NL8201820A - 2-methoxyfenylesters van n-gesubstitueerde aminozuren, een werkwijze voor hun bereiding en farmaceutica die deze verbindingen bevatten. - Google Patents
2-methoxyfenylesters van n-gesubstitueerde aminozuren, een werkwijze voor hun bereiding en farmaceutica die deze verbindingen bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8201820A NL8201820A NL8201820A NL8201820A NL8201820A NL 8201820 A NL8201820 A NL 8201820A NL 8201820 A NL8201820 A NL 8201820A NL 8201820 A NL8201820 A NL 8201820A NL 8201820 A NL8201820 A NL 8201820A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methoxyphenyl
- methoxyphenyl ester
- thenoylthio
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Description
* % ï VO 3333 2-methoxyfenylesters van R-gesubstitueerde aminozuren, een werkwijze voor hun bereiding en farmaceutica die deze verbindingen bevatten.
De uitvinding betreft een nieuwe klasse guajacyl (2-methoxyfe-nyl) esters van R-gesubstitueerde aminozuren, een werkwijze voor hun bereiding, hun toepassing als therapeutica en farmaceutica met deze stoffen daarin.
5 Meer in het bijzonder betreft de uitvinding 2-methoxyfenylesters met de formule 1 van het formuleblad, waarin E waterstof, -CH^ of -CHgSR1', waarbij R" waterstof, -COCH^ of -CHgCOOH is; en R' methyl of een groep met de formule 2 voorstelt.
10 Meer in het bijzonder betreft de uitvinding 2-methoxyfenylesters van de volgende R-gesubstitueerde aminozuren: (l) R-acetylglycine; (2) R-£*2-(2-thenoylthio)-propionyl_7glycine; (3) R-acetylalanine; (*0 Ν-/Γ2-(2-thenoylthio)propionyl_7ala-nine; (5) R-acetylcysteïne; (6) R,S-diacetylcystexne; (j) R-acetyl-S-carboxymethylcystexne; (8) R-15 C2-(2-thenoylthio)propionyl^cysteine; (9) R-/T2-(2-thenoylthio)pro- pionyl J-S-acetylcysteine; (10) R-Z~2-(2-thenoylthio)propionyl._7-S-car-boxymethylcystexne.
2-methoxyfenylesters van aminozuren zijn bekend alsmede het feit dat dit soort verbindingen een mucolytische activiteit bezitten 20 (zie de Europese octrooiaanvrage 79830052.1 waarin guajacylesters van g£- en A-mercaptopropionylalanine en cc- en /3 -mercaptopropionylglyei-ne alsmede farmaceutica met deze esters zijn beschreven, welke sterke mucolytische activiteiten bezitten, zonder een bronchiënsecretie te verhogen; Enkele van deze bekende esters zijn echter niet erg stabiel; 25 farmaceutica met deze verbindingen vertonen derhalve een onaangename reuk na reeds een betrekkelijk korte opslag, speciaal in tropische streken, met negatieve effecten op de patiënt en het therapeutisch effect van de preparaten.
Een ander nadeel van de bekende 2-methoxyfenylesters ligt in hun 8201820 # « - 2 lage smeltpunt (sommige zijn zelfs vloeibaar bij kamertemperatuur); waardoor bij het maken van preparaten moeilijkheden optreden.
Er werd nu gevonden, dat de nieuwe 2-methoxyfenylesters met de formule 1 een zeer goede mucolytische, antitussieve en ontsteking rem-5 mende activiteit bezitten, zonder de bronchiale secretie te verhogen, en aanmerkelijk beter stabiel zijn dan de bekende guajacylesters, terwijl ze bovendien kristallijne verbindingen zijn, die bij verwerking geen moeilijkheden geven.
Bovendien werd gevonden, dat terwijl de vrije SH-groep van de 10 bekende mercaptove'rbindingen, zoals N-(2-mercaptopropionyl)glycine, gemakkelijk kan worden geoxydeerd in het lichaam alvorens de plaats van actie te bereiken (b.v. de ademhalingsmucose), dit niet het geval is bij de onderhavige verbindingen. Voorts worden de onderhavige verbindingen langzaam gehydrolyseerd, waardoor ze goed worden getranspor-15 teerd en nog actieve SH-groepen kunnen worden gebruikt.
