JPS5948489A - 2H−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オキサジン誘導体およびそれを含有する鎮痛組成物 - Google Patents
2H−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オキサジン誘導体およびそれを含有する鎮痛組成物Info
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- JPS5948489A JPS5948489A JP57159886A JP15988682A JPS5948489A JP S5948489 A JPS5948489 A JP S5948489A JP 57159886 A JP57159886 A JP 57159886A JP 15988682 A JP15988682 A JP 15988682A JP S5948489 A JPS5948489 A JP S5948489A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な2H−ピリド〔3,2−b〕−1,4−
オキサジン誘導体およびそれを活性成分として含有する
鎮痛組成物に関する。
オキサジン誘導体およびそれを活性成分として含有する
鎮痛組成物に関する。
従来、4位がアルキル基で置換され且つ3位にオキソ基
(=O)を有する2H−ピリド〔3,2−b)−1,4
−オキサジン類は知られている(日本薬学会第101年
会講演要旨集3Nb−9−1、1981年参照)。
(=O)を有する2H−ピリド〔3,2−b)−1,4
−オキサジン類は知られている(日本薬学会第101年
会講演要旨集3Nb−9−1、1981年参照)。
しかしながら、4位がアミノアルキル基で置換され且つ
3位にオキソ基を有する2H−ピリド〔3,2−b〕−
1,4−オキサジンは知られていない。
3位にオキソ基を有する2H−ピリド〔3,2−b〕−
1,4−オキサジンは知られていない。
それ故、本発明の目的は、4位がアミノアルキル基で置
換され且つ3位にオキソ基を有する新規な2H−ピリド
〔3,2−b〕−1,4−オキサジン誘導体を提供する
ことにある。
換され且つ3位にオキソ基を有する新規な2H−ピリド
〔3,2−b〕−1,4−オキサジン誘導体を提供する
ことにある。
本発明の他の目的は、上記新規な2H−ピリド〔3,2
−b〕−1,4−オキサジン誘導体を活性成分とする鎮
痛組成物を提供することにある。
−b〕−1,4−オキサジン誘導体を活性成分とする鎮
痛組成物を提供することにある。
かかる本発明の目的および利点は、本発明によれば、下
記式(■) ここで、R^1は水素原子又はメチル基であり;R^2
は水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基又は
フェニル基であり; 2個のRは同一もしくは異なり、水素原子、メチル基又
はエチル基であるかあるいは2つのRはそれらが結合し
ている窒素原子と一緒になってピペリジン環又はモルホ
リン環を形成していてもよい、 で表わされる2H−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オ
キサジン誘導体又は薬学的に許容されるその酸付加塩に
よって達成される。
記式(■) ここで、R^1は水素原子又はメチル基であり;R^2
は水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基又は
フェニル基であり; 2個のRは同一もしくは異なり、水素原子、メチル基又
はエチル基であるかあるいは2つのRはそれらが結合し
ている窒素原子と一緒になってピペリジン環又はモルホ
リン環を形成していてもよい、 で表わされる2H−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オ
キサジン誘導体又は薬学的に許容されるその酸付加塩に
よって達成される。
上記一般式(■)で表わされる2H−ピリド〔3,2−
b〕−1,4−オキサジン誘導体は、便宜上R^3の定
義に従って、下記式(■)−1、ここで、R^1、R^
2の定義は上記に同じであり、R^4およびR^5は同
一もしくは異なり水素原子、メチル基又はエチル基であ
る、で表わされる第1の化合物群と、 下記式(■)−2、 ここで、R^1、R^2、R^4およびR^5の定義は
上記に同じである、 で表わされる第2の化合物群に分けられる。
b〕−1,4−オキサジン誘導体は、便宜上R^3の定
義に従って、下記式(■)−1、ここで、R^1、R^
2の定義は上記に同じであり、R^4およびR^5は同
一もしくは異なり水素原子、メチル基又はエチル基であ
る、で表わされる第1の化合物群と、 下記式(■)−2、 ここで、R^1、R^2、R^4およびR^5の定義は
上記に同じである、 で表わされる第2の化合物群に分けられる。
上記式(■)で表わされる化合物又はその酸付加塩のう
ち、R^4およびR^5がいずれもメチル基あるいはエ
チル基であるが又はR^4とR^5がそれらが結合して
いる窒素原子と一緒になってピペリジン環又はモルホリ
ン環を形成している化合物又はその酸付加塩が好ましい
。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、燐酸塩の
如き無機酸塩が好ましい。酸付加塩としては塩酸塩が特
に好ましい。
ち、R^4およびR^5がいずれもメチル基あるいはエ
チル基であるが又はR^4とR^5がそれらが結合して
いる窒素原子と一緒になってピペリジン環又はモルホリ
ン環を形成している化合物又はその酸付加塩が好ましい
