JPH0651679B2

JPH0651679B2 - ｐ−アミノフェノ−ル誘導体

Info

Publication number: JPH0651679B2
Application number: JP62183099A
Authority: JP
Inventors: 健一金井; 清人後藤; 謹治橋本
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-07-21
Filing date: 1987-07-21
Publication date: 1994-07-06
Anticipated expiration: 2009-07-06
Also published as: JPS6425756A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、薬理作用を有するｐ−アミノフェノール誘導
体及びその塩に関する。

発明の開示本発明のｐ−アミノフェノール誘導体は、下記一般式〔式中、Ｒ^１は、低級アルキル基を示す。Ｒ^２は水素原
子又は低級アルキル基を示し、Ｒ^３は水素原子又は低級
アルキル基を示すか、又は、Ｒ^２及びＲ^３は結合して基
−（ＣＨ_２）_４−又は基−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を
示す。αは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ば
れる複素原子の２〜３個を含む芳香族複素５員環基、窒
素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる複素原子の
１〜３個を含む芳香族複素６員環基又はピラジン−Ｎ−
オキシド環基、ピリダジン−Ｎ−オキシド環基又はピリ
ミジン−Ｎ−オキシド環基を示し、之等の芳香族複素環
基は置換基として低級アルキル基、ハロゲン原子、フェ
ニル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基、低級
アルコキシ基及びヒドロキシ低級アルキル基から選ばれ
る１〜３個を有してもよい。但し上記芳香族複素５員又
は６員環基はチアゾール環基、イソチアゾール環基、ピ
リジン環基及び１，３，５−トリアジン環基であっては
ならない。〕で表わされる化合物及びその塩である。

上記一般式（１）で表わされる本発明化合物及びその塩
は、文献未載の新規化合物であって、抗炎症作用及びリ
ポキシゲナーゼ阻害作用を示す。

従って本発明化合物は、炎症を軽減することによって、
例えば急性炎症、或いは関節炎やリウマチの如き慢性炎
症疾患の治療及びリポキシゲナーゼ代謝産物の生成を阻
害することによって、例えば喘息、気管支炎、乾癬の如
き疾患の治療に有用である。

また、本発明化合物はその作用持続時間が長く、胃潰瘍
形成作用及び腎障害誘発作用が殆んどなく、且つ低毒性
である。

従って、本発明は前記一般式（１）の化合物を有効成分
とすることを特徴とする抗炎症剤及びリポキシゲナーゼ
阻害剤を提供するものでもある。

上記一般式（１）の化合物のうちでも、一般式〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は上記と同一の意味を有
し、Ａはピラジン環基、ピリミジン環基、ピリダジン環
基、ピラジン−Ｎ−オキシド環基、ビリミジン−Ｎ−オ
キシド環基又はピリダジン−Ｎ−オキシド環基を示す。
Ｒ^４は水素原子、低級アルキル基又はハロゲン原子を示
す。Ｒ^５は水素原子、低級アルキル基、フェニル基、低
級アルコキシカルボニル基、アミノ基、低級アルコキシ
基、ハロゲン原子又はヒドロキシ低級アルキル基を示
す。〕で表わされる化合物及びその塩が好ましい。

上記一般式（１−１）の化合物のうちでも、下記一般式〔式中、Ｒ^１及びＲ^４は上記一般式（１−１）における
と同じであり、Ｒ^２は低級アルキル基を示し、Ｒ^３は水
素原子を示し、Ａはピラジン環基、ピリミジン環基、ピ
リダジン環基又はピラジン−Ｎ−オキシド環基を示し、
Ｒ^5aは水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、アミ
ノ基、低級アルコキシ基又はヒドロキシ低級アルキル基
を示す。〕で表わされる化合物及びその塩がより好ましい。

上記一般式（１−１）又は（１−１Ａ）の化合物の代表
例としては、次のものを挙げることができる。

２，６−ジ−tert−ブチル−４−ピラジニルアミノフ
ェノール２−イソプロピル−６−tert−ブチル−４−ピラジニ
ルアミノフェノール２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（３−ピリダジニ
ル）アミノ〕フェノール２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（６−メチル−３
−ピリダジニル）アミノ〕フェノール２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（６−メトキシ−
３−ピリダジニル）アミノ〕フェノール２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（６−エトキシ−
３−ピリダジニル）アミノ〕フェノール２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（６−クロロ−３
−ピリダジニル）アミノ〕フェノール２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（６−ヒドロキシ
メチル−３−ピリダジニル）アミノ〕フェノール２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（４−ピリダジニ
ル）アミノ〕フェノール２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（３，６−ジクロ
ロ−４−ピリダジニル）アミノ〕フェノール２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（２−ピリミジニ
ル）アミノ〕フェノール２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（４−メチル−２
−ピリミジニル）アミノ〕フェノール２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（４−ピリミジニ
ル）アミノ〕フェノール２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（４−アミノ−５
−ピリミジニル）アミノ〕フェノール２−Ｎ−〔（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロ
キシフェニル）アミノ〕ピラジン−１−オキシドまた、他の好ましい化合物としては、一般式〔式中、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ低級アルキル基を示
し、Ｒ^３は水素原子又は低級アルキル基を示す。またＡ
ｒは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる複素
原子の２〜３個を含む芳香族複素５員環基又は１，２，
３−又は１，２，４−トリアジン環基を示し、これ等の
芳香族複素環基は置換基として低級アルキル基、フェニ
ル基及び低級アルコキシカルボニル基から選ばれる１〜
３個を有していてもよい。但し上記芳香族複素５員環基
はチアゾール環基及びイソチアゾール環基であってはな
らない。〕で表わされる化合物及びその塩を挙げることができる。

