KR20050057404A - 정신분열증 치료용 헤테로환 치환된 피페라진 - Google Patents

정신분열증 치료용 헤테로환 치환된 피페라진 Download PDF

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KR20050057404A
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톤자 린 안드레아나
스티븐 승 영 조
제임스 마이클 그라함
트레시 페이 그레고리
주니어 해리 랄프 하워드
브라이언 에드워드 코른버그
샘 시리드하르 니캄
데렉 앤드류 플룸
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워너-램버트 캄파니 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 이를 함유하는 약학 조성물 및 중추신경계 및 기타 질환을 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다:
화학식 1
상기 식에서,
X, Y, Z, A, R1, R2, R3, R4, R9, W1 및 W2는 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

정신분열증 치료용 헤테로환 치환된 피페라진{HETEROCYCLIC SUBSTITUTED PIPERAZINES FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA}
본 발명은 헤테로환 치환된 피페라진, 이를 함유하는 약학 조성물 및 정신분열증 및 기타 중추신경계(CNS)를 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 헤테로환 치환된 피페라진 유도체는 도파민 D2 수용체 및 세로토닌 2A(5HT2A) 수용체의 길항제로서 활성을 나타낸다.
정신분열증의 치료에 유용한 기타 헤테로환 피페라진 유도체는 1994년 9월 27일자로 등록된 미국 특허 제 5,350,747 호 및 2000년 10월 3일자로 등록된 미국 특허 제 6,127,357 호에 언급되어 있다. 이들 특허 문헌은 이들 전체로 본원에서 참조로서 인용한다.
항정신병제로서 유용한 것으로 보고된 기타 피페라진 및 피페라딘 유도체는 1993년 3월 18일자로 공개된 PCT 특허 공개 제 93/04684 호 및 1990년 12월 19일자로 공개된 유럽 특허 출원 제 EP 402644A 호에 언급되어 있다. 이들 특허 출원은 이들 전체로서 본원에서 참조로서 인용한다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 이 화합물의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
X는 황, 산소, SO, SO2, CH2 또는 NR10이고;
Y는 질소 또는 CH이고;
Z는 질소 또는 CH이고;
A는 -(CH2)mCH2-, -(CH2)mO-, -(CH2)mNR11- 또는 -(CH2)mC(R12R18)-이고, R12 및 R13은 독립적으로, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C4)알킬, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C4)알콕시, 하이드록시 및 아미노알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 부착된 탄소와 함께 카보닐 기를 형성하고;
m은 1 내지 4의 정수이고;
R4 및 R9는 독립적으로 수소, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C4)알킬, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C4)알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, (C1-C4)알킬아미노 및 다이-(C1-C4)알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
X가 NR10일 때 R4 및 R9 중 하나는 부착된 탄소와 함께, 및 R10 및 부착된 질소와 함께 1 내지 3개 고리원이 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자이고, 잔류 고리원이 탄소인 4 내지 7개의 고리원을 함유하는 헤테로환형 고리를 형성할 수 있되, 단, R11이 R4 및 R9 중 하나와 함께 고리를 형성할 때, R4 및 R9 중 하나는 존재하지 않고;
R10 및 R11은 독립적으로 수소, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C4)알킬 및 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 수소, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C4)알킬, 아릴 또는 -C(O)R14이고, 이 때 R14는 아릴, (C1-C4)알킬, 아릴-(C1-C4)알킬 또는 헤테로아릴-(C1-C4)알킬-이고, 아릴-(C1-C4)알킬- 기 및 헤테로아릴-(C1-C4)알킬- 기의 알킬 잔기는 선택적으로 1 내지 3개의 불소 원자로 치환될 수 있고, 이들 기의 아릴 및 헤테로아릴 잔기는 선택적으로 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있으며, 치환기는 할로, 니트로, 아미노, 시아노, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬 및 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로, 아릴, 아릴-(C1-C4) 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-(C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시 기의 알킬 잔기는 선택적으로 1 내지 3개의 불소 원자로 치환될 수 있고, 선택적으로 아미노 또는 하이드록시 치환기로 치환될 수도 있으며, 아릴-(C1-C4)알킬- 및 헤테로아릴-(C1-C4)알킬 기의 알킬 잔기는 선택적으로 1 내지 3개의 불소 원자로 치환될 수 있으며, 이들 기의 아릴 및 하테로아릴 잔기는 선택적으로 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있으며, 치환기는 할로, 니트로, 아미노, 시아노, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6) 알킬 및 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R2 및 R3 중 하나는 부착된 탄소와 함께 및 W1의 퀴놀리논 고리 탄소와 함께 1 내지 3개의 고리원이 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자이고, 잔류 고리원이 탄소인 4 내지 7개의 고리원을 함유하는 포화 또는 불포화 헤테로환형 고리를 형성할 수 있되, 단 W1이 R2 및 R3 중 하나와 함께 고리를 형성할 때 R2 및 R2 중 하나는 존재하지 않고;
W1은 CR5R6이고, W2는 CR7R8이고, W1로부터 W2로 연장되는 점선은 선택적인 이중 결합을 나타내되, 단 W1과 W2 사이에 이중결합이 있을 경우, R5 및 R7은 존재하지 않고;
R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 다이-(C1-C4)알킬아미노, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C4)알킬 및 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
탄소원자에 부착된 R5, R6, R7 및 R8 중 임의의 두 개는 이들이 부착된 탄소 또는 탄소들과 함께 (C3-C7) 포화 또는 불포화 탄소환 고리를 형성하되, 단 W1의 퀴놀리논 고리 탄소는 R5, R6, R7 및 R8 중 두 개와 고리를 형성할 수 없으며, R2 또는 R3과도 고리를 형성할 수 없다.
본 발명의 또다른 보다 특정한 실시태양은 A가 -(CH2)mO-인 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 보다 특정한 실시태양은 A가 -(CH2)mNR11-인 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 보다 특정한 실시태양은 A가 -(CH2)mC(R12R13)-인 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 보다 특정한 실시태양은 A가 -(CH2)mCH2-인 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 보다 특정한 실시태양은 X가 황인 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 보다 특정한 실시태양은 X가 SO 또는 SO2인 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 보다 특정한 실시태양은 X가 CH2 또는 NR10인 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 보다 특정한 실시태양은 X가 산소인 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 보다 특정한 실시태양은 Z가 질소인 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 보다 특정한 실시태양은 Y가 질소인 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 실시태양의 예로는 하기 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 들 수 있다:
6-[2-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-[2-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-4S-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-[2-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-4R-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-[2-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-1,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-[2-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-[2-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-1,4,4-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-[2-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-3-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-[2-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-[2-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-3,4-다이메틸-1H-퀴놀린-2-온;
6-[2-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-3,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-[2-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-1,3,3,4,4-펜타메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-[2-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-3,3,4-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-{2-[4-(1H-인다졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-{2-[4-(1H-인다졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-4,4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-{2-[4-(1H-인다졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-3-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-{2-[4-(1H-인다졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-{2-[4-(1H-인다졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-3,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-[2-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-1,3,3,4,4-펜타메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-[2-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-3,3,4-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-[2-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온, 메실레이트 염;
6-[2-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-7-클로로-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 메테인설포네이트;
6-[2-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-7-플루오로-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 하이드로클로라이드;
6-[2-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-{3-(4-(1H-인다졸-3-일)-피페라진-1-일)-프로필}-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
7-클로로-6-[3-(4-1,2-벤즈아이소티아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
7-클로로-6-[3-(4-1,2-벤즈아이소티아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-[3-(4-1,2-벤즈아이소티아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-[3-(4-1,2-벤즈아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-{3-(4-(1H-인다졸-3-일)-피페라진-1-일]-프로필}-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-[3-(4-1,2-벤즈아이소티아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-[3-(4-1,2-벤즈아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-{3-(4-(1H-인다졸-3-일)-피페라진-1-일]-프로필}-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-[3-(4-1,2-벤즈아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-3-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-[3-(4-1,2-벤즈아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-3-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온; 및
6-{3-(4-(1H-인다졸-3-일)-피페라진-1-일]-프로필}-3-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온.
상기 개시된 화합물은 이하에서 총체적으로 "A군 화합물"로서 언급한다.
본원에서 사용된 "알킬"이란 용어는 달리 언급하지 않는 한, 선형, 분지형 또는 환형 잔기 또는 이의 조합을 갖는 포화 1가 탄화수소 라디칼을 포함한다. "알킬" 기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소-부틸, s-부틸 및 t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 3-에틸부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 노보닐 등을 들 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용된 "아릴"이란 용어는 달리 언급하지 않는 한, 고리 헤테로원자를 함유하지 않는 방향족 고리 계(예를 들어, 페닐 또는 나프틸)을 포함한다.
본원에서 사용된 "알콕시"란 용어는 달리 언급하지 않는 한, "알킬-O-"를 의미하며, 이 때 "알킬"은 전술한 바와 같다. "알콕시"의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시가 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용된 "알켄일"이란 용어는 달리 언급하지 않는 한, 두 개의 탄소원자와 결합된 하나 이상의 이중결합을 갖는 불포화 탄화수소 라디칼을 포함하며, 이 때 탄화수소 라디칼은 선형, 분지형 또는 환형 잔기 또는 이들의 조합일 수 있다. "알켈일" 기의 예로는 에텐일, 프로펜일, 부텐일, 펜텔인을 들 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용된 "헤테로아릴"이란 용어는 달리 언급하지 않는 한, 1 내지 4개의 고리원이 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있는 5 또는 6개의 고리원을 함유하는 단환식 방향족 헤테로사이클, 및 1 내지 4개의 고리원이 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있는 8 내지 12개의 고리원을 함유하는 이환식 방향족 헤테로사이클을 포함한다.
본원에서 사용된 "하나 이상의 치환기"란 용어는 이용가능한 결합 부위의 수를 기준으로 하여 1부터 가능한 최대 수의 치환기 수를 언급하는 것이다.
본원에서 사용된 "할로" 및 "할로겐"이란 용어는 달리 언급하지 않는 한, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
본원에서 사용된 "치료하는"이란 용어는 이러한 용어가 적용되는 질환 또는 증상의 진행을 역전시키고, 완화시키고, 억제시키거나 또는 상기 질환 또는 증상을 예방하거나, 또는 상기 증상 또는 질환의 하나 이상의 증후군을 예방하는 것을 언급한다.
본원에서 사용된 "치료"란 용어는 "치료하는"에 대해 전술한 바와 같은 치료작용을 언급하는 것이다.
화학식 1의 화합물 및 A군 화합물 및 이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 본원에서 총체적으로 "본 발명의 신규한 화합물" 및 "본 발명의 활성 화합물"로서 언급된다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물 또는 A군 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
화학식 1의 화합물 및 A군 화합물은 키랄 중심을 함유할 수 있으며, 이에 따라 상이한 광학이성질체 및 부분입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 1의 화합물 및 A군 화합물의 라세미 혼합물로서, 및 개별 광학이성질체 및 부분입체 이성질체로서 이러한 화합물의 모든 광학이성질체 및 모든 입체이성질체, 및 이들의 혼합물; 및 이들 각각을 함유하거나 사용하는 전술된 모든 약학 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다. 개별 이성질체는 공지된 방법, 예컨대 최종 산물 또는 이의 중간물의 제조에서 광학 해상도, 분별결정, 광학적 선택반응 또는 크로마토그래피 분리에 의해 수득될 수 있다. 화학식 1의 화합물 및 A군 화합물의 개별 광학이성질체는 다양한 질환 또는 증상을 치료하는데 있어서 이들 화합물의 라세미 혼합물과 비교하여 장점을 가질 수 있다.
화학식 1의 화합물 및 A군 화합물이 기본 화합물인 한, 이들은 모두 다양한 무기산 및 유기산을 갖는 상이한 염의 광범위한 다양성을 형성할 수 있다. 이러한 염은 동물에 투여하기에 약학적으로 허용가능해야 하지만, 이는 종종 반응 혼합물로부터 약학적으로 허용가능하지 않은 염으로서 염기 화합물을 초기 단리를 위해 수행하는 것이 바람직하며, 이에 따라 알칼리제를 사용하는 처리에 의해 간단하게 유리 염기 화합물로 전환되며, 이후 유리 염기는 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환된다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가 염은 염기 화합물을 수용매 또는 적합한 유기용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 실질적으로 동량의 선택된 광물 또는 유기산으로 처리함으로써 쉽게 제조된다. 용매의 주의깊은 증발시 요구되는 고체 염이 쉽게 수득된다. 본 발명의 전술된 염기 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 제조하는데 사용되는 산은 비독성 산 부가 염, 즉 약학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트 또는 바이설페이트, 포스페이트, 또는 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트 또는 산 시트레이트, 타르트레이트 또는 바이-타이트레이트, 숙신에이트, 말레에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메테인설폰에이트, 에테인설폰에이트, 벤젠설폰에이트, p-톨루엔설폰에이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 형성하는 것이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 대개 천연적으로 발견되는 원자질량 또는 질량수와 상이한 원자질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되는 사실이 없다면화학식 1의 화합물 및 A군 화합물과 일치하는 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl 각각을 포함한다. 전술된 동위원소 및/또는 기타 원소의 기타 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 이의 전구약물 및 이러한 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 범주내에 포함된다. 본 발명의 특정 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소는 특히 이들의 제조의 용이성 및 탐색가능성에 있어 바람직하다. 또한, 중동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H로 치환은 보다 높은 대사 안정성으로 비롯된 특정한 치료적인 장점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여요구량을 수득할 수 있으며, 이에 따라 몇몇 상황에서 바람직할 수 있다. 화학식 1, A군 화합물 및 이의 전구약물의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 동위원소 표지되지 않은 시약에 대해 쉽게 입수가능한 동위원소 표지된 시약을 치환시키는 하기 반응식 및/또는 실시예에 개시된 과정을 수행함으로써 제조될 수 있다.
화학식 1의 화합물 및 A군 화합물은 유용한 약학적 및 의약적 성질을 갖는다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물 또는 A군 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 하기 질병 또는 증상 치료에 효과적인 양을 이러한 치료가 필요한 인간을 포함하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 단일 삽화 또는 재발 주요 우울장애, 기분저하장애, 우울신경증 및 신경우울증, 식욕부진, 중량 감소, 불면증, 이른 아침 기상 또는 정신운동지연을 비롯한 우울증; 증가된 식욕, 과다수면, 정신운동초조 또는 과민성을 비롯한 비정형 우울증(또는 반응 우울증), 계절정동장애 및 소아 우울증; 양극장애 또는 조울증, 예를 들어 양극 I 장애, 양극 II 장애 및 순환성기분장애; 행동장애; 파탄행동장애; 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD): 정신지연, 자폐장애 및 행동장애와 관련된 행동적 교란; 광장공포증을 갖거나 갖지 않는 공황장애 같은 불안장애, 공황장애의 이력이 없는 광장공포증, 특정공포증, 예를 들어 특이 동물 공포증, 사회 불안, 사회 공포, 강박장애, 외상후 스트레스 장애 및 급성 스트레스 장애를 비롯한 스트레스 장애 및 일반화된 불안장애; 경계인격장애; 정신분열증 및 기타 정신증장애, 예를 들어 정신분열형장애, 정신분열정동장애, 망상장애, 단정신증장애, 공유정신증장애, 망상 또는 환각을 갖는 정신증장애, 불안의 정신적 삽화, 정신병과 관련된 불안, 중한 주요 우울장애와 같은 정신적 기분장애; 급성 열광증과 같은 정신장애와 관련된 기분장애 및 양극장애와 관련된 우울증; 정신분열증과 관련된 기분장애; 섬망, 치매 및 기억상실 및 기타 인지 또는 신경퇴행성 질환, 예컨대 파킨슨 질병(PD), 헌팅톤 질병(HD), 알쯔하이머 질환, 노인성 치매, 알쯔하이머 유형의 치매, 기억장애, 수행기능 손실, 혈관 치매 및 기타 치매, 예를 들어 HIV 질병, 머리 외상, 파킨슨 질병, 헌팅톤 질병, 피크 질병, 크레우츠펠츠-자코브(Creutzfeldt-Jakob) 질환으로 기인된 치매, 또는 다발성원인으로 기인된 치매; 운동불능증과 같은 운동장애, 가족발작운동이상증, 경직, 뚜렛 증후군, 스코트 증후군, PALSYS 및 무운동성 경축 증후군을 비롯한 운동이상증; 약물유발 운동장애와 같은 추체외로 운동장애, 예를 들어 신경이완제유발 파킨슨병, 신경이완제 악성 증후군, 신경이완제유발 급성 근육긴장이상, 신경이완제유발 급성 정좌불능증, 신경이완제유발 지연운동이상증 및 약물유발 활동떨림; 화학 의존증 및 마약중독(예를 들어 알콜, 헤로인, 코카인, 벤조다이아제핀, 니코틴, 페노바비톨 의존증 또는 중독) 및 도박 중독과 같은 행동 중독; 눈장애, 예컨대 녹내장 및 허혈성망막병증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 증상의 치료방법에 관한 것이다.
화학식 1의 화합물 및 A군 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 또한 본원에서 총체적으로 "본 발명의 신규한 화합물" 및 "본 발명의 활성 화합물"로서 언급된다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물 또는 A군 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물 또는 A군 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 하기 질병 또는 증상 치료에 효과적인 양 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물의 단일 삽화 또는 재발 주요 우울장애, 기분저하장애, 우울신경증 및 신경우울증, 식욕부진, 중량 감소, 불면증, 이른 아침 기상 또는 정신운동지연을 비롯한 우울증; 증가된 식욕, 과다수면, 정신운동초조 또는 과민성을 비롯한 비정형 우울증(또는 반응 우울증), 계절정동장애 및 소아 우울증; 양극장애 또는 조울증, 예를 들어 양극 I 장애, 양극 II 장애 및 순환성기분장애; 행동장애; 파탄행동장애; 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD): 정신지연, 자폐장애 및 행동장애와 관련된 행동적 교란; 광장공포증을 갖거나 갖지 않는 공황장애 같은 불안장애, 공황장애의 이력이 없는 광장공포증, 특정공포증, 예를 들어 특이 동물 공포증, 사회 불안, 사회 공포, 강박장애, 외상후 스트레스 장애 및 급성 스트레스 장애를 비롯한 스트레스 장애 및 일반화된 불안장애; 경계인격장애; 정신분열증 및 기타 정신증장애, 예를 들어 정신분열형장애, 정신분열정동장애, 망상장애, 단정신증장애, 공유정신증장애, 망상 또는 환각을 갖는 정신증장애, 불안의 정신적 삽화, 정신병과 관련된 불안, 중한 주요 우울장애와 같은 정신적 기분장애; 급성 열광증과 같은 정신장애와 관련된 기분장애 및 양극장애와 관련된 우울증; 정신분열증과 관련된 기분장애; 섬망, 치매 및 기억상실 및 기타 인지 또는 신경퇴행성 질환, 예컨대 파킨슨 질병(PD), 헌팅톤 질병(HD), 알쯔하이머 질환, 노인성 치매, 알쯔하이머 유형의 치매, 기억장애, 수행기능 손실, 혈관 치매 및 기타 치매, 예를 들어 HIV 질병, 머리 외상, 파킨슨 질병, 헌팅톤 질병, 피크 질병, 크레우츠펠츠-자코브 질환으로 기인된 치매, 또는 다발성원인으로 기인된 치매; 운동불능증과 같은 운동장애, 가족발작운동이상증, 경직, 뚜렛 증후군, 스코트 증후군, PALSYS 및 무운동성 경축 증후군을 비롯한 운동이상증; 약물유발 운동장애와 같은 추체외로 운동장애, 예를 들어 신경이완제유발 파킨슨병, 신경이완제 악성 증후군, 신경이완제유발 급성 근육긴장이상, 신경이완제유발 급성 정좌불능증, 신경이완제유발 지연운동이상증 및 약물유발 활동떨림; 화학 의존증 및 마약중독(예를 들어 알콜, 헤로인, 코카인, 벤조다이아제핀, 니코틴, 페노바비톨 의존증 또는 중독) 및 도박 중독과 같은 행동 중독; 눈장애, 예컨대 녹내장 및 허혈성망막병증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 증상을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 보다 바람직한 실시태양은 전술한 방법에 관한 것으로, 이 때 치료될 질환 또는 증상은 주요 우울증, 단일 삽화 우울증, 재발 우울증, 아동학대유발 우울증, 산후우울증, 기분저하증, 순환기분장애 및 양극 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 보다 특정한 실시태양은 전술한 방법에 관한 것으로, 이 때 치료될 질환 또는 증상은 정신분열증, 정신분열정동장애, 망상장애, 물질유발 정신증장애, 단정신증장애, 공유정신증장애, 일반적 의약 증상으로 기인된 정신증장애 및 정신분열형장애로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 보다 특정한 실시태양은 전술한 방법에 관한 것으로, 이 때 치료될 질환 또는 증상은 자폐증, 전반발달장애 및 주의력결핍 과다활동장애로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 보다 특정한 실시태양은 전술한 방법에 관한 것으로, 이 때 치료될 질환 또는 증상은 일반화된 불안장애, 공황장애, 강박장애, 외상후 스트레스 장애, 및 사회공포증, 광장공포증 및 특정공포증을 비롯한 공포증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 보다 특정한 실시태양은 전술한 방법에 관한 것으로, 이 때 치료될 질환 또는 증상은 운동불능증과 같은 운동장애, 가족발작운동이상증, 경직, 뚜렛 증후군, 스코트 증후군, PALSYS 및 무운동성 경축 증후군을 비롯한 운동이상증; 및 약물유발 운동장애와 같은 추체외로 운동장애, 예를 들어 신경이완제유발 파킨슨병, 신경이완제 악성 증후군, 신경이완제유발 급성 근육긴장이상, 신경이완제유발 급성 정좌불능증, 신경이완제유발 지연운동이상증 및 약물유발 활동떨림으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 보다 특정한 실시태양은 전술한 방법에 관한 것으로, 이 때 치료될 질환 또는 증상은 섬망, 치매 및 기억상실 및 기타 인지 또는 신경퇴행성 질환, 예컨대 파킨슨 질병(PD), 헌팅톤 질병(HD), 알쯔하이머 질환, 노인성 치매, 알쯔하이머 유형의 치매, 기억장애, 혈관 치매 및 기타 치매, 예를 들어 HIV 질병, 머리 외상, 파킨슨 질병, 헌팅톤 질병, 피크 질병, 크레우츠펠츠-자코브 질환으로 기인된 치매, 또는 다발성원인으로 기인된 치매로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 보다 특정한 실시태양은 전술한 방법에 관한 것으로, 이 때 화학식 1의 화합물은 전술된 임의의 방법에서 언급된 질환 및 증상으로부터 선택된 임의의 둘 이상의 동반질환 또는 증상을 치료하기 위해 인간에게 투여된다.
우울증, 불안, 정신분열증 또는 전술한 바와 같이 본 발명의 방법 및 약학 조성물에서 언급된 임의의 기타 질환 및 증상을 치료하기 위해, 본 발명의 신규한 화합물은 하나 이상의 기타 항우울제 또는 항불안제와 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 활성 화합물과 조합으로 사용될 수 있는 항우울제 부류의 예로는 노르에핀프린 재흡수 억제제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRIs), NK-1 수용체 길항제, 모노아민 산화효소 억제제(MAOIs), 모노아민 산화효소의 역전성 억제제(RIMAs), 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제(SNRIs), 부신겉질자극호르몬 방출인자(CRF) 길항제, α-아드레날린수용체 길항제 및 비정형 항우울제를 포함한다. 적합한 노르에핀프린 재흡수 억제제는 삼환식 3차 아민 및 삼환식 2차 아민을 포함한다. 적합한 삼환식 3차 아민 및 삼환식 2차 아민은 아미트립틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민, 트라이미프라민, 도티에핀, 부트라이필린, 이프린돌, 아이오페프라민, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 아목사핀, 데시프라민 및 마프로틸린을 포함한다. 적합한 선택적 세로토닌 재흡수 억제제는 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴 및 서트라린을 포함한다. 모노아민 산화효소 억제제의 예로는 아이소카복사지드, 펜넬진 및 트라닐사이클로프라민을 들 수 있다. 적합한 모노아민 산화효소의 역전성 억제제로는 모클로베마이드를 들 수 있다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제는 벤라팍신을 포함한다. 적합한 CRF 길항제는 국제 특허 공개 제 94/13643 호, 제 94/13644 호, 제 94/13661 호, 제 94/13676 호 및 제 94/13677 호에 개시된 화합물들을 포함한다. 적합한 비정형 항우울제는 부프로피온, 리튬, 네파조돈, 트라조돈 및 빌록사진을 포함한다. 적합한 NK-1 수용체 길항제는 국제 특허 공개 제 01/77100 호에 언급된 것들을 포함한다.
본 발명의 활성 화합물과 조합으로 사용될 수 있는 항불안제의 적합한 부류는 벤조디아제핀 및 세로토닌 1A(5-HT1A) 작용제 또는 길항제, 특히 5-HT1A 부분적 작용제, 및 부신겉질자극호르몬 방출인자(CRF) 길항제를 포함한다. 적합한 벤조디아제핀은 알프라졸람, 클로르디아제폭사이드, 클론아제팜, 클로르아제페이트, 디아제팜, 할라제팜, 로라제팜, 옥사제팜 및 프라제팜을 포함한다. 적합한 5-HT1A 수용체 작용제 또는 길항제는 부스피론, 플레시녹산, 게피론 및 입사피론을 포함한다.
본 발명은 또한 (a) 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 항우울제 또는 항불안제인 또다른 약학적 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 단일 삽화 또는 재발 주요 우울장애, 기분저하장애, 우울신경증 및 신경우울증, 식욕부진, 중량 감소, 불면증, 이른 아침 기상 또는 정신운동지연을 비롯한 우울증; 증가된 식욕, 과다수면, 정신운동초조 또는 과민성을 비롯한 비정형 우울증(또는 반응 우울증), 계절정동장애 및 소아 우울증; 양극장애 또는 조울증, 예를 들어 양극 I 장애, 양극 II 장애 및 순환성기분장애; 행동장애; 파탄행동장애; 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD): 정신지연, 자폐장애 및 행동장애와 관련된 행동적 교란; 광장공포증을 갖거나 갖지 않는 공황장애 같은 불안장애, 공황장애의 이력이 없는 광장공포증, 특정공포증, 예를 들어 특이 동물 공포증, 사회 불안, 사회 공포, 강박장애, 외상후 스트레스 장애 및 급성 스트레스 장애를 비롯한 스트레스 장애 및 일반화된 불안장애; 경계인격장애; 정신분열증 및 기타 정신증장애, 예를 들어 정신분열형장애, 정신분열정동장애, 망상장애, 단정신증장애, 공유정신증장애, 망상 또는 환각을 갖는 정신증장애, 불안의 정신적 삽화, 정신병과 관련된 불안, 중한 주요 우울장애와 같은 정신적 기분장애; 급성 열광증과 같은 정신장애와 관련된 기분장애 및 양극장애와 관련된 우울증; 정신분열증과 관련된 기분장애; 섬망, 치매 및 기억상실 및 기타 인지 또는 신경퇴행성 질환, 예컨대 파킨슨 질병(PD), 헌팅톤 질병(HD), 알쯔하이머 질환, 노인성 치매, 알쯔하이머 유형의 치매, 기억장애, 수행기능 손실, 혈관 치매 및 기타 치매, 예를 들어 HIV 질병, 머리 외상, 파킨슨 질병, 헌팅톤 질병, 피크 질병, 크레우츠펠츠-자코브 질환으로 기인된 치매, 또는 다발성원인으로 기인된 치매; 운동불능증과 같은 운동장애, 가족발작운동이상증, 경직, 뚜렛 증후군, 스코트 증후군, PALSYS 및 무운동성 경축 증후군을 비롯한 운동이상증; 약물유발 운동장애와 같은 추체외로 운동장애, 예를 들어 신경이완제유발 파킨슨병, 신경이완제 악성 증후군, 신경이완제유발 급성 근육긴장이상, 신경이완제유발 급성 정좌불능증, 신경이완제유발 지연운동이상증 및 약물유발 활동떨림; 화학 의존증 및 마약중독(예를 들어 알콜, 헤로인, 코카인, 벤조다이아제핀, 니코틴, 페노바비톨 의존증 또는 중독) 및 도박 중독과 같은 행동 중독; 눈장애, 예컨대 녹내장 및 허혈성망막병증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 증상을 치료하는 방법에 관한 것으로, 이 때 활성제 (a) 및 (b)가 상기 질환 또는 증상을 치료하는데 효과적인 양으로 존재한다.
본 발명의 보다 특정한 실시태양은 전술된 방법에 관한 것으로, 이 때 치료될 질환 또는 증상은 주요 우울증, 단일 삽화 우울증, 재발 우울증, 아동학대유발 우울증, 산후우울증, 기분저하증, 순환기분장애 및 양극 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 보다 특정한 실시태양은 전술한 방법에 관한 것으로, 이 때 치료될 질환 또는 증상은 정신분열증, 정신분열정동장애, 망상장애, 물질유발 정신증장애, 단정신증장애, 공유정신증장애, 일반적 의약 증상으로 기인된 정신증장애 및 정신분열형장애로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 보다 특정한 실시태양은 전술한 방법에 관한 것으로, 이 때 치료될 질환 또는 증상은 자폐증, 전반발달장애 및 주의력결핍 과다활동장애로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 보다 특정한 실시태양은 전술한 방법에 관한 것으로, 이 때 치료될 질환 또는 증상은 일반화된 불안장애, 공황장애, 강박장애, 외상후 스트레스 장애, 및 사회공포증, 광장공포증 및 특정공포증을 비롯한 공포증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 보다 특정한 실시태양은 전술한 방법에 관한 것으로, 이 때 치료될 질환 또는 증상은 운동불능증과 같은 운동장애, 가족발작운동이상증, 경직, 뚜렛 증후군, 스코트 증후군, PALSYS 및 무운동성 경축 증후군을 비롯한 운동이상증; 및 약물유발 운동장애와 같은 추체외로 운동장애, 예를 들어 신경이완제유발 파킨슨병, 신경이완제 악성 증후군, 신경이완제유발 급성 근육긴장이상, 신경이완제유발 급성 정좌불능증, 신경이완제유발 지연운동이상증 및 약물유발 활동떨림으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 보다 특정한 실시태양은 전술한 방법에 관한 것으로, 이 때 치료될 질환 또는 증상은 섬망, 치매 및 기억상실 및 기타 인지 또는 신경퇴행성 질환, 예컨대 파킨슨 질병(PD), 헌팅톤 질병(HD), 알쯔하이머 질환, 노인성 치매, 알쯔하이머 유형의 치매, 기억장애, 혈관 치매 및 기타 치매, 예를 들어 HIV 질병, 머리 외상, 파킨슨 질병, 헌팅톤 질병, 피크 질병, 크레우츠펠츠-자코브 질환으로 기인된 치매, 또는 다발성원인으로 기인된 치매로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 보다 특정한 실시태양은 전술한 방법에 관한 것으로, 이 때 화학식 1의 화합물 및 추가의 항우울제 또는 항불안제는 전술된 임의의 방법에서 언급된 질환 및 증상으로부터 선택된 임의의 둘 이상의 동반질환 또는 증상을 치료하기 위해 인간에게 투여된다.
본 발명은 또한 (a) 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (b) 항우울제 또는 항불안제인 또다른 약학적 활성 화합물; 및 (c) 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물의 단일 삽화 또는 재발 주요 우울장애, 기분저하장애, 우울신경증 및 신경우울증, 식욕부진, 중량 감소, 불면증, 이른 아침 기상 또는 정신운동지연을 비롯한 우울증; 증가된 식욕, 과다수면, 정신운동초조 또는 과민성을 비롯한 비정형 우울증(또는 반응 우울증), 계절정동장애 및 소아 우울증; 양극장애 또는 조울증, 예를 들어 양극 I 장애, 양극 II 장애 및 순환성기분장애; 행동장애; 파탄행동장애; 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD): 정신지연, 자폐장애 및 행동장애와 관련된 행동적 교란; 광장공포증을 갖거나 갖지 않는 공황장애 같은 불안장애, 공황장애의 이력이 없는 광장공포증, 특정공포증, 예를 들어 특이 동물 공포증, 사회 불안, 사회 공포, 강박장애, 외상후 스트레스 장애 및 급성 스트레스 장애를 비롯한 스트레스 장애 및 일반화된 불안장애; 경계인격장애; 정신분열증 및 기타 정신증장애, 예를 들어 정신분열형장애, 정신분열정동장애, 망상장애, 단정신증장애, 공유정신증장애, 망상 또는 환각을 갖는 정신증장애, 불안의 정신적 삽화, 정신병과 관련된 불안, 중한 주요 우울장애와 같은 정신적 기분장애; 급성 열광증과 같은 정신장애와 관련된 기분장애 및 양극장애와 관련된 우울증; 정신분열증과 관련된 기분장애; 섬망, 치매 및 기억상실 및 기타 인지 또는 신경퇴행성 질환, 예컨대 파킨슨 질병(PD), 헌팅톤 질병(HD), 알쯔하이머 질환, 노인성 치매, 알쯔하이머 유형의 치매, 기억장애, 수행기능 손실, 혈관 치매 및 기타 치매, 예를 들어 HIV 질병, 머리 외상, 파킨슨 질병, 헌팅톤 질병, 피크 질병, 크레우츠펠츠-자코브 질환으로 기인된 치매, 또는 다발성원인으로 기인된 치매; 운동불능증과 같은 운동장애, 가족발작운동이상증, 경직, 뚜렛 증후군, 스코트 증후군, PALSYS 및 무운동성 경축 증후군을 비롯한 운동이상증; 약물유발 운동장애와 같은 추체외로 운동장애, 예를 들어 신경이완제유발 파킨슨병, 신경이완제 악성 증후군, 신경이완제유발 급성 근육긴장이상, 신경이완제유발 급성 정좌불능증, 신경이완제유발 지연운동이상증 및 약물유발 활동떨림; 화학 의존증 및 마약중독(예를 들어 알콜, 헤로인, 코카인, 벤조다이아제핀, 니코틴, 페노바비톨 의존증 또는 중독) 및 도박 중독과 같은 행동 중독; 눈장애, 예컨대 녹내장 및 허혈성망막병증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 증상을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 활성 화합물은 하기 반응식에 개시된 바와 따라 제조될 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 하기 반응식 및 설명에서 에서 A, W1, W2, X, R 및 R1 내지 R11은 전술한 바와 같다.
반응식 A는 화학식 ii의 화합물을 화학식 XCO(CH2)mQ(여기에서, m은 1 내지 4의 정수이고, X는 수소 또는 OH이고, Q는 수소, 메실레이트 또는 토실레이트이다)와 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조하는 방법을 예시한다. X가 수소로 표시될 때, 반응은 전형적으로 루이스 산, 예컨대 브롬화알루미늄(AlBr3), 염화알루미늄(AlCl3), 삼염화갈륨(GaCl3), 염화제일철(FeCl3), 염화아연(ZnCl2), 삼염화안티몬(SbCl5), 사염화지르코늄(ZrCl4), 삼염화붕소(BCl3), 삼불화붕소(BF3), 또는 삼염화안티몬(SbCl3)의 존재하에서 수행된다. 이러한 반응은 비극성 용매, 예컨대 클로로포름, 다이클로로메테인 또는 이황화탄소, 또는 극성 용매, 예컨대 니트로벤젠 중에서 수행될 수 있거나 또는 과량의 루이스 산의 존재하에서 수행될 수도 있다. 이러한 반응은 전형적으로 25 내지 약 120℃에서 약 1 내지 6시간동안 수행된다. X가 OH로 표시될 때, 반응은 전형적으로 양자 산, 예컨대 폴리포스폰산 또는 황산의 존재하에서 수행된다.
반응식 B는 상응하는 화학식 2의 화합물을 환원시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 방법을 예시한다. 화학식 2 및 3의 화합물에서, Q 및 m은 상기 반응식 1에서 정의한 바와 같다. 반응식 B에 예시된 반응식은 약 실온 내지 용매의 환류 온도에서 약 24시간 이하동안 트라이플루오로아세트산 중의 트라이에틸실레인을 사용하여 수행될 수 있다. 택일적으로, 이러한 반응은 전술한 바와 같은 온도하에서 비활성 용매, 예컨대 다이클로로메테인, 클로로포름 또는 니트로벤젠 중에서 루이스 산, 예컨대 염화 알루미늄의 존재하에서 보레인-t-부틸아민을 사용하여 수행되거나 또는 루이스 산, 예컨대 사염화티탄의 존재하에서 보레인-다이메틸아민을 사용하여 수행될 수 있다.
반응식 C는 반응식 B에 개시된 바와 같은 화학식 3의 화합물을 화학식 4의 화합물과 반응시킴으로써 A군 화합물을 포함하는 화학식 5의 화합물을 제조하는 방법을 예시한다. 이러한 반응은 전형적으로 염기, 예컨대 탄산칼륨, 탄산나트륨, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민의 존재하에서 수행된다. 사용되는 용매는 물, 아세토니트릴, 다이옥세인, 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로퓨레인, 메틸 아이소부틸 케톤 또는 전술된 용매 중 2개의 조합일 수 있다. 무기 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 할라이드(예를 들어 나트륨 요오다이드 또는 칼륨 요오다이드)는 반응에서 촉매로서 사용될 수 있다. 반응온도는 주변온도에서부터 사용되는 용매의 환류온도까지 변할 수 있으며, 바람직하게는 약 80 내지 120℃이며, 시간은 약 1 내지 약 96시간, 바람직하게는 약 12 내지 48시간이다.
반응식 D는 화학식 5A(여기에서, E는 브롬, 염소, 토실레이트, 메실레이트 또는 트라이플레이트이다)의 화합물을 과량의 피페라진(바람직하게는 화학식 5에 대해 5 내지 6 몰등량)과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 방법을 예시한다. 이러한 반응은 전형적으로 밀봉된 용기 중에서 100 내지 250℃, 바람직하게 약 200℃에서 약 1 내지 30시간, 바람직하게는 약 12 내지 24시간동안 수행된다. 촉매, 예컨대 구리(청동), 주석, 또는 철 충전제가 사용될 수 있다. 택일적으로, 반응은 염기, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 이탄산나트륨과 함께 촉매, 예컨대 나트륨 요오다이드 또는 칼륨 요오다이드 존재하에서 용매, 예컨대 아세토니트릴, 다이옥세인, 톨루엔 또는 자일렌 중에서 수행될 수 있다. 이러한 조건하에서 반응온도는 사용되는 용매의 환류 온도에 따라 변화될 수 있으며, 바람직하게는 약 80 내지 140℃이다. 이러한 반응은 전형적으로 약 1 내지 약 96시간, 바람직하게는 약 12 내지 약 48시간동안 수행된다.
반응식 E는 화학식 6(여기에서, G는 염소, 브롬 또는 피페라진-1-일이다)의 벤즈아이소티아졸로부터 화학식 7의 환형 설핀아마이드 및 화학식 8의 환형 설폰아마이드를 제조하는 방법을 예시한다. 이러한 반응은 산화제, 예컨대 H2O2, CrO3, NaIO4, t-BuOCl, 과붕산나트륨, 과산(즉, m-클로로퍼벤조산, 과아세트산), 과황산 칼륨 수소, 포름산, KNO3 또는 HNO3의 존재하에서 황산 및 아실 니트라이트 중에서 -10 내지 100℃, 바람직하게는 약 -10 내지 40℃에서 수행된다. 이러한 반응은 전형적으로 1 내지 48시간 이하동안 수행되지만 바람직하게는 4 내지 12시간동안 수행된다. 충분한 산화제가 사용된다면, 화학식 8의 화합물은 화학식 6 또는 7의 화합물로부터 독립적으로 수득될 수 있다.
반응식 F는 화학식 9의 화합물을 화학식 X(CH2)mX(여기에서, X는 브롬 또는 염소이고, m은 1 내지 4의 정수이고, Y는 OH 또는 NHR11이고, YY는 O 또는 NR11이다)의 화합물을 반응시켜 화학식 10의 화합물을 제조하는 방법을 예시한다. 화학식 9(여기에서, Y는 OH이다)의 화합물은 독일 특허 제 415096 호, 미국 특허 제 3819637 호 및 문헌[J. Chin. Chem. Soc. (Taipei), 2000, 47, 155] 및 문헌[Chem. Heterocyclic Compd., 1970, 6, 1283]에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 화학식 9(여기에서, Y는 NHR11이다)의 화합물은 문헌[J. Chem. Soc., C. 1969, 183]; 문헌[J. Med. Chem., 1989, 32, 1173]; 문헌[Chem. Ber., 1903, 36, 1175]; 및 문헌[J. Chem. Res. Miniprint, 1997, 9, 2068]에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 염기, 예컨대 NaOH, KOH, K2CO3, NaH, NaOMe 또는 NaOEt의 존재하에서 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨레인, 에탄올, 메탄올, 부테인-2-온, 메틸 아이소부틸 케톤, 아세톤 또는 N,N-다이메틸포름아마이드를 사용하여 수행된다. 반응은 약 주변온도 내지 약 사용되는 용매의 환류온도에서 수행될 수 있으며, 전형적으로 약 1 내지 약 24시간, 바람직하게 약 4 내지 약 12시간동안 수행된다. 반응식 C에 개시된 방법론에 따르는 화학식 10과 화학식 4(반응식 D)의 반응은 화학식 5에 상응하는 화합물을 수득한다.
반응식 G에서, 적합한 염기, 예컨대 피리딘, 트라이에틸아민, 바람직하게는 트라이에틸아민의 존재하에서 피리딘, 벤젠, 톨루엔, 다이클로로에테인 또는 다이클로로메테인, 바람직하게는 다이클로로메테인과 같은 적합한 용매 중에서 약 0 내지 약 60℃, 바람직하게는 실온에서 약 30분 내지 약 24시간, 바람직하게는 약 2시간동안 화학식 11의 화합물을 아크리올일 클로라이드로 처리하여 화학식 12의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 13의 화합물은 메탄올 및 트라이에틸아민의 혼합물 중에서 2,6-다이-t-부틸 크레솔의 존재하에서 약 반응 혼합물의 환류온도에서 약 24시간동안 메틸아미노-아세트산 에틸 에스터로 처리하여 화학식 12의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 13의 화합물은 적합한 극성 또는 에테르성 용매, 예컨대 다이메틸포름아마이드(DMF), 다이에틸렌글라이콜다이메틸에테르, 다이옥세인 또는 테트라하이드로퓨레인(THF), 바람직하게 (THF) 중에서 약 5 내지 10℃에서 약 4시간동안 적합한 염기, 예컨대 나트륨 메톡사이드 또는 칼륨 t-부톡사이드, 바람직하게는 칼륨 t-부톡사이드로 처리하여 화학식 14의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 15의 화합물은 약 100 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 130℃에서 약 1 내지 약 10시간, 바람직하게는 약 3시간동안 강 광물산, 예컨대 염산, 황산 또는 다중인산, 바람직하게는 다중인산으로 처리하여 화학식 14의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 18의 화합물은 하기 반응식 H에 개시된 바와 같이 화학식 16의 화합물로부터 제조될 수 있다:
반응식 H에서, 화학식 17의 화합물은 적합한 염기, 예컨대 피리딘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 다이아이소프로필에틸아민 또는 트라이에틸아민, 바람직하게는 트라이에틸아민의 존재하에서 다이클로로메테인 중에서 옥살일 클로라이드를 갖는 상응하는 산을 처리하여 제조될 수 있는 1,4,7-트라이옥사-스피로[4,4]논에인-9-카복실산(실시예 168에 개시된 제제화), 바람직하게는 산 클로라이드로 화학식 16의 화합물을 처리하여 제조될 수 있다. 화학식 18의 화합물은 약 0 내지 약 100℃에서 강 광물산, 예컨대 염산, 황산 또는 다중인산으로 화학식 17의 화합물을 처리하여 제조될 수 있다. 바람직하게 이러한 반응은 약 60℃에서 약 10분 내지 약 5시간, 바람직하게는 약 45분동안 황산을 사용하여 수행될 수 있다.
상기 실험적인 설명 부분에서 특별히 언급되지 않은 화학식 1 및 A군 화합물의 기타 화합물의 제조는 당분야의 순련가들에게 자명할 수 있는 전술된 반응의 조합을 사용하여 수행될 수 있다.
상기 개시되거나 예시된 각 반응에서, 압력은 달리 언급이 없는 한 중요하지 않다. 약 0.5 내지 약 5 대기압의 압력이 일반적으로 허용가능하며, 주변 압력, 즉 약 1 대기압이 편의상 바람직하다.
화학식 1의 화합물 및 A군 화합물, 및 상기 반응식에 나타낸 중간물은 통상적인 과정, 예컨대 재결정화 또는 크로마토그래피 분리에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
화학식 1의 화합물 및 A군 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 경구, 비경구(예컨대 피하, 정맥, 근육, 흉골 및 주입 기술), 직장, 구강 또는 코 경로를 통해 포유동물에게 투여될 수 있다. 일반적으로, 이러한 화합물은 하루에 약 3 내지 약 600mg의 양으로 단일 또는 분리(즉, 하루에 1 내지 4회) 투약되는 것이 가장 바람직하나, 물론 치료될 환자의 종, 중량 및 증상, 및 상기 약제에 대한 환자의 개별적인 반응 뿐만 아니라 선택된 약학 제형의 유형 및 치료기간, 및 수행되는 상기 투여의 간격에 따라 변화가 일어날 것이다. 그러나, 하루에 약 25 내지 약 100mg의 양의 투여량이 가장 바람직하게 사용된다. 몇몇 경우에서, 상기 투여량 범위의 하한치보다 낮은 양이 보다 적합할 수 있으나, 기타의 경우에서 여전히 보다 많은 투여량이 하루동안 투여되는 몇몇의 적은 투여량으로 먼저 분리되어 제공되도록 임의의 부작용을 일으키지 않고 사용될 수 있다.
본 발명의 신규한 화합물은 임의의 전술된 경로로 단독 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 투여될 수 있으며, 이러한 투여는 단일 또는 다중 투여로 수행될 수 있다. 보다 특히, 본 발명의 신규한 치료제는 광범위한 상이한 투약 형태로 투여될 수 있는데, 즉 이들은 정제, 캡슐, 로젠즈, 트로키, 경질 캔디, 좌약, 젤리, 겔, 페이스트, 연고, 수성 현탁액, 주사가능한 용액, 연금약액, 시럽 등의 형태로 다양한 약학적으로 허용가능한 비활성 담체와 조합될 수 있다. 이러한 담체는 고체 희석제 또는 충진제, 멸균 수성 매질 및 다양한 비독성 유기 용매 등을 포함한다. 또한, 경구 약학 조성물은 적합하게 감미화 및/또는 풍미화될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 신규한 화합물 대 약학적으로 허용가능한 담체의 중량비는 약 1:6 내지 약 2:1, 바람직하게는 약 1:4 내지 약 1:1일 것이다.
경구 투여에서, 다양한 부형제, 예컨대 미세결정성 셀룰로즈, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘, 인산화이칼슘 및 글리신을 함유하는 정제는 다양한 붕해제, 예컨대 전분(바람직하게 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 특정한 복합 실리케이트, 및 폴리바이닐피롤리돈, 슈크로즈, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립화 바인더와 함께 사용될 수 있다. 추가로, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석은 종종 정제화에 매우 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물은 젤라틴 캡슐에서 충진제로서 사용될 수도 있으며, 이러한 바람직한 물질은 또한 락토즈 또는 우유 당 및 고분자량 폴리에틸렌 글라이콜을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 연금약액이 경구 투여에 요구될 경우, 활성 성분은 다양한 감미제 또는 풍미제, 착색 물질 또는 염료와 조합될 수 있으며, 필요에 따라 에멀젼화제 및/또는 현탁제가 상기 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글라이콜, 글리세린 및 다양한 이들의 유사 조합과 함께 조합될 수 있다.
비경구 투여에서, 참깨 또는 땅콩유, 또는 수성 프로필렌 글라이콜 중의 본 발명의 화합물 용액이 사용될 수 있다. 수용액은 필요에 따라 적합하게 완충되고(바람직하게 pH 8 초과) 액체 희석제는 먼저 등장액으로 된다. 이러한 수용액은 정맥 주사에 적합하다. 오일 용액은 관절내, 근육내 및 피하 주사에 적합하다. 멸균 조건하의 모든 이러한 용액의 제조는 당분야의 숙련가들에게 공지된 표준 약학 기술에 의해 쉽게 달성된다.
본 발명은 불안, 우울증, 정신분열증 및 기타 본 발명의 방법 설명에서 언급된 기타 질병을 치료하는 방법에 관한 것으로, 본 발명의 신규한 화합물 및 전술된 하나 이상의 기타 활성제(예를 들어 NK1 수용체 길항제, 삼환식 항우울제, 5HT1D 수용체 길항제 또는 세로토닌 재흡수 억제제)는 동일한 약학 조성물의 부로서 함께 투여될 수 있을 뿐만 아니라 이러한 활성제는 복합 치료의 장점을 수득하기 위하여 고안된 적절한 투약 치료의 부로서 분리되어 투여될 수 있다. 적절한 투약 치료, 투여되는 활성제의 각 투여량 및 각 활성제의 투여사이의 특정 간격은 치료될 객체, 투여되는 특정 활성제 및 치료될 특정 질환 또는 증상의 성질 및 중증도에 따라 좌우될 것이다. 일반적으로, 단일 활성제로서 또는 또다른 활성제와 조합으로 사용될 때 본 발명의 신규한 화합물은 하루에 약 3 내지 약 300mg, 바람직하게는 하루에 약 25 내지 약 100mg의 양으로 단일 또는 분리 투약으로 성인에게 투여될 것이다. 이러한 화합물은 하루에 6회 이하, 바람직하게는 하루에 1 내지 4회, 특히 하루에 2회, 가장 특히 하루에 1회 치료로 투여될 수 있다. 그러나 역시 치료될 동물의 종 및 상기한 약제의 개별적인 반응 뿐만 아니라 선택된 약학 제형의 유형 및 치료기간, 및 상기 투여가 수행되는 간격에 따라 변화가 있을 수 있다. 몇몇 경우에서, 상기 투여량 범위의 하한치보다 낮은 양이 보다 적합할 수 있으나, 기타의 경우에서 여전히 보다 많은 투여량이 하루동안 투여되는 몇몇의 적은 투여량으로 먼저 분리되어 제공되도록 임의의 부작용을 일으키지 않고 사용될 수 있다.
전술된 증상을 치료하기 위해 평균 성인에게 경구, 비경구 또는 구강 투여하는 본 발명의 조합 방법 및 조성물에서 5HT 재흡수 억제제, 바람직하게는 서트라린의 제안된 하루 투여량은 단위 투여량 당 약 0.1 내지 약 2000mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 200mg의 5HT 재흡수 억제제이며, 이는 예를 들어 하루에 1 내지 4회 투여될 수 있다. 전술된 증상을 치료하기 위해 평균 성인에게 경구, 비경구 또는 구강 투여하는 본 발명의 조합 방법 및 조성물에서 5HTD 수용체 길항제의 제안된 하루 투여량은 단위 투여량 당 약 0.01 내지 약 2000mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 200mg의 5HT1D 수용체 길항제이며, 이는 예를 들어 하루에 1 내지 4회 투여될 수 있다.
코내 투여 또는 흡입에 의한 투여에서, 본 발명의 신규한 화합물은 통상적으로 용액 또는 현탁액의 형태로 환자에 의해 압착 또는 펌핑되는 펌프 스프레이 용기로부터 전달되거나, 또는 적합한 압축불활성 가스, 예를 들어 다이클로로다이플루오로메테인, 트라이클로로플루오로메테인, 다이클로로테트라플루오로에테인, 이산화탄소 또는 기타 적합한 가스를 사용하는 가압 용기 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 외양으로서 전달 될 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우에서, 투약 단위는 측량된 양을 전달하기 위한 값을 제공함으로써 결정될 수 있다. 가압 용기 또는 분무기는 활성 화합물의 용액 또는 헌탁액을 함유할 수 있다. 흡입 또는 취입에 사용되는 캡슐 및 카트리지(예를 들어 젤라틴으로부터 제조됨)는 본 발명의 화합물의 분말 혼합 및 적합한 분말 염기, 예컨대 락토즈 또는 전분 함유 제형으로 제조될 수 있다. 평균 성인에서 전술된 증상의 치료를 위한 본 발명의 활성 화합물의 제형은 바람직하게 각 측량된 투여량 또는 에어로졸의 "퍼프(puff)"가 20 내지 1000㎍의 활성 화합물을 함유하도록 배치될 수 있다. 에어로졸을 사용하는 하루 전체 투여량은 100㎍ 내지 10mg의 범위내에 있다. 투여는 예를 들어 각 회에 1, 2 또는 3 투약을 제공하는 하루에 몇 회, 예를 들어 2, 3, 4 또는 8회일 수 있다.
실시예의 모든 표제 화합물을 시험하였으며, D2 수용체에 대해 결합 친화도를 나타내는 이러한 각 화합물의 하나 이상의 입체이성질체는 0.1㎛ 농도에서 14% 초과 및 100% 이하의 억제 분율로서 측정되었다. 5HT2 수용체에 대해 결합 친화도를 나타내는 이러한 각 화합물의 하나 이상의 입체이성질체는 0.1㎛ 농도에서 80% 초과 및 100% 이하의 억제 분율로서 측정되었다.
도파민 D2 및 세로토닌 2A(5HT2A) 수용체와 결합하는 본 발명의 신규 화합물의 능력은 통상적인 방사성리간드 수용체 결합분석을 사용하여 측정될 수 있다. 모든 수용체는 세포주에서 이종적으로 발현될 수 있으며, 실험은 하기 개시되는 과정을 사용하여 세포주로부터 막제조에서 수행된다. IC50 농도는 특정 결합에서 농도 의존성 환원의 비선형 역행에 의해 측정될 수 있다. 챙-프루소프(Cheng-Prussoff) 수식이 IC50에서 Ki 농도로 전환하는데 사용될 수 있다.
도파민 D2 수용체 결합화:
CHO-hD2L 세포로부터 막 제조를 위한 [3H]스피페론 결합화를 100mM NaCl, 1mM MgCl2 및 1% DMSO를 함유하는 250㎕의 50mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.4)에서 수행하였다. 시험 화합물, 0.4nM [3H]스피페론 및 약 12㎍ 단백질을 함유(첨가 순서로)하는 이중 시료를 120분동안 실온에서 배양하였다. 결합된 방사성리간드를 감압하에서 0.3% 폴리에틸렌이민으로 미리 처리된 와트만(Whatman) GF/B 유리 섬유 여과기를 통하여 고속여과로 분리하였다. 여과기상에 유지된 방사성활성을 액체 신틸레이션(scintillation) 분광광도계로 측정하였다.
실시예 1 내지 36의 표제 화합물을 1mM 할로데리돌의 존재하에서 측정되는 특정 결합화 분석을 사용하여 시험한 결과, 95%였다. 실시예 1 내지 36의 모든 표제 화합물은 1μM 이하의 Ki 값을 나타내었다. 실시예 8의 표제 화합물은 7nM의 Ki를 나타냈다. 실시예 31의 표제 화합물은 1nM의 Ki를 나타냈다. 실시예 23의 표제 화합물은 0.9nM의 Ki를 나타냈다.
세로토닌 2A 결합화:
스위스-h5HT2A 세포 막에 [3H]케테인세린의 결합화는 250㎕의 50mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.4)에서 수행할 수 있다. 시험 화합물, 0.1nM [3H]케탄세린 및 약 75㎍ 단백질을 함유(첨가 순서로)하는 이중 시료를 120분동안 실온에서 배양하였다. 결합된 방사성리간드를 감압하에서 0.3% 폴리에틸렌이민으로 미리 처리된 와트만 GF/B 유리 섬유 여과기를 통하여 고속여과로 분리하였다. 여과기상에 유지된 방사성활성을 액체 신틸레이션 분광광도계로 측정하였다.
실시예 1 내지 36의 표제 화합물을 1mM 케탄세린의 존재하에서 측정되는 특정 결합화 분석을 사용하여 시험한 결과, 90%였다. 실시예 1 내지 36의 모든 표제 화합물은 1μM 이하의 Ki 값을 나타내었다. 실시예 8의 표제 화합물은 5nN의 Ki를 나타냈다. 실시예 31의 표제 화합물은 2nM의 Ki를 나타냈다. 실시예 23의 표제 화합물은 1nM의 Ki를 나타냈다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 예시한다. 융점은 보정되지 않았다. NMR 데이터는 백만분율(ppm)로 기록하였으며 시료 용매로부터 중수소 고정 신호로 참조하였다.
실시예 1
6-[2-(4-벤조[D]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
A. 6-(2-클로로아세틸)-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(4.38g, 0.027mol, 문헌[J. Org. Chem., 1958, 23, 1330]에 따라서 제조됨)을 격렬한 교반하에서 이황화 탄소(190㎖)중 염화 알루미늄(16.68그램(g), 0.125mol) 및 염화 클로로아세틸(3.58㎖, 0.045mol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 환류하고 실온으로 냉각하였다. 용매를 경사분리제거(decantation)하고 잔류물을 격렬한 교반하에서 냉수로 처리하였다. 침전물을 수집하고 물로 세척하여 6.29g(98%)을 수득하였다. MS(APCI): (M + 1)+=238.
B. 6-(2-클로로에틸)-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
질소하에서 0℃로 냉각된, 단계 A로부터의 생성물(6.29g, 0.026mol) 및 트라이플루오로아세트산(20㎖, 0.26mol)의 혼합물에 트라이에틸실레인(9.57㎖, 0.059mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 40 내지 45℃에서 20분동안 가열한 후 실온에서 16시간동안 교반하였다. 용액을 헥세인으로 적층된 빙수에 쏟아붓고 몇시간동안 격렬하게 교반하였다. 형성된 침전물을 수집하고 물 및 헥세인으로 세척하여 4.51g(78%)을 수득하였다. MS(APCI): (M + 1)+ = 224.
C. 6-[2-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
1:1(v/v) 물:1,4-다이옥세인(60㎖)중 단계 B로부터의 생성물(1.61g, 7.20mmol), 3-피페라진-1-일-벤조[d]아이속사졸 하이드로클로라이드(1.15g, 4.80mmol, 문헌[J. Med. Chem., 1986, 29, 359]에 따라서 제조됨), 탄산나트륨(1.12g, 10.5mmol) 및 요오드화 나트륨(150mg)의 혼합물을 격렬한 교반하에서 44시간동안 환류하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 물과 염화 메틸렌사이에서 분배하였다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질의 생성물을 플래쉬 칼럼(실리카 겔 60, 230 내지 400메시, 에틸 아세테이트)을 통하여 용리에 의해 정제하여 수집시 아세톤으로 세척한 백색의 결정성 고체를 수득하고, 수율은 744mg(40%)이었다. MS(APCI): (M + 1)+ = 391, (M - 1)+ = 389. 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 9.99(s, 1H), 7.95(d, 1H, J = 8.1Hz), 7.54(d, 2H, J = 3.7Hz), 7.25(m, 1H), 7.05(s, 1H) 6.98(d, 1H, J = 6.1Hz), 6.73(d, 1H, J = 8.1Hz), 3.45(t, 4H, J = 4.6, 5.1Hz), 2.98(q, 1H, J = 7.1, 6.4, 6.8Hz), 2.66(t, 2H, J = 3.4, 5.1Hz), 2.60(t, 4H, J = 4.9, 4.9Hz), 2.51(m, 3H), 2.17(dd, 1H, J = 7.1, 7.1Hz), 1.13(d, 3H, J = 6.8Hz). TLC: Rf = 0.21 에틸 아세테이트(EtOAc). CHN: C23H26N4O2에 대한 계산치, C: 70.75%, H: 6.71%, N: 14.35%; 실측치, C: 70.80%, H: 6.67%, N: 14.15%. HPLC: 키랄팩 AD, 250 x 4.6 mm; 이동상, 헥세인중 10% 에탄올(EtOH); 유속, 0.50㎖/분; 피크 1: RT = 35.19분(52%), 피크 2: RT = 38.72분(48%).
실시예 1의 단계 C의 제조를 위해 기술된 과정을 실시예 2 및 3의 표제 화합물을 제조하는데 사용하였다.
실시예 2
6-[2-(4-벤조[D]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-4S-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
표제 화합물을 3-피페라진-1-일-벤조[d]아이속사졸(1.0g, 4.17mmol) 및 6-(2-클로로에틸)-4S-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(1.40g, 6.26mmol, 1994년 9월 27일자 미국 특허 제 5,350,747 호에 따라서 제조됨)으로부터 제조하여 정제한 후, 517mg(32%)을 수득하였다. MS(APCI): (M + 1)+ = 391; (M - 1)+ = 389. 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 9.99(s, 1H), 7.95(d, 1H, J = 8.1Hz), 7.54(d, 2H, J = 3.7Hz), 7.25(m, 1H), 7.05(s, 1H) 6.98(d, 1H, J = 6.1Hz), 6.73(d, 1H, J = 8.1Hz), 3.45(t, 4H, J = 4.6, 5.1Hz), 2.98(q, 1H, J = 7.1, 6.4, 6.8Hz), 2.66(t, 2H, J = 3.4, 5.1Hz), 2.60(t, 4H, J = 4.9, 4.9Hz), 2.51(m, 3H), 2.17(dd, 1H, J = 7.1, 7.1Hz), 1.13(d, 3H, J = 6.8Hz). TLC: Rf = 0.22(EtOAc). CHN: C23H26N4O2에 대한 계산치, C: 70.75%, H: 6.71%, N: 14.35%; 실측치, C: 70.54%, H: 6.74%, N: 14.25%. HPLC: 키랄셀 OD-H, 5um, 250 x 4.6 mm; 이동상, 헥세인중 20% 아이소프로필알콜(IPA); 유속, 0.30㎖/분; 피크 RT = 63.07분(98.66%). 광학 회전: [α]D 25 = +4o(MeOH, c = 11.4mg/㎖).
실시예 3
6-[2-(4-벤조[D]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-4R-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
표제 화합물을 3-피페라진-1-일-벤조[d]아이속사졸(1.0g, 4.17mmol) 및 6-(2-클로로에틸)-4R-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(1.40g, 626mol, 1994년 9월 27일자 미국 특허 제 5,350,747 호에 따라서 제조됨)으로부터 제조하여 정제한 후, 443mg(27%)을 수득하였다. MS(APCI): (M + 1)+ = 391; (M - 1)+ = 389. 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 9.99(s, 1H), 7.95(d, 1H, J = 8.1Hz), 7.54(d, 2H, J = 3.7Hz), 7.25(m, 1H), 7.05(s, 1H) 6.98(d, 1H, J = 6.1Hz), 6.73(d, 1H, J = 8.1Hz), 3.45(t, 4H, J = 4.6, 5.1Hz), 2.98(q, 1H, J = 7.1, 6.4, 6.8Hz), 2.66(t, 2H, J = 3.4, 5.1Hz), 2.60(t, 4H, J = 4.9, 4.9Hz), 2.51(m, 3H), 2.17(dd, 1H, J = 7.1, 7.1Hz), 1.13(d, 3H, J = 6.8Hz). TLC: Rf = 0.20(EtOAc). CHN: C23H26N4O2에 대한 계산치, C: 70.75%, H: 6.71%, N: 14.35%; 실측치, C: 70.35%, H: 6.83%, N: 14.20%. HPLC: 키랄셀 OD-H, 5um, 250 x 4.6 mm; 이동상, 헥세인중 20% IPA; 유속, 0.30㎖/분; 피크 RT = 73.81분(98.53%). 광학 회전: [α]D 25 = -6o(MEOH, c = 7.1mg/㎖).
실시예 4
6-[2-(4-벤조[D]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-1,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
A. 1,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
질소하에서 0℃로 냉각된, 무수 테트라하이드로퓨란(THF)(60㎖)중 4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(4.0g, 0.025mol, 문헌[J. Org. Chem., 1958, 23, 1330]에 과정에 따라 제조함)의 용액에 수소화 나트륨(NaH)(광유중 60% 분산액, 1.12g, 0.05mol)을 격렬하게 교반하면서 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후 반응 혼합물을 10분동안 교반하고 요오도메테인(3.08㎖, 0.05mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고 물로 반응을 중단시켰다. 수성 혼합물을 염화 메틸렌으로 추출하고 유기 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 오일로 농축하여, 추가 정제 없이 사용하였다. 수율은 4.38g(100%)이었다. MS(APCI): (M + 1)+ = 176.
B. 6-(2-클로로아세틸) 4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 1의 단계 A에서 기술된 방법에 따라 상기 단계 A에서 제조된 화합물(4.38g, 0.025mol) 및 클로로아세틸 클로라이드(3.58㎖, 0.045mol)로부터 표제 화합물을 제조하여 회갈색 고체 6.29g(100%)을 수득하였다. MS(APCI): (M + 1)+ = 252; (M - 1)+ = 250.
C. 6-(2-클로로에틸)-1,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 1의 단계 B에서 기술된 과정에 따라 상기 단계 B의 화합물(6.29g, 0.025mol)로부터 표제 화합물을 제조하여 정치하에 결정화된 오렌지색의 오일 4.51g(76%)을 수득하였다. MS(APCI): (M + 1)+ = 238; (M + 3)+ 240.
D. 6-[2-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-1,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 C에 기술된 과정에 따라 3-피페라진-1-일-벤조[d]아이속사졸 하이드로클로라이드(400mg, 1.66mmol) 및 실시예 4의 단계 C에서 제조된 화합물(592mg, 2.49mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조질의 생성물을 플래쉬 칼럼(실리카 겔 60, 230 내지 400메시, EtOAc)을 통하여 용리하여 무수 다이에틸 에터중에 용해된 오일을 수득하고 용액을 다이옥세인중 4.0N 염산(HCl)으로 처리하여 하이드로클로라이드 염을 침전시켰다. 수율은 281mg(38%)이었다. MS(APCI): (M + 1)+ = 405. 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 11.10(br s, 1H), 8.01(d, 1H, J = 8.1Hz), 7.58(t, 2H, J = 1.9, 3.2Hz), 7.30(m, 1H), 7.12(s, 2H), 7.02(d, 1H, J = 8.1Hz), 4.11(br d, 2H, J = 13.7Hz), 3.62(br d, 2H, J = 12Hz), 3.50(dd, 2H, J = 6.1, 11.7Hz), 3.32(br s, 3H), 3.26(m, 4H), 3.01(m, 3H), 2.59(dd, 1H, J = 5.4, 5.6Hz), 2.29(dd, 1H, J = 7.3, 7.1Hz), 1.13(d, 3H, J = 6.8Hz). TLC: Rf = 0.20(유리 염기, EtOAc). CHN: C24H28N4O2 1.1 HCl에 대한 계산치, C: 64.83%, H: 6.60%, N: 12.60%; 실측치, C: 64.62%, H: 6.52%, N: 12.05%.
실시예 5
6-[2-(4-벤조[D]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
A. 3-메틸 뷰트-2-에노산 페닐아미드
실온에서 3ℓ 무수 클로로포름중 아닐린(219.78g, 2.36mol)의 용액에 클로로포름(CHCl3) 500㎖중 3-메틸-뷰트-2-에노일 클로라이드(301.14g, 2.54mol, 알드리치(Aldrich))의 용액을 적가하였다. 첨가를 완료한 후 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 1.0N 수성 HCl로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 정치하에 고체화되는 오일로 농축시켰다. 수율은 235.89g(53%)이었다. MS(APCI): (M + 1)+ = 176.
B. 4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
상기 단계 A에서 제조된 화합물(234.80g, 1.34mol)을 오일욕중에서 120℃로 가열하고 염화 알루미늄의 일부를 첨가하였다(과량). 반응을 TLC로 모니터하고 출발물질의 총 반응에서 가열을 중단하였다. 실온으로 냉각시, 염화 메틸렌 3ℓ를 첨가하여 용액을 제조하였다. 격렬한 교반하에서, 반응 중단을 완전하게 달성할 때까지 유기 혼합물에 물을 천천히 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질의 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 9:1 헥세인:EtOAc)를 실시하여 98g(42%)을 수득하였다. MS(APCI): (M + 1)+ = 176.
C. 6-(2-클로로아세틸)-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
상기 단계 B에서 제조된 화합물(73.6g, 0.42mol)을 실시예 2에서 기술된 과정에 따라 프라이델-크래프트(Friedel-Crafts) 아실화하여 생성물 96.2g(91%)을 수득하였다. MS(APCI): (M + 1)+ = 252.
D. 6-(2-클로로에틸)-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
상기 단계 C에서 제조된 화합물(3.0g, 0.012mol)은 실시예 1의 단계 B에서 기술된 과정에 따라 케톤을 환원하여 생성물 2.09g(73%)을 수득하였다. MS(APCI): (M + 1)+ = 238; (M + 3)+ = 240; (M - 1)+ =236.
E. 6-[2-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 1의 단계 C에서 사용된 과정에 따라서 3-피페라진-1-일-벤조[d]아이속사졸 하이드로클로라이드(1.0g, 4.17mmol)를 상기 단계 C에서 제조된 물질(1.49g, 6.26mmol)과 반응시켜, 정제한 후, 정치하에 결정화되는 오일 304mg(18%)을 수득하였다. MS(APCI): (M + 1)+ = 405; (M - 1)+ = 403. 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 10.02(s, 1H), 7.96(d, 1H, J = 7.8Hz), 7.54(d, 2H, J = 3.9Hz), 7.26(m, 1H), 7.14(s, 1H), 6.99(d, 1H, J = 7.8Hz), 6.74(d, 1H, J = 8.1Hz), 3.45(br s, 4H), 2.69(m, 2H), 2.61(br s, 4H), 2.54(m, 2H), 2.29(s, 2H), 1.18(s, 6H). TLC: Rf = 0.27(EtOAc). CHN: C24H28N4O2에 대한 계산치, C: 71.26%, H: 6.98%, N: 13.85%; 실측치, C: 70.86%, H: 7.10%, N: 13.65%.
실시예 6
6-[2-(4-벤조[D]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-1,4,4-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
A. 1,4,4-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 5의 단계 B에서 제조된 화합물(2.0g, 0.0114mol)을 실시예 6에서 기술된 과정에 따라서 반응시켜, 정제한 후, 오일 1.63g(76%)을 수득하였다. MS(APCI): (M + 1)+ = 190.
B. 6-(2-클로로아세틸)-1,4,4-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
상기 단계 A에서 제조된 화합물(1.63g, 8.61mmol)을 실시예 1에서 기술된 바와 같이 프라이델-크래프트 아실화하여 천천히 고체화된 오일 2.29g(100%)을 수득하였다. MS(APCI): (M + 1)+ = 266; (M - 1)+ = 264.
C. 6-(2-클로로에틸)-1,44-트라이메틸-3s4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
상기 단계 B의 케톤(2.29g, 8.61mmol)을 실시예 2에서 기술된 과정에 따라 환원시켜 플래쉬 칼럼 정제 후, 정치하에 결정화되는 오일 1.88g(87%)을 수득하였다.
MS(APCI): (M + 1)+ = 252; (M + 3)+ = 254.
D. 6-[2-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-1,4,4-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 하이드로클로라이드
실시예 3에서 기술된 제조방법에 따라서 3-피페라진-1-일-벤조[d]아이속사졸 하이드로클로라이드(400mg, 1.66mmol)를 상기 단계 C에서 제조된 화합물과 반응시켜 플래쉬 칼럼 정제 후, 투명한 오일을 수득하였다. 오일을 무수 다이에틸 에터 다이옥세인중에 용해시키고 용액을 4.0N HCl로 처리하여 하이드로클로라이드 염 255mg(34%)을 침전시켰다. MS(APCI): (M + 1)+ = 419. 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 11.0(br s, 1H), 8.03(d, 1H, J = 8.1Hz), 7.61(s, 2H), 7.33(m, 1H), 7.22(s, 1H), 7.16(d, 1H, J = 8.5Hz), 7.06(d, 1H, J = 8.3Hz), 4.13(br d, 2H, J = 13.7Hz), 3.64(br d, 2H, J = 12Hz), 3.51(m, 2H), 3,33(br s, 3H), 3.28(m, 4H), 3.05(br s, 2H), 2.41(s, 2H), 1.19(s, 6H). TLC: Rf = 0.35(유리 염기, EtOAc). CHN: C25H30N4O2 HCl에 대한 계산치, C: 65.99%, H: 6.87%, N: 12.31%; 실측치, C: 65.62%, H: 6.89%, N: 12.23%.
실시예 7
6-(2-(4-벤조[D]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-3-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
A. 6-(2-클로로아세틸)-3-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
3-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 문헌[J. Med. Chem., 1986, 29, 1832]에서 기술된 과정에 따라 제조하고, 실시예 1의 단계 A에서 기술된 방식으로 클로로아세틸 클로라이드와 프라이델-크래프트 아실화하여 목적 생성물을 고체로서 수득하였다. MS(APCI): (M + 1)+ = 238.
B. 6-(2-클로로에틸)-3-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
상기 단계 A의 생성물을 실시예 1의 단계 B에서 기술된 과정에 따라서 트라이플루오로아세트산중 트라이에틸실레인으로 처리하여 목적 생성물을 고체로서 수득하였다. MS(APCI): (M + 1)+ = 224.
