JPH05132472A - ベンゾイソチアゾールおよびベンゾイソキサゾール−３−カルボキサミド、その製法および医薬としてのその使用 - Google Patents
ベンゾイソチアゾールおよびベンゾイソキサゾール−３−カルボキサミド、その製法および医薬としてのその使用Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 下記式Ｉ
〔式中、Ｒ1は、水素または低級アルキルであり、Ｒ2は
低級アルキルなどの基であり、Ｒ3は水素または低級ア
ルキルであり、Ａは低級アルキレン、式−ＣＨＲ4ＣＨ
＝ＣＨＣＨＲ4−または−ＣＨＲ4Ｃ≡ＣＣＨＲ4−の基
であり、Ｒ4は水素または低級アルキルであり、ＸはＯ
またはＳであり、ＷはＮまたはＣＨであり、Ｙは水素、
低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲ
ン、またはトリフルオロメチルを示す〕の化合物、該化
合物の幾何学的および光学的異性体または該化合物の薬
学的に許容し得る塩。 【効果】 上記化合物は、単独でまたは不活性補助剤と
組み合わせて精神病の治療に有用である。
低級アルキルなどの基であり、Ｒ3は水素または低級ア
ルキルであり、Ａは低級アルキレン、式−ＣＨＲ4ＣＨ
＝ＣＨＣＨＲ4−または−ＣＨＲ4Ｃ≡ＣＣＨＲ4−の基
であり、Ｒ4は水素または低級アルキルであり、ＸはＯ
またはＳであり、ＷはＮまたはＣＨであり、Ｙは水素、
低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲ
ン、またはトリフルオロメチルを示す〕の化合物、該化
合物の幾何学的および光学的異性体または該化合物の薬
学的に許容し得る塩。 【効果】 上記化合物は、単独でまたは不活性補助剤と
組み合わせて精神病の治療に有用である。
Description
【０００１】本発明は、式Ｉ
【化８】 のベンズイソチアゾール−およびベンズイソキサゾール
−３−カルボキサミド、該化合物の幾何学的および光学
的異性体または該化合物の薬学的に許容し得る塩に関す
るものである。該化合物は、単独でまたは不活性補助剤
と組み合わせて精神病の治療に有用である。
−３−カルボキサミド、該化合物の幾何学的および光学
的異性体または該化合物の薬学的に許容し得る塩に関す
るものである。該化合物は、単独でまたは不活性補助剤
と組み合わせて精神病の治療に有用である。
【０００２】上記式において、Ｒ1は、水素または低級
アルキルであり、Ｒ2は低級アルキルまたは式
アルキルであり、Ｒ2は低級アルキルまたは式
【化９】 の基であり、Ｒ3は水素または低級アルキルであり、Ａ
は低級アルキレン、式−ＣＨＲ4ＣＨ＝ＣＨＣＨＲ4−ま
たは−ＣＨＲ4Ｃ≡ＣＨＲ4−の基であり、Ｒ4は水素ま
たは低級アルキルであり、ＸはＯまたはＳであり、Ｗは
ＮまたはＣＨであり、Ｙは水素、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、またはトリフルオロ
メチルであり、Ｚは水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルで
あり、ｎは１または２であり、そして実線（−）は、上
述した式に対する基の結合点を示す。
は低級アルキレン、式−ＣＨＲ4ＣＨ＝ＣＨＣＨＲ4−ま
たは−ＣＨＲ4Ｃ≡ＣＨＲ4−の基であり、Ｒ4は水素ま
たは低級アルキルであり、ＸはＯまたはＳであり、Ｗは
ＮまたはＣＨであり、Ｙは水素、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、またはトリフルオロ
メチルであり、Ｚは水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルで
あり、ｎは１または２であり、そして実線（−）は、上
述した式に対する基の結合点を示す。
【０００３】本発明のベンゾイソチアゾール−およびベ
ンズイソキサゾール−３−カルボキサミドの下位概念の
化合物は、 ａ. Ｒ2が、
ンズイソキサゾール−３−カルボキサミドの下位概念の
化合物は、 ａ. Ｒ2が、
【化１０】 の基であり、 ｂ. Ｒ2が、
【化１１】 の基であり ｃ. Ｒ2が
【化１２】 の基であり、および ｄ. Ｒ2が
【化１３】 の基である化合物である。
【０００４】発明の詳細な説明および請求の範囲を通じ
て、“アルキル”なる用語は、不飽和を含有しておらず
そして１〜７個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
状の炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−プロピ
ル、２−プロピル、１−ブチル、１−ペンチル、２−ペ
ンチル、３−ヘキシル、４−ヘプチルなどを意味し、
“アルコキシ”なる用語は、エーテル酸素を通して結合
したアルキル基からなりそしてエーテル酸素からの遊離
原子価結合を有する１価の置換分、例えばメトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、ブトキシ、１,１−ジメチルエト
キシ、ペントキシ、３−メチルペントキシ、２−エチル
ペントキシなどを意味し、“ハロゲン”なる用語は、塩
素、弗素、臭素または沃素からなる群の１種を意味す
る。上述した基の何れかに適用される“低級”なる用語
は、６個までの炭素原子を含有する炭素骨格を有する基
を意味する。
て、“アルキル”なる用語は、不飽和を含有しておらず
そして１〜７個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
状の炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−プロピ
ル、２−プロピル、１−ブチル、１−ペンチル、２−ペ
ンチル、３−ヘキシル、４−ヘプチルなどを意味し、
“アルコキシ”なる用語は、エーテル酸素を通して結合
したアルキル基からなりそしてエーテル酸素からの遊離
原子価結合を有する１価の置換分、例えばメトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、ブトキシ、１,１−ジメチルエト
キシ、ペントキシ、３−メチルペントキシ、２−エチル
ペントキシなどを意味し、“ハロゲン”なる用語は、塩
素、弗素、臭素または沃素からなる群の１種を意味す
る。上述した基の何れかに適用される“低級”なる用語
は、６個までの炭素原子を含有する炭素骨格を有する基
を意味する。
【０００５】対称の元素が存在しない本発明の化合物
は、光学的対掌体としておよびラセミ形態として存在す
る。この光学的対掌体は、例えば塩基性アミノ基の存在
により特徴づけられる本発明の化合物と光学的に活性な
酸とのジアステレオマー塩の分離を包含する標準の光学
的分割技術により相当するラセミ形態から製造すること
ができるまたは光学的に活性なプレカーサーから合成す
ることによって製造することができる。
は、光学的対掌体としておよびラセミ形態として存在す
る。この光学的対掌体は、例えば塩基性アミノ基の存在
により特徴づけられる本発明の化合物と光学的に活性な
酸とのジアステレオマー塩の分離を包含する標準の光学
的分割技術により相当するラセミ形態から製造すること
ができるまたは光学的に活性なプレカーサーから合成す
ることによって製造することができる。
【０００６】本発明は、すべての光学的異性体およびそ
のラセミ形態を包含する。明細書に示した化合物の式
は、化合物のすべての可能な光学的異性体を包含するよ
う企図するものである。
のラセミ形態を包含する。明細書に示した化合物の式
は、化合物のすべての可能な光学的異性体を包含するよ
う企図するものである。
【０００７】表示“Ｅ”および“Ｚ”は、本発明の１−
ピペラジニル−２−ブテンの炭素対炭素二重結合に対し
て結合した置換分の配置を意味する。ブテン表示“Ｅ”
においては、水素原子は二重結合の対立側、すなわち相
互にトランスの関係にある。ブテン表示“Ｚ”において
は、水素原子は、二重結合の同じ側、すなわち相互にシ
スの関係にある。
ピペラジニル−２−ブテンの炭素対炭素二重結合に対し
て結合した置換分の配置を意味する。ブテン表示“Ｅ”
においては、水素原子は二重結合の対立側、すなわち相
互にトランスの関係にある。ブテン表示“Ｚ”において
は、水素原子は、二重結合の同じ側、すなわち相互にシ
スの関係にある。
【０００８】本発明のベンズイソチアゾール−およびベ
ンズイソキサゾール−３−カルボキサミドは、好ましく
は約５０〜２００℃の範囲の上昇した温度、もっとも好
ましくは約１２０〜１９０℃の範囲の温度で、双極性非
プロトン性溶剤であるＮ−メチルピロリドン中におい
て、式１
ンズイソキサゾール−３−カルボキサミドは、好ましく
は約５０〜２００℃の範囲の上昇した温度、もっとも好
ましくは約１２０〜１９０℃の範囲の温度で、双極性非
プロトン性溶剤であるＮ−メチルピロリドン中におい
て、式１
【化１４】 （式中、Ｒ1、Ａ、Ｙ、Ｘおよびｎは上述した通りであ
りそしてＨａｌは塩素、臭素または沃素である）のハロ
アルキルアミドを式２
りそしてＨａｌは塩素、臭素または沃素である）のハロ
アルキルアミドを式２
【化１５】 （Ｒ2およびＷは上述した通りである）の第２アミンで
アルキル化することにより製造される。Ｎ−メチルピロ
リドンのほかに、溶剤と相容性の温度範囲内における反
応の合理的速度を確保するのに十分な縮合温度で、例え
ばジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ヘキ
サメチルホスホラミドおよびジメチルスルホキシドのよ
うな他の双極性の非プロトン性溶剤を、使用することが
できる。
アルキル化することにより製造される。Ｎ−メチルピロ
リドンのほかに、溶剤と相容性の温度範囲内における反
応の合理的速度を確保するのに十分な縮合温度で、例え
ばジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ヘキ
サメチルホスホラミドおよびジメチルスルホキシドのよ
うな他の双極性の非プロトン性溶剤を、使用することが
できる。
【０００９】塩基、例えばアルカリ金属またはアルカリ
土類金属の炭酸塩または重炭酸塩、例えば炭酸リチウ
ム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたは重炭酸リ
チウム、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムを単独
でまたはアルキル化促進剤、例えば沃化リチウム、沃化
ナトリウムまたは沃化カリウムのようなアルカリ金属の
沃化物と一緒に使用することができる。炭酸カリウムお
よび沃化ナトリウムが、それぞれ好ましい塩基および縮
合促進剤である。
土類金属の炭酸塩または重炭酸塩、例えば炭酸リチウ
ム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたは重炭酸リ
チウム、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムを単独
でまたはアルキル化促進剤、例えば沃化リチウム、沃化
ナトリウムまたは沃化カリウムのようなアルカリ金属の
沃化物と一緒に使用することができる。炭酸カリウムお
よび沃化ナトリウムが、それぞれ好ましい塩基および縮
合促進剤である。
【００１０】塩基およびアルキル化促進剤を使用してア
ルキル化を行う場合は、アセトニトリルを溶剤として使
用することができる。アルキル化は、約５０℃〜反応媒
質の還流温度の範囲の温度で行われる。約７５℃〜還流
温度の範囲のアルキル化温度が好ましい。
ルキル化を行う場合は、アセトニトリルを溶剤として使
用することができる。アルキル化は、約５０℃〜反応媒
質の還流温度の範囲の温度で行われる。約７５℃〜還流
温度の範囲のアルキル化温度が好ましい。
【００１１】上述したようにする代りに、本発明のベン
ズイソチアゾール−およびベンズイソキサゾール−３−
カルボキサミドは、適当な溶剤中において酸受容体、例
えば第３アミン、例えばトリアルキルアミン、例えばト
リメチルアミン、トリエチルアミンまたはトリ−ｎ−プ
ロピルアミン、または複素環式アミン、例えばピリジ
ン、ピコリン、ルチジンまたはコリジンの存在下で、式
３
ズイソチアゾール−およびベンズイソキサゾール−３−
カルボキサミドは、適当な溶剤中において酸受容体、例
えば第３アミン、例えばトリアルキルアミン、例えばト
リメチルアミン、トリエチルアミンまたはトリ−ｎ−プ
ロピルアミン、または複素環式アミン、例えばピリジ
ン、ピコリン、ルチジンまたはコリジンの存在下で、式
３
【化１６】 （式中、Ｘ、Ｙおよびｎは上述した通りでありそしてＨ
ａｌは塩素または臭素である）の酸ハライドを式２ａ
ａｌは塩素または臭素である）の酸ハライドを式２ａ
【化１７】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、ＡおよびＷは上述した通りである）
の複素環式アミンと縮合させることによって製造され
る。適当な溶剤は、ハロ炭化水素、例えばジクロロメタ
ン、トリクロロメタンおよび１,１−および１,２−ジク
ロロエタン（ジクロロメタンが好ましい）、および芳香
族溶剤、例えばベンゼン、トルエンおよびキシレン（ト
ルエンが好ましい）である。トリアルキルアミンが好ま
しい酸受容体である。トリエチルアミンがもっとも好ま
しい受容体である。
の複素環式アミンと縮合させることによって製造され
る。適当な溶剤は、ハロ炭化水素、例えばジクロロメタ
ン、トリクロロメタンおよび１,１−および１,２−ジク
ロロエタン（ジクロロメタンが好ましい）、および芳香
族溶剤、例えばベンゼン、トルエンおよびキシレン（ト
ルエンが好ましい）である。トリアルキルアミンが好ま
しい酸受容体である。トリエチルアミンがもっとも好ま
しい受容体である。
【００１２】本発明のベンズイソチアゾール−およびベ
ンズイソキサゾール−３−カルボキサミドは、また、式
４
ンズイソキサゾール−３−カルボキサミドは、また、式
４
【化１８】 （式中、Ｒ5はアルキルでありそしてＸ、Ｙおよびｎは
上述した通りである）のベンズイソチアゾール−または
ベンズイソキサゾール−３−カルボン酸エステルを式５
上述した通りである）のベンズイソチアゾール−または
ベンズイソキサゾール−３−カルボン酸エステルを式５
【化１９】 （式中、ＡおよびＲ1は上述した通りである）のアミノ
アルカンでアミノ化して式６
アルカンでアミノ化して式６
【化２０】 のヒドロキシアルキルアミンカルボキサミドを得、この
化合物を本発明のベンズイソチアゾール−およびベンズ
イソキサゾール−カルボキサミドに変換することによっ
ても製造される。アミノ化は、約１００〜１４０℃の温
度で、芳香族溶剤、例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ンまたはメシチレン、またはアルコール、例えばエタノ
ール、２−プロパノールまたは１−ブタノール中で遂行
される。トルエンが好ましい溶剤である。上昇した反応
温度を使用する場合は、アミノ化は好ましくは加圧反応
容器中で実施される。
化合物を本発明のベンズイソチアゾール−およびベンズ
イソキサゾール−カルボキサミドに変換することによっ
ても製造される。アミノ化は、約１００〜１４０℃の温
度で、芳香族溶剤、例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ンまたはメシチレン、またはアルコール、例えばエタノ
ール、２−プロパノールまたは１−ブタノール中で遂行
される。トルエンが好ましい溶剤である。上昇した反応
温度を使用する場合は、アミノ化は好ましくは加圧反応
容器中で実施される。
【００１３】最終のベンズイソチアゾールまたはベンズ
イソキサゾールへのヒドロキシアルキルアミノカルボキ
サミド６の変換は、約０〜２５℃の反応温度で、芳香族
溶剤、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレン中で、
酸受容体、例えばトリエチルアミンのようなトリアルキ
ルアミンの存在下において、ヒドロキシアルキルカルボ
キサミド６を式７ Ｒ6ＳＯ2Ｈａｌ ７ （式中、Ｒ6はアルキル、フェニルまたはトリルであり
そしてＨａｌは塩素または臭素である）の塩化スルホニ
ルで処理してヒドロキシアルキルカルボキサミド６のス
ルホネート８
イソキサゾールへのヒドロキシアルキルアミノカルボキ
サミド６の変換は、約０〜２５℃の反応温度で、芳香族
溶剤、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレン中で、
酸受容体、例えばトリエチルアミンのようなトリアルキ
ルアミンの存在下において、ヒドロキシアルキルカルボ
キサミド６を式７ Ｒ6ＳＯ2Ｈａｌ ７ （式中、Ｒ6はアルキル、フェニルまたはトリルであり
そしてＨａｌは塩素または臭素である）の塩化スルホニ
ルで処理してヒドロキシアルキルカルボキサミド６のス
ルホネート８
【化２１】 （式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ6、Ｘ、Ｙおよびｎは上述した通り
である）を形成させることにより行われる。この化合物
は、好ましくは単離することなしに、約２５℃〜反応媒
質の還流温度の反応温度で、正味またはエーテル性溶
剤、例えば１,２−ジメトキシエタン、２−メトキシエ
チルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンに
溶解したピペリジンまたはピペラジン２で処理する。テ
トラヒドロフランが、好ましいエーテル性溶剤である。
還流温度が、好ましい反応温度である。
である）を形成させることにより行われる。この化合物