上記一般式（１−２）の化合物のうちでも、下記一般式〔式中、Ｒ^１及びＲ^２は一般式（１−２）におけると同
じであり、Ｒ^３は水素原子を示す。Ａｒ′は、オキサゾ
ール環基、ピラゾール環基、イミダゾール環基、チアジ
アゾール環基、トリアゾール環基又は１，２，３−又は
１，２，４−トリアジン環基を示し、上記Ａｒ′は置換
基として低級アルキル基又はフェニル基を有していても
よい。〕で表わされる化合物又はその塩がより好ましい。

上記一般式（１−２）又は（１−２Ａ）の化合物の代表
例としては、次のものを例示できる。

２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（３−ピラゾリ
ル）アミノ〕フェノール２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（２−メチル−３
−ピラゾリル）アミノ〕フェノール２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（２−オキサゾリ
ル）アミノ〕フェノール２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（１，２，３−ト
リアゾール−４−イル）アミノ〕フェノール２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（１，２，４−ト
リアゾール−４−イル）アミノ〕フェノール２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（５−メチル−
１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ〕フェ
ノール２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（１，２，４−ト
リアジン−３−イル）アミノ〕フェノール２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（３−フェニル−
１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ〕フェ
ノール２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（２−（イミダゾ
リル）アミノ〕フェノールまた、本発明の他のより好ましい化合物としては、一般
式〔式中、Ｒ^１及びＲ^２は夫々低級アルキル基を示し、Ｒ
^３は水素原子を示し、Ｑは置換基として低級アルキル基
又は低級アルコキシ基を有していてもよいピラジン環基
又は置換基として低級アルキル基又は低級アルコキシ基
を有していてもよいピリダジン環基を示すか又はＱは
１，２，４−トリアジン環基を示す。〕で表わされる化合物を挙げることができる。

本明細書において、下記に示す各基は、夫々、以下の意
味を有する。

低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は
分枝鎖状アルキル基を例示できる。

低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec−ブ
トキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオ
キシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ
基を例示できる。

ハロゲン原子としては、弗素、塩素、臭素及び沃素原子
を例示できる。

低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニ
ル、ヘキシルオキシカルボニル基等のアルコキシ部分が
炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基を例示できる。

ヒドロキシ低級アルキル基としては、例えばヒドロキシ
メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチ
ル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシブチル、
３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒ
ドロキシペンチル、２−ヒドロキシペンチル、３−ヒド
ロキシペンチル、４−ヒドロキシペンシル、６−ヒドロ
キシヘキシル、２−ヒドロキシヘキシル、３−ヒドロキ
シヘキシル、４−ヒドロキシヘキシル、１−メチル−２
−ヒドロキシエチル、１−メチル−２−ヒドロキシプロ
ピル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル基等の
ヒドロキシル基が１個置換した炭素数１〜６のアルキル
基を例示できる。

αで示される窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ば
れる複素原子の２〜３個を含む芳香族複素５員環基及び
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる複素原子
の１〜３個を含む芳香族複素ピラゾール環基、イミダゾ
ール環基、イソキサゾール環基、オキサゾール環基、ト
リアゾール環基、チアジアゾール環基、オキサジアゾー
ル環基、トリアジン環基、ピラジン環基、ビリミジン環
基、ピリダジン環基等が例示できる。

上記窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる複素
原子の２〜３個を含む芳香族複素５員環基及び窒素原
子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる複素原子の１〜
３個を含む芳香族複素６員環基の代表例としては、例え
ば１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、
５−ピラゾリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリ
ル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソキ
サゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、
２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリ
ル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３
−トリアゾール−４−イル、１，２，３−トリアゾール
−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、
１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−ト
リアゾール−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−
４−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、
１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−
チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イ
ル、１，２，３−オキサジアゾール−５−イル、１，
２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾ
ール−２−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、
１，２，４−トリアジン−５−イル、１，２，４−トリ
アジン−６−イル、１，２，３−トリアジン−４−イ
ル、１，２，３−トリアジン−５−イル、ピラジニル、
２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニ
ル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル基等を例示で
きる。

また、ピラジン−Ｎ−オキシド環基、ピリダジン−Ｎ−
オキシド環基又はピリミジン−Ｎ−オキシド環基の代表
例としては、ピラジン−１−オキシド−２−イル、ピラ
ジン−１−オキシド−３−イル、ピリミジン−１−オキ
シド−２−イル、ピリミジン−１−オキシド−４−イ
ル、ピリミジン−１−オキシド−５−イル、ピリミジン
−１−オキシド−６−イル、ピリダジン−１−オキシド
−３−イル、ピリダジン−１−オキシド−４−イル、ピ
リダジン−１−オキシド−５−イル、ピリダジン−１−
オキシド−６−イル基等を例示できる。

本発明のｐ−アミノフェノール誘導体は、各種の方法に
より製造することができる。その具体例を下記反応工程
式に示す。

〈反応工程式−１〉工程Ｉ工程II 〔式中Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記に同じであり、α_１は
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる複素原子
の２〜３個を含む芳香族複素５員環基、窒素原子、酸素
原子及び硫黄原子から選ばれる複素原子の１〜３個を含
む芳香族複素６員環基又はピラジン−Ｎ−オキシド環
基、ピリダジン−Ｎ−オキシド環基又はピリミジン−Ｎ
−オキシド環基を示し、之等の芳香族複素環基は置換基
として低級アルキル基、ハロゲン原子、フェニル基、低
級アルコキシカルボニル基、アミノ基及び低級アルコキ
シ基から選ばれる１〜３個を有していてもよい。但し上
記芳香族複素５員又は６員環基は、チアゾール環基、イ
ソチアゾール環基、ピリジン環基及び１，３，５−トリ
アジン環基であってはならない。〕上記反応工程式−１に示す方法によれば、キノン誘導体
（２）と芳香族複素環アミン誘導体（３）との縮合反応
〔工程Ｉ〕及びこれに引続く還元反応〔工程II〕によ
り、本発明化合物（１）を製造できる。

