NO160779B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-metoksyfenylestere. - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-metoksyfenylestere. Download PDFInfo
- Publication number
- NO160779B NO160779B NO821545A NO821545A NO160779B NO 160779 B NO160779 B NO 160779B NO 821545 A NO821545 A NO 821545A NO 821545 A NO821545 A NO 821545A NO 160779 B NO160779 B NO 160779B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- esters
- mol
- methoxyphenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- -1 imidazolyl-carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- JOCRHSHXHVVIFS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbothioic s-acid Chemical compound SC(=O)C1=CC=CS1 JOCRHSHXHVVIFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960001867 guaiacol Drugs 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- JNYSEDHQJCOWQU-UHFFFAOYSA-N stepronin Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C(C)SC(=O)C1=CC=CS1 JNYSEDHQJCOWQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JROSSOGQTUVUNJ-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl) 2-[2-(thiophene-2-carbonylsulfanyl)propanoylamino]acetate Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(=O)CNC(=O)C(C)SC(=O)C1=CC=CS1 JROSSOGQTUVUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- YTGJWQPHMWSCST-UHFFFAOYSA-N Tiopronin Chemical compound CC(S)C(=O)NCC(O)=O YTGJWQPHMWSCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KTHDTJVBEPMMGL-VKHMYHEASA-N N-acetyl-L-alanine Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(C)=O KTHDTJVBEPMMGL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UGNJYFMADWVIOT-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl) 2-aminoacetate Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(=O)CN UGNJYFMADWVIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHBNOXBGFQQNSF-YFKPBYRVSA-N (2r)-2-acetamido-3-(carboxymethylsulfanyl)propanoic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CSCC(O)=O VHBNOXBGFQQNSF-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- IEROUWYIIZJDIA-PKPIPKONSA-N (2s)-2-[2-(thiophene-2-carbonylsulfanyl)propanoylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)C(C)SC(=O)C1=CC=CS1 IEROUWYIIZJDIA-PKPIPKONSA-N 0.000 description 2
- KXHUVWDIKYRVPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(thiophene-2-carbonylsulfanyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)SC(=O)C1=CC=CS1 KXHUVWDIKYRVPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- HSPYGHDTVQJUDE-LURJTMIESA-N dacisteine Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CSC(C)=O HSPYGHDTVQJUDE-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQXTEZGSXXYHY-MQWKRIRWSA-N (2r)-3-(carboxymethylsulfanyl)-2-[2-(thiophene-2-carbonylsulfanyl)propanoylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CSC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C(C)SC(=O)C1=CC=CS1 FPQXTEZGSXXYHY-MQWKRIRWSA-N 0.000 description 1
- FUIIFAVBBLDERC-NETXQHHPSA-N (2r)-3-acetylsulfanyl-2-[2-(thiophene-2-carbonylsulfanyl)propanoylamino]propanoic acid Chemical compound CC(=O)SC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C(C)SC(=O)C1=CC=CS1 FUIIFAVBBLDERC-NETXQHHPSA-N 0.000 description 1
- BNGJYMILZGEVCX-MLWJPKLSSA-N (2r)-3-sulfanyl-2-[2-(thiophene-2-carbonylsulfanyl)propanoylamino]propanoic acid Chemical compound SC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C(C)SC(=O)C1=CC=CS1 BNGJYMILZGEVCX-MLWJPKLSSA-N 0.000 description 1
- JIAFOCJABIEPNM-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-(3-sulfanylpropanoylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CCS JIAFOCJABIEPNM-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- IVBPCIPUYISXNE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromopropanoylamino)-2-(2-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(NC(=O)C(C)Br)C(O)=O IVBPCIPUYISXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSCGLKWYHHSLST-UHFFFAOYSA-N 2-(3-sulfanylpropanoylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CCS FSCGLKWYHHSLST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LAHIGVLOYVUJPD-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=CC=C1CC(C(=O)OC(=O)CN)Cl Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(C(=O)OC(=O)CN)Cl LAHIGVLOYVUJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- GBFLZEXEOZUWRN-VKHMYHEASA-N S-carboxymethyl-L-cysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSCC(O)=O GBFLZEXEOZUWRN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJDNXYGOVLYJHP-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(3-oxido-6-oxoxanthen-9-yl)benzoate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=CC(=O)C=C2OC2=CC([O-])=CC=C21 NJDNXYGOVLYJHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003112 potassium compounds Chemical class 0.000 description 1