。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、燐酸塩の
如き無機酸塩が好ましい。酸付加塩としては塩酸塩が特
に好ましい。
上記一般式(■)で表わされる化合物としては、例えば
(100)、2H−4−ジメチルアミノエチル−ピリド
〔3,2−b〕−1,4−オキサジン−3−オン、 (101)、2H−4−ジエチルアミノエチル−ピリド
〔3,2−b〕−1,4−オキサジン−3−オン、 (102)、2H−4−モルホリノエチル−ピリド〔3
,2−b〕−1,4−オキサジン−3−オン、 (103)、2H−4−ピペリジノエチル−ピリド〔3
,2−b〕−1,4−オキサジン−3−オン、 (104)、2H−4−ジメチルアミノエチル−2−メ
チル−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オキサジン−3
−オン、 (105)、2H−4−ジエチルアミノエチル−2−メ
チル−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オキサジン−3
−オン (106)、2H−4−モルホリノエチル−2−メチル
−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オキサジン−3−オ
ン、 (107)、2H−4−ピペリジノエチル−2−メチル
−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オキサジン−3−オ
ン、 (108)、2H−4−ジメチルアミノエチル−2,2
−ジメチル−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オキサジ
ン−3−オン、 (109)、2H−4−ジエチルアミノエチル−2,2
−ジメチル−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オキサジ
ン−3−オン、 (110)、2H−4−モルホリノエチル−2,2−ジ
メチル−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オキサジン−
3−オン、 (111)、2H−4−ピペリジノエチル−2,2−ジ
メチル−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オキサジン−
3−オン、 (112)、2H−4−ジメチルアミノエチル−2−エ
チル−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オキサジン−3
−オン、 (113)、2H−4−ジエチルアミノエチル−2−エ
チル−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オキサジン−3
−オン、 (114)、2H−4−モルホリノエチル−2−エチル
−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オキサジン−3−オ
ン、 (115)、2H−4−ピペリジノエチル−2−エチル
−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オキサジン−3−オ
ン、 (116)、2H−4−ジメチルアミノエチル−2−フ
ェニル−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オキサジン−
3−オン、 (117)、2H−4−ジエチルアミノエチル−2−フ
ェニル−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オキサジン−
3−オン、 (118)、2H−4−モルホリノエチル−2−フェニ
ル−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オキサジン−3−
オン、 (119)、2H−4−ピペリジノエチル−2−フェニ
ル−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オキサジン−3−
オン、 (以上、上記式(■)−1で表わされる化合物である)
(150)、2H−4−〔3−ジエチルアミノ−2−ヒ
ドロキシプロピル)−ピリド〔3,2−b〕−1,4−
オキサジン−3−オン、 (151)、2H−4−〔3−ジ−n−プロピルアミノ
−2−ヒドロキシプロピル)−ピリド〔3,2−b〕−
1,4−オキサジン−3−オン、(152)、2H−4
−(3−ピペリジノ−2−ヒドロキシプロピル)−ピリ
ド〔3,2−b〕−1,4−オキサジン−3−オン、 (153)、2H−4−(3−モルホリノ−2−ヒドロ
キシプロピル)−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オキ
サジン−3−オン、 (154)、2H−4−〔3−ジエチルアミノ−2−ヒ
ドロキシプロピル)−2−メチル−ピリド〔3,2−b
〕−1,4−オキサジン−3−オン、(155)、2H
−4−〔3−ジ−n−プロピルアミノ−2−ヒドロキシ
プロピル)−2−メチル−ピリド〔3,2−b〕−1,
4−オキサジン−3−オン、 (156)、2H−4−(3−ピペリジノ−2−ヒドロ
キシプロピル)−2−メチル−ピリド〔3,2−b〕−
1,4−オキサジン−3−オン、(157)、2H−4
−〔3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロピル)−2−
メチル−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オキサジン−
