JP2765001B2 - プロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、プロテアーゼ阻害剤に関する。

従来の技術 エラスチンは、生体内における各組織や器官を結び付
ける機能生蛋白であり、弾性の繊維として動脈等の血管
壁の他、肺，気管支，皮膚，軟骨（cartilage），腱（t
endon）等に比較的多く存在する。一方、種々の組織や
細胞にはエラスチンを分解する一種のプロテアーゼ即ち
エラステースが存在している。中でもすい臓や白血球、
特にマクロファージ，好中球に多く含まれており、傷の
治療や感染防御に関与している。

血漿中には内因性のプロテアーゼ阻害物質であるα１
−プロテアーゼインヒビターやα２−マクログロブリン
が存在し、エラステース等のプロテアーゼの働きを押さ
えているため、エラスチンは通常、成長時、傷の修復
時、妊娠中等を除いて、殆ど代謝されたり分解されるこ
とはない。

しかしながら、外的あるいは内的要因、なかでも食細
胞の過剰応答により、エラステースの活性が亢進した
り、内因性阻害物質の不活化が起きて、両者の均衡が崩
れた場合には、過度のエラスチン分解が起こり、組織に
障害をもたらし、これが種々の疾患の発症，進展，憎悪
の原因となりうるとされている。そのような疾患例とし
て、肺気腫，成人呼吸困難症（ARDS），乾せん（psoria
sis），動脈硬化症，関節炎，歯根膜炎（peridontiti
s），肺血症，ショックなどが挙げられる。

また、腫瘍の増殖，浸潤，転移にエラステース等のプ
ロテアーゼの関与や酵素活性の亢進を示唆する報告も増
えつつある［マリンズら、バイオキム・バイオフィズ・
アクタ（Mullins,D.E.,Rohrlich,S.T.,:Biochim.Biophy
s.Acta），695,177-214（1983）］。

更に、上記疾患や腫瘍の周辺や患部には新たに血管が
生まれ（血管新生:angiogenesis）、場合によってはこ
れが病態を悪化させる要因となり得るが、このような血
管新生にもエラステース等のプロテアーゼが関与してい
る［ピポリおよびクローチ、バイオケミストリー（Pipo
ly,D.J.,Crouch,E.C.,Biochemistry），26,5748（198
7）］。従ってエラステースを効果的に阻害したりある
いはα１−プロテアーゼインヒビター等の内因性阻害物
質の不活化を防ぐことが出来れば、これらの疾患を治
療、改善することが可能である。

発明が解決しようとする課題 以前より、エラステース阻害剤の開発が進められてい
るが、代謝を受け易いペプチド誘導体であったり、クロ
ロケトン等の特殊な官能基を含むため、実際の治療には
不向きなものが多い［ジゲニスら、ジャーナル オブ
メディシナル ケミストリー（Dgenis,G.A.et al.:J.Me
d.Chem.），29,1468（1986）］。

既に、本発明に係る化合物が強力な活性酸素消去作用
を有し、循環系機能障害治療および予防改善剤として有
用であることを明らかにしたが、今回本発明者らは、こ
れら化合物が酸化によって容易に不活化されるα１−プ
ロテアーゼインヒビターに対して保護作用を有すると同
時に、それ自身で直接的なエラステース阻害作用を有す
ることを見いだし本発明を完成した。

課題を解決するための手段 本発明は一般式 〔式中、Ｘは酸素原子，硫黄原子または置換基を有し
ていてもよいイミノ基を、Ｙは結合手，酸素原子，硫黄
原子，フェニレン，フェニレンオキシ，オキシフェニレ
ンオキシ，フェニレンアミノカルボニルを、R¹は水素原
子または置換基を有していてもよい炭化水素残基を、R²
は置換基を有していてもよい炭化水素残基を示し、R¹は
Ｘとしてのイミノ基とともに５ないし７員環を形成して
いてもよい。〕で表わされる化合物を含有してなるプロ
テアーゼ阻害剤を提供するものである。

上記化合物（Ｉ）に関し、Ｘで表わされる置換基を有
していてもよいイミノ基の置換基としては、アルキル，
アルケニル，アルキニル，アリール、アラルキルなどの
炭化水素残基やチエニルなどの複素環基もしくは複素環
−アルキル基が挙げられ、アルキルとしては炭素数１〜
15のもの、例えばメチル，エチル,n−プロピル，イソプ
ロピル,n−ブチル，イソブチル,n−ペンチル,n−ヘキシ
ル,n−ヘプチル,n−オクチル,n−ノニル,n−デシル,n−
ウンデシル，ドデシルなどが挙げられ、１以上の置換基
（例、水酸基，C_1-3アルコキシ，ハロゲン，カルボキ
シ，C_1-3アルコキシカルボニルなど）を有していてもよ
く、アルケニルとしては炭素数２〜５のもの、例えばビ
ニル，アリル，イソプロペニルなどが、アルキニルとし
ては炭素数２〜５のもの、例えばエチニル,2−プロピニ
ル,2−ブチニルなどが、アリールとしては、置換基
（例、水酸基，C_1-6アルキル，ハロゲン，トリハロゲノ
メチル，C_1-3アルコキシなど）を有していてもよいフェ
ニル，例えばフェニル,3−トリフロロメチルフェニル,4
−ヒドロキシフェニル,4−メトキシフェニル,3,4−ジヒ
ドロキシフェニルなどが、アラルキルとしては、置換基
（例、ハロゲン，トリハロゲノメチル，メチレンジオキ
シ，アルコキシ，アルコキシカルボニル，カルボキシル
など）を有していてもよいフェニル−C_1-3アルキルやナ
フチル−C_1-3アルキル、例えば、ベンジル,3,4,5−トリ
メトキシベンジル,2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチ
ルベンジル,3,4−ジメトキシベンジル,3,4−メチレンジ
オキシベンジル,4−エトキシカルボニルベンジル,4−カ
ルボキシベンジル，フェネチル，フェニルプロピル,3−
トリフルオロメチルベンジル,2−,3−，または４−クロ
ロベンジル,1−または２−ナフチルメチルなどが、複素
環または複素環−アルキルとしては、２−チエニルメチ
ル,3−チエニルメチルなどが挙げられる。