- OERIEJOVRJMZFG-UHFFFAOYSA-M potassium;thiophene-2-carbothioate Chemical compound [K+].[O-]C(=S)C1=CC=CS1 OERIEJOVRJMZFG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 210000005062 tracheal ring Anatomy 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 230000010415 tropism Effects 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av en ny klasse guaiacyl (2-metoksyfenyl) estere med en N-substituerte amino syrer. Mer spesielt vedrører oppfinnelsen fremstilling av terapeutisk virksomme 2-metoksyfenyl estere med formel I:
hvori
R er. hydrogen, -CH3 eller -CH2SR" hvori R" betyr hydrogen,
-COCH3 eller -Cf^COOH; R<1> er -CH3 eller
"3
Mer spesielt vedrører oppfinnelsen fremstilling av 2-metoksyfenyl estere av de følgende N-substituerte aminosyrer: (1) N-acetylglycin; (2) N-(2-(2-tenoyltio)-propionyl)glycin; (3) N-acetylalanine; (4) N-(2-(2-tenoyltio)propionyl)alanine; (5) N-acetylcystein; (6) N,S-diacetylcystein; (7) N-acetyl-S-karboksymetylcystein; (8) N-(2-(2-tenoyltio)propionyl) cystein; (9) N-(2-(2-tenoyltio)propionyl)-S-acetylcystein; (10) N-(2-(2-tenoyltio)propionyl)-S-karboksymetylcystein.
2-metoksyfenyl estere av aminosyrer er kjente og disse forbindelser utviser en mucolytisk aktivitet. I europeisk patentsøknad nr. 798 30052.1 er vist guaiacyl estere av a- og (3-merkaptopropionylalanin og a- og 3~merkaptopropionylglycin og avledede farmasøytiske blandinger inneholdende slike estere, som utviser en høy mucolytisk aktivitet (uten å for-øke sekresjon i bronkiene). Imidlertid er noen av de estere som er beskrevet i nevnte europeiske patentsøknad ikke særlig stabile, hvorfor farmasøytiske blandinger inneholdenede disse forbindelser kan avgi en ubehagelig lukt etter en relativt kort lagringstid, spesielt i tropiske land, hvilket har en negativ effekt på pasienten og på den terapeutiske effektivitet
av blandingene.
En annen ulempe ved de kjente 2-metoksyfenyl estere beror på deres lave smeltepunkt(noen av dem er væsker ved romtemperatur] dette faktum innebærer åpenbare vanskeligheter ved fremstillinc av blandinger.
Det er nå funnet at de nye 2-metoksyfenyl estere med formel
(I) utviser meget god mucolytisk, antitusiv og antiinflammatorisk aktivitet uten å forøke effektene på bronkiesekre-sjonen, utviser en meget høyere stabilitet enn de kjente guaiacyl estere og ytterligere er crystallinske forbindelser hvorfor farmasøytiske blandinger kan fremstilles uten vanskelighet. Det er ytterligere funnet at mens den frie SH gruppe i kjente merkaptoforbindelser (så som N-(2-merkaptopropionyl)glycin) lett kan bli oksydert i kroppen før det når virkestedet (eksempelvis slimhinnen i respirasjonsapparatet), dette er ikke tilfelle for forbindelsene med formel I. Ytterligere er disse forbindelser særpreget ved en langsom hydrolyse hvilket muliggjør transport og utnyttelse av de fremdeles aktive SH grupper. Oppfinnelsen vedrører således fremstilling av estere med formel I og er særpreget ved at a) en forbindelse med formel II omsettes med 2-metoksyfenol III i henhold til følgende skjema:
hvori R og R<1> har de tidligere angitte betydninger, Ar er 2-metoksyfenyl og X betyr Cl, en C-^-C^ alkoksygruppe eller en -0-CO-OR" gruppe, hvori R" er en C^-C^ alkylgruppe eller annen aktiverende gruppe, så som imidazolyl-karbonyl-oksygruppe eller b) en forbindelse med formel IV omsettes med en forbindelse med formel V i henhold til det følgende skjema:
hvori R, R', Ar og X har de ovenfor angitte betydninger,
eller
c) når R' er
omsettes en forbindelse med formel VI med en forbindelse med formel VII i henhold til følgende skjema: hvori R, Ar og C har de ovenfor angitte betydninger, eller d) når R' er omsettes en forbindelse med fomel IX med tiofen-2-tiokarboksylsyre (VIII) i henhold til følgende skjema:
hvori R og Ar har ovenfor angitte betydninger og Hal betyr klor, brom eller jod.