3−オン、(158)、2H−4−〔3−ジエチルアミ
ノ−2−ヒドロキシプロピル)−2,2−ジメチル−ピ
リド〔3,2−b〕−1,4−オキサジン−3−オン、 (159)、2H−4−〔3−ジ−n−プロピルアミノ
−2−ヒドロキシプロピル)−2,2−ジメチル−ピリ
ド〔3,2−b〕−1,4−オキサジン−3−オン、 (160)、2H−4−〔3−ピペリジン−2−ヒドロ
キシプロピル)−2,2−ジメチル−ピリド〔3,2−
b〕−1,4−オキサジン−3−オン、 (161)、2H−4−〔3−モルホリノ−2−ヒドロ
キシプロピル)−2,2−ジメチル−ピリド〔3,2−
b〕−1,4−オキサジン−3−オン、 (162)、2H−4−(3−ジエチルアミノ−2−ヒ
ドロキシプロピル)−2−エチル−ピリド〔3,2−b
〕−1,4−オキサジン−3−オン、(163)、2H
−4−〔3−ジ−n−プロピルアミノ−2−ヒドロキシ
プロピル)−2−エチル−ピリド〔3,2−b〕−1,
4−オキサジン−3−オン、 (164)、2H−4−〔3−ピペリジノ−2−ヒドロ
キシプロピル)−2−エチル−ピリド〔3,2−b〕−
1,4−オキサジン−3−オン、(165)、2H−4
−(3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロピル)−2−
エチル−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オキサジン−
3−オン、(166)、2H−4−〔3−ジエチルアミ
ノ−2−ヒドロキシプロピル)−2−フェニル−ピリド
〔3,2−b〕−1,4−オキサジン−3−オン (以上、上記式(■)−2で表わされる化合物である)
を挙げることができる。
〔3,2−b〕−1,4−オキサジン−3−オン、 (101)、2H−4−ジエチルアミノエチル−ピリド
〔3,2−b〕−1,4−オキサジン−3−オン、 (102)、2H−4−モルホリノエチル−ピリド〔3
,2−b〕−1,4−オキサジン−3−オン、 (103)、2H−4−ピペリジノエチル−ピリド〔3
,2−b〕−1,4−オキサジン−3−オン、 (104)、2H−4−ジメチルアミノエチル−2−メ
チル−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オキサジン−3
−オン、 (105)、2H−4−ジエチルアミノエチル−2−メ
チル−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オキサジン−3
−オン (106)、2H−4−モルホリノエチル−2−メチル
−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オキサジン−3−オ
ン、 (107)、2H−4−ピペリジノエチル−2−メチル
−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オキサジン−3−オ
ン、 (108)、2H−4−ジメチルアミノエチル−2,2
−ジメチル−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オキサジ
ン−3−オン、 (109)、2H−4−ジエチルアミノエチル−2,2
−ジメチル−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オキサジ
ン−3−オン、 (110)、2H−4−モルホリノエチル−2,2−ジ
メチル−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オキサジン−
3−オン、 (111)、2H−4−ピペリジノエチル−2,2−ジ
メチル−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オキサジン−
3−オン、 (112)、2H−4−ジメチルアミノエチル−2−エ
チル−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オキサジン−3
−オン、 (113)、2H−4−ジエチルアミノエチル−2−エ
チル−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オキサジン−3
−オン、 (114)、2H−4−モルホリノエチル−2−エチル
−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オキサジン−3−オ
ン、 (115)、2H−4−ピペリジノエチル−2−エチル
−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オキサジン−3−オ
ン、 (116)、2H−4−ジメチルアミノエチル−2−フ
ェニル−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オキサジン−
3−オン、 (117)、2H−4−ジエチルアミノエチル−2−フ
ェニル−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オキサジン−
3−オン、 (118)、2H−4−モルホリノエチル−2−フェニ
ル−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オキサジン−3−
オン、 (119)、2H−4−ピペリジノエチル−2−フェニ
ル−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オキサジン−3−
オン、 (以上、上記式(■)−1で表わされる化合物である)
