JP2833948B2

JP2833948B2 - チアゾリジン化合物

Info

Publication number: JP2833948B2
Application number: JP4346121A
Authority: JP
Inventors: 孝雄吉岡; 剛秀西; 勉金井; 有一相澤; 邦雄和田; 岳藤田; 大能掘越
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1991-12-26
Filing date: 1992-12-25
Publication date: 1998-12-09
Anticipated expiration: 2013-12-09
Also published as: DE69225123D1; FI925848A; HK1007050A1; RU2103265C1; DE69225123T2; TW211008B; HU9204121D0; CZ389692A3; NO302519B1; CN1074679A; JPH05255288A; US5338855A; CN1033639C; HU215448B; NZ245611A; NO924988L; CZ279917B6; DK0549366T3; ATE165092T1; EP0549366A1

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗糖尿病作用を有する新
規なチアゾリジン化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、チアゾリジン化合物としては、例
えばヨーロッパ特許公開第０００８２０３号［＝特開
昭５５−２２６３６号（特公昭６２−４２９０３
号）］、ヨーロッパ特許公開第０１３９４２１号［＝
特開昭６０−５１１８９号（特公平２−３１０７９
号）］、Y.KAWAMATSU ら、Chem.Pharm.Bull., 30 巻，
3580-3600頁(1982 年）、ヨーロッパ特許公開第０４
４１６０５号［＝特開平４−２１０９７７号］などに示
されるように数多くのものが知られている。上述の公知
文献に記載されているチアゾリジン化合物の血糖低下作
用の機構としては末梢組織におけるインスリン抵抗性軽
減作用が提唱されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】末梢組織におけるイン
スリン抵抗性軽減作用に加えるに、その他の作用を併せ
持つもの、例えば糖尿病の一因である肝における糖新生
作用を抑制する作用を併せ持つものを見出すことは、新
規抗糖尿病薬の開発における一つの重要な課題である。
本発明者らは、チアゾリジン化合物について種々研究し
た結果、上記課題を解決するベンゾキノニル基またはナ
フトキノニル基を有する新規チアゾリジン化合物を見出
し、更に該化合物が低毒性であることを見出して本発明
を完成した。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は一般式

【０００５】

【化２】

【０００６】［式中、Ｒ¹ は炭素数１乃至５個を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基を示す。あるいは
後述するＲ² とＲ³ が一緒に結合して置換分を有してい
てもよいベンゼン環を形成する場合は、Ｒ¹ は炭素数１
乃至５個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基
の他に水素原子またはハロゲン原子を示す。Ｒ² および
Ｒ³ は同一または異なって炭素数１乃至５個を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基または炭素数１乃至
５個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ基を
示す。あるいはＲ² とＲ³ が一緒に結合して置換分とし
て同一もしくは異なって炭素数１乃至５個を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキル、炭素数１乃至５個を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシまたはハロゲ
ンを１乃至４個有していてもよいベンゼン環を形成して
もよい。

【０００７】Ｒ⁴ およびＲ⁵ は共に水素原子を示す。あ
るいはＲ⁴ とＲ⁵ が一緒に結合して単結合を形成しても
よい。

【０００８】Ｗは単結合または炭素数１乃至５個を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレン基を示す。

【０００９】Ｚは水素原子、アルカリ金属、１／２当量
のアルカリ土類金属または塩基性アミノ酸を示す。］で
示されるチアゾリジン化合物に関する。

【００１０】更に詳細には、ベンゾキノニル基またはナ
フトキノニル基を有するチアゾリジン化合物に関する。

【００１１】ここに、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ が炭素数１
乃至５個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基
を示す場合、該アルキル基としては例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 s
ec−ブチル、ペンチルまたはイソペンチルのようなアル
キル基である。好適には炭素数１乃至４個を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキル基、最適にはメチル基、
をあげることができる。

【００１２】Ｒ² とＲ³ が一緒に結合して置換分として
同一もしくは異なって炭素数１乃至５個を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルを有するベンゼン環を形成
する場合、該アルキルも上記と同様である。

【００１３】Ｒ² およびＲ³ が炭素数１乃至５個を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ基を示す場合、
該アルコキシ基としては例えばメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、
sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、イソペ
ントキシまたはネオペントキシのようなアルコキシ基で
ある。好適には炭素数１乃至４個を有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルコキシ基、最適にはメトキシ基、をあ
げることができる。

【００１４】Ｒ² とＲ³ が一緒に結合して置換分として
同一もしくは異なって炭素数１乃至５個を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルコキシを有するベンゼン環を形
成する場合、該アルコキシも上記と同様である。

【００１５】Ｒ¹ がハロゲン原子を示す場合、該ハロゲ
ン原子としては例えば塩素、フッ素または臭素のような
ハロゲン原子である。好適には塩素またはフッ素、最適
には塩素、をあげることができる。

【００１６】Ｒ² とＲ³ が一緒に結合して置換分として
同一もしくは異なってハロゲンを有するベンゼン環を形
成する場合、該ハロゲンも上記と同様である。

【００１７】Ｗが炭素数１乃至５個を有する直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキレン基を示す場合、該アルキレン
基としては例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、
テトラメチレン、ペンタメチレン、メチルメチレン、2、
2 −ジメチルトリメチレン、2 −エチルトリメチレン、
1−メチルテトラメチレン、 2−メチルテトラメチレン
または 3−メチルテトラメチレンのようなアルキレン基
である。好適には炭素数１乃至４個を有する直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキレン基、最適には炭素数２または
３個を有する直鎖状のアルキレン基、をあげることがで
きる。

【００１８】Ｚがアルカリ金属を示す場合、例えばリチ
ウム、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属であ
る。

【００１９】Ｚがアルカリ土類金属を示す場合、例えば
カルシウム、バリウムのようなアルカリ土類金属であ
る。

【００２０】Ｚが塩基性アミノ酸を示す場合、例えばリ
ジン、アルギニンのような塩基性アミノ酸である。

【００２１】なお、前記一般式（１）を有する化合物に
おいて、チアゾリジン環の５位の炭素原子の不斉炭素原
子に基づく立体異性体およびチアゾリジン環の２位およ
び４位のオキソ基による式−Ｎ＝Ｃ（ＯＨ）−で示され
る基への変換による異性体も本発明の化合物に包含され
る。

【００２２】前記一般式（１）を有する化合物におい
て、好適にはＲ¹ が炭素数１乃至５個を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキル基を示し、あるいは後述する
Ｒ² とＲ³ が一緒に結合して置換分を有しないベンゼン
環を形成する場合は、Ｒ¹ は水素原子、メチル基または
塩素原子、特に水素原子、を示し、Ｒ² およびＲ³ が同
一または異なって、特に好ましくは同一で、炭素数１乃
至５個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基ま
たは炭素数１乃至５個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルコキシ基を示し、あるいは後述するＲ² とＲ³ が
一緒に結合して置換分を有しないベンゼン環を形成し、
Ｒ⁴ およびＲ⁵ が水素原子を示し、Ｗが炭素数１乃至５
個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレン基を示
し、Ｚが水素原子またはナトリウム原子を示す、化合物
である。

【００２３】前記一般式（１）を有する化合物におい
て、更に好適には、Ｒ¹ が炭素数１乃至５個を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基を示し、Ｒ² および
Ｒ³ が同一または異なって炭素数１乃至５個を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基を示し、Ｒ⁴ および
Ｒ⁵ が水素原子を示し、Ｗが炭素数２乃至４個を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレン基を示し、Ｚが水
素原子またはナトリウム原子を示す、化合物である。

【００２４】前記一般式（１）を有する化合物におい
て、最適には、Ｒ¹ ，Ｒ² およびＲ³ がメチル基を示
し、Ｒ⁴ およびＲ⁵ が水素原子を示し、Ｗがエチレン基
またはトリメチレン基を示し、Ｚが水素原子またはナト
リウム原子を示す、化合物である。

【００２５】本発明の前記一般式（１）を有する化合物
の具体例としては、例えば下記の表に記載する化合物を
あげることができる。

【００２６】

【化３】

【００２７】

【表１】 ─────────────────────────────────── 例示化合Ｒ¹ Ｒ² Ｒ³ ＷＺ物番号 ─────────────────────────────────── １− １ＭｅＭｅＭｅ単結合Ｈ１− ２ＭｅＭｅＭｅ単結合Ｎａ１− ３ＭｅＭｅＭｅ −ＣＨ₂ − Ｈ１− ４ＭｅＭｅＭｅ −ＣＨ₂ − Ｎａ１− ５ＭｅＭｅＭｅ −（ＣＨ₂ ）₂ − Ｈ１− ６ＭｅＭｅＭｅ −（ＣＨ₂ ）₂ − Ｎａ１− ７ＭｅＭｅＭｅ −（ＣＨ₂ ）₃ − Ｈ１− ８ＭｅＭｅＭｅ −（ＣＨ₂ ）₃ − Ｎａ１− ９ＭｅＭｅＭｅ −（ＣＨ₂ ）₄ − Ｈ１−１０ＭｅＭｅＭｅ −（ＣＨ₂ ）₄ − Ｎａ１−１１ＭｅＥｔＥｔ −（ＣＨ₂ ）₂ − Ｎａ１−１２ＭｅＢｕＢｕ −（ＣＨ₂ ）₃ − Ｎａ１−１３ＭｅＭｅＯＭｅＯ単結合Ｈ１−１４ＭｅＭｅＯＭｅＯ単結合Ｎａ１−１５ＭｅＭｅＯＭｅＯ −ＣＨ₂ − Ｈ１−１６ＭｅＭｅＯＭｅＯ −ＣＨ₂ − Ｎａ１−１７ＭｅＭｅＯＭｅＯ −（ＣＨ₂ ）₂ − Ｈ１−１８ＭｅＭｅＯＭｅＯ −（ＣＨ₂ ）₂ − Ｎａ１−１９ＭｅＭｅＯＭｅＯ −（ＣＨ₂ ）₃ − Ｈ１−２０ＭｅＭｅＯＭｅＯ −（ＣＨ₂ ）₃ − Ｎａ１−２１ＭｅＭｅＯＭｅＯ −（ＣＨ₂ ）₄ − Ｈ１−２２ＭｅＭｅＯＭｅＯ −（ＣＨ₂ ）₄ − Ｎａ ─────────────────────────────────── なお、表１において、Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル；Ｂｕ＝ブチル；ＭｅＯ＝
メトキシ；を表示する。

