KR100203236B1 - 3-(1에이치-인다졸-3-일)-4-피리딘아민,이의 제조방법,이의 제조를 위한 중간체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 일반식(Ⅰ)의 4-(1H-인다졸-3-일)-4-피리딘아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염, 및 경우에 따라, 이의 기하 및 광학 이성체 및 라세미혼합물에 관한 것이다.
상기식에서,
R1은 수소, 저급알킬, 아릴알킬 또는 아실이고;
R2는 수소, 저급알킬 또는 아릴알킬이며;
R3은 수소, 저급알킬 또는 아릴이고;
X는 수소, 할로겐, 니트로 또는 아미노이다.
본 발명의 화합물은 진통제 및 각종 피부병 치료용 소염제로서 유용하다.
본 발명은 또한 일반식(Ⅱ)의 중간체 및 이들 두 일반식의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서,
R1, R2및 R3및 X는 상기에서 언급한 바와 동일하다.

Description

3-(1H-인다졸-3-일)-4-피리딘아민, 이의 제조방법, 이의 제조를 위한 중간체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
본 발명은 일반식(Ⅰ)의 3-(1H-인다졸-3-일)-4-피리딘아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염, 및 경우에 따라, 이의 기하 이성체, 광학 이성체 및 라세미 혼합물에 관한 것이다.
상기식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 아릴알킬 또는 아실이고,
R2는 수소, 저급 알킬 또는 아릴알킬이며,
R3은 수소, 저급 알킬 또는 아릴이고,
X는 수소, 할로겐, 니트로 또는 아미노이다.
본 발명의 화합물은, 예를 들면, 외인성 피부염(예: 일사열상, 광알레르기성 피부염, 두드러기, 접촉성 피부염, 알레르기성 피부염), 내인성 피부염(예: 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 편평원반상 피부염), 미확인된 병인의 피부염(예: 일반화된 탈피성 피부염) 및 염증 요인을 포함하는 기타 피부질환(예: 건선)을 포함하는 각종 피부염 치료용 진통제 및 국소 소염제로서 유용하다.
일반식(Ⅱ)의 화합물은 또한 본 발명의 영역내에 포함되며, 진통제 및 일반식(Ⅰ)의 화합물의 직접적인 전구체로서 또한 유용하다.
상기식에서,
R1, R2, R3및 X는 위에서 기술한 바와 동일하다.
본 명세서 및 첨부된 특허청구의 범위 전반에 걸쳐, 주어진 화학식 또는 명칭은 이의 입체 이성체, 광학 이성체, 기하 이성체, 및 이러한 이성체 및 혼합물이 존재하는 경우 이의 라세미 혼합물을 포함한다.
별도의 언급 또는 지적이 없는 한, 본 명세서 및 첨부된 특허청구의 범위 전반에서 다음과 같은 정의가 적용될 것이다.
용어 저급 알킬은 불포화되지 않은, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-부틸, 네오펜틸, n-헥실 등을 의미하고, 용어 아릴알킬은 일반식(여기서, Z는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로 및 아미노이고, n은 1 내지 3의 정수이다)의 알킬렌 그룹의 탄소로부터 이의 자유 원자가 결합을 갖는 알킬렌 그룹을 통해서 결합된, 일반식(여기서, Z 및 n은 위에서, 정의한 바와 동일하다)로 정의되는 임의로 치환된 페닐 그룹으로 이루어진 1가 치환체를 의미하며, 용어 알킬렌은 이의 2개의 말단 탄소로부터 유도된 원자가 결합을 갖는 측쇄 또는 직쇄 저급 알킬 그룹의 2가 라디칼, 예를 들면, 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2)-, 프로필렌 (-CH2CH2CH2-), 이소프로필렌 (CH3CHCH2-)등을 의미하고, 용어 아실은 일반식 저급 알킬또는 아릴(예를 들면, 여기서 아릴은 위에서 정의한 바와 같은 임의 치환된 페닐 그룹, 예를 들면, 아세틸, 포밀, 벤조일 등이다)의 치환체를 의미하며, 용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 할로겐 족의 원소를 의미한다.
