KR100198183B1 - 퀴논기를 함유하는 티아졸리딘 화합물, 이의 제조방법 및 치료용도 - Google Patents

퀴논기를 함유하는 티아졸리딘 화합물, 이의 제조방법 및 치료용도 Download PDF

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와다구니오
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가와무라 요시부미
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Abstract

하기 일반식(I) :
(상기 식에서, R1은 알킬이고; R2및 R3은 각각 알킬 또는 알콕시이거나 R2및 R3은 함께 치환가능한 벤젠고리를 형성하며, R2및 R3이 함께 이러한 벤젠 고리를 형성할 경우 R1은 수소, 할로겐 또는 알킬이며; R4및 R5는 모두 수소를 나타내거나 함께 단일 탄소-탄소 결합을 나타내며; W가 단일결합 또는 알킬렌이고; Z가 수소원자 또는 양이온이다) 의 화합물은 항-당뇨 활성을 포함하여, 유용한 치료적 및 예방적 활성을 갖고 있다.

Description

퀴논기를 함유하는 티아졸리딘 화합물, 이의 제조방법 및 치료용도
본 발명은 특히 분자내에 퀴논기의 존재로 특징 지워지는 티아졸리딘 유도체 계열의 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 항 당뇨 활성을 포함하는 유용한 치료적 및 예방적 활성을 갖고 있으므로, 본 발명은 또한 상세히 후술하는 바와 같이, 당뇨병 및 당뇨합병증의 치료 및 예방을 위한 이들 화합물을 사용하는 방법 및 조성물을 제공한다. 또한 본 발명은 이들 신규 화합물의 제조방법을 제공한다.
치환된 알콕시-벤질기가 티아졸리딘-2,4-디온기의 5-위치에 부착된 수 많은 화합물들이 공지되어 있다. 이들 화합물은 일반적으로 하기 일반식 (A)로 나타낼 수 있다 :
예를 들면, 유럽 특허 공고 제8,203호에는 Ra가 알킬 또는 시클로알킬기일 수 있는 일반식(A) 형태로 나타내는 일련의 화합물이 기술되어 있다. 유럽 특허 공고 제139421호에는 일반식(A)에서 Ra에 상당하는 기가 크로만 또는 이와 유사한 기인 화합물이 기술되어 있고, 와이. 가와마쓰 등(Y. Kawamatsu et al., Chem. Pharm. Bull., 30, 3580~3600(1982))은 Ra가 다양한 페닐, 치환 페닐, 알킬아미노, 시클로알킬, 테르페닐 및 헤테로시클릭기일 수 있는 광범위한 일반식(A)의 화합물에 관하여 발표하였다.
상술한 선행의 티아졸리딘 유도체 모두는 저혈당화하는 능력을 갖고 있다고 알려졌고 이는 말초계내의 인슐린 내성을 감소시키므로써 달성된다고 생각되었다.
그러나, 현재로는 본 발명의 화합물에 가장 가까운 선행의 화합물은 본 발명의 양수인에게 양도된 유럽 특허 공고 제441,605호에 기술된 것으로 생각되는데, 그 이유는, 비록 일반식 -(CH2)n- 의 알킬렌기에 상이한 방법으로 부착되어 있지만, 본 발명의 화합물과 같이 이들은 퀴논기를 함유할 수 있기 때문이다.
본 발명자들은 말초 조직에 인슐린 내성을 감소시키는 능력(이는 선행 화합물 대부분의 항 당뇨 활성의 유일한 근거이다)외에, 다른 활성, 예를 들면 유럽 특허공고 제441,605호의 화합물과 같은 활성을 보여주는 일련의 신규한 화합물을 최근에 발견하였고, 이들 화합물은 당뇨병 원인중의 하나인 간에서의 간글루코겐 재생(hepatic gluconeogenesis)을 억제하는 능력을 갖고 있었다. 저독성과 함께 이러한 추가적인 활성은 본원 발명의 화합물이 선행 공지의 화합물보다 더욱 유효하며 광범위한 장애를 치료할 수 있다는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물은 유럽 특허공고 제441,605호에 개시된 선행의 공지 화합물보다 실질적으로 더 나은 활성을 갖는다는 것이 놀랍게도 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 목적은 항 당뇨 활성과 같은 유용한 치료활성을 갖는 화합물을 제공하는데 있다.
다른 목적 및 잇점은 하기 설명으로부터 명백해질 것이다.
따라서, 본 발명의 화합물은 하기 일반식(I)의 화합물에 해당된다 :
상기 식에서, R1은 탄소수 1~5의 알킬기이고; R2및 R3은 같거나 다르며, 각각 탄소수 1~5의 알킬기 또는 탄소수 1~5의 알콕시기를 나타내거나, R2및 R3은 함께 비치환되거나, 하기에서 정의하는 치환기 A로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환되는 벤젠고리를 형성하며, R2및 R3가 함께 이러한 벤젠 고리를 형성할 경우, R1은 수소원자, 할로겐원자 또는 탄소수 1~5의 알킬기를 나타내며; R4및 R5는 모두 수소원자를 나타내거나, R4및 R5는 함께 탄소-탄소 단일결합(일반식에서 볼 수 있는 바와 같이 부착되어 2개의 탄소원자 사이에 이중결합을 형성할 수 있다)을 나타내고; W는 단일 결합 또는 탄소수 1~5의 알킬렌기를 나타내며; Z는 수소원자이거나 x가 양이온의 전하량을 나타낼 경우 1/x 당량의 양이온이며; 치환기 A는 탄소수 1~5의 알킬기, 탄소수 1~5의 알콕시기 및 할로겐 원자로 구성된 군으로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 약제학적 허용 담체 또는 희석제와 배합되어 유효량의 활성 화합물을 함유하고, 이러한 활성 화합물이 상기에서 정의한 일반식(I)의 화합물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 당뇨병 또는 과지방혈증의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명은 인간을 포함하는 포유 동물에 유효량의 활성 화합물을 투여하고 활성 화합물이 상기에서 정의한 일반식(I)의 화합물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 포유동물중의 당뇨병 또는 과지방혈증의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하는데 있다.
추가로, 본 발명은 하기에서 더욱 상세히 기술하는 바와 같은 본 발명의 화합물의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 화합물중에서, R1, R2또는 R3은 알킬기를 나타낼 경우, 이는 탄소수 1~5의 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 나타낼 수 있고, 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 네오펜틸 및 이소펜틸기이다. 이들 중에서, 바람직한 것은 탄소수 1~4의 알킬기이고, 가장 바람직한 것은 메틸기이다.
R2및 R3은 함께 벤젠고리(즉, 벤젠고리는 고리와 융합되어 나프토퀴논계를 형성한다)를 형성하며, 이는 비치환되거나 R2및 R3으로 나타내는 고리부분상에 후술하는 치환기 A로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다. 또한, 이 경우에, R1은 수소원자, 할로겐원자, 또는 상술한 알킬기 중의 하나를 나타낼 수 있다. 또한, 이 경우에, 치환기 A는 상술한 바와 같은 탄소수 1~5의 알킬기, 탄소수 1~5의 알콕시기 및 할로겐원자로 구성된 군으로 부터 선택될 수 있다.
융합 벤젠고리가 치환될 경우, 치환 가능한 부분의 수이거나 입체적 구속으로 가능하게 부여될 수 있기만 하다면, 치환기의 수에 관해서는 특정하지 않는다. 일반적으로, 거의 바람직한 것은 없지만 1~4개의 치환기가 가능하며, 1~3개가 일반적으로 바람직하고, 1~2개가 더욱 바람직하다. 가장 바람직한 것은 치환기가 없는 융합 벤젠고리이다.
R2, R3또는 치환기 A는 알콕시기를 나타낼 경우에, 이는 탄소수 1~5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기를 나타낼 수 있으며, 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 네오펜틸옥시 및 이소펜틸옥시기가 있다. 이들 중에서, 바람직한 것은 탄소수 1~4의 알콕시기이고, 가장 바람직한 것은 메톡시기이다.
R1또는 치환기 A가 할로겐원자를 나타낼 경우에, 이의 예로는 염소, 플루오로 또는 브롬원자이고, 바람직한 것은 염소 또는 플루오르원자이며, 가장 바람직한 것은 염소원자이다.
W는 단일결합 또는 알킬렌기를 나타낼 수 있다. W가 알킬렌기를 나타낼 경우에, 이는 탄소수 1~5의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌기를 나타낼 수 있다. 알킬렌기에 의하여, 한편으로는 벤조퀴논 또는 나프토퀴논기에 부착되고, 다른 한편으로는 산소원자에 부착되는 알킬렌기의 결합은 동일 탄소원자상에서나 다른 탄소원자상에서 일어날 수 있다. 이 결합이 동일 탄소원자상에서 이루어질 경우에, 이들 기는 가끔 알킬리덴기로 언급된다. 그러나, 통용되는 알킬렌기의 용어는 이들 결합이 동일 탄소원자상에서 이루어지는 경우와 다른 탄소원자상에서 이루어지는 경우 모두를 포함한다. 이러한 기의 예로는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 메틸메틸렌, 2,2-디메틸트리메틸렌, 2-에틸트리메틸렌, 1-메틸테트라메틸렌, 2-메틸테트라메틸렌 및 3-메틸테트라메틸렌기를 포함하고, 이들 중에서, 바람직한 것은 탄소수 1~4의 알킬렌기(직쇄이거나 측쇄일 수 있다)이고, 가장 바람직한 것은 탄소수 2 또는 3의 직쇄 알킬렌기이다.
Z는 수소원자 또는 양이온을 나타낼 수 있다. 양이온이 다수의 전하, 예를 들면 2+ 를 갖는 경우에, Z는 이 전하에 상당하는 당량의 수를 나타낸다. 예를 들면, Z가 리튬, 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속을 나타낼 경우, 이들 금속에 의하여 보유되는 전하는 1+ 이고, Z는 일반식(I)의 화합물의 1당량에 대하여 1당량의 금속을 나타낸다. Z가 칼슘 또는 바륨과 같은 알칼리토금속을 나타낼 경우, 이들 금속에 의하여 보유되는 전하는 2+ 이고, Z는 일반식(I)의 화합물의 1 당량에 대하여 1/2 당량의 금속을 나타낸다. Z가 리신 또는 아르기닌과 같은 염기성 아미노산을 나타낼 경우, 이들 산에 의하여 보유되는 전하는 1+ 이므로, Z는 일반식(I)의 화합물의 1당량에 대하여 1당량의 산을 나타낸다.