上記において、原料化合物として利用するキノン誘導体
（２）のうちアルキルベンゾキノン類は公知であるか、
又は例えばケミカルファーマシューティカルプリテ
ィン〔Chem.Pharm.Bull.，３４，１２１（１９８６）〕
に記載のアルキルフェノール類を、ディー．リオッタ
（D.Liotta）らの方法〔J.Org.Chem.，４８，２９３２
（１９８３）〕に従い、酸化反応させて得ることができ
る。またアルキルナフトキノン類は公知であるか又は例
えばジャーナルオブアメリカンメミカルソサイ
アティ〔J.Am.Chem.Soc.，７０，３１６５（１９４
８）〕に記載のエル．エフ．フィーザー（L.F.Fieser）
の方法に準じて製造することができる。

また、他方の原料化合物である芳香族複素環アミン誘導
体（３）は、いずれも公知化合物である。例えば、ザ
ケミストリーオブヘテロサイクリックコンパウン
ズ〔G.B.Barlin，The Chemistry of Heterocyclic Comp
ounds，４１巻、Interscience，New York，１９８２
年，第８章〕、同文献〔T.Nakagome：R.N.Castle編，２
８巻，１９７３年，第６章〕、同文献〔D.J.Brown，１
６巻，１９６２年，第９章及びD.J.Brown，１６巻〔Sup
plement I），１９７０年，第９章〕等参照。

上記反応工程式−１に示す縮合反応〔工程Ｉ〕は、エ
ー．ライカーとエイチ．ケスラー（A.Reiker and H.Kes
sler）によるテトラヘドロン〔Tetrahedron，２３，３
７２３（１９７６）〕に記載の方法に準じて、キノン誘
導体（２）と芳香族複素環アミン誘導体（３）とを、約
１００〜２００℃に加熱して反応させることにより実施
できる。

また上記縮合反応は、例えば塩化アルミニウム、塩化第
二鉄、四塩化チタン、塩化第二錫、塩化亜鉛等のハロゲ
ン化物系ルイス酸の存在下に、キノン誘導体（２）と、
脱酸剤を兼ねた芳香族複素環アミン誘導体（３）とを、
不活性有機溶媒中で反応させることによっても実施でき
る。該反応において用いられる不活性有機溶媒として
は、例えば１，２−ジクロロエタン、１，１，２−トリ
クロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類等を例示でき、反応温度条件としては室温〜約１２０
℃が採用できる。上記反応系には、また脱酸剤として例
えばピリジン、トリエチルアミン等の不活性有機塩基を
添加存在させることもできる。キノン誘導体（２）と芳
香族複素環アミン誘導体（３）との使用割合は、特に限
定はないが、通常前者に対して後者を約１〜１０倍モル
量、好ましくは約１〜３倍モル量とするのが望ましい。
尚、四塩化チタンを利用する反応は、例えばジヤーナル
オブオーガニツクケミストリー〔J.Org.Chem.，
３２，３２４６（１９６７）〕に記載のエイチ．ワイン
ガルテン（H.Weingarten）らの方法に準じて実施するこ
とができる。

また、上記反応は、例えば三弗化硼素・エチルエーテル
等の上記以外のルイス酸を用いて、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等の適当な溶媒中で両原料化合物を室温
〜約１００℃の温度で反応させることによっても実施で
きる。この反応は、ジェー．フィグエラス（J.Figuera
s）らの方法〔J.Org.Chem.，３６，３４９７（１９７
１）として知られている。

上記のごとくして得られる化合物（４）は、これを反応
系内より単離することなく、引続く還元反応〔工程II〕
に供することができるが、勿論単離してもよい。

上記に引続く化合物（４）の還元反応は、通常の方法に
従い、例えば上記化合物（４）をテトラヒドロフラン中
に移し、２〜５０倍モル量のハイドロサルファイトナト
リウム水溶液を添加することにより実施できる。また上
記還元反応は、化合物（４）のα_１の置換基の種類に応
じて、例えば酢酸中で亜鉛末を用いる方法、酢酸エチ
ル、アルコール、テトラヒドロフラン等おの溶媒中でパ
ラジウム−炭素や二酸化白金を触媒として接触水添する
方法、テトラヒドロフランと水との混合物中、水素化硼
素ナトリウムを用いる方法等によっても実施することが
できる。

こうして、本発明化合物（１ａ）を製造できる。

本発明の一般式（１）の化合物のうち、αが窒素原子、
酸素原子及び硫黄原子から選ばれる複素原子の２〜３個
を含む芳香族複素５員環基、窒素原子、酸素原子及び硫
黄原子から選ばれる複素原子の１〜３個を含む芳香族複
素６員環基、ピラジン−Ｎ−オキシド環基、ピリダジン
−Ｎ−オキシド環基又はピリミジン−Ｎ−オキシド環基
を示し、これ等の芳香族複素環基が置換基としてヒドロ
キシ低級アルキル基を有する化合物は、種々の方法によ
り製造できるが、例えば、以下の反応工程式に示す方法
によて製造できる。