본 발명의 화합물은 다음과 같은 방법으로 제조한다. 치환체 R1, R2및 R3은 위에서 정의한 바와 같고 X는 수소, 할로겐 또는 니트로이다.
일반식(Ⅱ)의 하이드라존을 염기의 존재하에 폐환시킴으로써 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득한다.
상기식에서,
R1, R2및 R3은 위에서 정의한 바와 같고,
X는 수소, 할로겐 또는 니트로이다.
이 반응은 통상적으로 탄산칼륨 또는 탄산나트륨 등과 같은 강염기의 존재하에 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매중에서 약 0 내지 160℃의 온도에서 1 내지 24시간 동안 수행한다.
화합물(Ⅱ)는 일반식(Ⅲ)의 화합물을 하이드라진과 반응시킴으로써 제조한다.
이 반응은 통상적으로 에탄올 또는 부탄올 등과 같은 저급알칸올 용매 중에서 약 60 내지 120℃의 온도에서 1 내지 24시간 동안 수행한다.
케톤 출발물질은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
구조식의 2,2-디메틸-N-(4-피리디닐) 프로판아미드를 n-부틸리튬과 반응시키고 수득한 이음이온(dianion)을 구조식의 오르토-플루오로벤즈알데히드와 반응시켜 구조식(Ⅳ)의 화합물을 수득한다.
화합물(Ⅳ)를 산화시켜 하기 일반식(Ⅲa)의 화합물을 수득한다.
상기식에서,
X는 위에서 기술한 바와 동일하다.
이 반응은 통상적으로 약 0 내지 150℃에서 피리디늄 디크로메이트의 보조하에 디메틸포름아미드 또는 할로겐화 탄화수소와 같은 적합한 용매를 사용하여 수행한다. 프로판아미드는 문헌[참조: Turner. J. Org. Chem., 48, 3401 내지 3408(1983)]에 기술된 바와 같이 제조한다.
본 발명의 화합물은 진통제로서 유용하다. 이러한 유용성은 진통 효과에 대한 표준 검정법인 마우스중에서의 페닐-파라-퀴논 라이딩 검정(writhing assay)에서 입증된다[참조: Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 95, 729(1957)]. 라이딩 억제율(%)로서 표시되는 본 발명의 화합물의 진통성 효과를 표 1에 나타내었다.
본 발명의 화합물을 이러한 치료가 필요한 대상물에서 0.1 내지 25㎎/ 체중 ㎏/일(day), 특히 약 5㎎/체중 ㎏/일의 유효투여량으로 경구, 비경구 또는 정맥내 투여할 경우 동통의 진통성 완화가 성취된다. 특정 대상물의 경우, 구체적인 투여 섭생은 개개의 필요조건 및 위에서 기술한 화합물의 투여를 관리 또는 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 조정되어야 함이 이해되어야 한다. 또한 본 명세서에서 설명된 투여량은 단지 예이며, 이들은 본 발명의 범위 또는 실시를 전혀 제한하지 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 위에서 기술한 다양한 피부병의 치료를 위한 국소적 소염제로서 유용하다.
본 발명의 화합물의 피부병학적 활성을 다음의 방법으로 확인한다.
TPA-유발된 귀 부종(TPAEE)
이 검정의 목적은 TPA[포르볼(phorbol) 12-미리스테이트 아세테이트)의 국소 적용에 의해 유발된 귀 부종을 예방하기 위한 국소적으로 적용된 화합물의 수행력을 측정하는 데 있다. 스위스 웹스터 마우스(Swiss Webster mouse)암컷의 우측 귀에 TPA(10㎍/귀)를 국소적으로 적용하고 좌측 귀에 비히클(vehicle)을 적용한다. 시험 화합물(10㎍/귀)을 양측 귀에 적용한다. 5시간 후, 동물을 참수시키고 각각의 귀로부터 귀를 타인(4㎜)한다. 각각의 동물에서 좌측 귀와 우측 귀의 타인 중량의 차이를 측정하여 활성을 평가한다(표준 물질: 하이드로코티손 ED=47㎍/귀)[참조: Young, J. M. 등의 J. Invest. Dermatol., 80(1983), pp. 48 내지 52].