(150)、2H−4−〔3−ジエチルアミノ−2−ヒ
ドロキシプロピル)−ピリド〔3,2−b〕−1,4−
オキサジン−3−オン、 (151)、2H−4−〔3−ジ−n−プロピルアミノ
−2−ヒドロキシプロピル)−ピリド〔3,2−b〕−
1,4−オキサジン−3−オン、(152)、2H−4
−(3−ピペリジノ−2−ヒドロキシプロピル)−ピリ
ド〔3,2−b〕−1,4−オキサジン−3−オン、 (153)、2H−4−(3−モルホリノ−2−ヒドロ
キシプロピル)−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オキ
サジン−3−オン、 (154)、2H−4−〔3−ジエチルアミノ−2−ヒ
ドロキシプロピル)−2−メチル−ピリド〔3,2−b
〕−1,4−オキサジン−3−オン、(155)、2H
−4−〔3−ジ−n−プロピルアミノ−2−ヒドロキシ
プロピル)−2−メチル−ピリド〔3,2−b〕−1,
4−オキサジン−3−オン、 (156)、2H−4−(3−ピペリジノ−2−ヒドロ
キシプロピル)−2−メチル−ピリド〔3,2−b〕−
1,4−オキサジン−3−オン、(157)、2H−4
−〔3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロピル)−2−
メチル−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オキサジン−
3−オン、(158)、2H−4−〔3−ジエチルアミ
ノ−2−ヒドロキシプロピル)−2,2−ジメチル−ピ
リド〔3,2−b〕−1,4−オキサジン−3−オン、 (159)、2H−4−〔3−ジ−n−プロピルアミノ
−2−ヒドロキシプロピル)−2,2−ジメチル−ピリ
ド〔3,2−b〕−1,4−オキサジン−3−オン、 (160)、2H−4−〔3−ピペリジン−2−ヒドロ
キシプロピル)−2,2−ジメチル−ピリド〔3,2−
b〕−1,4−オキサジン−3−オン、 (161)、2H−4−〔3−モルホリノ−2−ヒドロ
キシプロピル)−2,2−ジメチル−ピリド〔3,2−
b〕−1,4−オキサジン−3−オン、 (162)、2H−4−(3−ジエチルアミノ−2−ヒ
ドロキシプロピル)−2−エチル−ピリド〔3,2−b
〕−1,4−オキサジン−3−オン、(163)、2H
−4−〔3−ジ−n−プロピルアミノ−2−ヒドロキシ
プロピル)−2−エチル−ピリド〔3,2−b〕−1,
4−オキサジン−3−オン、 (164)、2H−4−〔3−ピペリジノ−2−ヒドロ
キシプロピル)−2−エチル−ピリド〔3,2−b〕−
1,4−オキサジン−3−オン、(165)、2H−4
−(3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロピル)−2−
エチル−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オキサジン−
3−オン、(166)、2H−4−〔3−ジエチルアミ
ノ−2−ヒドロキシプロピル)−2−フェニル−ピリド
〔3,2−b〕−1,4−オキサジン−3−オン (以上、上記式(■)−2で表わされる化合物である)
を挙げることができる。
上記式(■)で表わされる本願発明の化合物は、例えば
2−アミノ−3−ヒドロキシピリジンを下記式(■) ここで、R^1およびR^2の定義は上記に同じであり
、 Xはハロゲン原子好ましくは塩素又は臭素原子であり、 R^6はアルキル基好ましくは炭素数1〜4のアルキル
基である、 で表わされるα−ハロゲノ酸エステルと反応せしめて、
下記式(■) ここで、R^1およびR^2の定義は上記に同じである
、 で表わされる、オキサジン環の4位が未置換の2H−ピ
リド〔3,2−b〕−1,4−オキサゾン類を生成せし
め、次いでこの式(■)の化合物を下記式(■) X−CH_2−R^3・・・(■) ここで、R^3の定義は上記に同じであり、Xはハロゲ
ン原子好ましくは塩素又は臭素原子である、 で表わされるアミノアルキルハライド類又はその酸付加
塩と反応せしめ、次いで必要により得られた生成物を塩
変換反応に付すことによって製造することができる。
2−アミノ−3−ヒドロキシピリジンを下記式(■) ここで、R^1およびR^2の定義は上記に同じであり
、 Xはハロゲン原子好ましくは塩素又は臭素原子であり、 R^6はアルキル基好ましくは炭素数1〜4のアルキル
基である、 で表わされるα−ハロゲノ酸エステルと反応せしめて、
下記式(■) ここで、R^1およびR^2の定義は上記に同じである
、 で表わされる、オキサジン環の4位が未置換の2H−ピ
リド〔3,2−b〕−1,4−オキサゾン類を生成せし
め、次いでこの式(■)の化合物を下記式(■) X−CH_2−R^3・・・(■) ここで、R^3の定義は上記に同じであり、Xはハロゲ
ン原子好ましくは塩素又は臭素原子である、 で表わされるアミノアルキルハライド類又はその酸付加
塩と反応せしめ、次いで必要により得られた生成物を塩
変換反応に付すことによって製造することができる。
2−アミノ−3−ヒドロキシピリジンと上記式(■)の
α−ハロゲノ酸エステルとの反応は、好ましくは非プロ
トン性不活性有機溶媒の存在下、実質的に水の非存在下
で行なわれる。2−アミノ−3−ヒドロキシピリジンお
よび式(■)のα−ハロゲノ酸エステルは公知の化合物
である。
α−ハロゲノ酸エステルとの反応は、好ましくは非プロ
トン性不活性有機溶媒の存在下、実質的に水の非存在下
で行なわれる。2−アミノ−3−ヒドロキシピリジンお
よび式(■)のα−ハロゲノ酸エステルは公知の化合物
である。
反応は通常2−アミノ−3−ヒドロキシピリジン1モル
に対しα−ハロゲノ酸エステル1〜2モル好ましくは1