は、好ましくは単離することなしに、約２５℃〜反応媒
質の還流温度の反応温度で、正味またはエーテル性溶
剤、例えば１,２−ジメトキシエタン、２−メトキシエ
チルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンに
溶解したピペリジンまたはピペラジン２で処理する。テ
トラヒドロフランが、好ましいエーテル性溶剤である。
還流温度が、好ましい反応温度である。
【００１４】テトラヒドロフランのような共溶剤を、ス
ルホン化工程において使用することができる。好ましい
スルホン化剤７は、アルキルスルホニルクロライドであ
る。メタンスルホニルクロライドが、もっとも好まし
い。
ルホン化工程において使用することができる。好ましい
スルホン化剤７は、アルキルスルホニルクロライドであ
る。メタンスルホニルクロライドが、もっとも好まし
い。
【００１５】次のＮ−（ヒドロキシアルキル）ベンズイ
ソキサゾール−およびベンズイソチアゾール−３−カル
ボキサミドスルホネートが、最終のベンズイソチアゾー
ル−およびベンズイソキサゾール−３−カルボキサミド
の製造に対する中間体として、反応系内で製造された。
ソキサゾール−およびベンズイソチアゾール−３−カル
ボキサミドスルホネートが、最終のベンズイソチアゾー
ル−およびベンズイソキサゾール−３−カルボキサミド
の製造に対する中間体として、反応系内で製造された。
【００１６】ａ. Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ヒドロキシエ
チル)−１,２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサ
ミドメタンスルホネート； ｂ. Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１,
２−ベンズイソキサゾール−３−カルボキサミドメタン
スルホネート； ｃ. Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（２−ヒドロキ
シエチル）−１,２−ベンズイソキサゾール−３−カル
ボキサミドメタンスルホネート；および ｄ. Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（３−ヒドロキ
シプロピル）−１,２−ベンズイソキサゾール−３−カ
ルボキサミドメタンスルホネート。
チル)−１,２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサ
ミドメタンスルホネート； ｂ. Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１,
２−ベンズイソキサゾール−３−カルボキサミドメタン
スルホネート； ｃ. Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（２−ヒドロキ
シエチル）−１,２−ベンズイソキサゾール−３−カル
ボキサミドメタンスルホネート；および ｄ. Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（３−ヒドロキ
シプロピル）−１,２−ベンズイソキサゾール−３−カ
ルボキサミドメタンスルホネート。
【００１７】本発明のベンズイソチアゾール−およびベ
ンズイソキサゾール−３−カルボキサミドの合成法の出
発物質は、商業的に入手できるかまたは当該技術におい
て公知の方法により製造される。例えば、３−ハロカル
ボニルベンズイソチアゾール３および３−ハロアルキル
アミノカルボニルベンズイソチアゾール１は、L. Amore
tti等: 1l Farmaco(Ed. Sc.)、２７、８５５（１９７
２）に記載されている方法により製造される。相当する
ベンズイソキサゾール、すなわち、式１および３（式
中、ＸはＯである）の出発物質は、L. Amoretti等: 同
文献８５９〜８６１頁に記載されている操作によりまた
はK. SatoおよびH. Hiraiin米国特許第４,７５８,５０
３号（１９８８年７月１９日に許可）により開示されて
いる方法により製造される。
ンズイソキサゾール−３−カルボキサミドの合成法の出
発物質は、商業的に入手できるかまたは当該技術におい
て公知の方法により製造される。例えば、３−ハロカル
ボニルベンズイソチアゾール３および３−ハロアルキル
アミノカルボニルベンズイソチアゾール１は、L. Amore
tti等: 1l Farmaco(Ed. Sc.)、２７、８５５（１９７
２）に記載されている方法により製造される。相当する
ベンズイソキサゾール、すなわち、式１および３（式
中、ＸはＯである）の出発物質は、L. Amoretti等: 同
文献８５９〜８６１頁に記載されている操作によりまた
はK. SatoおよびH. Hiraiin米国特許第４,７５８,５０
３号（１９８８年７月１９日に許可）により開示されて
いる方法により製造される。
【００１８】特に、３−ハロアルキルアミノカルボニル
ベンズイソチアゾールまたはベンズイソキサゾール１１
（式中、Ｒ1はメチルであり、Ａは２〜４個の炭素原子
のアルキルでありそしてＸ、Ｙ、Ｈａｌおよびｎは上述
した通りである）は、約０〜２５℃の範囲の反応温度で
双極性の非プロトン性溶剤（例えばジメチルホルムアミ
ド）中でアルカリ金属水素化物（例えば水素化ナトリウ
ムまたはその油分散液）の存在下で、ベンゾイソチアゾ
ール−またはベンズイソキサゾール−３−カルボキサミ
ド９（式中Ｒ1はメチルでありＸ、Ｙおよびｎは上述し
た通りである）を式Ｈａｌ Ａ Ｈａｌ(式中、Ａおよび
Ｈａｌは上述した通りである)のジハロアルカン１０で
アルキル化することにより製造される。
ベンズイソチアゾールまたはベンズイソキサゾール１１
（式中、Ｒ1はメチルであり、Ａは２〜４個の炭素原子
のアルキルでありそしてＸ、Ｙ、Ｈａｌおよびｎは上述
した通りである）は、約０〜２５℃の範囲の反応温度で
双極性の非プロトン性溶剤（例えばジメチルホルムアミ
ド）中でアルカリ金属水素化物（例えば水素化ナトリウ
ムまたはその油分散液）の存在下で、ベンゾイソチアゾ
ール−またはベンズイソキサゾール−３−カルボキサミ
ド９（式中Ｒ1はメチルでありＸ、Ｙおよびｎは上述し
た通りである）を式Ｈａｌ Ａ Ｈａｌ(式中、Ａおよび
Ｈａｌは上述した通りである)のジハロアルカン１０で
アルキル化することにより製造される。
【００１９】
【化２２】
【００２０】反応剤は、一般に、文献に記載されている
商業的源から入手することができるかまたは普通の方法
により製造することができる。すなわち、例えばＲ2が
商業的源から入手することができるかまたは普通の方法
により製造することができる。すなわち、例えばＲ2が
【化２３】 でありそしてＷがＣＨである本発明のベンズイソチアゾ
ール−およびベンズイソキサゾール−３−カルボキサミ
ドの製造に対する反応剤である４−（４−フルオロベン
ゾイル）ピペリジンは、１９７１年４月２７日発行の米
国特許第３,５７６,８１０号に記載されており、本発明
の最終化合物、すなわちＲ2が
ール−およびベンズイソキサゾール−３−カルボキサミ
ドの製造に対する反応剤である４−（４−フルオロベン
ゾイル）ピペリジンは、１９７１年４月２７日発行の米
国特許第３,５７６,８１０号に記載されており、本発明
の最終化合物、すなわちＲ2が
【化２４】 でありそしてＷがＣＨである化合物の製造に対する反応
剤である４−（６−クロロ−１,２−ベンズイソキサゾ
ール−３−イル）ピペリジンは、１９８２年４月２７日
発行の米国特許第４,３２７,１０３号に記載されてお
り、そしてＲ2が
剤である４−（６−クロロ−１,２−ベンズイソキサゾ
ール−３−イル）ピペリジンは、１９８２年４月２７日
発行の米国特許第４,３２７,１０３号に記載されてお
り、そしてＲ2が
【化２５】 でありそしてＷがＨであるカルボキサミドの合成に対す
る４−（ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジン
は、１９８４年６月５日発行の米国特許第４,４５２,７
９９号に記載されている。
る４−（ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジン
は、１９８４年６月５日発行の米国特許第４,４５２,７
９９号に記載されている。
【００２１】Ａが−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−または−Ｃ
Ｈ2Ｃ≡ＣＣＨ2−であるベンズイソチアゾール−および
ベンズイソキサゾール−３−カルボキサミドの製造に対
して必要な反応剤、すなわち、式
Ｈ2Ｃ≡ＣＣＨ2−であるベンズイソチアゾール−および
ベンズイソキサゾール−３−カルボキサミドの製造に対
して必要な反応剤、すなわち、式
【化２６】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＷは上述した通りである）のア
ミンは、米国特許出願Docket Ｎｏ. ＨＲ １１５５に記
載されている。
ミンは、米国特許出願Docket Ｎｏ. ＨＲ １１５５に記
載されている。
【００２２】本発明のベンズイソチアゾール−およびベ
ンズイソキサゾール−３−カルボキサミドは、哺乳動物
におけるアポモルフィン−誘発よじ登りをブロックする
能力のために、精神病を治療するのに有用である。
ンズイソキサゾール−３−カルボキサミドは、哺乳動物
におけるアポモルフィン−誘発よじ登りをブロックする
能力のために、精神病を治療するのに有用である。
【００２３】抗精神病活性は、P. Protais等〔Psychopl
armacol. ５０，１(１９７６)〕およびB. Costal〔Eur.
J. Pharmacol. ５０，３９(１９７９)〕により記載さ
れている方法と同様な方法によるよじ登りマウス試験で
測定される。
armacol. ５０，１(１９７６)〕およびB. Costal〔Eur.
J. Pharmacol. ５０，３９(１９７９)〕により記載さ
れている方法と同様な方法によるよじ登りマウス試験で
測定される。
【００２４】被試験動物であるＣＫ−１雄マウス（２３
〜２７ｇ）を、標準実験条件下で、グループ別−収容す
る。マウスを、個々に金網固定かご（４″×４″×１
０″）に入れそして１時間新しい環境の適合および踏査
を可能にする。それから、アポモルフィンを、３０分す
べての被試験動物においてよじ登りを可能にする投与量
である１.５mg／kgで皮下的に注射する。抗精神病活性
について試験される化合物は、アポモルフィン挑戦の３
０分前に、１０mg／kgのスクリーニング投与量で腹腔内
的に注射する。
〜２７ｇ）を、標準実験条件下で、グループ別−収容す
る。マウスを、個々に金網固定かご（４″×４″×１
０″）に入れそして１時間新しい環境の適合および踏査
を可能にする。それから、アポモルフィンを、３０分す
べての被試験動物においてよじ登りを可能にする投与量
である１.５mg／kgで皮下的に注射する。抗精神病活性
について試験される化合物は、アポモルフィン挑戦の３
０分前に、１０mg／kgのスクリーニング投与量で腹腔内
的に注射する。
【００２５】よじ登りの評価については、次の基準に従
って、アポモルフィンの投与の１０分、２０分および３
０分後に、３つの判断を行う。
って、アポモルフィンの投与の１０分、２０分および３
０分後に、３つの判断を行う。
【００２６】 よじ登り行動 スコア 底部に４本の足があるマウス（よじ登らない） ０ 壁上に２本の足があるマウス（立ち上がり） １ 壁上に４本の足があるマウス（完全によじ登る） ２ アポモルフィンの注射前に絶えずよじ登るマウスは、捨
てる。
てる。
【００２７】アポモルフィン−誘発よじ登りが完全に進
んだ場合、動物は長い時間にわたり静止するよりはむし
ろ、かごの壁にしがみつく。これに反して、単なるモー
ター刺激によるよじ登りは普通数秒持続するにすぎな
い。
んだ場合、動物は長い時間にわたり静止するよりはむし
ろ、かごの壁にしがみつく。これに反して、単なるモー
ター刺激によるよじ登りは普通数秒持続するにすぎな
い。
【００２８】よじ登りスコアーを個々に合計し（最高の
スコアー：３つの判断にわたり１匹のマウス当たり６）
そして比較対照グループ（腹腔内的にベヒクル−皮下的
にアポモルフィン）の全スコアーを１００％とする。９
５％信頼限界のＥＤ50値を、線状回帰分析により計算す
る。代表的なベンズイソチアゾール−およびベンズイソ
キサゾールならびに２種の標準抗精神病剤のＥＤ50値と
して示した抗精神病活性は、表１に示す通りである。
スコアー：３つの判断にわたり１匹のマウス当たり６）
そして比較対照グループ（腹腔内的にベヒクル−皮下的
にアポモルフィン）の全スコアーを１００％とする。９
５％信頼限界のＥＤ50値を、線状回帰分析により計算す
る。代表的なベンズイソチアゾール−およびベンズイソ
キサゾールならびに２種の標準抗精神病剤のＥＤ50値と
して示した抗精神病活性は、表１に示す通りである。
【００２９】
【表１】
【００３０】抗精神病活性は、本発明のベンズイソチア
ゾール−およびベンズイソキサゾール−３−カルボキサ
ミドを、１日につき体重１kg当り０.０１〜５０mgの有
効な経口的、非経口的または静脈内的投与量として、治
療を必要とする患者に投与した場合に達成される。特に
好ましい有効な範囲は、１日につき体重１kg当り約２５
mgである。しかしながら、特定の患者に対する具体的な
投与量範囲は、個々の必要性および上記化合物の投与を
管理または監督する人の専門的判断により調節しなけれ
ばならないということは理解されるべきである。さら
に、上述した投与量は単に例示でありそして如何なる程
度においても本発明の範囲または実施を限定するもので
はないことも理解されるべきである。
ゾール−およびベンズイソキサゾール−３−カルボキサ
ミドを、１日につき体重１kg当り０.０１〜５０mgの有
効な経口的、非経口的または静脈内的投与量として、治
療を必要とする患者に投与した場合に達成される。特に
好ましい有効な範囲は、１日につき体重１kg当り約２５
mgである。しかしながら、特定の患者に対する具体的な
投与量範囲は、個々の必要性および上記化合物の投与を
管理または監督する人の専門的判断により調節しなけれ
ばならないということは理解されるべきである。さら
に、上述した投与量は単に例示でありそして如何なる程
度においても本発明の範囲または実施を限定するもので
はないことも理解されるべきである。
【００３１】本発明のベンズイソチアゾール−およびベ
ンズイソキサゾール−３−カルボキサミドの抗精神病プ
ロフィルは、望ましくない錐体外路副作用を起す意外に
低い傾向の結果として強化される。望ましくない錐体外
路副作用活性の潜在は、N. E. Anden等〔J. Pharma. Ph
armacol. １９, ６２７(１９６７)〕およびA. M. Ernst
等〔Psychopharmacologia(Berl.), １０,３１６(１９６
７)〕により開示されている方法と同様な方法によるア
ポモルフィン常同症試験の阻害において測定される。
ンズイソキサゾール−３−カルボキサミドの抗精神病プ
ロフィルは、望ましくない錐体外路副作用を起す意外に
低い傾向の結果として強化される。望ましくない錐体外
路副作用活性の潜在は、N. E. Anden等〔J. Pharma. Ph
armacol. １９, ６２７(１９６７)〕およびA. M. Ernst
等〔Psychopharmacologia(Berl.), １０,３１６(１９６
７)〕により開示されている方法と同様な方法によるア
ポモルフィン常同症試験の阻害において測定される。
【００３２】この試験においては、雄のウィスターラッ
ト（１２５〜２００ｇ）のグループを使用しそして食物
および水を自由に食べさせる。薬剤は蒸留水を使用して
製造しそしてもし不溶性である場合は適当な表面活性剤
を加える。投与方法は変化することができそして投与容
量は１０ml／kgである。一次スクリーンに当っては、６
匹のグループの大きさを使用する。薬剤は、スコアリン
グの１時間前に投与しそして動物を個々の透明なプラス
チック製のかご（２４×１４×１３cm）に入れる。比較
対照群に対してはベヒクルを与える。アポモルフィン塩
酸塩溶液は、溶解している間のアポモルフィン塩酸塩の
安定性を増大するために０.０３％アスコルビン酸原溶
液（１％の食塩水１００ml中アスコルビン酸３０mg）中
の１５mg／１０mlの濃度において製造する。アポモルフ
ィン塩酸塩溶液は、１ml／kgの投与容量を使用して１.
５mg／kg（皮下）の投与量で投与する。薬剤の投与の５
０分後に、常同症行動を観察する。常同症活性は、反復
方法で起る臭をかぐ、なめるまたはかむ行動として定義
されそして次の通り級別される。中断することなしに絶
えまなく臭をかぐ、なめるまたはかむ。もしこの行動が
中断される場合は、動物は保護されたとみなされる。
ト（１２５〜２００ｇ）のグループを使用しそして食物
および水を自由に食べさせる。薬剤は蒸留水を使用して
製造しそしてもし不溶性である場合は適当な表面活性剤
を加える。投与方法は変化することができそして投与容
量は１０ml／kgである。一次スクリーンに当っては、６
匹のグループの大きさを使用する。薬剤は、スコアリン
グの１時間前に投与しそして動物を個々の透明なプラス
チック製のかご（２４×１４×１３cm）に入れる。比較
対照群に対してはベヒクルを与える。アポモルフィン塩
酸塩溶液は、溶解している間のアポモルフィン塩酸塩の
安定性を増大するために０.０３％アスコルビン酸原溶
液（１％の食塩水１００ml中アスコルビン酸３０mg）中
の１５mg／１０mlの濃度において製造する。アポモルフ
ィン塩酸塩溶液は、１ml／kgの投与容量を使用して１.