該イミノ基が、R¹の炭化水素残基、好ましは硫黄原子
を含んでいてもよいアルキルと形成しうる５〜７員環と
しては、ピロリジン，ピペリジン，ヘキサメチレンイミ
ン，チアゾリジンなどが挙げられ、これらの環状基は置
換基（例、水酸基，C_1-3アルキル，カルボキシなど）を
有していてもよい。

上記化合物（Ｉ）において、Ｙ（スペーサー）で表わ
されるフェニレン，フェニレンオキシ，オキシフェニレ
ンオキシおおびフェニレンアミノカルボニルに関して
は、ｏ−,m−もしくはｐ−のいずれの置換形式でもよ
い。とりわけＹとしては、結合手,p−フェニレン,o−,m
−もしくはｐ−フェニレンオキシ，または酸素原子であ
ることが好ましい。

R¹としての炭化水素残基としては、低級（C_1-6）アル
キル，低級（C_2-6）アルケニル，低級（C_2-6）アルキニ
ル，アリールなどが挙げられこれらの基は置換基を有し
ていてもよい。

上記低級アルキル基としては、たとえば置換基を有し
ていてもよい直鎖上または分枝状のアルキル基が挙げら
れる。直鎖状または分枝状のアルキル基におけるアルキ
ル基としては、たとえば、メチル，エチル，プロピル，
イソプロピル,n−ブチル,n−ペンチル,n−ヘキシルなど
が挙げられ、とりわけC_1-3の低級アルキルが好ましい。

上記低級アルケニルとしてはC₂-C₄の低級アルケニル
が好ましく、例えばエテニル,1−もしくは２−プロペニ
ル，イソプロペニル，イソブテニル,1−,2−もしくは３
−ブテニルなどが挙げられる。

上記低級アルキニルとしては、C₂-C₄の低級アルキニ
ルが好ましく、例えばエチニル,1−もしくは２−プロピ
ニル,1−,2−もしくは３−ブチニルなどが挙げられる。

上記アリールとしてはフェニル，ナフチルなどが挙げ
られる。

これらの炭化水素残基は同一または異なる１〜３個の
置換基を有していてもよく、例えば置換されていてもよ
い水酸基，C₁-C₃の低級アルキルチオ，置換されていて
もよいフェニルチオ，置換されていてもよいフェニル，
ビニル，置換されていてもよいエチニルもしくはカルボ
キシが挙げられる。置換されていてもよい水酸基の置換
基として、メチル，エチル,n−プロピル，イソプロピ
ル，アリル，プロパルギル，フェニルなどが、置換され
ていてもよいフェニルチオ基および置換されていてもよ
いフェニル基のフェニル環上の置換基として、水酸基，
メトキシ基，フルオロ基などが、また置換されていても
よいエチニル基の置換基として、メチル，エチル，フェ
ニルなどが、それぞれ挙げられる。

上記R¹は、水素原子であるか、１または２の水酸基も
しくはカルボキシル基で置換されたまたは無置換の低級
（C_1-3）アルキル，水酸基，カルボキシル基，C_1-3アル
コキシカルボニル基または（および）フェニル基で置換
されたまたは無置換のフェニルであることがとりわけ好
ましい。

化合物（Ｉ）におけるR²に関し、炭化水素として、例
えばアルキル，アルケニル，アルキニルまたはアラルキ
ルなどが挙げられ，炭素数６〜20のものが好ましい。ま
たアルケニル，アルキニルの場合、１ないし４の不飽和
結合（二重または三重結合）を有するものが好ましい。

上記アルキルとして、例えばｎ−プロピル，イソプロ
ピル,n−ブチル，イソブチル,n−ペンチル,n−ヘキシ
ル,n−ヘプチル,n−オクチル,n−ノニル,n−デシル,n−
ウンデシル,n−ドデシル,n−トリデシル,n−テトラデシ
ル,n−ペンタデシル,n−ヘキサデシル,n−ヘプタデシ
ル,n−オクタデシル,n−ノナデシル,n−エイコシルなど
が挙げられる。

上記アルケニルとして例えば７−ヘキサデセニル,9−
オクタデセニル,9,12−オクタデカジエニル,9,12,15−
オクタデカトリエニル,8,11,14−エイコサトリエニル,
5,8,11,14−エイコサテトラエニルなどが挙げられる。

上記アルキニルとして、例えば６−オクチニル,8−デ
シニル,10−ドデシニル,12−テトラデシニル,14−ヘキ
サデシニル,16−オクタデシニルなどが挙げられる。

これらアルキル，アルケニルおよびアルキニルは、と
りわけ炭素数９〜20のものが好ましい。

上記アラルキルとしては、置換基（例、ハロゲン，C
_1-3１アルキル，C_1-3アルコキシなど）を有していても
よいフェニル−C_1-3アルキル，C_1-3ナフチル−C_1-3アル
キル，たとえばヘンジル,4−クロロベンジル，フェネチ
ル，フェニルプロピル，フェニルブチル，ジフェニルメ
チル,2,2−ジフェニルエチル,1−ナフチルメチル,2−ナ
フチルメチル,1−ナフチルエチル,2−ナフチルエチルな
どが挙げられる。

化合物（Ｉ）として、Ｘが酸素原子または置換基を有
するイミノ基で、Ｙがフェニレンオキシで、R¹が水素原
子であるかＸとしてのイミノ基とともに５ないし７員環
を形成しているかまたは２個の水酸基で置換された炭素
数２〜５のアルキル（例、1,2−ジヒドロキシエチルな
ど）であって、R²が炭素数６〜20のアルキルである化合
物がとりわけ好ましい。

化合物（Ｉ）の物理化学的性状および製造法について
は、特開昭63-152374号および特開昭63-159367号各公報
に詳細に記載されている。

なお、化合物（Ｉ）のうち、Ｙが硫黄原子またはフェ
ニレンアミノカルボニル基である化合物は文献未載の新
規化合物である。

製造法の一例を示せば下記のとおりである。

化合物（Ｉ）は、例えば式 〔式中、X,Y,R¹およびR²は前記と同意義を、Ｚは低級
アルキルを示す〕で表わされる化合物を塩基の存在下環
化反に付すことにより製造することができる。