De uitvinding betreft tevens een werkwijze voor het bereiden van de esters met de formule 1 en wel door a) een verbinding met de formule 3 om te zetten met een 2-methoxyfenol met de formule -k -volgens schema A van het formuleblad. Hierin bezit- 20 ten E en E' de boven'.weergegeven betekenissen, Ar = 2-methoxyfenyl en X is Cl, een C^-C^-alkoxygroep, of een -0-C0-0R"-groep, waarin R"s een C^-C^-alkylgroep^of een andere activerende groep ., b.v. de imi dazolylcarbonyloxygroep; dan wel door b) een verbinding met de formule 5 om te zetten met een verbinding met 25 de formule 6 volgens schema B, waarin R, R'. Ar en X de boven weer gegeven betekenis bezitten, dan wel door c) indien R’ overeenkomt met de formule 2, een verbinding met de formule 7 om te zetten met een verbinding met de formule 8 volgens schema C, waarbij R, Ar en X de boven weergegeven betekenis bezit- 30 ten, dan wel door d) indien R' overeenkomt met de formule 2, een verbinding met de formule 10 om te zetten met een thiofeen-2-thiocarbonzuur met de formule 9 volgens schema D van het formuleblad, waarin R en Ar de boven weergegeven betekenis bezitten, en Hal chloor, broom of jood is.
35 Re boven weergegeven reacties worden bij voorkeur uitgevoerd bij 8201820 ί * - 3 - aanwezieheid van een anorganische of organische hase, b.v. een alkali-metaalalkoxyde of -hydroxyde dan vel een carbonaat of biearbonaat; een tertiair amine, zoals triëthylamine of pyridine enz. Ook kan het 2-me-thoxyfenol (k) of thiofeen-2-thiocarhonzuur (9) worden toegepast in 5 de vorm van een alkalimetaalzout, dat voor de reactie wordt hereid.
De reacties volgens de schema’s A, B en C worden gewoonlijk uitgevoerd in aprotische oplosmiddelen zoals CHgClg, tetrahydrofuran of dioxan, en wel hij temperaturen tussen liefst +5 en +20°C gedurende de eerste 15 tot 60 minuten, en vervolgens hij kamertemperatuur gedu- 10 rende 2 - 2h uren.
Wanneer X een 0-C0-0R"-groep is, wordt het corresponderende gemengde anhydride gewoonlijk verkregen door uit te gaan van ethylchloor-carhonaat.
Wanneer de reactie wordt uitgevoerd in een niet met water meng-15 haar oplosmiddel zoals methyleenchloride, dan wordt de oplossing vervolgens gewassen met water, verdund zoutzuur en water tot neutrale reactie, gedroogd en in vacuum drooggedampt. Indien andere oplosmiddelen (THF of dioxan) worden gebruikt, wordt het reactiëprodukt gewonnen door het hydrochloride van de tertiaire base af te filtreren en het 20 filtraat in vacuo te concentreren. Indien het als uitgangsmateriaal gebruikte aminozuur hij de voorgaande schema’s vrije SH-groepen bevat, worden deze tevoren op een op zichzelf bekende wijze beschermd, bv. met tritylchloride of een p-gesubstitueerd benzylhalogenide, waarna de S-schermgroepen later worden verwijderd onder voorwaarden waaronder de 25 guajacylestergroep behouden blijft. Een dergelijke eliminatie van de S-schermgroep wordt uitgevoerd in een zuur milieu, b.v. bij aanwezigheid van CF^-COOH.
De reactie van thiofeen-2-thiocarbonzuur (9) met halogeenverbin-dingen (10) wordt bij voorkeur uit gevoerd in water, waarbij het zuur 30 (9) liefst wordt toegepast als natrium- of kaliumzout, dat in situ door een behandeling met een waterige oplossing van JJaSÏÏ of KBH met 2-chloorcarbonylthiofeen is verkregen.
De uitvinding wordt aan de hand van de volgende voorbeelden nader toegelicht.
35 8201820 - 4 - • *
Voorbeeld I
Aan een oplossing van 26^9 g (0,1 mol) 2-methoxyfenyl N-(2-thio-
O
propionyl)aminoacetaat in 120 cm dioxan werd 10,1 g (0,1 mol) triëthyl- amine toegevoegd. De temperatuur van de geroerde oplossing werd tussen 5 10 en 15°C gehouden; vervolgens werd l4,6 g (0,1 mol) 2-chloorcarbonyl- 3 thiofeen,. opgelost in 30 cm dioxan druppelsgewijs toegevoegd. Na een 3 - half uur roeren werd ca. 100 cm dioxan in vacuo afgedestilleerdden 3 . .
150 cm water .toegevoegd. De hierbij neergeslagen olie werd gewassen 3 met drie porties van 100 cm water, en vervolgens enige uren op 5 -10 10°C gekoeld. Het hierbij vastgeworden produkt werd aangewreven, in vacuo gedroogd en uit dilsopropylether herkristalliseerd: 23,9 g (63$) 2-methoxyfenyl-N-/T2-(2-thenoylthio)propionylJ7aminoacetaat met Smp.
90,5 - 92°C.
Elementairanalyse: 15 voor C1TH1TN05S2 (m-g. 379) berekend: -C « 53,83; H - 4,48; N = 3,69; S ·16,89*; gevonden: C = 53,61; H * 4,53; N = 3,54; S = 16,59#* IR-spectrum (nujol muil): 3340, 1785, 1665, 1215, II85, 830 - 750 - 720 cm"1.