５mg／kg（皮下）の投与量で投与する。薬剤の投与の５
０分後に、常同症行動を観察する。常同症活性は、反復
方法で起る臭をかぐ、なめるまたはかむ行動として定義
されそして次の通り級別される。中断することなしに絶
えまなく臭をかぐ、なめるまたはかむ。もしこの行動が
中断される場合は、動物は保護されたとみなされる。
【００３３】薬剤の有効％は、それぞれのグループにお
いて保護される動物の数により測定される。この試験お
いて小なる作用を示す抗精神病剤は、望ましくない錐体
外路副作用および（または）遅発性ジスキネジーを起す
傾向の低いことを示すことが予想される。〔N. C. Moor
eおよびS. Gershon(Clinical Neuropharmacology, １
２, １６９(１９８９)〕。
いて保護される動物の数により測定される。この試験お
いて小なる作用を示す抗精神病剤は、望ましくない錐体
外路副作用および（または）遅発性ジスキネジーを起す
傾向の低いことを示すことが予想される。〔N. C. Moor
eおよびS. Gershon(Clinical Neuropharmacology, １
２, １６９(１９８９)〕。
【００３４】１０匹のグループの大きさを使用しそして
動物に不規則な方法で投与すること以外は、一次スクリ
ーンと同じ方法で投与量−応答を実施する。１グループ
に対しては、ベヒクルを与える。常同症に対するＥＤ50
は、プロビット分析により計算する。
動物に不規則な方法で投与すること以外は、一次スクリ
ーンと同じ方法で投与量−応答を実施する。１グループ
に対しては、ベヒクルを与える。常同症に対するＥＤ50
は、プロビット分析により計算する。
【００３５】本発明の代表的なベンズイソチアゾール−
およびベンズイソキサゾール−３−カルボキサミドおよ
び２種の標準薬剤のアポモルフィン−誘発常同症の阻害
は、表２に示す通りである。
およびベンズイソキサゾール−３−カルボキサミドおよ
び２種の標準薬剤のアポモルフィン−誘発常同症の阻害
は、表２に示す通りである。
【００３６】
【表２】
【００３７】本発明の化合物は、次の化合物を包含す
る。
る。
【００３８】ａ. Ｎ−〔２−((１−メチル)−４−ピペ
ラジニル)エチル〕−６−メチル−１,２−ベンズイソチ
アゾール−３−カルボキサミド； ｂ. ５−メトキシ−Ｎ−〔２−((１−メチル)−４−ピ
ペラジニル)エチル〕−１,２−ベンズイソチアゾール−
３−カルボキサミド； ｃ. ５−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−((１−メチル)−４−
ピペラジニル)エチル〕−１,２−ベンズイソチアゾール
−３−カルボキサミド； ｄ. ７−クロロ−Ｎ−〔２−((１−メチル)−４−ピペ
ラジニル)エチル〕−１,２−ベンズイソチアゾール−３
−カルボキサミド； ｅ. Ｎ−〔２−((１−メチル)−４−ピペラジニル)エ
チル〕−６−トリフルオロメチル−１,２−ベンズイソ
チアゾール−３−カルボキサミド； ｆ. ６,７−ジクロロ−Ｎ−〔２−((１−メチル)−４
−ピペラジニル)エチル〕−６−メチル−１,２−ベンズ
イソチアゾール−３−カルボキサミド； ｇ. Ｎ−｛２−〔１−(３−メチルベンジル)〕−４−
ピペラジニルエチル｝−ベンズイソチアゾール−３−カ
ルボキサミド； ｈ. Ｎ−｛２−〔１−(３,４−ジクロロベンジル)〕−
４−ピペラジニルエチル｝−１,２−ベンズイソチアゾ
ール−３−カルボキサミド； ｉ. Ｎ−｛２−〔１−(２−ヒドロキシベンジル)〕−
４−ピペラジニルエチル｝−１,２−ベンズイソチアゾ
ール−３−カルボキサミド； ｊ. Ｎ−｛２−〔１−(４−トリフルオロメチルベンジ
ル)〕−４−ピペラジニルエチル｝−１,２−ベンズイソ
チアゾール−３−カルボキサミド； ｋ. Ｎ−〔４−(１−(２−メトキシフェニル)−４−ピ
ペラジニル)−２−ブテニル〕−１,２−ベンズイソチア
ゾール−３−カルボキサミド； ｌ. Ｎ−〔３−(１−(１,２−ベンズイソチアゾール−
３−イル)−４−ピペラジニル)プロピル〕−１,２−ベ
ンズイソチアゾール−３−カルボキサミド；および ｍ. Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−(ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−３−イル)−４−ピペラジニルエチル〕−１,２−ベン
ズイソキサゾール−３−カルボキサミド。
ラジニル)エチル〕−６−メチル−１,２−ベンズイソチ
アゾール−３−カルボキサミド； ｂ. ５−メトキシ−Ｎ−〔２−((１−メチル)−４−ピ
ペラジニル)エチル〕−１,２−ベンズイソチアゾール−
３−カルボキサミド； ｃ. ５−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−((１−メチル)−４−
ピペラジニル)エチル〕−１,２−ベンズイソチアゾール
−３−カルボキサミド； ｄ. ７−クロロ−Ｎ−〔２−((１−メチル)−４−ピペ
ラジニル)エチル〕−１,２−ベンズイソチアゾール−３
−カルボキサミド； ｅ. Ｎ−〔２−((１−メチル)−４−ピペラジニル)エ
チル〕−６−トリフルオロメチル−１,２−ベンズイソ
チアゾール−３−カルボキサミド； ｆ. ６,７−ジクロロ−Ｎ−〔２−((１−メチル)−４
−ピペラジニル)エチル〕−６−メチル−１,２−ベンズ
イソチアゾール−３−カルボキサミド； ｇ. Ｎ−｛２−〔１−(３−メチルベンジル)〕−４−
ピペラジニルエチル｝−ベンズイソチアゾール−３−カ
ルボキサミド； ｈ. Ｎ−｛２−〔１−(３,４−ジクロロベンジル)〕−
４−ピペラジニルエチル｝−１,２−ベンズイソチアゾ
ール−３−カルボキサミド； ｉ. Ｎ−｛２−〔１−(２−ヒドロキシベンジル)〕−
４−ピペラジニルエチル｝−１,２−ベンズイソチアゾ
ール−３−カルボキサミド； ｊ. Ｎ−｛２−〔１−(４−トリフルオロメチルベンジ
ル)〕−４−ピペラジニルエチル｝−１,２−ベンズイソ
チアゾール−３−カルボキサミド； ｋ. Ｎ−〔４−(１−(２−メトキシフェニル)−４−ピ
ペラジニル)−２−ブテニル〕−１,２−ベンズイソチア
ゾール−３−カルボキサミド； ｌ. Ｎ−〔３−(１−(１,２−ベンズイソチアゾール−
３−イル)−４−ピペラジニル)プロピル〕−１,２−ベ
ンズイソチアゾール−３−カルボキサミド；および ｍ. Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−(ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−３−イル)−４−ピペラジニルエチル〕−１,２−ベン
ズイソキサゾール−３−カルボキサミド。
【００３９】本発明の化合物の有効量は、種々な方法の
何れかの方法により、例えばカプセルまたは錠剤として
経口的に、滅菌溶液または懸濁液の形態で非経口的にそ
してある場合においては滅菌溶液の形態で静脈内的に患
者に投与することができる。遊離塩基の最終生成物は、
それ自体で有効であるけれども、安定性、結晶化の容易
さ、増大された安定性のために、薬学的に許容し得る付
加塩の形態で処方しそして投与することができる。
何れかの方法により、例えばカプセルまたは錠剤として
経口的に、滅菌溶液または懸濁液の形態で非経口的にそ
してある場合においては滅菌溶液の形態で静脈内的に患
者に投与することができる。遊離塩基の最終生成物は、
それ自体で有効であるけれども、安定性、結晶化の容易
さ、増大された安定性のために、薬学的に許容し得る付
加塩の形態で処方しそして投与することができる。
【００４０】好ましい薬学的に許容し得る付加塩は、鉱
酸、例えば塩酸、硫酸、硝酸などの塩、一塩基性カルボ
ン酸、例えば酢酸、プロピオン酸などの塩、二塩基性カ
ルボン酸、例えばマレイン酸、フマール酸、蓚酸などの
塩および三塩基性カルボン酸、例えばカルボキシコハク
酸、クエン酸などの塩を包含する。
酸、例えば塩酸、硫酸、硝酸などの塩、一塩基性カルボ
ン酸、例えば酢酸、プロピオン酸などの塩、二塩基性カ
ルボン酸、例えばマレイン酸、フマール酸、蓚酸などの
塩および三塩基性カルボン酸、例えばカルボキシコハク
酸、クエン酸などの塩を包含する。
【００４１】本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈
剤または可食担体と一緒に経口的に投与することができ
る。活性化合物は、ゼラチンカプセルに封入するかまた
は錠剤に圧縮することができる。経口的治療投与に当た
っては、上記化合物を賦形剤と混合しそして錠剤、トロ
ーチ、カプセル、エリキサー、懸濁液、シロップ、ウエ
ハース、チューインガムなどの形態で使用することがで
きる。これらの製剤は、活性化合物少なくとも０.５％
を含有しなければならない。しかしながら、これらの量
は、特定の形態によって変化することができそして有利
には単位の重量の約４〜７５％にすることができる。こ
のような組成物中の本発明の化合物の量は、適当な投与
量が得られるような量である。本発明による好ましい組
成物および製剤は、経口的投与単位が活性化合物１.０
〜３００mgを含有するようにして製造される。
剤または可食担体と一緒に経口的に投与することができ
る。活性化合物は、ゼラチンカプセルに封入するかまた
は錠剤に圧縮することができる。経口的治療投与に当た
っては、上記化合物を賦形剤と混合しそして錠剤、トロ
ーチ、カプセル、エリキサー、懸濁液、シロップ、ウエ
ハース、チューインガムなどの形態で使用することがで
きる。これらの製剤は、活性化合物少なくとも０.５％
を含有しなければならない。しかしながら、これらの量
は、特定の形態によって変化することができそして有利
には単位の重量の約４〜７５％にすることができる。こ
のような組成物中の本発明の化合物の量は、適当な投与
量が得られるような量である。本発明による好ましい組
成物および製剤は、経口的投与単位が活性化合物１.０
〜３００mgを含有するようにして製造される。
【００４２】錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、
また次の成分を含有することもできる。結合剤、例えば
微小結晶性セルローズ、トラガントゴムまたはゼラチ
ン、賦形剤、例えば澱粉またはラクトース、崩壊剤、例
えばアルギン酸、ピリモゲル、とうもろこし澱粉など、
滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステロ
テス、滑走剤、例えばコロイド二酸化珪素、および甘味
剤例えばシュクロースまたはサッカリンまたは風味剤、
例えば薄荷、サリチル酸メチルまたはオレンジ風味料。
投与単位がカプセルである場合は、それは、上記の型の
物質のほかに、脂肪油のような液状担体を含有すること
ができる。他の投与単位形態は、投与単位の物理的形態
を変性する他の種々な物質、例えばコーティングを含有
することができる。すなわち、錠剤またはピルは、糖、
シェラックまたは他の腸溶被覆剤で被覆することができ
る。シロップは、活性化合物のほかに、甘味剤としての
シュクロース、ある防腐剤、染料、色素および風味料を
含有することができる。これらの種々な組成物の製造に
使用される物質は、薬学的に純粋でありそして使用され
る量において非毒性でなければならない。
また次の成分を含有することもできる。結合剤、例えば
微小結晶性セルローズ、トラガントゴムまたはゼラチ
ン、賦形剤、例えば澱粉またはラクトース、崩壊剤、例
えばアルギン酸、ピリモゲル、とうもろこし澱粉など、
滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステロ
テス、滑走剤、例えばコロイド二酸化珪素、および甘味
剤例えばシュクロースまたはサッカリンまたは風味剤、
例えば薄荷、サリチル酸メチルまたはオレンジ風味料。
投与単位がカプセルである場合は、それは、上記の型の
物質のほかに、脂肪油のような液状担体を含有すること
ができる。他の投与単位形態は、投与単位の物理的形態
を変性する他の種々な物質、例えばコーティングを含有
することができる。すなわち、錠剤またはピルは、糖、
シェラックまたは他の腸溶被覆剤で被覆することができ
る。シロップは、活性化合物のほかに、甘味剤としての
シュクロース、ある防腐剤、染料、色素および風味料を
含有することができる。これらの種々な組成物の製造に
使用される物質は、薬学的に純粋でありそして使用され
る量において非毒性でなければならない。
【００４３】非経口的治療投与に当たっては、本発明の
活性化合物を、溶液または懸濁液に混合することができ
る。これらの製剤は、上記化合物少なくとも０.１％を
含有しなければならないが、単位の重量の約０.５〜５
０％の間に変化することができる。このような組成物中
の活性化合物の量は、適当な投与量が得られるような量
である。本発明による好ましい組成物および製剤は、非
経口的投与単位が活性化合物０.５〜１００mgを含有す
るようにして製造される。
活性化合物を、溶液または懸濁液に混合することができ
る。これらの製剤は、上記化合物少なくとも０.１％を
含有しなければならないが、単位の重量の約０.５〜５
０％の間に変化することができる。このような組成物中
の活性化合物の量は、適当な投与量が得られるような量
である。本発明による好ましい組成物および製剤は、非
経口的投与単位が活性化合物０.５〜１００mgを含有す
るようにして製造される。
【００４４】溶液または懸濁液は、また、次の成分を含
有することができる。滅菌稀釈剤、例えば注射用の水、
生理食塩溶液、不揮発油、ポリエチレングリコール、グ
リセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶
剤、抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパ
ラベン、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸または酸性
亜硫酸ナトリウム、キレート化剤、例えばエチレンジア
ミンテトラ酢酸、緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩、
または燐酸塩および緊張調節剤、例えば塩化ナトリウム
またはデキストロース。非経口的製剤は、ガラスまたは
プラスチックからつくられたアンプル、使い捨て注射器
または多数回使用バイアル中に封入することができる。
有することができる。滅菌稀釈剤、例えば注射用の水、
生理食塩溶液、不揮発油、ポリエチレングリコール、グ
リセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶
剤、抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパ
ラベン、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸または酸性
亜硫酸ナトリウム、キレート化剤、例えばエチレンジア
ミンテトラ酢酸、緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩、
または燐酸塩および緊張調節剤、例えば塩化ナトリウム
またはデキストロース。非経口的製剤は、ガラスまたは
プラスチックからつくられたアンプル、使い捨て注射器
または多数回使用バイアル中に封入することができる。
【００４５】以下の実施例は、説明のために示すもので
ありそして本発明を限定するものとして解釈されるべき
ではない。
ありそして本発明を限定するものとして解釈されるべき
ではない。
【００４６】実施例１ Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−(１−(４−フルオロベンゾイ
ル)−４−ピペリジニル)ブチル〕−１,２−ベンズイソ
チアゾール−３−カルボキサミド塩酸塩 Ｎ−メチル−Ｎ−(４−ブロモブチル)−１,２−ベンズ
イソチアゾール−３−カルボキサミド（５.１２ｇ）、
４−フルオロベンゾイルピペリジン（３.７５ｇ）、炭
酸カリウム（６.７７ｇ）、沃化ナトリウム（０.３５０
ｇ）およびジメチルホルムアミド（７５ml）の混合物
を、窒素下７０℃で１７時間加熱する。反応混合物を水
（３００ml）および５％水酸化ナトリウム溶液（２０m
l）でうすめそしてエーテルで抽出する。合した抽出液
を、水、食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濾過し次に濾液を減圧下で蒸発する。残留物を、
溶離剤としてジクロロメタン中の５〜１０％のメタノー
ルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理す
ることにより精製する。適当なフラクションを集めそし
て蒸発する。残留物をエタノール性塩化水素で処理する
ことにより塩酸塩を製造する。ジクロロメタン／酢酸エ
チルから再結晶して生成物３.１５ｇ（４５.９％）を得
る。融点１４８〜１５０℃（分解)。 分析値：Ｃ25Ｈ29ＣｌＦＮ3Ｏ2Ｓに対する 計算値： Ｃ ６１.２８％ Ｈ ５.９６％ Ｎ ８.５７％ 実測値： Ｃ ６１.２２％ Ｈ ５.９８％ Ｎ ８.５４％
ル)−４−ピペリジニル)ブチル〕−１,２−ベンズイソ
チアゾール−３−カルボキサミド塩酸塩 Ｎ−メチル−Ｎ−(４−ブロモブチル)−１,２−ベンズ
イソチアゾール−３−カルボキサミド（５.１２ｇ）、
４−フルオロベンゾイルピペリジン（３.７５ｇ）、炭
酸カリウム（６.７７ｇ）、沃化ナトリウム（０.３５０
ｇ）およびジメチルホルムアミド（７５ml）の混合物
を、窒素下７０℃で１７時間加熱する。反応混合物を水
（３００ml）および５％水酸化ナトリウム溶液（２０m
l）でうすめそしてエーテルで抽出する。合した抽出液
を、水、食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濾過し次に濾液を減圧下で蒸発する。残留物を、
溶離剤としてジクロロメタン中の５〜１０％のメタノー
ルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理す
ることにより精製する。適当なフラクションを集めそし
て蒸発する。残留物をエタノール性塩化水素で処理する
ことにより塩酸塩を製造する。ジクロロメタン／酢酸エ
チルから再結晶して生成物３.１５ｇ（４５.９％）を得
る。融点１４８〜１５０℃（分解)。 分析値：Ｃ25Ｈ29ＣｌＦＮ3Ｏ2Ｓに対する 計算値： Ｃ ６１.２８％ Ｈ ５.９６％ Ｎ ８.５７％ 実測値： Ｃ ６１.２２％ Ｈ ５.９８％ Ｎ ８.５４％
【００４７】実施例２ Ｎ−〔２−(１−(６−クロロ−１,２−ベンズイソキサ
ゾール−３−イル)−４−ピペリジニル)エチル〕−１,
２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサミド 乾燥Ｎ−メチルピロリジノン（１２５ml）中のＮ−(２
−クロロエチル)−１,２−ベンズイソチアゾール−３−
カルボキサミド（２.９ｇ）および１−(６−クロロ−
１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル)ピペリジン
（３.４８ｇ）の混合物を、窒素下で撹拌しながら１８
０℃に加熱する。５時間後に、反応混合物を室温に冷却
し、水でうすめ、飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基性と
なし次に酢酸エチルで抽出する。有機相を、水で洗浄
し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し次に濾
液を真空濃縮する。残留物を、溶離剤としてエーテルを
使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理する。適当
なフラクションを集めそして蒸発する。残留物を、ジク
ロロメタン／エーテルと一緒にすりつぶして生成物２.
３８ｇ（４４.６％）を得る。融点１３２〜１３４℃。 分析値：Ｃ22Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ2Ｓに対する 計算値： Ｃ ５９.９３％ Ｈ ４.８０％ Ｎ １２.７１％ 実測値： Ｃ ５９.９８％ Ｈ ４.９１％ Ｎ １２.６５％
ゾール−３−イル)−４−ピペリジニル)エチル〕−１,
２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサミド 乾燥Ｎ−メチルピロリジノン（１２５ml）中のＮ−(２
−クロロエチル)−１,２−ベンズイソチアゾール−３−
カルボキサミド（２.９ｇ）および１−(６−クロロ−
１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル)ピペリジン
（３.４８ｇ）の混合物を、窒素下で撹拌しながら１８
０℃に加熱する。５時間後に、反応混合物を室温に冷却
し、水でうすめ、飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基性と
なし次に酢酸エチルで抽出する。有機相を、水で洗浄
し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し次に濾
液を真空濃縮する。残留物を、溶離剤としてエーテルを
使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理する。適当
なフラクションを集めそして蒸発する。残留物を、ジク
ロロメタン／エーテルと一緒にすりつぶして生成物２.
３８ｇ（４４.６％）を得る。融点１３２〜１３４℃。 分析値：Ｃ22Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ2Ｓに対する 計算値： Ｃ ５９.９３％ Ｈ ４.８０％ Ｎ １２.７１％ 実測値： Ｃ ５９.９８％ Ｈ ４.９１％ Ｎ １２.６５％
【００４８】実施例３ Ｎ−〔３−(１−(６−クロロ−１,２−ベンズイソキサ
ゾール−３−イル)−４−ピペリジニル)プロピル〕−
１,２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサミド塩
酸塩 乾燥Ｎ−メチルピロリジノン（１００ml）中のＮ−(３
−クロロプロピル)−１,２−ベンズイソチアゾール−３
−カルボキサミド（５.０ｇ）、１−(６−クロロ−１,
２−ベンズイソキサゾール−３−イル)ピペリジン塩酸
塩（５.４０ｇ）、炭酸カリウム（５.４０ｇ）および沃
化ナトリウム（１００mg）の混合物を、窒素下で撹拌し
ながら１８０℃に加熱する。３６時間後に、反応混合物
を室温に冷却しそして酢酸エチル／水の間に分配する。
有機相を、水で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し次に濾液を真空濃縮する。残留物を、溶離
剤として酢酸エチルを使用してシリカ上でクロマトグラ
フィー処理する。適当なフラクションを集めそして濃縮
する。濾液をエーテル中の塩化水素で処理する。この塩
を、メタノール／ジクロロメタン／エーテルから再結晶
してして生成物２.８７ｇ（２９.４％）を得る。融点２
２１〜２２３℃。 分析値：Ｃ23Ｈ24Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2Ｓに対する 計算値： Ｃ ５６.２１％ Ｈ ４.９２％ Ｎ １１.４０％ 実測値： Ｃ ５５.８５％ Ｈ ４.９５％ Ｎ １１.１９％
ゾール−３−イル)−４−ピペリジニル)プロピル〕−
１,２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサミド塩
酸塩 乾燥Ｎ−メチルピロリジノン（１００ml）中のＮ−(３
−クロロプロピル)−１,２−ベンズイソチアゾール−３
−カルボキサミド（５.０ｇ）、１−(６−クロロ−１,
２−ベンズイソキサゾール−３−イル)ピペリジン塩酸
塩（５.４０ｇ）、炭酸カリウム（５.４０ｇ）および沃
化ナトリウム（１００mg）の混合物を、窒素下で撹拌し
ながら１８０℃に加熱する。３６時間後に、反応混合物
を室温に冷却しそして酢酸エチル／水の間に分配する。
有機相を、水で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し次に濾液を真空濃縮する。残留物を、溶離
剤として酢酸エチルを使用してシリカ上でクロマトグラ
フィー処理する。適当なフラクションを集めそして濃縮
する。濾液をエーテル中の塩化水素で処理する。この塩
を、メタノール／ジクロロメタン／エーテルから再結晶
してして生成物２.８７ｇ（２９.４％）を得る。融点２
２１〜２２３℃。 分析値：Ｃ23Ｈ24Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2Ｓに対する 計算値： Ｃ ５６.２１％ Ｈ ４.９２％ Ｎ １１.４０％ 実測値： Ｃ ５５.８５％ Ｈ ４.９５％ Ｎ １１.１９％
【００４９】実施例４ Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−(１−(６−フルオロ−１,２−
ベンズイソキサゾール−３−イル)−４−ピペリジニル)
ブチル〕−１,２−ベンズイソチアゾール−３−カルボ
キサミド塩酸塩 Ｎ−メチル−Ｎ−(４−ブロモブチル)−１,２−ベンズ
イソチアゾール−３−カルボキサミド（４.８４ｇ）、
１−(６−フルオロ−１,２−ベンズイソキサゾール−３
−イル)ピペリジン（３.１５ｇ）、炭酸カリウム（４.
