KR890000486B1 - N-치환된 아미노산의 2-메톡시페닐에스테르의 제조방법 - Google Patents

N-치환된 아미노산의 2-메톡시페닐에스테르의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

N-치환된 아미노산의 2-메톡시페닐에스테르의 제조방법
본 발명은 기관지 질환치료제로서 유용한 신규의 N-치환된 아미노산의 구아이아실(2-메톡시페닐)에스테르, 이의 제조방법, 치료제로서 이의 용도 및 이를 함유하는 약학조성물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 다음 일반식(Ⅰ)의 2-메톡시페닐에스테르에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R은 수소, -CH3또는 -CH2SR"(여기서, R"는 수소, -COCH3또는 CH2COOH이다)이며, R'는 -CH3또는
Figure kpo00002
이다.
특히, 본 발명은 다음과 같은 N-치환된 아미노산의 2-메톡시페닐에스테르에 관한 것이다. : (1) N-아세틸글리신 ; (2) N-[2-(2-테노일티오)프로피오닐]글리신 ; (3) N-아세틸알라닌 ; (4) N-[2-(2-테노일티오)프로피오닐]알라닌 ; (5) N-아세틸시스테인 ; (6) N,S-디아세틸시스테인 ; (7) N-아세틸-S-카복시메틸시스테인 ; (8) N-[2-(2-테노일티오)프로피오닐]시스테인 ; (9) N-[2-(2-테노일티오(프로피오닐]-S-아세틸시스테인 ; (10) N-[2-(2-테노일티오(프로피오닐]-S-카복시메틸시스테인.
아미노산의 2-메톡시페닐에스테르는 점액 용해작용을 나타내는 화합물로 공지되어 있다 : 본 출원인의 유럽 특허원 제 79830052.1호에는, 기관지 분비는 촉진하지 않으면서 점액 용해작용이 우수한 α- 및 β-머캅토프로피오닐알라닌과 α- 및 β-머캅토프로피오닐글리신의 구아이아실 에스테르와 이를 함유하는 약학조성물이 특허청구되어 있다. 그러나, 상기한 유럽 특허원에 기술되어 잇는 에스테르중의 일부는 매우 불안정하다 ; 이들 화합물을 함유하는 약학제형은 특히 열대지방에서는 비교적 단시간의 저장에서도 악취가 발생하며 환자에 대해 부작용을 나타내며 제형의 치료효능이 감소된다. 공지된 2-메톡시페닐에스테르의 또 다른 결점은 융점이 낮다는 점인데(일부는 실온에서 액체상태이다), 이로 인해 제형화하는데 어려움이 따른다.
본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 신규한 2-메톡시페닐에스테르는 기관지 분비를 촉진하지 않으면서 점액용해성 진해작용과 소염작용이 매우 우수하며, 공지의 구아이아실 에스테르보다 안정성이 매우 높고, 결정성이 뛰어나 제형화는데 아무런 어려움이 없는 것으로 밝혀졌다.
또한, 공지의 머캅토화합물 [예 : N-(2-머캅토프로피오닐)글리신]의 유리 SH그룹은 체내에서 작용부위(예를들면, 호흡기 점막)에 이르기전에 쉽게 산화될 수 있는 반면, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 경우에는 그렇지 않다. 더구나 이들 일반식(Ⅰ)의 화합물은 서서히 가수분해되므로, SH그룹이 운반되고 이용될 때에도 활성은 그대로 유지된다.