〜1.2モル使用して実施される。
に対しα−ハロゲノ酸エステル1〜2モル好ましくは1
〜1.2モル使用して実施される。
非プロトン性不活性有機溶媒としては、例えばジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロ
リドン、ヘキサメチルホスホロアミド、ジメチルスルホ
キシド等が好ましく用いられる。
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロ
リドン、ヘキサメチルホスホロアミド、ジメチルスルホ
キシド等が好ましく用いられる。
実質的な水の非存在は、反応系に例えばナトリウムハイ
ドライドを添加することにより反応系中の水分を除去す
ることによって容易に形成することができる。
ドライドを添加することにより反応系中の水分を除去す
ることによって容易に形成することができる。
反応は通常40〜0℃の温度で実施される。
かくして、上記反応によれば上記一般式(■)で表わさ
れるオキサジン環の4位が未置換の2H−ピリド〔3,
2−b〕−1,4−オキサジン類が生成される。
れるオキサジン環の4位が未置換の2H−ピリド〔3,
2−b〕−1,4−オキサジン類が生成される。
上記式(■)で表わされる化合物と上記式(■)で表わ
されるアミノアルキルハライドとの反応は、同様に、好
ましくは非プロトン性不活性有機溶媒の存在下、実質的
に水の非存在下で実施される。上記式(■)の化合物は
公知化合物であり、その酸付加塩としては例えば塩酸塩
が好ましく用いられる。
されるアミノアルキルハライドとの反応は、同様に、好
ましくは非プロトン性不活性有機溶媒の存在下、実質的
に水の非存在下で実施される。上記式(■)の化合物は
公知化合物であり、その酸付加塩としては例えば塩酸塩
が好ましく用いられる。
反応は通常上記式(■)の化合物1モルに対し式(■)
のアミノアルキルハライド又はその酸付加塩を1〜3モ
ル好ましくは1〜2.5モル使用して実施される。
のアミノアルキルハライド又はその酸付加塩を1〜3モ
ル好ましくは1〜2.5モル使用して実施される。
非プロトン性不活性有機溶媒としては、例えばベンゼン
、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒が好まし
く用いられる。反応は通常室温ないし反応系の還流温度
の間の温度で実施される。
、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒が好まし
く用いられる。反応は通常室温ないし反応系の還流温度
の間の温度で実施される。
かくして、上記反応によれば、上記一般式(■)で表わ
される本発明の化合物又はその酸付加塩が製造される。
される本発明の化合物又はその酸付加塩が製造される。
上記一般式(■)で表わされる本発明の化合物は必要に
より次いで酸例えば塩酸で処理することにより相当する
酸付加塩に変換することができる。
より次いで酸例えば塩酸で処理することにより相当する
酸付加塩に変換することができる。
上記から明らかなとおり、上記式(■)に含まれる下記
式(■)−1 ここで、X、R^4およびR^5の定義は上記に同じで
ある、 で表わされる化合物又はその酸付加塩を用いることによ
り、上記式(■)−1で表わされる本発明の化合物又は
その酸付加塩が製造され、また、上記式(■)に含まれ
る下記式(■)−2、 ここで、X、R^4およびR^5の定義は上記に同じで
ある、 で表わされる化合物又はその酸付加塩を用いることによ
り、上記式(■)−2で表わされる本発明の化合物又は
その酸付加塩が製造される。
式(■)−1 ここで、X、R^4およびR^5の定義は上記に同じで
ある、 で表わされる化合物又はその酸付加塩を用いることによ
り、上記式(■)−1で表わされる本発明の化合物又は
その酸付加塩が製造され、また、上記式(■)に含まれ
る下記式(■)−2、 ここで、X、R^4およびR^5の定義は上記に同じで
ある、 で表わされる化合物又はその酸付加塩を用いることによ
り、上記式(■)−2で表わされる本発明の化合物又は
その酸付加塩が製造される。
本発明の上記式(■)の化合物又は薬学的に許容される
その酸付加塩は、本発明者らの研究により優れた鎮痛作
用を有することが明らかにされた。
その酸付加塩は、本発明者らの研究により優れた鎮痛作
用を有することが明らかにされた。
すなわち、鎮痛作用は下記のライジング試験およびマウ
ス尾圧刺激試験によって明らかにされた。
ス尾圧刺激試験によって明らかにされた。
酢酸誘発ライジング試験:
ICR系雄性マウス(体重25〜35g)の腹腔内に0
.7%酢酸水溶液10ml/Kg・体重を注入し、その
10分後より10分間に亘りライジング(writhi
ng)症状の発現回数を計測した。各薬物は、2%アラ
ビアゴム水溶液に溶解して、酢酸注入20分前に投与量
が10ml/Kg・体重となるように腹腔内投与した。
.7%酢酸水溶液10ml/Kg・体重を注入し、その
10分後より10分間に亘りライジング(writhi
ng)症状の発現回数を計測した。各薬物は、2%アラ
ビアゴム水溶液に溶解して、酢酸注入20分前に投与量
が10ml/Kg・体重となるように腹腔内投与した。
ED_5_0は、コントロール群(ビヒクル投与群)の
平均ライジング数に対する薬物投与群の平均ライジング
数より有効率を求め、Litchfield and
Wilcoxon法(J.Pharmcol、Exp.
Ther.96、99(1949)により算出した。
平均ライジング数に対する薬物投与群の平均ライジング
数より有効率を求め、Litchfield and
Wilcoxon法(J.Pharmcol、Exp.