I ovenfor skjematisk viste omsetninger utføres fortrinnsvis
i nærvær av en uorganisk eller organisk base ( eksempelvis et alkali metall alkoksyd, -hydroksyd, -karbonat, eller bi-karbonat, en tertiær amin så som trietylamin eller pyridin). Alternativt kan 2-metoksyfenol (III) elller tiofen-2-tio-karboksylsyre (VIII) anvendes i form av deres alklai metall-salter, fremstilt før omsetningen.
Reaksjonene ifølge skjemaene for metodene a), b) og c) ut-føres generelt i et aprotisk oppløsningsmiddel, eksempelvis CH2C12' tetranYdrofuran eller dioksan, ved temperaturer i området 5-20°C i de første 15-60 min. og deretter i romtemperatur i 2-24 timer.
Når X betyr en -O-CO-OR" gruppe erholdes generelt de tilsvarende] blandede anhydrider når man anvender etyl klorkarbonat.
Når reaksjonen utføres i et med vann ikke gangbart oppløsnings-middel (eksempelvis C^Cl,,) vaskes oppløsningen med vann, fortynnet saltsyre og vann inntil nøytralt, tørkes og inn-dampes under vakuum. Hvis andre oppløsningsmidler (tetra-hydrofuran eller dioksan) anvendes, gjenvinnes reaksjons-produktet ved filtrering av hydrokloridet av den tertiære basen og konsentrering av filtrat under vakuum. Hvis en aminosyre anvendes som utgangsforbindelse i fremstillings-måtene inneholder frie SH grupper blir disse på forhånd be-skyttet på i og for seg kjent måte, eksempelvis med omsetning med trietyl klorid eller med et p-substituert benzyl halid,
idét den S-beskyttende gruppe senere fjernes under betingelser egnet for å bevare guaiacyl ester gruppen. Slik eliminering av den S-beskyttende gruppe utføres i et surt medium, fortrinnsvis i nærvær av CF^-COOH.
Omsetningen mellom tiofen-2-tiokarboksylsyre (VIII) med halo forbindelsene (IX) utføres fortrinnsvis i vann, idet syren (VIII) anvendes i form av natrium- eller kaliumsaltet erholdt in situ ved behandling av en vandig oppløsning av en NaSH eller KSH med 2-klorokarbonyl-tiofen.
Oppfinnelsen illustreres av de etterfølgende
eksempler.
EKSEMPEL 1
Til en oppløsning av 26,9 g (0,1 mol) 2-metoksyfenyl-N-(2-tiopropionyl)aminoacetat i 120 ml dioksan ble tilsatt 10,1 g (0,1 mol) trietylamin. Temperaturen av den omrørte blanding ble holdt ved 10-15°C og 14,6 g (0,1 mol) 2-klorkarbonyl-tiofen oppløst i 30 ml dioksan ble tilsatt dråpevis. Etter en halv times omrøring ble 100 ml dioksan avdestillert under vakuum og 150 ml vann tilsatt. Den utfelte olje ble vasket med tre porsjoner med 100 ml vann, deretter avkjølt til 5-10 oC i noen timer. Det størknede produkt ble triturert, tørket under vakuum og omkrystallisert fra diisopropyleter til å gi 23,9 g (utbytte 63%) 2-metoksyfenyl N-(2-(2-tenoyl-tio) propionyl) aminoacetat (2),sn.p. 90,5-92°c.