５０ｇ）、沃化ナトリウム（０.５６０ｇ）およびアセ
トニトリル（２００ml）の混合物を、窒素下７５℃で２
１時間加熱する。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをジ
クロロメタンで洗浄し、そして濾液を減圧下で濃縮す
る。残留物を、ジクロロメタンにとり、５％水酸化ナト
リウム溶液、水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濾過し次に濾液を減圧下で蒸発する。残留物を、
溶離剤としてジクロロメタン中の５〜１０％のメタノー
ルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理す
ることにより精製する。適当なフラクションを集めそし
て濃縮する。残留物をエタノール性塩化水素で処理す
る。ジクロロメタン／酢酸エチルから再結晶してして生
成物２.６０ｇ（３９.７％）を得る。融点２０４〜２０
５℃（分解)。 分析値：Ｃ25Ｈ28ＣｌＦＮ4Ｏ2Ｓに対する 計算値： Ｃ ５９.６９％ Ｈ ５.６１％ Ｎ １１.１４％ 実測値： Ｃ ５９.３７％ Ｈ ５.５７％ Ｎ １１.０６％
ベンズイソキサゾール−３−イル)−４−ピペリジニル)
ブチル〕−１,２−ベンズイソチアゾール−３−カルボ
キサミド塩酸塩 Ｎ−メチル−Ｎ−(４−ブロモブチル)−１,２−ベンズ
イソチアゾール−３−カルボキサミド（４.８４ｇ）、
１−(６−フルオロ−１,２−ベンズイソキサゾール−３
−イル)ピペリジン（３.１５ｇ）、炭酸カリウム（４.
５０ｇ）、沃化ナトリウム（０.５６０ｇ）およびアセ
トニトリル（２００ml）の混合物を、窒素下７５℃で２
１時間加熱する。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをジ
クロロメタンで洗浄し、そして濾液を減圧下で濃縮す
る。残留物を、ジクロロメタンにとり、５％水酸化ナト
リウム溶液、水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濾過し次に濾液を減圧下で蒸発する。残留物を、
溶離剤としてジクロロメタン中の５〜１０％のメタノー
ルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理す
ることにより精製する。適当なフラクションを集めそし
て濃縮する。残留物をエタノール性塩化水素で処理す
る。ジクロロメタン／酢酸エチルから再結晶してして生
成物２.６０ｇ（３９.７％）を得る。融点２０４〜２０
５℃（分解)。 分析値：Ｃ25Ｈ28ＣｌＦＮ4Ｏ2Ｓに対する 計算値： Ｃ ５９.６９％ Ｈ ５.６１％ Ｎ １１.１４％ 実測値： Ｃ ５９.３７％ Ｈ ５.５７％ Ｎ １１.０６％
【００５０】実施例５ Ｎ−〔２−(１−(４−(２−オキソ−１−ベンズイミダ
ゾリニル)ピペリジニル))エチル〕−１,２−ベンズイソ
チアゾール−３−カルボキサミド １−メチル−２−ピロリジノン（１５０ml）中の１,２
−ベンズイソチアゾール−３−〔Ｎ−(２−クロロエチ
ル)〕カルボキサミド（５.０ｇ）および４−(２−オキ
ソ−１−ベンズイミダゾリニル)ピペリジン（５.８７
ｇ）の混合物を、窒素下で撹拌しながら１８０℃に加熱
する。１８時間後に、反応混合物を室温に冷却しそして
水に注加する。水性相を酢酸エチルで抽出する。合した
有機抽出液を水で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し次に濾液を真空濃縮する。残留物を酢酸
エチルから再結晶して生成物４.０３ｇ（４６.０％）を
得る。融点１７４〜１７７℃。 分析値：Ｃ17Ｈ14Ｎ4Ｏ2Ｓに対する 計算値： Ｃ ６２.６９％ Ｈ ５.５０％ Ｎ １６.６１％ 実測値： Ｃ ６２.５４％ Ｈ ５.４３％ Ｎ １６.３９％
ゾリニル)ピペリジニル))エチル〕−１,２−ベンズイソ
チアゾール−３−カルボキサミド １−メチル−２−ピロリジノン（１５０ml）中の１,２
−ベンズイソチアゾール−３−〔Ｎ−(２−クロロエチ
ル)〕カルボキサミド（５.０ｇ）および４−(２−オキ
ソ−１−ベンズイミダゾリニル)ピペリジン（５.８７
ｇ）の混合物を、窒素下で撹拌しながら１８０℃に加熱
する。１８時間後に、反応混合物を室温に冷却しそして
水に注加する。水性相を酢酸エチルで抽出する。合した
有機抽出液を水で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し次に濾液を真空濃縮する。残留物を酢酸
エチルから再結晶して生成物４.０３ｇ（４６.０％）を
得る。融点１７４〜１７７℃。 分析値：Ｃ17Ｈ14Ｎ4Ｏ2Ｓに対する 計算値： Ｃ ６２.６９％ Ｈ ５.５０％ Ｎ １６.６１％ 実測値： Ｃ ６２.５４％ Ｈ ５.４３％ Ｎ １６.３９％
【００５１】実施例６ Ｎ−〔２−（(１−メチル)−４−ピペラジニル)エチ
ル〕−１,２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサ
ミド ジ塩酸塩 乾燥Ｎ−メチルピロリジノン（１５０ml）中のＮ−(２
−クロロエチル)−１,２−ベンズイソチアゾール−３−
カルボキサミド（３.９ｇ）および１−メチルピペラジ
ン（３.６ml）の混合物を、窒素下で撹拌しながら、１
８０℃に加熱する。１８時間後に、反応混合物を室温に
冷却し、水でうすめそして酢酸エチルで抽出する。有機
相を水で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し次に濾液を集めそして真空濃縮する。残留物を、
溶離剤として１：１のメタノール／酢酸エチルを使用し
てシリカ上でクロマトグラフィー処理する。適当なフラ
クションを集めそして濃縮する。残留物をエーテルにと
りそしてエーテル性塩化水素を加える。沈殿をメタノー
ル／ジクロロメタン／酢酸エチルから再結晶して塩２.
３３ｇ（３７.９％）を得る。融点２２７〜２３０℃。 分析値：Ｃ15Ｈ22Ｃｌ2Ｎ4ＯＳに対する 計算値： Ｃ ４７.７５％ Ｈ ５.８８％ Ｎ １４.８５％ 実測値： Ｃ ４７.８６％ Ｈ ５.９５％ Ｎ １４.８０％
ル〕−１,２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサ
ミド ジ塩酸塩 乾燥Ｎ−メチルピロリジノン（１５０ml）中のＮ−(２
−クロロエチル)−１,２−ベンズイソチアゾール−３−
カルボキサミド（３.９ｇ）および１−メチルピペラジ
ン（３.６ml）の混合物を、窒素下で撹拌しながら、１
８０℃に加熱する。１８時間後に、反応混合物を室温に
冷却し、水でうすめそして酢酸エチルで抽出する。有機
相を水で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し次に濾液を集めそして真空濃縮する。残留物を、
溶離剤として１：１のメタノール／酢酸エチルを使用し
てシリカ上でクロマトグラフィー処理する。適当なフラ
クションを集めそして濃縮する。残留物をエーテルにと
りそしてエーテル性塩化水素を加える。沈殿をメタノー
ル／ジクロロメタン／酢酸エチルから再結晶して塩２.
３３ｇ（３７.９％）を得る。融点２２７〜２３０℃。 分析値：Ｃ15Ｈ22Ｃｌ2Ｎ4ＯＳに対する 計算値： Ｃ ４７.７５％ Ｈ ５.８８％ Ｎ １４.８５％ 実測値： Ｃ ４７.８６％ Ｈ ５.９５％ Ｎ １４.８０％
【００５２】実施例７ Ｎ−〔２−（(１−ベンジル)−４−ピペラジニル)エチ
ル〕−１,２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサ
ミド ジ塩酸塩半水和物 Ｎ−メチルピロリジノン（１００ml）中のＮ−(２−ク
ロロエチル)−１,２−ベンズイソチアゾール−３−カル
ボキサミド（３.０ｇ）および１−ベンジルピペラジン
（２.６ml）の混合物を、窒素下で撹拌しながら１８０
℃に加熱する。５時間後に、反応混合物を室温に冷却
し、水でうすめ、飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基性と
なしそして酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄
し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し次に濾
液を真空濃縮する。残留物を、溶離剤として酢酸エチル
を使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理する。適
当なフラクションを集めそして蒸発する。残留物を、エ
ーテルに溶解しそしてエーテル中の塩化水素を加える。
沈殿をメタノール／ジクロロメタン／エーテルから再結
晶して生成物２.３６ｇ（４０.９％）を得る。融点２０
７〜２１０℃。 分析値：Ｃ21Ｈ27Ｃｌ2Ｎ4Ｏ1.5Ｓに対する 計算値： Ｃ ５４.５３％ Ｈ ５.８８％ Ｎ １２.１１％ 実測値： Ｃ ５４.８６％ Ｈ ５.６９％ Ｎ １２.３６％
ル〕−１,２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサ
ミド ジ塩酸塩半水和物 Ｎ−メチルピロリジノン（１００ml）中のＮ−(２−ク
ロロエチル)−１,２−ベンズイソチアゾール−３−カル
ボキサミド（３.０ｇ）および１−ベンジルピペラジン
（２.６ml）の混合物を、窒素下で撹拌しながら１８０
℃に加熱する。５時間後に、反応混合物を室温に冷却
し、水でうすめ、飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基性と
なしそして酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄
し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し次に濾
液を真空濃縮する。残留物を、溶離剤として酢酸エチル
を使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理する。適
当なフラクションを集めそして蒸発する。残留物を、エ
ーテルに溶解しそしてエーテル中の塩化水素を加える。
沈殿をメタノール／ジクロロメタン／エーテルから再結
晶して生成物２.３６ｇ（４０.９％）を得る。融点２０
７〜２１０℃。 分析値：Ｃ21Ｈ27Ｃｌ2Ｎ4Ｏ1.5Ｓに対する 計算値： Ｃ ５４.５３％ Ｈ ５.８８％ Ｎ １２.１１％ 実測値： Ｃ ５４.８６％ Ｈ ５.６９％ Ｎ １２.３６％
【００５３】実施例８ Ｎ−〔２−(１−(２−メトキシフェニル)−４−ピペラ
ジニル)エチル〕−１,２−ベンズイソチアゾール−３−
カルボキサミド ジ塩酸塩 乾燥１−メチル−２−ピロリジノン（１００ml）中の
１,２−ベンズイソチアゾール−３−〔Ｎ−(２−クロロ
エチル)〕カルボキサミド（２.２４ｇ）および１−(２
−メトキシフェニル)ピペラジン（１.８ｇ）の混合物
を、窒素下で撹拌しながら１２０℃に加熱する。２４時
間後に、反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸ナトリウ
ム水溶液に注加しそしてエーテルで抽出する。有機抽出
液を合し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し
次に濾液を真空濃縮する。残留物を、溶離剤としてエー
テルを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理す
る。適当なフラクションを合しそして濃縮する。残留物
をエーテルにとりそしてエーテル中の塩化水素を加え
る。沈殿を、エーテル／ジクロロメタンから再結晶して
生成物１.３４ｇ（３０.６％）を得る。融点２０５〜２
０８℃。 分析値：Ｃ21Ｈ24Ｎ4Ｏ2Ｓ・２ＨＣｌに対する 計算値： Ｃ ５３.７３％ Ｈ ５.５８％ Ｎ １１.９３％ 実測値： Ｃ ５３.５２％ Ｈ ５.３５％ Ｎ １１.７３％
ジニル)エチル〕−１,２−ベンズイソチアゾール−３−
カルボキサミド ジ塩酸塩 乾燥１−メチル−２−ピロリジノン（１００ml）中の
１,２−ベンズイソチアゾール−３−〔Ｎ−(２−クロロ
エチル)〕カルボキサミド（２.２４ｇ）および１−(２
−メトキシフェニル)ピペラジン（１.８ｇ）の混合物
を、窒素下で撹拌しながら１２０℃に加熱する。２４時
間後に、反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸ナトリウ
ム水溶液に注加しそしてエーテルで抽出する。有機抽出
液を合し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し
次に濾液を真空濃縮する。残留物を、溶離剤としてエー
テルを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理す
る。適当なフラクションを合しそして濃縮する。残留物
をエーテルにとりそしてエーテル中の塩化水素を加え
る。沈殿を、エーテル／ジクロロメタンから再結晶して
生成物１.３４ｇ（３０.６％）を得る。融点２０５〜２
０８℃。 分析値：Ｃ21Ｈ24Ｎ4Ｏ2Ｓ・２ＨＣｌに対する 計算値： Ｃ ５３.７３％ Ｈ ５.５８％ Ｎ １１.９３％ 実測値： Ｃ ５３.５２％ Ｈ ５.３５％ Ｎ １１.７３％
【００５４】実施例９ Ｎ−〔２−(１−(３−クロロフェニル)−４−ピペラジ
ニル)エチル〕−１,２−ベンズイソチアゾール−３−カ
ルボキサミド 乾燥１−メチル−２−ピロリジノン（１２５ml）中の
１,２−ベンズイソチアゾール−３−〔Ｎ−(２−クロロ
エチル)〕カルボキサミド（４.２３ｇ）および１−(３
−クロロフェニル)ピペラジン（４.１５ｇ）の混合物
を、窒素下で撹拌しながら１８０℃に加熱する。１８時
間後に、反応混合物を室温に冷却しそして飽和炭酸ナト
リウム水溶液に注加する。水性相をエーテルで抽出し、
そして合した有機抽出液を、水で洗浄し、無水の硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濾過し次に濾液を真空濃縮す
る。残留物を、溶離剤としてエーテルを使用してシリカ
上でクロマトグラフィー処理する。適当なフラクション
を集め次に濃縮する。残留物は固化する。エーテル／ジ
クロロメタンから再結晶して生成物２.６２ｇ（３７.２
％）を得る。融点１１５〜１１７℃。 分析値：Ｃ20Ｈ21ＣｌＮ4ＯＳに対する 計算値： Ｃ ５９.９２％ Ｈ ５.２８％ Ｎ １３.９７％ 実測値： Ｃ ５９.８４％ Ｈ ５.１５％ Ｎ １３.９３％
ニル)エチル〕−１,２−ベンズイソチアゾール−３−カ
ルボキサミド 乾燥１−メチル−２−ピロリジノン（１２５ml）中の
１,２−ベンズイソチアゾール−３−〔Ｎ−(２−クロロ
エチル)〕カルボキサミド（４.２３ｇ）および１−(３
−クロロフェニル)ピペラジン（４.１５ｇ）の混合物
を、窒素下で撹拌しながら１８０℃に加熱する。１８時
間後に、反応混合物を室温に冷却しそして飽和炭酸ナト
リウム水溶液に注加する。水性相をエーテルで抽出し、
そして合した有機抽出液を、水で洗浄し、無水の硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濾過し次に濾液を真空濃縮す
る。残留物を、溶離剤としてエーテルを使用してシリカ
上でクロマトグラフィー処理する。適当なフラクション
を集め次に濃縮する。残留物は固化する。エーテル／ジ
クロロメタンから再結晶して生成物２.６２ｇ（３７.２
％）を得る。融点１１５〜１１７℃。 分析値：Ｃ20Ｈ21ＣｌＮ4ＯＳに対する 計算値： Ｃ ５９.９２％ Ｈ ５.２８％ Ｎ １３.９７％ 実測値： Ｃ ５９.８４％ Ｈ ５.１５％ Ｎ １３.９３％
【００５５】実施例１０ Ｎ−〔３−(１−(２−メトキシフェニル)−４−ピペラ
ジニル)プロピル〕−１,２−ベンズイソチアゾール−３
−カルボキサミド ジ塩酸塩 乾燥Ｎ−メチルピロリジノン（１５０ml）中のＮ−(３
−クロロプロピル)−１,２−ベンズイソチアゾール−３
−カルボキサミド（４.２ｇ）、１−(２−メトキシフェ
ニル)ピペラジン（３.３ｇ）、炭酸カリウム（４.５５
ｇ）および沃化ナトリウム（１００mg）の混合物を、窒
素下で撹拌しながら１８０℃に加熱する。２４時間後
に、反応混合物を室温に冷却しそしてエーテル／水の間
に分配する。有機相を、無水の硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し次に濾液を真空濃縮する。残留物を、溶離
剤としてエーテルを使用してシリカ上でクロマトグラフ
ィー処理する。適当なフラクションを集めそして蒸発す
る。残留物をエーテルにとりそしてエーテル中の塩化水
素を加える。沈殿をメタノール／ジクロロメタン／エー
テルから再結晶して生成物２.１２ｇ（２６.６％）を得
る。融点１９１〜１９４℃。 分析値：Ｃ22Ｈ28Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2Ｓに対する 計算値： Ｃ ５４.６６％ Ｈ ５.８４％ Ｎ １１.５９％ 実測値： Ｃ ５４.６０％ Ｈ ５.７５％ Ｎ １１.５１％
ジニル)プロピル〕−１,２−ベンズイソチアゾール−３
−カルボキサミド ジ塩酸塩 乾燥Ｎ−メチルピロリジノン（１５０ml）中のＮ−(３
−クロロプロピル)−１,２−ベンズイソチアゾール−３
−カルボキサミド（４.２ｇ）、１−(２−メトキシフェ
ニル)ピペラジン（３.３ｇ）、炭酸カリウム（４.５５
ｇ）および沃化ナトリウム（１００mg）の混合物を、窒
素下で撹拌しながら１８０℃に加熱する。２４時間後
に、反応混合物を室温に冷却しそしてエーテル／水の間
に分配する。有機相を、無水の硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し次に濾液を真空濃縮する。残留物を、溶離
剤としてエーテルを使用してシリカ上でクロマトグラフ
ィー処理する。適当なフラクションを集めそして蒸発す
る。残留物をエーテルにとりそしてエーテル中の塩化水
素を加える。沈殿をメタノール／ジクロロメタン／エー
テルから再結晶して生成物２.１２ｇ（２６.６％）を得
る。融点１９１〜１９４℃。 分析値：Ｃ22Ｈ28Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2Ｓに対する 計算値： Ｃ ５４.６６％ Ｈ ５.８４％ Ｎ １１.５９％ 実測値： Ｃ ５４.６０％ Ｈ ５.７５％ Ｎ １１.５１％
【００５６】実施例１１ Ｎ−メチル−Ｎ−〔３−(１−(２−メトキシフェニル)
−４−ピペラジニル)プロピル〕−１,２−ベンズイソチ
アゾール−３−カルボキサミド ジ塩酸塩 乾燥アセトニトリル（１２５ml）中のＮ−メチル−Ｎ−
(３−ブロモプロピル)１,２−ベンズイソチアゾール−
３−カルボキサミド（３.４ｇ）、１−(２−メトキシフ
ェニル)ピペラジン（２.０９ｇ）、炭酸カリウム（３.
０ｇ）および沃化ナトリウム（１００mg）の混合物を、
窒素下で撹拌しながら８０℃に加熱する。２４時間後
に、反応混合物を室温に冷却しそして真空蒸発する。残
留物を酢酸エチル／水の間に分配する。有機相を無水の
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し次に濾液を真空濃
縮する。残留物を、溶離剤として酢酸エチルを使用して
シリカ上でクロマトグラフィー処理する。適当なフラク
ションを集めそして濃縮する。残留物をエーテルにとり
そしてエーテル中の塩化水素を加える。沈殿をジクロロ
メタン／酢酸エチル／エーテルから再結晶して生成物
１.６２ｇ（３０.０％）を得る。融点１６６〜１６９
℃。 分析値：Ｃ23Ｈ28Ｎ4Ｏ2Ｓ・ＨＣｌに対する 計算値： Ｃ ５５.５３％ Ｈ ６.０８％ Ｎ １１.２６％ 実測値： Ｃ ５５.２１％ Ｈ ５.９０％ Ｎ １１.１６％
−４−ピペラジニル)プロピル〕−１,２−ベンズイソチ
アゾール−３−カルボキサミド ジ塩酸塩 乾燥アセトニトリル（１２５ml）中のＮ−メチル−Ｎ−
(３−ブロモプロピル)１,２−ベンズイソチアゾール−
３−カルボキサミド（３.４ｇ）、１−(２−メトキシフ
ェニル)ピペラジン（２.０９ｇ）、炭酸カリウム（３.