Ther.96、99(1949)により算出した。
マウス尾圧刺激試験:
ICR系雄性マウス(体重20〜30g)を用い、高木
らの考案した加圧刺激装置(薬学雑誌78、553(1
958))により試験を行なった。すなわち、マウス尾
の基部を、先端を平に研磨した注射筒で加圧し、動物が
振り返って注射筒に咬みついた時の加圧値を反応閾値と
して記録した。反応閾値の測定は、薬物投与前、腹腔内
投与後30、60および120分に行なった。薬物投与
後の反応閾値が、投与前の閾値に比較し50%以上増大
した場合、鎮痛効果ありと判定した。
らの考案した加圧刺激装置(薬学雑誌78、553(1
958))により試験を行なった。すなわち、マウス尾
の基部を、先端を平に研磨した注射筒で加圧し、動物が
振り返って注射筒に咬みついた時の加圧値を反応閾値と
して記録した。反応閾値の測定は、薬物投与前、腹腔内
投与後30、60および120分に行なった。薬物投与
後の反応閾値が、投与前の閾値に比較し50%以上増大
した場合、鎮痛効果ありと判定した。
ED_5_0は、使用動物数に対する有効率からLit
ch−field and Wilcoxon法により
算出した。
ch−field and Wilcoxon法により
算出した。
ライジングテストの結果を下記第1表に、マウス尾圧刺
激試験の結果を下記第2表に示した。
激試験の結果を下記第2表に示した。
また、本発明の化合物の最小致死量は下記の方法によっ
て求められた。
て求められた。
最小致死量:
ICR系雄性マウス(体重25〜35g)の腹腔内に薬
物を注入し、最小致死量を求めた。観察は、投与日を含
め3日間行なった。
物を注入し、最小致死量を求めた。観察は、投与日を含
め3日間行なった。
結果を第3表に示した。
また、上記第1表〜第3表の結果から求めたED_5_
0値および第3表の最小致死量から治療係数を求め第4
表に示した。
0値および第3表の最小致死量から治療係数を求め第4
表に示した。
−722−
本説明に従う2H−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オ
キサジン誘導体又はその製薬学的に許容しうる塩は、経
口的又は非経口的に、好ましくは経口的に投与すること
ができる。投与に際して、上記の有効成分は通常の液体
又は固体の製薬学的に許容しうる有機又は無機の稀釈剤
又は担体もしくは賦形剤と配合することにより、適当な
剤型、例えば錠剤、コーティング錠、カプセル剤、坐剤
、顆粒、細粒剤等の固体の形態、或いは溶液、懸濁剤、
乳濁剤、シロップ剤等の液体の形態に製剤することがで
きる。
キサジン誘導体又はその製薬学的に許容しうる塩は、経
口的又は非経口的に、好ましくは経口的に投与すること
ができる。投与に際して、上記の有効成分は通常の液体
又は固体の製薬学的に許容しうる有機又は無機の稀釈剤
又は担体もしくは賦形剤と配合することにより、適当な
剤型、例えば錠剤、コーティング錠、カプセル剤、坐剤
、顆粒、細粒剤等の固体の形態、或いは溶液、懸濁剤、
乳濁剤、シロップ剤等の液体の形態に製剤することがで
きる。
かかる製剤に適した稀釈剤又は担体もしくは賦形剤とし
ては次のものを例示することかできる。
ては次のものを例示することかできる。
賦形剤:でんぷんおよび加工でんぷん類、乳糖、白糖、
結晶セルロース、リン酸水素カルシウムなど; 結合剤:カルボキシメチルセルロースおよび他のセルロ
ース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロ
リドンなど; 滑沢剤:ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カル
シウム、タルクなど; 崩壊剤:寒天、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、
カルシウムカルボキシメチルセルロースなど; 分散剤:D−ソルビトール、ホリソルベート80、モノ
ステアリン酸アルミニウムなど; 稀釈剤:水、エタノール、単シロップ、ブドウ糖液など
。
結晶セルロース、リン酸水素カルシウムなど; 結合剤:カルボキシメチルセルロースおよび他のセルロ
ース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロ
リドンなど; 滑沢剤:ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カル
シウム、タルクなど; 崩壊剤:寒天、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、
カルシウムカルボキシメチルセルロースなど; 分散剤:D−ソルビトール、ホリソルベート80、モノ
ステアリン酸アルミニウムなど; 稀釈剤:水、エタノール、単シロップ、ブドウ糖液など
。
かかる製剤において有効成分である本発明の2H−ピリ
ド〔3,2−b〕−1,4−オキサジン誘導体は、その
まま遊離塩基の形で用いてもよく、或いは製薬学的に許
容しうる塩の形で用いてもよい。用いうる塩としては、
例えば、塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、及び
酢酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩等の有機
酸塩が挙げられる。
ド〔3,2−b〕−1,4−オキサジン誘導体は、その
まま遊離塩基の形で用いてもよく、或いは製薬学的に許
容しうる塩の形で用いてもよい。用いうる塩としては、
例えば、塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、及び
酢酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩等の有機
酸塩が挙げられる。
上記の製剤は滅菌することができ、及び/又は例えば、
防腐剤(例:ベンジルアルコール、パラオキシ安息香酸
メチル、パラオキシ安息香酸プロピルなど)、安定化剤
(例:亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸、クエン
酸、炭酸水素ナトリウム、ホウ酸など)、湿潤剤(例:
グリセリンなど)、乳化剤(例:卵黄レシチン、大豆レ
シチンなど)、等張化剤(例:塩化ナトリウム、クエン