20 NMR-spectrum (in DM30; interne standaard TMS; de chemische verschuivingen zijn weergegeven in cf): 1,56 (d, 3H, CH3-CH); 3,83 (s, 3H, OCH^; 4,23 (d, 2H, NH-CH2); 4,53 (q, 1H, CH-CH3); 6,9 - 8,3 (m, 7H, arom.); 8,93 (t, 1H, NH-CH2).
DLC: silicagel, tolueen/diëthylether 60 : 40; enkelvoudige vlek.
25 HPLC: kolom: Lichrosorb RP 18 elueermiddel: HgO 65 CH3CN 35
CHjCOOH 1 UV-rivelator λ = 254 nm 30 Voorbeeld II
Aan een geroerde waterige oplossing van kaliumthiofeen-2-thio- carboxylaat bereid uit 14,6 g (0,1 mol) 2-chloorcarbonylthiofeen en o werd 7,92 g (0,1 mol) KSH in 50 cm·5 water,/31,6 g (0,1 mol) 2-methoxyfenyl
O
(2-broompropionyl)aoinoacetaat, opgelost in 50 cnr aceton toegevoegd; 35 de pH werd met een 2 N KOH-oplossmg op ongeveer 7,5 gebracht waarbij 8201820 1 1 l \ \ - 5 - de temperatuur op 25 - 30°C werd gehouden. Nadat alles was toegevoegd werd nog een half uur geroerd, het oplosmiddel onder vacuo verdreven en
O
het residu opgelost in TO cm CHgCl^. De organische oplossing werd met water gewassen, met NagSO^ gedroogd en drooggedampt. Het halfvaste re-5 sidu werd opgelost in kokende diïsopropylether; 26,9 g (71$) van dezelfde verbinding als in voorbeeld I werd na koelen verkregen.
Voorbeeld III
De bereiding werd uitgevoerd als beschreven in voorbeeld II maar . NaSH en NaOH in plaats van de overeenkomstige kaliumverbindingen ge-10 bruikt. Het 2-methoxyfenyl-N-Z’ 2- (2-thenoylthio) propionyl Jaminoae etaat werd in een opbrengst van 67$ verkreeren.
Voorbeeld IV
Voorbeeld II werd herhaald maar onder toepassing van 2-methoxy-fenyl-(2-chloorpropionyl)aminoacetaat, hierbij werd dezelfde verbinding 15 in een opbrengst van Jb% verkregen.
Voorbeeld V
Een oplossing van 21,6 g (0,1 mol) 2-(2-thenoylthio)-propion-zuur in 80 cm^ CHCl^ werd behandeld met 14,3 g (0,12 mol) SOClg bij kamertemperatuur. Na 8 uren werd het oplosmiddel onder vacuum verdre-20 ven en het onzuivere acylchloride opgelost in 50 cm benzeen. Deze oplossing werd begiftiigd met 18,1 g (0,1 mol) 2-methoxyfenylaminoacetaat · en 7»9 g pyridine in 50 cm benzeen. Het mengsel werd 2 uren bij kamertemperatuur geroerd en nog 2 uren bij 50°C nageroerd. Het oplosmiddel werd in vacuo afgedestilleerd, het residu met water begiftigd en met 25 CHgClg geëxtraheerd. De oplossing werd opgewerkt als beschreven in voorbeeld II; het eindprodukt werd gewonnen in een 55$*s opbrengst; Smp.
89 - 92°C.
Voorbeeld VI
Een oplossing van 21,6 g (0,1 mol) 2-(2-thenoylthioJpropionzuur 30 en 10,1 g (0,1 mol) triëthylamine in 75 cm^ CHC1, werd begiftigd met 3 o 10,8 g (0,1 mol) ethylchloorcarbonaat opgelost in 25 cm-3 CÏÏCl^, waarbij de temperatuur tussen -10 en 0°C werd gehouden. De verkregen oplossing van een gemengd anhydride werd vervolgens omgezet met een oplossing van o 13,1 g (0,1 mol) 2-methoxyfenylaminoacetaat in 50 cnr CHCl^. Dit meng-35 sel werd 1 uur op 0°C gehouden en daarna 1»· uren op kamertemperatuur.
8201820 - 6 - 1 «
Het oplosmiddel werd in vacuo verdreven en het residu opgewerkt als beschreven in voorbeeld II. Verkregen werd 29,6 g 2-methoxyfenyl-H-C2-(2-thenoylthio)propionyl_7aminoacetaat met een smeltpunt van 90 -92°C.