〈反応工程式−２〉〔式中Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記に同じ。α_２は窒素原
子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる複素原子の２〜
３個を含む芳香族複素５員環基、窒素原子、酸素原子及
び硫黄原子から選ばれる複素原子の１〜３個を含む芳香
族複素６員環基、ピラジン−Ｎ−オキシド環基、ピリダ
ジン−Ｎ−オキシド環基又はピリミジン−Ｎ−オキシド
環基を示し、これ等の芳香族複素環基は置換基として低
級アルキル基、ハロゲン原子、フェニル基、低級アルコ
キシカルボニル基、アミノ基及び低級アルコキシ基から
選ばれる１〜２個の基を有していてもよい。但し上記芳
香族複素５員又は６員環基は、チアゾール環基、イソチ
アゾール環基、ピリジン環基及び１，３，５−トリアジ
ン環基であってはならない。Ｄは、単結合又は炭素数１
〜５の直鎖又は分岐状アルキレン基を示す。Ｒ^６は低級
アルキル基を示す。ｍは１〜３を示す。〕上記反応工程式−２に示す還元反応によれば、化合物
（１ｂ）から本発明化合物（１ｃ）を製造できる。

上記反応は、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン等の不活性有機溶媒中、約０〜５０℃の温度、好ま
しくは約０℃〜室温付近の温度で、化合物（１ｂ）に対
して約１〜１０倍モル量の水素化アルミニウムリチウ
ム、水素化アルミニウム、ジボラン等の適当な還元剤を
用いて実施でき、かくして所望の化合物（１ｃ）を収得
できる。この反応は、通常０．５〜５時間程度で終了す
る。

又、本発明の一般式（１）の化合物のうち、αがピラジ
ン−Ｎ−オキシド環基、ピリダジン−Ｎ−オキシド環基
又はピリミジン−Ｎ−オキシド環基である化合物は、以
下の方法によっても製造することができる。

〈反応工程式−３〉〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記と同様であり、α_３
はピラジン環基、ピリダジン環基又はピリミジン環基を
示し、α_４はピラジン−Ｎ−オキシド環基、ピリダジン
−Ｎ−オキシド環基又はピリミジン−Ｎ−オキシド環基
を示し、これ等α_３及びα_４で表わされる複素環基は、
置換基として低級アルキル基、ハロゲン原子、フェニル
基、低級アルコキシカルボニル基及び低級アルコキシ基
から選ばれる１〜３個の基を有していてもよい。〕上記反応行程式−３に示す方法によれば、本発明化合物
（１ｄ）は、化合物（５）の酸化反応、これに引続く化
合物（６）の還元反応によって収得できる。

化合物（５）からの化合物（６）の製造（酸化反応）
は、例えばジクロロメタン、クロロホルム、酢酸等の不
活性有機溶媒中で、３−クロロ過安息香酸、過酢酸等の
有機過酸を化合物（５）に対して約１〜５倍モル量用い
て０〜５０℃程度の温度下、５〜３０時間程度を要して
有利に行ない得る。尚、この反応において原料とする化
合物（５）は、例えば適当な原料化合物を用いて前記反
応行程式−１に示すキノン誘導体（２）と芳香族複素環
アミン誘導体（３）との縮合反応と同様にして製造する
ことができる。

また、上記酸化反応に引続く化合物（６）の還元反応は
前記反応行程式−１に示した通りであり、かくして化合
物（１ｄ）を収得できる。

上記反応工程式に示す反応により得られる本発明化合物
（１）は、慣用の分離手段により容易に単離精製するこ
とができる。該分離手段としては、例えば溶媒抽出法、
再結晶法、カラムクロマトグラフイー等を例示できる。

また、本発明化合物はこれに常法に従い適当な酸性化合
物を付加反応させることにより、容易に医薬的に許容さ
れる酸付加塩とすることができ、該酸付加塩は遊離形態
の本発明化合物と同様の薬理活性を有しており、本発明
はかかる酸付加塩をも包含する。上記酸付加塩を形成し
得る酸性化合物としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、
臭化水素酸等の無機酸及びマレイン酸、フマール酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ベンゼンスルホ
ン酸等の有機酸を例示できる。

本発明化合物は、通常、一般的な医薬製剤の形態で用い
られる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合
剤、保湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あ
るいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤として
は各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的
なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、
顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤
等）、軟膏剤等が挙げられる。錠剤の形態に成型するに
際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く
使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ
糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶
セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロ
パノール、単シロツプ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラ
チン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メ
チルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリド
ン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、
カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸
カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグ
リセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリ
ン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級
アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促
進剤、グルセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸
着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエ
チレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。さらに錠
剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣
錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーテイング
錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の
形態に成型するに際しては、担体としてこの分野で従来
公知のものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デ
ンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の
賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エ
タノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤
等が例示できる。坐剤の形態に成型するに際しては、担
体として従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエ
チレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級ア
ルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド
等を使用できる。カプセル剤は公知方法に従い、本発明
化合物と各種担体とを混合し、硬ゼラチンカプセル、軟
ゼラチンカプセル等中にカプセル化することにより得ら
れる。注射剤として調製される場合、液剤、乳剤及び懸
濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく、
これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成型するに際して
は、希釈剤としてこの分野において慣用されているもの
をすべて使用でき、例えば水、乳酸水溶液、エチルアル
コール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステア
リルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等
を挙げることができる。なお、この場合等張性の溶液を
調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリ
ンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解
補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必
要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や
他の医薬品を医薬製剤中に含有せしめてもよい。ペース
ト、クリーム及びゲルの形態に成型するに際しては、希
釈剤として例えば白色ワセリン、パラフイン、グリセリ
ン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリ
コン、ペントナイト等を使用できる。