바람직한 Z는 알칼리 금속, 1/2 당량의 알칼리 토금속 또는 염기성 아미노산을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 티아졸리딘 고리의 5-위치에 적어도 하나의 비대칭 탄소를 필수적으로 함유하며, R1, R2, R3및 W에 의하여 나타나는 기 및 원자의 성질에 따라 이들 분자내에 수개의 비대칭 탄소원자들을 함유할 수 있다. 이로써 이들은 광학 이성체를 형성할 수 있다. 또한 이들은 티아졸리딘 고리의 2- 및 4- 위치에 있는 옥소기들에 의하여 형성된 이미드기의 식 -N=C(OH)- 의 기로의 상호 전환에 기인하여 토오토머를 형성할 수 있다. 이러한 광학 이성체 및 토오토머는 본 명세서에서 단일 분자식으로 표현하였지만, 본 발명은 이의 라세미체를 포함하여 이들 각각, 분리된 이성질체 및 혼합물을 포함한다. 입체특이성 합성기술이 사용되거나 광학 활성 화합물이 출발물질로서 사용될 경우, 개별적인 이성질체는 직접 제조될 수 있으며, 다른 한편 이성질체의 혼합물이 제조되려면, 개별적인 이성질체가 통상적인 분리기술로 얻어질 수 있다.
본 발명의 바람직한 부류의 화합물은 R1이 탄소수 1~5의 알킬기이고; R2및 R3이 같거나 다르며, 특히 같은 것이 바람직하고, 각각 탄소수 1~5의 알킬기, 또는 탄소수 1~5의 알콕시기를 나타내거나, R2및 R3이 함께 비치환 벤젠고리를 형성하며, R2및 R3이 함께 이러한 벤젠고리를 형성할 경우, R1이 수소원자, 메틸기 또는 염소원자, 더욱 바람직하게는 수소원자를 나타내며; R4및 R5는 각각 수소원자이고; W는 탄소수 1~5의 알킬렌기이며; Z가 수소원자 또는 나트륨 원자를 나타내는 일반식(I)의 화합물이다.
본 발명의 더욱 바람직한 부류의 화합물은 R1이 탄소수 1~5의 알킬기이고; R2및 R3이 같거나 다르며, 각각 탄소수 1~5의 알킬기를 나타내며; R4및 R5가 각각 수소원자이고; W가 탄소수 2~4의 알킬렌기이며; Z가 수소원자 또는 나트륨원자를 나타내는 일반식(I)의 화합물이다.
본 발명의 가장 바람직한 부류의 화합물은 R1, R2및 R3이 각각 메틸기이고; R4및 R5가 각각 수소원자이며; W가 에틸렌 또는 트리메틸렌기이고; Z가 수소원자 또는 나트륨 원자를 나타내는 일반식(I)의 화합물이다.
본 발명의 특정 화합물의 예로는 하기 일반식(I-1) 내지 (I-3)의 화합물들이고, 여기서 치환기는 일반식(I-1)에 관계되는 표 1, 일반식(I-2)에 관계되는 표 2 및 일반식 (I-3)에 관계되는 표 3의 각각에서 정의한 바와 같다. 표에서, 특정기를 위하여 다음의 약자를 사용하였고, 이외에는 원자를 나타내기 위하여 표준 국제 인정 부호를 사용하였다 :
Bu-부틸 ; Et-에틸; Me-메틸.
상기에 예시한 화합물중에서, 바람직한 것은 다음 번호의 화합물들이다 :
1-4. 5-[4-(3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논-2-일-메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 나트륨염 ;
1-5. 5-{4-[2-(3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논-2-일)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온;
1-7. 5-{4-[3-(3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논-2-일)프로폭시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온;
1-8. 5-{4-[3-(3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논-2-일)프로폭시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온 나트륨염; 및
1-9. 5-{4-[4-(3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논-2-일)부톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온.
더욱 바람직한 화합물은 화합물 번호 1-5 및 1-8인 것이고, 가장 바람직한 것은 화합물 번호 1-5인 것이다.
본 발명의 화합물은 이러한 형태의 화합물의 제조를 위한 공지된 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 일반적으로, 이들은 하기 일반식 (II) :
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5및 W는 상기에서 정의한 바와 같고, Y는 수소원자, 탄소수 1~5의 알킬기, 탄소수 1~6의 지방족 카르복실 아실기, 카르보시클릭 방향족 카르복실아실기 또는 알콕시알킬기를 나타내고, 여기서, 각각의 알킬 또는 알콕시 잔기는 탄소수 1~4를 갖는 것이다)의 화합물을 산화시켜 하기 일반식(Ia) :
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5및 W는 상기에서 정의한 바와 같다)의 화합물을 얻음으로써 제조될 수 있으며, R4및 R5가 각각 수소원자일 경우에, 필요시에 상기 화합물을 산화시켜 R4및 R5가 함께 단일 결합을 형성하는 일반식(IIa)의 화합물을 얻을 수 있고, 필요에 따라, 생성물을 조염시킬 수도 있다.
Y가 알킬기를 나타낼 경우, 이는 탄소수 1~5의 직쇄 또는 측쇄기를 나타낼 수 있고, 이의 예로는 R1으로 나타낼 수 있는 알킬기와 관련하여 주어진 것과 같으며, 바람직하게는 메틸기이다. Y가 지방족 카르복실 아실기를 나타낼 경우, 이는 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄기일 수 있으며, 예로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일 및 헥사노일이 있으며, 아세틸기가 바람직하다. Y가 카르보시클릭 방향족 카르복실 아실기를 나타낼 경우, 방향족 잔기는 카르보시클릭 고리중에 탄소수 6~10을 가질 수 있으며, 예로는 벤조일 및 나프토일기가 있다. Y가 알콕시알킬기를 나타낼 경우, 알킬 및 알콕시잔기는 탄소수 1~4를 가질 수 있으며, 예로는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 부톡시메틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 2-프로폭시에틸, 2-부톡시에틸, 3-메톡시프로필 및 4-메톡시부틸기를 포함한다. 특히 바람직한 Y는 메틸 또는 아세틸기이다.
다른 방법으로는, W가 단일결합이고 R4및 R5가 각각 수소원자인 일반식(Ia)의 화합물은 후술하는 반응도식 C에 따라 제조될 수 있다.
일반식(II)의 화합물 또는 이의 염은 일반식(I)의 화합물의 제조시에 중간체로서 중요한 것이다.
후술하는 반응 도식 A, B, C 및 D에 의하여 예시하는 바와 같이, 본 발명의 화합물의 제조과정을 더욱 상세히 나타낼 것이다.
[반응도식 A]
반응 도식 A에서, 원하는 일반식 (1-A)의 화합물이 후술하는 반응도식 E, F, G 또는 H에서 예시하는 바와 같이 제조될 수 있는 일반식(2)의 중간체로부터, 임의로는 일반식(3)의 중간체를 경유하여 제조된다.
상기 식들에서, R1, R2, R3및 W는 상기에서 정의한 바와 같고, Y'는 Y와 관련하여 정의하고 예시한 바와 같이 알킬기, 아실기 또는 알콕시알킬기를 나타낸다.
반응 도식의 단계 A1에서, 원하는 일반식(I-A)의 화합물의 일반식(2)의 중간체를 직접 산화하여 제조된다. 예컨대, 일반식(2)의 화합물 중에서 Y'가 저급알킬기, 특히 메틸기일 경우에, 원하는 일반식(I-A)의 화합물은 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌(Fieser Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Vol. 7, pp. 55, A Wiley-Interscience Publication, ed. by John Wiley Sons)에 기술된 절차에 따라 일반식(2)의 중간체를 질산 암모늄 세륨(IV)으로 처리하여 제조될 수 있다.
질산 암모늄 세륨(IV)를 사용한 산화 반응은 용매의 존재하에 정상적이면서 바람직하게 수행된다. 사용되는 용매가 반응 또는 해당 반응물에 역효과를 주지 않고 반응물을 적어도 어느 정도 용해시킬 수만 있다면 용매의 종류를 한정하지 않는다. 적당한 용매의 예로는 물; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 아세톤과 같은 케톤; 이들 용매의 2 이상의 혼합물이 있다. 사용되는 질산 암모늄 세륨(IV)의 양을 한정하지 않지만, 일반식(2)의 중간체 1몰당 질산 암모늄 세륨(IV) 1~10몰을 사용하는 것이 바람직하다.
반응은 넓은 범위의 온도에서 일어날 수 있으며, 정확한 반응온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 일반적으로, 바람직한 온도는 출발물질 및 용매의 종류에 좌우될 것이지만, 반응을 -10 내지 40℃의 온도에서 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간도 많은 요인들, 특히 반응 온도 및 사용된 반응물과 용매의 종류에 따라 다양하게 변할 수 있다. 그러나, 상술한 범위내의 바람직한 조건하에서 반응을 행할 경우, 수분 내지 수십시간이면 보통 충분할 것이다.
반응 도식의 단계 A2에서, 일반식(3)의 중간체는 일반식(2)의 중간체로부터 우선 제조된 다음, 이를 원하는 일반식(I-A)의 화합물로 전환될 것이다. 일반식(2)의 중간체를 일반식(3)의 중간체로 전환시키는 반응은, 예를 들면 통상적인 가수분해 반응에 의하여 수행될 수 있다. Y'가, 예컨대 아세틸 또는 메톡시메틸기를 나타낼 경우, 이를 가수분해하여 일반식(3)의 화합물을 얻은 다음, 생성물에 통상적인 산화반응, 예를 들면 공지 산화반응 또는 금속 이온(예컨대, 제2철 또는 제2구리 이온)을 사용하거나 이산화망간을 사용한 산화 반응을 행하여, 일반식(I-A)의 원하는 화합물을 얻는다. 이들 양 반응은 당해 분야에서 공지된 반응물 및 반응 조건을 사용하여 수행될 수 있다.
[반응 도식 B]
반응 도식 B는 R4및 R5가 함께 단일 결합을 나타내는 일반식(I-B)의 화합물의 제조과정을 예시한 것이다.
상기 식들에서, R1, R2, R3, W 및 Y'는 상기에서 정의한 바와 같다.
반응 도식의 단계 B1에서, 원하는 일반식(I-B)의 화합물은 반응도식 A에서 기술한 바와 같이 제조될 수 있는 일반식(I-A)의 화합물을 산화하거나, 일반식(2)의 중간체를 산화하거나 후술하는 일반식(12)의 중간체를 산화하여 제조될 수 있다. 이들 산화 반응물은, 예를 들면 반응 도식 A의 단계 A1에 기술된 절차에 따라, 질산 암모늄 세륨(IV)를 사용하여 수행될 수 있다.
[반응 도식 C]
이 반응 도식 C에서는, W가 단일결합을 나타내는, 원하는 일반식(I-C)의 화합물이 제조될 것이다. 이 반응은 R2및 R3이 함께 비치환되거나 상술한 바와 같이 치환될 수 있는 벤젠 고리를 형성하는 화합물의 제조에 특히 유용하다.
상기 식들에서, R1, R2및 R3은 상기에서 정의한 바와 같고 X는 염소, 브롬 또는 요오드원자와 같은 할로겐원자이다.
반응은 염기의 존재하에서나 일반식(4a)의 5-(4-히드록시벤질)티아졸리딘-2,4-디온의 알칼리 금속염(예컨대, 나트륨염)을 사용하므로써 정상적이면서 바람직하게 수행될 수 있다. 이 반응에서 사용될 수 있는 염기 및 용매는 반응온도 및 반응에 필요한 시간과 함께 후술하는 반응 도식 G의 과정의 경우와 유사하다.
다른 방법으로는, 일반식(4)의 화합물을 4-히드록시니트로벤젠 또는 이의 염과 반응시켜 3-할로-2-(4-니트로페녹시)-1,4-나프토퀴논 유도체를 얻은 다음, 이 생성물을 후술하는 반응 도식 E에 기술된 문헌상의 절차에 의하여 하기 일반식(5) :
(상기식에서, R1, R2, R3및 W는 상기에서 정의한 바와 같고, Y''는 메틸 또는 아세틸기이고, A는 카르복실, 알콕시카르보닐 또는 카르바모일기이거나, 일반식 -COOM의 기이다) 의 화합물로 전환된다. A로 나타낼 수 있는 알콕시카르보닐기의 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐 및 부톡시카르보닐기가 있다. 식 -COOM의 기에서 M은 양이온, 예컨대 금속원자(예. 나트륨, 칼슘 또는 알루미늄) 또는 암모늄이온 등의 등가 양이온을 나타낸다. 이어서, 반응도식 E의 공정을 수행한 후 식(5)의 화합물에서 식(2)의 화합물을 제조할 수 있다. 이 반응은 반응 도식 E에 기재된 바와 같은 조건하에 수행된다. 이어서, 반응도식 A 또는 B에 기재된 방법에 따라 식(2)의 화합물에서 식(I)의 목적 화합물을 제조할 수 있다.
[반응 도식 D]
반응도식 D에서 예컨대 식중 Z가 나트륨원자인 식(I)의 목적 화합물은 식(Ia)의 화합물을 상법으로 적당한 염기와 반응시켜 이미드기의 수소원자를 금속원자로 치환함으로써 염 형태로 제조될 수 있다. 사용되는 염기의 종류는 특별히 제한되지 않는다. 이런 염기의 예로는 수산화 나트륨, 소듐 알코올레이트(예. 소듐 메톡시드 또는 소듐 에톡시드) 및 유기산의 나트륨염(예. 소듐 2-에틸헥사노에이트)이 포함된다. 이 반응은 통상 용매 존재하에 수행되는 것이 바람직하다. 사용되는 용매의 종류는 반응 또는 반응물에 부작용을 주지 않고 적어도 어느 정도 반응물을 용해시킬 수 있기만 하면 특별히 제한되지 않는다. 바람직하게 사용될 수 있는 용매는 사용되는 염기의 종류에 따라 다를 수 있으나, 사용가능한 용매의 예로는 메탄올 또는 에탄올 같은 저급 알코올류; 에틸 아세테이트 또는 프로필 아세테이트 같은 에스테르류; 테트라히드로푸란 또는 디옥산 같은 에테르류; 물; 및 이들 용매의 2종 이상의 혼합물이 포함된다. 기타 금속, 예컨대 칼륨 또는 칼슘의 염, 또는 염기성 아미노산 또는 기타 유기 염기의 상응하는 염은 상기한 나트륨염의 제조방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
반응도식 E 및 이하 반응도식은 식(2)의 중간체의 제조방법에 관한 것이다.
[반응 도식 E]
반응 도식 E는 유럽 특허공고 제139 421호(일본국 특허공개출원 제60-51189호=일본국 특허 공고 제2-31079호)에 기재된 공정으로 이루어진다. 이 공정에서는, 하기 식(6)의 중간체가 하기 식(5)의 화합물을 티오우레아와 반응시킴으로써 제조된다 :
[상기 식중, R1, R2, R3, W, X, Y'' 및 A은 상기 정의된 바와 동일하다]
식(5)의 화합물은 상기 인용 특허의 α-할로카르복실산에 관련된 기술의 공정 및/또는 참고예에 의해 제조될 수 있다.
식(5)의 화합물과 티오우레아와의 반응은 통상 용매 존재하에 수행되는 것이 바람직하다. 사용되는 용매의 종류는 반응 또는 반응시약에 부작용을 주지 않고 적어도 어느 정도 시약을 용해시킬 수 있기만 하면 특별히 제한되지 않는다. 적당한 용매의 예로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 에틸렌 글리콜 모노메틸에테르 같은 알코올류; 테트라히드로푸란 또는 디옥산 같은 에테르류; 아세톤 같은 케톤류; 디멘틸 술폭시드 또는 술폴란 같은 술폭시드류; 및 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드 같은 아미드류가 포함된다. 사용되는 티오우레아에 대한 식(5)의 화합물의 몰비는 특별히 제한되지 않으나, 식(5)의 화합물에 대해 적어도 약간 몰 초과량의 티오우레아를 사용하여 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 보다 바람직한 것은 식(5)의 화합물 1몰당 1~2몰의 티오우레아를 사용하는 것이다.
반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며 정확한 반응온도가 본 발명에 있어서 중요한 것은 아니지만 출발물질 및 용매의 종류에 따라 바람직한 온도가 다를 수 있다.
일반적으로 80~150℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응시간 역시 각종 인자, 특히 반응온도 및 사용되는 시약 및 용매의 종류에 따라 크게 다를 수 있다. 그러나, 상기한 바람직한 조건하에 반응이 수행된다면 통상 1~수십시간이면 충분하다.
이어서, 상기 인용 특허에 기재된 공정에 따르면 하기 식(2-1)의 중간체는 식(6)의 화합물의 가수분해에 의해 제조될 수 있다 :
[상기 식중, R1, R2, R3및 W은 상기 정의된 바와 동일하고; Y3은 수소원자, 메틸기 또는 아세틸기이다]
상기 가수분해는 물 및 유기산(예. 아세트산) 또는 무기산(예. 황산 또는 염산)의 존재하에 적절한 용매(예. 술폴란, 메탄올, 에탄올 또는 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르) 중에서 식(6)의 화합물을 가열함으로써 수행될 수 있다. 산의 양은 식(6)의 중간체 1몰당 0.1~10몰인 것이 통상 바람직하며 보다 바람직한 것은 0.2~3몰이다. 몰 또는 수성 용매는 식(6)의 중간체 몰량에 대해 과량으로 첨가되는 것이 통상적이다. 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며 정확한 반응온도가 본 발명에 있어서 중요한 것은 아니다. 일반적으로 50~100℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응시간 역시 각종 인자, 특히 반응온도 및 사용되는 시약 및 용매의 종류에 따라 크게 다를 수 있다. 그러나,상기한 바람직한 조건하에 반응이 수행된다면 통상 수시간~수십시간이면 충분하다.
[반응 도식 F]
이 반응도식에서는, 식(9)의 중간체가 문헌 [J. Med. Chem. 1538(1991)]의 방법에 의해 제조될 수 있다 :
[상기 식중, R1, R2, R3, W 및 Y'은 상기 정의된 바와 동일하고; R6은 수소 원자 또는 보호기이다]
반응 도식 F는 출발물질로 예컨대 문헌 [J. Am. Chem. Soc., 64, 440(1942); J. Am. Chem. Soc., 94, 227(1972); J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1591(1983); 일본국 특허공개출원 제58-83698호(=일본국 특허공고 제1-33114호); 일본국 특허공개출원 제58-174342호(=일본국 특허공고 제1-39411호) 또는 J. Takeda Res. Lab., 45, No. 3 4, 73(1986)]의 방법에 의해 제조된 후 상법으로 전환될 수 있는 식(7)[식중, R1, R2, R3, W 및 Y'은 상기 정의된 바와 동일하다]의 알코올 화합물 및 비치환되었거나 보호기로 치환된 식(8)의 티아졸리딘 화합물을 사용한다. 식(7) 및 (8)의 화합물은 탈수반응, 예컨대 미쓰노부 반응[Fieser Fieser, Reagents for Organic Synthesis Vol. 6, p. 645, A Wiley-Interscience Publication, ed. John Wiley Sons]을 수행하여 식(9)의 목적 화합물을 제공한다.