본 발명은 a) 다음 반응도식에 따라 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 2-메톡시페놀과 반응시키거나
Figure kpo00003
[상기식에서, R 및 R'는 상기에서 정의한 바와같고, Ar은 2-메톡시페닐이며, X는 Cl, 탄소수 1 내지 4의 알콕시그룹 또는 -O-CO-OR"(여기서, R"는 탄소수 1 내지 4의 알킬그룹, 또는 아미다졸릴-카보닐옥시그룹들의 다른 활성화그룹이다)그룹이다];b)다음 반응도식에 따라 일반식(Ⅳ)의 화합물을 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시키거나 :
Figure kpo00004
(상기식에서, R, R', Ar 및 X는 상기에서 정의한 바와같다); C)다음 반응도식에서 따라 일반식(Ⅵ)의 화합물을 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시켜 R'가
Figure kpo00005
인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하거나
Figure kpo00006
(상기식에서, R, Ar 및 X는 상기에서 정의한 바와같다);d) 다음 반응도식에 따라 일반식(Ⅸ)의 화합물을 구조식(Ⅷ)의 티오펜-2-티오카복실산과 반응시켜 R'가
Figure kpo00007
인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조함을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 에스테르를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00008
(상기식에서, R 및 Ar은 상기에서 정의한 바와같고, Hal은 염소, 브롬 또는 요오드이다)
상술한 반응은 바람직하게는 무기 또는 유기염기(예를들면, 알칼리 금속 알콕사이드, 하이드록사이드 또는 탄산염 또는 중탄산염 ; 트리에틸아민 또는 피리딘등의 3급 아민)의 존재하에 수행된다. 또한, 반응전에 제조한 2-메톡시페놀(Ⅲ) 또는 티오펜-2-티오카복실산(Ⅷ)을 알칼리 금속염의 형태로 사용할수도 있다.
상기의 반응도식 a), b) 및 c)에 따른 반응은 일반적으로, 예를들면, CH2Cl2, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산등의 비양자성용매의 존재하에 처음에는 약 5℃ 내지 약 20℃에서 15 내지 60분동안, 나중에는 실온에서 2 내지 24시간 동안 진행시킨다.
X가 -O-CO-OR" 그룹인 경우, 일반적으로 상응하는 혼합무수물은 에틸클로로카보네이트로부터 출발하여 수득한다.
수혼화성용매(예를들면, CH2Cl2)중에서 반응을 행할 경우에는 중화될때까지 물, 묽은염산 및 물로 용액을 세척하고, 건조시킨다음, 진공증발시킨다. 만일 다른용매(THF 또는 디옥산)를 사용하는 경우에는 3급 염기 하이드로클로라이드를 여과한 다음, 진공하에 여액을 농축시켜 반응생성물을 회수한다. 상기에서 언급한 방법에 따른 반응도식에서 출발화합물로서 사용된 아미노산이 유리 SH그룹을 함유하는 경우에는, 공지의 방법으로, 예를들면, 트리틸클로라이드 또는 P-치환된 벤질할라이드와 반응시켜 먼저 SH그룹을 보호하며, S-보호그룹은 구아이아실 에스테르그룹으로 보존되는데 적합한 조건하에 나중에 제거한다. 이와같은 S-보호그룹의 제거는 산성매질, 바람직하게는 CF3-COOH의 존재하에 수행한다.
티오펜-2-티오카복실산(Ⅷ)과 할로화합물(Ⅸ)과의 반응은 바람직하게는 물중에서 이루어지며, 산(Ⅷ)은 NaSH 또는 KSH의 수용액을 2-클로로카보닐-티오페으로 처리하여 동일 반응계내에서 수득한 나트륨 또는 칼륨염의 형태로 사용한다.
다음 실시예는 본 발명의 방법을 설명하지만, 제한하지는 않는다.
[실시예 1]
120ml의 디옥산중의 26.9g(0.1몰)의 2-메톡시페닐 N-(2-티오프로피오닐)아미노아세테이트용액에 10.1g(0.1몰)의 트리에틸아민을 가한다. 교반된 용액의 온도를 10 내지 15℃로 유지한다 ; 30ml의 디옥산에 용해된 14.6g(0.1몰)의 2-클로로카보닐티오펜을 적가한다. 반시간동안 교반한 후, 약 100ml의 디옥산을 진공증류시키고, 이어서 150ml의 물을 가한다. 침전된 오일을 100ml의 물로 3회 세척한 다음, 수시간 동안 5 내지 10℃에서 냉각시킨다. 고체화 생성물을 연마하고, 진공하에 건조시킨다음, 디이소프로필 에테르로 재결정화하여 융점이 90.5 내지 92℃인 23.9g(63%)의 2-메톡시페닐 N-[2-(2-테노일티오)프로피오닐]아미노아세테이트(2)를 수득한다.