【００２８】

【化４】

【００２９】

【表２】 ─────────────────────────────────── 例示化合Ｒ¹ ＷＺ物番号 ─────────────────────────────────── ２− １Ｈ単結合Ｈ２− ２Ｈ単結合Ｎａ２− ３Ｈ −ＣＨ₂ − Ｈ２− ４Ｈ −ＣＨ₂ − Ｎａ２− ５Ｈ −（ＣＨ₂ ）₂ − Ｈ２− ６Ｈ −（ＣＨ₂ ）₂ − Ｎａ２− ７Ｈ −（ＣＨ₂ ）₃ − Ｈ２− ８Ｈ −（ＣＨ₂ ）₃ − Ｎａ２− ９Ｈ −（ＣＨ₂ ）₄ − Ｈ２−１０Ｈ −（ＣＨ₂ ）₄ − Ｎａ２−１１Ｍｅ単結合Ｈ２−１２Ｍｅ単結合Ｎａ２−１３Ｍｅ −ＣＨ₂ − Ｈ２−１４Ｍｅ −ＣＨ₂ − Ｎａ２−１５Ｍｅ −（ＣＨ₂ ）₂ − Ｈ２−１６Ｍｅ −（ＣＨ₂ ）₂ − Ｎａ２−１７Ｍｅ −（ＣＨ₂ ）₃ − Ｈ２−１８Ｍｅ −（ＣＨ₂ ）₃ − Ｎａ２−１９Ｍｅ −（ＣＨ₂ ）₄ − Ｈ２−２０Ｃｌ単結合Ｈ２−２１Ｃｌ単結合Ｎａ２−２２Ｃｌ −ＣＨ₂ − Ｈ２−２３Ｃｌ −ＣＨ₂ − Ｎａ２−２４Ｃｌ −（ＣＨ₂ ）₂ − Ｈ２−２５Ｃｌ −（ＣＨ₂ ）₂ − Ｎａ２−２６Ｃｌ −（ＣＨ₂ ）₃ − Ｈ２−２７Ｃｌ −（ＣＨ₂ ）₃ − Ｎａ２−２８Ｃｌ −（ＣＨ₂ ）₄ − Ｈ２−２９Ｈ −（ＣＨ₂ ）₅ − Ｈ２−３０Ｈ −ＣＨ₂-（ＣＨ₃ ）₂ Ｃ−ＣＨ₂ − Ｈ２−３１Ｍｅ −ＣＨ₂-（ＣＨ₃ ）₂ Ｃ−ＣＨ₂ − Ｈ２−３２Ｃｌ −ＣＨ₂-（ＣＨ₃ ）₂ Ｃ−ＣＨ₂ − Ｈ ─────────────────────────────────── なお、表２において、Ｍｅ＝メチル；を表示する。

【００３０】

【化５】

【００３１】

【表３】 ─────────────────────────────────── 例示化合Ｒ¹ Ｒ² Ｒ³ ＷＺ物番号 ─────────────────────────────────── ３− １ＭｅＭｅＭｅ −（ＣＨ₂ ）₂ − Ｈ３− ２ＭｅＭｅＭｅ −（ＣＨ₂ ）₂ − Ｎａ３− ３ＭｅＭｅＭｅ −（ＣＨ₂ ）₃ − Ｈ３− ４ＭｅＭｅＭｅ −（ＣＨ₂ ）₃ − Ｎａ３− ５ＭｅＭｅＭｅ −（ＣＨ₂ ）₄ − Ｈ３− ６ＭｅＭｅＭｅ −（ＣＨ₂ ）₄ − Ｎａ３− ７Ｍｅ −CH＝CH−CH＝CH− −（ＣＨ₂ ）₂ − Ｈ３− ８Ｍｅ −CH＝CH−CH＝CH− −（ＣＨ₂ ）₃ − Ｈ ─────────────────────────────────── なお、表３において、Ｍｅ＝メチル；を表示する。

【００３２】本発明の前記一般式（１）を有する化合物
において、好適には例示化合物番号 1-4 、1-5 、1-7
、1-8 および 1-9であり、更に好適には例示化合物番
号 1-5 および 1-8 であり、最適には例示化合物 1-5
である。

【００３３】本発明の前記一般式（１）を有する化合物
は文献記載の方法に準じて製造することができる。

【００３４】１）Ａ法

【００３５】

【化６】

【００３６】（式中、Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ およびＷは前述
したものと同意義を示し、Ｙはメチル基のような低級ア
ルキル基、アセチル基のような低級アシル基、メトキシ
メチル基のようなアルコキシアルキル基、特にメチル基
または、アセチル基を示す。）Ａ法は、後述するＥ，
Ｆ，ＧまたはＨ法によって製造される中間体（２）から
中間体（３）を経由もしくは経由することなく、目的化
合物（１−１）を与えるものである。

【００３７】１−１）Ａ−１法Ａ−１法は、中間体（２）から中間体（３）を経由せず
に目的化合物（１−１）を与えるものであり、例えば、
中間体（２）において、Ｙが低級アルキル基、特にメチ
ル基、である場合においては、「Reagents for Organic
Synthesis］（by Fieser ＆ Fieser, A Wiley-Intersc
ience Publication, John Wiley ＆ Sons,7 巻、55頁）
に記載された方法に準じて、セリックアンモニウム
ナイトレート［(Ceric ammonium nitrate(CAN)］で処理
することによって、目的化合物（１−１）を製造する。

【００３８】ＣＡＮによる酸化反応の溶剤としては、
水、アセトニトリルのようなニトリル類、アセトンのよ
うなケトン類、またはこれらの混合溶剤が用いられる。
ＣＡＮの使用量は特に限定はないが、中間体（２） 1
モルに対し、ＣＡＮ 1 乃至10 モルである。反応温
度、反応時間等の反応条件は用いられる原料化合物、溶
剤などによって異なるが、通常−10 ℃乃至 40 ℃で、
数分間乃至十数時間である。

【００３９】１−２）Ａ−２法Ａ−２法は、中間体（２）をまず中間体（３）へ変換
し、次いで目的化合物（１−１）を製造する。中間体
（２）から中間体（３）への工程は、例えば、通常の加
水分解反応があげられ、Ｙが、例えば、アセチル基もし
くはメトキシメチル基であるような場合に適用される。
次いで、通常の酸化反応、例えば、空気酸化、鉄(III)
イオン、銅(II)イオンのような金属イオンによる酸化、
二酸化マンガンによる酸化反応に付すことによって、目
的化合物（１−１）への変換が達成される。

【００４０】２）Ｂ法

【００４１】

【化７】

【００４２】（式中、Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ 、ＷおよびＹは
前述したものと同意義を示す。）Ｂ法はＡ法で得られた目的化合物（１−１）または中間
体（２）または後述する中間体（１４）を酸化して目的
化合物（１−２）を製造する方法であり、反応はＡ−１
法で述べられた例えばＣＡＮによる酸化反応を準用する
ことによって達成される。

【００４３】３）Ｃ法Ｃ法は目的化合物（１）において、Ｒ² とＲ³ が一緒に
結合して置換分として同一もしくは異なって炭素数１乃
至５個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、炭
素数１乃至５個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
コキシまたはハロゲンを１乃至４個有していてもよいベ
ンゼン環であり、Ｗが単結合である化合物を製造する場
合に適切な方法である。

【００４４】

【化８】

【００４５】（式中、Ｒ¹ ，Ｒ² およびＲ³ は前述した
ものと同意義を示す。Ｘは例えば塩素、臭素、沃素のよ
うなハロゲン原子を示す。）反応は通常、塩基の存在下または５−（４−ヒドロキシ
ベンジル）チアゾリジン−２、４−ジオンのアルカリ金
属塩（例えばナトリウム塩）を用いて行われる。使用さ
れる塩基、使用される溶剤、反応温度、反応時間などは
後述のＧ法の記載に準じて行われる。

【００４６】あるいは化合物（４）と４−ヒドロキシニ
トロベンゼンもしくはその塩とを反応させて３−ハロゲ
ノ−２−（４−ニトロフェノキシ）−１、４−ナフトキ
ノン誘導体を製造し、次いでこの化合物を後述のＥ法に
記載の文献に従って化合物（５）とし、次いでＥ法に準
じて化合物（２）が得られる。反応条件はＥ法に記載の
条件と同じである。次いで、得られた化合物（２）をＡ
法またはＢ法に従って処理することにより目的化合物
（１）が得られる。

【００４７】４）Ｄ法Ｄ法は目的化合物（１）において、Ｚがナトリウムで代
表される塩の製法である。すなわち、Ｚが水素原子であ
る化合物に対して常法の塩の製法を適用するものであ
る。使用される塩基には特に限定はないが、例えば水酸
化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシドのようなアルコラート類、２−エチルヘキサン酸
ナトリウム塩のような有機酸ナトリウム塩があげられ
る。反応は通常溶剤の存在下で行なわれる。使用される
溶剤としては、使用される塩基の種類によって異なる
が、通常例えばメタノール、エタノールのような低級ア
ルコール類、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステ
ル酸、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテ
ル類、水、およびこれらの混合溶剤があげられる。その
他の金属塩、例えばカリウム、カルシウム、塩基性アミ
ノ酸または有機塩基との塩についてもナトリウム塩の製
法に準じて得られる。

【００４８】Ｅ法以下は中間体（２）の合成に関するも
のである。

【００４９】５）Ｅ法Ｅ法はヨーロッパ特許公開第 0139421 号［＝特開昭
60−51189 号（特公平2−31079 号）］等に記載されて
いる方法である。中間体であるα−ハロゲノカルボン酸
類の製造、例えば反応条件等、に関する記述、および／
または同号の参考例に準じて製造される一般式（５）

【００５０】

【化９】

【００５１】（式中、Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ 、ＷおよびＸは
前述したものと同意義を示す。Ｙ¹ はメチル基またはア
セチル基を示す。Ａはカルボキシ基、アルコキシカルボ
ニル基（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニ
ル）、カルバモイル基または式−ＣＯＯＭ基（式中、Ｍ
は例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニ
ウムのような金属原子またはアンモニウム基等の等価の
陽イオンを示す。）を示す。）を有する化合物（以下、
「化合物（５）」と称する）と、チオ尿素とを反応させ
て中間体（６）

【００５２】

【化１０】

【００５３】（式中、Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ ，ＷおよびＹ¹
は前述したものと同意義を示す。）を製造する。

【００５４】化合物（５）とチオ尿素との反応は通常、
溶剤中で行なわれる。使用される溶剤としては、例えば
メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、
エチレングリコールモノメチルエーテルのようなアルコ
ール類；テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエー
テル類；アセトンのようなケトン類；ジメチルスルホキ
ド；スルホラン；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミドのようなアミド類；などがあげられる。化合物
（５）とチオ尿素との使用モル比は特に限定されない
が、化合物（５）に対して当モルよりやや過剰のチオ尿
素を使用するのがよい。好ましくは化合物（５） 1 モ
ルに対し、 1〜2 モルである。反応温度、反応時間など
の反応条件は用いられる原料化合物、溶剤などにより異
なるが、通常、反応は溶剤の沸点もしくは 80 乃至 150
℃で、1 時間乃至十数時間行なわれる。