이 반응은 통상 용매 존재하에 수행되는 것이 바람직하다. 사용되는 용매의 종류는 반응 또는 반응시약에 부작용을 주지 않고 적어도 어느 정도 시약을 용해시킬 수 있기만 하면 특별히 제한되지 않는다. 적당한 용매의 예로는 벤젠 또는 톨루엔 같은 방향족 탄화수소류; 헥산 또는 헵탄 같은 지방족 탄화수소류; 테트라히드로푸란 또는 디옥산 같은 에테르류; 염화메틸렌 같은 할로겐화 탄화수소류, 특히 할로겐화 지방족 탄화수소류; 및 디메틸 술폭시드 같은 술폭시드류가 포함된다. 식(8)의 화합물에 대한 식(7)의 화합물의 몰비는 특별히 중요한 것은 아니나 식(7)의 화합물 1몰당 1~3몰의 식(8)의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며 정확한 반응온도가 본 발명에 있어서 중요한 것은 아니지만 출발물질 및 용매의 종류에 따라 바람직한 온도가 다를 수 있다. 일반적으로 -20~150℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응시간 역시 각종 인자, 특히 반응온도 및 사용되는 시약 및 용매의 종류에 따라 크게 다를 수 있다. 그러나, 상기한 바람직한 조건하에 반응이 수행된다면 통상 10분~수십시간이면 충분하다.
이렇게 수득된 식(9)의 화합물의 보호기, 예컨대 트리틸기를 갖는 경우는 필요에 따라 트리플루오로아세트산 등의 유기산으로 처리하여 탈보호함으로써 식(2)의 중간체를 제조할 수 있다. 탈보호반응은 용매의 존재 또는 부재하에 수행될 수 있다. 반응이 용매의 존재하에 수행될 경우에 사용가능한 용매로는 테트라히드로푸란 또는 디옥산 같은 에테르류 및 염화메틸렌이 포함된다. 식(9)의 중간체에 대한 트리플루오로아세트산의 몰비는 0.5:1내지 과량의 트리플루오로아세트산인 것이 바람직하다.
반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며 정확한 반응온도가 본 발명에 있어서 중요한 것은 아니지만 출발물질 및 용매의 종류에 따라 바람직한 온도가 다를 수 있다. 일반적으로는 -20~40℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응시간 역시 각종 인자, 특히 반응온도 및 사용되는 시약 및 용매의 종류에 따라 크게 다를 수 있다. 그러나, 상기한 바람직한 조건하에 반응이 수행된다면 통상 수분~수십시간이면 충분하다.
[반응 도식 G]
이 방법에서 식(9)의 중간체는 식(7)의 화합물(반응 도식 F 참조)을 활성 에스테르 유도체 또는 할로겐화 화합물로 전환시킨 후 생성물을 식(8)의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다.
식(7)의 화합물은 상법에 의해 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트 또는 톨루엔술포네이트 같은 활성 에스테르 유도체로, 또는 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드 같은 할로겐화 화합물로 전환될 수 있다. 이어서, 이렇게 수득된 활성 에스테르 화합물 또는 할로겐환 화합물을 반응도식 F에 나타낸 식(8)의 화합물과 반응시킴으로써 식(9)의 목적 화합물을 제조할 수 있다.
활성 에스테르 화합물 또는 할로겐화 화합물과 식(8)의 화합물과의 반응은 통상 염기, 예컨대 알칼리 금속 탄산염(예. 탄산나트륨 또는 탄산칼륨) 또는 알칼리 금속 수산화물(예, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨) 등의 무기염기; 또는 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드 또는 포타슘 t-부톡시드 등의 알칼리 금속 알코올레이트, 또는 수소화나트륨, 수소화칼륨 또는 수소화리튬 등의 금속 수소 화물의 존재하에 수행된다. 이 반응은 통상 용매 존재하에 수행되는 것이 바람직하다. 사용되는 용매의 종류는 반응 또는 반응시약에 부작용을 주지않고 적어도 어느 정도 시약을 용해시킬 수 있기만 하면 특별히 제한되지 않는다. 바람직하게 사용될 수 있는 용매는 사용되는 염기의 종류에 따라 다를 수 있다. 적당한 용매의 예로는 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 같은 방향족 탄화수소류; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산 같은 에테르류; 디메틸포름아미드 또는 술폴란 같은 유기 황 화합물이 포함된다. 이들 중 바람직한 것은 아미드류이다. 염기에 대한 식(8)의 화합물의 몰비는 통상 0.5:1~5:1, 보다 바람직하게는 1:1~3:1이다. 활성 에스테르 화합물 또는 할로겐화 화합물에 대한 식(8)의 화합물의 몰비는 통상 0.5:1~4:1, 보다 바람직하게는 1:1~3:1 이다.
반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며 정확한 반응온도가 본 발명에 있어서 중요한 것은 아니다. 일반적으로 0~50℃, 보다 바람직하게는 5~20℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응시간 역시 각종 인자, 특히 반응온도 및 사용되는 시약 및 용매의 종류에 따라 크게 다를 수 있다. 그러나, 상기한 바람직한 조건하에 반응이 수행된다면 통상 수분~수십시간이면 충분하다. 이어서, 필요에 따라 반응도식 F의 공정으로 보호기를 제거할 수 있다.
[반응 도식 H]
이 방법에서 식(2)의 중간체는 예컨대 유럽 특허공고 제306 228호(=일본국 특허공개출원 제1-131169호)의 공정에 따라 제조될 수 있다.
[상기 식중, R1, R2, R3, Y' 및 W은 상기 정의된 바와 동일하다]
상기 반응도식에서, 식(2)의 중간체는 상기 인용 특허에 기재된 방법으로 제조된 식(10)의 알데히드 화합물을 식(11)의 티아졸리딘-2,4-디온과 축합반응시켜 식(12)의 화합물을 제조한 후 생성물을 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응의 종료후 목적 화합물은 반응 혼합물에서 회수되어 필요에 따라 컬럼 크로마토그래피 등의 각종 크로마토그래피법 또는 재결정법, 재침전법 등의 통상의 수단에 의해 정제될 수 있다. 이런 회수법의 일례는 반응 혼합물에 용매를 가한 후 추출물에서 용매를 유거하는 것이다. 이렇게 수득된 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 등에 의해 정제되어 순수상태의 목적 화합물을 제공할 수 있다.
또한, 수득된 화합물이 각종 이성질체의 혼합물을 함유할 경우 이들 이성체는 적절한 단계에서 통상의 분리수단에 의해 분리될 수 있다.
[생물학적 활성]
본 발명의 티아졸리딘 화합물은 유전학적 당뇨병 동물을 사용한 시험계에서 우수한 저혈당증 활성 및 간 글루코겐 재생 저해작용을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 당뇨병, 당뇨병 합병증, 과지방혈증, 과과산화지방혈증, 비만성 고혈압, 골공증 등의 예방 치료에 유용하리라 기대된다.
본 발명의 화합물은 당분야에 공지된 바와같이 치료할 질병 및 환자 상태에 따라 각종 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 화합물이 경구투여될 경우는 정제, 캡슐제, 과립제, 분제 또는 시럽제로 제형되고 비경구투여될 경우는 주사제(정맥내, 근육내 또는 피하), 적입제 또는 좌제로 제형될 수 있다. 안점막으로 투여될 경우는 점적제 또는 안연고로 제형될 수 있다. 이들 제제는 상법으로 제조될 수 있으며, 필요에 따라 활성 성분은 부형제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 교정제, 가용제, 현탁보조제, 유화제 또는 피복제 같은 공지의 첨가제와 혼합될 수 있다. 투여량은 환자의 증상, 연령 및 체중, 예방 치료될 질병의 종류 및 경중, 투여경로 및 약제 형태에 따라 다르지만, 당뇨병, 당뇨병 합병증 및/또는 과지방혈증의 치료에 있어서는 성인 환자의 경우 1일 1~1000㎎의 화합물을 투여하는 것이 추천되며 이것은 1회 또는 분할하여 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 활성은 하기 실험예로 설명된다.
[실험예]
[저혈당증 활성]
각각 체중 40g 이상인 KK 주의 당뇨병 수컷 생쥐를 시험동물로 사용한다. 각 동물에 시험 화합물 50㎎/㎏을 경구 투여한 후 18시간 동안 사양한다. 이어서, 마취하지 않고 미정맥에서 채혈한다. 혈당량(BGL)을 글루코오스 분석기(GL-101, Mitsubishi Kasei Co. 제)로 측정한다.
혈당량 저하율은 하기 방정식으로 산출한다 :
혈당량 저하율(%)=[(BGLs-BGLt)/BGLs]×100
[식중, BGLs은 용매 투여구의 BGL이고; BGLt은 시험 화합물 투여군의 BGL이다]
결과는 하기 표에 나타내며, 표에서 본 발명의 화합물은 각각 그 제법이 설명된 하기 실시예의 번호로 명시된다.
대조군으로, 유럽특허공고 제441 605호에 기재된 실시예 1의 화합물인 5-{4-[2-메틸-2-히드록시-4-(3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논-2-일)부톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온을 시험 화합물로 사용한다. 이것은 대조군으로 명시된다.
표에 나타낸 결과에서 알 수 있듯이 본 발명의 화합물은 종래 화합물보다 훨씬 우수한 활성을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 제법은 이하 비제한적 실시예로 더 설명되며, 이들 실시예에 사용되는 각종 중간체의 제법도 후속 제조예에서 설명된다. 특정 실시예는 상기 반응 도식을 언급한다. 즉, 예컨대 실시예에서 방법 A-1은 반응 도식 A의 단계 1의 방법을 의미하고, 방법 D은 반응 도식 D의 방법을 의미하는 것이다.
[실시예 1]
[(방법 A-1)]
[ 5-[4-(3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논-2-일옥시)벤질] 티아졸리딘-2,4-디온(화합물 번호 1-1) ]
2㎖의 물 및 2㎖의 아세토니트릴의 혼합물중에 질산 암모늄 세륨(IV) 2.1g의 용액을 3㎖의 아세토니트릴 중의 0.4g의 5-[4-(2,4,5-트리메틸-3,6-디메톡시페녹시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온(제조예 2에 기술된 바에 따라 제조됨)의 용액에 0℃에서 적가하고, 얻어진 혼합물을 동일 온도에서 1시간 동안 교반한다. 교반 종결 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 다음 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압 증류에 의하여 추출물로부터 제거한 다음, 얻어진 잔사를 용리제로서 4:1 부피비의 벤젠 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여, 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그라피로 정제하여, 153~156℃에서 용해(분해되어) 되는 표제 화합물 260㎎을 수득한다.
[실시예 2]
[(방법 D)]
[ 5-{4-[3-(3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논-2-일)프로폭시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온 나트륨염(화합물 번호 1-8) ]
39㎎의 나트륨 2-에틸헥사노에이트를 4㎖의 에틸 아세테이트중의 97㎎의 5-{4-[3-(3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논-2-일)프로폭시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온(실시예 8에서 제조됨)의 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 교반 종결후, 용매를 반응 혼합물로부터 감압 증류에 의하여 제거한 다음, 얻어진 잔사를 헥산으로부터 결정화하여 238~242℃에서 녹는(분해되어) 황색 결정으로서 표제 화합물 98㎎을 수득한다.
[실시예 3 내지 16]
상기 실시예 1 및 2에 기술된 것과 유사하게, 하기 일반식(I-4)의 화합물을 제조한다 :
(상기 식에서, R2,R3, W 및 Z는 표 4에서 정의한 바와 같다)
표에서, 실시과정의 세로줄은 어느 실시예의 과정을 따라서 수행하였는 가를 나타내는 실시예 번호이다.
또한 하기표 및 차후의 표에서, 다음 약자를 사용하였다 :
Ac=아세틸, Me=메틸, MeO=메톡시,
m.p.=융점, (d)는 분해점이고, (s)는 연화점이며,
W의 세로줄에서 -는 단일결합을 의미한다.
[실시예 17 내지 22]
상기 실시예 1 및 2에 기술된 것과 유사한 과정으로, 하기 일반식 (I-5)의 화합물을 제조한다 :
(상기 식에서, W 및 Z는 표 5에서 정의한 바와 같다)
표에서, 사용된 용어 및 약자는 표 5에서와 동일한 의미를 갖는다.
[실시예 23]
[(방법 E)]
[5-[4-(3-클로로-1,4-나프토퀴논-2-일옥시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온(화합물 번호 2-20) ]
5.8g의 부틸 2-브로모-3-[4-(1,4-디아세톡시-3-클로로-2-나프틸옥시)페닐]프로피오네이트(제조예 8에서 기술된 바와 같이 제조됨), 1g의 티오우레아 및 10㎖의 술포란의 혼합물을 질소대기하에 5시간 동안 120℃에서 가열한다. 가열 후, 이 혼합물에 20㎖의 에틸렌 글리콜 모노 메틸 에테르 및 10㎖의 2N 수성 염산을 가하고, 얻어진 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이어서 이를 벤젠으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압증류에 의하여 추출물로 부터 제거하고, 얻어진 잔사를 용리제로서 4:1 부피비의 벤질과 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여, 실리카 겔을 통한 컬럼 크로마토그라피로 정제한다. 테트라히드로푸란 및 헥산의 혼합물로부터 재결정하여 250~252℃에서 녹는 결정의 표제 화합물 약 2.4g을 수득한다.
[실시예 24]
[(방법 B)]
[5-{4-[3-(3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논-2-일)프로폭시]벤질리덴}티아졸리딘-2,4-디온(화합물 번호 3-3) ]
실시예 1에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 행하지만, 다만 15.8g의 5-{4-[3-(2,5-디메톡시-3,4,6-트리메틸페닐)프로폭시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온(제조예 4에서 기술된 바와 같이 제조됨), 78.1g의 질산 암모늄 세륨(IV) 및 350㎖의 아세토니트릴을 사용하여, 230~232℃에서 녹는 표제화합물 1.7g을 수득한다.
[실시예 25]
[(방법 D)]
[ 5-{4-[3-(3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논-2-일)프로폭시]벤질리덴}티아졸리딘-2,4-디온 나트륨염(화합물 번호 1-8) ]
300㎖의 메탄올에 용해된 200㎎의 5-{4-[3-(3,5,6-트리메틸-2,4-벤조퀴논-2-일)프로폭시]벤질리덴} 티아졸리딘-2,4-디온(실시예 24에서 제조됨)의 용액에 가열하면서 27㎎의 나트륨 메톡시드를 가한 다음, 용매를 반응 혼합물로부터 감압증류에 의하여 제거한다. 이로써 얻어진 결정을 헥산으로 세척하여, 260~265℃에서 녹는(분해되어) 표제 화합물 190㎎을 얻는다.
[제조예 1]
[(방법 E)]
[ 부틸-2-브로모-3-[4-(2,4,5-트리메틸-3,6-디메톡시페녹시)페닐]프로피오네이트]
[ 1(a) 2,5-디메톡시-3,4,6-트리메틸페놀 ]
100㎖의 메틸렌클로리드중의 9.4g의 m-클로로퍼벤조산(70% 순도)의 용액을 20㎖의 메틸렌 클로리드 중의 4.6g의 1,4-디메톡시-2,3,5-트리메틸벤젠의 용액을 빙냉하면서 적가하고, 얻어진 혼합물을 동일온도에서 30분 동안 교반한 다음 실온에서 5시간 동안 교반한다. 교반 후, 반응 혼합물을 아황산수소나트륨 5% w/v 수용액, 탄산수소나트륨 5% w/v 수용액 및 물로 차례대로 세척한 후, 이를 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 반응 혼합물로부터 감압 증류에 의하여 제거하고, 얻어진 잔사를, 용리제로서 벤젠및 50:1 부피비의 벤젠과 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여, 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그라피로 정제하여, 1.3g의 표제 화합물을 수득한다.
[1(b) 2,5-디메톡시-3,4,6-트리메틸-1-(4-니트로페녹시)벤젠]
10㎖의 디메틸포름아미드중의 5.8g의 2,5-디메톡시-3,4,6-트리메틸페놀(상기 단계(a)에서 제조)을 50㎖의 디메틸포름아미드 중의 1.4g의 수소화나트륨의 현탁액(광유증의 55% w/w 분산액으로서)에 빙냉하면서 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 교반 후, 10㎖의 디메틸 포름아미드중에 용해된 4.6g의 p-플루오르니트로벤젠의 용액을 혼합물에 빙냉하면서 가한다. 이어서 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 80℃에서 7시간 동안 교반한다. 교반 종결후, 혼합물을 물에 붓고, 얻어진 조악한 오일을 벤젠으로 추출한다. 벤젠 추출물을 물로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 감압증류에 의하여 제거한 다음, 얻어진 오일을, 용리제로서 4:1 부피비의 벤젠과 헥산의 혼합물에 이어서 벤젠 단독으로 사용하여 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그라피로 정제하여, 3.9g을 표제화합물을 얻는다.
[1(c) 4-(2,5-디메톡시-3,4,6-트리메틸페녹시)아닐린]
4.8g의 2,5-디메톡시-3,4,6-트리메틸-1-(4-니트로페녹시)벤젠[상기 단계(b)에서 제조됨], 1.0g의 10% w/w 목탄상 팔라듐 및 100㎖의 에탄올을 수소 대기하에 실온에서 3시간 동안 교반한다. 교반후, 촉매를 여과 제거하고, 여액을 감압 증발로 농축하여 3.9g의 표제 화합물을 제조한다.
[1(d) 부틸-2-브로모-3-[4-(2,4,5-트리메틸-3,6-디메톡시페녹시)페닐]프로피오네이트]
브롬화수소산의 47% w/v 수용액 7.7g 및 3㎖의 물에 용해된 1.3g의 아질산나트륨용액을 순서대로 10㎖의 아세톤에 용해된 4.3g의 4-(2,5-디메톡시-3,4,6-트리메틸페녹시) 아닐린(상기 단계(c)에서 제조됨)의 용액에 적가한다. 이어서 이 혼합물에 21㎖의 부틸 아크릴레이트를 가한 후, 0.3g의 브롬화 제2구리를 점차적으로 가한 다음, 얻어진 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 교반 종결후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 벤젠으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 추출물로 부터 감압증류에 의하여 제거하고 얻어진 잔사를 용리제로서 헥산 및 벤젠의 3:7 부피비의 혼합물을 사용하여 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그라피로 정제하여, 5.7g의 표제 화합물을 얻는다.
[제조예 2]
[(방법 E)]
[ 5-[4-(2,4,5-트리메틸-3,6-디메톡시페녹시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 ]
5.7g의 부틸 2-브로모-3-[4-(2,4,5-트리메틸-3,6-디메톡시 페녹시)페닐]프로피오네이트(제조예 1에서 제조됨), 1.2g의 티오우레아 및 10㎖의 술포란을 질소대기하에 120℃에서 5시간 동안 가열한 다음, 얻어진 혼합물에 20㎖의 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르및 10㎖의 2N 수성 염산을 가한다. 이어서 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 물에 붓은 다음 벤젠으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 추출물로부터 감압증류에 의하여 제거한 다음, 얻어진 잔사를 용리제로서 9:1 부피비의 벤젠 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그라피로 정제하여, 47~50℃에서 연화되는 백색 유리상 분말로서 표제 화합물 4.7g을 수득한다.
[제조예 3]
[(방법 F)]
[ 5-[4-[2-(2,4,5-트리메틸-3,6-디메톡시페닐)에톡시]벤질} 티아졸리딘-2,4-디온 ]
100㎖의 테트라히드로푸란에 녹아 있는 3.5g의 2-(2,4,5-트리메틸-3,6-디메톡시페닐)에탄올, 7.3g의 5-(4-히드록시벤질)-3-트리페닐 메틸티아졸리딘-2,4-디온(제조예 32에서 제조됨) 및 4.9g의 트리페닐포스핀의 용액에, 3.2g의 디에틸 아조디카르복실레이트를 질소대기하에서 빙냉하면서 적가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 교반후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다.
이어서 용매를 추출물로부터 감압증류에 의하여 제거하고, 얻어진 잔사를 용리제로서 4:1 부피비의 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그라피로 정제하여, 오일상 중간체로서 5-{4-[2-(2,4,5-트리메틸-3,6-디메톡시페닐)에톡시]벤질}-3-트리페닐메틸티아졸리딘-2,4-디온을 얻는다. 이 중간체 7.9g에 50㎖의 트리플루오로아세트산을 빙냉하면서 가하고, 얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 교반 종결후, 반응 혼합물을 물로 희석시킨 다음, 이를 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 추출물을 각각 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 2회 세척한 다음, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 감압증류에 의하여 제거하고, 얻어진 잔사를, 용리제로서 3:1 부피비의 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여, 실리카 겔을 통한 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 44~45℃에서 연화되는 표제 화합물 3.6g을 얻는다.
[제조예 4]
[(방법 G)]
[ 3-{4-[3-(2,5-디메톡시-3,4,6-트리메틸페닐)프로폭시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온 ]
3.45g의 수소화나트륨에 80㎖의 디메틸포름아미드를 가하여 제조된 현탁액(미리 무수 헥산으로 2회 세척되어진, 광유중의 55% w/w 분산액으로서)에, 8.01g의 5-(4-히드록시벤질)티아졸리딘-2,4-디온을 빙냉하면서 소량씩 가한다. 얻어진 혼합물을 동일온도에서 30분 동안 교반한 후, 이 용액에, 20㎖의 디메틸포름아미드의 13.73g의 3-(2,5-디메톡시-3,4,6-트리메틸페닐) 프로필 이오디드(제조예 24에서 제조됨)의 용액을 가한다.
이어서, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 300㎖의 빙수에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 각각 염화나트륨 포화 수용액으로 2회 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 추출물로부터 감압증류에 의하여 제거하고, 얻어진 잔사를, 용리제로서 3:1 내지 2:1 부피비의 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 구배 용리법(gradient elution method)을 사용하여, 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 111~113℃에서 녹는 표제 화합물 6.7g을 얻는다.
[제조예 5 내지 13]
상기 제조예 3 및 4, 그리고 제조예 18(이후의 기술됨)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라, 하기 일반식(I-6)의 화합물을 제조한다 :
(상기 식에서, R2, R3, W 및 Y는 표 7에서 정의한 바와 같다)
사용된 약자 및 용어는 표 5에 사용된 것과 동일하다.
[제조예 14 내지 16]
상기 제조예 3 및 4에 기술된 것과 유사한 과정에 따라, 하기 일반식(I-7)의 화합물을 제조한다 :
(상기 식에서, W는 표 8에서 정의한 바와 같다).
여기서 사용된 약자는 표 5에서 동일하다.
[제조예 17]
[3-클로로-2-(4-니트로페녹시)-1,4-나프토퀴논]
100㎖의 디메틸포름아미드중에 용해된 p-니트로페놀의 나트륨염 7g의 용액에 10g의 2,3-디클로로-1,4-나프토퀴논을 가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 교반 후, 반응 혼합물을 물에 붓은 다음, 이것을 벤젠으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 이어서 용매를 감압증류에 의하여 추출물로부터 제거한 다음, 얻어진 잔사를, 용리제로서 헥산 및 벤젠의 1:4 부피비의 혼합물을 사용하여 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 179~182℃에서 녹는 표제화합물 10g을 얻는다.
[제조예 18]
[ 부틸 2-브로모-3-[4-(1,4-디아세톡시-3-클로로-2-나프틸옥시)페닐]프로피오네이트 ]
[18(a) 3-클로로-1,4-디히드록시-2-(4-니트로페녹시)나프탈렌]
150㎖의 메탄올중의 3-클로로-2-(4-니트로페녹시)-1,4-나프토퀴논(제조예 17에서 제조) 11g의 용액에 빙냉하면서 1g의 수소화 붕소나트륨을 가하고, 혼합물을 빙냉하면서 30분 동안 교반한다. 혼합물을 얼음과 15㎖의 2N 수성 염산의 혼합물에 붓고 침전을 시킨 다음, 이것을 여과로 수거하고, 물로 세척한 다음, 오산화인의 존재하에 감압하에 건조하여, 9g의 표제화합물을 얻는다.
[18(b) 1,4-디아세톡시-3-클로로-2-(4-니트로페녹시)-나프탈렌]
3-클로로-1,4-디히드록시-2-(4-니트로페녹시)나프탈렌(상기 단계(a)에서 제조) 9g, 아세트산무수물 6.6g, 피리딘 7g 및 150㎖의 벤젠의 전체 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 교반 후, 반응 혼합물을 얼음 및 15㎖의 2N 수성 염산의 혼합물에 붓고 벤젠으로 추출시킨다. 추출물을 물로 세척하고 무수황산 나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 감압증류에 의하여 제거하여 7.8g의 표제 화합물을 얻는다.
박막 크로마토그라피 :
Rf 값 : 0.40;
흡수제 : 실리카겔 플레이트 No. 5715(Merck);
전개액 : 벤젠.
[18(c) 1,4-디아세톡시-2-(4-아미노페녹시)-3-클로로-나프탈렌]
제조예 1(c)에 기술된 방법과 유사하게 8.5g의 1,4-디아세톡시-3-클로로-2-(4-니트로페녹시)나프탈렌(상기 단계(b)에서 제조)을 200㎖의 테트라히드로푸란중의 10% 목탄상 팔라듐 1.7g의 존재하에, 실온에서 5시간 동안 수소대기하에 수소화시켜 오일상 물질로서 8.3g의 표제 화합물을 얻는다.
박막 크로마토그라피 :
Rf 값 : 0.10;
흡수제 : 실리카겔 플레이트 No. 5715(Merck);
전개액 : 벤젠 및 에틸아세테이트의 10:0.3 부피비의 혼합물.
[18(d) 부틸 2-브로모-3-[4-(1,4-디아세톡시-3-클로로-2-나프틸옥시)페닐]프로피오네이트]
제조예 1(d)에 기술된 것과 유사하게 진행하여, 15g의 47% w/v의 브롬화수소산 수용액, 1.9g의 질산나트륨, 27g의 부틸아크릴레이트 및 0.5g의 브롬화 제2철을 사용하여 8.3g의 1,4-디아세톡시-2-(4-아미노 페녹시)-3-클로로나프탈렌(상기 단계(c)에서 제조)을 아릴화하여 담황색 오일로서 표제 화합물 5.8g을 얻는다.
[제조예 19]
[2-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸페닐)에탄올]
[19(a) 1-알릴-2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸벤젠]
촉매량의 요오드를 20㎖의 테트라히드로푸란 중의 975㎎의 마그네슘 현탁액에 가하고, 얻어진 혼합물을 약 45℃로 승온하여 백색 혼탁상태로 만든다. 이어서 30㎖의 테트라히드로푸란 중의 10.61g의 2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸브로모벤젠의 용액을 혼합물에 가한 후, 이를 약 45℃에서 수분 동안 가열한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 이 혼합물에 3.47㎖의 알릴 브로미드를 적가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 교반 후, 반응 혼합물을 염화 암모늄 포화 수용액과 혼합한 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 용매를 감압증류에 의하여 추출물로부터 제거하고, 얻어진 잔사를, 용리제로서 헥산과 에틸 아세테이트 10:1 부피비의 혼합물을 사용하여, 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그라피로 정제하여, 오일로서 7.98g의 표제 화합물을 얻는다.
[19(b) 2-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸페닐)아세트알데히드]
300㎖의 디옥산과 100㎖의 물의 혼합물중의 7.98g의 1-알릴-2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸벤젠(상기 단계(a)에서 제조됨)의 용액에 109㎎의 사산화 오스뮴을 가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한다. 과요오드화 나트륨 35.6g의 수용액을 적가한 다음, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 교반 후, 반응 혼합물로부터 감압증발에 의하여 디옥산을 제거한 후, 얻어진 농축물을 염화나트륨 포화 수용액에 붓은 다음, 이를 디이소프로필 에테르로 추출한다. 이어서 용매를 감압증류에 의하여 추출물로 부터 제거하고, 얻어진 잔사를 용리제로서 8:1 내지 5:1 부피비의 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물에 의한 구배용리법을 사용하여, 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그라피로 정제하여, 4.64g의 표제 화합물을 얻는다.
[19(c) 2-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸페닐)에탄올]
5.38g의 2-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸페닐)아세트알데히드(상기 단계(b)에서 제조)를 60㎖의 에탄올에 용해시키고 0℃에서 400㎎의 붕수소화나트륨을 사용하여 환원한다. 반응 혼합물에 150㎖의 염화나트륨 포화 수용액을 가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압증발에 의하여 농축건조시켜 조생성물을 얻는다. 이러한 조생성물을, 용리제로서 5:1 내지 2:1 부피비의 헥산과 에틸아세테이트의 혼합물에 의한 구배용리법을 사용하여, 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 무색오일로서 5.27g의 표제 화합물을 얻는다.
[제조예 20]
[1,4-디메톡시-2-나프틸메탄올]
[20(a) 메틸 1,4-디메톡시-2-나프토에이트]
50㎖의 디메틸포름아미드중의 5.1g의 1,4-디히드록시-2-나프토산의 용액에 20.7g의 무수 탄산칼륨을 가하고, 얻어진 혼합물에 28.4g의 메틸 이오디드를 적가한 다음, 이를 19시간 동안 교반한다. 교반후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 수성 혼합물을 3N 수성 염산으로 중화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압증류에 의하여 제거한다. 얻어진 잔사를, 용리제로서 10:1 부피비의 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여, 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 5.45g을 수득한다.
박막 크로마토그라피 :
Rf 값 : 0.24;
흡수제 : 실리카겔 플레이트 No. 5715(Merck);
전개액 : 헥산과 에틸아세테이트 10:1 부피비의 혼합물.
[20(b) 1,4-디메톡시-2-나프틸메탄올]
15㎖의 테트라히드로푸란에 용해된 5.32g의 메틸 1,4-디메톡시-2-나프토에이트(상기 단계(a)에서 제조)의 용액을 15㎖ 테트라히드로푸란에 용해된 0.98g의 수소화 알르미늄 리튬의 현탁액에 빙냉하면서 적가한다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 20㎖의 염화암모늄 포화수용액을 가한다. 형성된 침전물을 여과제거하고, 얻어진 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 감압 증발로 농축하여, 63~66℃에서 녹는 담황색 고체로서 3.97g의 표제 화합물을 얻는다.