원소분석
C17H17NO5S2(분자량 379)
계산치 : C ; 53.83%, H ; 4.48%, N ; 3.69%, S ; 16.89%
실측치 : C ; 53.61%, H ; 4.53%, N ; 3.54%, S ; 16.59%
IR스펙트럼(뉴졸법)
3340cm-1; 1785cm-1; 1665cm-1; 1215cm-1; 1185cm-1; 830 내지 750 내지 720cm-1
NMR스펙트럼(DMSO중에서 : 내부표준 TMS : 화학쉬프트는 δ치로 표시) : 1.56(d,3H,CH3-CH): 3.83(S,3H,OCH3) ; 4.23(d,2H,NH-
Figure kpo00009
) ; 4.53(q,1H,
Figure kpo00010
-CH3) ; 6.9 내지 8.3(m,7H, 방향족) ; 8.93(t,1H,
Figure kpo00011
-CH2)
TLC : 실리카 겔, 톨루엔/디에틸 에테르 60:40;단일반점 HPLC : 칼럼 : 리크로소르브 RP 18 용출계 : CH3CN 35, H2O 65, CH3COOH 1
UV 흡수극대 λ=254 mμ
[실시예 2]
14.6g(0.1몰)의 2-클로로카보닐-티오펜과 7.92g(0.1몰)의 KSH를 50ml의 물에 용해시켜 제조한 칼륨 티오펜-2-티오카복실레이트의 교반된 수용액에 31.6g(0.1몰)의 2-메톡시페닐(2-브로모프로피오닐)아미노아세테이트가 50ml의 아세톤에 용해되어 있는 용액을 가하고, 2N KOH용액을 가하여 pH를 약 7.5로 조정하는데, 이때의 온도는 25 내지 30℃이다. 첨가를 완결한 다음, 반시간 동안 계속 교반하고, 진공하에 용매를 증발시킨 다음, 잔사를 70ml의 CH2Cl2에 용해시킨다. 유기용액을 수세하고, Na2SO4상에서 건조시킨다음, 증발시킨다. 반고형잔사를 비등하는 디이소프로필 에테르에 용해시킨다음, 냉각시켜 실시예 1과 동일한 화합물을 26.9g(71%) 수득한다.
[실시예 3]
상응하는 칼륨화합물 대신에 NaSH 및 NaOH를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 제조한다. 2-메톡시페닐 N-[2-(2-테노일티오)프로피오닐]아미노아세테이트를 67%의 수율로 수득한다.
[실시예 4]
2-메톡시페닐(2-클로로프로피오닐)아미노아세테이트를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 동일한 화합물을 74%의 수율로 수득한다.
[실시예 5]
80ml의 CHCL3중의 21.6g(0.1몰)의 2-(2-테노일티오)프로피온산용액을 실온에서 14.3g(0.12몰)의 SOCl2로 처리한다. 8시간후, 진공하에 용매를 제거하고, 원료 아실클로라이드를 50ml의 벤젠에 용해시킨다. 50ml의 벤젠중 18.1g(0.1몰)의 2-메톡시페닐 아미노아세테이트와 7.9g의 피리딘을 상기 용액에 가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 50℃에서 2시간동안 더 교반한다. 용매를 진공증류시키고, 잔사를 물로 처리한 다음, CH2Cl2로 추출한다. 용액을 실시예 2에서 기술한 바와같이 처리하여 융점이 89 내지 92℃인 최종생성물을 55%의 수율로 회수한다.