上記塩基（塩基性縮合剤）としては、水素化アルカリ
金属（例、水素化ナトリウム）などの無機塩基や有機ア
ルカリ金属（例、カリウム第３級ブトキシド，リチウム
ジイソプロピルアミド）などの有機金属塩基が挙げら
れ、溶媒としては、アルコール類（例、第３級ブタノー
ル），エーテル類（例，ジオキサン，テトラヒドロフラ
ン），アミド類（例、N,N−ジメチルホルムアミド，ヘ
キサメチルホスホルアミド）などの有機溶媒が挙げられ
る。反応温度は０°〜70℃の範囲で行うことができ、反
応は約１〜８時間で終了する。

原料化合物（II）は、例えば下記の工程で製造するこ
とができる。

〔式中、X,Y,Z,R¹およびR²は前記と同意義を、Z¹は低
級アルキルを、Z²はハロゲンを示す〕 上記工程は、例えば酢酸エステル（III）にハロゲン
化炭化水素（R²‐Z²）を塩基の存在下に反応させて得ら
れる化合物（IV）をアルカリ加水分解してカルボン酸体
（Ｖ）とし、このカルボン酸体を化合物（VI）と反応さ
せ中間体（II）を製造する。

上記製造工程において、化合物（IV）の製造に用いる
塩基としては、例えば炭酸カリウム，炭酸テトリウム，
水素化ナトリウムなどが挙げられ、反応溶媒としてメタ
ノール，エタノール，ジメチルスルホキサイド,N,N−ジ
メチルホルムアミド，ジオキサン，テトラヒドロフラン
などが用いられる。化合物（IV）を通常公知の方法でア
ルカリ性加水分解を行い、酸性にして遊離のカルボン酸
体（Ｖ）を得る。

さらにＸが窒素原子の場合、カルボン酸体（Ｖ）のカ
ルボキシル基をそれ自体公知の方法で活性化し、Ｎ−置
換あるいは無置換グリシンエステル体（VI）によりアミ
ド化して中間体（II）を製造する。本反応工程における
カルボキシル基の活性化には、通常の酸クロライド，混
合酸無水物，活性エステル化などの方法が用いられる。
アミド化反応には、炭酸カリウム，炭酸ナトリウム，水
酸化ナトリウム，ピリジン，トリエチルアミン，などの
無機または有機塩基が用いられ、反応溶媒としての水ま
たはメタノール，エタノール，アセトン，テトラヒドロ
フラン，アセトニトリルなどの単独または含水溶媒中で
行われる。

またＸが酸素原子または硫黄原子の場合は、カルボン
酸体（Ｖ）のカルボキシル基を自体公知の方法で活性化
し、これをグリコール酸またはα−置換チオグリコール
酸エステル体（VI）と反応させ（エステル化反応）て中
間体（II）を製造する。カルボキシル基の活性化には、
公知の酸クロライド，混合酸無水物，活性エステル化な
どの方法が用いられる。エステル化反応は、炭酸カリウ
ム，トリエチルアミンなどの脱酸剤の存在下に有機溶媒
（例、アセトン，テトラヒドロフラン，ジクロルメタ
ン，アセトニトリルなど）中で行われる。

かくして製造される化合物（Ｉ）は自体公知の分離・
精製手段（例えば、シリカゲルクロマトグラフィー，再
結晶など）により単離採取することができる。

化合物（Ｉ）は、プロテアーゼの一種であるエラステ
ースの活性を強力に阻害し、その内因性阻害物質である
α１−プロテアーゼインヒビターの保護作用を有する。

従って化合物（Ｉ）は、エラスチンの異常分解に起因
する肺気腫，成人呼吸困難症，肺血症等の呼吸器疾患，
関節炎，歯根膜炎等の炎症，乾せん等の皮膚病の予防・
治療薬として用いることができる。

化合物（Ｉ）は毒性が低く（例えばマウスにおける急
性毒性試験では1000mg/Kg経口投与で死亡する例は認め
られなかった。）、それ自体公知の薬理的に許容される
担体，賦形剤，希釈剤などと混合し、自体公知の方法に
従って、医薬組成物［例、錠剤，カプセル剤（ソフトカ
プセル，マイクロカプセルを含む），液剤，坐剤，注射
剤，経鼻剤］として経口的もしくは非経口的に安全に投
与することができる。投与量は投与対象，投与経路，症
状などによっても異なるが、上記哺乳動物に経口的に呼
吸器疾患の治療剤として投与する場合、化合物（Ｉ）と
して通常１回量として約0.1mg/Kg〜50mg/Kg体重，好ま
しくは約0.5mg/Kg〜20mg/Kg体重を１日１〜３回程度投
与する。

また、非経口的に投与する場合、たとえば坐剤として
は化合物（Ｉ）として約5mg〜10mg/Kgを１日１ないし２
回投与すればよい。注射剤としては化合物（Ｉ）として
約0.1mg/Kg〜5mg/Kgを１日１ないし２回投与することが
望ましい。

上記経口製剤、例えば錠剤を製造する際には、結合剤
（例、ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシメチ
ルプロピルメチルセルロース，マクロゴールなど），崩
壊剤（例、デンプン，カルボキシメチルセルロースカル
シウムなど），賦形剤（例、乳糖，デンプンなど），滑
沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム，タルクなど）な
どを適宜配合することができる。

また、非経口製剤、たとえば注射剤を製造する際に
は、等張化剤（例、ブドウ糖,D−ソルビトール,D−マン
ニトール，塩化ナトリウムなど），防腐剤（例、ベンジ
ルアルコール，クロロブタノール，パラオキシ安息香酸
メチル，パラオキシ安息香酸プロピルなど），緩衝剤
（例、リン酸緩衝液，酢酸ナトリウム緩衝液など）など
を適宜配合することができる。

作用 エラステース阻害活性の測定 0.2Mトリス緩衝液（pH8.0）2.5mlにブタ脾臓エラステ
ースタイプＩを6.8μｇ蛋白質/mlの同上緩衝液に溶かし
た液５μｌを加え、ついで本件化合物の５×10^-2Ｍジメ
チルホルムアミド溶液5mlを加え、25℃で10分間プレイ
ンキュベートした後、0.125Mのサクシニル−アラニル−
アラニル−アラニンｐ−ニトロアニリドのＮ−メチルピ
ロリドン溶液８μｌを加え25℃で10分間インキュベート
した。遊離されたｐ−ニトロアニリン量を410nmにおけ
る吸光度から求め、検体を加えない場合のｐ−ニトロア
ニリン生成量とから阻害活性を算出して、結果を表１に
示す。