5 Voorbeeld VII
Een oplossing van 27,3 g (0,1 mol) 2-(2-thenoylthio)propio-
O
nyl^glycine in 250 cm watervrij tetrahydrofuran werd begiftigd met l6,2'g (0,1 mol) carbonyldiïmidazool. Dit mengsel werd in een waterbad op 50°C verwarmd. Hadat geen COg meer ontweek werd 12,¼ g (0,1 mol) 10 guajacol en ca. 100 mg natriummethoxyde toegevoegd. De temperatuur werd 2 uren op 50°C gehouden, terwijl ondertussen werd geroerd; het voortschrijden van de reactie werd dunnelaagchromatografisch gevolgd. Het oplosmiddel werd vervolgens in vacuo verdreven, het onzuivere materiaal met water gewassen en in CHgClg opgelost. De oplossing werd op de 15 in voorbeeld II beschreven wijze opgewerkt; verkregen werd 18,6 g van hetzelfde pródukt met een smeltpunt van 90 - 92°C.
Voorbeeld VIII
5,¼ g (0;02 mol) U-/72-(2-thenoylthioOpropionyl _7glyeine en 2,0
O
g (0,02 kol)’triëthylamine werden toegevoegd aan 50 car watervrij CHgCl^ 20 Het mengsel werd op 0°C gekoeld waarna een oplossing van 2,2 g (0,02
O
mol) ethylchloorcarbonaat in 10 cm watervrij CHgClg werd toegevoegd.
De temperatuur van het mengsel werd vervolgens op 5°C verhoogd en een oplossing van 2,5 g (0,02 mol) guajacol, 2,0 g (0,02 mol) triëthylamine en 20 cm^ CHgClg toegevoegd. Ha 1 uur roeren bij 5°C werd nog ¼ uren 25 bij kamertemperatuur bewaard. De verkregen oplossing^ werd met water, verdund zoutzuur en nogmaals met water gewassen, daarna met natriumsul-faat gedroogd en in vacuo drooggedampt. Door kristalliseren uit aceton/ hexaan werd een zeer zuivere verbinding verkregen die identiek· was met het produkt van voorbeeld I; Smp. 92 - 93°C. De toxicologische en far-30 macologische eigenschappen van de esters met de formule 1 zijn weergegeven in het onderstaande.
Acute giftigheid -----s---2- werd
De LDj-q van de verbindingen met de formule 1,'bepaald volgens de Weil-methode ("Tables for convenient calculation of median effective 35 dose (LD of ED^) and instructions in their use", Biometrics, 2^9 - 8201820 - 7 - r f1*. ..
• * 253» 1952), door een intraperitoneale toediening aan muizen. De resultaten zijn weergegeven in tabel A.
Tabel' A
LD^q en betrouwbaarheidsgrenzen, mg/kg i.p. van verbin-5 dingen-met de formule 1; Weil-methode, U = U K = b-
Verbinding . U?_Q_ . Betrouwbaarheidsgrenzen (1) - 1050 · (96O-IO50) (2) 1240 (1180-1300) 10 (3) 1150 (1100-1200) (hl 960 ( 809-llh0) (5) 1270 (1200-1340) (6) 158Ο (1510-1650) (7) - 1250 (1180-1320) 15 (8) * 980 ( 850-1110) (9) 1230 (1100-1360) (10) 1340 (1250-1430)
Expectoratie-activiteit
Dit experiment wordt uitgevoerd bij mannelijke konijnen met een 20 gewicht van 2-3 kg die met ethylurethan waren genarcotiseerd en wel volgens Perry et al. (j. Pharm. Exp. Ther. 73, 65 (1941)). Elke verbinding met de formule 1 werd toegediend aan vijf konijnen in doses van 20 - 40 mg, 1 uur na de incannulatie- De controlegroep (8 konijnen) kreeg alleen maar water. De hoeveelheid secretie werd 1, 2 en 4 uren 25 na de toediening bepaald. De resultaten zijn weergegeven in tabel B
en tonen aan dat de verbindingen (1) geen expectorantactiviteit bezitten.
Tabel B
Effecten van verbindingen met de formule 1 op de bronchiale 30 secretie.
Verbindingen Percentage variaties (+ standaardafwijking) van de bronchiale secretie vergeleken met de basiswaarden op de volgende tijdstippen na de toediening _ 1 uur 2 uren h uren controle (Ho0) +1+0,03 +2+0,04 +3,5+0,06 35 ώ (1) +1,3+0,02 -1,4+0,03 +2,3+0,07 8201820 ·* ·»
« .....*"— -»......- " - - “ ·» J
- a -
Tabel B (vervolg) : (2) +0,3+0,01 +0,7+0,03 +1,4+0,05 (3) +0,8+0,04 +1,2+0,04 +2,7+0,08 (4) . '+1,5+0,05 +1,9+0,08 +2,5+0,09 5 (5) +0,9+0,05 +2,1+0,01 +3,8+0,09 (6) +0,4+0,05 +2,1+0,05 +1,9+0,04 (7) · · +0,5+0,03 +0,7+0,07 +1,9+0,09 (8) +1,8+0,04 +1,7+0,09 +2,7+0,05 (9) ' +1,9+0,03 +1,5+0,04 +2,4+0,04 10 (10) +0,8+0,02 +1,3+0,04 +2,1+0,03
Mucolytische activiteit
De mucolytische activiteit werd in vitro onderzocht volgens Morandini et -al. (Lotta contro la tubercolosi 47, No.4 (1977))» De veranderingen opgetreden door de verbindingen met de formule 1 en acetyl-15 cysteine op de rheologische eigenschappen van de menselijke secretie werden gevolgd met een thrombo-elastograaf. De cijfers, weergegeven in tabel C, geven de betere activiteit van de verbindingen 1 weer vergeleken met acetylcysteine in termen van een reductie van de dichtheid van menselijke secretie.