본 발명의 특정 화합물의 피부병학적 활성을 표 2에 나타내었다.
독성 데이타
LD은 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 일반식(Ⅱ)의 화합물을 지시된 용량으로 수컷 래트에 복막내 투여함으로써 측정된다.
본 발명의 화합물의 유효량을 다양한 방법으로, 예를 들면, 캡슐제 또는 정제로서의 경구 투여, 멸균 용액 또는 현탁액의 형태로서의 비경구 투여, 및 특정한 경우 멸균 용액의 형태로의 정맥내 투여로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 그 자체로 유효하지만, 제형화될 수 있고, 안정성, 결정화의 편리성, 용해도의 증가 등의 목적을 위해 약제학적으로 허용되는 이의 부가염의 형태로 투여할 수 있다.
약제학적으로 혀용되는 바람직한 부가염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 및 과염소산과 같은 무기산의 염 뿐만 아니라 타르타르산, 시트르산, 아세트산, 숙신산, 말레산, 푸마르산 및 옥살산과 같은 유기산의 염을 포함한다.
본 발명의 활성 화합물은, 예를 들면, 불활성 희석제 또는 식용 담체와 함께 경구 투여할 수 있다. 이들은 젤라틴 캡슐제내에 봉입되거나 정제로 타정될 수 있다. 경구 요법 투여를 위해, 화합물을 부형제와 함께 혼입시킬 수 있고, 정제, 트로키제, 캡슐제, 엘릭서제, 현탁제, 시럽제, 웨이퍼제, 츄잉검 등의 형태로 사용할 수 있다. 이들 제제는 활성 화합물을 0.5% 이상 함유해야 하지만, 특정한 형태에 따라 변할 수 있으며 편리하게는 단위 중량의 4% 내지 약 75%일 수 있다. 이러한 조성물내에 존재하는 화합물의 양은, 적합한 투여량이 수득되는 정도이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 경구 투여 형태가 활성 화합물을 1.0 내지 300㎎ 함유하도록 제조한다.
정제, 환제, 캡슐제, 트로키제 등은 또한 다음 성분을 함유할 수 있다: 미세결정성 셀룰로오즈, 트라가칸트 고무 또는 젤라틴과 같은 결합제, 전분 또는 락토오즈와 같은 부형제, 알긴산, 프리모겔(Primogel) , 옥수수 전분 등과 같은 붕해제, 스테아르산 마그네슘 또는 스테로텍스(Sterotex)와 같은 윤활제, 콜로이드성 이산화규소와 같은 활탁제; 및 슈크로오즈 또는 사카린과 같은 감미제 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지향과 같은 향미제를 가할 수 있다. 투여 단위형이 캡슐제인 경우, 이것은 위에서 기술한 유형의 물질 이외에, 지방 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 기타 투여 단위형은, 예를 들면, 피막으로서 투여 단위의 물리적 형태를 개질시킨 기타 다양한 물질을 함유할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제를 당, 쉘락 또는 기타 장내 피복제로 피복시킬 수 있다. 시럽은 활성 화합물 이외에 감미제로서 슈크로오즈를 함유할 수 있고, 방부제, 염료, 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다. 이러한 다양한 조성물의 제조에 사용되는 물질은 사용된 양에 있어서 약제학적으로 순수해야 하며 비독성이어야 한다.
치료적 비경구 투여를 위해, 본 발명의 활성 화합물을 용액 또는 현탁액으로 혼입시킬 수 있다. 이들 제제는 위에서 기술한 화합물을 0.1% 이상 함유해야 하지만, 이의 중량의 0.5 내지 약 30% 사이에서 변할 수 있다. 이러한 조성물중의 활성 화합물의 양은, 적합한 투여량이 수득되는 정도이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는, 비경구 투여단위가 활성 화합물 0.5 내지 100㎎을 함유하는 정도이다.