[제조예 21]
[2-(1,4-디메톡시-2-나프틸)에탄올]
[21(a) 1,4-디메톡시-2-나프틸메틸트리페닐칼륨 클로리드]
50㎖의 무수 아세토니트릴에 녹아있는 4.73g의 1,4-디메톡시-2-나프틸메틸 클로리드(제조예 29에서 제조됨) 및 6.29g 의 트리페닐포스핀의 용액을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 가열 후, 반응 혼합물로부터 감압증류에 의하여 용매를 제거하고, 얻어진 결정성 잔사를 디에틸 에테르로 세척하고, 통풍-건조시켜 244~246℃에서 녹는(분해하여) 백색 분말로서 7.36g의 표제 화합물을 얻는다.
[21(b) 1,4-디메톡시-2-비닐나프탈렌]
50㎖의 10% 수산화나트륨 수용액을 7.36g의 1,4-디메톡시-2-나프틸메틸트리페닐칼륨 클로리드(상기 단계(a)에서 제조됨) 및 75㎖의 30% v/v 포름알데히드 수용액의 혼합물에 교반하면서 적가하고, 얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 교반후, 반응 혼합물을 3N 수성 염산으로 중화한 다음, 이를 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압증류로 제거한다. 얻어진 잔사를 용리제로서 헥산과 에틸 아세테이트의 24:1 부피비의 혼합물을 사용하여, 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그라피로 정제하여, 담황색 오일로서 2.45g의 표제 화합물을 얻는다.
박막 크로마토그라피 :
Rf 값 : 0.53;
흡수제 : 실리카겔 플레이트 No. 5715(Merck);
전개액 : 헥산과 에틸아세테이트 24:1 부피비의 혼합물.
[21(c) 2-(1,4-디메톡시-2-나프틸)에탄올]
1.61g의 사염화 티타늄을 0.65g의 수소화 붕소나트륨과 20㎖의 무수 에틸렌 글리콜 디메틸에테르의 혼합물에 가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 40㎖의 무수 에틸렌 글리콜 디메틸에테르 중의 1.83g의 1,4-디메톡시-2-비닐나프탈렌(상기 단계(b)에서 제조)의 용액을 교반 후, 반응 혼합물을 물에 붓은 다음, 이를 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압증류에 의하여 제거한다. 얻어진 잔사를 용리제로서 헥산과 에틸 아세테이트의 1:2 부피비의 혼합물을 사용하여, 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그라피로 정제하여, 무색 오일로서 0.40g의 표제 화합물을 얻는다.
[제조예 22]
[3-(1,4-디메톡시-2-나프틸)프로판올]
[22(a) 1,4-디메톡시-2-포르밀나프탈렌]
4.18g의 이산화망간을 10㎖의 메틸렌 클로리드 중의 0.87g의 1,4-디메톡시-2-나프틸메탄올(제조예 20에서 제조)에 가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 6.5시간 동안 교반한다. 교반 후, 반응 혼합물을 무기 물질을 제거하기 위하여 여과하고, 여액을 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 용매를 감압증류에 의하여 제거하였다. 얻어진 결정성 잔사를 헥산으로 세척하고 통풍-건조하여, 120~123℃에 녹는 담황색 침상물로서 0.57g의 표제 화합물을 얻는다.
박막 크로마토그라피 :
Rf 값 : 0.44;
흡수제 : 실리카겔 플레이트 No. 5715(Merck);
전개액 : 헥산과 에틸아세테이트 4:1 부피비의 혼합물.
[22(b) 메틸 트랜스-3-(1,4-디메톡시-2-나프틸)아크릴레이트]
0.40g의 트리메틸 포스포노아세테이트를 6㎖의 디메틸술폭시드 중의 수소화나트륨 0.10g의 현탁액(미리 무수 헥산으로 세척되어진 광유증의 55% w/w 분산액으로서)에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 20분 동안 교반한다. 얻어진 혼합물에 0.43g의 1,4-디메톡시-2-포르밀나프탈렌(상기 단계(a)에서 제조)을 빙냉하에 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 교반 후, 반응 혼합물을 물에 붓은 다음, 이를 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압 증류에 의하여 제거한다. 잔사를, 용리제로서 헥산 및 에틸 아세테이트의 4:1 부피비의 혼합물을 사용하여, 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그라피로 정제하여, 담황색 오일로서 0.47g의 표제 화합물을 얻는다.
박막 크로마토그라피 :
Rf 값 : 0.42;
흡수제 : 실리카겔 플레이트 No. 5715(Merck);
전개액 : 헥산과 에틸아세테이트 4:1 부피비의 혼합물.
[22(c) 메틸 3-(1,4-디메톡시-2-나프틸)프로피오네이트]
0.47g의 메틸 트랜스-3-(1,4-디메톡시-2-나프틸)아크릴레이트(상기 단계(b)에서 제조)를 20㎖의 메탄올 중에 용해시키고 수소 대기하에, 10% w/w 목탄상 팔라듐 0.20g의 존재하에서 수소화시켜 무색오일로서 표제화합물 0.41g을 얻는다.
박막 크로마토그라피 :
Rf 값 : 0.66;
흡수제 : 실리카겔 플레이트 No. 5715(Merck);
전개액 : 헥산과 에틸아세테이트 3:2 부피비의 혼합물.
[22(d) 3-(1,4-디메톡시-2-나프틸)프로판올]
0.41g의 메틸 3-(1,4-디메톡시-2-나프틸)프로피오네이트(상기 단계(c)에서 제조), 68㎎의 수소화 알루미늄 리튬 및 6㎖의 테트라히드로 푸란을 사용하는 것을 제외하고, 제조예 20(b)에 기술된 것과 유사한 절차에 따라, 무색오일로서 0.34g의 표제 화합물을 제조한다.
[제조예 23]
[4-(1,4-디메톡시-2-나프틸)부탄올]
[23(a) 4-(1,4-디메톡시-2-나프틸)부티로니트릴]
60㎖의 무수 디메틸 술폭시드중의 0.70g의 나트륨 시아니드 및 0.58g 의 3-(1,4-디메톡시-2-나프틸)프로필 이오디드(제조예 30에서 제조됨)의 용액을 60℃(외부온도)에서 80분 동안 교반한다. 교반 후, 반응 혼합물을 냉각하여 물을 붓은 다음, 이것을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압증류에 의하여 제거한다. 얻어진 잔사를, 용리제로서 헥산 및 에틸 아세테이트의 4:1 부피비의 혼합물을 사용하여, 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그라피로 정제하여, 무색 오일로서 3.36g의 표제 화합물을 얻는다.
박막 크로마토그라피 :
Rf 값 : 0.19;
흡수제 : 실리카겔 플레이트 No. 5715(Merck);
전개액 : 헥산과 에틸아세테이트 7:1 부피비의 혼합물.
[23(b) 4-(1,4-디메톡시-2-나프틸)부티르알데히드]
디이소부틸 알루미늄 히드리드의 0.1M 헥산 용액 20㎖를 100㎖의 무수 메틸렌 클로리드 중의 3.36g의 4-(1,4-디메톡시-2-나프틸)부티로니트릴(상기 단계(a)에서 제조)의 용액에 -70℃에서 가하고, 얻어진 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 교반후, 반응 혼합물에 물을 가하고, 불용성 물질을 셀리트(Celite : 상표명) 여과기 보조물의 도움으로 여과제거한다. 분리된 메틸렌 클로리드층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압 증류에 의하여 제거하고, 무색 오일로서 2.96g의 표제 화합물을 얻는다.
박막 크로마토그라피 :
Rf 값 : 0.19;
흡수제 : 실리카겔 플레이트 No. 5715(Merck);
전개액 : 헥산과 에틸아세테이트 7:1 부피비의 혼합물.
[23(c) 4-(1,4-디메톡시-2-나프틸)부탄올]
2.96g의 4-(1,4-디메톡시-2-나프틸)부티르알데히드(상기 단계 (b)에서 제조), 0.87g의 수소화붕소나트륨 및 80㎖의 에탄올을 사용하는 것을 제외하고, 제조예 1(c)에 기술된 절차에 따라, 무색오일로서 표제 화합물 2.84g을 얻는다.
[제조예 24]
[3-(2,5-디메톡시-3,4,6-트리메틸페닐)프로필 이오디드]
2.13㎖의 메탄술포닐클로리드를 5.47g의 3-(2,5-디메톡시-3,4,6-트리메틸페닐)프로판올, 4.8㎖의 트리에틸아민 및 50㎖의 메틸렌 클로리드의 혼합물에 0℃에서 적가하고, 얻어진 혼합물을 30분 동안 교반한다. 교반 후, 반응 혼합물을 50㎖의 빙수 및 50㎖의 10% w/v 수성 염산의 혼합물과 혼합한다. 분리된 유기층을 탄산수소나트륨의 포화수용액으로 및 염화나트륨 포화수용액으로 차례대로 세척한 다음, 이를 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압 증류에 의하여 제거하고, 잔사를 100㎖의 아세톤에 용해시키고, 얻어진 혼합물에 6.88g의 요오드화나트륨을 가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 교반한 후, 용매를 감압 증류에 의하여 제거한다. 잔사를 티오황산나트륨의 포화수용액 100㎖와 혼합한 후, 이를 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물로부터 감압증류에 의하여 용매를 제거하고, 잔사를, 용리제로서 10:1 부피비의 헥산과 에틸아세테이트의 혼합물을 사용하여, 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그라피로 정제하여, 오일로서 7.7g의 표제 화합물을 얻는다.
[제조예 25 내지 31]
상기 제조예 24에 기술된 방법과 유사하게 행하여, 하기 일반식(I-8) :
(상기 식에서, R1, R2, R3, W 및 Ha1 은 표 8에서 정의한 바와 같다)의 화합물을, 히드록시 화합물의 히드록시기를 표 8에 나타낸 할로겐 원자에 의하여 치환하여 상응하는 히드록시 화합물로부터 수득한다. 사용된 약자는 표 5에 나타낸 것과 같으며, 제조예 29, 30 및 31에서, R2및 R3은 이들 세로줄에 나타낸 기를 함께 나타낸다.
제조예 25의 화합물 NMR 스펙트럼 δppm, CDCl(W에 부분적으로 기인함) :
4.66(2H,s).