０ｇ）および沃化ナトリウム（１００mg）の混合物を、
窒素下で撹拌しながら８０℃に加熱する。２４時間後
に、反応混合物を室温に冷却しそして真空蒸発する。残
留物を酢酸エチル／水の間に分配する。有機相を無水の
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し次に濾液を真空濃
縮する。残留物を、溶離剤として酢酸エチルを使用して
シリカ上でクロマトグラフィー処理する。適当なフラク
ションを集めそして濃縮する。残留物をエーテルにとり
そしてエーテル中の塩化水素を加える。沈殿をジクロロ
メタン／酢酸エチル／エーテルから再結晶して生成物
１.６２ｇ（３０.０％）を得る。融点１６６〜１６９
℃。 分析値：Ｃ23Ｈ28Ｎ4Ｏ2Ｓ・ＨＣｌに対する 計算値： Ｃ ５５.５３％ Ｈ ６.０８％ Ｎ １１.２６％ 実測値： Ｃ ５５.２１％ Ｈ ５.９０％ Ｎ １１.１６％
【００５７】実施例１２ Ｎ−〔４−(１−(２−メトキシフェニル)−４−ピペラ
ジニル)ブチル〕−１,２−ベンズイソチアゾール−３−
カルボキサミド ジ塩酸塩 シーブ−乾燥したトルエン（１００ml）中の１,２−ベ
ンズイソチアゾール−３−カルボン酸クロライド（２.
４４ｇ）、１−(２−メトキシフェニル)−４−(４−ア
ミノブチル)ピペラジン（３.２６ｇ）およびトリエチル
アミン（６ml）の混合物を、撹拌しながら一夜８０℃に
加熱する。２４時間後に、反応混合物を室温に冷却しそ
して水に注加する。有機相を分離しそして水性相をエー
テルで抽出する。エーテル抽出液およびトルエン相を合
し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして
濾液を真空濃縮する。残留物を、溶離剤として酢酸エチ
ルを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理する。
適当なフラクションを集めそして濃縮する。残留物をエ
ーテルにとりそしてエーテル性塩化水素を加える。沈殿
をエタノール／酢酸エチルから再結晶しそして乾燥
（０.１mmHg、還流トルエン温度）して生成物２.１３ｇ
（３４.６％）を得る。融点１７５〜１７８℃。 分析値：Ｃ23Ｈ28Ｎ4Ｏ2Ｓ・ＨＣｌに対する 計算値： Ｃ ５５.５３％ Ｈ ６.０８％ Ｎ １１.２６％ 実測値： Ｃ ５５.４９％ Ｈ ５.８０％ Ｎ １１.１９％
ジニル)ブチル〕−１,２−ベンズイソチアゾール−３−
カルボキサミド ジ塩酸塩 シーブ−乾燥したトルエン（１００ml）中の１,２−ベ
ンズイソチアゾール−３−カルボン酸クロライド（２.
４４ｇ）、１−(２−メトキシフェニル)−４−(４−ア
ミノブチル)ピペラジン（３.２６ｇ）およびトリエチル
アミン（６ml）の混合物を、撹拌しながら一夜８０℃に
加熱する。２４時間後に、反応混合物を室温に冷却しそ
して水に注加する。有機相を分離しそして水性相をエー
テルで抽出する。エーテル抽出液およびトルエン相を合
し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして
濾液を真空濃縮する。残留物を、溶離剤として酢酸エチ
ルを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理する。
適当なフラクションを集めそして濃縮する。残留物をエ
ーテルにとりそしてエーテル性塩化水素を加える。沈殿
をエタノール／酢酸エチルから再結晶しそして乾燥
（０.１mmHg、還流トルエン温度）して生成物２.１３ｇ
（３４.６％）を得る。融点１７５〜１７８℃。 分析値：Ｃ23Ｈ28Ｎ4Ｏ2Ｓ・ＨＣｌに対する 計算値： Ｃ ５５.５３％ Ｈ ６.０８％ Ｎ １１.２６％ 実測値： Ｃ ５５.４９％ Ｈ ５.８０％ Ｎ １１.１９％
【００５８】実施例１３ Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−(１−(２−メトキシフェニル)
−４−ピペラジニル)ブチル〕−１,２−ベンズイソチア
ゾール−３−カルボキサミド ジ塩酸塩半水和物 乾燥アセトニトリル（１００ml）中のＮ−メチル−Ｎ−
(４−ブロモブチル)−１,２−ベンズイソチアゾール−
３−カルボキサミド（３.４２ｇ）、１−(２−メトキシ
フェニル)ピペラジン（２.０１ｇ）、炭酸カリウム
（２.９ｇ）および沃化ナトリウム（２０mg）の混合物
を、窒素下で撹拌しながら８０℃に加熱する。１８時間
後に、反応混合物を室温に冷却しそして真空蒸発する。
残留物を酢酸エチル／水の間に分配し次に有機相を無水
の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして濾液を真
空濃縮する。残留物をエーテルにとる。エーテル中の塩
化水素を加える。沈殿をジクロロメタン／エーテルから
再結晶して生成物１.８７ｇ（３４.３％）を得る。融点
１６９〜１７１℃。 分析値：Ｃ24Ｈ30Ｎ4Ｏ2Ｓ・２ＨＣｌ・０.５Ｈ2Ｏに対する 計算値： Ｃ ５５.３７％ Ｈ ６.３８％ Ｎ １０.７６％ 実測値： Ｃ ５５.６４％ Ｈ ６.４２％ Ｎ １０.７５％
−４−ピペラジニル)ブチル〕−１,２−ベンズイソチア
ゾール−３−カルボキサミド ジ塩酸塩半水和物 乾燥アセトニトリル（１００ml）中のＮ−メチル−Ｎ−
(４−ブロモブチル)−１,２−ベンズイソチアゾール−
３−カルボキサミド（３.４２ｇ）、１−(２−メトキシ
フェニル)ピペラジン（２.０１ｇ）、炭酸カリウム
（２.９ｇ）および沃化ナトリウム（２０mg）の混合物
を、窒素下で撹拌しながら８０℃に加熱する。１８時間
後に、反応混合物を室温に冷却しそして真空蒸発する。
残留物を酢酸エチル／水の間に分配し次に有機相を無水
の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして濾液を真
空濃縮する。残留物をエーテルにとる。エーテル中の塩
化水素を加える。沈殿をジクロロメタン／エーテルから
再結晶して生成物１.８７ｇ（３４.３％）を得る。融点
１６９〜１７１℃。 分析値：Ｃ24Ｈ30Ｎ4Ｏ2Ｓ・２ＨＣｌ・０.５Ｈ2Ｏに対する 計算値： Ｃ ５５.３７％ Ｈ ６.３８％ Ｎ １０.７６％ 実測値： Ｃ ５５.６４％ Ｈ ６.４２％ Ｎ １０.７５％
【００５９】実施例１４ Ｎ−〔２−(１−(１,２−ベンズイソチアゾール−３−
イル)−４−ピペラジニル)エチル〕−１,２−ベンズイ
ソチアゾール−３−カルボキサミド １−メチル−２−ピロリジノン（２５ml）中の１,２−
ベンズイソチアゾール−３−〔Ｎ−(２−クロロエチ
ル)〕カルボキサミド（１.２ｇ）、および１,２−ベン
ズイソチアゾール−３−イルピペラジン（１.３ｇ）の
混合物を、窒素下で撹拌しながら１９０℃に加熱する。
２時間後に、反応混合物を室温に冷却しそして飽和炭酸
ナトリウム溶液に注加する。水性相をエーテルで抽出し
そして有機抽出液を合し、無水の硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し次に濾液を真空濃縮する。残留物を、溶
離剤としてエーテルを使用してシリカ上でクロマトグラ
フィー処理する。適当なフラクションを集めそして濃縮
する。残留固体をエーテルから再結晶して生成物１.３
３ｇ（６２.８％）を得る。融点１６０〜１６３℃。 分析値：Ｃ21Ｈ21Ｎ5ＯＳ2に対する 計算値： Ｃ ５９.５５％ Ｈ ５.００％ Ｎ １６.５３％ 実測値： Ｃ ５９.２０％ Ｈ ４.９９％ Ｎ １６.３１％
イル)−４−ピペラジニル)エチル〕−１,２−ベンズイ
ソチアゾール−３−カルボキサミド １−メチル−２−ピロリジノン（２５ml）中の１,２−
ベンズイソチアゾール−３−〔Ｎ−(２−クロロエチ
ル)〕カルボキサミド（１.２ｇ）、および１,２−ベン
ズイソチアゾール−３−イルピペラジン（１.３ｇ）の
混合物を、窒素下で撹拌しながら１９０℃に加熱する。
２時間後に、反応混合物を室温に冷却しそして飽和炭酸
ナトリウム溶液に注加する。水性相をエーテルで抽出し
そして有機抽出液を合し、無水の硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し次に濾液を真空濃縮する。残留物を、溶
離剤としてエーテルを使用してシリカ上でクロマトグラ
フィー処理する。適当なフラクションを集めそして濃縮
する。残留固体をエーテルから再結晶して生成物１.３
３ｇ（６２.８％）を得る。融点１６０〜１６３℃。 分析値：Ｃ21Ｈ21Ｎ5ＯＳ2に対する 計算値： Ｃ ５９.５５％ Ｈ ５.００％ Ｎ １６.５３％ 実測値： Ｃ ５９.２０％ Ｈ ４.９９％ Ｎ １６.３１％
【００６０】実施例１５ Ｎ−〔４−(１−(１,２−ベンズイソチアゾール−３−
イル)−４−ピペラジニル)ブチル〕−１,２−ベンズイ
ソチアゾール−３−カルボキサミド塩酸塩 シーブ−乾燥したトルエン（１００ml）中の１,２−ベ
ンズイソチアゾール−３−カルボン酸クロライド（２.
６ｇ）、１−(１,２−ベンズイソチアゾール−３−イ
ル)−４−(４−アミノブチル)ピペラジン（３.４５ｇ）
およびトリエチルアミン（５ml）の混合物を、撹拌しな
がら一夜８０℃に加熱する。２４時間後に、反応混合物
を室温に冷却しそして水に加える。有機相を分離しそし
て水性相を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出液お
よびトルエン相を合しそして無水の硫酸マグネシウム上
で乾燥する。この有機相を濾過しそして濾液を真空濃縮
する。残留物を、酢酸エチルを使用してシリカ上でクロ
マトグラフィー処理する。適当なフラクションを集めそ
して真空濃縮する。残留物をエーテルにとりそしてエー
テル中の塩化水素を加える。沈殿をジクロロメタン／エ
ーテルから再結晶しそして乾燥（０.１mmHg、還流イソ
プロパノールアルコール温度）して生成物１.６０ｇ
（２７.１％）を得る。融点２０３〜２０５℃。 分析値：Ｃ23Ｈ23Ｎ5ＯＳ2・ＨＣｌ・０.５Ｈ2Ｏに対する 計算値： Ｃ ５５.５７％ Ｈ ５.４７％ Ｎ １４.０９％ 実測値： Ｃ ５５.３２％ Ｈ ５.２０％ Ｎ １３.８６％
イル)−４−ピペラジニル)ブチル〕−１,２−ベンズイ
ソチアゾール−３−カルボキサミド塩酸塩 シーブ−乾燥したトルエン（１００ml）中の１,２−ベ
ンズイソチアゾール−３−カルボン酸クロライド（２.
６ｇ）、１−(１,２−ベンズイソチアゾール−３−イ
ル)−４−(４−アミノブチル)ピペラジン（３.４５ｇ）
およびトリエチルアミン（５ml）の混合物を、撹拌しな
がら一夜８０℃に加熱する。２４時間後に、反応混合物
を室温に冷却しそして水に加える。有機相を分離しそし
て水性相を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出液お
よびトルエン相を合しそして無水の硫酸マグネシウム上
で乾燥する。この有機相を濾過しそして濾液を真空濃縮
する。残留物を、酢酸エチルを使用してシリカ上でクロ
マトグラフィー処理する。適当なフラクションを集めそ
して真空濃縮する。残留物をエーテルにとりそしてエー
テル中の塩化水素を加える。沈殿をジクロロメタン／エ
ーテルから再結晶しそして乾燥（０.１mmHg、還流イソ
プロパノールアルコール温度）して生成物１.６０ｇ
（２７.１％）を得る。融点２０３〜２０５℃。 分析値：Ｃ23Ｈ23Ｎ5ＯＳ2・ＨＣｌ・０.５Ｈ2Ｏに対する 計算値： Ｃ ５５.５７％ Ｈ ５.４７％ Ｎ １４.０９％ 実測値： Ｃ ５５.３２％ Ｈ ５.２０％ Ｎ １３.８６％
【００６１】実施例１６ Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−(１−(６−フルオロベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−３−イル)−４−ピペラジニル)ブチ
ル〕−１,２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサ
ミド塩酸塩 Ｎ−メチル−Ｎ−(４−ブロモブチル)−１,２−ベンズ
イソチアゾール−３−カルボキサミド（４.０ｇ）、６
−フルオロ−３−ピペラジニルベンゾ〔ｂ〕チオフェン
（４.０ｇ）、炭酸カリウム（５.０ｇ）、沃化ナトリウ
ム（３５０mg）およびアセトニトリル（２００ml）の混
合物を、窒素下で加熱還流する。１６時間後に、反応混
合物を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄し次
に濾液を減圧下で濃縮する。残留物を、ジクロロメタン
にとり、５％水酸化ナトリウム溶液水で洗浄し、無水の
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し次に濾液を濃縮す
る。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン中の７.５
％メタノールを使用してシリカゲル上でクロマトグラフ
ィー処理する。適当なフラクションを集めそして濃縮す
る。エーテル性塩化水素を残留物に加える。沈殿をジク
ロロメタン／酢酸エチルから再結晶して生成物２.８０
ｇ（４４.２％)を得る。融点１８３〜１８５℃。 分析値：Ｃ25Ｈ28ＣｌＦＮ4ＯＳ2に対する 計算値： Ｃ ５７.８５％ Ｈ ５.４４％ Ｎ １０.７９％ 実測値： Ｃ ５７.６６％ Ｈ ５.２１％ Ｎ １０.６１％
〔ｂ〕チオフェン−３−イル)−４−ピペラジニル)ブチ
ル〕−１,２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサ
ミド塩酸塩 Ｎ−メチル−Ｎ−(４−ブロモブチル)−１,２−ベンズ
イソチアゾール−３−カルボキサミド（４.０ｇ）、６
−フルオロ−３−ピペラジニルベンゾ〔ｂ〕チオフェン
（４.０ｇ）、炭酸カリウム（５.０ｇ）、沃化ナトリウ
ム（３５０mg）およびアセトニトリル（２００ml）の混
合物を、窒素下で加熱還流する。１６時間後に、反応混
合物を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄し次
に濾液を減圧下で濃縮する。残留物を、ジクロロメタン
にとり、５％水酸化ナトリウム溶液水で洗浄し、無水の
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し次に濾液を濃縮す
る。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン中の７.５
％メタノールを使用してシリカゲル上でクロマトグラフ
ィー処理する。適当なフラクションを集めそして濃縮す
る。エーテル性塩化水素を残留物に加える。沈殿をジク
ロロメタン／酢酸エチルから再結晶して生成物２.８０
ｇ（４４.２％)を得る。融点１８３〜１８５℃。 分析値：Ｃ25Ｈ28ＣｌＦＮ4ＯＳ2に対する 計算値： Ｃ ５７.８５％ Ｈ ５.４４％ Ｎ １０.７９％ 実測値： Ｃ ５７.６６％ Ｈ ５.２１％ Ｎ １０.６１％
【００６２】実施例１７ Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−(１−(１,２−ベンズイソチア
ゾール−３−イル)−４−ピペラジニル)ブチル〕−１,
２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサミド塩酸塩 乾燥アセトニトリル（１００ml）中のＮ−メチル−Ｎ−
(４−ブロモブチル)−１,２−ベンズイソチアゾール−
３−カルボキサミド（４.０ｇ）、１−(１,２−ベンズ
イソチアゾール−３−イル)ピペラジン塩酸塩（３.１３
ｇ）、炭酸カリウム（５.１０ｇ）および沃化ナトリウ
ム（２０mg）の混合物を、窒素下で撹拌しながら８０℃
に加熱する。１８時間後に、反応混合物を室温に冷却し
そして真空濃縮する。残留物を酢酸エチル／水の間に分
配しそして有機相を無水の硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し次に濾液を真空濃縮する。残留物を、溶離剤
としてメタノール１０％／酢酸エチル９０％を使用して
シリカ上でクロマトグラフィー処理する。適当なフラク
ションを集めそして蒸発する。残留物をエーテルにと
る。エーテル性塩化水素を加える。ジクロロメタン／エ
ーテルから再結晶して生成物３.３６ｇ（５５.７％）を
得る。融点２１０〜２１１℃。 分析値：Ｃ24Ｈ28ＣｌＮ5ＯＳ2に対する 計算値： Ｃ ５７.４１％ Ｈ ５.６２％ Ｎ １３.９５％ 実測値： Ｃ ５７.２２％ Ｈ ５.４９％ Ｎ １３.８３％
ゾール−３−イル)−４−ピペラジニル)ブチル〕−１,
２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサミド塩酸塩 乾燥アセトニトリル（１００ml）中のＮ−メチル−Ｎ−
(４−ブロモブチル)−１,２−ベンズイソチアゾール−
３−カルボキサミド（４.０ｇ）、１−(１,２−ベンズ
イソチアゾール−３−イル)ピペラジン塩酸塩（３.１３
ｇ）、炭酸カリウム（５.１０ｇ）および沃化ナトリウ
ム（２０mg）の混合物を、窒素下で撹拌しながら８０℃
に加熱する。１８時間後に、反応混合物を室温に冷却し
そして真空濃縮する。残留物を酢酸エチル／水の間に分
配しそして有機相を無水の硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し次に濾液を真空濃縮する。残留物を、溶離剤
としてメタノール１０％／酢酸エチル９０％を使用して
シリカ上でクロマトグラフィー処理する。適当なフラク
ションを集めそして蒸発する。残留物をエーテルにと
る。エーテル性塩化水素を加える。ジクロロメタン／エ
ーテルから再結晶して生成物３.３６ｇ（５５.７％）を
得る。融点２１０〜２１１℃。 分析値：Ｃ24Ｈ28ＣｌＮ5ＯＳ2に対する 計算値： Ｃ ５７.４１％ Ｈ ５.６２％ Ｎ １３.９５％ 実測値： Ｃ ５７.２２％ Ｈ ５.４９％ Ｎ １３.８３％
【００６３】実施例１８ Ｎ−〔４−(１−(２−メトキシフェニル)−４−ピペラ
ジニル)−２−ブチニル〕−１,２−ベンズイソチアゾー
ル−３−カルボキサミド ジ塩酸塩 ジクロロメタン（１００ml）中の１,２−ベンズイソチ
アゾール−３−カルボン酸クロライド（２.０ｇ）およ
び１−(２−メトキシフェニル)−４−(４−アミノ−２
−ブチニル)ピペラジン（２.６３ｇ）の混合物に、トリ
エチルアミン（２.８３ml）を滴加しながら撹拌する。
撹拌を一夜つづける。２４時間後に、反応混合物を水で
うすめそしてジクロロメタンで抽出する。有機相を無水
の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し次に濾液を真空
濃縮する。残留物を、溶離剤として酢酸エチルを使用し
てシリカ上でクロマトグラフィー処理する。適当なフラ
クションを集めそして濃縮する。残留物をエーテル／ジ
クロロメタンにとる。エーテル性塩化水素を加える。沈
殿をメタノール／ジクロロメタン／エーテルから再結晶
して生成物２.２７ｇ（４５.７％）を得る。融点１６２
〜１６４℃。 分析値：Ｃ23Ｈ26Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2Ｓに対する 計算値： Ｃ ５５.９８％ Ｈ ５.３１％ Ｎ １１.３５％ 実測値： Ｃ ５５.８４％ Ｈ ５.０６％ Ｎ １１.２５％
ジニル)−２−ブチニル〕−１,２−ベンズイソチアゾー
ル−３−カルボキサミド ジ塩酸塩 ジクロロメタン（１００ml）中の１,２−ベンズイソチ
アゾール−３−カルボン酸クロライド（２.０ｇ）およ
び１−(２−メトキシフェニル)−４−(４−アミノ−２
−ブチニル)ピペラジン（２.６３ｇ）の混合物に、トリ
エチルアミン（２.８３ml）を滴加しながら撹拌する。
撹拌を一夜つづける。２４時間後に、反応混合物を水で
うすめそしてジクロロメタンで抽出する。有機相を無水
の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し次に濾液を真空
濃縮する。残留物を、溶離剤として酢酸エチルを使用し
てシリカ上でクロマトグラフィー処理する。適当なフラ
クションを集めそして濃縮する。残留物をエーテル／ジ
クロロメタンにとる。エーテル性塩化水素を加える。沈
殿をメタノール／ジクロロメタン／エーテルから再結晶
して生成物２.２７ｇ（４５.７％）を得る。融点１６２
〜１６４℃。 分析値：Ｃ23Ｈ26Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2Ｓに対する 計算値： Ｃ ５５.９８％ Ｈ ５.３１％ Ｎ １１.３５％ 実測値： Ｃ ５５.８４％ Ｈ ５.０６％ Ｎ １１.２５％
【００６４】実施例１９ Ｚ−Ｎ−〔４−(１−(２−メトキシフェニル)−４−ピ
ペラジニル)−２−ブテニル〕−１,２−ベンズイソチア
ゾール−３−カルボキサミド ジ塩酸塩 ジクロロメタン（１００ml）中の１,２−ベンズイソチ
アゾール−３−カルボン酸クロライド（１.７７ｇ）お
よびＺ−１−(２−メトキシフェニル)−４−(４−アミ
ノ−２−ブテニル)ピペラジン（２.３４ｇ）の混合物
に、トリエチルアミン（２.５１ml）を滴加しながら撹
拌する。撹拌を一夜つづける。２４時間後に、反応混合
物を水および飽和炭酸ナトリウム水溶液でうすめ次にジ
クロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、無水の
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し次に濾液を真空濃
縮する。残留物を、ジクロロメタン／エーテルにとりそ
してエーテル中の塩化水素を加える。沈殿をメタノール
／ジクロロメタン／エーテルから再結晶して生成物２.