Elementær analyse:
for C, ,H NO" S0 (Mol vekt 379)
17 17 O 2.
beregnet % C=53,83; H=4,48; N=3,69; S=16,89
funnet % C-53,61; H=4,53; N=3,54; S=16,59
IR Spectrum (nujol mull):
3340 cm"<1>; 1785 cm"<1>; 1665 cm"<1>; 1215 cm"1; 1185 cm"<1>; 830-750-720 cm"<1.>.
NMR Spectrum (bestemt i DMSO; intern standard TMS; de kjemiske forsyninger er rapportert i & ) : 1,56 (d, 3H, CH_3-CH); 3,83 (s, 3H, OCH3); 4,23 (d, 2H,NH-CH_2); 4,53 (q, 1H, CH-CH3); 6,9-8,3 (m, 7H, arom.); 8,93
(t, 1H, NH -CH2)
TLC: Silika gel, toluen/dietyleter 60:40; en enkelt flekk. HPLC: klonne:"Lichrosorb RP 18"
elueringsmiddel: E^ O 65 deler
CH3CN 35 deler
CH3COOH 1 del
UV påvisning ^,=254 m ji
EKSEMPEL 2
Til en omgjort vandig oppløsning av kalium tiofen-2-tiokar-boksylat, fremstilt fra 14,6 g (0,1 mol) 2-klorokarbonyl-tiofen og 7,92 g (0,1 mol) KSH i 50 ml vann, ble tilsatt 31,6 c (0,1 mol) 2-metoksy-fenyl(2-bromopropionyl)aminoacetat opp-løst i 50 ml aceton. pH ble ble justert til ca. 7,5 med tilsetning av en 2N KOH-oppløsning, temperaturen var i området 25-30 oC. Etter fullstendig tilsetning ble omrøringen fortsatt i ytterligere 30 min. hvoretter oppløsningen ble inndampet under vakuum og resten oppløst i 70 ml CH2Cl2 • Den organiske oppløsning ble vasket med vann, tørket over Na2S04 og inndampet. Den halvfaste rest ble oppløst i kokende di isopropyleter og etter avkjøling ble det erholdt 26,9 g (71% utbytt) av den samme forbindelse som i eksempel 1.
EKSEMPEL 3
Fremstilling ble utført som beskrevet i emsempel 2, men NaSH og NaOH ble anvendt i stedet for den tilsvarende kalium-forbindelse. 2-metoksyfenylN-(2-(2-tenoyltio)propionyl) aminoacetat ble erholdt med et utbytte på 67%.
EKSEMPEL 4
Under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2/
men under anvendelse av 2-metoksyfenyl(2-kloropropionyl) aminoacetat ble den samme forbindelse erholdt med et utbytte på 74%.
EKSEMPEL 5
En oppløsning av 21,6 g (0,1 mol) 2-(2-tenoyltio)-propionik syre i 80 ml CHC13 ble behandlet med 14,3 g (0,12 mol) S0C12 ved romtemperatur. Etter 8 timer ble oppløsningsmiddelet fjernet under vakuum og det erholdte acyl klorid oppløst i 50 ml benzen. Til denne oppløsning ble tilsatt 18,1 g (0,1 mol) 2-metoksyfenyl aminoacetat og 7,9 g pyridin i 50 ml , benzen. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og i ytterligere 2 timer ved 50°C. Oppløsningsmiddelet ble avdestillert under vakuum og resten behandlet med vann og og ekstrahert med CH2C12. Oppløsningen ble bearbeidet som beskrevet i eksempel 2 og sluttproduktet ble gjennvunnet med et utbytte på 55%, sm.p. 89-92°c.
EKSEMPEL 6
Til en oppløsning av 21,6 g (0,1 mol) 2-(2-tenoyltio)-pro-pionik syre og 10,1 g (0,1 mol) trietylamin i 75 ml CHCI3
ble tilsatt 10,8 g (0,1 mol) etyl klorkarbonat oppløst i 25 ml CHCl^ ved en temperatur -10-0°C. Den således frem-stilte oppløsning av blandede anhydrider ble deretter omsatt med 18,1 g (0,1 mol) 2-metoksyfenyl aminoacetat i 50 ml CHC^- Blandingen ble holdt ved 0°c i 1 time deretter ved romtemperatur i 4 timer. Oppløsningsmiddele<t.> ble inndampet under vakuum og resten bearbeidet som beskrevet i eksempel 2 og det ble erholdt 29,6 g 2-metoksyfenyl N-(2-(2-tenoyltio) propionyl) aminoacetat, sm.p. 90-92°C.