20 Tabel C
Mucolytische activiteit in vitro van verbindingen (1) en acetylcysteine: veranderingen in de dichtheid van menselijke secretie.
Verbindingen Percentage vermindering (+ standaardafwij- king) van de kromme tegen de maximale ampli-5 tude (x) na toevoeging van 1 cm3 van een 10% oplossing van de verbindingen bij de weergegeven verdunningen 1/30 1/60 (1) 78 55 30 (2) 82 62 (3) 80 58 (4) 84 6o (5) 82 57 (6) 82 59 35 (7) 76 55 8201820 9· & /-- . .......... II I I >.. - ' ' " ' ' " ' ' ' " ~ „ 1 ··---, —KM - J · «S* - 9 - · · · j . - Tabel C (vervolg) (8) 78 48 : , , t (9) ’ 75 43 • · CIO) .74 4i · i.
5 acetylcysteine 71 22 j (x) mucolytisehe activiteitsindex.
Effect op de ciliaire activiteit j'
De effecten van de. verbindingen met de formule 1 op de ciliaire ! - beweeglijkheid werden nagegaan door microscopische waarnemingen van de ' 10 *· trilEaarbewegingen in trachearingen van ratten gedompeld in oplossin gen van de verbindingen. Deze methode maakt een controle -/tegen concentratie en tijd - mogelijk omtrent de blokkering van. de ,f/tHihaarbè-veging veroorzaakt door de onderzochte verbindingen, welke .blokkering wordt veroorzaakt door een verwijdering van slijm van het*[trilhaarepi-15 theel. Voor verbindingen die in oplossing worden toegepast moet de blokkade plaatsvinden met een contacttijd van tenminste 15 minuten. De verbindingen met de formule 1, toegepast als 2#’s waterige oplossingen, veroorzaakten een blokkade van trilhaaractiviteiten in tijden van 18 -20 minuten.
20 Bronchosecretoire activiteit van verbinding (2)r
De bronchosecretoire activiteit van de verbinding (2) t.w. 2-methoxyfenyl-ïf-/f 2-(2-thenoylthio)propionyl_7aminoacetaat werd nagegaan volgens de methode met natriumfluoresceïne in de rat als beschreven door Mawatari (Experimental Studies on the expectorant action of 25 several drugs, Kagoshima Daigaku Igaku Zasshi 27, 56l (1976)), vergeleken met S-carboxymethyl-cysteine (CMC) en N-(2-mercaptopropionyl)-glyeine (MPG) ♦
De resultaten zijn vermeld in tabel D.
Tabel D
30 Verwijdering van natriumfluoresceïne uit de bronchiale pijpen (percentage verhoging vergeleken met de blanco· f,s)
Aantal Gewicht (g) Verbinding mg/kg % verhoging proef- dieren - s,d> _ 1,p‘ _ 10 226+2,9 CMC 500 33,4 35 10 206+7,1 (2) 500 123,5 10 216,6+4 MPG 500 21,9 8201820 J» * Γ-ï---—-:-:--:-1- - 10 -
Zoals blijkt uit tabel D bezit de verbinding (2) een aanmerkelijk hogere bronchosecretoire activiteit dan CMC en MPG, welke verbindingen uitgebreid worden toegepast als mucolytische middelen. Antihoestactiviteit van de verbinding (2) 5 Deze activiteit werd nagegaan bij cavia's waarbij een kuch werd veroorzaakt door een citroenzuur-aerosol, als vergelijkingsstof' werd codeïne toegepast. De verbinding (2) werd per os en intraperitoneaal toegediend. De resultaten zijn weergegeven in tabel E.
Tabel E
10 Antihoestactiviteit. Kuch veroorzaakt bij cavia's door een citroenzuur-aerosol.
Verbinding Dosis Wijze van toedienen % remming van de kuch mg/kg codeïne 25 * per os 75,6 15 codeïne 12,5 i.p. 90,2 (2) 500 per os 82,3 (2) 100 i.p. 95,8
Farmacokinetica van de verbinding (2) "In vitro" en "in vivoV proeven werden uitgevoerd. De in vitro 20 proeven toonden aan dat de verbinding (2) enzymatisch wordt gehydroly-seerd tot N-(2-mercaptopropionyl)glycine, thiofeen-2-carbonzuur en guajacol. De hoogste esterase-activiteit werd waargenomen in de long.