＊：（ ）内の数字は化合物濃度10^-5Ｍにおけるエラス
テース阻害率（％）として示した。

化合物の置換基としての略号は下記のとおりである。

2PhO:o−フェニレンオキシ,3PhO:m−フェニレンオキ
シ,4PhO:p−フェニレンオキシ,Ph:フェニル,Me:メチル,
Et:エチル,iBu:イソブチル,Dod:ドデシル,DTPh:2,5−ジ
メトキシ−3,4,6−トリメチルフェニル,CPh:p−クロロ
フェニル 実施例 参考例１ ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−
２−ブテン−４−オライドの合成 ２−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキ
シ−２−ブテン−４−オライド1.0gをエタノール（50m
l）に溶かし、５％Pd−炭素（0.3g）を加え、１気圧の
水素下で18時間撹拌した。触媒をろ別後減圧濃縮し、得
られた粗結晶をエタノールから再結晶して、0.5gの表記
化合物を得た。

融点:214-215℃ NMR−スペクトル（DMSO-d₆）δ:7.77（2H,d,8Hz）,6.
79）2H,d8Hz）,4.65（2H,s） 参考例２ ２−ベンジルチオ−３−ヒドロキシ−２−ブテン−４
−オライドの合成 １）４−フェニル−３−チアブタン酸： 臭化ベンジル（18g,0.16mol）とメルカプト酢酸エチ
ル（25.5g,0.15mol）をアセトン（100ml）に溶かし、炭
酸カリウム（21g）を加え、室温で６時間撹拌した。反
応液に水（100ml）を加え、イソプロピルエーテル（IP
E）で抽出した。有機層を水洗、乾燥後減圧濃縮し、残
渣をメタノール（100ml）、THF（50ml）、水（100ml）
の混合溶媒に溶かし、水酸化ナトリウム（10g）を加
え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、２規
定塩酸で中和して、pHを４とし、酢酸エチル（EtOAc）
で抽出した。有機層は水洗、乾燥後減圧濃縮し、得られ
た粗結晶をIPE/EtOAcから再結晶して４−フェニル−３
−チアブタン酸（23g）を得た。

NMR−スペクトル（CDCl₃）δ:7.31（5H,m）,3.83（2
H,s）,3.06（2H,s） ２）２−ベンジルチオ−３−ヒドロキシ−２−ブテン−
４−オライド： ４−フェニル−３−チアブタン酸（3.6g）、ブロム酢
酸エチル（3.2g）をアセトン（100ml）に溶かし、炭酸
カリウム（3g）を加えて60℃で２時間撹拌した。反応液
に水（100ml）に加え、IPEで抽出した。有機層は水洗、
乾燥後、減圧濃縮し、残渣をTHF（30ml）とDMF（5ml）
の混合溶媒に溶かし、氷冷下カリウム−ｔ−ブトキシド
（2.2g）を一度に加え、そのまま１時間撹拌した。反応
液に２規定塩酸（20ml）を加え、EtOAcで抽出した。有
機層は水洗、乾燥後減圧濃縮し、粗結晶をIPE/EtOAcか
ら再結晶して２−ベンジルチオ−３−ヒドロキシ−２−
ブテン−４−オライド（1.8g）を得た。

融点:182-183℃ NMR−スペクトル（DMSO-d₆）δ:7.30（5H,s）,4.56
（2H,s）,3.92（2H,s） 参考例３ ２−（４−ヘキシルオキシフェニルメチルチオ）−３
−ヒドロキシ−２−ブテン−４−オライドの合成 １）（４−ヘキシルオキシフェニル）メタノール： ４−ヒドロキシベンズアルデヒド（25g）をTHF（100m
l）とDMF（50ml）の混合溶媒に溶かし、水素化ナトリウ
ム（60％オイル分散,8g）を少しずつ、氷冷下に加え
た。反応液を18時間撹拌した後、水（200ml）を加え、I
PEで抽出した。有機層は水洗、乾燥後、減圧濃縮し、残
渣をエタノール（100ml）に溶かし、水素化ホウ素ナト
リウム（5g）を少しずつ加え、更に室温で２時間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮し、残渣に水（100ml）とEtOAc
（200ml）を加えて溶かし、有機層を分離した。有機層
は水洗、乾燥後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトにかけて、IPE-EtOAc（1:1）で展開して、（４−
ヘキシルオキシフェニル）メタノール（21g）を得た。

NMR（CDCl₃）δ:7.27（2H,d,8Hz）,6.78（2H,d,8H
z）,4.51（2H,s）,3.88（2H,t,7Hz）,1.36（8H,m）,0.8
8（3H,m） ２）４−（４−ヘキシルオキシフェニル）−３−チアブ
タン酸： （４−ヘキシルオキシフェニル）メタノール（7.1g）
をIPE（50ml）に溶かし、氷冷下臭化リン（1ml）を滴下
した。反応液を０℃で１時間撹拌した後、水（50ml）を
加え、IPEで抽出した。有機層は乾燥後減圧濃縮した。
残渣をDMF（50ml）に溶かし、メルカプト酢酸エチル
（3.2g）と炭酸カリウム（4g）を加え、室温で６時間撹
拌した。反応液に水（100ml）を加え、IPEで抽出した。
有機層は水洗、乾燥後減圧濃縮し、残渣をメタノール
（100ml），水（100ml）の混合溶媒に溶かし、水酸化ナ
トリウム（4g）を加え、２時間撹拌した。減圧濃縮後、
２規定塩酸を加えて、pHを４とし、酢酸エチルで抽出し
た。有機層は水洗、乾燥後減圧濃縮し、ヘキサンから再
結晶して、４−（４−ヘキシルオキシフェニル）−３−
チアブタン酸（11g）を得た。融点:43-44℃。

NMR−スペクトル（CDCl₃）δ:7.23（2H,d,8Hz）,6.83
（2H,d,8Hz）,3.93（2H,t,7Hz）,3.80（2H,s）,3.09（2
H,s）,1.76（2H,m）,1.36（8H,m）,0.90（3H,m） ３）２−（４−ヘキシルオキシフェニル）−３−ヒドロ
キシ−２−ブテン−４−オライド： ４−（４−ヘキシルオキシフェニル）−３−チアブタ
ン酸（11g）をブロム酢酸エチル（4.7g）とともにアセ
トン（100ml）に溶かし、炭酸カリウム（4g）を加え
て、60℃で４時間撹拌した。反応液に水（100ml）を加
えて、IPEで抽出した。有機層は水洗乾燥後減圧濃縮
し、４−（ヘキシルオキシフェニル）−３−チアブタン
酸エトキシカルボニルメチルを得た。