EKSEMPEL 7
En oppløsning av 27,3 g (0,1 mol) N-(2-(2-tenoyltio)propionyl) glycin i 250 ml vanfri hydrofuran ble tilsatt 16,2 g (0,1 mol) karbonyldiimidazol. Blandingen ble oppvarmet til 50°C i et vannbad. Når utviklingen av C02 var fullstendig ble 12,4 g (0,1 mol) guaiacol og ca. 100 mg natrium metoksyd tilsatt. Temperaturen ble holdt ved 50 oC i 2 timer under omrøring. Reaksjonsforløpet ble kontrollert ved tynnskiktkromatografi. Oppløsningsmiddelet ble deretter fjernet under vakuum og
det erholdte råprodukt vasket med vann og oppløst i CH2C12. Oppløsningen ble bearbeidet som i eksempel 2 og det ble erholdt 18,6 g av det samme produkt s.m.p. 90-92°C.
EKSEMPEL 8
5,4 g (0,02 mol) N-(2-(2-tenoyltio)propionyl)-glycin og 2,0 g (0,02 mol) trietylamin ble tilsatt til 50 ml vannfri CH2C12-Blandingen ble avkjølt til 0°C hvoretter en oppløsning
2,2 g (0,02 mol) etyl klorkarbonat i 10 ml vannfri CH Cl ble tilsatt. Temperaturen av blandingen ble hevet til 5 C og en oppløsning av 2,5 g (0,02 mol) guaiacol, 2,0 g (0,02 mol) trietylamin og 20 ml CH„C1_ ble tilsatt. Omrøringen ble fortsatt i 1 time ved 5 oc deretter i 4 timer ved rom-
temperatur. Oppløsningen ble vasket med H20 fortynnet HC1, H20 og deretter tørket over Na2S04 og inndampet til tørrhet under vakuum. Ved omkrystallisering fra aceton/heksan ble en meget ren forbindelse, identisk med den i henhold til eksempel 1, erholdt, smp. <92-93°C.
Toksikologiske og farmakologiske egenskaper for esterene med formel I fremgår av det etterfølgende.
AKUTT TOKSISITET
LD^q for forbindelsene med formel I ble evaluert i henhold til Weils metode ("Ta±>les for convenient calculation of median effective dose (LD.--, or ED_.) and instructions in
ou 50
their use", Biometrics, 249-253, 1952), ved intraperitonal administrasjon i mus. Resultatene er vist i tabell 1.
SLIMDRIVENDE AKTIVITET
Forsøket ble utført på han-kaniner med en vekt på 2-3 kg, bedøvet med etyl uretan i henhold til metoden beskrevet av 2
Perry et al. (J.Pharm. Exp. Thr. 73, 65 (1941)). Hver forbindelse med formel I ble administrert til 5 kaniner i området 20-4 0 mg 1 time etter injisering. Kontrollgruppen (8 kaniner) ble kun gitt vann. Mengden av sekresjon ble bestemt 1, 2 og 4 timer etter administrasjonen. Restultatene er vist i tabell 2 og viser at forbindelsene (I) ikke utviser slimfremkallende aktivitet.
MUCOLYTISK AKTIVITET
Den mucolytiske aktivitet ble undersøkt in vitro under anvendelse av metoden beskrevet av Morandini et al. (Lotta contro la tubercolosi 4<_>7. no. 4 (1977)). Forandringen som forårsakes av forbindelsen med formel I og acetylcystein på de reologiske egenskaper for human sekret ble fulgt ved at anvendelse av en tromboelastograf. De viste data i tabell
3 viser en bedre aktivitet for forbindelsene I sammenlignet acetylcystein, med hensyn til nedsettelse av densiteten (viskositeten ) for human sekret.