In vivo onderzoekingen uitgevoerd bij de rat toonden aan dat de verbinding (2) gewoonlijk als zodanig na orale toediening wordt gere-25 sorbeerd. Ka toediening van equimolaire hoeveelheden N-Z*2-(2-thenoyl-thio)propionyl_7glycine en de overeenkomstige 2-methokyfenyles ter (verbinding 2) werden de hoogste longconcentraties aan W-(;2-mercaptopropio-nyl)glycine en thiofeen-2-carbonzuur gevonden bij toediening van de verbinding (2). M.a.w. de verbinding (2) vertoont een duidelijke long-30 tropie.
De uitvinding betreft tevens een therapeutische toepassing van de esters met de formule 1 bij het behandelen van de bronchi-ziekten en een orale en parenterale toediening aan patiënten van therapeutisch 35 effectieve hoeveelheden van esters met de formule 1.
8201820 \ 1 5 \· _ - - · 1 : ~~ ~ ; ’ - · - 11 -
Deze toepassing omvat de toediening van ca. 15 - 70 mg per kg lichaamsgewicht aan esters met de formule 1, hoewel ook hogere en lagere doses kunnen worden toegediend op basis van leeftijd, gewicht, algemene toestand en pathologie van de patiënt.
5 De onderhavige preparaten kunnen vast of vloeibaar zijn, b.v.
de vorm hebben van tabletten, oplossingen, stropen, ftialen enz. De volgende niet limitatieve voorbeelden illustreren een aantal preparaten volgens de uitvinding.
Ftialen voor een aerosol of intramusculaire injectie 10 2-methoxyfenyl-lT-£’ 2- (2-thenoylthio) -propionyl ,/amino- acetaat 1*00 mg natriummetabisulfiet 10 mg 3 apyrogeen, gedestilleerd water 3 cm
Stroop 15 2-methoxyfenyl-N-/' 2-(2-thenoylthio)-propionylJ7amino- acetaat h g J0% sorbitol 15 g saccharose 50 g 3 ethanol 1 cm 20 methyl-4-hydroxybenzoaat 0,2 mg 3 gedestilleerd water tot 100 cm
Suppositoria 2-methoxyfenyl-N-£* 2-(2-thenoylthio)-propionyl J^amino-acetaat 1*00 mg 25 natriummetabisulfiet 20 mg excipiëntia tot 5 g 8201820
Claims (13)
- 5 R' methyl of een groep met de formule 2 voor stelt.
- 2. De 2-methoxyfenylester van R-acetylglycine.
- 3. De 2-methoxyfenylester van R- Z”2-(2-thenoylthio)propionyl J7gly cine.
- 4. De 2-methoxyfenylester van R-acetylalanine. 10 · 5· De 2-methoxyfenylester van R-/T2-(2-thenoylthio)propionylJ7ala- nine.
- 6. De 2-methoxyfenylester van R-acetylcystexne.
- 7. De 2-methoxyfenylester van R,S-diacetylcystexne.
- 8. De 2-methoxyfenylester van R-acetyl-S-carboxymethyleystexne. 15 9· De 2-methoxyfenylester van R-Z"2-( 2-thenoylthio)propionyl_7cyste-. ine.
- 10. De 2-methoxyfenylester van R-ZT2-(2-thenoylthio)propionylZ7-S-acetylcystexne.
- 11. De 2-methoxyfenylester van R-/T2-(2-thenoylthio)propionyl_7-S-20 carboxymethylcystexne.
- 12. Werkwijze voor het bereiden van de 2-methoxyfenylester met de formule 1, waarin R waterstof, -CHg of -CHgSR", waarin R" waterstof, -CO'CH^ of -CHgCOOH is; en
- 25 Rf CH^ of een groep met de formule 2 voorstelt, met het kenmerk, dat men a) een verbinding met de formule 3 omzet met een verbinding met de formule 4 volgens schema A van het formuleblad, waarbij R en R' de boven weergegeven betekenis bezitten, Ar 2-methoxyfenyl,/¾1 Cl, C^-C^-30 alkoxy of een -0-C0-0R”-groep, waarbij R” een C1-Cj+-alkylgroep_is, of een andere activerende groep, zoals een imidazolyl-carbonyloxygroep voorstellen; of 8201820 Λ 0 '-f Γ ·~ι : ·1 - . · · -...... ~ ~ . ” · . · * •' - * .·· » - 13 - ι b) een verbinding met de formule 5 omzet met een verbinding met de formule 6 volgens bet schema B, waarin R, R', Ar en X de boven weergegeven betekenis bezitten; of c) indien R’ 'overeenkomt met de formule 2, een verbinding met de formu- 5 le 7 omzet met een verbinding met de formule 8 volgaas het schema C van het formuleblad, waarbij R, Ar en X de boven weergegeven betekenis bezitten; dan wel f I d) indien Rr overeenkomt met de formule 2, een verbinding mét de formule 10 omzet met een thiofeen-2-thiocarbonzuur met de formule 9" vol- 10 gens schema D van het formuleblad, waarbij R en Ar de boven weerge geven betekenis bezitten, terwijl Hal chloor, broom of jood is. 13* Farmaceutische preparaten met mucolytische,/bronchosecretoire'' ' * en antitussieve activiteiten, met het kenmerk, dat > daarin een ester met" de formule 1, waarin R en R' de boven weergegeven betekenis bezitten, als 15 actieve stof is verwerkt. 1^·. Farmaceutica volgens conclusie 13» met het kenmerk, dat ze de vorm hebben van suppositoria.