【００５５】次いで、同号公報に示される方法に従って
化合物（６）を加水分解し中間体（２−１）

【００５６】

【化１１】

【００５７】（式中、Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ およびＷは前述
したものと同意義を示す。Ｙ² は水素原子、メチル基ま
たはアセチル基を示す。）を製造する。

【００５８】加水分解工程は中間体（６）を適当な溶剤
中（例えばスルホラン、メタノール、エタノール、エチ
レングリコールモノメチルエーテルなど）、水、酢酸の
ような有機酸または硫酸、塩酸のような鉱酸の存在下加
熱することにより行なわれる。酸の添加量は、通常中間
体（６） 1 モルに対し、0.1 〜10 モル、好ましくは
0.2〜3 モルである。水または水性溶剤の添加量は、中
間体（６） 1 モルに対し通常大過剰である。反応温度
は通常、50 乃至 100 ℃であり、加熱時間は通常数時
間乃至十数時間である。なお、この加水分解工程を経た
後は、中間体（２−１）中のＹ² は通常水素原子もしく
は当該メチル基を示すが、反応条件を選ぶことにより、
アセチル基を残すこともできる。

【００５９】６）Ｆ法Ｆ法はジャーナルオブメデイシナルケミストリー
（J.Med,Chem. ）、1538頁（1991年）に記載の方法に準
じて中間体（９）を製造する方法である。Ｆ法は、例え
ば J.Am.Chem.Soc., 64 巻、 440 頁（1942年）、 J.
Am.Chem.Soc., 94巻、 227 頁（1972年）、J.Chem.Soc.
Perkin Trans.I. 1591頁（1983年）、特開昭 58-83698
号（＝特公平 1−33114 号）、特開昭 58-174342号（＝
特公平 1−39411 号）または J.Takeda Res.Lab. 45
巻、(3/4 合併号) 、73頁 (1986年) に記載されている
方法、もしくはその方法に準じ、かつ常法に従った変換
方法、によって製造される原料アルコール類（７）（式
中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³、ＷおよびＹは前述したものと同
意義を示す。）（以下、「化合物（７）」と称する）
と、保護基を有していてもよい原料チアゾリジン化合物
（８）（以下、「化合物（８）」と称する）とを光延反
応（「Reagents for Organic Synthesis］by Fieser ＆
Fieser, A Wiley-Interscience Publication, John Wi
ley ＆ Sons, 6 巻、645 頁）で例示されるような脱水
反応に付すことによって達成される。

【００６０】

【化１２】

【００６１】反応は溶剤の存在下で好適に行なわれる。
使用される溶剤としては例えばベンゼン、トルエンのよ
うな芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタンのような脂
肪族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよ
うなエーテル類、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシ
ドなどがあげられる。化合物（７）と化合物（８）との
使用モル比は特に限定されないが、化合物（７）１モル
に対して、1 〜3 モルの化合物（８）を用いるのが好ま
しい。反応温度、反応時間などの反応条件は用いられる
原料化合物、溶剤などによって異なるが、通常−20 乃
至 150 ℃で、10 分間乃至十数時間行なわれる。

【００６２】得られた中間体（９）（式中、Ｒ¹ ，Ｒ
² ，Ｒ³ ，ＷおよびＹは前述したものと同意義を示
す。）が保護基を有する場合、例えば保護基がトリチル
基であるとき、には所望に応じて例えばトリフルオロ酢
酸のような有機酸で処理することにより脱保護基反応を
実施し得、中間体（２）が得られる。本反応は溶剤の存
在下または不存在下で行なわれる。溶剤の存在下で行な
われる場合、使用される溶剤としては例えば、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ジクロロ
メタンなどをあげることができる。トリフルオロ酢酸の
使用モル比は中間体（９）に対して0.5 モル乃至大過剰
が好ましい。反応温度、反応時間などの反応条件は用い
られる原料化合物、溶剤などによって異なるが、通常−
20 乃至 40 ℃で、数分間乃至十数時間行なわれる。

【００６３】７）Ｇ法Ｇ法は、Ｆ法で述べた化合物（７）を、活性エステル類
またはハロゲン化物に変換し、次いでこれを化合物
（８）と反応させることにより中間体（９）を製造する
方法である。

【００６４】すなわち、化合物（７）を常法によりメタ
ンスルフォネート、ベンゼンスルフォネートもしくはト
ルエンスルホネートのような活性エステル類（１０）
（以下、「化合物（１０）」と称する）に変換し、また
は化合物（７）を常法により塩化物、臭化物もしくは沃
化物のようなハロゲン化物（１１）（以下、「化合物
（１１）」と称する）に変換する。次いでこのようにし
て得られた化合物（１０）または化合物（１１）を化合
物（８）と反応させることにより中間体（９）を製造す
る方法である。

【００６５】化合物（１０）または化合物（１１）と化
合物（８）との反応は通常、塩基例えば炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ金
属塩、などの無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシド、カリウムターt −ブトキシドのような
アルカリ金属アルコラート、水素化ナトリウム、水素化
カリウム、水素化カルシウムのような水素化金属化合物
の存在下で行なわれる。反応は通常、溶剤の存在下で行
なわれる。使用される溶剤は塩基の種類によっても異な
るが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳
香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエーテル類、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類、ジメチ
ルスルホキシド、スルホランのような有機イオウ酸化物
があげられ、好適にはアミド類である。化合物（８）と
塩基との割合は通常 0.5乃至 5、好適には 1 乃至 3
である。化合物（８）と、化合物（１０）または化合物
（１１）の割合は、通常 0.5 乃至 4、好適には 1乃至
3 である。反応温度、反応時間などの反応条件は用い
られる原料化合物、塩基、溶剤などによって異なるが、
通常 0 乃至 50 ℃、好適には 5 乃至 20℃で数分間
乃至十数時間である。保護基は、所望に応じて、Ｆ法に
示された方法により、または準じて除去することができ
る。

【００６６】８）Ｈ法Ｈ法は例えば、ヨーロッパ特許公開第 0306228 号（＝
特開平 1−131169 号）に記載の方法に準じて中間体
（２）を製造する方法である。

【００６７】

【化１３】

【００６８】すなわち、同号に示される方法に準じて製
造された原料アルデヒド体（１２）とチアゾリジン−
２，４−ジオン（１３）との縮合反応によって化合物
（１４）（式中、Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ ，ＷおよびＹは前述
したものと同意義を示す。）を製造し、次いで還元する
ことによって中間体（２）が得られる。

【００６９】各反応終了後、各反応の目的化合物は必要
に応じて、常法、例えばカラムクロマトグラフィー、再
結晶法、再沈澱法などによって精製することができる。
例えば、反応混合物に溶剤を加えて抽出し、抽出液より
溶剤を留去する。得られた残渣をシリカゲル等を用いた
カラムクロマトグラフィーに付することによって精製
し、目的化合物の純品を得ることができる。

【００７０】特に、異性体の分離は適切な時期に慣用の
分離精製手段により行うことができる。

【００７１】更に、上記工程で原料化合物として用いら
れる化合物（２）またはその塩は、前述のごとく目的化
合物（１）の中間体として非常に重要な化合物である。

【００７２】

【作用】本発明のチアゾリジン化合物は遺伝的高血糖症
動物を用いた試験系において、顕著な血糖降下作用、肝
における顕著な糖新生抑制作用を示した。

【００７３】したがって、人の糖尿病、糖尿病の合併
症、高脂血症、高過酸化脂質血症、肥満性高血圧症、骨
粗鬆症などの治療および／または予防に有用であること
が期待される。

【００７４】本発明の前記一般式（１）を有する化合物
は種々の形態で投与される。その投与形態としては例え
ば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等によ
る経口投与または注射剤（静脈内、筋肉内、皮下）、点
滴剤、座剤等による非経口投与をあげることができ、眼
粘膜投与としては点眼剤、眼軟膏剤が好ましい。これら
の各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩
壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コー
ティング剤などの医薬の製剤技術分野において通常使用
しうる既知の補助剤を用いて製剤化することができる。
その投与量は症状、年令、体重、投与方法および剤型等
によって異なるが、例えば糖尿病、糖尿病の合併症、高
脂血症の治療剤として用いる場合は通常は成人に対して
1 日 1mg 乃至 1000 mg を投与することができる。

【００７５】

【実施例】次に実施例、参考例および試験例をあげて本
発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定さ
れるものではない。

【００７６】実施例１．（Ａ−１法） 5-[4-(3、5、6-トリメチル-1、4- ベンゾキノン-2- イルオ
キシ) ベンジル] チアゾリジン-2、4- ジオン（例示化合
物番号 1-1 ）参考例２．（後述）で得られた 5-[4- （2、4、5-トリメ
チル- 3、6-ジメトキシフェノキシ) ベンジル] チアゾリ
ジン-2、4- ジオン 0.4 g をアセトニトリル3 ml に溶
解し、次いでセリックアンモニウムナイトレート
（CAN ） 2.1 g、水2 mlおよびアセトニトリル 2 ml の
混合液を 0 ℃で滴下し、同温度で 1時間撹拌した。反
応終了後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。抽出液より溶剤を減圧下で留去し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液；ベンゼン：酢酸エチル＝ 4：1 ）に付して精製する
と、融点 153-156 ℃（分解）を有する目的化合物 260
mg が得られた。

【００７７】実施例２．（Ｄ法） 5 −{4−［3 −（3、5、6 −トリメチル−1、4 −ベンゾキ
ノン−2 −イル）プロポキシ］ベンジル｝チアゾリジン
−2,4 −ジオン・ナトリウム塩（例示化合物番号 1-8）実施例８．（後述）で得られた 5 - {4−［3 −（3、5、
6 −トリメチル−1、4−ベンゾキノン−2 −イル）プロ
ポキシ］ベンジル｝チアゾリジン−2、4 −ジオン 97 mg
を酢酸エチル 4 ml 中に溶解し、2 −エチルヘキサン
酸ナトリウム39 mg を加え、室温で 18 時間撹拌し
た。反応終了後、反応混合物より溶剤を減圧留去し、得
られた残渣をｎ−ヘキサンにて結晶化を行うと、融点 2
38〜242℃（分解）を有する黄色結晶の化合物 98 mg
が得られた。

【００７８】実施例３．乃至１６．以下、前述した実施例１．および２．に準じて、次の化
合物を合成した。

【００７９】

【化１４】

【００８０】

【表４】なお、表４において、 Me＝メチル； MeO＝メトキシ；を表示する。（ｄ）
は分解点を示す。（ｓ）は軟化点を示す。

【００８１】＊実施例９．の核磁気共鳴スペクトル（δ
ppm,CDCl₃ ）： 1.63(2H,m)、 1.83(2H,m)、 2.01(6H,s)、 2.03(3H,
s)、 2.55(2H,t,J=7Hz)、 3.10(1H,dd,J=14 および 9Hz)、 3.45(1H,dd,J=14 および 4Hz)、 3.96(2H,t,J=6Hz)、 4.50(1H,dd,J=9および 4Hz)、 6.83(2H,d,J=9Hz)、 7.13(2H,d,J=9Hz)、 8.24(1H,br.s) 。