EFFEKT PÅ FLIMMERHÅRSAKTIVITETEN
Innvirkningene av forbindelsene med formel I på flimmerhårs-bevegeligheten ble undersøkt ved mikroskopisk observasjon av flimmerhårsbevegelsene i trakea ringer fra rotter ned-dykket i oppløsninger av forbindelsene. Denne metode mulig-gjør å kontrollere , mot konsentrasjon og tid, blokkeringen av flimmerhårsbevegelsene indusert av de undersøkte forbindelser, hvilken blokkering skyldes fjerning av muskus fra flimmerhårs epitelium.
For forbindelser som anvendes i oppløsningen må denne blokkering finne sted ved en kontakttid på minst 15 min. Forbindelsene med formel I anvendt som en 2%ig vandig oppløsning induserte blokkering av flimmerhårsaktiviteten i tidspunkter i området 18-20 min.
BRONKIESEKRETOGENISK AKTIVITET AV FORBINDELS E ( 2)
Bronkiesekretogen aktivitet for forbindelsen 2, d.v.s. 2-metoksyfenyl N-(2-(2-tenoyltio)propionyl)aminoacetat,
ble undersøkt i henholdt til natrium fluoresin-metoden for rotter, slik som beskrevet av Mawatari (Experimental Studies on the expectorant action of several drug, Kagoshima Daigaku Igaku Zasshi Z7, 561 (1976)), sammenlignet med S-karboky-metyl-cystein (CMC) og N-(2-merkaptopropionyl)glycin (MPG).
Resultatene er vist i tabell 4
Som det fremgår av tabell 4 utviser forbindelsen (2) en bronki-sekretogen aktivitet som er meget høyere enn CMC og MPG, hvilke forbindelser har en bred anvendelse som mucolytiske midler.
HOSTEDEMPENDE AKTIVITET FOR FORBINDELSEN ( 2)
Denne aktivitet ble undersøkt ved hjelp av marsvin som for hvilke hoste var indusert ved hjelp av sitronsyre aerosol og sammenlignet med codein. Forbindelsen (2) ble administrert per os og intrapertionalt. Resultatene er vist i tabell 5.
FARMOKINETIKK FOR FORBINDELSEN ( 2)
"In vitro" og "in vivo" forsøk ble utført. "In vitro" forsøkene viste at forbindelsen (2) hydrolyseres enzymatisk til å gi N-(2-merkaptopropionyl)glycin,tiofen-2-karboksyl-syre og guaiacol. Den høyeste esterase aktivitet utvises av lungene. "In vivo" undersøkelser, utført på rotter,
viste at forbindelsen (2) for en stor del absorberes som sådann etter oral administrasjon. Etter administrasjon av equimolare doser av N-(2-(2-tenoyltio)propionyl)glycin og den tilsvarende 2-metoksyfenyl estere (forbindelse (2)), observeres det en høyere konsentrasjon i lungene av N-(2-merkaptopropionyl)glycin og tiofen-2-karboksylsyre i det tilfelle hvor forbindelsen (2) administreres. Med andre ord, forbindelsen (2) utviser en høy pulmonar tropisme.
Forbindelsene med formel I, fremstilt i henhold til forbindelsen kan administreres i en mengde på 15-7 0 mg/kg kropps-vekt .
Forbindelsene kan administreres på kjente måter innen tek-nikkens stand.
Claims (1)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-metoksyfenylestere med formelen I.