제조예 26의 화합물 NMR 스펙트럼 δppm, CDCl(W에 부분적으로 기인함) :
제조예 27의 화합물 NMR 스펙트럼 δppm, CDCl3(W에 부분적으로 기인함) :
4.61(2H, s).
제조예 28의 화합물 NMR 스펙트럼 δppm, CDCl3(W에 부분적으로 기인함) :
제조예 29의 화합물 NMR 스펙트럼 δppm, CDCl3(W에 부분적으로 기인함) :
4.85(2H, s).
제조예 30의 화합물 NMR 스펙트럼 δppm, CDCl3(W에 부분적으로 기인함) :
제조예 31의 화합물 NMR 스펙트럼 δppm, CDCl3(W에 부분적으로 기인함) :
4.92(2H, s).
[제조예 32]
[5-(4-히드록시벤질)-3-트리페닐메틸 티아졸리딘-2,4-디온]
[32(a) 5-(4-아세톡시벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온]
200g의 p-히드록시벤즈알데히드, 229g의 티아졸리딘-2,4-디온, 280g의 아세트산나트륨 및 660㎖의 디메틸아세트아미드를 함유하는 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 교반한다. 이어서 이를 냉각하고, 반응 혼합물에 540㎖의 디메틸아세트아미드 및 370㎖의 아세트산 무수물을 가한다. 얻어진 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음 진공 상태를 건조시켜 390g의 표제 화합물을 얻는다.
[32(b) 5-(4-아세톡시벤질)티아졸리딘-2,4-디온]
2.0g의 5-(4-아세톡시벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(상기 단계(a)에서 제조)을 80㎖의 아세트산에 용해시키고 수소대기하에 10% w/w 목탄상 팔라듐 2.0g의 존재하에서 90℃에서 5시간 동안 수소화시킨다. 수소화시킨 후, 결정을 여과제거하고, 여액을 톨루엔으로 희석시킨다. 이어서 아세트산 용매를 톨루엔 공비로서 증류에 의하여 제거한다. 농축물에 톨루엔 및 헥산을 첨가하여 분리시킨 결정을 여과에 의하여 수거하고 건조시켜 1.8g의 표제 화합물을 얻는다.
[32(c) 5-(4-아세톡시벤질)-3-트리페닐메틸티아졸리딘-1,4-디온]
3.43g의 트리에틸아민을 70㎖의 메틸렌 클로리드에 용해된 9.0g의 5-(4-아세톡시벤질)티아졸리딘-2,4-디온(상기 단계(b)에서 제조)의 용액에 가하고, 얻어진 혼합물에 30㎖의 메틸렌 클로리드에 용해된 9.45g의 트리페닐메틸 클로리드의 용액을 적가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 이를 동일 온도에서 밤새 동안 방치한다. 방치 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 유기층을 분리하고, 염화나트륨의 포화수용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 감압하에 용매를 증류제거시켜 분리된 결정을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 세척하고 건조시켜, 7.86g의 표제 화합물을 얻는다.
[32(d) 5-(4-히드록시벤질)-3-트리페닐메틸티아졸리딘-2,4-디온]
10㎖의 메탄올에 용해된 2.99g의 28% w/v 나트륨 메톡시드의 메탄올성 용액을 70㎖의 톨루엔에 용해된 7.86g의 5-(4-아세톡시벤질)-3-트리페닐메틸 티아졸리딘-2,4-디온(상기 단계(c)에서 제조)의 용액에 빙냉하면서 적가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 이를 동일 온도에서 밤새동안 방치한다. 반응 혼합물의 pH를 1N 수성 염산의 첨가로 4까지 조절한 다음 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 감압 증류에 의하여 제거하고 잔사에 나타나는 결정을 수거하고, 헥산으로 세척하고 건조시켜, 6.0g의 표제 화합물을 수득한다.
[독성 시험 결과]
◎ 화합물명 : 실시예 2의 화합물(화합물 번호 1-8)
◎ 시험 동물 : 생후 7주령의 수컷 랫트 F344
◎ 시험 기간 : 4일
◎ 결과 : 250㎎/㎏ 또는 500㎎/㎏ 의 투여시에도 랫트의 사멸이 관찰되지 않았다.
[제제예 1]
이렇게 처방된 분말을 혼합하고 60 메쉬의 체에 거른 후, 분말을 250㎎의 No.3 젤라틴 캡슐내에 넣어 캡슐을 제조한다.
[제조예 2]
이렇게 처방된 분말을 혼합하고, 타정기에 의해 200㎎-정제를 제조한다.
필요에 따라, 정제에 당-코팅을 한다.

Claims (19)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 :
    상기 식에서, R1은 탄소수 1~5의 알킬기이고; R2및 R3은 같거나 다르며, 각각 탄소수 1~5의 알킬기 또는 탄소수 1~5의 알콕시기를 나타내거나, R2및 R3은 함께 비치환되거나, 하기에서 정의하는 적어도 하나의 치환기 A로 치환되는 벤젠고리를 형성하며, R2및 R3가 함께 이러한 벤젠고리를 형성할 경우, R1은 수소원자, 할로겐원자 또는 탄소수 1~5의 알킬기를 나타내며; R4및 R5는 모두 수소원자를 나타내거나, R4및 R5는 함께 탄소-탄소 단일 결합을 나타내고; W는 단일 결합 또는 탄소수 1~5의 알킬렌기를 나타내며; Z는 수소원자이거나 x가 양이온의 전하를 나타낼 경우 1/x 당량의 양이온이며; 치환기 A는 탄소수 1~5의 알킬기, 탄소수 1~5의 알콕시기 및 할로겐원자로 구성된 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, Z가 알칼리 금속, 1/2 당량의 알칼리 토금속이거나 염기성 아미노산을 나타내는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2및 R3이 같거나 다르며, 각각 탄소수 1~5의 알킬기, 탄소수 1~5의 알콕시기를 나타내거나, R2및 R3이 함께 이러한 비치환 벤젠고리를 형성하며, R2및 R3이 함께 벤젠고리를 형성할 경우, R1이 수소원자, 메틸기 또는 염소원자인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R2및 R3이 동일한 것인 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4및 R5가 각각 수소원자를 나타내는 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, W가 탄소수 1~5의 알킬렌기를 나타내는 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z가 수소원자 또는 나트륨이온을 나타내는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R1은 탄소수 1~5의 알킬기이고; R2및 R3은 같거나 다르며, 각각 탄소수 1~5의 알킬기 또는 탄소수 1~5의 알콕시기를 나타내거나, R2및 R3은 함께 비치환 벤젠고리를 형성하며, R2및 R3가 함께 이러한 벤젠고리를 형성할 경우, R1은 수소원자, 메틸기 또는 염소원자를 나타내며; R4및 R5는 각각 수소원자이고; W는 탄소수 1~5의 알킬렌기이며; Z가 수소원자 또는 나트륨원자를 나타내는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R2및 R3이 같거나 다르며, 각각 탄소수 1~5의 알킬기를 나타내는 화합물.
  10. 제1항 또는 제9항에 있어서, W가 탄소수 2~4의 알킬렌기를 나타내는 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R1은 탄소수 1~5의 알킬기이고; R2및 R3이 같거나 다르며, 각각 탄소수 1~5의 알킬기를 나타내며; R4및 R5가 각각 수소원자이고; W는 탄소수 2~4의 알킬렌기이며; Z가 수소원자 또는 나트륨원자를 나타내는 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R1, R2및 R3이 각각 메틸기를 나타내는 화합물.
  13. 제1항 또는 제12항에 있어서, W가 에틸렌기 또는 트리메틸렌기를 나타내는 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R1, R2및 R3이 메틸기이고; R4및 R5가 각각 수소원자이며; W가 에틸렌기 또는 트리메틸렌기이고; Z가 수소원자 또는 나트륨원자를 나타내는 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 하기에 나열된 화합물 : 5-[4-(3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논-2-일-메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 나트륨염; 5-[4-[2-(3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논-2-일)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온; 5-{4-[3-(3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논-2-일)프로폭시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온; 5-{4-[3-(3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논-2-일)프로폭시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온 나트륨염; 및 5-{4-[4-(3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논-2-일)부톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온.
  16. 활성 화합물로서 제1항에서 청구한 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 혼합되어 함유함을 특징으로 하는, 당뇨병 또는 과지방혈증의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물.
  17. 활성 화합물로서 제1항에서 청구한 바와 같은 일반식(I)의 화합물의 유효량을 인간을 제외한 포유동물에 투여함을 특징으로 하는, 인간을 제외한 포유동물의 당뇨병 또는 과지방혈증의 치료 또는 예방을 위한 방법.
  18. 하기 일반식(II) :
    (상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5및 W는 제1항에서 정의한 바와 같고, Y가 수소원자, 탄소수 1~5의 알킬기, 탄소수 1~6의 지방족 카르복실아실기, 카르보시클릭 방향족 카르복실 아실기이거나 알킬잔기 또는 알콕시잔기가 탄소수 1~4인 알콕시알킬기를 나타낸다)의 화합물을 산화하여, 하기 일반식(Ia) :
    (상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5및 W는 제1항에서 정의한 바와 같다)의 화합물을 제조하고, R4및 R5가 각각 수소원자일 경우, 필요시에 상기 화합물을 산화하여 R4및 R5가 함께 단일결합을 형성하는 일반식(Ia)의 화합물을 제조하며, 필요에 따라 이러한 생성물을 조염하는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따르는 화합물의 제조방법.
  19. 하기 일반식(4) :
    (상기 식에서, R1, R2및 R3은 제1항에서 정의한 바와 같고 X는 할로겐원자이다)의 화합물을 하기 구조식(4a) :
    의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(I-C) :
    (상기 식에서, R1, R2및 R3은 제1항에서 정의한 바와 같다)의 화합물을 제조함을 특징으로 하는, 제1항에 따르는 화합물의 제조방법.
KR1019920025528A 1991-12-26 1992-12-24 퀴논기를 함유하는 티아졸리딘 화합물, 이의 제조방법 및 치료용도 KR100198183B1 (ko)

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