용액 또는 현탁액은 또한 다음 성분을 함유할 수 있다; 주사액, 식염수액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매와 같은 멸균 희석제; 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤과 같은 항생제; 아스코르브산 또는 중아황산나트륨과 같은 산화방지제; 에틸렌디아민테트라 아세트산과 같은 킬레이트화제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충제 및 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 강장 조절제, 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플, 1회용 주사기 또는 다중 투여 바이알(vial)내에 봉입될 수 있다.
본 발명의 화합물의 예는 다음을 포함한다:
3-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)-4-피리딘아민;
3-(1-페닐-1H-인다졸-3-일)-4-피리딘아민;
3-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)-N-메틸-4-피리딘아민;
3-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)-N-페닐메틸-4-피리딘아민;
3-(5-니트로-1H-인다졸-3-일)-4-피리딘아민;
3-(5-아미노-1H-인다졸-3-일)-4-피리딘아민; 및
3-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-4-피리딘아민.
다음 실시예는 예시를 위해 제공하며 이는 본 명세서에 기술된 본 발명을 제한하는 것으로서 이해하여서는 안된다.
[실시예 1]
[4-(2,2-디메틸프로피온아미도)-3-피리디닐]-2-플루오로페닐메타논하이드라존 말레에이트
에탄올 100ml중의 [4-(2,2-디메틸프로피온아미도)-3-피리디닐]-2-플루오로페닐메타논(9.8g) 및 하이드라진 1수화물(3.3g)의 용액을 환류하에 5시간 동안 교반하고, 냉각하고, 빙수와 함께 교반하고 에틸 아세테이트-에테르로 추출한다. 건조된 유기층을 여과하고 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄 및 이어서 디클로로메탄 중의 15% 에틸 아세테이트를 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피함으로써 실리카를 통해 용출시킨 다음 헥산-에테르로 연마하여 [4-(2,2-디메틸프로피온아미도)-3-피리디닐]-2-플루오로페닐메타논-하이드라존(융점: 78 내지 82℃) 7g을 고체로서 수득한다. 4g을 메탄올-에테르 중에서 말레에이트 염으로 전환시킨 후, 메탄올-에테르로부터 재결정하여 결정(분해 온도: 161 내지 162℃) 2.3g을 수득한다.
C21H23FN4O5에 대한 원소분석 :
계산치: 58.59% C, 5.39% H, 13.02% N;
실측치: 58.17% C, 5.35% H, 12.93% N.
[실시예 2]
(4-아미노-3-피리디닐)-2-플루오로페닐메타논 하이드라존 디하이드로클로라이드
메탄올 60ml중의 [4-(2,2-디메틸프로피온아미도)-3-피리디닐]-2-플루오로페닐메타논 하이드라존(6g)의 용액 및 20% 수성 수산화나트륨 25ml를 환류하에 1시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 물로 교반하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 물과 함께 교반하고 건조시킨다. 여과시킨 후, 용매를 제거하여 오일 4.5g을 수득한다. 오일을 섬광 컬럼 크로마토그래피함으로써 디클로로메탄 중에서 10% 메탄올로 실리카를 통해 용출시켜 오일 3.5g을 수득한다. 이 오일을 메탄올 중의 디하이드로클로라이드 염으로 전환시키고 증발시킨다. 잔사를 메탄올-에테르로부터 결정화하여 결정(분해 온도 : 201 내지 203℃) 2.4g을 수득한다. 이 고체를 아세토니트릴 중의 10% 메탄올로부터 재결정하여(4-아미노-3-피리디닐)-2-플루오로페닐메타논 하이드라존 디하이드로클로라이드(분해 온도 : 202 내지 203℃) 2.1g을 수득한다.
C12H13Cl2FN4에 대한 원소분석 :
계산치: 47.54% C, 4.32% H, 18.48% N;
실측치: 47.78% C, 4.32% H, 18.60% N.