- 15. Farmaceutica volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat ze de vorm hebben van een aerosol.
- 16. Farmaceutica volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat ze de . -vorm hebben van ampullen met een injectievloeistof. 1T. Farmaceutica volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat ze de vorm hebben van een stroop. 8201820
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2162081 | 1981-05-11 | ||
| IT21620/81A IT1137577B (it) | 1981-05-11 | 1981-05-11 | Composto ad attivita' broncosecretolitica e antitussigena,procedimenti per la sua preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| IT48485/81A IT1170975B (it) | 1981-05-15 | 1981-05-15 | Esteri del guaiacolo con amminoacidi n-sostituiti procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| IT4848581 | 1981-05-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8201820A true NL8201820A (nl) | 1982-12-01 |
Family
ID=26327948
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8201820A NL8201820A (nl) | 1981-05-11 | 1982-05-03 | 2-methoxyfenylesters van n-gesubstitueerde aminozuren, een werkwijze voor hun bereiding en farmaceutica die deze verbindingen bevatten. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4405638A (nl) |
| KR (1) | KR890000486B1 (nl) |
| AR (1) | AR231722A1 (nl) |
| AT (1) | ATA183182A (nl) |
| CA (1) | CA1196924A (nl) |
| CH (1) | CH655095A5 (nl) |
| DE (1) | DE3216986A1 (nl) |
| DK (1) | DK154210C (nl) |
| ES (1) | ES512769A0 (nl) |
| FR (1) | FR2505329B1 (nl) |
| GB (1) | GB2100723B (nl) |
| IE (1) | IE52884B1 (nl) |
| KE (1) | KE3521A (nl) |
| LU (1) | LU84142A1 (nl) |
| NL (1) | NL8201820A (nl) |
| NO (1) | NO160779C (nl) |
| SE (1) | SE453391B (nl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1143209B (it) * | 1981-07-02 | 1986-10-22 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri della 2-tenoilmercaptopropionil glicina con idrossibenzeni sostituiti procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| US4762849A (en) * | 1985-10-15 | 1988-08-09 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Cardiotonic alkanoylthiazolones |
| US4927939A (en) * | 1985-10-15 | 1990-05-22 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Cardiotonic aroylthiazolones |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4108886A (en) * | 1977-03-11 | 1978-08-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Thiopropanoylamino acid derivatives |
| CA1121825A (en) * | 1978-04-11 | 1982-04-13 | Franco Bolasco | 2-(2-thenoylthio)-propionylglycine: method for its preparation and pharmaceutical formulations containing said compound |
| FR2430945A2 (fr) * | 1978-07-12 | 1980-02-08 | Chauvin Blache Lab | Nouveaux derives de la cysteine, leur procede de fabrication et leur application en therapeutique |
| IT1111384B (it) * | 1978-12-21 | 1986-01-13 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Guaiacil esteri di derivati dello acido mercaptopropionico procedimento per la loro preparazione e loro uso terapeutico |
| US4279842A (en) * | 1979-07-26 | 1981-07-21 | Houston Systems Manufacturing Co., Inc. | Air diffuser assembly |
-
1982
- 1982-04-27 IE IE987/82A patent/IE52884B1/en unknown
- 1982-04-29 US US06/372,985 patent/US4405638A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-04-30 CH CH2643/82A patent/CH655095A5/it not_active IP Right Cessation
- 1982-04-30 GB GB08212624A patent/GB2100723B/en not_active Expired
- 1982-05-03 NL NL8201820A patent/NL8201820A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-05-06 DE DE19823216986 patent/DE3216986A1/de not_active Ceased
- 1982-05-07 AR AR289337A patent/AR231722A1/es active
- 1982-05-07 FR FR8207986A patent/FR2505329B1/fr not_active Expired
- 1982-05-10 ES ES512769A patent/ES512769A0/es active Granted
- 1982-05-10 NO NO821545A patent/NO160779C/no unknown
- 1982-05-10 KR KR8202030A patent/KR890000486B1/ko active