NMR（CDCl₃）δ:7.29（2H,d,8Hz）,6.86（2H,d,8H
z）,4.66（2H,s）,4.26（2H,q,7Hz）,3.94（2H,t,7H
z）,3.82（2H,s）,3.16（2H,s）,1.27（3H,t,7Hz）,1.2
6（8H,m）,0.81（3H,m） これをTEF（100ml）,DMF（20ml）の混合溶媒に溶かし
カリウム−ｔ−ブトキシド（4g）を加え、１時間撹拌し
た。反応液に水（100ml）を加え、EtOAcで抽出した。有
機層は水洗乾燥後減圧濃縮し、得られた粗結晶をIPE/Et
OAcから再結晶し、２−（４−ヘキシルオキシフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−２−ブテン−４−オライド（9
g）を得た。融点:186-187℃ NMR−スペクトル（DMSO-d₆）δ:7.21（2H,d,8Hz）,6.
80（2H,d,8Hz）,4.54（2H,s）,3.92（2H,t,7Hz）,3.87
（2H,s）,1.35（8H,m）,0.89（3H,m） 参考例４ 同様にして、１−ブロモヘキサデカンとチオ酢酸とか
ら３−チアノナデカン酸（融点:72-73℃;NMR−スペクト
ル（CDCl₃）δ:3.23（2H,s）,2.65（2H,t,7Hz）,1.26
（28H,m）,0.86（3H,m））を得、ついで、このものとブ
ロム酢酸エチルとを反応させ、生成物をカリウム−ｔ−
ブトキシドで処理して２−ヘキサデシルチオ−３−ヒド
ロキシ−２−ブテン−４−オライドを得た。

融点:138-139℃ NMR−スペクトル（DMSO-d₆）δ:4.63（2H,s）,2.73
（2H,t,7Hz）,1.28（28H,s）,0.87（3H,m） 参考例５ ３−チアノナデカン酸2.2gのジクロルメタン（20ml）
溶液にオキサリルクロリド（1ml）を滴下し、50℃で１
時間かきまぜる。反応液を濃縮し、残留物をジクロルメ
タン（10ml）に溶かし、この液をマンデル酸メチル,1.1
gのジクロルメタン（10ml）溶液に滴下する。この混合
液にピリジン（2ml）を加え、室温で２時間かきまぜ、
水（50ml）で処理しジイソプロピルエーテル（IPE）で
抽出し、有機層をわけ取り、水洗，乾燥後減圧下に濃縮
し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶
媒:IPE）で精製して1.4gの３−チアノナデカンα−メト
キシカルボニルベンジルエステルを得、このものをテト
ラヒドロフラン（10ml）とジメチルホルムアミド（1m
l）の混合溶媒に溶かし、室温下カリウムｔ−ブトキシ
ド（1.5g）を加えたのち同温度で１時間撹拌した。反応
液に２規定塩酸（30ml）を加え、酢酸エチルで抽出し、
有機層を水洗、乾燥後減圧濃縮し、残留物をIPE−酢酸
エチルから再結晶し850mgの２−（ヘキサデシルチオ）
−３−ヒドロキシ−４−フェニル−２−ブテン−４−オ
ライドを得た。

融点:104-105℃ NMR−スペクトル（DMSO-d₆）δ:7.38（5H,m）,5.85
（1H.s）,2.89（2H,t,7Hz）,1.24（28H,m）,0.85（3H,
m） 参考例６ ７−ヒドロキシ−６−（４−メトキシフェニル）−5,
7a−ジヒドロ−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］チアゾール−
５−オンの合成 ４−メトキシフェニル酢酸（3.3g）のジクロロメタン
（100ml）溶液にオキザリルクロリド（3.5ml）を滴下
し、50℃で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物を
ジクロロメタン（20ml）に溶かし、チアゾリジン−４−
カルボン酸エチル塩酸塩（4.2g）のジクロルメタン（80
ml）とトリエチルアミン（8ml）の混合溶液に０℃で滴
下した。反応液を室温下１時間撹拌したのち、ジクロロ
メタンを加えて希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下
で留去し、残留物をDMF（15ml）とTHF（85ml）の混合溶
液に溶解した。０℃にてカリウムｔ−ブトキシド（2.5
g）を加えたのち40分撹拌した。反応液に２規定塩酸を
加えて反応を停止し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液
を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル
から再結晶して、７−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ
フェニル）−5,7a−ジヒドロ−1H,3H−ピロロ［1,2−
ｃ］チアゾール−５−オン（0.67g）を得た。

融点:235℃（分解） NMR−スペクトル（DMSO-d₆）δ:2.91（1H,dd,6Hz,11H
z）,3.29（1H,dd,8Hz,11Hz）,3.73（3H,s）,4.03（1H,
d,10Hz）,4.50（1H,dd,6Hz,8Hz）,4.80（1H,d,10Hz）,
6.92（2H,d,9Hz）,7.87（1H,d,9Hz）． 参考例７ ７−ヒドロキシ−６−（４−ペンチルオシフェニル）
−5,7a−ジヒドロ−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］チアゾー
ル−５−オンの合成 参考例６と同様にして、４−ペンチルオキシフェニル
酢酸とチアゾリジン−４−カルボン酸エチル塩酸塩を縮
合後、カリウムｔ−ブトキシドで処理して、７−ヒドロ
キシ−６−（４−ペンチルオキシフェニル）−5,7a−ジ
ヒドロ−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］チアゾール−５−オ
ンを得た。

融点:209〜211℃ NMR−スペクトル（DMSO-d₆）δ:0.90（3H,m）,1.38
（4H,m）,1.71（2H,m）,2.92（1H,dd,6Hz,11Hz）,3.29
（1H,dd,8Hz,11Hz）,3.94（2H,t,7Hz）,4.05（1H,d,10H
z）,4.49（1H,dd,6Hz,8Hz）,4.80（1H,d,10Hz）,6.90
（2H,d,10Hz）,7.86（2H,d,10Hz）． 参考例８ ６−（４−ドデシルオキシフェニル）−７−ヒドロキ
シ−３−フェニル−5,7a−ジヒドロ−1H,3H−ピロロ
［1,2−ｃ］チアゾール−５−オンの合成 ４−ドデシルオキシフェニル酢酸（3.2g）のジクロロ
メタン（20ml）溶液にオキザリルクロリド（2ml）を滴
下し、50℃で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物
をTHF（5ml）に溶かし、２−フェニルチアゾリジン−４
−カルボン酸（2.1g）と無水炭酸ナトリウム（1.6g）の
水溶液（20ml）に０℃で滴下した。反応液を30分撹拌し
たのち、２規定塩酸（20ml）を加えて反応を停止し、酢
酸エチルにて生成物を抽出した。抽出液を飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
後、減圧濃縮した。残留物をメタノール（20ml）に溶解
し、ジアゾメタンを加えてメチルエステルへ導いた。溶
媒を減圧下で留去したのち、残留物を酢酸エチル（50m
l）に溶解し、水,1規定塩酸，水，飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液，水，飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
た。これを無水硫酸マグネシウムにて乾燥後減圧濃縮
し、残留物をDMF（10ml）とTHF（40ml）の混合溶媒に溶
解した。０℃にてカリウムｔ−ブトキシド（1.7g）を加
えたのち15分撹拌した。反応液に２規定塩酸（20ml）を
加えて反応を停止したのち酢酸エチルで抽出し、抽出液
を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥した。これと減圧濃縮し、残留物をTHF
−酢酸エチルから再結晶して６−（４−ドデシルオキシ
フェニル）−７−ヒドロキシ−３−フェニル−5,7a−ジ
ヒドロ−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］チアゾール−５−オ
ン（1.0g）をジアステレオマーの約3:1混合物として得
た。

融点:185〜190℃ NMR−スペクトル（DMSO-d₆）δ:0.84（3H,m）,1.25
（18H,m）,1.66（2H,m）,2.79〜3.50（2H,m）,3.92（2
H,m）,4.82（1H,m）,5.73（1/4H,s）,6.19（3/4H,s）,
6.85（2H,m）,7.20〜7.57（5H,m）,7.78（2/4H,d,9H
z）,7.90（6/4H,d,9Hz）． 参考例９ ６−（４−ドデシルオキシ）−７−（ヒドロキシ−３
−メチル−5,7a−ジヒドロ−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］
チアゾール−５−オンの合成 参考例８と同様にして、４−ドデシルオキシフェニル
酢酸と２−メチルチアゾリジン−４−カルボン酸を縮合
後ジアゾメタンにてメチルエステルに導き、カリウムｔ
−ブトキシドで処理して、６−（４−ドデシルオキシ）
−７−ヒドロキシ−３−メチル−5,7a−ジヒドロ−1H,3
H−ピロロ［1,2−ｃ］チアゾール−５−オンを得た。

融点:203〜206℃ NMR−スペクトル（DMSO-d₆）δ:0.85（3H,m）,1.24
（18H,m）,1.48（3H,d,7Hz）,1.70（2H,m）,2.85（1H,d
d,7Hz,11Hz）,3.36（1H,dd,7Hz,11Hz）,3.93（2H,t,6H
z）,4.61（1H,q,6Hz）,6.86（2H,d,8Hz）,7.86（2H,d,8
Hz）． 参考例10 ６−（４−ドデシルオキシ）−７−ヒドロキシ−３−
（４−ピリジル）−5,7a−ジヒドロ−1H,3H−ピロロ
［1,2−ｃ］チアゾール−５−オン塩酸塩の合成 参考例８と同様にして、４−ドデシルオキシフェニル
酢酸と２−（４−ピリジル）チアゾリジン−４−カルボ
ン酸と縮合後ジアゾメタンにてメチルエステルに導き、
カリウムｔ−ブトキシドで処理して、６−（４−ドデシ
ルオキシ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ピリジル）−
5,7a−ジヒドロ−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］チアゾール
−５−オン塩酸塩をジアステレオマーの約8:1混合物と
して得た。

融点:140℃（分解） NMR−スペクトル（DMSO-d₆）δ:0.84（3H,m）,1.23
（18H,m）,1.65（2H,m）,2.90〜3.20（1H,m）,3.35〜3.
60（1H,m）,3.95（2H,m）,5.00（1H,m）,6.00（1/9H,
s）,6.47（8/9H,s）,6.85（2H,m）,7.75〜8.15（5H,
m）,8.83（2H,m）． 参考例11 ６−（４−ドデシルオキシ）−７−ヒドロキシ−３−
（４−ヒドロキシフェニル）5,7a−ジヒドロ1H,3H−ピ
ロロ［1,2−ｃ］チアゾール−５−オンの合成 参考例８と同様にして、４−ドデシルオキシフェニル
酢酸と２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾリジン−
４−（カルボン酸を縮合後ジアゾメタンにてメチルエス
テルに導き、カリウムｔ−ブトキシドで処理して、６−
（４−ドデシルオキシ）−７−ヒドロキシ−３−（４−
ヒドロキシフェニル）−5,7a−ジヒドロ−1H,3H−ピロ
ロ［1,2−ｃ］チアゾール−５−オンを得た。

融点:190〜193℃ NMR−スペクトル（DMSO-d₆）δ:0.84（3H,m）,1.25
（18H,m）,1.68（2H,m）,2.92（1H,dd,8Hz,11Hz）,3.30
（1H,dd,6Hz,11Hz）,3.92（2H,t,6Hz）,4.78（1H,t,7H
z）,6.09（1H,s）,6.73（2H,d,8Hz）,6.86（2H,d,9H
z）,7.28（2H,d,9Hz）,7.88（2H,d,8Hz）． 参考例12 ６−（４−ドデシルオキシ）−７−ヒドロキシ−３−
（４−メトキシカルボニルフェニル（−5,7a−ジヒドロ
−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］チアゾール−５−オンの合
成 参考例８と同様にして、４−ドデシルオキシフェニル
酢酸と２−（４−メトキシカルボニルフェニル）チアゾ
リジン−４−カルボン酸を縮合後ジアゾメタンにてメチ
ルエステルに導き、カリウムｔ−ブトキシドで処理し
て、６−（４−ドデシルオキシ）−７−ヒドロキシ−３
−（４−メトキシカルボニルフェニル）−5,7a−ジヒド
ロ−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］チアゾール−５−オンを
ジアステレオマーの約6:1混合物として得た。

融点:180〜190℃ NMR−スペクトル（DMSO-d₆）δ:0.84（3H,m）,1.24
（18H,m）,1.67（2H,m）,2.85〜3.45（2H,m）,3.76〜4.
05（5H,m）,4.84（1H,m）,5.81（1/7H,s）,6.26（6/7H,
s）,6.70〜7.00（2H,m）,7.40（2/7H,d,8Hz）,7.62（12
/7H,d,8Hz）,7.73〜8.06（4H,m）． 参考例13 ６−（４−ドデシルオキシ）−７−ヒドロキシ−1,1
−ジメチル−5,7a−ジヒドロ−1H,3H−ピロロ［1,2−
ｃ］チアゾール−５−オンの合成 参考例８と同様にして、４−ドデシルオキシフェニル
酢酸とペニシラミンを縮合後ジアゾメタンにてメチルエ
ステルに導き、カリウムｔ−ブトキシドで処理して、６
−（４−ドデシルオキシ）−７−ヒドロキシ−1,1−ジ
メチル−5,7a−ジヒドロ−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］チ
アゾール−５−オンを得た。

融点:89〜91℃ NMR−スペクトル（DMSO-d₆）δ:0.86（3H,m）,1.18
（3H,s）,1.25（18H,m）,1.60（3H,s）,1.68（2H,m）,
3.94（2H,t,6Hz）,4.19（1H,d,9Hz）,4.29（1H,S）,4.6
8（2H,d,9Hz）,6.89（2H,d,9Hz）,7.68（2H,d,9Hz）． 参考例14 ３−カルボキシ−６−（４−ドデシルオキシフェニ
ル）−７−ヒドロキシ−2,3,5,7a−テトラヒドロピロロ
［1,2−ｃ］チアゾール−５−オンの合成 １）Ｎ−｛（４−ドデシルオキシフェニル）アセチル｝
−２−メトキシカルボニルチアゾリジン−４−カルボン
酸 ４−ドデシルオキシフェニル酢酸（1.7g）のジクロロ
メタン（20ml）溶液にオキザリルクロリド（1ml）を滴
下し、50℃で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物
をTHF（5ml）に溶かし、２−メトキシカルボニルチアゾ
リジン−４−カルボン酸（1.0g）と無水炭酸ナトリウム
（0.83g）の水（10ml）溶液に０℃で滴下した。反応液
を１時間撹拌したのち、２規定塩酸10mlを加えて反応を
停止し酢酸エチルにて生成物を抽出した。抽出液を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
にて乾燥後、減圧濃縮した。残留物をIPEにて結晶化し
て、Ｎ−｛（４−ドデシルオキシフェニル）アセチル｝
−２−メトキシカルボニルチアゾリジン−４−カルボン
酸（1.4g）をジアステレオマーの約3:2混合物として得
た。

融点:83〜84℃ NMR−スペクトル（DMSO-d₆）δ:0.88（3H,m）,1.26
（18H,m）,1.76（2H,m）,3.38〜4.00（9H,m）,4.91（1
H,m）,5.45（0.4H,s）,5.81（0.6H,s）,6.86（2H,d,10H
z）,7.14（2H,m）． ２）３−カルボキシ−６−（４−ドデシルオキシフェニ
ル）−７−ヒドロキシ−2,3,5,7a−テトラヒドロピロロ
［1,2−ｃ］チアゾール−５−オン Ｎ−｛（４−ドデシルオキシフェニル）アセチル｝−
２−メトキシカルボニルチアゾリジン−４−カルボン酸
（0.5g）をDMF（3ml）とTHF（12ml）の混合溶媒に溶解
した。０℃にてカリウムｔ−ブトキシド（0.4g）を加え
たのち15分撹拌した。反応液に２規定塩酸（10ml）を加
えて反応を停止したのち酢酸エチルで抽出し、抽出液を
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥した。これを減圧濃縮し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル
−酢酸−水＝99:0.5:0.5）にて精製して、３−カルボキ
シ−６−（４−ドデシルオキシフェニル）−７−ヒドロ
キシ−2,3,5,7a−テトラヒドロピロロ［1,2−ｂ］チア
ゾール−５−オンのジアステレオマー混合物（約2:1）
を黄色粉末（0.2g）として得た。

NMR−スペクトル（DMSO-d₆）δ:0.86（3H,m）,1.25
（18H,m）,1.69（2H,m）,3.11（1H,m）,3.37（1H,m）,
3.94（2H,t,6Hz）,4.16（2/3H,dd,6Hz,8Hz）,5.09（1/3
H,m）,5.34（1/3H,s）,5/42（2/3H,s）,6.89（2H,m）,
7.85（2H,m）． 実施例１（錠剤） （１）化合物No.1 50mg （２）コーンスターチ 90mg （３）乳糖 35mg （４）ヒドロキシプロピルセルロース 20mg （５）ステアリン酸マグネシウム 5mg 計 200mg 上記の各成分および分量を混合して均一な混合物とし
た後、常法に従って打錠して錠剤とする。

実施例２（錠剤） （１）化合物No.4 50mg （２）コーンスターチ 20mg （３）乳糖 63.2mg （４）ヒドロキシプロピルセルロース 60mg （５）軽質無水ケイ酸 1.8mg （６）ステアリン酸マグネシウム 3mg 計 200mg 上記の各成分および分量を混合して均一な混合物とし
た後、常法に従って打錠して錠剤とする。

実施例３（錠剤） （１）化合物No.8 50mg （２）コーンスターチ 30mg （３）乳糖 80mg （４）ヒドロキシプロピルセルロース 25mg （５）ステアリン酸マグネシウム 5mg 計 200mg 上記の各成分を混合して均一な混合物とした後、常法
に従って打錠して錠剤とする。

実施例４（錠剤） （１）化合物No.14 50mg （２）コーンスターチ 30mg （３）乳糖 90mg （４）ヒドロキシプロピルセルロース 25mg （５）ステアリン酸マグネシウム 5mg 計 200mg 上記の各成分を混合して均一な混合物とした後、常法
に従って打錠して錠剤とする。