[실시예 3]
N-[3-(1H-인다졸-3-일)-4-피리디닐]-2,2-디메틸프로판아미드
분쇄된 탄산칼륨(8g)을 함유하는 디메틸포름아미드 60ml 중의 [4-(2,2-디메틸프로피온아미도)-3-피리디닐]-2-플루오로페닐메타논 하이드라존(7g)을 145 내지 150℃로 가온한다. 3시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 물과 함께 교반하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 무수 황산마그네슘을 사용하여 건조시킨 유기층을 여과하고 증발시켜 오일 7.5g을 수득한다. 예비 공정으로부터 수득된 생성물 3.5g을 오일과 합하고, 디클로로메탄 중에서 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피함으로써 실리카를 통해 용출시켜 고체(융점: 218 내지 220℃) 2.6g을 수득한다. 고체를 아세토니트릴로부터 재결정하여 N-[3-(1H-인다졸-3-일)-4-피리디닐]-2,2-디메틸프로판아미드(융점: 232 내지 233℃) 2.2g을 수득한다.
C17H18N4O에 대한 원소분석 :
계산치: 69.36% C, 6.16% H, 19.04% N;
실측치: 69.45% C, 6.12% H, 19.10% N.
[실시예 4]
3-(1H-인다졸-3-일)-4-피리딘아민
에탄올 70ml 및 20% 수성 수산화나트륨 70ml 중의 N-[3-(1H-인다졸-3-일)-4-피리디닐]-2,2-디메틸프로판아미드(3.6g)을 용액을 환류하에 6시간 동안 교반한 다음 냉각시키고, 물로 교반하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물 및 염화나트륨으로 세척한 다음 무수 황산마그네슘을 사용하여 건조시키고 여과시키고 증발시킴으로써 고체 3g을 수득한다. 이 고체를 섬광 컬럼 크로마토그래피함으로써 디클로로메탄 중의 10% 메탄올을 사용하여 실리카를 통해 용출시켜 고체(융점: 234 내지 236℃) 2.2g을 수득한다. 이 고체를 메탄올로부터 재결정하여 3-(1H-인다졸-3-일)-4-피리딘아민(융점: 237 내지 239℃) 1.7g을 수득한다.
C12H10N4에 대한 원소분석 :
계산치: 68.55% C, 4.79% H, 26.66% N;
실측치: 68.32% C, 4.90% H, 26.47% N.

Claims (12)

  1. 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염.
    상기식에서, R1은 수소, 저급 알킬, 아릴알킬 또는 아실이고, R2는 수소, 저급 알킬 또는 아릴알킬이며, R3은 수소, 저급 알킬 또는 아릴이고, X는 수소, 할로겐, 니트로 또는 아미노이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소 또는 아실이고 R2및 R3이 수소인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, N-[3-(1H-인다졸-3-일)-4-피리디닐]-2,2-디메틸프로판아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, 3-(1H-인다졸-3-일)-4-피리딘아민 화합물.
  5. 제1항에 따르는 화합물과 약제학적으로 허용되는 이의 담체를 포함하는, 진통 활성을 갖는 약제학적 조성물.
  6. 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염.
    상기식에서, R1, R2, R3및 X는 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
  7. 제6항에 있어서, R1이 아실 또는 수소이고 R2및 R3이 수소인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, [4-(2,2-디메틸프로피온아미도)-3-피리디닐]-2-플루오로페닐메타논-하이드라존 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염인 화합물.
  9. 제6항에 따르는 화합물과 약제학적으로 허용되는 이의 담체를 포함하는, 진통 활성을 갖는 약제학적 조성물.
  10. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 적합한 용매중에서 염기와 반응시킴을 포함하여, 제1항에 따르는 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서, R1, R2, R3및 X는 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
  11. 일반식(Ⅲ)의 화합물을 하이드라진과 반응시킴을 포함하여, 제6항에 따르는 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서, R1, R2, 및 X는 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
  12. 제1항에 따르는 화합물과 약제학적으로 허용되는 이의 담체를 포함하는, 피부병학적 활성을 갖는 약제학적 조성물.
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