hvori R er hydrogen, -CH3 eller -CH2SR" hvori R" betyr hydrogen, -COCH3 eller -CE^COOH, R' er -CH3 eller
karakterisert ved å a) omsette en forbindelse med formel II med en 2-
metoksyfenol III:
hvori R og R' er som overfor definert, Ar er 2-metoksyfenyl og X betyr Cl, en C^-C^ alkoksygruppe eller en -0-CO-OR" gruppe hvori R" er en C-^- C^ alkylgruppe eller annen aktiverende gruppe, så som en imidazolyl-karbonyloksygruppe, ellerb) omsette en forbindelse med formel IV med en forbindelse med formel V, som følger
hvori R, R', Ar og X er som overfor definert,
eller c) når R<1> er
omsettes en for
bindelse med formel VI med en forbindelse med formel VII, som følger
hvori R, Ar og X er som overfor definert, eller d) når R<1> er
omsettes en forbind
else med formel IX med tiofen-2-tiokarboksylsyre VIII som følger
hvori R og Ar er som overfor definert, Hal betyr klor, brom eller jod.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT21620/81A IT1137577B (it) | 1981-05-11 | 1981-05-11 | Composto ad attivita' broncosecretolitica e antitussigena,procedimenti per la sua preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| IT48485/81A IT1170975B (it) | 1981-05-15 | 1981-05-15 | Esteri del guaiacolo con amminoacidi n-sostituiti procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO821545L NO821545L (no) | 1982-11-12 |
| NO160779B true NO160779B (no) | 1989-02-20 |
| NO160779C NO160779C (no) | 1989-05-31 |
Family
ID=26327948
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO821545A NO160779C (no) | 1981-05-11 | 1982-05-10 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-metoksyfenylestere. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4405638A (no) |
| KR (1) | KR890000486B1 (no) |
| AR (1) | AR231722A1 (no) |
| AT (1) | ATA183182A (no) |
| CA (1) | CA1196924A (no) |
| CH (1) | CH655095A5 (no) |
| DE (1) | DE3216986A1 (no) |
| DK (1) | DK154210C (no) |
| ES (1) | ES8307717A1 (no) |
| FR (1) | FR2505329B1 (no) |
| GB (1) | GB2100723B (no) |
| IE (1) | IE52884B1 (no) |
| KE (1) | KE3521A (no) |
| LU (1) | LU84142A1 (no) |
| NL (1) | NL8201820A (no) |
| NO (1) | NO160779C (no) |
| SE (1) | SE453391B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1143209B (it) * | 1981-07-02 | 1986-10-22 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri della 2-tenoilmercaptopropionil glicina con idrossibenzeni sostituiti procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| US4762849A (en) * | 1985-10-15 | 1988-08-09 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Cardiotonic alkanoylthiazolones |
| US4927939A (en) * | 1985-10-15 | 1990-05-22 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Cardiotonic aroylthiazolones |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4108886A (en) * | 1977-03-11 | 1978-08-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Thiopropanoylamino acid derivatives |
| CA1121825A (en) * | 1978-04-11 | 1982-04-13 | Franco Bolasco | 2-(2-thenoylthio)-propionylglycine: method for its preparation and pharmaceutical formulations containing said compound |
| FR2430945A2 (fr) * | 1978-07-12 | 1980-02-08 | Chauvin Blache Lab | Nouveaux derives de la cysteine, leur procede de fabrication et leur application en therapeutique |
| IT1111384B (it) * | 1978-12-21 | 1986-01-13 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Guaiacil esteri di derivati dello acido mercaptopropionico procedimento per la loro preparazione e loro uso terapeutico |
| US4279842A (en) * | 1979-07-26 | 1981-07-21 | Houston Systems Manufacturing Co., Inc. | Air diffuser assembly |
-
1982
- 1982-04-27 IE IE987/82A patent/IE52884B1/en unknown
- 1982-04-29 US US06/372,985 patent/US4405638A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-04-30 CH CH2643/82A patent/CH655095A5/it not_active IP Right Cessation
- 1982-04-30 GB GB08212624A patent/GB2100723B/en not_active Expired