- 1982-05-10 AT AT0183182A patent/ATA183182A/de not_active Application Discontinuation
- 1982-05-10 CA CA000402568A patent/CA1196924A/en not_active Expired
- 1982-05-11 LU LU84142A patent/LU84142A1/fr unknown
- 1982-05-11 DK DK210882A patent/DK154210C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-05-11 SE SE8202962A patent/SE453391B/sv not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-04-04 KE KE3521A patent/KE3521A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8307717A1 (es) | 1983-08-01 |
| NO821545L (no) | 1982-11-12 |
| SE8202962D0 (sv) | 1982-05-11 |
| SE8202962L (sv) | 1982-11-12 |
| CH655095A5 (it) | 1986-03-27 |
| KE3521A (en) | 1985-05-03 |
| GB2100723B (en) | 1985-01-09 |
| CA1196924A (en) | 1985-11-19 |
| NO160779B (no) | 1989-02-20 |
| FR2505329A1 (fr) | 1982-11-12 |
| LU84142A1 (fr) | 1982-09-13 |
| KR830010051A (ko) | 1983-12-24 |
| IE52884B1 (en) | 1988-03-30 |
| ATA183182A (de) | 1990-05-15 |
| FR2505329B1 (fr) | 1986-04-25 |
| DK154210C (da) | 1989-03-13 |
| NO160779C (no) | 1989-05-31 |
| GB2100723A (en) | 1983-01-06 |
| US4405638A (en) | 1983-09-20 |
| DK154210B (da) | 1988-10-24 |
| DK210882A (da) | 1982-11-12 |
| AR231722A1 (es) | 1985-02-28 |
| DE3216986A1 (de) | 1982-11-25 |
| KR890000486B1 (ko) | 1989-03-18 |
| SE453391B (sv) | 1988-02-01 |
| ES512769A0 (es) | 1983-08-01 |
| IE820987L (en) | 1982-11-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU820659A3 (ru) | Способ получени производных 4-амино- 5-АлКилСульфОНилОАНизАМидОВ, иХ СОлЕй,ОКиСЕй, лЕВО- и пРАВОВРАщАющиХизОМЕРОВ /иХ ВАРиАНТы/ | |
| US20060160875A1 (en) | Matrix metalloproteinase inhibitors | |
| NL8004021A (nl) | Bloeddruk-verlagende amideverbindingen. | |
| FR2530626A1 (fr) | Composes de carbostyryle | |
| JPS6011917B2 (ja) | 新規なセファロスポリン化合物 | |
| US20080227858A1 (en) | Inhibitors of matrix metalloproteinase | |
| HU211680A9 (en) | Pyrazolopyridine compounds which have useful pharmaceutical utility | |
| JPH04234844A (ja) | 新規化合物の３−アミノ−２−オキソアゼチジン誘導体及びそれらの製造法 | |
| KR100198183B1 (ko) | 퀴논기를 함유하는 티아졸리딘 화합물, 이의 제조방법 및 치료용도 | |
| DD282691A5 (de) | Verfahren zur herstellung von cephalosporin | |
| US20060135785A1 (en) | Alpha-phenyl acetanilide derivatives having an acat inhibiting activity and the therapeutic application thereof | |
| NL8201820A (nl) | 2-methoxyfenylesters van n-gesubstitueerde aminozuren, een werkwijze voor hun bereiding en farmaceutica die deze verbindingen bevatten. | |
| KR20120007566A (ko) | 기질 금속단백분해효소 억제제 | |
| US20090012160A1 (en) | Carnitine Conjugates As Dual Prodrugs, Methods Of Production And Uses Thereof | |
| WO1992009574A2 (en) | Poly-aminopyrrolecarboxamido derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4521538A (en) | Ester of the 1-methyl-5-p-toluoylpyrrole-2-acetic acid having antiinflammatory, mucolytic and antitussive properties, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US7019009B2 (en) | Acyl derivatives of 5-(2-(4-(1,2 benzisothiazole-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one having neuroleptic activity | |
| CS226020B2 (en) | Method of preparing pyridine and pyrimidine derivatives | |
| PT92890A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de cefalosporina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JPH06211762A (ja) | Ｎ−メチルデアセチルコルヒセインアミド誘導体 | |
| BE893073A (nl) | 2-methoxyfenylesters van n-gesubstitueerde aminozuren, een werkwijze voor hun bereiding en farmaceutica die deze verbinding bevatten | |
| CA1037467A (en) | 7-(.alpha.-(2-AMINOMETHYL-1-CYCLOHEXENYL AND 1,4-CYCLOHEXADIENYL)-ACETAMIDO)-3-HETEROCYCLICTHIOMETHYL-3-CEPHEM-4-CARBOXYLIC ACIDS AND DERIVATIVES THEREOF | |
| KR840000520B1 (ko) | N-(디에틸아미노에틸)-2-알콕시벤즈 아미드류의 제조방법 | |
| FR2581996A1 (fr) | Nouveaux derives 6-substitues de 6h-dibenzo(b, d)thiopyranne utiles notamment immunomodulateurs et antiviraux et leur preparation | |
| JPH06345722A (ja) | チオアセタール誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |