CZ282764B6 - Benzoisothiazol- a benzoisoxazol-3-karboxamidy, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv - Google Patents

Abstract

Benzisothiazol- a benzisoxazol-3-karboxamidy obecného vzorce I, kde R.sup.1 .n.je vodík nebo nižší alkyl, R.sup.2 .n.je nižší alkyl nebo skupina uvedeného vzorce, R.sup.3 .n.je vodík nebo nižší alkyl, A je nižší alkylen, skupina vzorce -CHR.sup.4.n.CH=CHCHR.sup.4.n.- nebo -CHR.sup.4.n.C=CHR.sup.4.n.-, R.sup.4 .n.je vodík nebo nižší alkyl, X je O nebo S, W je N nebo CH, Y je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxy, halogen nebo trifluormethyl, Z je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxy, halogen nebo trifluormethyl, n je 1 nebo 2, přičemž plná čára / / označuje místo vazby skupiny k uvedené části vzorce, jejich geometrické a optické isomery nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli. Sloučeniny jsou vhodné k použití při léčení psychóz, buď samotné, nebo v kombinaci s inertními adjuvans.ŕ

Description

Benzoisothiazol- a benzoisoxazoI-3-karboxamidy, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití

Oblast techniky

Vynález se týká benzoisothiazol- a benzoisoxazol-3-karboxamidových sloučenin, které mají antipsychotický účinek se značně potlačenými vedlejšími účinky, resp. neprojevující vedlejší účinky. Dále se vynález týká postupu jejich přípravy, farmaceutického prostředku obsahujícího tyto sloučeniny a použití uvedených sloučenin pro přípravu léčiva s antipsychotickým účinkem.

Dosavadní stav techniky

Pokud se týče dosavadního stavu techniky jsou v evropském patentu č. EP-A-0 091 511 uváděny benzoisoxazol-3-propylenové deriváty. V patentu Spojených států amerických č. US-A-2 626 260 jsou uváděny 6-nitrobenzisoxazol-3-karboxamidové deriváty. V evropském patentu EP-A-0 318 933 jsou popisovány 1,4-disubstituované piperazínové deriváty, u kterých jedním substituentem je acyklická amidová skupina připojená svým dusíkovým atomem přes butylenovou skupinu a druhým substituentem je heterocyklus obsahující pyrimidin, 1,2-benzisothiazol, thieno(3,2-c)pyridin nebo furo(3.2-c)pyridin.

Podstata vynálezu

Cílem předmětného vynálezu je vyvinout nové benzisothiazol- a benzisoxazol-3karboxamidové sloučeniny, které by projevovaly antipsychotickou účinnost a zároveň by neprojevovaly vedlejší nežádoucí extra - pyramidové účinky nebo tyto vedlejší účinky by byly značně potlačeny.

Podstatu předmětného vynálezu tvoří benzoisothiazol- a benzoisoxazol-3-karboxamidy obecného vzorce I:

(I) ve kterém znamená:

R? atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R² představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupiny obecného vzorce:

- 1 CZ 282764 B6

(2)n,

(Z)n,

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

A představuje alkvlenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu obecného vzorce:

- CHR⁴CH = CHCHR⁴ - nebo - CHR⁴ - C = C - CHR⁴ R⁴ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

X je kyslík nebo síra,

W znamená dusík nebo CH,

Y znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu,

Z znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu, n je I nebo 2, přičemž plná čára ---- znamená místo připojení skupiny k uvedené části vzorce.

- 2 .

geometrické a optické isomery těchto sloučenin nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.

Výhodné jsou podle vynálezu benzoisothiazol- a benzoisoxazol-3-karboxamidy uvedeného obecného vzorce I, ve kterém Y znamená atom vodíku, Z znamená atom vodíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo atom halogenu, a n je 1.

Rovněž jsou podle vynálezu výhodné benzoisothiazol- a benzoisoxazol-3-karboxamidy uvedeného obecného vzorce I, ve kterém X znamená síru, A znamená alkylenovou skupinu obsahující I až 4 atomy uhlíku a R² znamená skupinu obecného vzorce:

ve kterých Z znamená atom vodíku, methoxyskupinu nebo atom fluoru.

Konkrétními výhodnými benzoisothiazol- a benzoisoxazol-3-karboxamidy uvedeného obecného vzorce I podle vynálezu jsou:

- N-methyl-N-[4-( l-(2-methoxyfenyl)-4-piperazinyl)butyl]-l ,2-beozoisothiazol-3karboxamid;

- N-methyl-N-[4-(l-(6-fluorbenzo[b]-thiofen-3-yl)-4-piperazinyl)butyl]-l,2benzoisothiazol-3-karboxamid;

- N-methyl-N-[4-(l-(6-fluor-1.2-benzoisoxazol-3-yl)-4-piperidinyl)butyl]-l,2- be nzoisoth iazo 1-3-karboxam id:

- N-[2-( l-(4-fluorbenzoyl)—l·—piperidinyl)ethy 1]—1,2-benzoisothiazol-3-karboxamid: a

- N-methyl-N-[4-(l-(1.2-benzoisothiazol)-3-yl)-4-piperazinyl)butyl]-l,2-benzoisothiazol-3karboxamid.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek pro léčení psychóz, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje benzoisothiazol- nebo benzoisoxazol-3-karboxamid výše uvedeného obecného vzorce I jako účinnou složku a vhodnou nosičovou látku.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití benzoisothiazol- a benzoisoxazol-3karboxamidů výše uvedeného obecného vzorce I pro přípravu léčiva s antipsychotickým účinkem.

Podstata postupu přípravy benzoisothiazol- nebo benzoisoxazol-3-karboxamidů uvedeného obecného vzorce I podle vynálezu spočívá v tom, že (a) se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce IB:

O R¹

(IB) ve kterém:

R¹, A, X, Y a n mají stejný význam jako je uvedeno shora, a

R' znamená chlor, brom nebo jod nebo skupinu OSO₂R⁶, ve které R⁶ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, fenylovou skupinu nebo tolylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce II:

HN W--R² w

(II) ve kterém R² a W mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, (b) nebo se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce III:

(III) ve kterém:

X, Y a n mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a Hal znamená chlor nebo brom, se sloučeninou obecného vzorce II A:

-4CZ 282764 B6

(Ila) ve kterém mají A, R¹, R² a V stejný význam jako bylo uvedeno shora.

Benzoisothiazol- a benzisoxazol-3-karboxamidy podle předmětného vynálezu je tedy možno rozdělit do několika podskupin, ve kterých:

(a) R² znamená skupiny:

(b) R² znamená skupiny:

(c) R znamená skupinu:

CH, ---

(d) R² znamená skupinu:

N ' N M (Z)n

V popisu předmětného vynálezu se termínem alkyl míní uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem neobsahující nenasycené vazby, který má 1 až 7 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, 1-propylová skupina, 2-propylová skupina,

1- butylová skupina. 1-pentylová skupina, 2-pentylová skupina, 3-hexylová skupina, 4-heptylová skupina a podobné další skupiny.

Termínem alkoxy skupina se míní jedno vazný substituent, který sestává z alkylové skupiny napojené přes etherový kyslík, přičemž volná valenční vazba vychází z etherového kyslíku, a jako příklad těchto skupin je možno uvést methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, butoxyskupinu, l.I-dimethylethoxyskupinu, pentoxyskupinu, 3-methylpentoxyskupinu,

2- ethylpentoxyskupinu a podobné další skupiny.

Termínem halogen se míní člen ze skupiny zahrnující chlor, fluor, brom a jod.

Termín nižší, pokud je uveden v tomto textu znamená libovolné výše uvedené skupiny, které mají uhlíkový’ skelet a obsahují až 6 atomů uhlíku.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu, které postrádají prvek symetrie, existují jak ve formě optických antipodů tak v racemických formách. Optický antipod je možno připravit zodpovídajících racemických forem standardními metodami optického štěpení, zahrnujícími například separaci diastereomemích solí takových sloučenin, které jsou charakteristické přítomností bazické aminoskupiny. a opticky aktivní kyseliny, nebo syntetickými metodami z opticky aktivních prekurzorů.

Do rozsahu předmětného vynálezu patří všechny optické isomery a racemické formy těchto sloučenin. Chemické vzorce sloučenin uvedených v tomto textu zahrnují všechny možné optické isomery sloučenin uvedených v tomto popisu.

Označení E a Z se vztahuje na uspořádání substituentů vázaných k dvojné vazbě uhlík—uhlík l-piperazinyl-2-butenů podle předmětného vynálezu. V butenech označených E jsou atomy vodíku na opačných stranách dvojné vazby, to znamená ve vzájemné poloze trans.

V případě butenů označených Z jsou atomy vodíku na stejné straně dvojné vazby, to znamená ve vzájemné poloze cis.

Benzoisothiazol- a benzisoxazol-3-karboxamidy podle předmětného vynálezu se ve výhodném provedení připraví alky laď halogenalkylamidu obecného vzorce IA:

-6CZ 282764 B6

O R

II /

CN —A—Hal

(la) ve kterém mají R¹, A. Y, X a n stejný význam jako bylo uvedeno shora, a Hal znamená chlor, brom nebo jod, se sekundárním aminem obecného vzorce II:

HN W--R² w

(II) ve kterém R² a W mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, při zvýšené teplotě pohybující se v rozmezí od asi 50 'C do asi 200 °C, nej výhodněji při teplotě v rozmezí od asi 120 °C do asi 190 °C, v N-methylpyrrolidonu jako dipolárním aprotickém rozpouštědle. Kromě N-methylpyrrolidonu je možno použít i jiných dalších dipolámích aprotických rozpouštědel, jako je například dimethylacetamid, dimethylformamid, hexamethylfosforamid a dimethylsulfoxid, které se použijí při kondenzační teplotě dostatečné k zajištění dostatečné rychlosti reakce v teplotním rozsahu kompatibilním s použitým rozpouštědlem.

Bazické látky, jako jsou například uhličitany nebo hydrogenuhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, to znamená například uhličitan nebo hydrogenuhličitan lithný, sodný nebo draselný, je možno použít samostatně nebo spolu s promotorem alkylace, jako je například jodid alkalického kovu, například jodid lithný, sodný nebo draselný. Mezi konkrétní výhodné bazické látky a kondenzační promotory' patří uhličitan draselný a jodid sodný.

V případech, kdy se použije k provedení alkylace bazické látky a alky lačního promotoru, potom jako rozpouštědla je možno použít acetonitrilu, přičemž alkylace se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 50 °C do teploty varu reakčního média pod zpětným chladičem, přičemž ve výhodném provedení podle vynálezu se alkylační teplota pohybuje v rozmezí od asi 75 °C do teploty varu pod zpětným chladičem.

V alternativním provedení se benzisothiazol- a benzisoxazol-3-karboxamidy podle předmětného vynálezu připraví kondenzací halogenidu kyseliny obecného vzorce III:

ve kterém mají X, Y a n stejný význam jako bylo uvedeno shora, a Hal znamená chlor nebo brom, s heterocyklickým aminem obecného vzorce IIA:

(IIA) ve kterém mají R¹, R\ A a W stejný význam jako bylo uvedeno shora, v přítomnosti akceptoru kyseliny (látky vázající kyselinu), kterým je například terciární amin, jako je například trialkylamin, to znamená trimethylamin, triethylamin nebo tri-n-propylamin, nebo heterocyklický amin, jako je například pyridin, pikolin, lutidin nebo kolidin, ve vhodném rozpouštědle. Mezi vhodná rozpouštědla patří například halogenuhlovodíky. jako je například dichlormethan, trichlormethan a 1,1- a 1,2-dichlorethan, přičemž ve výhodném provedení se používá dichlormethan, a dále je možno použít aromatických rozpouštědel, jako je například benzen, toluen a xylen, přičemž toluen patří mezi výhodná rozpouštědla. Mezi výhodné akceptory kyseliny patří trialkylaminy. Nej výhodnějším akceptorem kyseliny je triethylamin.

Benzoisothiazol- a benzisoxazol-3-karboxamidy podle předmětného vynálezu jde možno rovněž připravit aminací esteru benzisothiazol- nebo benzisoxazol-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce IV:

(IV) ve kterém R⁵ znamená alkylovou skupinu a X, Y a n mají stejný význam jako je uvedeno shora, s aminoalkanem obecného vzorce V:

R¹

I

HNAOH ve kterém A a R¹ mají stejný význam jako hydroxyalkylaminokarboxamid obecného vzorce VI:

(V) bylo uvedeno shora, čímž se získá

OR¹

(VI)

- 8 CZ 282764 B6 ve kterém mají uvedené symboly stejný význam jako bylo uvedeno shora, který se potom převede na benzisothiazol- nebo benzisoxazol-karboxamidovou sloučeninu podle vynálezu. Tato aminace se ve výhodném provedení provádí v aromatickém rozpouštědle, jako je například benzen, toluen, xylen nebo mesitylen nebo v alkoholu, jako je například ethanol, 2-propanol nebo 1-butanol, při teplotě v rozmezí od asi 100 °C do asi 140 °C. Ve výhodném provedení podle vynálezu se používá toluenu. V případě, že se použije zvýšené reakční teploty, potom se aminace provádí ve výhodném provedení v tlakové reakční nádobě.

Konverze hydroxyalkylaminokarboxamidu obecného vzorce VI na konečný požadovaný benzisothiazol- nebo benzisoxazolovou sloučeninu se provádí zpracováním tohoto hydroxyalkylkarboxamidu obecného vzorce VI sulfonylchloridem obecného vzorce VII:

R⁶SO₂Hal (VII) ve kterém R⁶ znamená alkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo tolylovou skupinu, a Hal je chlor nebo brom, v přítomnosti akceptoru kyseliny, například trialkylaminu, jako je například triethylamin, v aromatickém rozpouštědle, jako je například benzen, toluen nebo xylen, při reakční teplotě v rozmezí od asi 0 °C do asi 25 °C, přičemž se získá sulfonát obecného vzorce VIII:

OR^{1 111}

CN—A— OSO₂R‘

(VIII) odvozený od výše uvedené hydroxyalkylkarboxamidové sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém mají A, R¹. R⁶, X, Y a n stejný význam jako bylo uvedeno shora, přičemž tato sloučenina se potom zpracuje, ve výhodném provedení bez oddělování, piperidinovou nebo piperazinovou sloučeninou obecného vzorce II jako takové nebo rozpuštěné v etherickém rozpouštědle, jako je například 1,2-dimethoxyethan, 2-methoxyethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, při reakční teplotě v rozmezí od asi 25 °C do teploty varu reakčního média pod zpětným chladičem. Ve výhodném provedení se jako etherického rozpouštědla používá tetrahydrofuranu. Výhodnou reakční teplotou je teplota varu reakčního média pod zpětným chladičem.

Při provádění sulfonačního stupně je možno použít ko-rozpouštědla, jako je například tetrahydrofuran.

Ve výhodném provedení podle vynálezu se jako sulfonačních činidel obecného vzorce VII použitá alkylsulfonylchloridů. přičemž nejvýhodnějším je methansulfonylchlorid.

Následující N-(hydroxyalkyl)benzisoxazol- a benzisothiazol-3-karboxamidsulfonáty představují meziprodukty, které byly připraveny in šitu pro přípravu konečných benzisothiazola benzisoxazol-3-karboxamidů podle předmětného vynálezu:

(a) methansulfonát N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)-l,2-benzisothiazol-3-karboxamidu.

(b) methansulfonát N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)-l,2-benzisothiazol-3-karboxamidu.

-9CZ 282764 B6 (c) methansulfonát N-( l-methylethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-1,2-benzisoxazol-3karboxamidu.

(d) methansulfonát N-( l-methylethyl)-N-(3-hydroxypropyl)-l ,2-benzisoxazol-3karboxamidu.

Výchozí látky a substráty pro přípravu benzisothiazol- a benzisoxazol-3-karboxamidů podle předmětného vynálezu jsou buďto běžně dostupné látky, nebo se jedná o látky, které je možno připravit běžnými metodami podle dosavadního stavu techniky. Například je možno uvést, že

3-halogenkarbonylbenzisothiazoIy obecného vzorce ΓΙΙ a

3-halogenalkylaminokarbonylbenzisothiazoly obecného vzorce IA je možno připravit postupem popsaným v publikaci: L. Amoretti a kol., II Farmaco (Ed. Sc.), 27, 855 C1972). Odpovídající benzisoxazoly, to znamená výchozí sloučeniny obecného vzorce IA a III, ve kterých X znamená kyslík, se připraví pomocí upravených postupů, popsaných v publikaci: L. Amoretti a kol. viz výše, 859-861, nebo postupem uvedeným v patentu Spojených států amerických č. 4 758 503 (autoři K. Sáto a H. Hiraiin), který byl udělen 19. července 1988.

Konkrétně je možno uvést, že 3-halogenalkylaminokarbonylbenzisothiazol nebo -benzisoxazol obecného vzorce XI. ve kterém R¹ znamená methylovou skupinu, A znamená alkylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, a X. Y, Hal a n mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, se připraví alkylací benzisothiazol- nebo benzisoxazol-3-karboxamidu obecného vzorce IX, ve kterém R¹ znamená methylovou skupinu a X, Y a n mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, s dihalogenalkanem obecného vzorce X (Hal-A-Hal, ve kterém A a Hal mají stejný význam jako bylo uvedeno shora), v přítomnosti hy dridu alkalického kovu (jako je například hydrid sodný nebo olejové disperze této látky) v dipolámím aprotickém rozpouštědle (jako je například dimethy Iformamid) při reakční teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 °C do asi 25 °C.

Uvedené reakční látky jsou obecně běžně dostupné z běžných komerčních zdrojů známých z dosavadního stavu techniky, nebo je možno je připravit běžnými metodami, takže například

4-(4-fluorbenzoyl)piperidin, což je reakční látka používaná pro přípravu benzisothiazola benzisoxazol-3-karboxamidů podle předmětného vy nálezu, ve kterých R² znamená skupinu:

- 10 CZ 282764 B6 a W znamená skupinu CH, je uvedena v patentu Spojených států amerických č. 3 576 810, který byl udělen 27. dubna 1971, dále 4-(6-chlor-l,2-benzisoxazol-3-yl)piperidin, což je substrát používaný pro přípravu konečných sloučenin podle vynálezu, to znamená těch sloučenin, ve kterých R² znamená skupinu:

a W znamená skupinu CH, je uváděn v patentu Spojených států amerických č. 4 327 103, uděleném 27. dubna 1982, a 4-(benzisothiazol-3-yl)piperaziny, což jsou piperazinové substráty používané pro přípravu karboxamidů, ve kterých R² znamená skupinu:

a W znamená atom vodíku, jsou uváděny v patentu Spojených států amerických č. 4 452 799, uděleném 5.června 1984.

Reakční látky nutné k vytvoření benzisothiazol- a benzisoxazol-3-karboxamidů, ve kterých A znamená skupinu - CH₂CH = CHCH₂ - nebo - CH₂C s CCH₂ - , to znamená aminů obecného vzorce XII:

R

W—R² (ΧΠ) a aminů obecného vzorce XIII:

HNCH₂C = CCH₂N

W--R(xiii) ve kterých R¹, R², v a m mají stejný význam jako bylo uvedeno shora.

jsou popisovány v patentu stejného přihlašovatele, (č. HR 1155).

Benzoisothiazol- a benzisoxazol-3-karboxamidy podle předmětného vynálezu jsou vhodné pro léčemí psychóz v důsledku své schopnosti blokovat apomorfinem vyvolané šplhání u savců.

Tato antipsychotická účinnost se stanoví testem, při kterém se vyhodnocuje šplhání myší, to znamená obdobnou metodou jako je postup popsaný v publikacích: P. Protais a kol., Psychopharmacol. 50. 1(1976) a Eur. J. Pharmacol., 50, 39 (1978).

Pro tento test byly použity samečkové myší CK.-1 (tělesná hmotnost 23 až 27 gramů), kteří byly chováni společně za standardních laboratorních podmínek. Potom byly jednotliví samečkové individuálně umístěni do klecí z drátěného pletiva o rozměrech 10 x 10 x 25 centimetrů a zde byly ponecháni po dobu jedné hodiny k adaptování a prozkoumání nového prostředí. Potom byl těmto samečkům podán subkutánní injekcí apomorfin v dávce 1,5 miligramu/kilogram tělesné hmotnosti, což způsobilo šplhání všech testovaných zvířat po stěnách klece po dobu 30 minut. Sloučeniny testované na antipsychotickou účinnost byly samečkům myší podány injekčně intraperitoneálně 30 minut před podáním apomorfinu v dávce 10 mg/kg.

Toto šplhání bylo vyhodnoceno na základě tří údajů zjištěných po 10, 20 a 30 minutách po podání apomorfiou. přičemž byla použita následující stupnice :

Charakteristika šplhání	Body
Projev chování myši:
4 tlapky na podlaze (nešplhající)	0
2 tlapky na podlaze (vzpínající se)	1
4 tlapky na stěně (úplné šplhání)	2

Myši, které důsledně šplhali před podáním injekce apomorfinu byly z testu vyřazeny.

Při úplném šplhání vyvolaném apomorfinem visela zvířata na stěnách klece spíše nehybně po dlouhý časový interval. Na rozdíl od tohoto stavu trvá šplhání v důsledku pouhé motorické stimulace obvykle jen několik sekund.

Body. pomocí kterých bylo vyhodnoceno šplhání, byly u každého myšího samečka jednotlivě sečteny (maximální dosažené skóre je 6 při třech odečtech). načež byl zjištěm celkový počet bodů dosažený v kontrolní skupině (intraperitoneálně podané pouze vehikulum a apomorfin podaný subkutánně) a tento počet bodů byl vzat jako 100 %. Potom byly vypočteny hodnoty ED.-o s 95% spolehlivostí lineární regresní analýzou. Antipsychotická účinnost vyjádřená jako hodnota ED₅₀ pro reprezentativní benzisothiazol- a benzisoxazol-3-karboxamidy a pro dvě standardní antipsychoticky účinné látky je uvedena v následující tabulce I.

- 12 CZ 282764 B6

Tabulka I

Testovaná sloučenina

Antipsychotická účinnost, ED₅₀ (mg/kg).

N-[2-( l-(2-methoxyfenyl)-4-piperazinyl)-ethyl]-l ,2-benzisothiazol-3-6,3 karboxamid

N—[4—(1 —(1,2-benzisothiazol-3-yl)-4-piperazinyI)butyl]-l ,2-benzisothiazol-8,3

3-karboxamid

N-methyl-N-[4-( l-(2-methoxyfenyl)-4-piperazinyl)butyl]-l ,2-4,2 benzisothiazol-3-karboxamid

N-methy 1—N—[4—(l-(2-methoxyfenyl)-4-piperazinyl)butyl]-l ,2-9,6 benzisothiazol-3-karboxamid

N-methyl-N-[4-( l-(6-fluorbenzo[b]-thiofen-3-yl)-4-piperazinyl)butyl]-l ,2-4,5 benzisothiazo 1-3-karboxam id

N-[2-(l-(6-fluorbenzo[b]-thiofen-3-yl)-4-piperazinyl)ethyl]-l,2-4,9 benzisoxazol-3-karboxamid

N-methyl-N-[4-(l-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-4-piperidinyl)butyl]-1,5

1,2-benzisothiazol-3-karboxamid

N-[2-(I-(4-fluorbenzoyl)-4-piperidinyl)ethyl]-l,2-benzisothiazol-3-3,6 karboxamid

N-methy 1—N—[4—(1 —(6—f 1 uorbenzo[b]-thiofen-3-y l)-4-piperazinyl)butyl]-l ,2-5,0 benzisoxazo 1-3-karboxam id

Haloperidol (standard)0,11

Sulpiride (standard)4,5

Podle uvedeného vynálezu se antipsychotická účinnost dosáhne v případě, kdy se benzisothiazol- a benzisoxazol-3-karboxamidové sloučeniny podle předmětného vynálezu 5 podají pacientovi, který vyžaduje toto léčení, v účinné perorální, parenterální nebo intravenózní dávce v rozmezí od 0.01 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti na den. Zejména účinná je dávka asi 25 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Je ale samozřejmé, že pro každého konkrétního pacienta bude dávkovači režim stanoven podle individuální potřeby a kvalifikovaného posouzení osoby, která podává nebo dohlíží nad podáním účinné sloučeniny. Rovněž je třeba poznamenat, že uvedené 10 dávky jsou pouze příkladné, což znamená, že tudíž tyto hodnoty nijak neomezují rozsah vynálezu.

- 13 CZ 282764 B6

Antipsychotický profil benzisothiazol- a benzisoxazol-3-karboxamidových sloučenin podle předmětného vynálezu se zlepšil, což je výsledek jejich zcela neočekávatelné malé tendence k vyvolávání vedlejších extrapyramidálních účinků. Tendence k nežádoucím extrapyramidálním vedlejším účinkům se stanoví pomocí testu na stereotyp vyvolaný apomorfinem, neboli obdobnou metodou jako je postup popsaný v publikacích: N. E. Andem a kol., J. Pharma. Pharmacol., 19, 62~, (1967) a A. M. Ernst a kol. Psychopharmacologia (Berl.), 10. 316 (1967).

Při provádění tohoto testu byly použity samečkové krys Wistar (tělesná hmotnost 125 až 100 gramů), kterým byla podána potrava a voda bez omezení. Testované sloučeniny byly připraveny za použití destilované vody a v případě, kdy byly tyto sloučeniny nerozpustné byla přidána povrchově aktivní látka. Způsob podávání je možno měnit, přičemž dávkovači objem je 10 mililitrů/kilogram. Pro základní test byla použita skupina po šesti jedincích. Testované léčivo bylo podáno jednu hodinu před vyhodnocením, přičemž pokusná zvířata byla umístěna individuálně do průhledných plastikových klecí (o rozměru 24 x 14 x 13 centimetrů). Kontrolní skupině bylo podáváno vehikulum. Dále byl připraven roztok hydrochloridu apomorfmu o koncentraci 15 mg lO mililitrů v 0,03% zásobním roztoku kyseliny askorbové (30 miligramů kyseliny askorbové ve 100 mililitrech 1% fyziologického roztoku) za účelem zvýšení stability hydrochloridu apomorfmu v roztoku. Roztok hydrochloridu apomorfmu byl podáván v dávce 1,5 mg/kg s.c. (subkutánně) v dávkovaném objemu 1 ml/kg. Padesát minut po podání testované látky bylo zaznamenáno stereotypní chování testovaných zvířat. Toto stereotypní chování je definováno jako čenichání, olizování nebo žvýkání, ke kterému dochází opakovaně a které je klasifikováno následujícím způsobem: stálé čenichání, olizování a žvýkání bez přerušení, přičemž jestliže je u testovaného zvířete toto chování přerušeno, potom je považováno za uchráněné tohoto stereotypního chování.

Procentuální účinnost testované látky se stanoví na základě počtu uchráněných pokusných zvířat v každé skupině. U antipsychotik. která vykazují malý účinek při tomto testu, lze očekávat malou tendenci ke vyvolávání extrapyramidálních vedlejších účinků a/nebo tarditivních dyskinez u savců, viz. publikace : N. C. Moore a S. Gershon. Clinical Nenropharmacology, 12, 167, (1989).

Stanovení závislosti dávka - odezva se provede stejně jako u výše uvedeného základního testu s tím rozdílem, že se použije skupina po 10 jedincích a zvířatům jsou podávány dávky statistickým způsobem. Jedné ze skupin bylo podáno pouze vehikulum. Hodnota ED₅o byla v případě stereotypního chování vypočtena pomocí odpovídající matematické analýzy.

Inhibování stereotypu vyvolané apomorfinem dosažené při použití reprezentativních benzoisothiazol- a benzoisoxazol-3-karboxamidů podle vynálezu v porovnání s dvěma standardními sloučeninami je uvedeno v následující tabulce II.

- 14CZ 282764 B6

Tabulka II

Testovaná sloučenina dávka (mg/kg Procentuální inhibice tělesné stereotypu vyvolaná hmotnosti) i.p. apomorfmem

N-[2-( l-(2-methoxyfenyl)-4-piperazinyl)ethyl]-l ,2benzisothiazol-3-karboxamid	51,8	50
N-[4-( l-( l,2-benzisothiazol-3-yl)-4-piperazinyl)butyl]- 1,2-benzisothiazol-3-karboxamid	40	17
N-methy 1—N—[4—( 1 -(2-methoxyfeny l)-4piperazinyl)butyl]-l,2-benzisothiazol-3-karboxamid	39,2	50
N-methyl-N-[4-(l-(1.2-benzisothiazol-3-yl)-4- piperazinyl)butyl]-1.2-benzisothiazol-3-karboxamid	40	100
N-methyl-N-[4-(l-(6-fluorbenzo[b]thiofen-3-yl)-4piperazinyl)butyl]-1.2-benzisothiazol-3-karboxamid	40	100
N-[2-(l-(6-fluorbenzo[b]-thiofen-3-yl)—4- piperazinyl)ethyl]-l,2-benzisoxazol-3-karboxamid	80	0
N-methyl-N-[4-( l-(6-fluor-l ,2-benzisoxazol-3-yl)-4- piperidinvl)butyl]-1.2-benzisothiazol-3-karboxamid	20	100
N-[2-(l-(4-fluorbenzoyl)-4-piperidinyl)ethyl]-l,2- benzisothiazol-3-karboxamid	20	67
N-methyl-N-[4-(l-(6-fluorbenzo[b]-thiofen-3-yl)-4- piperazinyl)butyl]-l,2-benzisoxazol-3-karboxamid	52	50
Haloperidol (standard)	0,2	50
Thioridazine (standard)	16	50

Mezi konkrétní sloučeniny podle předmětného vynálezu náleží:

(a) N-[2-(( l-methyl)-4-piperazinyl)ethyl]-6-methyl-l ,2-benzisothiazol-3-karboxamid, (b) 5-methoxy-N-[2-((l-methyl)-4-piperazinyl)ethyl]-l,2-benzisothiazol-3-karboxamid, (c) 5-hydroxy-N-[2-((l-methyl)-4-piperazinyl)ethyl]-1.2-benzisothiazol-3-karboxamid, (d) 7-chlor-N-[2-(( l-methyl)-4-piperazinyl)ethyl]-l ,2-benzisothiazol-3-karboxamid,

- 15 CZ 282764 Β6 (e) N-[2-(( l-methyl)-4-piperazinyl)ethyl]-6-trifluoiTnethyl-l ,2-benzisothiazol-3karboxamid, (f) 6,7-dichlor-N-[2-((l-methyl)-4-piperazinyl)ethyl]-6-methyl-l,2-benzisothiazol-3karboxamid.

(g) N-[2-[l-(3-methylbenzyl)]-4-piperazinylethyl]-l,2-benzisothiazol-3-karboxamid, (h) N-[2-[ l-(3.4-dich!orbenzy!)]-4-piperazinylethyl]-l ,2-benzisothiazol-3-karboxamid, (i) N-[2-[l-(2-hydroxybenzyl)]—4-piperazinylethyl]-l,2-benzisothiazol-3-karboxamid, (j) N-[2-[l-(4-trifluormethylbenzyl)]^l-piperazinylethyl]-l,2-benzisothiazol-3karboxamid.

(k) N-[4-( l-(2-methoxyfenyl)-4-piperazinyl)-2-butenyl]-l ,2-benzisothiazol-3karboxamid.

(l) N-[3-(l-(1.2-benzisothiazol-3-yl)-4-piperazinyl)~propyl]-l,2-benzisothiazol-3karboxamid. a (m) N-methyl-N-[2-(benzo[b]thiofen-3-yl)-4-piperazinyl)ethyl]-l,2-benzisoxazol-3karboxamid.

Účinná množství sloučenin podle uvedeného vynálezu mohou b<1 podávána pacientům libovolným způsobem, jako je například perorální podávání ve formě kapslí nebo tablet, parenterální podávání ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí, a v některých případech je možno tyto látky podávat intravenózně ve formě sterilních roztoků. Volná báze konečných produktů, i když je sama o sobě účinná, může být připravována a podávána ve formě své farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, neboť v této formě jsou uvedené sloučeniny stabilnější, jsou vhodnější pro kry stalování, mají lepší rozpustnost a podobně.

Mezi kyseliny, které je možno výhodně použít pro přípravu farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami odvozených od sloučenin podle uvedeného vynálezu, je možno zařadit anorganické kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, a podobné další kyseliny, dále soli jednosytných karboxylových kyselin, jako je například kyselina octová, kyselina propionová a podobné jiné kyseliny, dále soli dvojsytných karboxylových kyselin, jako je například kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina šťavelová, a podobné další kyseliny, a soli trojsytných karboxylových kyselin, jako je například kyseliny karboxyjantarová, kyselina citrónová a podobné jiné kyseliny.

Účinné sloučeminy podle uvedeného vynálezu mohou být podávány orálně, jako například společně s inertním ředidlem nebo s jedlou nosičovou látkou. Tyto látky je možno zapouzdřit do želatinových kapslí, nebo je rovněž možno tyto sloučeniny stlačit do formy tablet. Pro účely orálního terapeutického podávání mohou být účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu přimíchávány do libovolného vehikula a použity ve formě tablet, pastilek, kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů, oplatek, žvýkacích gum a podobně. Tyto prostředky mohou obsahovat přinejmenším 0,5 % účinné sloučeniny, přičemž ovšem se toto množství může měnit v závislosti na konkrétní použité formě. Obvykle se toto množství pohybuje v rozmezí od asi 4 % do 75 % hmotnostních dané látky na jednu jednotku. Množství účinné látky v těchto prostředcích je takové, aby byla získána vhodná dávková forma. Ve výhodném provedení podle vynálezu se tylo prostředky a přípravky připraví tak. aby orální dávková jednotková forma obsahovala 1,0 až 300 miligramů účinné látky.

- 16CZ 282764 B6

Tyto tablety, pilulky, kapsle, pastilky a podobné jiné formy mohou rovněž obsahovat další následující složky: pojivo, jako je například mikrokrystalická celulóza, tragakantové klé nebo želatina; vehikulum, jako je například škrob nebo laktóza; dezintegrační činidlo, jako je například alginová kyselina, Primogel, kukuřičný škrob a podobné jiné látky; mazivo, jako je například stearát hořečnatý nebo Sterotex; látka podporující polykání, jako je například koloidní oxid křemičitý; a sladidlo, jako je například, sacharóza nebo sacharin, nebo aromatizační činidlo, jako je například peprmint, salicylát methylnatý nebo pomerančové aroma. V případě, že dávkovači formou je kapsle, potom může připravovaný prostředek kromě látek výše uvedeného typu obsahovat rovněž kapalnou nosičovou látku, jako je například mastný olej. Ostatní dávkovači formy mohou obsahovat jiné další látky, které modifikují fyzikální formu připravované dávkové jednotky, jako například látky, které modifikují povlak. Takže například tablety nebo pilulky mohou být opatřeny povlakem cukru, šelaku nebo jinou enterosolventní látkou. Sirupy mohou kromě účinné látky obsahovat sacharózu jako sladidlo a dále mohou obsahovat konzervační přísady, barvivá, pigmentační přísady a chuťové přísady. Látky, které se používají při přípravě těchto různých prostředků, musí byt farmaceuticky čisté a netoxické v používaných množstvích.

Například je možno uvést, že v případě parenterálního therapeutického podávání mohou být účinné látky podle uvedeného vynálezu vpravovány do roztoků nebo suspenzí. Tyto prostředky obsahují přinejmenším 0.1 % účinné látky, ovšem toto množství se může pohybovat v rozmezí od 0,5 do 50 % hmotnostních. Množství účinné látky v těchto prostředcích je takové, aby byl připraven prostředek se vhodnou dávkou účinné sloučeniny. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se prostředky a přípravky připraví takovým způsobem, aby parenterální dávka obsahovala účinnou látku v množství v rozmezí od 0.5 do 100 miligramů.

Roztoky nebo suspenze mohou rovněž obsahovat následující látky: sterilní ředidlo, jako je například voda pro injekce, solný roztok, netuhnoucí oleje, polyethvlenglykoly, glycerin, propylenglvkol nebo jiná další syntetická rozpouštědla; antibakteriální činidla, jako je například benzylalkohol nebo methylparabeny; antioxidační činidla, jako je například kyselina askorbová nebo hydrogensiřičitan sodný; chelatační činidla, jako je například kyselina ethylendiamintetraoctová; pufry jako jsou například acetáty, citronany nebo fosfáty, a dále činidla pro úpravu tonicity, jako je například chlorid sodný nebo dextróza. Parenterální prostředky mohou byt ve formě injekcí najedno použití nebo ampulek s vícenásobnými dávkami, které jsou zhotoveny ze skla nebo z plastické látky.

Příklady provedení wnálezu

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu a postupy jejich přípravy budou v dalším ilustrovány s pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vy nálezu.

Příklad 1

Hydrochlorid N-methy l-N-[4-/l-/4-fluorbenzoyl/-4-piperidinyl/-butyl]-1.2-benzisothiazol3-karboxamidu

Směs 5,12 g N-methyl-N-/4-brombutyl/-l,2-benzisothiazol-3-karboxamidu, 3,75 g 4-fluorbenzoylpiperidinu, 6~~ z uhličitanu draselného, 0,350 g jodidu sodného a 75 ml dimethylformamidu se zahřívalo na 70 °C po dobu 17 hodin pod dusíkem. Reakční směs se zředila 300 ml vody a 20 ml 5% roztoku hydroxidu sodného a extrahovala se etherem. Spojené extrakty se promylv vodou, solankou, sušily se nad bezvodým síranem sodným zfilmovaly se a filtrát se odpařil za sníženého tlaku. Odparek se čistil chromatograficky na silikagelu s použitím 5 - 10 %

- 17CZ 282764 B6 methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla. Příslušné frakce se spojily a odpařily. Hydrochlorid se připravil zpracováním odparku s ethanolickým chlorovodíkem. Překiy stalo váním z dichlormethanu a ethylacetátu se získalo 3,15 g (45,9 %) produktu, t.t. 148 150°Croz.

Analýza vypočteno pro C75H29CIFN3O2S: nalezeno:

61,28 % C 5,96 % H 8,57 % N

61,22 % C 5,98 % H 8,54 % N

Příklad 2

N-[2-/l-/6-Chlor-1.2-benzisoxazol-3-y!/-4-piperidinyl/ethyl]-l,2-benzisothiazol-3karboxamid

Směs 2,9 g N-/2-chlorethyl/-l,2-benzisothiazol-3-karboxamidu a 3,48 g l-/6-chlor-l,2benzisoxazol-3-yl/piperidinu ve 125 ml suchého N-methylpyrrolidinonu se zahřívalo na 180 °C za míchání pod dusíkem. Po 5 hodinách se reakční směs nechala ochladit na teplotu místnosti, zředila se vodou, zalkalizovala pomocí nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a extrahovala se ethylacetátem. Organická fáze se promyla vodou, sušila nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala se a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se chromatografoval na silikagelu za použití etheru jako elučního činidla. Příslušné frakce se spojily a odpařily. Zbytek se rozetřel s dichlormethanem a etherem za vzniku 2,38 g (44,6 %) produktu, t.t. 132 - 134 °C.

Analýza vypočteno pro C₂₂H₂₁C1N₄O₂S: 59,93 % C 4,80 % H 12,71 % N nalezeno: 59,98 % C 4,91 %H 12,65 %N

Příklad 3

Hydrochlorid N-[3-/1—/6—Chlor— 1,2-benzisoxazol-3-y1/—4—piperidinyl/propy I]—1.2-benzisothiazol-3-karboxamidu

Směs 5,0 g N-/3-chlorpropyl/-l,2-benzisothiazol-3-karboxamidu, 5,40 g hydrochloridu 1-/6chlor-l,2-benzisoxazol-3-yl/piperidinu, 5,40 g uhličitanu draselného, 100 mg jodidu sodného ve 100 ml suchého N-methylpyrrolidinonu se zahřívala na 180 °C za míchání pod dusíkem. Po 36 hodinách se reakční směs nechala ochladit na teplotu místnosti a rozdělila se mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyla vodou, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se chromatografoval na oxidu křemičitém s použitím ethylacetátu jako elučního činidla. Příslušné frakce se spojily a zahustily. Filtrát se rozetřel s chlorovodíkem v etheru. Sůl se překry statovala z methanolu, dichlormethanu a etheru za vzniku 2,87 g (29,4 %) produktu o t.t. 221 - 223 °C.

Analýza vypočteno pro C_r,H₂₄Cl₂N₄O₂S: 56,21 %C 4,92 % H ll,40%N nalezeno: 55,85 % C 4,95 % H 11,19%N

- 18 CZ 282764 B6

Příklad 4

Hydrochlorid N-methyl-N-/4-/l-/6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl/—4-piperidinyl/butyl/-l,2benzisoth iazol-3-karboxam idu

Směs 4,84 g N-methyl-N-/4-brombutyl/-l,2-benzisothiazol-3-karboxamidu, 3,15 g 1-/6fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl/piperidinu, 4,50 g uhličitanu draselného, 0,560 g jodidu sodného a 200 ml acetonitrilu se zahřívala na 75 °C po 21 hodin pod dusíkem. Potom se reakční směs zfiltrovala, filtrační koláč se promyl dichlormethanem a filtrát se zahustil za sníženého tlaku. Zbytek se vyjmul do dichlormethanu, promyl 5% roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysušil nad bezvodým síranem sodným, zfiltroval se a filtrát se odpařil za sníženého tlaku. Zbytek se čistil chromatograficky na silikagelu s použitím 5 - 10 % methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla. Příslušné frakce se spojily a zahustily. Zbytek se nechal reagovat s ethanolickým chlorovodíkem. Rekrystalizace z dichlormethanu a ethylacetátu poskytla 2,60 g (39,7 %) produktu o t.t. 204 - 205 °C roz.

Analýza vypočteno pro C25H28CIFN4O2S: 59,69 % C 5.61 %H 11,14%N nalezeno: 59,37 %C 5,57 % H ll,06%N

Příklad 5

N-[2-/l-/4-/2-Oxo-l-benzimidazolinyl/piperidinyl/ethyl]-l,2-benzisothiazol-3-karboxamid

Směs 5,0 g l,2-benzisothiazol-3-[N-/2-chlorethyl/karboxamidu a 5.87 g 4-/2-oxo-l-benzimidazolinyl/piperidinu ve 150 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se zahřívala na 180 °C za míchání pod dusíkem. Po 18 hodinách se reakční směs ochladila na teplotu místnosti a vlila do vody. Vodná fáze se extrahovala ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyly vodou, vysušily nad bezvodým síranem horečnatým, zfiltrovaly a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se překrystaloval z ethylacetátu, čímž se získalo 4,03 g (46,0 %) produktu, t.t. 174 - 177 °C.

Analýza vypočteno pro C17H14N4O2S: 62,69 % C 5,50 % H 16,61 %N nalezeno: 62,54 % C 5,43 % H 16,39%N

Příklad 6

Dihydrochlorid N-[2-/l-methyl/M-piperazinyl/ethyl]-1.2-benzisothiazol-3-karboxamidu

Směs 3,9 g N-/2-chlorethyl/-l,2-benzisothiazol-3-karboxamidu a 3.6 ml 1-methylpiperazinu ve 150 ml suchého N-methylpyrrolidinonu se zahřívala na 180 °C za míchání pod dusíkem. Po 18 hodinách se reakční směs nechala zchladit na teplotu místnosti, zředila se vodou a extrahovala ethylacetátem. Organická fáze se promyla vodou, vysušila nad bezvodým síranem horečnatým, zfiltrovala a filtrát se shromáždil a zahustil ve vakuu. Zbytek se chromatografoval na oxidu křemičitém za použití směsi methanolu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Příslušné frakce se shromáždily a zahustily. Zbytek se vyjmul do etheru a přidal se etherický chlorovodík. Překry stalování sraženiny ze směsi methanolu, dichlormethanu a ethylacetátu poskytlo 2.33 g (37.9 %) soli, t.t. 227 - 230 °C.

- 19 CZ 282764 B6

Analýza vypočteno pro Ci5H₂₂Cl₂N₄OS: nalezeno:

47,75 % C 5,88 % H 14,85 %N

47,86 %C 5,95 % H 14,80 %N

Příklad 7

Hemihydrát dihydrochloridu N-[2-/l-benzyl/-4-piperazinyl/-ethyl-l,2-benzisothiazol-3karboxamidu

Směs 3,0 g N-/2-chlorethyl/-l,2-benzisothiazol-3-karboxamidu a 2.6 ml 1-benzylpiperazinu ve 100 ml suchého N-methylpyrrolidinonu se zahřívala na 180 °C za míchání pod dusíkem. Po 5 hodinách se reakční směs nechala zchladit na teplotu místnosti, zředila se vodou, zalkalizovala nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahovala se ethylacetátem. Organická fáze se promyla vodou, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se chromatografoval na oxidu křemičitém, s použitím ethvlacetátu jako elučního činidla. Příslušné frakce se jímaly a odpařily. Zbytek se rozpustil v etheru a přidal se chlorovodík v etheru. Sraženina se překrystalovala ze směsi methanolu, dichlormethanu a etheru a získalo se 2,36 g (40,9 %) produktu, t.t. 207 - 210 °C.

Analýza vypočteno pro C2iH27C12N₄O|,₅S: 54,53 % C 5,88 % H 12,11 % N nalezeno: 54,86 % C 5,69 % H 12,36 %N

Příklad 8

Dihydrochlorid N-[2-/l-/2-methoxyfenyl/-4-piperazinyl/ethyl]-l,2-benzisothiazol-3karboxamidu

Směs 2,24 g l,2-benzisothiazol-3-[N-/2-chlorethyl/-karboxamidu a 1,89 g l-/2-methoxyfeny l/piperazinu ve 100 ml suchého l-methyl-2-pyrrolidinonu se za míchání zahřívala na 120 °C pod dusíkem. Po 24 hodinách se reakční směs nechala ochladit na teplotu místnosti, vlila se do nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a extrahovala se etherem. Organické extrakty se spojily, vysušily nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovaly a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se chromatografoval na oxidu křemičitém s použitím etheru jako elučního činidla. Příslušné frakce se spojily a zahustily. Sraženina se překrystalovala ze směsi etheru a dichlormethanu za vzmiku 1 ,34 g (30,6 %) produktu, t.t. 205 - 208 °C.

Analýza vypočteno pro C₂|H₂₄N₄O₂Sx2 HCI: 53,73 % C 5,58 % H 11,93%N nalezeno: 53,52 % C 5,35 % H 11,73%N

Příklad 9

N-/2- l-/3-Chlorfenyl/-4-piperazinyl/ethyl/-l,2-benzisothiazol-3-karboxamid

Směs 4.23 g 1.2-benzisothiazol-3-/N-/2-chlorethyl//-karboxamidu a 4,15 g l-/3-chlorfenyl/piperazinu ve 125 ml suchého l-methyl-2-pyrrolidinonu se zahřívala na 180 °C za míchání pod dusíkem. Po 18 hodinách se reakční směs nechala ochladit na teplotu místnosti

-20CZ 282764 B6 a vlila se do nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného. Vodná fáze se extrahovala etherem a spojené organické extrakty se promyly vodou, vysušily nad bezvodým síranem horečnatým, zfiltrovaly a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se chromatografoval na oxidu křemičitém s použitím etheru jako elučního činidla. Příslušné frakce se jímaly a zahustily. Zbytek ztuhnul. Rekrystalizace ze směsi etheru a dichlormethanu poskytla 2,62 g (37,2 %) produktu, t.t. 115- 117 °C.

Analýza vypočteno pro C20H21CIN4OS: 59,92 % C 5,28 % H 13,97 %N nalezeno: 59,84 % C 5,15 %H 13,93 % N

Příklad 10

Dihydrochlorid N-[-3-/l-/2-methoxyfenyl/-4-piperazinyl/propyl]-l,2-benzisothiazol-3karboxamidu

Směs 4,2 g N-/3-chlorpropyl/-l,2-benzisothiazol-3-karboxamidu, 3,3 g 1 -/2-methoxyfenyl/piperazinu, 4,55 g uhličitanu draselného a 100 mg jodidu sodného ve 150 ml suchého Nmethylpyrrolidinonu se zahřívala na 180 °C za míchání pod dusíkem. Po 24 hodinách se reakční směs nechala zchladit na teplotu místnosti a rozdělila se mezi ether a vodu. Organická fáze se vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala se a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se chromatografoval na oxidu křemičitém s použitím etheru jako elučního činidla. Příslušné frakce se jímaly a odpařily. Zbytek se vyjmul do etheru a přidal se chlorovodík v etheru. Rekrystalizace sraženiny ze směsi methanolu, dichlormethanu a etheru poskytla 2,12 g (26,6 %) produktu, t.t. 191 - 194 ^CC.

Analýza vypočteno pro C₂₂H₂₈C1₂N4O₂S: 54,66 % C 5.84 % Η 11,59 % N nalezeno: 54,60 % C 5,75 % H 11,51 %N

Příklad 11

Dihydrochlorid N-methyl-N-[3-71-/2-methoxyfenyl/-4-piperazinyl/propyl]-1.2-benzisothiazol-3-karboxamidu

Směs 3,4 g N-methyl-N-73-brompropyl/-l,2-benzisothiazol-3-karboxamidu, 2,09 g 1-/2methoxyfenyl/piperazinu, 3,0 g uhličitanu draselného a 100 mg jodidu sodného ve 125 ml suchého acetonitrilu se zahřívala na 80 °C za míchání pod dusíkem. Po 24 hodinách se reakční směs nechala ochladit na teplotu místnosti a odpařila se ve vakuu. Zbytek se rozdělil mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se chromatografoval na oxidu křemičitém s použitím ethylacetátu jako elučního činidla. Příslušné frakce se jímaly a zahustily. Zbytek se vyjmul do etheru a přidal se chlorovodík v etheru. Sraženina se překn statovala z dichlormethanu, ethylacetátu a etheru a poskytla 1,62 g (30,0 %) produktu, t.t. 166 - 169 °C.

Analýza vypočteno pro C₂₃H₂₈N₄O₂SxHC1: 55,53 % C 6.08 % H 11,26%N nalezeno: 55,21 %C 5,90 % H 11,16%N

-21 CZ 282764 B6

Příklad 12

Dihydrochlorid karboxamidu

N-[4-/ l-/2-methoxyfeny l/-4-piperazinyl/butyl]-1.2-benzisothiazol-3Směs 2,44 g chloridu kyseliny l,2-benzisothiazal-3-karboxylové, 3,26 g l-/2-methoxyfenyl/4-74-aminobutyl/piperazinu a 6 ml triethylaminu ve 100 ml na sítě sušeného toluenu se zahřívala na 80 °C za míchání přes noc. Po 24 hodinách se reakční směs ochladila na teplotu místnosti a vlila se do vody. Organická fáze se oddělila a vodná fáze se extrahovala etherem. Etherové extrakty a toluenové fáze se spojily, vysušily nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovaly a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se chromatografoval na oxidu křemičitém s použitím ethylacetátu jako elučního činidla. Příslušné frakce se jímaly a zahustily. Zbytek se vyjmul do etheru a přidal se etherický chlorovodík. Sraženina se překrystalovala ze směsi ethanolu a ethylacetátu a vysušila (0,1 mm rtuti, teplota zpětného toku toluenu), poskytla 2,13 g (34.6 %) produktu, t.t. 175 - 178 °C.

Analýza vypočteno pro C₂3H₂₈N₄O₂SxHC1: nalezeno:

55,53 % C 6,08 % H

55,49 % C 5,80 % H

11,26%N

11,19 % N

Příklad 13

Dihydrochlorid N-methyl-N-[4-/l-/2-methoxyfenyl/M-piperaziny Lbutyl]-l,2-benzisothiazol-3-karboxamid hemihydrát

Směs 3,42 g N-methvl-N-/4-brombutyl/-l,2-benzisothiazol-3-karboxamidu, 2,01 g 1-/2methoxyfenyl/piperazinu, 2,9 g uhličitanu draselného a 20 mg jodidu sodného ve 100 ml suchého acetonitrilu se zahřívala na 80 °C za míchání pod dusíkem. Po 18 hodinách se reakční směs nechala zchladit na teplotu místnosti a odpařila se ve vakuu. Zbytek se rozdělil mezi ethylacetát a vodu a organická fáze se vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým. zfiltrovala se a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se vyjmul do etheru. Přidal se chlorovodík v etheru. Sraženina se překrystalovala ze směsi dichlormethanu a etheru a poskytla 1,87 g (34,3 %) produktu, t.t.169-171 °C.

Analýza vypočteno pro C₂₄H₃oN₄0₂Sx2 HCIx0,5H₂O: 55,37 %C 6,38% H 10,76 %N nalezeno: 55,64 %C 6,42 % H 10,75 %N

Příklad 14

N-[2-/l-/l,2-Benzisothiazol-3-yLM-piperazinylethy l]-l,2-benzisothiazol-3-karboxamid

Směs 1,2 g l,2-benzisothiazol-3-[N-/2-chlorethyLj-karboxamidu a 1,3 g 1,2-benzisothiazol3-yipiperazinu ve 25 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se zahřívala na 190 °C za míchání pod dusíkem. Po 2 hodinách se reakční směs nechala zchladit na teplotu místnosti a vlila se do nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného. Vodná fáze se extrahovala etherem a organické extrakty se spojily, vy sušily nad bezvodým síranem hořečnatý m. zfiltrovaly a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se chromatografoval na oxidu křemičitém, s použitím etheru jako elučního činidla. Příslušné frakce se jímaly a zahustily . Pevný zbytek se překrystaloval z etheru a získalo se 1,33 g (62,8 %) produktu, t.t. 160 - 163 'C.

- 22 CZ 282764 B6

Analýza vypočteno pro C21H21N5OS2: 59,55 % C 5,00 % H 16,53 %N nalezeno: 59,20 % C 4,99 % H 16,31 %N

Příklad 15

Hydrochlorid N-[4-/l-/l,2-benzisothiazol-3-yl/-4-piperazinyl/butyl]-l,2-benzisothiazol-3karboxamidu

Směs 2,6 g chloridu kyseliny l,2-benzisothiazol-3-karboxylové, 3,45 g l-/l,2-benzisothiazol3-yl/-4-/4-aminobutyl/piperazinu a 5 ml triethylaminu ve 100 ml na sítě sušeného toluenu se zahřívala na 80 °C za míchání přes noc. Po 24 hodinách se reakční směs ochladila na teplotu místnosti a přidala se do vody. Organická fáze se oddělila a vodná fáze se extrahovala ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty a toluenová fáze se spojily a vysušily nad bezvodým síranem hořečnatým. Organická fáze se zfiltrovala a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se chromatografoval na oxidu křemičitém s použitím ethylacetátu příslušné frakce se jímaly a zahustily ve vakuu. Zbytek se vyjmul do etheru a přidal se chlorovodík v etheru. Sraženina se překrvstalovala ze směsi dichlormethanu a etheru a vysušila (0,1 mm rtuti, teplota zpětného toku isopropylalkoholu) za vzniku 1,60 g (27,1 %) produktu, t.t. 203 - 205 °C.

Analýza vypočteno pro C₂₃H₂₃N₅OS₂xHClx0.5 H₂O: 55,57 % C 5,47 % H 14,09 %N nalezeno: 55,32 % C 5,20 % H 13,86 %N

Příklad 16

Hydrochlorid N-methyl-N-[4-/l-/6-fluorbenzo[b]thiofen-3-yl/-4-piperazinyl/butyl]-l,2benzisothiazol-3-karboxamidu

Směs 4,0 g N-methyl-N-/4-brombutyl/-l,2-benzisothiazol-3-karboxamidu, 4,0 g 6-fluor-3piperazinylbenzo[b]thiofenu, 5,0 g uhličitanu draselného, 350 mg jodidu sodného a 200 ml acetonitrilu se zahřívala k varu pod zpětným chladičem, pod dusíkem. Po 16 hodinách se reakční směs zfiltrovala, filtrační koláč se promyl dichlormethanem a filtrát se zahustil za sníženého tlaku. Zbytek se vyjmul do dichlormethanu, promyl se 5% roztokem hydroxidu sodného, vodou a vysušil se nad bezvodým síradem sodným, zfiltroval se a filtrát se zahustil. Zbytek se chromatografoval na oxidu křemičitém, eluoval 7,5 % methanolu v dichlormethanu. Příslušné frakce se jímaly a zahustily. Ke zbytku se přidal etherický chlorovodík. Překrystalováním sraženiny z dichlormethanu a ethylacetátu se získalo 2,80 g (44,2 %) produktu, t.t. 183 - 185 °C.

Analýza vypočteno pro C25H28CIFN4OS2: nalezeno:

57,85 % C

57,66 % C

5,44 % H

5,21 % H

10,79 %N

10,61 %N

Příklad 17

Hydrochlorid N-methyl-N-[4-/l-/l,2-benzisothiazol-3-yl/-4-piperazinyl/butyl]-l,2benzisothiazol-3-karboxamidu

Směs 4,0 g N-methyl-N-/4-brombutyl/-l,2-benzisothiazol-3-karboxamidu, 3,13 g hydrochloridu l-/l,2-benzisothiazol-3-yl/piperazinu, 5,10 g uhličitanu draselného a 20 mg jodidu sodného ve 100 ml suchého acetonitrilu se zahřívala na 80 °C za míchání pod dusíkem. Po 18 hodinách se reakční směs nechala zchladit na teplotu místnosti a zahustila se ve vakuu. Zbytek se rozdělil mezi ethylacetát a vodu a organická fáze se vysušila nad bezvodým síranem horečnatým, zfiltrovala se a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se chromatografoval na oxidu křemičitém s použitím směsi 10 % methanolu a 90 % ethylacetátu jako elučního činidla. Příslušné frakce se jímaly a odpařily. Zbytek se vyjmul do etheru. Přidal se etherický chlorovodík. Rekrystalizace z dichlormethanu a etheru poskytla 3,36 g (55,7 %) produktu, t.t. 210-2ll°C.

Analýza vypočteno pro C₂₄H_2SC1 N₅OS₂:

nalezeno:

57,41 % C 5,62 % H 13,95 % N

57,22 % C 5,49 % H 13,83 % N

Příklad 18

Dihydrochlorid N-[4-/l-/2-metnoxyfenyl/-4-piperazinyl/-2-butinyl]-l,2-benzisothiazol-3karboxamidu

Směs 2,0 g chloridu kyseliny l,2-benzisothiazol-3-karboxylové a 2,63 g l-/2-methoxyfenyl/4-/4-amino-2-butinyL^/piperazinu ve 100 ml dichlormethanu se míchala a během míchání se přidalo po kapkách 2,83 ml triethylaminu. Míchání pokračovalo přes noc. Po 24 hodinách se reakční směs zředila vodou a extrahovala dichlormethanem. Organická fáze se vysušila nad bezvodým síranem horečnatým, zfiltrovala se a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se chromatografoval na oxidu křemičitém s použitím ethylacetátu jako elučního činidla. Příslušné frakce se jímaly a zahustily. Zbytek se vyjmul do směsi etheru a dichlormethanu. Přidal se etherický chlorovodík. Sraženina se překrystalovala ze směsi methanolu, dichlormethanu a etheru, čímž se získalo 2,27 g (45,7 %) produktu, t.t. 162 - 164 °C.

Analýza vypočteno pro C₂₃H₂₆Ci₂N₄O₂S: 55,98 % C 5,31 % Η 11,35 % N nalezeno: 55,84 % C 5,06 % H 11,25%N

Příklad 19

Dihydrochlorid Z-N-[4-/l-72-methoxyfenyl/M-piperazinyl/-2-butenyl]-l,2-benzisothiazol3-karboxamidu

Směs 1,77 g chloridu kyseliny l,2-benzisothiazol-3-karboxylové a 2,34 g Z-l-/2-methoxyfenyl/-4-/4-amino-2-butenyl/piperazinu ve 100 ml dichlormethanu se míchala a během míchání se po kapkách přidalo 2,51 ml triethylaminu. Míchání pokračovalo přes noc. Po 24 hodinách se reakční směs zředila vodou a nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahovala se dichlormethanem. Organická fáze se promyla vodou, vysušila nad bezvodým síranem horečnatým, zfiltrovala se a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se vyjmul do dichlormethanu a etheru a přidal se chlorovodík v etheru. Sraženina se překrystalovala ze směsi methanolu. dichlormethanu a etheru a získalo se 2.31 g (51,7 %) produktu, t.t. 184 187 °C.

-24 CZ 282764 B6

Analýza vypočteno pro C23H28CI2N4O2S: nalezeno:

55,76 % C

55,52 % C

5,70 % H

5,65 % H

11,31 %N

11,21 %N

Příklad 20

N-[4-/l-/2-Pyrimidyl/—4-piperazinyl/-2-butinyl]-l,2-benzisothiazol-3-karboxamid

Směs 2,55 g chloridu kyseliny l,2-benzisothiazol-3-karboxylové a 3,0 g l-/2-pyrimidyl/-4-/4amino-2-butinyl/piperazinu ve 100 ml dichlormethanu se míchala a během míchání se po kapkách přidalo 3,6 ml triethylaminu. Míchání pokračovalo přes noc. Po 24 hodinách se reakční směs zcedila vodou, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se překrystaloval ze směsi dichlormetnanu, etheru a hexanu a získalo se 3,67 g (72,3 %) produktu, t.t. 102 - 104 °C.

Analýza vypočteno pro C₂oH₂₀N₆OS: nalezeno:

61,21 %C 5,14 %H 21,41 %N

61,10 %C 4,92 %N 21,25 %H

Příklad 21

Hydrochlorid N-methyl-N-[4-/l-/6-fluorbenzo[b]thiofen-3-yLM-piperazinyl/butyI]-l,2benzisoxazol-3-karboxamidu

Směs 4,22 g N-methyl-/4-brombutyl/-l,2-benzisoxazol-3-karboxamidu, 3,89 g l-/6-fluorbenzo[b]thiofen-3-yl/'piperazinu, 4,22 g uhličitanu draselného, 0,80 g jodidu sodného a 200 ml acetonitrilu se zahřívala na 75 °C 17 hodin pod dusíkem. Reakční směs se zfiltrovala, filtrační koláč se promyl dichlormethanem a filtrát se odpařil. Zbytek se vyjmut do dichlormethanu, promyl 5% roztokem hydroxidu sodného, vodou a vysušil se nad bezvodým síranem sodným, zflitroval a filtrát se odpařil za sníženého tlaku. Zbytek se přečistil chromatografií na silikagelu, s použitím 7,5 % methanolu v ethylacetátu jako elučního činidla. Příslušné frakce se jímaly a odpařily. Přidal se ethanolický chlorovodík. Překrystalováním sraženiny z ethanolu a ethylacetátu se získalo 2,11 g (30,8 %) produktu, t.t. 145 - 147 °C.

Analýza vypočteno pro C^sPLsClF^CbS: nalezeno:

59,69 %C 5,61 %H

59,72 % C 5,72 % H

11,14%N

11,15 %N

Příklad 22

N-[2-/l-/2-methoxyfenyl/-4-piperazinyl/ethyl]-1.2-benzisothiazol-3-karboxamid

Směs 4.00 g N-/2-chloreth_vl/-1.2-benzisoxazol-3-karboxamidu. 4,15 g N-/2-methoxyfenyl/piperazinu a 100 ml N-methyl-pyrrolidinonu se zahřívala na 170 °C po dobu 4,5 hodiny. Reakční směs se nechala zchladit, zředila se 400 ml 5% roztoku hydroxidu sodného a vodná směs se extrahovala ethylacetátem. Spojené extrakty se promyly vodou, solankou, vysušily nad bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrovaly. Filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se chromatografoval na silikagelu s použitím 5 % methanolu v dichlormetnanu. Příslušné frakce

-25 CZ 282764 B6 se jímaly a zahustily. Rekrystalizace zbytku z etheru a hexanů poskytla 2,22 g (32,8 %) produktu, t.t. 107 - 110 °C.

Analýza vypočteno pro C21H24N4O3: nalezeno:

66,30 % C 6,36 % H 14,73 % N

66,38 % C 6,22 % H 14,72 % N

Příklad 23

Hvdrochlorid N-[2-.T-/6-fluorbenzo[b]thiofen-3-yl/-4-piperazinyl/ethyl]-1.2-benzisoxazol3-karboxamidu

Směs 4,40 g N- 2-chlorethyl/-l,2-benzisoxazol-3-karboxamidu, 5,90 g 6-fluor-3-/lpiperazinyl/benzo/b/thiofenu a 100 ml N-methylpyrrolidinonu se zahřívala na 160 °C po dobu 3,0 hodin. Reakční směs se nechala zchladit, zředila se 350 ml vody, zalkalizovala pomocí 25% hydroxidu sodného na pH 8 a extrahovala etherem. Spojené extrakty se promyly vodou, solankou, vysušily nad bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrovaly. Filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se chromatografoval na silikagelu s použitím 75 % ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla. Příslušné frakce se jímaly a zahustily. Ke zbytku se přidal ethanolický chlorovodík. Rekrystalizace sraženiny z methanolu a ethanolu poskytla 2,13 g (23,6%) produktu, t.t. 225 228 °C, rozkl.

Analýza vypočteno pro C22H22C1FN₄O₂S: nalezeno:

57,32 % C

57,24 % C

4,81 %H 12,15 %N

4,45 %H 12,07 %N

Příklad 24

Hemihydrát hydrochloridu N-[2-/l-/4—fluorbenzoyl/-A-piperidinyl/ethyl]-l,2-benzisothiazol3-karboxamidu

Směs 3,5 g N- 2-chlorethyl/-l,2-benzisothiazol-3-karboxamidu a 3.63 g 1-/4fluorbenzoyl/piperidinu ve 125 ml suchého l-methyl-2-pyrrolidinonu se za míchání zahřívala na 180 °C pod dusíkem. Po 3 hodinách se reakční směs ochladila na teplotu místnosti a vlila do nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného. Vodná fáze se extrahovala ethylacetátem a spojené organické extrakty se promyly vodou, vysušily nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovaly a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se rozetřel s etherem a filtrát se zahustil. Zbytek se chromatografoval na oxidu křemičitém s použitím ethylacetátu jako elučního činidla. Příslušné frakce se spojily a zahustily. Zbytek se vyjmul do etheru a přidal se chlorovodík v etheru. Sraženina se překrystalovala z methanolu, dichlormethanu a etheru, čímž se získalo 1.21 g (18,1 %) produktu, t.t/188 - 190 °c.

Analýza vy počteno pro C2_;H_;jC1FN₃O2.5S: 57,82 % C 5.29 % H 9,19 %N nalezeno: 57,73 %C 5,06 % H 9,09 % N

Příklad 25

N-methyl-N-/4-brombutyl/-l,2-benzisoxazol-3-karboxamid

K suspenzi 1,09 g (60% disperse voleji) hydridu sodného a 10 ml dimethylformamidu, chlazeného v ledové lázni, se přidal roztok 4,38 g N-methyl-l,2-benzisothiazol-3-karboxamidu a 10 ml dimethylformamidu za míchání takovou rychlostí, aby se udržoval mírný vývoj vodíku. Po skončení přidávání se reakční směs míchala při teplotě ledové lázně 10 minut. Ledová lázeň se odstranila a směs se po kapkách přidávala k roztoku 7,8 ml 1,4-dibrombutanu a 10 ml dimethylformamidu za míchání. Směs se míchala při okolní teplotě přes noc a přidalo se 250 ml vody. Směs se extrahovala etherem a spojené extrakty se promyly vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušily se nad bezvodým síranem sodným a zfiltrovaly se. Filtrát se zahustil a zbytek se chromatografoval na silikagelu (500 g). Sloupec se promyl 5 % ethylacetátu s dichlormethanem. Příslušné frakce se spojily a odpařily, čímž se získalo 4.28 g (55%) produktu ve formě oleje.

Příklad 26

Maleinan 6-fluor-3-/l-piperazinyl/benzo[b]thiofenu

Směs 20,1 g methyl-6-fluor-3-aminobenzo[b]thiofen-2-karboxylátu, 13,1 g 1-methylpiperazinu a 100 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se zahřívala na 176°C po dobu 2 hodin pod dusíkem. Roztok se zředil 400 ml vody a extrahoval se etherem. Spojené extrakty se promyly vodou, solankou, vysušily se nad bezvodým síranem sodým. zfiltrovaly a filtrát se zahustil za sníženého tlaku, čímž se získalo 9,32 g 3-amino-6-fluorbenzo[b]thiofenu.

Směs 9,32 g 3-amino-6-fluorbenzo[b]thiofenu, 15,0 g piperazinu a 100 ml l-methyl-2pyrrolidinonu se zahřívala na 186 až 192 °C 14 hodin pod dusíkem. Směs se ochladila, zředila 500 ml vody a extrahovala etherem. Spojené extrakty se promyly vodou, solankou, vysušily se nad bezvodým uhličitanem draselným, zfiltrovaly a filtrát se zahustil za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografoval na silikagelu (eluce pomocí 30 % methanolu v dichlormethanu), získalo se 3,03 g volné báze ve formě oleje.

Roztok 1,49 g kyseliny maleinové ve 20 ml 2-propanolu se přidal k roztoku 3.03 g volné báze a 20 ml 2-propanolu. Směs se zahustila za sníženého tlaku a zbytek se překrystaloval ze směsi methanolu a ethylacetátu. Získalo se 2,72 g (8,80 %) produktu, t.t. 173 - 175 °C.

Analýza vypočteno pro C_I6H_I7FN₂O₄S: 54,54 % C 4,86 % H 7,95 %N nalezeno: 54,53 % C 4,69 % H 8,01 %N

Příklad 27

N-/l-Methylethyl/-N-/2-hydroxyethyl/-l,2-benzisoxazol-3-karboxamid

Směs 10,0 g ethyl-l,2-benzisoxazol-3-karboxylátu, 16.1 g 2—1-methylethylamino/ethanolu a 80 ml toluenu se zahřívala na 140 °C v tlakové nádobě 4 hodiny. Roztok se zředil 50 ml etheru, promyl 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, solankou, vysušil nad bezvodým síranem sodným a zahustil za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografoval na silikagelu, eluce 60% ethylacetátu v hexanech poskytla 10,6 g (81,4%) produktu. Rekrystalizací z dichlormethanu a hexanů se získal analytický vzorek o t.t. 92 - 94 °C.

-27CZ 282764 B6

Analýza vypočteno pro C13H16N2O3: nalezeno:

62,89 % C 6,50 % H 11,28 % N

63,00 % C 6,51 % H 11,24 % N

Příklad 28

N-Methy I—N—[2—/1 -/'6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl/M-piperidinyi/ethy 1]-1,2-benzisothiazol3-karboxamid hydrochlorid hemihydrát

Ke směsi 4,00 g N-methyl-N-/2-hydroxyethyl/-l,2-benzisothiazol-3-karboxamidu a 2,48 ml triethylaminu ve 100 ml v sítě sušeného toluenu, míchané při 0 °C pod dusíkem se po kapkách přidalo 1,34 ml methansulfonylchloridu. Směs se míchala a zahřála na okolní teplotu. Po 45 minutách se přidalo 3,72 g 4—/6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yLpiperidinu a směs se zahřívala 18 hodin k varu pod zpětným chladičem za míchání. Potom se směs nechala zchladit na teplotu místnosti a přidala se k 2% roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva se oddělila a vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem. Spojené extrakty se promyly vodou, vysušily nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovaly a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se chromatografoval na silikagelu s použitím ethylacetátu jako elučního činidla. Příslušné frakce se jímaly a odpařily. Zbytek se rozpustil v dichlormethanu a přidal se chlorovodík v ethanolu a dále ether. Sůl se překrystalovala ze směsi dichlormethanu a etheru, získalo se 1,45 g (14,0 %) produktu, t.t. 211 - 214 °C (rozkl.).

Analýza vypočteno pro C₂₃H₂₅N₄O₂SxHC1x0,5 H₂O: 57,07 % C 5,21 % H nalezeno: 57,04 % C 5,08 % H

11,58%N

11,52%N

Přiklad 29

N-methyl-N-[2— 1— 4-fluorbenzoyl/-4-piperidinyl/ethyl]-l,2-benzisothiazol-3-karboxamid hydrochlorid hemihydrát

Ke směsi 3,43 g N-methyl-N-/2-hydroxyethyl/-l,2-benzisothiazol-3-karboxamidu a 2,13 ml triethylaminu ve 100 ml v sítě sušeného toluenu se po kapkéch přidalo 1,15 ml methansulfonylchloridu při 0 °C pod dusíkem a směs se nechala ohřát na teplotu místnosti zamíchání. Po 45 minutách se přidalo 3,01 g l-/4-fluorbenzoyl/piperidinu a směs zahřívala k varu pod zpětným chladičem 18 hodin za míchání. Směs se nechala ochladit na teplotu místnosti a přidala se k 5% vodnému roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělila a vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem. Spojené organické frakce se promyly vodou, vysušily nad síranem hořečnatým a zfiltrovaly. Filtrát se zahustil ve vakuu a zbytek se chromatografoval na silikagelu s použitím ethylacetátu jako elučního činidla. Příslušné frakce se jímaly a zahustily. Zbytek se rozpustil v dichlormethanu a přidal se chlorovodík v ethanolu a dále ether. Sůl se překrystalovala z dichlormethanu a ethylacetátu, čímž se získalo 1,54 g (22.6 %) produktu, t.t. 214 - 217 °C (rozkl.).

Analýza \y počteno pro C₂₂H₂₄FN;O₂SxHClx0,5 H₂O: 58,65 % C nalezeno: 58,28 % C

5,56 % H 8,92 % N

5,68 % H 8,78 % N

-28CZ 282764 B6

Příklad 30

Hydrochlorid N-methyl-N-[2-/l-/4—fluorbenzoyl/-4-piperidinyl/ethyl]-l,2-benzisoxazol-3— karboxamidu

K roztoku 4,98 g N-methyl-N-/2-hydroxyethyl/-l,2-benzisoxazol-3-karboxamidu, 2,36 g triethylaminu a 55 ml toluenu se při 0 °C přidalo 2,60 g methansulfonylchloridu. Směs se při 0 °C míchala 25 minut. Ke směsi se přidalo 6,48 g 4-/4-fluorbenzoyl/piperidinhydrochloridu a 6,46 g triethylaminu a reakční směs se zahřívala k varu pod zpětným chladičem 13 hodin. Směs se zfiltrovala a filtrát se zahustil za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil ve 225 ml dichlormethanu, promyl 10% roztokem hydroxidu sodného, vodou, vysušil nad bezvodým síranem sodným a zfiltroval. Filtrát se zahustil za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografoval na silikagelu, eluce se prováděla 0 - 10 % ethanolu v ethylacetátu. Příslušné frakce se jímaly a zahustily, čímž se získalo 3.74 g produktu ve formě volné báze. Volná báze se převedla na hydrochlorid pomocí ethanolického chlorovodíku. Překrystalování z methanolu a ethylacetátu poskytlo 2,24 g (22,2 %) produktu, t.t. 218-221 °C (rozkl.).

Analýza vypočteno pro C23H25CIFN3O3: 61,95 % C 5,65 % H 9,42 % N nalezeno: 61,82 %C 5,57 % H 9,37 %N

Příklad 31

N-/l-methylethyl/-N-[2-/l-/6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl/-4-piperidinyl/ethyl]-l,2benzisoxazol-3-karboxamid

Pod atmosférou dusíku se 3,70 g methansulfonylchloridu rychle přidalo k roztoku 8,00 g N-/1methylethyl/-N-/2-hydroxyethyl/-l,2-benzisoxazol-3-karboxamidu, 3,27 g triethylaminu a 150 ml tetrahydrofuranu při 0 °C a směs se míchala při 0 °C 30 minut. Ke směsi se rychle přidala suspenze 7,80 g 4-/6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl/piperidinu, 6,53 g triethylaminu a 60 ml tetrahydrofuranu a směs se zahřívala k varu pod zpětným chladičem 12 hodin. Přidala se voda a roztok se zahustil za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil ve 150 ml dichlormethanu, promyl se 10% roztokem hydroxidu sodného, vodou, vysušil se nad bezvodým síranem sodným a zfiltroval. Filtrát se zahustil za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografoval na silikagelu, eluce se prováděla pomocí 80 % ethylacetátu v hexanech. Příslušné frakce se jímaly a odpařily a zbytek se překrystaloval z etheru, čímž se získalo 2,33 g (16,0 %) produktu, t.t. 118 - 120 °C.

Analýza vypočteno pro C25H27FN4O3: 66,65 % C 6,04 % H 12,44 %N nalezeno: 66,63 % C 6,04 % H 12,41 %N

Příklad 32

N-methyl-N-[2-/l-/6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl/-4-piperidinyl/ethyl]-l,2-benzisoxazol3-karboxamid

Pod atmosférou dusíku se 3,70 g methansulfonylchloridu rychle přidalo k roztoku 7,10 g Nmethyl-N-/2-hydroxyethyI/-1.2-benzisoxazol-3-karboxamidu. 3.27 g triethylaminu a 100 ml tetrahydrofuranu při 0 °C a směs se při 0 °C míchala 60 minut. Ke směsi se rychle přidala suspenze 8,10 g 4-/6-fluor-1.2-benzisoxazol-3-yl/piperidinu. 7.26 g triethylaminu a 80 ml

-29CZ 282764 B6 tetrahydrofuranu a směs se zahřívala k varu pod zpětným chladičem 16 hodin. Přidala se voda a roztok se zahustil za sníženého tlaku. Zbytek se zředil 10% roztokem hydroxidu sodného a extrahoval směsí 50 % etheru a toluenu. Spojené extrakty se promyly vodou a solankou, vysušily nad bezvodým uhličitanem draselným, zfiltrovaly a filtrát se zahustil za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografoval na silikagelu, eluce se prováděla ethylacetátem. Příslušné frakce se jímaly a odpařily. Zbytek se překrystaloval z etheru, čímž se získalo 3,01 g (22,1 %) produktu, t.t. 94 - 97 °C.

Analýza vypočteno pro C₂₃H₂₃FN₄O₃: nalezeno:

65,39 %C 5,49 %H 13,26 %N

65,30 % C 5,51 % H 13,18 % N

Příklad 33

N-/l-methylethyl/-N-[3-/l-/4-fluorbenzoybM-piperidinyl/propyl]-l,2-benzisoxazol-3karboxamid-hydrochlorid hemihydrát

K roztoku 7,80 g N-l-methylethyl/-N-/3-hydroxypropyl/-l,2-benzisoxazol-3-karboxamidu, 3,05 g triethyiaminu a 200 ml toluenu se pod atmosférou dusíku při 0 °C rychle přidalo 3.40 g methansulfonylchloridu a směs se míchala při 0 ~C. Po 35 minutách se přidalo 7.95 g hydrochloridu 4-/4-fluorbenzoyl/piperidinu a 8,71 g triethyiaminu a směs se zahřívala k varu pod zpětným chladičem 16 hodin. Reakční směs se promyla 10% hydroxidem sodným, vodou a solankou, vysušila nad bezvodým síranem sodným, zfiltrovala a filtrát se zahustil. Zbytek se chromatografoval na silikagelu, eluce se prováděla směsí 5 až 10 % methanolu v ethylacetátu. Příslušné frakce se jímaly a odpařily. Roztok zbytku v methanolu se okyselil roztokem chlorovodíku v ethanolu a zředil se etherem. Směs se zchladila a jímala se pevná látka. Rekrystalizací pevné látky ze směsi ethanolu a ethylacetátu se získalo 1.50 g (10,2 %) produktu, t.t. 177- 179 °C.

Analýza vypočteno pro C₂6H₃iClFN₃O₃x0,5 H₂O: 62,83 % C 6,49 % H nalezeno: 62,86 % C 6,28 % H

8,45 % N

8,30 % N

Příklad 34

Dihydrochlorid N-methyl-N-[3-/l-/4-f!uorbenzoyL^zpiperidinyl/propyl]-l,2-benzisothiazol-3karboxamidu

Směs 7,13 g N-methyl-N-/3-chlorpropyl/-l,2-benzisothiazol-3-karboxamidu, 6,44 g 1-/4fluorbenzoyl/piperidinu, 7,33 g uhličitanu draselného a 300 mg jodidu sodného ve 150 ml suchél-methyl-2-pyrrolidinonu se zahřívala na 120 °C za míchání pod dusíkem. Po 24 hodinách se směs nechala zchladit na teplotu místnosti a zbytek se rozdělil mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyla vodou, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala a filtrát se zahustil ve vakuu. Surový zbytek se chromatografoval dvakrát na silikagelu s použitím směsi methanolu a ethylacetátu v poměru 10 : 90 jako elučního činidla. Příslušné frakce se jímaly a odpařily. Zbytek se rozpustil v etheru a přidal se chlorovodík v ethanolu. Překrv statováním sraženiny z dichlormethanu a etheru se získalo 0.642 g (5,09 %) produktu, t.t. 189-'191 °C.

-30CZ 282764 B6

Analýza vypočteno pro C24H27CIFN3O2S: nalezeno:

60,56 % C 5,72 % H 8,83 % N

60,32 % C 5,75 % H 8,70 % N

Příklad 35

N-methyl-N-[3-/1-/ 4-fluorbenzoybM- piperidinyl/propyl]-1,2-benzisoxazol-3-karboxamid

Směs 4,42 g N-methyl-N-/3-chlorpropyl/-l,2-benzisoxazol-3-karboxamidu, 4,40 g hydrochloridu 4-fluorbenzoylpiperidinu, 8,12 g uhličitanu draselného, 0,400 g jodidu sodného a 250 ml acetonitrilu se zahřívalo na 100 °C 27,5 hodiny pod dusíkem. Reakční směs se zfiltrovala a filtrační koláč se promyl dichlormethanem. Filtrát se zahustil za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v dichlormethanu, promyl se 10% hydroxidem sodným, vodou, vysušil se nad bezvodým síranem sodným, zfiltroval se a filtrát se zahustil za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografoval na silikagelu, s použitím 5 % methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla. Příslušné frakce se jímaly a odpařily. Zbytek se překrystaloval z ethanolu a hexanu, čímž se získalo 1,55 g (16,2 %) produktu, t.t. 85 - 87 °C (rozkl.).

Analýza vypočteno pro C^FFéFNjOj: nalezeno:

68,07 % C

68,02 % C

6,19 %H

6,14 %H

9,92 % N

9,89 % N

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (11)

1. Benzoisothiazol- a benzoisoxazol-3-karboxamidy obecného vzorce 1:

R¹ atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.

R² představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupiny obecného vzorce:

-31 CZ 282764 B6

R^J znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

A představuje alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu obecného vzorce

-CHR⁴CH=CHCHR⁴ - nebo -CHR⁴-C=C-CHR⁴R⁴ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

X je kyslík nebo síra,

W znamená dusík nebo CH,

Y znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu. atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu,

Z znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu, n je 1 nebo 2.

přičemž plná čára ---- znamená místo připojení skupiny k uvedené části vzorce, geometrické a optické isomery těchto sloučenin nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.

2. Benzoisothiazol- a benzoisoxazol-3-karboxamidy obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém Y znamená atom vodíku, Z znamená atom vodíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo atom halogenu a n je 1.

3. Benzoisothiazol- a benzoisoxazol-3-karboxamidy obecného vzorce I podle nároku 2, ve kterém X znamená síru, A znamená alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a R znamená skupinu obecného vzorce: ve kterých Z znamená atom vodíku, methoxyskupinu nebo atom fluoru.

4. Benzoisothiazol- a benzoisoxazol-3-karboxamidy obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-methyl-N-[4-(l-(2-methoxyfenyl)-4-piperazinyl)butyl]-l ,2-benzoisothiazol-3karboxamid nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.

5. Benzoisothiazol- a benzoisoxazol-3-karboxamidy obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-methyl-N-[4-( l-(6-fluorbenzo[b]-thiofen-3-yl)-4-piperazinyl)butyl]-l ,2-benzoisothiazol-3-karboxamid nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.

6. Benzoisothiazol- a benzoisoxazol-3-karboxamidy obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-methy l—N—[4—(1—(6—fluor—1,2-benzoisoxazol-3-yl)-4-piperidinyl)butyl]-l, 2benzoisothiazol-3-karboxamid nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.

7. Benzoisothiazol- a benzoisoxazol-3-karboxamidy obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-[2-(l-(.4-fluorbenzoy 1)—I—piperidinyl)ethyl]-l,2-benzoisothiazol-3-karboxamid nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.

-33CZ 282764 B6

8. Benzoisothiazol- a benzoisoxazol-3-karboxamid obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-methyl-N-[4-(l-(l,2-benzoisothiazol)-3-yl)—4piperazinyl)butyl]-l,2-benzoisothiazol-3-karboxamid nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.

9. Farmaceutický prostředek pro léčení psychóz, vyznačující se tím, že obsahuje benzoisothiazol- nebo benzoisoxazol-3-karboxamid obecného vzorce I podle nároku 1 jako účinnou složku a vhodnou nosičovou látku.

10. Benzoisothiazol- a benzoisoxazol-3-karboxamidy obecného vzorce I pro přípravu léčiva pro léčení psychóz.

11. Způsob přípravy benzoisothiazol- nebo benzoisoxazol-3-karboxamidů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že (a) se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce IB:

O R¹ (IB) ve kterém:

R¹, A, X, Yan mají srejný význam jako je uvedeno shora, a

R' znamená chlor, brom nebo jod nebo skupinu OSO₂R⁶, ve které R⁶ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, fenylovou skupinu nebo tolylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce II:

HN W--R² (II) ve kterém R² a W mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, (b) nebo se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce III:

COHaJ (III)

-34CZ 282764 B6 ve kterém:

X, Y a n mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a Hal znamená chlor nebo brom, se sloučeninou obecného vzorce IIA:

(IIA) ve kterém mají A, R¹, R² a W stejný význam jako bylo uvedeno shora.