【００８２】＊実施例１１．の核磁気共鳴スペクトル
（δppm,CDCl₃ ）： 2.16(3H,s)、 3.15(1H,dd,J=14 および 9Hz)、 3.45(1H,dd,J=14 および 4Hz)、 4.02(3H,s)、 4.07(3H,s)、 4.51(1H,dd,J=9および 4Hz)、 4.93(2
H,s)、 6.90(2H,d,J=7Hz)、 7.16(2H,d,J=7Hz)、 8.27(1H,b
r.s) 。

【００８３】＊実施例１５．の核磁気共鳴スペクトル
（δppm,CDCl₃ ）： 1.5-1.9(6H,m)、 2.03(3H,s)、 2.54(2H,t,J=8Hz)、 3.11(1H,dd,J=14 および 9Hz)、 3.44(1H,dd,J=14およ
び 4Hz)、 3.98(3H,s)、 3.99(3H,s)、 4.50(1H,dd,J=9および 4
Hz)、 6.83(2H,d,J=9Hz)、 7.13(2H,d,J=9Hz)、 7.97(1H,b
r.s) 。

【００８４】

【化１５】

【００８５】

【表５】なお、表５において、（ｄ）は分解点を示す。
（ｓ）は軟化点を示す。

【００８６】＊実施例１９．の核磁気共鳴スペクトル
（δppm,CDCl₃ ）： 2.03-2.16(2H,m)、 2.78(2H,t,J=8Hz)、 3.12(1H,dd,J=15 および 9Hz)、 3.42(1H,dd,J=15およ
び 4Hz)、 4.03(2H,t,J=6Hz)、 4.50(1H,dd,J=9および 4Hz)、 6.78(2H,d,J=9Hz)、 6.80(1H,s)、 7.12(2H,d,J=9H
z)、 7.71-7.77(2H,m)、 8.02-8.13(2H,m)、 8.20(1H,br.
s) 。

【００８７】＊実施例２０．の核磁気共鳴スペクトル
（δppm,CDCl₃ ）： 1.96-2.04(2H,m)、 2.58-2.76(2H,m)、 2.62(1H,dd,J=14 および 10Hz)、 3.30(1H,dd,J=14 お
よび 3Hz)、 4.00(2H,t,J=6Hz)、 4.12(1H,dd,J=10 および 3Hz)、 6.75(2H,d,J=8Hz)、 6.94(1H,s)、 7.07(2H,d,J=8H
z)、 7.81-8.04(4H,m) 。

【００８８】実施例２３．（Ｅ法に準じる） 5-[4-(3-クロロ-1、4- ナフトキノン-2- イルオキシ) ベ
ンジル] チアゾリジン-2、4- ジオン（例示化合物番号
2-20）参考例１８．（後述）で得られたブチル 2-ブロモ-3
-[4-（1、4-ジアセトキシ- 3-クロロナフト-2- イルオキ
シ) フェニルプロピオネ−ト 5.8 g 、チオ尿素 1 g、
スルホラン 10 ml の混合物を窒素気流下 120 ℃で 5
時間加熱した。その後、大気中で反応混合物に 2-メ
トキシエタノ−ル 20 ml、2 N −塩酸10 ml を加え、 1
00 ℃で 6 時間加熱した。反応液を水にあけ、次いで
ベンゼンで抽出した。抽出液を水で洗い、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。抽出液より溶剤を減圧下で留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液；ベンゼン：酢酸エチル＝ 4：1 ）に付し、
得られた約 2.4 g の結晶をテトラヒドロフラン−ヘキ
サンから再結晶すると、融点 250-252 ℃を有する目的
化合物が得られた。

【００８９】核磁気共鳴スペクトル（δppm, DMSO-
d₆）： 3.09(1H,dd,J=14 および 9Hz)、 3.37(1H,dd,J=14およ
び 4Hz)、 4.91(1H,dd,J=9 および 4Hz)、 7.13(2H,d,J=8Hz)、 7.22(2H,d,J=8Hz)、 7.85-7.96(2H,m)、 7.96-8.01(1
H,m)、 8.11(1H,d,J=7 Hz)、 12.04(1H,br.s, 重水添加で消
失) 。

【００９０】実施例２４．（Ｂ法） 5 −{4−［3 −（3、5、6 −トリメチル−1、4 −ベンゾキ
ノン−2 −イル）プロポキシ] ベンジリデン｝チアゾリ
ジン−2、4 −ジオン（例示化合物番号 3-3 ）参考例
４．（後述）で得られた 5 −{ 4 −［3 −（2、5 −ジ
メトキシ-3、4、6- トリメチルフェニル）プロポキシ］ベ
ンジル} チアゾリジン−2、4 −ジオン15.8 g 、セリッ
クアンモニウムナイトレート（CAN ） 78.1 g およ
びアセトニトリル 350 ml を用いて、実施例１．に準じ
て行うと融点 230-232 ℃を有する目的化合物 1.7 g
が得られた。核磁気共鳴スペクトル（δppm, DMSO-d₆）： 1.80-1.87(2H,m)、 1.92(3H,s)、 1.94(6H,s)、 2.60(2H,t,J=7 Hz)、 4.04(2H,t,J=6 Hz)、 7.04(2H,
d,J=9Hz)、 7.53(2H,d,J=9Hz)、 7.77(1H,s)、 12.49(1H,br.s)。

【００９１】実施例２５．（Ｄ法） 5 −{4−［3 −（3、5、6 −トリメチル−1、4 −ベンゾキ
ノン−2 −イル）プロポキシ] ベンジリデン｝チアゾリ
ジン−2、4 −ジオン・ナトリウム塩（例示化合物番号
1-8）実施例２４．で得られた 5 −{ 4 −［3 −（3、5、6 −
トリメチル−1、4 −ベンゾキノン−2 −イル）プロポキ
シ] ベンジリデン｝チアゾリジン−2、4 −ジオン 200 m
g をメタノール 300 ml 加熱して溶解し、ナトリウムメ
トキシド 27 mgを加えた。反応混合物より溶剤を減圧下
で留去し、得られた結晶をヘキサンで洗浄すると、融点
260-265℃（分解）を有する目的化合物 190 mg が得ら
れた。

【００９２】核磁気共鳴スペクトル（δppm, DMSO-
d₆）： 1.78-1.88(2H,m)、 1.92(3H,s)、 1.94(3H,s)、 1.95(3H,s)、 2.60(2H,t,J=7 Hz)、 3.99(2H,t,J=6H
z)、 6.94(2H,d,J=9Hz)、 7.26(1H,s)、 7.44(2H,d,J=9H
z)。

【００９３】参考例１．（Ｅ法）ブチル 2-ブロモ-3-[4-(2、4、5- トリメチル-3、6- ジメ
トキシフェノキシ) フェニル] プロピオネート 1 ） 1、4 −ジメトキシ−2、3、5 −トリメチルベンゼン
4.6 g をジクロロメタン 20 ml に溶解し、この溶液
を 70 ％ｍ−クロロ過安息香酸 9.4 g のジクロロメ
タン 100 ml に氷冷下で滴下した。反応混合物を同温度
で 30 分間攪拌した後、室温でさらに 5 時間攪拌し
た。反応終了後、反応混合物を 5 ％亜硫酸水素ナトリ
ウム水溶液、 5 ％炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順
次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。反応混合物
より溶剤を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶離液；ベンゼンないしベンゼン：
酢酸エチル＝ 50 ：1 ）に付すと 2、5−ジメトキシ−3、
4、6 −トリメチルフェノール1.3 g が得られた。

【００９４】核磁気共鳴スペクトル（δppm, CDCl₃）： 2.12(3H,s)、 2.17(6H,s)、 3.65(3H,s)、 3.73(3H,
s)、 5.59(1H,s, 重水添加により消失 )。

【００９５】2 ）ジメチルホルムアミド 50 ml に 5
5 ％油性水素化ナトリウム 1.4 gを懸濁した溶液に、上
記で得られた 2、5−ジメトキシ−3、4、6 −トリメチルフ
ェノール 5.8 g をジメチルホルムアミド 10 mlに溶解
した溶液を氷冷下で加えた。混合物を室温で 2 時間攪
拌した。該溶液にｐ−フルオロニトロベンゼン 4.6 gを
ジメチルホルムアミド 10 mlに溶解した溶液を氷冷下で
加えた。反応混合物を室温で 1 時間攪拌し、次いで
80℃ で 7 時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を
水に注ぎ、粗油状物をベンゼンで抽出した。ベンゼン層
を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ベンゼン層
より溶剤を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶離液；ベンゼン：酢酸エ
チル＝ 4：1 、次いでベンゼン）に付すと、 2、5−ジメ
トキシ−3、4、6 −トリメチル−1-(4 −ニトロフェノキ
シ）ベンゼン 3.9 g が得られた。

【００９６】核磁気共鳴スペクトル（δppm, CDCl₃）： 2.08(3H,s)、 2.19(3H,s)、 2.23(3H,s)、 3.65(3H,
s)、 3.70(3H,s)、 6.89(2H,d,J=9 Hz)、 8.17(2H,d,J=9
Hz)。

【００９７】3 ）上記で得られた 2、5−ジメトキシ−
3、4、6 −トリメチル−1 −（4 −ニトロフェノキシ）ベ
ンゼン 4.8 g、10 ％パラジウム−炭素 1.0 g および
エタノール100 ml を水素気流中、室温で 3 時間攪拌
した。反応終了後、反応混合物より触媒を除去し、得ら
れたろ液を減圧下で留去すると、 4-(2、5-ジメトキシ−
3、4、6-トリメチルフェノキシ) アニリン 3.9 g が得ら
れた。

【００９８】核磁気共鳴スペクトル（δppm, CDCl₃）： 2.09(3H,s)、 2.17(3H,s)、 2.20(3H,s)、 3.4(2H,b
r.s,重水添加により消失 )、 3.667(3H,s)、 3.67
4(3H,s)、 6.59(2H,d,J=9 Hz)、 6.65(2H,d,J=9 Hz)。

【００９９】4 ）上記で得られた 4-(2、5-ジメトキシ
−3、4、6-トリメチルフェノキシ) アニリン 4.3 g をア
セトン 10 ml に溶解し、氷冷下に 47 ％臭化水素酸
7.7 g、次いで亜硝酸ナトリウム 1.3 g の水溶液 3 ml
を滴下した。次いで、アクリル酸ブチル 21 ml を滴
下した後、臭化第二銅 0.3 g を徐々に加え室温で4
時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水に注ぎ、ベ
ンゼンで抽出した。抽出液を水洗し無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。抽出液より溶剤を減圧下で留去し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液；ヘキサン：ベンゼン＝ 3：7 ）に付して精製する
と、目的化合物 5.7 g が得られた。

【０１００】核磁気共鳴スペクトル（δppm 、CDCl
₃ ）： 0.87(3H,s)、 0.91(3H,s)、 0.93(3H,s)、 1.2-1.4
(2H,m)、 1.5-1.65(2H,m)、 2.07(3H,s)、 2.17(3H,s)、 2.21
(3H,s)、 3.16(1H,dd,J=7および10Hz)、 3.39(1H,dd,J=9 および
14Hz)、 3.65(3H,s)、 3.68(3H,s)、 4.11(2H,t,J=7Hz)、 4.33(1H,dd,J=7および9Hz)、 6.73(2H,d,J=9Hz)、 7.
08(2H,d,J=9Hz)。

【０１０１】参考例２．（Ｅ法） 5-[4- （2、4、5-トリメチル- 3、6-ジメトキシフェノキ
シ) ベンジル] チアゾリジン-2、4- ジオン参考例１．で得られたブチル 2-ブロモ-3-[4-(2、4、5-
トリメチル-3、6- ジメトキシフェノキシ) フェニル] プ
ロピオネート 5.7 g 、チオ尿素 1.2 g 、スルホラン
10 ml の混合物を窒素気流下 120 ℃で 5 時間加熱
した。次いで、反応混合物に 2-メトキシエタノール
20 ml 、 2N- 塩酸 10 ml を加え、100 ℃で 5 時間
加熱した。反応終了後、反応混合物を水に注ぎ、ベンゼ
ンで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。抽出液より溶剤を減圧下で留去し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；
ベンゼン：酢酸エチル＝9 ： 1）に付して精製すると、
軟化点 47-50 ℃を有する白色ガラス状粉末の目的化合
物 4.7 g が得られた。

【０１０２】核磁気共鳴スペクトル（δppm 、DMSO-d
₆ ）： 1.97(3H,s)、 2.11(3H,s)、 2.15(3H,s)、 3.04(1H,dd,J=9および14Hz)、 3.32(1H,dd,J=4 および
14Hz)、 3.54(3H,s)、 3.61(3H,s)、 4.85(1H,dd,J=4および9H
z)、 6.70(2H,d,J=8Hz)、 7.15(2H,d,J=8Hz)。

【０１０３】参考例３．（Ｆ法） 5-{4-[2-（2、4、5-トリメチル- 3、6-ジメトキシフェニ
ル) エトキシ］ベンジル} チアゾリジン-2、4- ジオン 2-（2、4、5-トリメチル- 3、6-ジメトキシフェニル) エタ
ノール 3.5 g、参考例３２．（後述）で得られた 5-(4-
ヒドロキシベンジル)-3-トリフェニルメチルチアゾリジ
ン -2、4-ジオン 7.3 g およびトリフェニルフォスフィ
ン 4.9 g をテトラヒドロフラン 100 ml に溶解した。
次いで、窒素気流中で氷冷下でアゾジカルボン酸ジエチ
ル 3.2 g を滴下し、室温で5 時間撹拌した。反応終了
後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽
出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。抽出液より溶剤を減圧下で留去し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキ
サン：酢酸エチル＝4 ： 1）に付して精製すると、油状
の中間体 5-{4-[2-（2、4、5-トリメチル- 3、6-ジメトキ
シフェニル) エトキシ］ベンジル} -3- トリフェニルメ
チルチアゾリジン-2、4- ジオンが得られた。得られた中
間体 7.9 g に氷冷下でトリフルオロ酢酸50 ml を加
え、 1 時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に水を
加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で 2 回洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。抽出液より溶剤を減圧下で留去し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液；ヘキサン：酢酸エチル＝3 ：1）に付して精製する
と、軟化点44-45 ℃を有する目的化合物 3.6 g が得ら
れた。

【０１０４】参考例４．（Ｇ法） 5-{4-[3-（2、5-ジメトキシ- 3、4、6-トリメチルフェニ
ル) プロポキシ］ベンジル} チアゾリジン-2、4- ジオン 55 ％油性水素化ナトリウム 3.45 g を乾燥ヘキサンで
2 回洗浄し、これにジメチルホルムアミド 80 ml を
加えた。この懸濁液を氷冷し、次いで 5-(4-ヒドロキシ
ベンジル )チアゾリジン -2、4-ジオン 8.01 g を少しづ
つ加えた。同温度で 30 分間撹拌後、参考例２４．（後
述）で得られた 3-(2、5- ジメトキシ -3、4、6-トリメチ
ルフェニル )プロピルアイオダイド 13.73 g のジメチ
ルホルムアミド (20 ml)溶液を滴下し、室温で 1.5 時
間撹拌した。反応終了後、反応混合物を氷水 300 ml 中
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で
2 回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液よ
り溶剤を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチ
ル＝ 3： 1 ないし 2： 1）に付して精製すると、融点
111-113 ℃を有する目的化合物 6.7 g が得られた。

【０１０５】参考例３．、４．および１８．（後述）に
準じ、次の参考例に示す中間体を得た。

【０１０６】

【化１６】

【０１０７】

【表６】なお、表６において、 Me＝メチル； MeO＝メトキシ； Ac ＝アセチ
ル；を表示する。

【０１０８】＊参考例５．の核磁気共鳴スペクトル（δ
ppm, CDCl₃）： 2.20(3H,s)、 2.22(3H,s)、 2.29(3H,s)、 3.12(1H,dd,J=9および14 Hz)、 3.48(1H,dd,J=4および
14 Hz)、 3.68(3H,s)、 3.69(3H,s)、 4.52(1H,dd,J=4および9
Hz)、 5.05(2H,s)、 6.98(2H,d,J= 9 Hz)、 7.17(2H,d,J= 9
Hz)、 8.14(1H,br.s) 。

【０１０９】＊参考例７．の核磁気共鳴スペクトル（δ
ppm,CDCl₃ ）： 2.25(3H,s)、 3.13(1H,dd,J=14 および 9Hz)、 3.48(1H,dd,J=14 および 4Hz)、 3.81(3H,s)、 3.83
(1H,s)、 3.92(3H,s)、 3.94(3H,s)、 4.52(1H,dd,J=9および 4
Hz)、 5.01(2H,s)、 6.98(2H,d,J=9Hz)、 7.18(2H,d,J=9H
z)、 8.07(1H,br.s) 。

【０１１０】＊参考例８．の核磁気共鳴スペクトル（δ
ppm,CDCl₃ ）： 2.23(3H,s)、 3.0-3.2(3H,m)、 3.44(1H,dd,J=14およ
び 4Hz)、 3.79(3H,s)、 3.87(3H,s)、 3.91(3H,s)、 3.92(3H,
s)、 4.03(2H,t,J=7Hz)、 4.50(1H,dd,J=9および 4Hz)、 6.87(2H,d,J=8Hz)、 7.13(2H,d,J=8Hz)、 8.14(1H,b
r.s) 。

【０１１１】＊参考例９．の核磁気共鳴スペクトル（δ
ppm,CDCl₃ ）： 1.85-2.05(2H.m)、 2.17(3H,s)、 2.76(2H,t,J=8Hz)、 3.11(1H,dd,J=14 および9Hz)、 3.45(1H,dd,J=14 およ
び4Hz)、 3.78(3H,s)、 3.82(3H,s)、 3.89(3H,s)、 3.91(3H,
s)、 3.99(2H,t,J=7Hz)、 4.50(1H,dd,J=9および 4Hz)、 6.85(2H,d,J=9Hz)、 7.14(2H,d,J=9Hz)、 8.30(1H,b
r.s) 。

【０１１２】＊参考例１０．の核磁気共鳴スペクトル
（δppm,CDCl₃ ）： 1.63(2H,m)、 1.84(2H,m)、 2.17(3H,s)、 2.64(2H,
t,J=6Hz)、 3.10(1H,dd,J=14 および 9Hz)、 3.44(1H,dd,J=14およ
び 4Hz)、 3.78(3H,s)、 3.81(3H,s)、 3.89(3H,s)、 3.90(3H,
s)、 3.98(2H,t,J=6Hz)、 4.50(1H,dd,J=9および 4Hz)、 6.84(2H,d,J=9Hz)、 7.13(2H,d,J=9Hz)、 7.92(1H,br.
s)。

【０１１３】＊参考例１２．の核磁気共鳴スペクトル
（δppm,CDCl₃ ）： 1.92(2H,t,J=6Hz)、 2.03(3H,s)、 2.05(3H,s)、 2.
07(3H,s)、 2.30(3H,s)、 2.34(3H,s)、 2.69(2H,m)、 3.14(1H,dd,J=14 および 9Hz)、 3.45(1H,dd,J=14およ
び 4Hz)、 3.94(2H,t,J=6Hz)、 4.51(1H,dd,J=9および 4Hz)、 6.84(2H,d,J=9Hz)、 7.14(2H,d,J=9Hz)、 7.83(1H,b
r.s) 。

【０１１４】＊参考例１３．の核磁気共鳴スペクトル
（δppm,CDCl₃ ）： 1.61(2H,m)、 1.83(2H,m)、 2.03(3H,s)、 2.05(3H,
s)、 2.08(3H,s)、 2.29(3H,s)、 2.35(3H,s)、 2.55(2H,
m)、 3.11(1H,dd,J=14 および 9Hz)、 3.45(1H,dd,J=14およ
び 4Hz)、 3.95(2H,t,J=6Hz)、 4.50(1H,dd,J=9および 4Hz)、 6.83(2H,d,J=9Hz)、 7.13(2H,d,J=9Hz)、 7.99(1H,b
r.s) 。

【０１１５】参考例３．乃至４．に準じ、次の参考例に
示す中間体を得た。

【０１１６】

【化１７】

【０１１７】

【表７】なお、表７において、（ｓ）は軟化点を示す。

【０１１８】＊参考例１４．の核磁気共鳴スペクトル
（δppm,CDCl₃ ）： 3.10(1H,dd,J=14 および 9Hz)、 3.28(2H,t,J=7Hz)、 3.44(1H,dd,J=14 および 4Hz)、 3.93(3H,s)、 3.98
(3H,s)、 4.25(2H,t,J=7Hz)、 4.49(1H,dd,J=9および 4Hz)、
6.71(1H,s)、 6.88(2H,d,J=9Hz)、 7.13(2H,d,J=9Hz)、 7.42-7.58
(2H,m)、 7.99-8.12(1H,br.s)、 8.03(1H,d,J=8Hz)、 8.22(1H,
d,J=8Hz)。

【０１１９】＊参考例１５．の核磁気共鳴スペクトル
（δppm,CDCl₃ ）： 2.12-2.25(2H.m)、 2.99(2H,t,J=8Hz)、 3.10(1H,dd,
J=14および 9Hz)、 3.45(1H,dd,J=14 および 4Hz)、 3.88(3H,s)、 3.90
(3H,s)、 4.01(2H,t,J=6Hz)、 4.50(1H,dd,J=9および 4Hz)、
6.61(1H,s)、 6.86(2H,d,J=9Hz)、 7.14(2H,d,J=9Hz)、 7.40-7.57
(2H,m)、 7.98-8.12(1H,br.s)、 8.02(1H,d,J=9Hz)、 8.20(1H,
d,J=9Hz)。

【０１２０】＊参考例１６．の核磁気共鳴スペクトル
（δppm,CDCl₃ ）： 1.84-1.93(4H,m)、 2.83-2.92(2H.m)、 3.10(1H,dd,J
=14 および 9Hz)、 3.44(1H,dd,J=14 および 4Hz)、 3.87(3H,s)、 3.97
(3H,s)、 3.95-4.04(2H,m)、 4.50(1H,dd,J=9 および 4Hz)、
6.63(1H,s)、 6.84(2H,d,J=9Hz)、 7.12(2H,d,J=9Hz)、 7.41-7.55
(2H,m)、 7.88(1H,br.s)、 8.02(1H,d,J=9Hz)、 8.20(1H,d,J=9
Hz) 。

【０１２１】参考例１７． 3-クロロ-2-(4-ニトロフェノキシ）−1、4-ナフトキノンｐ−ニトロフェノール・ナトリウム塩 7 g をジメチル
ホルムアミド 100 mlに溶解し、2、3-ジクロロ-1、4- ナ
フトキノン 10 g を加えて、室温で 5 時間攪拌し
た。反応終了後、反応混合物を水にあけ、ベンゼンで抽
出した。抽出液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。抽出液より溶剤を減圧下で留去し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサ
ン：ベンゼン＝ 1：4 ）に付して精製すると、融点 17
9-182 ℃を有する目的化合物 10 gが得られた。

【０１２２】参考例１８．ブチル 2-ブロモ-3-[4-(1、4- ジアセトキシ-3- クロロ
ナフト-2- イルオキシ) フェニル］プロピオネート 1 ）参考例１７．で得られた 3- クロロ-2-(4-ニトロ
フェノキシ）−1、4-ナフトキノン 11 g をメタノール 1
50 ml に溶解した液に、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウ
ム 1 g を加え、氷冷下で 30 分間攪拌した。反応混合
物を氷および 2N塩酸の混合物に注ぐと沈殿物が得られ
た。これをろ過して集め、水洗し、減圧下で五酸化二燐
の存在下で乾燥すると 3- クロロ-1、4- ジヒドロキシ-2
-(4-ニトロフェノキシ）ナフタレン 9 g が得られた。

【０１２３】2 ）上記で得られた 3- クロロ-1、4- ジ
ヒドロキシ-2-(4-ニトロフェノキシ）ナフタレン 9 g、
無水酢酸 6.6 g 、ピリジン 7 g およびベンゼン 1
50 mlの混合物を室温で 20 時間攪拌した。反応終了
後、反応混合物を氷および 2N塩酸 15 ml の混合物に
注ぎ、次いでベンゼンで抽出した。抽出液を水洗し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液より溶剤を減圧下
で留去すると 1、4- ジアセトキシ- 3-クロロ- 2-(4- ニ
トロフェノキシ）ナフタレン 7.8 g が得られた。

【０１２４】薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ値； 0.40 吸着剤；シリカゲルプレート No. 5715 （メルク社
製）展開溶剤；ベンゼン。

【０１２５】3 ）参考例１の 3）に準じて、1、4-ジア
セトキシ- 3-クロロ- 2-(4- ニトロフェノキシ）ナフタ
レン 8.5 g 、10 %パラジウム−炭素 1.7 g およびテ
トラヒドロフラン 200 ml を用いて、室温で 5 時間、
水素化反応に付すと油状物の 1、4- ジアセトキシ-2-(4-
アミノフェノキシ）- 3-クロロナフタレン8.3 g が得ら
れた。

【０１２６】薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ値； 0.10 吸着剤；シリカゲルプレート No. 5715 （メルク社
製）展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル＝10：0.3 。

【０１２７】4 ）参考例１の 4）に準じて、上記で得
られた1、4-ジアセトキシ- 2-(4- アミノフェノキシ）-
3-クロロナフタレン 8.3 g を 47 % 臭化水素酸 15 g
、亜硝酸ナトリウム 1.9 g、アクリル酸ブチル 27 g
および臭化第二銅 0.5 g を用いてアリール化すると、
淡黄色油状物の目的化合物 5.8 g が得られた。

【０１２８】核磁気共鳴スペクトル（δppm 、CDCl
₃ ）： 0.91(3H,t,J=7Hz)、 3.19(1H,dd,J=14 および7Hz)、 3.41(1H,dd,J=14 および 8Hz)、 4.34(1H,dd,J=8 およ
び7Hz)。

【０１２９】参考例１９． 2-(2、3、4、5- テトラメトキシ-6- メチルフェニル）エタ
ノール 1 ）マグネシウム 975 mg をテトラヒドロフラン 2
0 ml に懸濁し、触媒量の沃素を加えた後、約 45 ℃
で加温した。反応液が白濁してから、2、3、4、5-テトラ
メトキシ-6- メチルブロモベンゼン 10.61 g のテトラ
ヒドロフラン溶液30 mlを加え、再び約 45 ℃ で数
分間加温した。室温でさらに 30 分間攪拌した後、臭
化アリル 3.47 ml を滴下し、さらに 2 時間攪拌し
た。反応終了後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水
溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液より溶剤
を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝10：1 ）に
付すと油状の 1−アリル−2、3、4、5-テトラメトキシ-6-
メチルベンゼン 7.89 g が得られた。

【０１３０】核磁気共鳴スペクトル（δppm, CDCl₃、ア
リル基に由来するシグナル）：約 3.4(2H,m)、 4.85-5.05(2H,m)、 5.8-6.0(1H,m)。

【０１３１】2 ）上記で得られた 1−アリル−2、3、4、
5-テトラメトキシ-6- メチルベンゼン7.98 g、ジオキサ
ン300 ml および水 100 ml からなる溶液に四酸化オ
スミウム 109 mg を加えて室温で 10 分間攪拌し
た。次いで、反応混合物に過沃素酸ナトリウム35.6 g
の水溶液を滴下し、室温で 2 時間攪拌した。反応混合
物よりジオキサンを減圧下で留去し、次いで飽和食塩水
中に注ぎ、イソプロピルエーテルで抽出した。抽出液よ
り溶剤を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝ 8：
1 ないし 5：1 ）に付すと 2−( 2、3、4、5-テトラメトキ
シ-6- メチルフェニル) アセトアルデヒド4.64 g が得
られた。構造を特徴づける核磁気共鳴スペクトル（δppm, CDC
l₃）： 3.71(2H,d,J=2Hz)、 9.68(1H,t,J=2Hz)。

【０１３２】3 ）上記で得られた 2−( 2、3、4、5-テト
ラメトキシ-6- メチルフェニル) アセトアルデヒド 5.
38g をエタノール 60 ml に溶解した後、水素化ホウ素
ナトリウム 400 mg を用いて 0 ℃ で還元反応に付
した。得られた反応混合物に飽和塩化ナトリウム溶液 1
50 ml を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。
抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出液より
溶剤を減圧下で留去すると粗生成物が得られた。得られ
た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
離液；ヘキサン：酢酸エチル＝ 5：1 ないし 2：1 ）に
付すと無色油状の目的化合物 5.27 g が得られた。

【０１３３】核磁気共鳴スペクトル（δppm, CDCl₃）： 2.19(3H,s)、 2.90(2H,t,J=7 Hz)、 3.75(2H,t,J=7 H
z)、 3.78(3H,s)、 3.85(3H,s)、 3.90(3H,s)、 3.91(3H,
s)。

【０１３４】参考例２０． 1、4 −ジメトキシナフト−2 −イルメタノール 1 ） 1、4 −ジヒドロキシ−2 −ナフトエ酸 5.1 g を
溶解したジメチルホルムアミド 50 ml 中に無水炭酸カ
リウム 20.7 g を加え、攪拌下で沃化メチル28.4g を
滴下し、引き続き 19 時間攪拌した。反応終了後、反
応混合物を水中に注ぎ 3N 塩酸で中和した後、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、有機層より溶剤を留去して得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸
エチル＝10：1 ）に付すと黄色油状のメチル 1、4 −ジ
メトキシ−2-ナフトエート 5.45 g が得られた。

【０１３５】薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ値； 0.24 吸着剤；シリカゲルプレート No. 5715 （メルク社
製）展開溶剤；ヘキサン：酢酸エチル＝10：1 。

【０１３６】2 ）上記で得られたメチル 1、4 −ジメ
トキシ−2-ナフトエート 5.32 g をテトラヒドロフラン
15 ml に溶解した溶液を、水素化アルミニウムリチウ
ム0.98 g のテトラヒドロフラン懸濁液 15 ml に氷冷
下で滴下した。次いで、反応混合物を室温で 1 時間攪
拌した。次いで、反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶
液 20 ml を加えた。生成した沈殿物をろ去し、生成物
を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。抽出液より溶剤を減圧かで留去すると、融
点 63-66 ℃を有する微黄色固体の目的化合物 3.97 g
が得られた。

【０１３７】核磁気共鳴スペクトル（δppm, CDCl₃）： 3.92(3H,s)、 4.00(3H,s)、 4.89(2H,s)、 6.82(1H,
s)、 7.45-7.6(2H,m)、 8.04(1H,d,J=8 Hz)、 8.23(1H,d,J
=9 Hz)。

【０１３８】参考例２１． 2-(1、4−ジメトキシナフト−2 −イル) エタノール 1 ）参考例２９．（後述）で得られた 1、4 −ジメト
キシナフト−2 −イルメチルクロリド 4.73 g および
トリフェニルホスフィン 6.29 g を乾燥アセトニトリ
ル 50 ml に溶解し、2 時間加熱還流した。次いで、反
応混合物より溶剤を留去し、得られた結晶をエーテルで
風乾すると融点 244-246 ℃（分解）を有する 1、4−ジ
メトキシナフト−2 −イルメチルトリフェニルホスフォ
ニウムクロリドの白色粉末 7.36 g が得られた。

【０１３９】2 ）上記で得られた 1、4 −ジメトキシ
ナフト−2 −イルメチルトリフェニルホスフォニウムク
ロリド 7.36 g と 30 ％ホルムアルデヒド水溶液 75 ml
とを混合した後，攪拌下で 10 ％水酸化ナトリウム
水溶液 50 ml を滴下し、引き続き 1 時間攪拌した。
反応終了後、反応混合物を 3N 塩酸で中和し酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶剤を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝24：
1 ）に付すと、淡黄色油状の 1、4 −ジメトキシ−2 −
ビニルナフタレン2.45 g が得られた。

【０１４０】薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ値； 0.53 吸着剤；シリカゲルプレート No. 5715 （メルク社
製）展開溶剤；ヘキサン：酢酸エチル＝24：1 。

【０１４１】3 ）水素化ホウ素ナトリウム 0.65 g と
無水ジメトキシエタン 20 ml との混合物中に四塩化チ
タン 1.61 g を加え室温下で 1 時間攪拌した。この混
合物中に上記で得られた 1、4 −ジメトキシ−2 −ビニ
ルナフタレン 1.83 g を無水ジメトキシエタン 40 m
l に溶解した溶液を滴下し、引き続き 21 時間攪拌し
た。反応終了後、反応混合物に注水し酢酸エチルで抽出
した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層よ
り溶剤を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝ 1：2
）に付すと、無色油状の目的化合物 0.40 g が得ら
れた。

【０１４２】核磁気共鳴スペクトル（δppm, CDCl₃）： 3.07(2H,t,J=7 Hz)、 3.91(3H,s)、 3.93(2H,t,J=7 H
z)、 3.98(3H,s)、 6.63(1H,s)、 7.4-7.6(2H,m)、 8.02
(1H,d,J=8 Hz)、 8.22(1H,d,J=8 Hz) 。

【０１４３】参考例２２． 3-(1、4−ジメトキシナフト−2 −イル) プロパノール 1 ）参考例２０．で得られた 1、4 −ジメトキシナフ
ト−2 −イルメタノール0.87 gをジクロロメタン 10 ml
に溶解し、二酸化マンガン 4.18 g を加え、室温で
6.5 時間攪拌した。反応終了後、反応混合物より無機
物を除去し、次いでろ液のジクロロメタン層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。反応混合物より溶剤を留去し、
得られた結晶をヘキサンで洗浄後、風乾すると融点 120
−123 ℃を有する微黄色針状晶の 1、4−ジメトキシ−2
−ホルミルナフタレン 0.57 g が得られた。

【０１４４】薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ値； 0.44 吸着剤；シリカゲルプレート No. 5715 （メルク社
製）展開溶剤；ヘキサン：酢酸エチル＝4 ：1 。

【０１４５】2 ） 55 ％油性水素化ナトリウム 0.10
g を乾燥ヘキサンで洗浄後、溶剤をジメチルスルホキシ
ド 6 ml に置換し、次いでトリメチルホスフォノアセ
テート0.40 g を加え 20 分間攪拌した。この混合物
中に上記で得られた 1、4 −ジメトキシ−2 −ホルミル
ナフタレン 0.43 g を氷冷下で加え、引き続き 1 時
間攪拌した。反応終了後、反応混合物に注水し酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
有機層より溶剤を留去し得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル
＝ 4：1 ）に付すと、淡黄色油状のメチル t−3 −
（1、4 −ジメトキシナフト−2 −イル）アクリレート
0.47 g が得られた。

【０１４６】薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ値； 0.42 吸着剤；シリカゲルプレート No. 5715 （メルク社
製）展開溶剤；ヘキサン：酢酸エチル＝4 ：1 。

【０１４７】3 ）上記で得られたメチル t−3 −
（1、4 −ジメトキシナフト−2 −イル）アクリレート
0.47 g をメタノール 20 ml に溶解し、次いで水素気
流中で10 ％パラジウム−炭素 0.20 g を用い水素添
加を行うと無色油状のメチル3 −（1,4 −ジメトキシ
ナフト−2 −イル）プロピオネート 0.41 g が得られ
た。

【０１４８】薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ値； 0.66 吸着剤；シリカゲルプレート No. 5715 （メルク社
製）展開溶剤；ヘキサン：酢酸エチル＝3 ：2 。

【０１４９】4 ）参考例２０．に準じて、上記で得ら
れたメチル 3 −（1、4 −ジメトキシナフト−2 −イ
ル）プロピオネート 0.41 g 、水素化アルミナムリチウ
ム 68mg およびテトラヒドロフラン 6 ml を用いて、
還元反応に付すと無色油状の目的化合物 0.34 g が得ら
れた。核磁気共鳴スペクトル（δppm, CDCl₃）： 1.85-2.0(2H,m)、 2.91(2H,t,J=7 Hz)、 3.58(2H,t,
J=6 Hz)、 3.91(3H,s)、 3.98(3H,s)、 6.60(1H,s)、 7.4-7.6
(2H,m)、 8.01(1H,d,J=8 Hz)、 8.21(1H,d,J=8 Hz)。

【０１５０】参考例２３． 4-(1、4−ジメトキシナフト−2 −イル) ブタノール 1 ）参考例３０．（後述）で得られた 3-(1、4 −ジメ
トキシナフト−2 −イル) プロピルアイオダイド 5.08
g およびシアン化ナトリウム 0.70 g を乾燥ジメチル
スルホキシド 60 ml に溶解し、外温 60℃で 1 時間
20分攪拌した。反応終了後、反応混合物を冷却し、次
いで反応混合物に注水し酢酸エチルで抽出した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層より溶剤を留去
し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝4：1 ）に付すと、
無色油状の 4 −（1,4 −ジメトキシナフト−2 −イ
ル）ブチロニトリル 3.36 g が得られた。

【０１５１】薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ値； 0.19 吸着剤；シリカゲルプレート No. 5715 （メルク社
製）展開溶剤；ヘキサン：酢酸エチル＝7 ：1 。

【０１５２】2 ）上記で得られた 4 −（1、4 −ジメ
トキシナフト−2 −イル）ブチロニトリル 3.36 g を無
水ジクロロメタン 100 ml に溶解し、水素化ジイソブ
チルアルミナムの 1.0 M ヘキサン溶液 20 ml を −
70℃ で加え、引き続き 2 時間攪拌した。反応終了
後、反応混合物に注水し不溶物をセライトを用いてろ去
した。分離したジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶剤を留去すると、無色油状の 4 −（1、4
−ジメトキシナフト−2 −イル）ブチロアルデヒド2.96
g が得られた。

【０１５３】薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ値； 0.19 吸着剤；シリカゲルプレート No. 5715 （メルク社
製）展開溶剤；ヘキサン：酢酸エチル＝ 7：1 。

【０１５４】3 ）参考例１８．に準じて、上記で得ら
れた 4 −（1、4 −ジメトキシナフト−2 −イル）ブチ
ロアルデヒド 2.96 g、水素化ホウ素ナトリウム 0.87
g およびエタノール 80 ml を用いて還元反応に付す
と無色油状の目的化合物 2.84g が得られた。

【０１５５】核磁気共鳴スペクトル（δppm, CDCl₃）： 1.6-1.95(4H,m)、 2.83(2H,t,J=8 Hz)、 3.71(2H,t,
J=7 Hz)、 3.87(3H,s)、 3.97(3H,s)、 6.61(1H,s)、 7.4-7.6
(2H,m)、 8.01(1H,d,J=8 Hz)、 8.20(1H,d,J=8 Hz)。

【０１５６】参考例２４． 3 −（2、5 −ジメトキシ−3、4、6 −トリメチルフェニ
ル）プロピルアイオダイド 3 −（2、5 −ジメトキシ−3、4、6 −トリメチルフェニ
ル）プロパノール 5.47g 、トリエチルアミン 4.8 ml
およびジクロロメタン 50 ml の混合溶剤中に、0 ℃
でメタンスルホニルクロリド 2.13 ml を滴下した。
反応混合物を 30分間攪拌した後、氷水 50 ml と 10
％塩酸 50 ml を加え、有機層を分離した。得られた
溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。反応混合物
より溶剤を減圧下で留去して得られた残渣をアセトン
100 ml に溶解し、次いでヨウ化ナトリウム 6.88 g
を加えた。反応混合物を 50℃ で 2 時間攪拌した
後、アセトンを留去した。得られた残渣に飽和チオ硫酸
ナトリウム水溶液 100 ml を加え、酢酸エチルで抽出
した。有機層より溶剤を留去し得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸
エチル＝ 10 ：1 ）に付すと、油状の目的化合物7.7 g
が得られた。

【０１５７】核磁気共鳴スペクトル（δppm, CDCl₃）： 2.00(2H,q,J=7 Hz)、 2.17(6H,s) 、 2.23(3H,s)、 2.71(2H,dd,J=7 Hz)、 3.27(2H,t,J=7 Hz)、 3.64(3
H,s)、 3.67(3H,s) 。

【０１５８】参考例２５．乃至３１．参考例２４．と同様にして化合物（７）のハロゲン化物
［化合物（７）において、ＯＨがＸ（ハロゲン原子）に
置換された化合物］が得られた。

【０１５９】

【表８】 ─────────────────────────────────── 参考例 R¹ R² R³ Y W X 番号 ─────────────────────────────────── 25 Me Me Me Me -CH₂- Br 26 Me Me Me Me -(CH₂)₄- I 27 Me MeO MeO Me -CH₂- Br 28 Me MeO MeO Me -(CH₂)₃- I 29 H -CH=CH-CH=CH- Me -CH₂- Cl 30 H -CH=CH-CH=CH- Me -(CH₂)₃- I 31 Me -CH=CH-CH=CH- Me -CH₂- Cl ─────────────────────────────────── なお、表８において、 Me＝メチル； MeO ＝メトキシ；を表示する。

【０１６０】参考例２５．のＷに由来する核磁気共鳴ス
ペクトル（δppm, CDCl₃）： 4.66(2H,s)。

【０１６１】参考例２６．のＷに由来する核磁気共鳴ス
ペクトル（δppm, CDCl₃）： 1.50-1.70(2H,m)、 1.85-2.00(2H,m)、 2.63(2H,dd,J
=8 Hz)、 3.24(2H,t,J=7 Hz) 。

【０１６２】参考例２７．のＷに由来する核磁気共鳴ス
ペクトル（δppm, CDCl₃）： 4.61(2H,s)。

【０１６３】参考例２８．のＷに由来する核磁気共鳴ス
ペクトル（δppm, CDCl₃）： 1.90-2.10(2H,m) 、 2.67(2H,dd,J=8 Hz)、 3.26(2H,
t,J=7 Hz) 。

【０１６４】参考例２９．のＷに由来する核磁気共鳴ス
ペクトル（δppm, CDCl₃）： 4.85(2H,s)。

【０１６５】参考例３０．のＷに由来する核磁気共鳴ス
ペクトル（δppm, CDCl₃）： 2.22(2H,q,J=7 Hz)、 2.90(2H,t,J=7 Hz)、 3.26(2
H,t,J=7 Hz)。