本発明の医薬製剤中に含有されるべき一般式（１）の化
合物又はその塩の量は、特に限定されず広範囲から適宜
選択されるが、通常全組成物中１〜７０重量％とするの
がよい。

本発明の医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製
剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等
に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、
懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投
与される。また注射剤の場合には単独であるいはブドウ
糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与さ
れ、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もし
くは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与され
る。

本発明の医薬製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別
その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、
通常有効成分である一般式（１）の化合物の量は１日当
り体重１kg当り約０．５〜５００mgとするのがよく、該
製剤は１日に２〜４回に分けて投与することができる。

実施例以下、本発明を更に詳しく説明するため、本発明化合物
の製造のための原料化合物の製造例を参考例として挙
げ、次いで本発明化合物の製造例を実施例として挙げ
る。

参考例１２−tert−ブチル−６−イソプロピル−１，４−ベンゾ
キノンの製造重クロム酸ナトリウム・二水和物１６０ｇを、９７％硫
酸１００mlと水２３０mlとの混液に溶解し、これを２−
tert−ブチル−６−イソプロピルフェノール４５．０ｇ
のジエチルエーテル３５０ml溶液に、攪拌下に５〜１０
℃で２．５時間を要して滴下した。反応混合物を水にあ
け、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和重曹
水、次いで飽和食塩水で各々洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー〔ジエチルエーテル：ヘキサン
＝１：１０）で精製して、目的化合物１２．７ｇを淡黄
色油状物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Hz，６Ｈ）１．２９（ｓ，９Ｈ）３．０９（dseptet，Ｊ＝６．８Hz，１．１Hz，１Ｈ）６．４５（dd，Ｊ＝２．６Hz，１．１Hz，１Ｈ）６．５３（ｄ，Ｊ＝２．６Hz，１Ｈ）参考例２２−tert−ブチル５，６，７，８−テトラヒドロ−１，
４−ナフトキノンの製造工程１２−tert−ブチル−１，４−ベンゾキノン１２０ｇを酢
酸３７０mlに懸濁させ、氷冷下にブタジエン５２ｇを吹
込み、フラスコに栓をして室温で４８時間放置した。そ
の後、反応混合物に酢酸ナトリウム９ｇを加えて３０分
間加熱還流し、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解
し、水洗後、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮して
得られた粗生成物をヘキサンで洗い、２−tert−ブチル
−５，８−ジヒドロ−１，４−ナフトヒドロキノン７５
ｇを淡赤色固体として得た。

融点１２２〜１２４℃^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３９（ｓ，９Ｈ）、３．２３（ｄ，Ｊ＝１．５Hz，
４Ｈ）、４．３５（broad，２Ｈ）、５．９０（broad
s，２Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）工程２２−tert−ブチル−５，８−ジヒドロ−１，４−ナフト
ヒドロキノン５０ｇを酢酸エチル３００mlに懸濁させ、
二酸化白金３００mgを加え、フラスコ内に水素ガスを通
じて室温で攪拌した。水素ガス５．１が消費された
後、反応混合物をセライトを通して過し、液を濃縮
した。得られた粗生成物をヘキサンで洗い、２−tert−
ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，４−ナフ
トヒドロキノン３９ｇを淡赤色固体として得た。

融点１３４〜１３５℃^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３８（ｓ，９Ｈ）、１．７０−１．９０（ｍ，４
Ｈ）、２．５０−２．７０（ｍ，４Ｈ）、４．４０（br
oad s，２Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）工程３２−tert−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−
１，４−ナフトヒドロキノン２２ｇを酢酸１００mlに懸
濁させ、室温で攪拌しながら、硝酸１０ｇをゆっくり加
えた。反応混合物を室温にて２０分攪拌した後水にあ
け、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、硫酸
マグネシウム上で乾燥後、濃縮して、目的化合物２１ｇ
を淡黄色固体として得た。

融点５０〜５２℃^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．２７（ｓ，９Ｈ）、１．６０−１．８０（ｍ，４
Ｈ）、２．３０−２．５０（ｍ，４Ｈ）、６．５１
（ｓ，１Ｈ）実施例１２，６−ジ−tert−ブチル−４−ピラジニルアミノフェ
ノール〔化合物１〕の製造工程Ｉ（Ｉ法）２，６−ジ−tert−ブチル−１，４−ベンゾキノン４７
ｇ及びアミノピラジン２０ｇを、テトラヒドロフラン３
００mlに加え、加熱して溶解させた。これに、予めピリ
ジン３５mlのジクロロエタン２００ml溶液に氷冷攪拌下
に四塩化チタン１２mlを滴下して調製した黄色懸濁液を
加えて、１時間加熱還流した。更に反応混合物に、ピリ
ジン７０ml、四塩化チタン２４ml及びジクロロエタン２
００mlの混合懸濁液を加えて２時間加熱還流後、ピリジ
ン１７ml、四塩化チタン６ml及びジクロロエタン１００
mlの混合懸濁液を添加し３０分間の加熱還流を繰返し
た。その後、反応混合物を室温に冷却し、セライトを通
して過した。不溶物を酢酸エチルで洗浄し、液を濃
縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液；ジエチルエーテル：ヘキサン＝
１：１０→１：１）で精製し、冷ヘキサンで洗った。か
くして、２，６−ジ−tert−ブチル−４−ピラジニルイ
ミノ−２，５−シクロヘキサジエン−１−オン〔化合物
１ａ〕５８ｇを黄色固体として得た。