酸ナトリウム、ブドウ糖,マンニトールなど)、懸濁剤
(例:アラビアゴム、トランガント末など)着香剤(チ
ェリーフレーバーなど)、矯臭剤等の補助剤を含むこと
ができる。
防腐剤(例:ベンジルアルコール、パラオキシ安息香酸
メチル、パラオキシ安息香酸プロピルなど)、安定化剤
(例:亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸、クエン
酸、炭酸水素ナトリウム、ホウ酸など)、湿潤剤(例:
グリセリンなど)、乳化剤(例:卵黄レシチン、大豆レ
シチンなど)、等張化剤(例:塩化ナトリウム、クエン
酸ナトリウム、ブドウ糖,マンニトールなど)、懸濁剤
(例:アラビアゴム、トランガント末など)着香剤(チ
ェリーフレーバーなど)、矯臭剤等の補助剤を含むこと
ができる。
しかして、本発明の製剤はその剤型にもよるが、一般に
前記の有効成分を約5〜約80重量%、好ましくは約4
0〜約60重量%の濃度で含有することができる。
前記の有効成分を約5〜約80重量%、好ましくは約4
0〜約60重量%の濃度で含有することができる。
本発明に従う有効成分の投与量は、その投与方法にもよ
るが、一般に、成人一人につき1日当り、経口投与の場
合約0.25〜約3.0g、好ましくは約0.5〜約1
.0gとすることができる。しかし、上記の投与量は、
一応の目安であり、投与すべき人間又は動物の性質、症
状の軽重、投与間隔等に応じて上記の下限又は上限を越
えて投与することは勿論可能である。
るが、一般に、成人一人につき1日当り、経口投与の場
合約0.25〜約3.0g、好ましくは約0.5〜約1
.0gとすることができる。しかし、上記の投与量は、
一応の目安であり、投与すべき人間又は動物の性質、症
状の軽重、投与間隔等に応じて上記の下限又は上限を越
えて投与することは勿論可能である。
実施例1
(1)2−アミノ−3−ヒドロキシピリジン44g(0
.4モル)にN,N−ジメチルホルムアミド800ml
を加えて攪拌懸濁した後10℃以下に冷却し、水素化ナ
トリウム(油中60%含有)16.8g(0.42モル
)を内温7〜13℃で5分間で加えた。
.4モル)にN,N−ジメチルホルムアミド800ml
を加えて攪拌懸濁した後10℃以下に冷却し、水素化ナ
トリウム(油中60%含有)16.8g(0.42モル
)を内温7〜13℃で5分間で加えた。
水素発生が止んだ後1時間室温に放置し、これに2−ブ
ロモプロピオン酸エチルエステル72.4g(0.4モ
ル)を内温23〜30℃、42分間で滴下した。さらに
室温で3時間攪拌した後、溶媒を浴温65〜75℃で減
圧留去し、残渣をメタノール100mlで3回洗浄し再
結晶を行って70℃で乾燥し、2−メチル−2H−ピリ
ド〔3,2−b〕−1,4−オキサジン−3−オンの淡
黄色針状結晶(mp165〜168.5℃)55.35
g(収率84.4%)を得た。
ロモプロピオン酸エチルエステル72.4g(0.4モ
ル)を内温23〜30℃、42分間で滴下した。さらに
室温で3時間攪拌した後、溶媒を浴温65〜75℃で減
圧留去し、残渣をメタノール100mlで3回洗浄し再
結晶を行って70℃で乾燥し、2−メチル−2H−ピリ
ド〔3,2−b〕−1,4−オキサジン−3−オンの淡
黄色針状結晶(mp165〜168.5℃)55.35
g(収率84.4%)を得た。
(2)2−メチル−2H−ピリド〔3,2−b〕−1,
4−オキサジン−3−オン16.4g(0.1モル)に
、キシレン120mlを加え、83℃に加温し、これに
水素化ナトリウム(油中60%含有)4g(0.1モル
)を加え、水素発生が止んだ後粗製のβ−ジエチルアミ
ノエチルクロライド32.3g(0.238モル)を加
え、4時間攪拌下還流した。得られた無機塩をろ過後、
ろ液のキシレンを減圧留去し、30.79gの茶色油状
物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し、2H−4−ジエチルアミノエチル−2−メチ
ル−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オキサジン−3−
オン(化合物105)の黄色油状物19.75g(収率
74.8%)を得た。
4−オキサジン−3−オン16.4g(0.1モル)に
、キシレン120mlを加え、83℃に加温し、これに
水素化ナトリウム(油中60%含有)4g(0.1モル
)を加え、水素発生が止んだ後粗製のβ−ジエチルアミ
ノエチルクロライド32.3g(0.238モル)を加
え、4時間攪拌下還流した。得られた無機塩をろ過後、
ろ液のキシレンを減圧留去し、30.79gの茶色油状
物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し、2H−4−ジエチルアミノエチル−2−メチ
ル−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オキサジン−3−
オン(化合物105)の黄色油状物19.75g(収率
74.8%)を得た。
実施例2
上記実施例1と同様にして第5表に示した化合物を製造
した。結果を実施例1と合せて第5表に示した。
した。結果を実施例1と合せて第5表に示した。
実施例3
(1)2−アミノ−3−ヒドロキシピリジン44g(0
.4モル)にN,N−ジメチルホルムアミド800ml
を加えて攪拌懸濁した後、10℃以下に冷却し、水素化
ナトリウム(油中60%含有)16.8g(0.42モ
ル)を攪拌下徐々に加えた。水素発生が止んだ後、1時
間攪拌懸濁し、臭化酢酸エチルエステル67g(0.4
モル)を徐々に加え、室温で3時間攪拌した後、水浴上
で溶媒を減圧留去し、残渣をメタノールで洗浄、再結晶
して、2H−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オキサジ
ン−3−オンの白色針状結晶38.6g(mp204〜
207℃)を得た。
.4モル)にN,N−ジメチルホルムアミド800ml
を加えて攪拌懸濁した後、10℃以下に冷却し、水素化
ナトリウム(油中60%含有)16.8g(0.42モ
ル)を攪拌下徐々に加えた。水素発生が止んだ後、1時
間攪拌懸濁し、臭化酢酸エチルエステル67g(0.4
モル)を徐々に加え、室温で3時間攪拌した後、水浴上
で溶媒を減圧留去し、残渣をメタノールで洗浄、再結晶