３１ｇ（５１.７％）を得る。融点１８４〜１８７℃。 分析値：Ｃ23Ｈ28Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2Ｓに対する 計算値： Ｃ ５５.７６％ Ｈ ５.７０％ Ｎ １１.３１％ 実測値： Ｃ ５５.５２％ Ｈ ５.６５％ Ｎ １１.２１％
ペラジニル)−２−ブテニル〕−１,２−ベンズイソチア
ゾール−３−カルボキサミド ジ塩酸塩 ジクロロメタン（１００ml）中の１,２−ベンズイソチ
アゾール−３−カルボン酸クロライド（１.７７ｇ）お
よびＺ−１−(２−メトキシフェニル)−４−(４−アミ
ノ−２−ブテニル)ピペラジン（２.３４ｇ）の混合物
に、トリエチルアミン（２.５１ml）を滴加しながら撹
拌する。撹拌を一夜つづける。２４時間後に、反応混合
物を水および飽和炭酸ナトリウム水溶液でうすめ次にジ
クロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、無水の
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し次に濾液を真空濃
縮する。残留物を、ジクロロメタン／エーテルにとりそ
してエーテル中の塩化水素を加える。沈殿をメタノール
／ジクロロメタン／エーテルから再結晶して生成物２.
３１ｇ（５１.７％）を得る。融点１８４〜１８７℃。 分析値：Ｃ23Ｈ28Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2Ｓに対する 計算値： Ｃ ５５.７６％ Ｈ ５.７０％ Ｎ １１.３１％ 実測値： Ｃ ５５.５２％ Ｈ ５.６５％ Ｎ １１.２１％
【００６５】実施例２０ Ｎ−〔４−(１−(２−ピリミジル)−４−ピペラジニル)
−２−ブチニル〕−１,２−ベンズイソチアゾール−３
−カルボキサミド ジクロロメタン（１００ml）中の１,２−ベンズイソチ
アゾール−３−カルボン酸クロライド（２.５５ｇ）お
よび１−(２−ピリミジル)−４−(４−アミノ−２−ブ
チニル)ピペラジン（３.０ｇ）の混合物に、トリエチル
アミン（３.６２ml）を滴加しながら撹拌する。撹拌を
一夜つづける。２４時間後に、反応混合物を水でうす
め、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し次に濾
液を真空濃縮する。残留物をジクロロメタン／エーテル
／ヘキサンから再結晶して生成物３.６７ｇ（７２.３
％）を得る。融点１０２〜１０４℃。 分析値：Ｃ20Ｈ20Ｎ6ＯＳに対する 計算値： Ｃ ６１.２１％ Ｈ ５.１４％ Ｎ ２１.４１％ 実測値： Ｃ ６１.１０％ Ｈ ４.９２％ Ｎ ２１.２５％
−２−ブチニル〕−１,２−ベンズイソチアゾール−３
−カルボキサミド ジクロロメタン（１００ml）中の１,２−ベンズイソチ
アゾール−３−カルボン酸クロライド（２.５５ｇ）お
よび１−(２−ピリミジル)−４−(４−アミノ−２−ブ
チニル)ピペラジン（３.０ｇ）の混合物に、トリエチル
アミン（３.６２ml）を滴加しながら撹拌する。撹拌を
一夜つづける。２４時間後に、反応混合物を水でうす
め、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し次に濾
液を真空濃縮する。残留物をジクロロメタン／エーテル
／ヘキサンから再結晶して生成物３.６７ｇ（７２.３
％）を得る。融点１０２〜１０４℃。 分析値：Ｃ20Ｈ20Ｎ6ＯＳに対する 計算値： Ｃ ６１.２１％ Ｈ ５.１４％ Ｎ ２１.４１％ 実測値： Ｃ ６１.１０％ Ｈ ４.９２％ Ｎ ２１.２５％
【００６６】実施例２１ Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−(１−(６−フルオロベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−３−イル)−４−ピペラジニル)ブチ
ル〕−１,２−ベンズイソキサゾール−３−カルボキサ
ミド塩酸塩 Ｎ−メチル−Ｎ−(４−ブロモブチル)−１,２−ベンズ
イソキサゾール−３−カルボキサミド（４.２２ｇ）、
１−(６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル)
ピペラジン（３.８９ｇ）、炭酸カリウム（５.００
ｇ）、沃化ナトリウム（０.８０ｇ）およびアセトニト
リル（２００ml）の混合物を、窒素下７５℃で１７時間
加熱する。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをジクロロ
メタンで洗浄しそして濾液を蒸発する。残留物をジクロ
ロメタンにとり、５％水酸化ナトリウム溶液、水で洗浄
し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして濾
液を減圧下で蒸発する。残留物を、溶離剤として酢酸エ
チル中の７.５％メタノールを使用してシリカゲル上で
クロマトグラフィー処理することにより精製する。適当
なフラクションを集めそして蒸発する。エタノール性塩
化水素を加える。沈殿をエタノール／酢酸エチルから再
結晶して生成物２.１１ｇ（３０.８％）を得る。融点１
４５〜１４７℃。 分析値：Ｃ25Ｈ28ＣｌＦＮ4Ｏ2Ｓに対する 計算値： Ｃ ５９.６９％ Ｈ ５.６１％ Ｎ １１.１４％ 実測値： Ｃ ５９.７２％ Ｈ ５.７２％ Ｎ １１.１５％
〔ｂ〕チオフェン−３−イル)−４−ピペラジニル)ブチ
ル〕−１,２−ベンズイソキサゾール−３−カルボキサ
ミド塩酸塩 Ｎ−メチル−Ｎ−(４−ブロモブチル)−１,２−ベンズ
イソキサゾール−３−カルボキサミド（４.２２ｇ）、
１−(６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル)
ピペラジン（３.８９ｇ）、炭酸カリウム（５.００
ｇ）、沃化ナトリウム（０.８０ｇ）およびアセトニト
リル（２００ml）の混合物を、窒素下７５℃で１７時間
加熱する。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをジクロロ
メタンで洗浄しそして濾液を蒸発する。残留物をジクロ
ロメタンにとり、５％水酸化ナトリウム溶液、水で洗浄
し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして濾
液を減圧下で蒸発する。残留物を、溶離剤として酢酸エ
チル中の７.５％メタノールを使用してシリカゲル上で
クロマトグラフィー処理することにより精製する。適当
なフラクションを集めそして蒸発する。エタノール性塩
化水素を加える。沈殿をエタノール／酢酸エチルから再
結晶して生成物２.１１ｇ（３０.８％）を得る。融点１
４５〜１４７℃。 分析値：Ｃ25Ｈ28ＣｌＦＮ4Ｏ2Ｓに対する 計算値： Ｃ ５９.６９％ Ｈ ５.６１％ Ｎ １１.１４％ 実測値： Ｃ ５９.７２％ Ｈ ５.７２％ Ｎ １１.１５％
【００６７】実施例２２ Ｎ−〔２−(１−(２−メトキシフェニル)−４−ピペラ
ジニル)エチル〕−１,２−ベンズイソキサゾール−３−
カルボキサミド Ｎ−(２−クロロエチル)−１,２−ベンズイソキサゾー
ル−３−カルボキサミド（４.００ｇ）、Ｎ−(２−メト
キシフェニル)ピペラジン（４.１５ｇ）およびＮ−メチ
ルピロリジノン（１００ml）の混合物を、１７０℃で
４.５時間加熱する。反応混合物を冷却し、５％水酸化
ナトリウム溶液（４００ml）でうすめそして水性混合物
を酢酸エチルで抽出する。合した抽出液を水、食塩水で
洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し次に濾過す
る。濾液を眞空濃縮する。残留物を、ジクロロメタン中
の５％メタノールを使用してシリカゲル上でクロマトグ
ラフィー処理する。適当なフラクションを集めそして濃
縮する。残留物をエーテル／ヘキサンから再結晶して生
成物２.２２ｇ（３２.８％）を得る。融点１０７〜１１
０℃。 分析値：Ｃ21Ｈ24Ｎ4Ｏ3に対する 計算値： Ｃ ６６.３０％ Ｈ ６.３６％ Ｎ １４.７３％ 実測値： Ｃ ６６.３８％ Ｈ ６.２２％ Ｎ １４.７２％
ジニル)エチル〕−１,２−ベンズイソキサゾール−３−
カルボキサミド Ｎ−(２−クロロエチル)−１,２−ベンズイソキサゾー
ル−３−カルボキサミド（４.００ｇ）、Ｎ−(２−メト
キシフェニル)ピペラジン（４.１５ｇ）およびＮ−メチ
ルピロリジノン（１００ml）の混合物を、１７０℃で
４.５時間加熱する。反応混合物を冷却し、５％水酸化
ナトリウム溶液（４００ml）でうすめそして水性混合物
を酢酸エチルで抽出する。合した抽出液を水、食塩水で
洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し次に濾過す
る。濾液を眞空濃縮する。残留物を、ジクロロメタン中
の５％メタノールを使用してシリカゲル上でクロマトグ
ラフィー処理する。適当なフラクションを集めそして濃
縮する。残留物をエーテル／ヘキサンから再結晶して生
成物２.２２ｇ（３２.８％）を得る。融点１０７〜１１
０℃。 分析値：Ｃ21Ｈ24Ｎ4Ｏ3に対する 計算値： Ｃ ６６.３０％ Ｈ ６.３６％ Ｎ １４.７３％ 実測値： Ｃ ６６.３８％ Ｈ ６.２２％ Ｎ １４.７２％
【００６８】実施例２３ Ｎ−〔２−(1−(６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−３−イル)−４−ピペラジニル)エチル〕−１,２−ベ
ンズイソキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩 Ｎ−(２−クロロエチル)−１,２−ベンズイソキサゾー
ル−３−カルボキサミド（４.４０ｇ）、６−フルオロ
−３−(１−ピペラジニル)ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
（５.９０ｇ）およびＮ−メチルピロリジノン（１００m
l）の混合物を、１６０℃で３.０時間加熱する。反応混
合物を冷却し、水（３５０ml）でうすめ、２５％水酸化
ナトリウムで塩基性にしてpH８となしそしてエーテルで
抽出する。合した抽出液を水、食塩水で洗浄し、無水の
硫酸マグネシウム上で乾燥し次に濾過する。濾液を真空
濃縮する。残留物を、溶離剤としてヘキサン中の７５％
酢酸エチルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィ
ー処理する。適当なフラクションを集めそして濃縮す
る。エタノール性塩化水素を残留物に加える。沈殿をメ
タノール／エタノールから再結晶して生成物２.１３ｇ
（２３.６％）を得る。融点２２５〜２２８℃（分解)。 分析値：Ｃ22Ｈ22ＣｌＦＮ4Ｏ2Ｓに対する 計算値： Ｃ ５７.３２％ Ｈ ４.８１％ Ｎ １２.１５％ 実測値： Ｃ ５７.２４％ Ｈ ４.４５％ Ｎ １２.０７％
−３−イル)−４−ピペラジニル)エチル〕−１,２−ベ
ンズイソキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩 Ｎ−(２−クロロエチル)−１,２−ベンズイソキサゾー
ル−３−カルボキサミド（４.４０ｇ）、６−フルオロ
−３−(１−ピペラジニル)ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
（５.９０ｇ）およびＮ−メチルピロリジノン（１００m
l）の混合物を、１６０℃で３.０時間加熱する。反応混
合物を冷却し、水（３５０ml）でうすめ、２５％水酸化
ナトリウムで塩基性にしてpH８となしそしてエーテルで
抽出する。合した抽出液を水、食塩水で洗浄し、無水の
硫酸マグネシウム上で乾燥し次に濾過する。濾液を真空
濃縮する。残留物を、溶離剤としてヘキサン中の７５％
酢酸エチルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィ
ー処理する。適当なフラクションを集めそして濃縮す
る。エタノール性塩化水素を残留物に加える。沈殿をメ
タノール／エタノールから再結晶して生成物２.１３ｇ
（２３.６％）を得る。融点２２５〜２２８℃（分解)。 分析値：Ｃ22Ｈ22ＣｌＦＮ4Ｏ2Ｓに対する 計算値： Ｃ ５７.３２％ Ｈ ４.８１％ Ｎ １２.１５％ 実測値： Ｃ ５７.２４％ Ｈ ４.４５％ Ｎ １２.０７％
【００６９】実施例２４ Ｎ−〔２−(１−(４−フルオロベンゾイル)−４−ピペ
リジニル)エチル〕−１,２−ベンズイソチアゾール−３
−カルボキサミド塩酸塩半水和物 乾燥１−メチル−２−ピロリジノン（１２５ml）中のＮ
−(２−クロロエチル)−１,２−ベンズイソチアゾール
−３−カルボキサミド（３.５ｇ）および１−(４−フル
オロベンゾイル)ピペリジン（３.６３ｇ）の混合物を、
窒素下で撹拌しながら１８０℃に加熱する。３時間後
に、反応混合物を室温に冷却しそして飽和炭酸ナトリウ
ム水溶液に注加する。水性相を酢酸エチルで抽出しそし
て合した有機抽出液を水で洗浄し、無水の硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾過し次に濾液を真空濃縮する。残留
物をエーテルと一緒にすりつぶしそして濾液を濃縮す
る。残留物を、溶離剤として酢酸エチルを使用してシリ
カ上でクロマトグラフィー処理する。適当なフラクショ
ンを合しそして濃縮する。残留物をエーテルにとりそし
てエーテル中の塩化水素を加える。沈殿をメタノール／
ジクロロメタン／エーテルから再結晶して生成物１.２
１ｇ（１８.１％）を得る。融点１８８〜１９０℃。 分析値：Ｃ22Ｈ24ＣｌＦＮ3Ｏ2.5Ｓに対する 計算値： Ｃ ５７.８２％ Ｈ ５.２９％ Ｎ ９.１９％ 実測値： Ｃ ５７.７３％ Ｈ ５.０６％ Ｎ ９.０９％
リジニル)エチル〕−１,２−ベンズイソチアゾール−３
−カルボキサミド塩酸塩半水和物 乾燥１−メチル−２−ピロリジノン（１２５ml）中のＮ
−(２−クロロエチル)−１,２−ベンズイソチアゾール
−３−カルボキサミド（３.５ｇ）および１−(４−フル
オロベンゾイル)ピペリジン（３.６３ｇ）の混合物を、
窒素下で撹拌しながら１８０℃に加熱する。３時間後
に、反応混合物を室温に冷却しそして飽和炭酸ナトリウ
ム水溶液に注加する。水性相を酢酸エチルで抽出しそし
て合した有機抽出液を水で洗浄し、無水の硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾過し次に濾液を真空濃縮する。残留
物をエーテルと一緒にすりつぶしそして濾液を濃縮す
る。残留物を、溶離剤として酢酸エチルを使用してシリ
カ上でクロマトグラフィー処理する。適当なフラクショ
ンを合しそして濃縮する。残留物をエーテルにとりそし
てエーテル中の塩化水素を加える。沈殿をメタノール／
ジクロロメタン／エーテルから再結晶して生成物１.２
１ｇ（１８.１％）を得る。融点１８８〜１９０℃。 分析値：Ｃ22Ｈ24ＣｌＦＮ3Ｏ2.5Ｓに対する 計算値： Ｃ ５７.８２％ Ｈ ５.２９％ Ｎ ９.１９％ 実測値： Ｃ ５７.７３％ Ｈ ５.０６％ Ｎ ９.０９％
【００７０】実施例２５ Ｎ−メチル−Ｎ−(４−ブロモブチル)−１,２−ベンズ
イソキサゾール−３−カルボキサミド 氷浴中で冷却した水素化ナトリウム（油中の６０％分散
液、１.０９ｇ）およびジメチルホルムアミド（１０m
l）の懸濁液に、撹拌しながら、水素のおだやかな発生
を維持するような速度でＮ−メチル−１,２−ベンズイ
ソチアゾール−３−カルボキサミド（４.３８ｇ）およ
びジメチルホルムアミド（１０ml）の溶液を加える。添
加完了後に、反応混合物を氷浴温度で１０分撹拌する。
氷浴を除去しそして混合物を撹拌しながら、１,４−ジ
ブロモブタン（７.８ml）およびジメチルホルムアミド
（１０ml）の溶液に滴加する。混合物を周囲温度で一夜
撹拌しそして水（２５０ml）を加える。混合物をエーテ
ルで抽出しそして合した抽出液を水、飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥しそし
て濾過する。濾液を濃縮しそして残留物をシリカゲル
（５００ｇ）上でクロマトグラフィー処理する。カラム
を５％酢酸エチル：ジクロロメタンで溶離する。適当な
フラクションを集めそして蒸発して油として生成物４.