- 1982-05-03 NL NL8201820A patent/NL8201820A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-05-06 DE DE19823216986 patent/DE3216986A1/de not_active Ceased
- 1982-05-07 FR FR8207986A patent/FR2505329B1/fr not_active Expired
- 1982-05-07 AR AR289337A patent/AR231722A1/es active
- 1982-05-10 ES ES512769A patent/ES8307717A1/es not_active Expired
- 1982-05-10 NO NO821545A patent/NO160779C/no unknown
- 1982-05-10 CA CA000402568A patent/CA1196924A/en not_active Expired
- 1982-05-10 KR KR8202030A patent/KR890000486B1/ko active
- 1982-05-10 AT AT0183182A patent/ATA183182A/de not_active Application Discontinuation
- 1982-05-11 DK DK210882A patent/DK154210C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-05-11 LU LU84142A patent/LU84142A1/fr unknown
- 1982-05-11 SE SE8202962A patent/SE453391B/sv not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-04-04 KE KE3521A patent/KE3521A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KE3521A (en) | 1985-05-03 |
| SE453391B (sv) | 1988-02-01 |
| LU84142A1 (fr) | 1982-09-13 |
| SE8202962D0 (sv) | 1982-05-11 |
| KR890000486B1 (ko) | 1989-03-18 |
| ES512769A0 (es) | 1983-08-01 |
| NO821545L (no) | 1982-11-12 |
| US4405638A (en) | 1983-09-20 |
| GB2100723A (en) | 1983-01-06 |
| DK210882A (da) | 1982-11-12 |
| CA1196924A (en) | 1985-11-19 |
| ES8307717A1 (es) | 1983-08-01 |
| AR231722A1 (es) | 1985-02-28 |
| NO160779C (no) | 1989-05-31 |
| NL8201820A (nl) | 1982-12-01 |
| FR2505329A1 (fr) | 1982-11-12 |
| GB2100723B (en) | 1985-01-09 |
| FR2505329B1 (fr) | 1986-04-25 |
| DK154210B (da) | 1988-10-24 |
| SE8202962L (sv) | 1982-11-12 |
| KR830010051A (ko) | 1983-12-24 |
| ATA183182A (de) | 1990-05-15 |
| DK154210C (da) | 1989-03-13 |
| IE820987L (en) | 1982-11-11 |
| CH655095A5 (it) | 1986-03-27 |
| IE52884B1 (en) | 1988-03-30 |
| DE3216986A1 (de) | 1982-11-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5412145A (en) | P2'-modified hydroxamic acid collagenase inhibitors | |
| CA2109482C (en) | Process for producing alanylglutamine | |
| DK144763B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater | |
| PT1631550E (pt) | Um método melhorado para a preparação do ácido montelucaste e do seu sal de sódio na forma amorfa | |
| JPH05503925A (ja) | 新規中間体、その製造および用途 | |
| NO148416B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiazolidin-, morfolin- og tiazan-derivater | |
| DK147513B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cefuroximestere | |
| NO160779B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-metoksyfenylestere. | |
| IE43627B1 (en) | Phenoxyalkylcarboxylic acid derivatives | |
| ES2198389T3 (es) | Procedimiento para la sintesis de derivados n-(mercaptoacil)-aminoacidos a partir de acidos alfa-substituidos. | |
| Ford-Moore | 512. Divinyl sulphone and allied compounds | |
| US5438046A (en) | N-heteroaryl substituted derivatives of propanamide useful in the treatment of cardiovascular diseases | |
| PT96863A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de glutaramida substituidos com cicloalquilo uteis como agentes anti-hipertensivos | |
| US4521538A (en) | Ester of the 1-methyl-5-p-toluoylpyrrole-2-acetic acid having antiinflammatory, mucolytic and antitussive properties, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI78467C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av acemetacin. | |
| CA1082727A (en) | 4-(d-3-amino-3-carboxypropoxy) phenylglyoxylic acid oxime derivatives, nocardicin side chain | |
| JPH0692358B2 (ja) | アミノ酸誘導体および該誘導体を有効成分として含有するエンケファリナーゼ阻害剤 | |
| US6436973B1 (en) | LTA4 hydrolase inhibitors | |
| KR20120108225A (ko) | Ｎ-[ｏ-(ｐ-피발로일옥시벤젠술포닐아미노)벤조일]글리신의 신규 제조 방법 및 그 모노나트륨염ㆍ4 수화물의 동결 건조 제제의 제조 방법 | |
| US4507312A (en) | Antihypertensive amides | |
| JPS6134424B2 (no) | ||
| KR820001832B1 (ko) | 할로겐 치환 메르캅토아실아미노산류의 제조방법 | |
| KR820001611B1 (ko) | 신규 하이드록시아미노 하이드로 카르본 포스폰산 유도체의 제조방법 | |
| JPH07103092B2 (ja) | Ｓ−ジフルオロメチルホモシステイン類 | |
| EP0041577A1 (en) | Oxazolylacetic acid derivatives |