[실시예 6]
75ml의 CHCl3중 21.6g(0.1몰)의 2-(2-테노일티오)-프로피온산 및 10.1g(0.1몰)의 트리에틸아민용액에, 25ml의 CHCl3에 용해된 10.8g(0.1몰)의 에틸클로로카보네이트를 가하는데, 이때의 온도는 -10℃ 내지 0℃이다. 이와같이 제조한 혼합무수물의 용액을 50ml의 CHCl3중 18.1g(0.1몰)의 2-메톡시페닐아미노아세테이트 용액과 반응시킨다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간, 실온에서 4시간 동안 유지한다. 진공하에 용매를 증발시키고, 잔사를 실시예 2에서 기술한 바와같이 처리하여 융점이 90 내지 92℃인 2-메톡시페닐 N-[2-(2-테노일티오)프로피오닐]아미노아세테이트를 29.6g 수득한다.
[실시예 7]
250ml의 무수 테트라하이드로푸란중 27.3g(0.1몰)의 N-[2-(2-테노일티오)-프로피오닐]글리신용액에 16.2g(0.1몰)의 카보닐디이미다졸을 가한다. 혼합물을 수욕에서 50℃로 가열한다. CO2가 더이상 발생하지 않을때, 12.4g(0.1몰)의 구아이아콜과 약 100mg의 나트륨 메톡사이드를 가한다. 교반하에 온도를 50℃에서 2시간동안 유지하고, 반응의 진행을 TLC로 조사한다. 진공하에 용매를 제거하고, 조생성물을 수세한 다음, CH2Cl2에 용해시킨다. 용액을 실시예 2에서 기술한 바와같이 처리하여 융점이 90 내지 92℃인 동일한 생성물을 18.6g 수득한다.
[실시예 8]
5.4g(0.02몰)의 N-[2-(2-테노일티오)-프로피오닐]글리신과 2.0g(0.02몰)의 트리에틸아민을 50ml의 무수 CH2Cl2에 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 냉각시킨 다음, 10ml의 무수 CH2Cl2중 2.2g(0.02몰)의 에틸클로로카보네이트 용액을 가한다. 혼합물의 온도를 5℃로 상승시키고, 2.5g(0.02몰)의 구아이아콜,2.0g(0.02몰)의 트리에틸아민을 20ml의 CH2Cl2에 용해시킨 용액을 가한다. 5℃에서 1시간동안, 실온에서 4시간동안 교반한다. 용액을 물, 묽은염산, 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨다음, 진공하에 증발건조시킨다. 아세톤/헥산으로부터 결정화하여 실시예 1의 생성물과 동일하며 융점이 92 내지 93℃인 매우 순수한 화합물을 수득한다. 일반식(Ⅰ)의 에스테르의 독물학적, 약리학적 특성은 다음의 시험으로 설명된다.
급성독성
일반식(Ⅰ)의 화합물을 마우스에 복강내 투여하여 웨일법[참조:"Tables for convenient calculation of median effective dose(LD50또는 ED50) and instructions in their use", Biometrics, 249 내지 253(1952)]에 따라 LD50값을 구한다. 그 결과는 다음 표1과 같다.
[표 1]
웨일법에 의한 일반식(Ⅰ)화합물의 LD50및 신뢰한계(mg/kg, 복강내투여). 웨일법, N=4 K=4
Figure kpo00012
거담작용
시험동물로서 체중이 2 내지 3kg인 숫토끼를 사용하며, 에틸우레탄으로 마취시켜 페리법[참조:J.Pharm.Exp. Ther.73, 65(1941)]에 따라 시험을 수행한다.
캐뉼러를 삽입한지 1시간후에 일반식(Ⅰ)의 각각의 화합물을 20 내지 40mg의 용량으로 5마리의 토끼에 투여한다. 대조군(8마리)에는 물만을 공급한다. 투여한지 1,2 및 4시간후에 분비량을 측정한다. 다음 표 2의 결과에서, 화합물(Ⅰ)은 거담작용을 나타내지 않음을 알 수 있다.
[표 2]
일반식(Ⅰ)의 화합물이 기관지분비에 미치는 영향
Figure kpo00013
점액 용해작용
점액 용해작용은 모란디니법[참조:Lotta Contro la tubercolosi 47 no.4(1977)]에 따라 시험관내 시험한다. 트롬보엘라스토그래프를 사용하여 일반식(Ⅰ)의 화합물과 아세틸 시스테인으로 인체 분비물의 유동학적 특성을 변형시킨다. 다음 표 3의 데이타는 일반식(Ⅰ)의 화합물이 아세틸 시스테인에 비해 인체 분비물의 밀도를 감소시키는 작용이 더욱 우수함을 보여준다.
[표 3]
일반식(Ⅰ)의 화합물과 아세틸시스테인의 시험관내 점액 용해작용시험.
인체 분비물의 밀도변형
Figure kpo00014
(X) 점액 용해작용 지수
섬모운동에 미치는 영향
일반식(Ⅰ)의 화합물 용액에 액침시킨 래트의 기관륜(tracheal ring)에서 섬모운동을 현미경으로 관찰하여 화합물이 섬모운동성에 미치는 영향을 조사한다. 이 방법에서 시험화합물은 섬모상피로부터 점액을 제거하여 섬모운동을 차단하는데, 농도와 시간을 변화시켜 조절한다. 화합물 용액과 접촉시킬때, 최소한 15분 이내에 섬모운동이 차단되어야 한다. 2%수용액으로 사용된 일반식(Ⅰ)의 화합물은 18 내지 20분 이내에 섬모운동을 차단한다.
화합물(2)의 기관지 분비 억제작용
화합물(2), 즉 2-메톡시페닐 N-[2-(2-테노일티오)프로피오닐]아미노아세테이트의 래트에 대한 기관지 분비 억제작용을 마와타리(Mawatari)가 기술한 나트륨 플루오레신법[참조:Experimental Studies on the expentorant action of several drugs, Kagoshima Daigaku Igaku Zasshi 27, 561(1976)]에 따라 S-카복시메틸-시스테인(CMC) 및 N-(2-머캅토프로피오닐) 글리신(MPG)과 비교시험한다. 그 결과는 다음 표 4와 같다.
[표 4]
기관지로부터 나트륨 플루오레신의 제거
(대조군에 대한 증가 백분율)
Figure kpo00015
표 4에서 알 수 있는 바와같이 화합물(2)는 점액 용해제로서 광범위하게 사용되는 CMC 및 MPG에 비해 기관지 분비 억제작용이 탁월하다.
화합물(2)의 진해작용
시트르산 에어로솔로 해소를 유발시킨 기니아피그에 대한 진해효과를 코데인과 비교 시험한다. 화합물(2)를 경구 및 복강내 투여한다. 그 결과는 다음 표 5와 같다.
[표 5]
시트르산 에어로솔로 해소를 유발시킨 기니아피그에 대한 진해작용 비교
Figure kpo00016
화합물(2)의 약동력학
"생체내"시험과, "시험관내"시험을 수행한다. "시험관내" 시험결과, 화합물 (2)는 효소적 가수분해에 의해 N-(2-머캅토프로피오닐)글리신, 티오펜-2-카복실산 및 구아이아콜을 생성하는 것으로 밝혀졌다. 에스테라제 활성은 폐에서 최고도로 나타난다. "생체내시험"에서, 화합물(2)를 경구투여할때, 흡수율이 매우 높은 것으로 밝혀졌다. 동물용량의 N-[2-(2-테노일티오)프로피오닐]글리신 및 상응하는 이의 2-메톡시페닐 에스테르[화합물(2)]를 투여할때, 화합물(2)의 경우에는 N-(2-머캅토프로피오닐)글리신과 티오펜-2-카복실산의 농도가 폐부위에서 최고로 나타나는데, 다시 말하면 화합물(2)는 높은 폐향성(pulmonary tropism)을 나타낸다.
본 발명은 또한 기관지 질환을 치료하기 위한 일반식(Ⅰ)의 에스테르의 치료적 용도, 및 이의 치료적으로 유효한 양을 환자에게 경우 및 비경구 투여하는 방법도 포함한다.
체중 kg당 약 15 내지 70mg의 일반식(Ⅰ)의 에스테르를 투여하는데, 환자의 나이, 체중, 일반적인 상태 및 병리학적 특성을 고려하여 가감하여 투여할 수 있다.
본 발명의 제형으로는 정제, 액제, 시럽제, 프티알제(phtials)등의 고체형 또는 액체형이 가능하다. 다음 실시예는 본 발명에 따른 몇가지 제형을 설명하지만, 제한하지는 않는다.
에어로솔 또는 근육내주사용 프티알제
2-메톡시페닐 N-[2-(2-테노일티오)프로피오닐]아미노아세테이트 400mg
나트륨 메타비설파이트 10mg
파이로젠을 제거한 증류수 3ml
시럽제
2-메톡시페닐 N-[2-(2-테노일티오)프로피오닐]
아미노 아세테이트 4g
70% 솔비톨 15g
서당 50g
에탄올 1ml
메틸 4-하이드록시벤조에이트 0.2ml
증류수를 가하여 100ml로 한다.
좌제
2-메톡시페닐 N-[2-(2-테노일티오)프로피오닐] 400mg
아미노아세테이트
나트륨 메타비설파이트 20mg
부형제를 충분량 가하여 일정량이 되도록 한다.

Claims (8)

  1. 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 다음 일반식(Ⅲ)의 2-메톡시페놀과 반응시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(Ⅰ)의 2-메톡시페닐 에스테르를 제조하는 방법.
    Figure kpo00017
    상기식에서 ; R은 수소이고, R'는
    Figure kpo00018
    이며, Ar은 2-메톡시페닐이고, X는 Cl, C1-4알콕시그룹 또는 -O-CO-OR"그룹 [여기에서, R"는 C1-4알킬그룹이거나, 이미다졸릴-카보닐옥시그룹과 같은 다른 활성화그룹이다]이다.
  2. 제1항에 있어서, N-[2-(2-테노일티오)프로피오닐]글리신의 2-메톡시페닐 에스테르를 제조하는 방법.
  3. 다음 일반식(Ⅳ)의 화합물을 다음 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로하여, 다음 일반식(Ⅰ)의 2-메톡시페닐 에스테르를 제조하는 방법.
    Figure kpo00019
    상기식에서, R은 수소이고, R'는
    Figure kpo00020
    이며, Ar은 2-메톡시페닐이고, X는 Cl, C1-4알콕시그룹 또는 -O-CO-OR"그룹 [여기에서, R"는 C1-4알킬그룹이거나, 이미다졸릴-카보닐옥시그룹과 같은 다른 활성화그룹이다]이다.
  4. 제3항에 있어서, N-[2-(2-테노일티오)프로피오닐]글리신의 2-메톡시페닐 에스테르를 제조하는 방법.
  5. 다음 일반식(Ⅵ)의 화합물을 다음 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로하여, 다음 일반식(Ⅰ)의 2-메톡시페닐 에스테르를 제조하는 방법.
    Figure kpo00021
    상기식에서, R은 수소이고, R'는
    Figure kpo00022
    이며, Ar은 2-메톡시페닐이고, X는 Cl, C1-4알콕시그룹 또는 -O-CO-OR"그룹 [여기에서, R"는 C1-4알킬그룹이거나, 이미다졸릴-카보닐옥시그룹과 같은 다른 활성화그룹이다]이다.
  6. 제5항에 있어서, N-[2-(2-테노일티오)프로피오닐]글리신의 2-메톡시페닐 에스테르를 제조하는 방법.
  7. 다음 일반식(Ⅸ)의 화합물을 다음 구조식(Ⅷ)의 티오펜-2-티오카복실산과 반응시킴을 특징으로하여, 다음 일반식(Ⅰ)의 2-메톡시페닐 에스테르를 제조하는 방법.
    Figure kpo00023
    상기식에서, R은 수소이고, R'는
    Figure kpo00024
    이며, Ar은 2-메톡시페닐이고,
    Hal은 염소, 브롬 또는 요오드이다.
  8. 제 7 항에 있어서, N-[2-(2-테노일티오)프로피오닐]글리신의 2-메톡시페닐 에스테르를 제조하는 방법.
KR8202030A 1981-05-11 1982-05-10 N-치환된 아미노산의 2-메톡시페닐에스테르의 제조방법 KR890000486B1 (ko)

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