【０１６６】参考例３１．のＷに由来する核磁気共鳴ス
ペクトル（δppm, CDCl₃）： 4.92(2H,s)。

【０１６７】参考例３２． 5 −（4 −ヒドロキシベンジル）−3 −トリフェニルメ
チルチアゾリジン−2、4 −ジオン 1 ）ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド 200 g、チアゾ
リジン−2、4 −ジオン229 g 、酢酸ナトリウム 280 g
およびジメチルアセトアミド 660 ml の混合物を 150℃
にて 1 時間攪拌した。反応混合物を冷却後、ジメチ
ルアセトアミド540 ml および無水酢酸 370 ml を加
え、50 ℃ で 1.5 時間攪拌した。反応混合物を水に
注ぎ、析出した固体をろ取、水洗した後、真空中で乾燥
すると、5−（4 −アセトキシベンジリデン）チアゾリ
ジン−2、4 −ジオン 390 g が得られた。

【０１６８】2 ） 5 −（4 −アセトキシベンジリデ
ン）チアゾリジン−2、4 −ジオン 2.0 g、酢酸 80 ml
および 10％パラジウム−炭素 2.0 g の混合物に 90
℃ で常圧にて水素ガスを導入し、5 時間水素添加反
応を行った。反応混合物より触媒をろ別し、ろ液にトル
エンを加え、酢酸を共沸留去し、更にトルエンおよびヘ
キサンを加え、析出した結晶をろ取し乾燥すると、5 −
（4 −アセトキシベンジル）チアゾリジン−2、4 −ジオ
ン 1.8 g が得られた。

【０１６９】3 ） 5 −（4 −アセトキシベンジル）チ
アゾリジン−2,4 −ジオン 9.0 g を含む塩化メチレン
70 ml にトリエチルアミン 3.43 g を加え、更に塩化
トリフェニルメチル 9.45 g を含む塩化メチレン 30 ml
を滴下した。反応混合物を室温で 1 時間攪拌した
後、同温度で一夜放置した。反応混合物に酢酸エチルお
よび水を加え、有機層を分液し、有機層を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機層より
溶剤を留去し、析出した結晶をヘキサン−酢酸エチルの
混合溶剤で洗浄した後、乾燥すると 5 −（4 −アセト
キシベンジル）−3−トリフェニルメチルチアゾリジン
−2、4 −ジオン 7.86 g が得られた。

【０１７０】4 ） 5 −（4 −アセトキシベンジル）−
3 −トリフェニルメチルチアゾリジン−2、4 −ジオン
7.86 g を含むトルエン 70 ml に、氷冷下 28 ％ナト
リウムメトキシドのメタノール溶液 2.99 g およびメタ
ノール 10 ml を滴下した。反応混合物を室温で 1 時
間攪拌した後、同温度にて一夜放置した。反応混合物に
1N 塩酸を加え pH 4 に調整した後、酢酸エチルで抽
出、水洗し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。酢酸エ
チル層より溶剤を留去し、析出した結晶をヘキサンで洗
浄した後、乾燥すると 5−（4 −ヒドロキシベンジル）
−3 −トリフェニルメチルチアゾリジン−2、4 −ジオン
6.0 g が得られた。

【０１７１】

【実施例の効果】

試験例１．血糖降下作用体重 40 g 以上で高血糖状態を示す雄性 KK マウスに各
化合物を 50 mg /kg経口投与し、飽食条件下で 18 時
間で放置した。次いで無麻酔下で尾静脈より採血し、グ
ルコースアナライザー（GL−101 、三菱化成（株）製）
にて血糖値を測定した。血糖降下率は以下の式より求めた。血糖降下率（％）＝［（溶剤投与群血糖値−化合物投与
群血糖値）／溶剤投与群血糖値］×100 結果を以下に示す。

【０１７２】

【表９】 ─────────────────────────────── 化合物血糖降下率（％） ─────────────────────────────── 実施例２．の化合物２８．８５．３０．４６．３０．５８．１９．７９．２２．１対照化合物＊ −０．５ ─────────────────────────────── ＊5-{4-[2-メチル -2-ヒドロキシ -4-（3、5、6-トリメチ
ル- 1、4-ベンゾキノン-2- イル) ブトキシ] ベンジル }
チアゾリジン-2、4- ジオン（ヨーロッパ特許公開第０
４４１６０５号［＝特開平４−２１０９７７号］の実施
例 1.の化合物）表９から、本発明の化合物は対照化合物に比べて優
れた効果を示した。

【０１７３】

【発明の効果】本発明のチアゾリジン化合物は、人の糖
尿病、糖尿病の合併症、高脂血症，高過酸化脂質血症、
肥満性高血圧症、骨粗鬆症などの治療および／または予
防に有用であることが期待される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者相澤有一東京都品川区広町１丁目２番58号三共株式会社内 (72)発明者和田邦雄東京都品川区広町１丁目２番58号三共株式会社内 (72)発明者藤田岳東京都品川区広町１丁目２番58号三共株式会社内 (72)発明者掘越大能東京都品川区広町１丁目２番58号三共株式会社内 (56)参考文献欧州特許出願公開441605（ＥＰ，Ａ) ＴａｋａｓｈｉＳｏｈｄａ，ｅｔ. ａｌ．，ＳｔｕｄｉｅｓｏｎＡｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃＡｇｅｎｔｓ．ＩＩ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ５− ［４−（１−Ｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｍｅｔｈｏｘｙ）−ｂｅｎｚｙｌ］ｔｈｉａｏｚｏｌｉｄｉｎｅ−２, ４−ｄｉｏｎｅ（ＡＤＤ−3878）ａｎｄＩｔｓＤｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．, 1986，30（10），ｐｐ．3580−3600 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 277/34 A61K 31/425 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】［式中、Ｒ^１は炭素数１乃至５個を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキル基を示す。あるいは後述するＲ^２とＲ^３が
一緒に結合して置換分を有していてもよいベンゼン環を
形成する場合は、Ｒ^１は炭素数１乃至５個を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキル基の他に水素原子または
ハロゲン原子を示す。Ｒ^２およびＲ^３は同一または異な
って炭素数１乃至５個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキル基または炭素数１乃至５個を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルコキシ基を示す。あるいはＲ^２と
Ｒ^３が一緒に結合して置換分として同一もしくは異なっ
て炭素数１乃至５個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキル、炭素数１乃至５個を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルコキシまたはハロゲンを１乃至４個有して
いてもよいベンゼン環を形成してもよい。Ｒ^４およびＲ
^５は共に水素原子を示す。あるいはＲ^４とＲ^５が一緒に
結合して単結合を形成してもよい。Ｗは単結合または炭
素数１乃至５個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キレン基を示す。Ｚは水素原子、アルカリ金属、１／２
当量のアルカリ土類金属または塩基性アミノ酸を示
す。］で示されるチアゾリジン化合物。
【請求項２】請求項１において、Ｒ^２およびＲ^３が同
一または異なって炭素数１乃至５個を有する直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキル基または炭素数１乃至５個を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基であるか。あ
るいはＲ^２とＲ^３が一緒に結合して無置換のベンゼン環
を形成している（ただし、Ｒ^２とＲ^３が一緒に結合して
ベンゼン環を形成している場合、Ｒ^１は水素原子、メチ
ル基または塩素原子である。）チアゾリジン化合物。
【請求項３】請求項２において、Ｒ^２およびＲ^３が同
一で炭素数１乃至５個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキル基または炭素数１乃至５個を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状アルコキシ基であるチアゾリジン化合
物。
【請求項４】請求項１乃至３のいずれか１項におい
て、Ｒ^４およびＲ^５がそれぞれ水素原子であるチアゾリ
ジン化合物。
【請求項５】請求項１乃至４のいずれか１項におい
て、Ｗが炭素数１乃至５個を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキレン基であるチアゾリジン化合物。
【請求項６】請求項１乃至５のいずれか１項におい
て、Ｚが水素原子またはナトリウム原子であるチアゾリ
ジン化合物。
【請求項７】請求項１において、Ｒ^１が炭素数１乃至５個を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキル基であり（ただし、後述するＲ^２とＲ^３が
一緒になって無置換のベンゼン環を形成する場合はＲ^１
は水素原子、メチル基または塩素原子である。）であ
り、Ｒ^２およびＲ^３が同一または異なって炭素数１乃至５個
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基または炭
素数１乃至５個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
コキシ基であるか、あるいはＲ^２とＲ^３が一緒に結合し
て無置換のベンゼン環を形成し、Ｒ^４およびＲ^５が水素原子であり、Ｗが炭素数１乃至５個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
アルキレン基であり、Ｚが水素原子またはナトリウム原
子であるチアゾリジン化合物。
【請求項８】請求項１において、Ｒ^２およびＲ^３が同
一または異なって炭素数１乃至５個を有するアルキル基
であるチアゾリジン化合物。
【請求項９】請求項８において、Ｗが炭素数２乃至４
個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレン基であ
るチアゾリジン化合物。
【請求項１０】請求項１において、Ｒ^１が炭素数１乃至５個を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキル基であり、Ｒ^２およびＲ^３が同一または異なって炭素数１乃至５個
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基であり、Ｒ^４およびＲ^５がそらぞれ水素原子であり、Ｗが炭素数２乃至４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキレン基であり、Ｚが水素原子またはナトリウム原子であるチアゾリジン
化合物。
【請求項１１】請求項１において、Ｒ^１、Ｒ^２および
Ｒ^３がそれぞれメチル基であるチアゾリジン化合物。
【請求項１２】請求項１において、Ｗがエチレン基ま
たはトリメチレン基であるチアゾリジン化合物。
【請求項１３】請求項１において、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３がそれぞれメチル基であり、Ｒ^４およびＲ^５がそれぞれ水素原子であり、Ｗがエチレン基またはトリメチレン基であり、Ｚが水素原子またはナトリウム原子であるチアゾリジン
化合物。
【請求項１４】５−［４−（３，５，６−トリメチル
−１，４−ベンゾキノン−２−イルメトキシ）ベンジ
ル］チアゾリジン−２，４−ジオンナトリウム塩、５−｛４−［２−（３，５，６−トリメチル−１，４−
ベンゾキノン−２−イル）エトキシ］ベンジル｝チアゾ
リジン−２，４−ジオン、５−｛４−［３−（３，５，６−トリメチル−１，４−
ベンゾキノン−２−イル）プロポキシ］ベンジル｝チア
ゾリジン−２，４−ジオン、５−｛４−［３−（３，５，６−トリメチル−１，４−
ベンゾキノン−２−イル）プロポキシ］ベンジル｝チア
ゾリジン−２，４−ジオンナトリウム塩、または、５−｛４−［４−（３，５，６−トリメチル−１，４−
ベンゾキノン−２−イル）ブトキシ］ベンジル｝チアゾ
リジン−２，４−ジオン。
【請求項１５】請求項１乃至１４のいずれか１項に記
載のチアゾリジン化合物を含有する糖尿病の治療薬およ
び／または予防薬。
【請求項１６】請求項１乃至１４のいずれか１項に記
載のチアゾリジン化合物を含有する糖尿病の合併症の治
療薬および／または予防薬。