（II法）ピリジン９７．１mlをジクロロエタン９４４mlに溶解
し、これに四塩化チタン３２．９mlを加え、１５分間加
熱還流した。次いで２，６−ジ−tert−ブチル−１，４
−ベンゾキノン１３２．２ｇ及びアミノピラジン５７．
１ｇを加え、４２時間加熱還流した。反応混合物を室温
に冷却後、セライトを通して過し、不溶物をジクロロ
メタンで洗浄した。液を濃縮して得られる粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテ
ル：ヘキサン＝３：７）で精製して、化合物１ａ８２．
８ｇを得た。

（III法）ピリジン１．６２mlをジクロロエタン６０mlに溶解し、
これに塩化アルミニウム粉末０．８９ｇを加え、１５分
間加熱還流した。次いで２，６−ジ−tert−ブチル−
１，４−ベンゾキノン２．２０ｇ及びアミノピラジン
０．９５ｇを加え、１７．５時間加熱還流した。反応混
合物を室温に冷却後、セライトを通して過し、不溶物
をジクロロメタンで洗浄した。液を濃縮して得られる
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジエ
チルエーテル：ヘキサン＝３：７）で精製して、化合物
１ａ１．７３ｇを得た。

（IV法）２，６−ジ−tert−ブチル−１，４−ベンゾキノン１
１．０２ｇとアミノピラジン４，７６ｇとを攪拌しなが
ら１５０℃で６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジエチルエ
ーテル：ヘキサン＝１：４）で精製して、化合物１ａ
３．９５ｇを得た。

得られた化合物１ａの物性（融点及び^１Ｈ−ＮＭＲ値）
を第１表に示す。

工程II ２，６−ジ−tert−ブチル−４−ピラジニルイミノ−
２，５−シクロヘキサジエン−１−オン〔化合物１ａ〕
８０．１ｇをテトラヒドロフラン４００mlに溶解し、こ
れに氷冷下ハイドロサルファイトナトリウム４００ｇの
水１５００ml溶液を加え、室温で２時間攪拌した後、酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物
を酢酸エチルから再結晶して、目的化合物〔化合物１〕
７２．７ｇを無色結晶として得た。

得られた化合物の物性（融点及び^１Ｈ−ＮＭＲ値）を第
２表に示す。

実施例２〜３１化合物２〜化合物３１の製造実施例１の工程ＩのＩ法、II法、III法又はIV法と同様
にして、２，６−ジメチル−１，４−ベンゾキノン、
２，６−ジイソプロピル−１，４−ベンゾキノン、２−
tert−ブチル−６−イソプロピル−１，４−ベンゾキノ
ン、２，６−ジ−tert−ブチル−１，４−ベンゾキノ
ン、２，５−ジ−tert−ブチル−１，４−ベンゾキノ
ン、２，３，６−トリメチル−１，４−ベンゾキノン、
２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，４−
ナフトキノン、２−tert−ブチル−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−１，４−ナフトキノン及び２−メチル−
１，４−ナフトキノンのそれぞれとアミノジアジン誘導
体とから、目的とする化合物（化合物２ａ〜化合物３１
ａ）を製造した。得られた各化合物の構造及び物性を第
１表に示す。

また、上記で得られた各化合物から、実施例１の工程２
と同様にして、本発明化合物（化合物２〜化合物３１）
を夫々製造した。之等の化合物の構造及び物性を第２表
に示す。

実施例３２２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（５−ヒドロキシメ
チル−２−ピラジニル）アミノ〕フエノール〔化合物３
２〕の製造水素化アルミニウムリチウム０．１４ｇをジエチルエー
テル２６mlに懸濁させ、室温で攪拌しながら、これに
２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（５−メトキシカル
ボニル−２−ピラジニル）アミノ〕フエノール〔化合物
２０〕０．０５ｇのテトラヒドロフラン溶液１３mlを加
え、更に室温で４時間攪拌した。氷浴で冷却しながら水
０．５ml、次いで硫酸マグネシウム１．４ｇを加え、１
５分間攪拌した。不溶物を過して除き、液を濃縮し
た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（メタノール：クロロホルム＝１：１９）で精製して、
目的化合物〔化合物３２〕０．３０ｇを淡黄色固体とし
て得た。

得られた化合物の物性を第２表に示す。

実施例３３化合物３３の製造実施例３２と同様にして、化合物２１から目的化合物を
製造した。その物性を第２表に示す。

実施例３４２，６−ジ−tert−ブチル−４−（３−ピラゾリルアミ
ノ）フェノール〔化合物３４〕の製造〔工程Ｉ〕２，６−ジ−tert−ブチル−１，４−ベンゾキノン５．
３ｇ、３−アミノピラゾール２．１ｇ及び酢酸１６滴
を、攪拌しながら１１０℃で１５分間加熱した。反応混
合物を室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ジエチルエーテル：クロロホルム＝１：２０）で
精製して、２，６−ジ−tert−ブチル−４−（３−ピラ
ゾリルイミノ）２，５−シクロヘキサジエン−１−オン
〔化合物３４ａ〕５．５ｇを、淡赤色固体として得た。

得られた化合物３４ａの物性（融点及び^１Ｈ−ＮＭＲ
値）を第３表に示す。

〔工程II〕

２，６−ジ−tert−ブチル−４−（３−ピラゾリルイミ
ノ）２，５−シクロヘキサジエン−１−オン〔化合物３
４ａ〕１．５ｇをテトラヒドロフラン２１mlに溶解し、
これに室温下にハイドロサルファイトナトリウム２１ｇ
の水６３ml溶液を加え、室温で３０分間攪拌した後、酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成
物をヘキサンで洗い、目的化合物〔化合物３４〕１．３
ｇを無色固体として得た。