して、2H−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オキサジ
ン−3−オンの白色針状結晶38.6g(mp204〜
207℃)を得た。
(2)2H−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オキサジ
ン−3−オン(0.1モル)にキシレン120mlを加
え、80℃に加熱攪拌下、水素化ナトリウム(油中60
%含有)を徐々に加え、水素発生が止んだ後、1−クロ
ロ−3−ピペリジノ−2−プロパノール19.4g(0
.11モル)を加え、12時間還流攪拌下に反応させた
後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をTLC(クロロホ
ルム:メタノール=9:1)で展開し、ドラーゲンドル
フ試液陽性部をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
単離精製し、2H−4−(3−ピペリジノ−2−ヒドロ
キシプロピル)−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オキ
サジン−3−オン(化合物152)の淡褐色結晶(mp
72〜73℃)22.7g(収率78%)を得た。
ン−3−オン(0.1モル)にキシレン120mlを加
え、80℃に加熱攪拌下、水素化ナトリウム(油中60
%含有)を徐々に加え、水素発生が止んだ後、1−クロ
ロ−3−ピペリジノ−2−プロパノール19.4g(0
.11モル)を加え、12時間還流攪拌下に反応させた
後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をTLC(クロロホ
ルム:メタノール=9:1)で展開し、ドラーゲンドル
フ試液陽性部をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
単離精製し、2H−4−(3−ピペリジノ−2−ヒドロ
キシプロピル)−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オキ
サジン−3−オン(化合物152)の淡褐色結晶(mp
72〜73℃)22.7g(収率78%)を得た。
実施例4
上記実施例3と同様にして第6表に示した化合物を製造
した。結果を実施例3と合せて第6表に示した。
した。結果を実施例3と合せて第6表に示した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、下記式(■) ここで、R^1は水素原子又はメチル基であり;R^2
は水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基又は
フェニル基であり; 2個のRは同一もしくは異なり、水素原子、メチル基又
はエチル基であるかあるいは2つのRはそれらが結合し
ている窒素原子と一緒になってピペリジン環又はモルホ
リン環を形成していてもよい、 で表わされる2H−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オ
キサジン誘導体又は薬学的に許容されるその酸付加塩。 2、下記式(■)−1 ここで、R^1、R^2およびRの定義は上記に同じで
ある、 で表わされる特許請求の範囲第1項記載による2H−ピ
リド〔3,2−b〕−1,4−オキサジン誘導体又は薬
学的に許容されるその酸付加塩。 3、下記式(■)−2 ここで、R^1、R^2およびRの定義は上記に同じで
ある。 で表わされる特許請求の範囲第1項の記載による2H−
ピリド〔3,2−b〕−1,4−オキサジン誘導体又は
薬学的に許容されるその酸付加塩。 4、下記式(■) ここで、R^1は水素原子又はメチル基であり;R^2
は水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基又は
フェニル基であり; 2個のRは同一もしくは異なり、水素原子、メチル基又
はエチル基であるがあるいは2つのRはそれらが結合し
ている窒素原子と一緒になってピペリジン環又はモルホ
リン環を形成していてもよい、 で表わされる2H−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オ
キサジン誘導体又は薬学的に許容されるその酸付加塩を
活性成分として含有することを特徴とする鎮痛組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57159886A JPS5948489A (ja) | 1982-09-14 | 1982-09-14 | 2H−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オキサジン誘導体およびそれを含有する鎮痛組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57159886A JPS5948489A (ja) | 1982-09-14 | 1982-09-14 | 2H−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オキサジン誘導体およびそれを含有する鎮痛組成物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5948489A true JPS5948489A (ja) | 1984-03-19 |
Family
ID=15703326
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57159886A Pending JPS5948489A (ja) | 1982-09-14 | 1982-09-14 | 2H−ピリド〔3,2−b〕−1,4−オキサジン誘導体およびそれを含有する鎮痛組成物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5948489A (ja) |
-
1982
- 1982-09-14 JP JP57159886A patent/JPS5948489A/ja active Pending
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