実施例５（錠剤） （１）化合物No.24 50mg （２）コーンスターチ 90mg （３）乳糖 25mg （４）ヒドロキシプロピルセルロース 25mg （５）ステアリン酸マグネシウム 5mg 計 200mg 上記の各成分を混合して均一な混合物とした後、常法
に従って打錠して錠剤とする。

実施例６（カプセル剤） （１）化合物No.18 50mg （２）コーンスターチ 55mg （３）乳糖 110mg （４）ヒドロキシプロピルセルロース 5mg 計 220mg 上記成分および分量を充分に混合し、ゼラチンカプセ
ルに充填する。

発明の効果 本発明の化合物（Ｉ）は、プロテアーゼの一種である
エラステースの活性を阻害し、呼吸器疾患，炎症，皮膚
病の予防・治療薬として用いることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｄ 207/36 Ｃ０７Ｄ 207/36 307/60 307/60 Ｚ 307/62 307/62 333/32 333/32 513/04 ３２５ 513/04 ３２５ (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 31/365 A61K 31/38 A61K 31/40 A61K 31/425 C07D 207/00 - 207/50 C07D 307/00 - 307/94 C07D 333/00 - 333/80 C07D 513/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (8)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 〔式中、Ｘは酸素原子、硫黄原子または置換基を有して
   いてもよいイミノ基を、Ｙは結合手，酸素原子，硫黄原
   子，フェニレン，フェニレンオキシ，オキシフェニレン
   オキシまたはフェニレンアミノカルボニルを、R¹は水素
   原子または置換基を有していてもよい炭化水素残基を、
   R²は置換基を有していてもよい炭化水素残基を示し、R¹
   はＸとしてのイミノ基とともに５ないし７員環を形成し
   ていてもよい。〕で表わされる化合物またはその塩を含
   有してなるプロテアーゼ阻害剤。
2. 【請求項２】Ｘは（ｉ）酸素原子、（ii）硫黄原子また
   は（iii）水酸基、C_1-3アルコキシ、ハロゲン、カル
   ボキシおよびC_1-3アルコキシカルボニルから選ばれる置
   換基を有していてもよいC_1-15アルキル、C_2-5アルケ
   ニル、C_2-5アルキニル、水酸基、C_1-6アルキル、ハ
   ロゲン、トリハロゲノメチルおよびC_1-3アルコキシから
   選ばれる置換基を有していてもよいフェニル、ハロゲ
   ン、トリハロゲノメチル、メチレンジオキシ、アルコキ
   シ、アルコキシカルボニルおよびカルボキシルから選ば
   れる置換基を有していてもよいフェニル−またはナフチ
   ル−C_1-3アルキル、２−または３−チエニルおよび
   ２−または３−チエニルメチルから選ばれる置換基を有
   していてもよいイミノ基を示し； Ｙが結合手、酸素原子、硫黄原子、フェニレン、フェニ
   レンオキシ、オキシフェニレンオキシまたはフェニレン
   アミノカルボニルを示し； R¹は（ｉ）水素原子または（ii）C_1-6アルキル、C_2-6ア
   ルケニル、C_2-6アルキニル、フェニルおよびナフチルか
   ら選ばれる炭化水素残基を示し、こられの炭化水素残基
   は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
   アリル、プロパルギルおよびフェニルから選ばれる置換
   基で置換されていてもよい水酸基、C_1-3アルキルチ
   オ、水酸基、メトキシ基およびフルオロ基から選ばれ
   る置換基で置換されていてもよいフェニルチオ、水酸
   基、メトキシ基およびフルオロ基から選ばれる置換基で
   置換されていてもよいフェニル、ビニル、メチル、
   エチルおよびフェニルから選ばれる置換基で置換されて
   いてもよいエチルおよびカルボキシから選ばれる置換
   基１〜３個を有していてもよく；あるいは、R¹が、Ｘと
   してのイミノ基とともに、それぞれ水酸基、C_1-3アルキ
   ルおよびカルボキシから選ばれる置換基を有していても
   よいピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミンま
   たはチアゾリジンを形成していてもよく； R²が（ｉ）C_6-20アルキル、（ii）C_6-20アルケニル、
   （iii）C_6-20アルキニルまたは（iv）ハロゲン、C_1-3ア
   ルキルおよびC_1-3アルコキシから選ばれる置換基を有し
   ていてもよいフェニル−またはナフチル−C_1-3アルキル
   を示す請求項１記載の阻害剤。
3. 【請求項３】Ｙが結合手、ｐ−フェニレン、ｏ−、ｍ−
   もしくはｐ−フェニレンオキシまたは酸素原子である請
   求項１記載の阻害剤。
4. 【請求項４】R¹が（ｉ）水素原子、（ii）水酸基または
   カルボキシ基で置換されていてもよいC_1-3アルキル、ま
   たは（iii）水酸基、カルボキシ基、C_1-3アルコキシ−
   カルボニル基またはフェニル基で置換されていてもよい
   フェニルである請求項１記載の阻害剤。
5. 【請求項５】Ｘが酸素原子または置換基を有するイミノ
   基であり、Ｙがフェニレンオキシであり、R¹が水素原子
   または２個の水酸基で置換されたC_2-5のアルキルである
   か、Ｘとしてのイミノ基とともに５ないし７員環を形成
   し、R²がC_6-20アルキルである請求項１記載の阻害剤。
6. 【請求項６】プロテアーゼがエラステースである請求項
   １記載の阻害剤。
7. 【請求項７】一般式 〔式中、Ｘは酸素原子、硫黄原子または置換基を有して
   いてもよいイミノ基を、Ｙは硫黄原子またはフェニレン
   アミノカルボニルを、R¹は水素原子または置換基を有し
   ていてもよい炭化水素残基を、R²は置換基を有していて
   もよい炭化水素残基を示し、R¹はＸとしてのイミノ基と
   ともに５ないし７員環を形成していてもよい。〕で表わ
   される化合物またはその塩。
8. 【請求項８】一般式 〔式中、Ｘ、Ｙ、R¹およびR²は請求項７記載と同意義を
   示し、Ｚは低級アルキルを示す。〕で表わされる化合物
   またはその塩を、塩基の存在下環化反応に付することを
   特徴とする式 〔式中、各記号は請求項７記載と同意義を示す。〕で表
   わされる化合物またはその塩の製造法。