２８ｇ（５５％）を得る。
イソキサゾール−３−カルボキサミド 氷浴中で冷却した水素化ナトリウム（油中の６０％分散
液、１.０９ｇ）およびジメチルホルムアミド（１０m
l）の懸濁液に、撹拌しながら、水素のおだやかな発生
を維持するような速度でＮ−メチル−１,２−ベンズイ
ソチアゾール−３−カルボキサミド（４.３８ｇ）およ
びジメチルホルムアミド（１０ml）の溶液を加える。添
加完了後に、反応混合物を氷浴温度で１０分撹拌する。
氷浴を除去しそして混合物を撹拌しながら、１,４−ジ
ブロモブタン（７.８ml）およびジメチルホルムアミド
（１０ml）の溶液に滴加する。混合物を周囲温度で一夜
撹拌しそして水（２５０ml）を加える。混合物をエーテ
ルで抽出しそして合した抽出液を水、飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥しそし
て濾過する。濾液を濃縮しそして残留物をシリカゲル
（５００ｇ）上でクロマトグラフィー処理する。カラム
を５％酢酸エチル：ジクロロメタンで溶離する。適当な
フラクションを集めそして蒸発して油として生成物４.
２８ｇ（５５％）を得る。
【００７１】実施例２６ ６−フルオロ−３−(１−ピペラジニル)ベンゾ〔ｂ〕チ
オフェンマレエート メチル−６−フルオロ−３−アミノベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン−２−カルボキシレート（２０.１ｇ）、１−メチ
ルピペラジン（１３.１ｇ）および１−メチル−２−ピ
ロリジノン（１００ml）の混合物を、窒素下で１７６℃
で２時間加熱する。溶液を、水（４００ml）でうすめそ
してエーテルで抽出する。合した抽出液を水、食塩水で
洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上でで乾燥し、濾過しそ
して濾液を減圧下で濃縮して３−アミノ−６−フルオロ
ベンゾ〔ｂ〕チオフェン９.３２ｇを得る。
オフェンマレエート メチル−６−フルオロ−３−アミノベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン−２−カルボキシレート（２０.１ｇ）、１−メチ
ルピペラジン（１３.１ｇ）および１−メチル−２−ピ
ロリジノン（１００ml）の混合物を、窒素下で１７６℃
で２時間加熱する。溶液を、水（４００ml）でうすめそ
してエーテルで抽出する。合した抽出液を水、食塩水で
洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上でで乾燥し、濾過しそ
して濾液を減圧下で濃縮して３−アミノ−６−フルオロ
ベンゾ〔ｂ〕チオフェン９.３２ｇを得る。
【００７２】３−アミノ−６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン（９.３２ｇ）、ピペラジン（１５.０ｇ）およ
び１−メチル−２−ピロリジノン（１００ml）の混合物
を、窒素下で１８６〜１９２℃で１４時間加熱する。混
合物を冷却し、水（５００ml）でうすめそしてエーテル
で抽出する。合した抽出液を水、食塩水で洗浄し、無水
の炭酸カリウム上で乾燥し、濾過しそして濾液を減圧下
で濃縮する。残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフ
ィー処理（ジクロロメタン中の３０％メタノールで溶
離）して油として遊離塩基３.０３ｇを得る。
オフェン（９.３２ｇ）、ピペラジン（１５.０ｇ）およ
び１−メチル−２−ピロリジノン（１００ml）の混合物
を、窒素下で１８６〜１９２℃で１４時間加熱する。混
合物を冷却し、水（５００ml）でうすめそしてエーテル
で抽出する。合した抽出液を水、食塩水で洗浄し、無水
の炭酸カリウム上で乾燥し、濾過しそして濾液を減圧下
で濃縮する。残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフ
ィー処理（ジクロロメタン中の３０％メタノールで溶
離）して油として遊離塩基３.０３ｇを得る。
【００７３】２−プロパノール（２０ml）中のマレイン
酸（１.４９ｇ）の溶液を、この遊離塩基（３.０３ｇ）
および２−プロパノール（２０ml）の溶液に加える。混
合物を、減圧下で濃縮しそして残留物をメタノール／酢
酸エチルから再結晶して生成物２.７２ｇ（８.８０％）
を得る。融点１７３〜１７５℃。 分析値：Ｃ16Ｈ17ＦＮ2Ｏ4Ｓに対する 計算値： Ｃ ５４.５４％ Ｈ ４.８６％ Ｎ ７.９５％ 実測値： Ｃ ５４.５３％ Ｈ ４.６９％ Ｎ ８.０１％
酸（１.４９ｇ）の溶液を、この遊離塩基（３.０３ｇ）
および２−プロパノール（２０ml）の溶液に加える。混
合物を、減圧下で濃縮しそして残留物をメタノール／酢
酸エチルから再結晶して生成物２.７２ｇ（８.８０％）
を得る。融点１７３〜１７５℃。 分析値：Ｃ16Ｈ17ＦＮ2Ｏ4Ｓに対する 計算値： Ｃ ５４.５４％ Ｈ ４.８６％ Ｎ ７.９５％ 実測値： Ｃ ５４.５３％ Ｈ ４.６９％ Ｎ ８.０１％
【００７４】実施例２７ Ｎ−(１−メチルエチル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)
−１,２−ベンズイソキサゾール−３−カルボキサミド エチル−１,２−ベンズイソキサゾール−３−カルボキ
シレート（１０.０ｇ）、２−(１−メチルエチルアミ
ノ)エタノール（１６.１ｇ）およびトルエン（８０ml）
の混合物を、ボンベ中で４時間１４０℃に加熱する。溶
液をエーテル（５０ml）でうすめ、５％重炭酸ナトリウ
ム溶液、水、食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上
で乾燥し次に減圧下で濃縮する。残留物を、ヘキサン中
の６０％酢酸エチルを使用してシリカゲル上でクロマト
グラフィー処理して生成物１０.６ｇ（８１.４％）を得
る。ジクロロメタン／ヘキサンから再結晶して分析用の
試料を得る。融点９２〜９４℃。 分析値：Ｃ13Ｈ16Ｎ2Ｏ3に対する 計算値： Ｃ ６２.８９％ Ｈ ６.５０％ Ｎ １１.２８％ 実測値： Ｃ ６３.００％ Ｈ ６.５１％ Ｎ １１.２４％
−１,２−ベンズイソキサゾール−３−カルボキサミド エチル−１,２−ベンズイソキサゾール−３−カルボキ
シレート（１０.０ｇ）、２−(１−メチルエチルアミ
ノ)エタノール（１６.１ｇ）およびトルエン（８０ml）
の混合物を、ボンベ中で４時間１４０℃に加熱する。溶
液をエーテル（５０ml）でうすめ、５％重炭酸ナトリウ
ム溶液、水、食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上
で乾燥し次に減圧下で濃縮する。残留物を、ヘキサン中
の６０％酢酸エチルを使用してシリカゲル上でクロマト
グラフィー処理して生成物１０.６ｇ（８１.４％）を得
る。ジクロロメタン／ヘキサンから再結晶して分析用の
試料を得る。融点９２〜９４℃。 分析値：Ｃ13Ｈ16Ｎ2Ｏ3に対する 計算値： Ｃ ６２.８９％ Ｈ ６.５０％ Ｎ １１.２８％ 実測値： Ｃ ６３.００％ Ｈ ６.５１％ Ｎ １１.２４％
【００７５】実施例２８ Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−(１−(６−フルオロ−１,２−
ベンズイソキサゾール−３−イル)−４−ピペリジニル)
エチル〕−１,２−ベンズイソチアゾール−３−カルボ
キサミド塩酸塩半水和物 窒素下０℃で撹拌したシーブ−乾燥したトルエン（１０
０ml）中のＮ−メチル−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−
１,２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサミド
（４.００ｇ）およびトリエチルアミン（２.４８ml）の
混合物に、メタンスルホニルクロライド（１.３４ml）
を滴加する。混合物を撹拌しそして周囲温度に加温す
る。４５分後に、４−(６−フルオロ−１,２−ベンズイ
ソキサゾール−３−イル)ピペリジン（３.７２ｇ）を加
えそして混合物を撹拌しながら還流下で１８時間加熱す
る。混合物を室温に冷却しそして２％水酸化ナトリウム
溶液に加える。有機層を分離しそして水性層を酢酸エチ
ルで抽出する。合した抽出液を、水で洗浄し、無水の硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し次に濾液を真空濃縮
する。残留物を、溶離剤として酢酸エチルを使用してシ
リカ上でクロマトグラフィー処理する。適当なフラクシ
ョンを集めそして蒸発する。残留物をジクロロメタンに
溶解しそしてエタノール中の塩化水素を加え次いでエー
テルを加える。塩をジクロロメタン／エーテルから再結
晶して生成物１.４５ｇ（１４.０％）を得る。融点２１
１〜２１４℃（分解)。 分析値：Ｃ23Ｈ23Ｎ4Ｏ2Ｓ・ＨＣｌ・０.５Ｈ2Ｏに対する 計算値： Ｃ ５７.０７％ Ｈ ５.２１％ Ｎ １１.５８％ 実測値： Ｃ ５７.０４％ Ｈ ５.０８％ Ｎ １１.５２％
ベンズイソキサゾール−３−イル)−４−ピペリジニル)
エチル〕−１,２−ベンズイソチアゾール−３−カルボ
キサミド塩酸塩半水和物 窒素下０℃で撹拌したシーブ−乾燥したトルエン（１０
０ml）中のＮ−メチル−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−
１,２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサミド
（４.００ｇ）およびトリエチルアミン（２.４８ml）の
混合物に、メタンスルホニルクロライド（１.３４ml）
を滴加する。混合物を撹拌しそして周囲温度に加温す
る。４５分後に、４−(６−フルオロ−１,２−ベンズイ
ソキサゾール−３−イル)ピペリジン（３.７２ｇ）を加
えそして混合物を撹拌しながら還流下で１８時間加熱す
る。混合物を室温に冷却しそして２％水酸化ナトリウム
溶液に加える。有機層を分離しそして水性層を酢酸エチ
ルで抽出する。合した抽出液を、水で洗浄し、無水の硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し次に濾液を真空濃縮
する。残留物を、溶離剤として酢酸エチルを使用してシ
リカ上でクロマトグラフィー処理する。適当なフラクシ
ョンを集めそして蒸発する。残留物をジクロロメタンに
溶解しそしてエタノール中の塩化水素を加え次いでエー
テルを加える。塩をジクロロメタン／エーテルから再結
晶して生成物１.４５ｇ（１４.０％）を得る。融点２１
１〜２１４℃（分解)。 分析値：Ｃ23Ｈ23Ｎ4Ｏ2Ｓ・ＨＣｌ・０.５Ｈ2Ｏに対する 計算値： Ｃ ５７.０７％ Ｈ ５.２１％ Ｎ １１.５８％ 実測値： Ｃ ５７.０４％ Ｈ ５.０８％ Ｎ １１.５２％
【００７６】実施例２９ Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−(１−(４−フルオロベンゾイ
ル)−４−ピペリジニル)エチル〕−１,２−ベンズイソ
チアゾール−３−カルボキサミド塩酸塩半水和物 シーブ乾燥したトルエン（１００ml）中のＮ−メチル−
Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−１,２−ベンズイソチア
ゾール−３−カルボキサミド（３.４３ｇ）およびトリ
エチルアミン（２.１３ml）の混合物に、メタンスルホ
ニルクロライド（１.１５ml）を窒素下０℃で滴加しそ
して混合物を撹拌しながら室温に加温する。４５分後
に、１−(４−フルオロベンゾイル)ピペリジン（３.０
１ｇ）を加えそして混合物を撹拌しながら１８時間加熱
還流する。混合物を室温に冷却しそして５％重炭酸ナト
リウム水溶液に加える。有機層を分離しそして水性層を
酢酸エチルで抽出する。合した有機フラクションを水で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し次に濾過する。濾
液を真空濃縮しそして残留物を、溶離剤として酢酸エチ
ルを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理する。
適当なフラクションを集めそして濃縮する。残留物を、
ジクロロメタンに溶解しそしてエタノール中の塩化水素
次いでエーテルを加える。塩をジクロロメタン／酢酸エ
チルから再結晶して生成物１.５４ｇ（２２.６％）を得
る。融点２１４〜２１７℃（分解）。 分析値：Ｃ23Ｈ24ＦＮ3Ｏ2Ｓ・ＨＣｌ・０.５Ｈ2Ｏに対する 計算値： Ｃ ５８.６５％ Ｈ ５.５６％ Ｎ ８.９２％ 実測値： Ｃ ５８.２８％ Ｈ ５.６８％ Ｎ ８.７８％
ル)−４−ピペリジニル)エチル〕−１,２−ベンズイソ
チアゾール−３−カルボキサミド塩酸塩半水和物 シーブ乾燥したトルエン（１００ml）中のＮ−メチル−
Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−１,２−ベンズイソチア
ゾール−３−カルボキサミド（３.４３ｇ）およびトリ
エチルアミン（２.１３ml）の混合物に、メタンスルホ
ニルクロライド（１.１５ml）を窒素下０℃で滴加しそ
して混合物を撹拌しながら室温に加温する。４５分後
に、１−(４−フルオロベンゾイル)ピペリジン（３.０
１ｇ）を加えそして混合物を撹拌しながら１８時間加熱
還流する。混合物を室温に冷却しそして５％重炭酸ナト
リウム水溶液に加える。有機層を分離しそして水性層を
酢酸エチルで抽出する。合した有機フラクションを水で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し次に濾過する。濾
液を真空濃縮しそして残留物を、溶離剤として酢酸エチ
ルを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理する。
適当なフラクションを集めそして濃縮する。残留物を、
ジクロロメタンに溶解しそしてエタノール中の塩化水素
次いでエーテルを加える。塩をジクロロメタン／酢酸エ
チルから再結晶して生成物１.５４ｇ（２２.６％）を得
る。融点２１４〜２１７℃（分解）。 分析値：Ｃ23Ｈ24ＦＮ3Ｏ2Ｓ・ＨＣｌ・０.５Ｈ2Ｏに対する 計算値： Ｃ ５８.６５％ Ｈ ５.５６％ Ｎ ８.９２％ 実測値： Ｃ ５８.２８％ Ｈ ５.６８％ Ｎ ８.７８％
【００７７】実施例３０ Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−(１−(４−フルオロベンゾイ
ル)−４−ピペリジニル)エチル〕−１,２−ベンズイソ
キサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩 ０℃のＮ−メチル−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−１,
２−ベンズイソキサゾール−３−カルボキサミド（４.
９８ｇ）、トリエチルアミン（２.３６ｇ）およびトル
エン（５５ml）の溶液に、メタンスルホニルクロライド
（２.６０ｇ）を加える。混合物を０℃で２５分撹拌す
る。この混合物に、４−(４−フルオロベンゾイル)ピペ
リジン塩酸塩（６.４８ｇ）およびトリエチルアミン
（６.４６ｇ）を加えそして反応混合物を１３時間加熱
還流する。混合物を濾過しそして濾液を減圧濃縮する。
残留物をジクロロメタン（２２５ml）に溶解し、１０％
水酸化ナトリウム溶液および水で洗浄し、無水の硫酸ナ
トリウム上で乾燥し次に濾過する。濾液を減圧濃縮す
る。残留物を、溶離剤として酢酸エチル中の０〜１０％
エタノールを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィ
ー処理する。適当なフラクションを集め、そして濃縮し
て遊離塩基として生成物３.７４ｇを得る。この遊離塩
基を、エタノール性塩化水素でその塩酸塩に変換する。
メタノール／酢酸エチルから再結晶して生成物２.２４
ｇ（２２.２％）を得る。融点２１８〜２２１℃（分
解)。 分析値：Ｃ23Ｈ25ＣｌＦＮ3Ｏ3に対する 計算値： Ｃ ６１.９５％ Ｈ ５.６５％ Ｎ ９.４２％ 実測値： Ｃ ６１.８２％ Ｈ ５.５７％ Ｎ ９.３７％
ル)−４−ピペリジニル)エチル〕−１,２−ベンズイソ
キサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩 ０℃のＮ−メチル−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−１,
２−ベンズイソキサゾール−３−カルボキサミド（４.