得られた化合物３４の物性（融点及び^１Ｈ−ＮＭＲ値）
を第４表に示す。

実施例３５及び３６化合物３５及び化合物３６の製造実施例３４の〔工程Ｉ〕と同様にして、２，６−ジイソ
プロピル−１，４−ベンゾキノン及び２−tert−ブチル
−６−イソプロピル−１，４−ベンゾキノンの各々と、
３−アミノピラゾールとを反応させて、目的とする化合
物（化合物３５ａ及び化合物３６ａ）を製造した。

得られた各化合物の構造及び物性は第３表に示す通りで
ある。

上記で得られた各化合物から、実施例３４の〔工程II〕
と同様にして、本発明化合物（化合物３５及び化合物３
６）を製造した。

之等の構造及び物性を第４表に示す。

実施例３７２，３，６−トリメチル−４−（３−ピラゾリルアミ
ノ）フェノール〔化合物３７〕の製造〔工程Ｉ〕ピリジン１．６２mlをジクロロエタン６０mlに溶解し、
これに四塩化チタン０．５５mlを加え、１５分間加熱還
流させ、次いで２，３，５−トリメチル−１，４−ベン
ゾキノン１．５０ｇ及び３−アミノピラゾール０．８３
ｇを加え、２時間加熱還流させた。反応混合物を室温に
冷却後、セライトを通して過し、不溶物をクロロホル
ムで洗浄した。液を濃縮して得られる粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：
ヘキサン＝１：１）で精製して、２，３，６−トリメチ
ル−４−（３−ピラゾリルイミノ）−２，５−シクロヘ
キサジエン−１−オン〔化合物３７ａ〕０．５２ｇを黄
色固体として得た。得られた化合物３７ａの物性は第３
表に示す通りである。

〔工程II〕

実施例３４の〔工程II〕と同様にして、上記化合物３７
ａから目的化合物３７を製造した。その物性を第４表に
示す。

実施例３８〜５９化合物３８〜化合物５９の製造実施例３７の〔工程Ｉ〕と同様にして、２，６−ジ−te
rt−ブチル−１，４−ベンゾキノンと、適当な芳香族複
素環アミン誘導体とを反応させて所望の化合物（化合物
３８ａ〜化合物５９ａ）を製造した。得られた各化合物
の構造及び物性を下記第３表に示す。

上記で得られた各化合物から、実施例３４の〔工程II〕
と同様にして、本発明化合物（化合物３８〜化合物５
９）のそれぞれを製造した。之等の構造及び物性を第４
表に示す。

実施例６０２−Ｎ−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ
フェニル）アミノピラジン−４−オキシド〔化合物６
０〕の製造〔工程Ｉ〕ピリジン１．６２mlをジクロロエタン６０mlに溶解し、
これに四塩化チタン０．５５mlを加え、１５分間加熱還
流した。次いで２，６−ジ−tert−ブチル−１，４−ベ
ンゾキノン２．２０ｇ及び２−アミノピラジン−４−オ
キシド１．１１ｇを加え、２時間加熱還流させた。反応
混合物を室温に冷却後、セライトを通して過し、不溶
物をジクロロメタンで洗浄した。液を濃縮して得られ
る粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液；ジエチルエーテル：ヘキサン＝２：３）で精製し
て、２−Ｎ−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−オキソ
−２，５−シクロヘキサジエニリデン）アミノピラジン
−４−オキシド０．６５ｇを黄色固体として得た。

融点：１５２〜１５３℃^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．２３（ｓ，９Ｈ）、１．３２（ｓ，９Ｈ）６．８２（ｄ，Ｊ＝２．６Hz，１Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝２．６Hz，１Ｈ）７．９３−７．９５（ｍ，２Ｈ）８．３２（dd，Ｊ＝３．５Hz，１．５Hz，１Ｈ）〔工程II〕２−Ｎ−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−オキソ−
２，５−シクロヘキサジエニリデン）アミノピラジン−
４−オキシド０．５０ｇをテトラヒドロフラン６mlに溶
解させ、これにハイドロサルファイトナトリウム４．８
ｇの水１８ml溶液を加え、室温で１時間攪拌した。生成
した固体を取し、水次いでジエチルエーテルで洗浄
し、乾燥した。得られた粗生成物を酢酸−アセトニトリ
ルから再結晶して、目的化合物〔化合物６０〕０．３７
ｇを淡黄色固体として得た。

得られた化合物６０の物性（融点及び^１Ｈ−ＮＭＲ値）
を第５表に示す。

実施例６１化合物６１の製造実施例６０の工程Ｉと同様にして、２，６−ジ−tert−
ブチル−１，４−ベンゾキノンと３−アミノ−６−メチ
ルピリダジン−１−オキシドとから、３−Ｎ−（３，５
−ジ−tert−ブチル−４−オキソ−２，５−シクロヘキ
サジエニリデン）アミノ−６−メチルピリダジン−１−
オキシドを得た。次に、このものを実施例６０の工程II
と同様の還元反応に供した後、同様に精製して、目的化
合物〔化合物６１〕を得た。

得られた化合物６１の構造及び物性（融点及び^１Ｈ−Ｎ
ＭＲ値）を第５表に示す。

実施例６２２−Ｎ−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ
フェニル）アミノピラジン−１−オキシド〔化合物６
２〕の製造〔工程Ｉ〕２，６−ジ−tert−ブチル−４−ピラジニルイミノ−
２，５−シクロヘキサジエン−１−オン〔化合物１ａ〕
３０．０ｇ及び７０％３−クロロ過安息香酸２５．０ｇ
を、ジクロロメタン１０００mlに溶解させ、室温で１５
時間攪拌した。反応混合物を５％重曹水にあけ、有機層
を分離し、水層を更にジクロロメタンで抽出した。有機
層を合せ、５％重曹水、次いで水で各々洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジエチル
エーテル：ヘキサン＝１：１→ジエチルエーテル→酢酸
エチル）で精製して、黄色固体状の２−Ｎ−（３，５−
ジ−tert−ブチル−４−オキソ−２，５−シクロヘキサ
ジエニリデン）アミノピラジン−４−オキシド（実施例
６０の工程Ｉで製造したものと同じ９．０ｇと共に２−
Ｎ−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−オキソ−２，５
−シクロヘキサジエニリデン）アミノピラジン−１−オ
キシド１．８ｇを得た。１−オキシド体の物性は、次の
通りである。

融点：１６５〜１６７℃^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．２３（broad s，９Ｈ）１．３３（broad s，９Ｈ）６．５４（broad s，１Ｈ）７．１６（broad s，１Ｈ）８．１４（broad s，１Ｈ）８．２４（dd，Ｊ＝４．１Hz，０．７Hz，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝４．１Hz，１Ｈ）〔工程II〕上記で得られた２−Ｎ−（３，５−ジ−tert−ブチル−
４−オキソ−２，５−シクロヘキサジエニリデン）アミ
ノピラジン−１−オキシドを用いて、実施例６０の工程
IIと同様にして、目的化合物（化合物６２）を得た。

得られた化合物６２の物性（融点及び^１Ｈ−ＮＭＲ値）
を第５表に示す。

以下、本発明化合物を用いた薬理試験結果を示す。

（１）抗炎症作用：ラツトにおけるカラゲニン誘発足浮
腫抑制Ｓ．Ｄ．系雄性ラツト（１７０−１９０ｇ、絶食）１群
５匹を使用し、シー・エー・ウインター（C.A.Winter）
らの方法［Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，１１１，５４４
（１９６２）］に準じて本試験を行なった。

検体の経口投与１時間後に、１％カラゲニン溶液０．１
mlを右足蹠皮下に注射した。３時間後における足容積を
測定し、カラゲニン処置前の体積に対する増加率（浮腫
率）を求め、これを対照群の増加率と比較して抑制率
（％）を求めた。

結果を第６表に示す。

製剤例１化合物１２００mg ブドウ糖２５０mg注射用蒸留水適量全量５ml 注射用蒸留水に化合物１及びブドウ糖を溶解させた後５
mlのアンプルに注入し、窒素置換後１２１℃で１５分間
加圧滅菌を行なって上記組成の注射剤を得る。

製剤例２化合物１１００ｇ結晶性セルロース（商標名：「アビセルpH１０１、旭化成工業（株）製）４０ｇコーンスターチ３０ｇステアリン酸マグネシウム２ｇ全量１７２ｇヒドロキシプロピルメチルセルロース（商標名「ＴＣ−５」、信越化学工業（株）製）１０ｇポリエチレングリコール３ｇ６０００色素０．３ｇ二酸化チタン０．２ｇ水８６．５ｇ全量１００ｇ化合物１，結晶性セルロース、コーンスターチ及びステ
アリン酸マグネシウムを取り混合研磨後糖衣Ｒ８mmのキ
ネで打錠する。得られた錠剤をＴＣ−５、ポリエチレン
グリコール６０００、ヒマシ油及びエタノールからなる
フイルムコーテイング剤で被覆を行ない上記組成のフイ
ルムコーテイング錠を製造する。

製剤例３化合物５９２ｇ精製ラノリン５ｇサラシミツロウ５ｇ白色ワセリン８８ｇ全量１００ｇサラシミツロウを加温して液状となし、次いで化合物５
９、精製ラノリン及び白色ワセリンを加え、液状となる
まで加温後、固化し始めるまで攪拌して、上記組成の軟
膏剤を得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 239/42 8615−4Ｃ 239/48 8615−4Ｃ 241/20 8615−4Ｃ 241/28 8615−4Ｃ 249/04 249/08 249/14 253/07 261/14 263/48 285/08 285/135 // Ａ６１Ｋ 31/41 ＡＢＥ 9360−4Ｃ 31/415 ＡＥＤ 9360−4Ｃ 31/42 ＡＢＧ 9360−4Ｃ 31/495 ＡＣＤ 9360−4Ｃ 31/50 9360−4Ｃ 31/505 9360−4Ｃ 31/53 9360−4ＣＣ１２Ｎ 9/99 9161−4Ｂ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式〔式中Ｒ^１は低級アルキル基を示す。Ｒ^２は水素原子又
は低級アルキル基を示し、Ｒ^３は水素原子又は低級アル
キル基を示すか又はＲ^２及びＲ^３は結合して基−（ＣＨ
_２）_４−又は基−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示す。α
は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる複素原
子の２〜３個を含む芳香族複素５員環基、窒素原子、酸
素原子及び硫黄原子から選ばれる複素原子の１〜３個を
含む芳香族複素６員環基、ピラジン−Ｎ−オキシド環
基、ピリダジン−Ｎ−オキシド環基又はピリミジン−Ｎ
−オキシド環基を示し、之等の複素環基は置換基として
低級アルキル基、ハロゲン原子、フェニル基、低級アル
コキシカルボニル基、アミノ基、低級アルコキシ基及び
ヒドロキシ低級アルキル基から選ばれる１〜３個を有し
ていてもよい。但し上記芳香族複素５員環基及び芳香族
複素６員環基はチアゾール環基、イソチアゾール環基、
ピリジン環基及び１，３，５−トリアジン環基であって
はならない。〕で表わされる化合物及びその塩。