９８ｇ）、トリエチルアミン（２.３６ｇ）およびトル
エン（５５ml）の溶液に、メタンスルホニルクロライド
（２.６０ｇ）を加える。混合物を０℃で２５分撹拌す
る。この混合物に、４−(４−フルオロベンゾイル)ピペ
リジン塩酸塩（６.４８ｇ）およびトリエチルアミン
（６.４６ｇ）を加えそして反応混合物を１３時間加熱
還流する。混合物を濾過しそして濾液を減圧濃縮する。
残留物をジクロロメタン（２２５ml）に溶解し、１０％
水酸化ナトリウム溶液および水で洗浄し、無水の硫酸ナ
トリウム上で乾燥し次に濾過する。濾液を減圧濃縮す
る。残留物を、溶離剤として酢酸エチル中の０〜１０％
エタノールを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィ
ー処理する。適当なフラクションを集め、そして濃縮し
て遊離塩基として生成物３.７４ｇを得る。この遊離塩
基を、エタノール性塩化水素でその塩酸塩に変換する。
メタノール／酢酸エチルから再結晶して生成物２.２４
ｇ（２２.２％）を得る。融点２１８〜２２１℃（分
解)。 分析値：Ｃ23Ｈ25ＣｌＦＮ3Ｏ3に対する 計算値： Ｃ ６１.９５％ Ｈ ５.６５％ Ｎ ９.４２％ 実測値： Ｃ ６１.８２％ Ｈ ５.５７％ Ｎ ９.３７％
【００７８】実施例３１ Ｎ−(１−メチルエチル)−Ｎ−〔２−(１−(６−フルオ
ロ−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル)−４−ピ
ペリジニル)エチル〕−１,２−ベンズイソキサゾール−
３−カルボキサミド 窒素雰囲気下において、メタンスルホニルクロライド
（３.７０ｇ）を、０℃のＮ−(１−メチルエチル)−Ｎ
−(２−ヒドロキシエチル)−１,２−ベンズイソキサゾ
ール−３−カルボキサミド（８.００ｇ）、トリエチル
アミン（３.２７ｇ）およびテトラヒドロフラン（１５
０ml）の溶液に急速に加えそして混合物を０℃で３０分
撹拌する。この混合物に、４−(６−フルオロ−１,２−
ベンズイソキサゾール−３−イル)ピペリジン（７.８０
ｇ）、トリエチルアミン（６.５３ｇ）およびテトラヒ
ドロフラン（６０ml）の懸濁液を急速に加えそして混合
物を１２時間加熱還流する。水を加えそして溶液を減圧
濃縮する。残留物をジクロロメタン（１５０ml）に溶解
し、１０％水酸化ナトリウム溶液、水で洗浄し、無水の
硫酸ナトリウム上で乾燥し次に濾過する。濾液を減圧濃
縮する。残留物を、溶離剤としてヘキサン中の８０％酢
酸エチルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー
処理する。適当なフラクションを集め、蒸発させそして
残留物をエーテルから再結晶して生成物２.３３ｇ(１
６.０％)を得る。融点１１８〜１２０℃。 分析値：Ｃ25Ｈ27ＦＮ4Ｏ3に対する 計算値： Ｃ ６６.６５％ Ｈ ６.０４％ Ｎ １２.４４％ 実測値： Ｃ ６６.６３％ Ｈ ６.０４％ Ｎ １２.４１％
ロ−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル)−４−ピ
ペリジニル)エチル〕−１,２−ベンズイソキサゾール−
３−カルボキサミド 窒素雰囲気下において、メタンスルホニルクロライド
（３.７０ｇ）を、０℃のＮ−(１−メチルエチル)−Ｎ
−(２−ヒドロキシエチル)−１,２−ベンズイソキサゾ
ール−３−カルボキサミド（８.００ｇ）、トリエチル
アミン（３.２７ｇ）およびテトラヒドロフラン（１５
０ml）の溶液に急速に加えそして混合物を０℃で３０分
撹拌する。この混合物に、４−(６−フルオロ−１,２−
ベンズイソキサゾール−３−イル)ピペリジン（７.８０
ｇ）、トリエチルアミン（６.５３ｇ）およびテトラヒ
ドロフラン（６０ml）の懸濁液を急速に加えそして混合
物を１２時間加熱還流する。水を加えそして溶液を減圧
濃縮する。残留物をジクロロメタン（１５０ml）に溶解
し、１０％水酸化ナトリウム溶液、水で洗浄し、無水の
硫酸ナトリウム上で乾燥し次に濾過する。濾液を減圧濃
縮する。残留物を、溶離剤としてヘキサン中の８０％酢
酸エチルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー
処理する。適当なフラクションを集め、蒸発させそして
残留物をエーテルから再結晶して生成物２.３３ｇ(１
６.０％)を得る。融点１１８〜１２０℃。 分析値：Ｃ25Ｈ27ＦＮ4Ｏ3に対する 計算値： Ｃ ６６.６５％ Ｈ ６.０４％ Ｎ １２.４４％ 実測値： Ｃ ６６.６３％ Ｈ ６.０４％ Ｎ １２.４１％
【００７９】実施例３２ Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−(１−(６−フルオロ−１,２−
ベンズイソキサゾール−３−イル)−４−ピペリジニル)
エチル〕−１,２−ベンズイソキサゾール−３−カルボ
キサミド 窒素雰囲気下において、メタンスルホニルクロライド
（３.７０ｇ）を、０℃のＮ−メチル−Ｎ−(２−ヒドロ
キシエチル)−１,２−ベンズイソキサゾール−３−カル
ボキサミド（７.１０ｇ）、トリエチルアミン（３.２７
ｇ）およびテトラヒドロフラン（１００ml）の溶液に急
速に加えそして混合物を０℃で６０分撹拌する。この混
合物に、４−(６−フルオロ−１,２−ベンズイソキサゾ
ール−３−イル)ピペリジン（８.１０ｇ）、トリエチル
アミン（７.２６ｇ）およびテトラヒドロフラン（８０m
l）の懸濁液を急速に加えそして混合物を１６時間加熱
還流する。水を加えそして溶液を減圧濃縮する。残留物
を１０％水酸化ナトリウム溶液でうすめそして５０％エ
ーテル−トルエンで抽出する。合した抽出液を水および
食塩水で洗浄し、無水の炭酸カリウム上で乾燥し、濾過
し次に濾液を減圧濃縮する。残留物を、溶離剤として酢
酸エチルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー
処理する。適当なフラクションを集めそして蒸発させ
る。残留物をエーテルから再結晶して生成物３.０１ｇ
（２２.１％）を得る。融点９４〜９７℃。 分析値：Ｃ23Ｈ23ＦＮ4Ｏ3に対する 計算値： Ｃ ６５.３９％ Ｈ ５.４９％ Ｎ １３.２６％ 実測値： Ｃ ６５.３０％ Ｈ ５.５１％ Ｎ １３.１８％
ベンズイソキサゾール−３−イル)−４−ピペリジニル)
エチル〕−１,２−ベンズイソキサゾール−３−カルボ
キサミド 窒素雰囲気下において、メタンスルホニルクロライド
（３.７０ｇ）を、０℃のＮ−メチル−Ｎ−(２−ヒドロ
キシエチル)−１,２−ベンズイソキサゾール−３−カル
ボキサミド（７.１０ｇ）、トリエチルアミン（３.２７
ｇ）およびテトラヒドロフラン（１００ml）の溶液に急
速に加えそして混合物を０℃で６０分撹拌する。この混
合物に、４−(６−フルオロ−１,２−ベンズイソキサゾ
ール−３−イル)ピペリジン（８.１０ｇ）、トリエチル
アミン（７.２６ｇ）およびテトラヒドロフラン（８０m
l）の懸濁液を急速に加えそして混合物を１６時間加熱
還流する。水を加えそして溶液を減圧濃縮する。残留物
を１０％水酸化ナトリウム溶液でうすめそして５０％エ
ーテル−トルエンで抽出する。合した抽出液を水および
食塩水で洗浄し、無水の炭酸カリウム上で乾燥し、濾過
し次に濾液を減圧濃縮する。残留物を、溶離剤として酢
酸エチルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー
処理する。適当なフラクションを集めそして蒸発させ
る。残留物をエーテルから再結晶して生成物３.０１ｇ
（２２.１％）を得る。融点９４〜９７℃。 分析値：Ｃ23Ｈ23ＦＮ4Ｏ3に対する 計算値： Ｃ ６５.３９％ Ｈ ５.４９％ Ｎ １３.２６％ 実測値： Ｃ ６５.３０％ Ｈ ５.５１％ Ｎ １３.１８％
【００８０】実施例３３ Ｎ−(１−メチルエチル)−Ｎ−〔３−(１−(４−フルオ
ロベンゾイル)−４−ピペリジニル)プロピル〕−１,２
−ベンズイソキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩半
水和物 窒素下０℃でＮ−(１−メチルエチル)−Ｎ−(３−ヒド
ロキシプロピル)−１,２−ベンズイソキサゾール−３−
カルボキサミド（７.８０ｇ）、トリエチルアミン（３.
０５ｇ）およびトルエン（２００ml）の溶液に、メタン
スルホニルクロライド（３.４０ｇ）を急速に加えそし
て混合物を０℃で撹拌する。３５分後に、４−(４−フ
ルオロベンゾイル)ピペリジン塩酸塩（７.９５ｇ）およ
びトリエチルアミン（８.７１ｇ）を加えそして混合物
を１６時間加熱還流する。反応混合物を、１０％水酸化
ナトリウム、水および食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濾過し次に濾液を濃縮する。残留物
を、溶離剤として酢酸エチル中の５〜１０％メタノール
を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理す
る。適当なフラクションを集めそして蒸発する。メタノ
ール中の残留物の溶液を、塩化水素−エタノール溶液で
酸性にしそしてエーテルでうすめる。混合物を、冷却し
そして固体を集める。固体をエタノール／酢酸エチルか
ら再結晶して生成物１.５０ｇ（１０.２％）を得る。融
点１７７〜１７９℃。 分析値：Ｃ26Ｈ31ＣｌＦＮ3Ｏ3・０.５Ｈ2Ｏに対する 計算値： Ｃ ６２.８３％ Ｈ ６.４９％ Ｎ ８.４５％ 実測値： Ｃ ６２.８６％ Ｈ ６.２８％ Ｎ ８.３０％
ロベンゾイル)−４−ピペリジニル)プロピル〕−１,２
−ベンズイソキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩半
水和物 窒素下０℃でＮ−(１−メチルエチル)−Ｎ−(３−ヒド
ロキシプロピル)−１,２−ベンズイソキサゾール−３−
カルボキサミド（７.８０ｇ）、トリエチルアミン（３.
０５ｇ）およびトルエン（２００ml）の溶液に、メタン
スルホニルクロライド（３.４０ｇ）を急速に加えそし
て混合物を０℃で撹拌する。３５分後に、４−(４−フ
ルオロベンゾイル)ピペリジン塩酸塩（７.９５ｇ）およ
びトリエチルアミン（８.７１ｇ）を加えそして混合物
を１６時間加熱還流する。反応混合物を、１０％水酸化
ナトリウム、水および食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濾過し次に濾液を濃縮する。残留物
を、溶離剤として酢酸エチル中の５〜１０％メタノール
を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理す
る。適当なフラクションを集めそして蒸発する。メタノ
ール中の残留物の溶液を、塩化水素−エタノール溶液で
酸性にしそしてエーテルでうすめる。混合物を、冷却し
そして固体を集める。固体をエタノール／酢酸エチルか
ら再結晶して生成物１.５０ｇ（１０.２％）を得る。融
点１７７〜１７９℃。 分析値：Ｃ26Ｈ31ＣｌＦＮ3Ｏ3・０.５Ｈ2Ｏに対する 計算値： Ｃ ６２.８３％ Ｈ ６.４９％ Ｎ ８.４５％ 実測値： Ｃ ６２.８６％ Ｈ ６.２８％ Ｎ ８.３０％
【００８１】実施例３４ Ｎ−メチル−Ｎ−〔３−(１−(４−フルオロベンゾイ
ル)ピペリジニル)プロピル〕−１,２−ベンズイソチア
ゾール−３−カルボキサミド ジ塩酸塩 乾燥１−メチル−２−ピロリジノン（１５０ml）中のＮ
−メチル−Ｎ−(３−クロロプロピル)−１,２−ベンズ
イソチアゾール−３−カルボキサミド（７.１３ｇ）、
１−(４−フルオロベンゾイル)ピペリジン（６.４４
ｇ）、炭酸カリウム（７.３３ｇ）および沃化ナトリウ
ム（３００mg）の混合物を、窒素下で撹拌しながら１２
０℃に加熱する。２４時間後に、混合物を室温に冷却し
そして残留物を酢酸エチル／水の間に分配する。有機相
を水で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過し次に濾液を真空濃縮する。粗製残留物を、溶離剤と
して１０：９０のメタノール：酢酸エチルを使用してシ
リカ上で２度クロマトグラフィー処理する。適当なフラ
クションを集めそして蒸発させる。残留物をエーテルに
分解しそしてエタノール中の塩化水素を加える。沈殿を
ジクロロメタン／エーテルから再結晶して生成物０.６
４２ｇ（５.０９％）を得る。融点１８９〜１９１℃。 分析値：Ｃ24Ｈ27ＣｌＦＮ3Ｏ2・Ｓに対する 計算値： Ｃ ６０.５６％ Ｈ ５.７２％ Ｎ ８.８３％ 実測値： Ｃ ６０.３２％ Ｈ ５.７５％ Ｎ ８.７０％
ル)ピペリジニル)プロピル〕−１,２−ベンズイソチア
ゾール−３−カルボキサミド ジ塩酸塩 乾燥１−メチル−２−ピロリジノン（１５０ml）中のＮ
−メチル−Ｎ−(３−クロロプロピル)−１,２−ベンズ
イソチアゾール−３−カルボキサミド（７.１３ｇ）、
１−(４−フルオロベンゾイル)ピペリジン（６.４４
ｇ）、炭酸カリウム（７.３３ｇ）および沃化ナトリウ
ム（３００mg）の混合物を、窒素下で撹拌しながら１２
０℃に加熱する。２４時間後に、混合物を室温に冷却し
そして残留物を酢酸エチル／水の間に分配する。有機相
を水で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過し次に濾液を真空濃縮する。粗製残留物を、溶離剤と
して１０：９０のメタノール：酢酸エチルを使用してシ
リカ上で２度クロマトグラフィー処理する。適当なフラ
クションを集めそして蒸発させる。残留物をエーテルに
分解しそしてエタノール中の塩化水素を加える。沈殿を
ジクロロメタン／エーテルから再結晶して生成物０.６
４２ｇ（５.０９％）を得る。融点１８９〜１９１℃。 分析値：Ｃ24Ｈ27ＣｌＦＮ3Ｏ2・Ｓに対する 計算値： Ｃ ６０.５６％ Ｈ ５.７２％ Ｎ ８.８３％ 実測値： Ｃ ６０.３２％ Ｈ ５.７５％ Ｎ ８.７０％
【００８２】実施例３５ Ｎ−メチル−Ｎ−〔３−(１−(４−フルオロベンゾイ
ル)−４−ピペリジニル)プロピル〕−１,２−ベンズイ
ソキサゾール−３−カルボキサミド Ｎ−メチル−Ｎ−(３−クロロプロピル)−１,２−ベン
ズイソキサゾール−３−カルボキサミド（４.４２
ｇ）、４−フルオロベンゾイルピペリジン塩酸塩（４.
４０ｇ）、炭酸カリウム（８.１２ｇ）、沃化ナトリウ
ム（０.４００ｇ）およびアセトニトリル（２５０ml）
の混合物を、窒素下で１００℃で２７.５時間加熱す
る。反応混合物を濾過しそして濾過ケーキをジクロロメ
タンで洗浄する。濾液を減圧下で濃縮する。残留物をジ
クロロメタンに溶解し、１０％水酸化ナトリウムおよび
水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し
次に濾液を減圧下で濃縮する。残留物を、溶離剤として
ジクロロメタン中の５％メタノールを使用してシリカゲ
ル上でクロマトグラフィー処理する。適当なフラクショ
ンを集めそして蒸発させる。残留物をエタノール／ヘキ
サンから再結晶して生成物１.５５ｇ（１６.２％）を得
る。融点８５〜８７℃（分解）。 分析値：Ｃ24Ｈ26ＦＮ3Ｏ3に対する 計算値： Ｃ ６８.０７％ Ｈ ６.１９％ Ｎ ９.９２％ 実測値： Ｃ ６８.０２％ Ｈ ６.１４％ Ｎ ９.８９％
ル)−４−ピペリジニル)プロピル〕−１,２−ベンズイ
ソキサゾール−３−カルボキサミド Ｎ−メチル−Ｎ−(３−クロロプロピル)−１,２−ベン
ズイソキサゾール−３−カルボキサミド（４.４２
ｇ）、４−フルオロベンゾイルピペリジン塩酸塩（４.
４０ｇ）、炭酸カリウム（８.１２ｇ）、沃化ナトリウ
ム（０.４００ｇ）およびアセトニトリル（２５０ml）
の混合物を、窒素下で１００℃で２７.５時間加熱す
る。反応混合物を濾過しそして濾過ケーキをジクロロメ
タンで洗浄する。濾液を減圧下で濃縮する。残留物をジ
クロロメタンに溶解し、１０％水酸化ナトリウムおよび
水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し
次に濾液を減圧下で濃縮する。残留物を、溶離剤として
ジクロロメタン中の５％メタノールを使用してシリカゲ
ル上でクロマトグラフィー処理する。適当なフラクショ
ンを集めそして蒸発させる。残留物をエタノール／ヘキ
サンから再結晶して生成物１.５５ｇ（１６.２％）を得
る。融点８５〜８７℃（分解）。 分析値：Ｃ24Ｈ26ＦＮ3Ｏ3に対する 計算値： Ｃ ６８.０７％ Ｈ ６.１９％ Ｎ ９.９２％ 実測値： Ｃ ６８.０２％ Ｈ ６.１４％ Ｎ ９.８９％
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 413/12 8829−4Ｃ 417/12 9051−4Ｃ (72)発明者 ジヨン・ジー・ジユアカク アメリカ合衆国ニユージヤージー州07087． ユニオンシテイー．ストリート538−36
Claims (11)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 の化合物、該化合物の幾何学的および光学的異性体また
は該化合物の薬学的に許容し得る塩。上記式において、 Ｒ1は、水素または低級アルキルであり、Ｒ2は低級アル
キルまたは式 【化２】 の基であり、Ｒ3は水素または低級アルキルであり、Ａ
は低級アルキレン、式−ＣＨＲ4ＣＨ＝ＣＨＣＨＲ4−ま
たは−ＣＨＲ4Ｃ≡ＣＨＲ4−の基であり、Ｒ4は水素ま
たは低級アルキルであり、ＸはＯまたはＳであり、Ｗは
ＮまたはＣＨであり、Ｙは水素、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、またはトリフルオロ
メチルであり、Ｚは水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルで
あり、ｎは１または２であり、そして実線（−）は、上
述した式に対する基の結合点を示す。 - 【請求項２】 Ｙが水素であり、Ｚが水素、低級アルコ
キシまたはハロゲンでありそしてｎが１である請求項１
記載の化合物。 - 【請求項３】 ＸがＳであり、ＡがＣ1〜Ｃ4−アルキレ
ンでありそしてＲ2が式 【化３】 （式中、Ｚは水素、メトキシまたは弗素である）の基で
ある請求項２記載の化合物。 - 【請求項４】 化合物がＮ−メチル−Ｎ−〔４−(１−
(２−メトキシフェニル)−４−ピペラジニル)ブチル〕
−１,２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサミド
またはその薬学的に許容し得る塩である請求項１記載の
化合物。 - 【請求項５】 化合物がＮ−メチル−Ｎ−〔４−(１−
(６−フルオロベンゾ〔ｂ〕−チオフェン−３−イル)−
４−ピペラジニル)ブチル〕−１,２−ベンズイソチアゾ
ール−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容し得
る塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項６】 化合物がＮ−メチル−Ｎ−〔４−(１−
(６−フルオロ−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イ
ル)−４−ピペラジニル)−ブチル〕−１,２−ベンズイ
ソチアゾール−３−カルボキサミドまたはその薬学的に
許容し得る塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】 化合物がＮ−〔２−(１−(４−フルオロ
ベンゾイル)−４−ピペラジニル)エチル〕−１,２−ベ
ンズイソチアゾール−３−カルボキサミドまたはその薬
学的に許容し得る塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項８】 化合物がＮ−メチル−Ｎ−〔４−(１−
(１,２−ベンズイソチアゾール)−３−イル)−４−ピペ
ラジニル)ブチル〕−１,２−ベンズイソチアゾール−３
−カルボキサミドまたはその薬学的に許容し得る塩であ
る請求項１記載の化合物。 - 【請求項９】 活性成分として請求項１記載の化合物お
よびそれに対する適当な担体からなる薬学的組成物。 - 【請求項１０】 抗精神病活性を有する医薬を製造する
ための請求項１記載の化合物の使用。 - 【請求項１１】 (ａ) 式１ 【化４】 〔式中、Ｒ1、Ａ、Ｘ、Ｙおよびｎは上述した通りであ
りそしてＲ′は塩素、臭素または沃素または基ＯＳＯ2
Ｒ6（式中Ｒ6はアルキル、フェニルまたはトリルであ
る）である〕の化合物を式２ 【化５】 （式中、Ｒ2およびＷは上述した通りである）の化合物
と反応させるか、または (ｂ) 式３ 【化６】 （式中、Ｘ、Ｙおよびｎは上述した通りでありそしてＨ
ａｌは塩素または臭素である）の化合物を式２ａ 【化７】 （式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2およびＷは上述した通りである）
の化合物と反応させることからなる請求項１記載の化合
物の製法。
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