C. 6-[2-4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-3-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 3에 대한 과정을 사용하여 3-피페라진-1-일-벤조[d]아이속사졸 하이드로클로라이드(500mg, 2.08mmol)를 상기 단계 B에서 기술된 화합물(699mg, 3.13mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 수득하고, 백색의 결정성 고체로서 용액으로부터 침전시켰다. 수율은 371mg(46%)이었다. MS(APCI): (M + 1)+ = 391; (M - 1)+ = 389. 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 9.95(s, 1H), 7.95(d, 1H, J = 8.1Hz), 7.54(d, 2H, J = 3.7Hz), 7.26(m, 1H), 7.01(s, 1H), 6.97(d, 1H, J = 8.1Hz), 6.72(d, 1H, J = 8.1Hz), 3.45(t, 5H, J = 4.6, 4.9Hz), 2.85(dd, 1H, J = 5. 9, 5.9Hz), 2.66(t, 2H, J = 6.6, 8.8Hz), 2.60(t, 4H, J = 4.2, 5.1Hz), 2.53(m, 3H), 1.07(d, 3H, J = 6.8Hz). TLC: Rf = 0.44(1:9 MeOH:EtOAc). CHN: C23H26N4O2에 대한 계산치 0.8H2O, C: 68.23%, H: 6.87%, N: 13.84%; 실측치, C: 67.63%, H: 6.43%, N: 13.71%.
실시예 8
6-[2-(4-벤조[D]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
A. 6-(2-클로로아세틸)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 문헌[J. Med. Chem., 1986, 29, 1832]의 과정에 따라서 제조하고, 실시예 1의 단계 A에서 기술된 과정에 따라서 클로로아세틸 클로라이드와 프라이델-크래프트 아실화하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. MS(APCI): (M + 1)+ = 252.
B. 6-(2-클로로에틸)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 1의 단계 B에서 기술된 과정에 따라서 상기 단계 A에서 제조된 화합물을 트라이플루오로아세트산중 트라이에틸실레인으로 처리하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. MS(APCI): (M + 1)+ = 238.
C. 6-[2-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 1의 단계 C에서 기술된 과정에 따라서 3-피페라진-1-일-벤조[d]아이속사졸 하이드로클로라이드(500mg, 2.08mmol)를 상기 단계 B에서 제조된 화합물(743mg, 3.13mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 수득하고, 용액을 회백색 결정성 고체로서 침전시켰다. 수율은 407mg(48%)이었다. MS(APCI): (M + 1)+ = 405; (M - 1)+ = 403. 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 9.91(s, 1H), 7.95(d, 1H, J = 8.1Hz), 7.54(d, 2H, J = 3.9Hz), 7.26(m, 1H), 6.98(d, 2H, J = 8.1Hz), 6.72(d, 2H, J = 7.8Hz), 3.45(t, 4H, J = 4.4, 5.1Hz), 2.67(m, 4H), 2.60(t, 4H, J = 4.6, 4.9Hz), 2.52(m, 2H), 1.01(s, 6H). TLC: Rf = 0.59(1:9 MeOH:EtOAc). CHN: C24H28N4O2에 대한 계산치 0.5H2O, C: 69.71%, H: 7.07%, N: 13.55%; 실측치, C: 69.09%, H: 6.72%, N: 13.36%.
실시예 9
6-[2-4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-3,4-다이메틸-1H-퀴놀린-2-온의 제조
A. 6-(2-클로로아세틸)-3,4-다이메틸-1H-퀴놀린-2-온
실시예 1의 단계 A에서 기술된 과정에 따라서 3,4-다이메틸-1H-퀴놀린-2-온(문헌[Chem. Pharm. Bull., 1983, 31, 2986])을 클로로아세틸 클로라이드와 프라이델-크래프트 아실화하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. MS(APCI): (M + 1)+ = 250.
B. 6-(2-클로로에틸)-3,4-다이메틸-1H-퀴놀린-2-온
상기 단계 A에서 기술된 화합물을 실시예 1의 단계 B에서 기술된 과정에 따라서 트라이플루오로아세트산중 트라이에틸실레인으로 처리하여 표제 화합물을 백색의 결정성 고체로서 수득하였다.
MS(APCI): (M + 1)+ = 236.
C. 6-[2-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-3,4-다이메틸-1H-퀴놀린-2-온 하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 C에서 개시된 과정에 따라서 3-피페라진-1-일-벤조[d]아이속사졸 하이드로클로라이드(1.0g, 4.17mmol)를 상기 단계 B에서 제조된 화합물(1.48g, 6.26mmol)과 반응시켜 비결정성 고체로서 용액으로부터 침전시킨 표제 화합물을 수득하였다(730mg). 고체를 비등된 MeOH중에 현탁시키고 다이옥세인중 4.0N HCl을 추가의 용해가 발생하지 않을 때까지 첨가하였다. 잔류하는 불용물을 여거하고 여과물을 농축하였다. 잔류물을 아세톤으로 세척하여 하이드로클로라이드 염을 밝은 베이지색의 분말로서 수득하였다. 수율은 707mg(39%)이었다. MS(APCI): (M + 1)+ = 403; (M - 1)+ = 401.
1H-NMR(DMSO-d6, δ) :11.64(s, 1H), 10.94(br s, 1H), 8.02(d, 1H, J = 8.1Hz), 7.61(m, 3H), 7.33(m, 2H), 7.22(d, 1H, J = 8.3Hz), 4.13(br d, 2H, J = 13.4Hz), 3.64(brd, 2H, J = 12.2Hz), 3.50(br t, 2H, J = 11, 12Hz), 3.41(m, 2H), 3.29(m, 2H), 3.13(m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.08(s, 3H).
실시예 10
6-[2-(4-벤조[D]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-3,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
A. 6-(2-클로로아세틸)-3,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
3,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(문헌[J. Chem. Soc. Perkin 1, 1981, 2912])을 실시예 1의 단계 A에서 기술된 과정에 따라서 클로로아세틸 클로라이드와 프라이델-크래프트 아실화하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. MS(APCI): (M + 1)+ = 252.
B. 6-(2-클로로에틸)-3,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
상기 단계 A에서 제조된 화합물을 실시예 1의 단계 B에서 제시된 방법에 따라서 트라이플루오로아세트산중 트라이에틸실레인으로 환원시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. MS(APCI): (M + 1)+ = 238.
C. 6-[2-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-3,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 1의 단계 C에서 기술된 과정에 따라서 3-피페라진-1-일-벤조[d]아이속사졸 하이드로클로라이드(1.50g, 6.26mmol)를 상기 단계 B에서 제조된 화합물(2.23g, 9.39mmol)과 반응시켜 플래쉬 칼럼(실리카 겔 60, 230 내지 400메시, 1:4 헥세인:EtOAc)을 통하여 용리한 후, 표제 화합물을 회백색의 비결정성 고체로서 수득하였다. 수율은 1.35g(53%)이었다. MS(APCI): (M + 1)+ = 405; (M - 1)+ = 403. 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 9.95(s, 1H), 7.95(d, 1H, J = 8.1Hz), 7.54(d, 2H, J = 3.9Hz), 7.26(m, 1H), 7.04(s, 1H), 6.98(m, 1H), 6.73(d, 1H, J = 7.8Hz), 3.45(t, 4H, J = 4.6, 4.9Hz), 2.67(m, 3H), 2.60(t, 4H, J = 4.9, 4.9Hz) 2.48(m, 2H), 2.22(m, 1H), 1.10(d, 3H, J = 7.1Hz), 0.99(q, 3H, J = 6.8, 7.1, 8.8Hz). TLC: Rf = 0.28(EtOAc). CHN: C24H28N4O2에 대한 계산치, C: 71.26%, H: 6.98%, N: 13.85%; 실측치, C: 71.11%, H: 7.04%, N: 13.75%.
실시예 11
6-[2-(4-벤조[D]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-1,3,3,4,4-펜타메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
A. 6-(2-클로로아세틸)-1,3,3,4,4-펜타메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 1의 단계 A에서 기술된 과정에 따라서 1,3,3,4,4-펜타메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(4.21g, 0.0193mol, 문헌[J. Chem. Soc.,(C), 1971, 3769])을 클로로아세틸 클로라이드(2.78㎖, 0.0348mol)와 프라이델-크래프트 아실화하여 수용액중 교반하에 점차적으로 고체화되는 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. 수율은 5.65g(99%)이었다. MS(APCI): (M + 1)+ = 294; (M - 1)+ = 292; (M + 3)+ = 296.
B. 6-(2-클로로에틸)-1,3,3,4,4-펜타메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
상기 단계 A에서 케톤의 환원(5.65g, 0.0192mol)을 실시예 1의 단계 B에서 제시된 과정에 따라서 실시하여, 플래쉬 칼럼(실리카 겔 60, 230 내지 400메시, 4:1 헥세인:EtOAc)을 통하여 용리한 후, 정치시 결정화된 오일을 수득하였다. 수율은 4.71g(88%)이었다. MS(APCI): (M + 1)+ = 280; (M + 3)+ = 282.
C. 6-[2-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-1,3,3,4,4-펜타메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 1의 단계 C의 과정에 따라 3-피페라진-1-일-벤조[d]아이속사졸 하이드로클로라이드(1.0g, 4.17mmol)를 상기 단계 B에서 제조된 화합물(1.15g, 4.11mmol)과 반응시켜 백색의 비결정성 고체로서 용액으로부터 침전된 표제 화합물 773mg(42%)을 수득하였다. MS(APCI): (M + 1)+ = 447. 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 7.96(d, 1H, J = 8.1Hz), 7.54(d, 2H, J = 3.9Hz), 7.26(m, 1H), 7.16(s, 1H), 7.11(d, 1H, J = 8.3Hz), 6.96(d, 1H, J = 8.1Hz), 3.45(br s, 4H), 3.24(s, 3H), 2.72(m, 2H), 2.62(br s, 4H), 2.55(t, 2H, J = 8.3, 6.3Hz), 1.05(m, 12H). TLC: Rf = 0.53(EtOAc). CHN: C27H34N4O2 0.5H2O에 대한 계산치, C: 71.18%, H: 7.74%, N: 12.30%; 실측치, C: 70.74%, H: 7.46%, N: 12.16%.
실시예 12
6-[2-(4-벤조[D]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-3,3,4-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
A. 6-(2-클로로아세틸)-3,3,4-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
3,3,4-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(5.0g, 0.0264mol, 문헌[J. Am Chem. Soc., 1956, 78, 2242])을 실시예 1의 단계 A에서 기술된 과정에 따라서 클로로아세틸 클로라이드(3.79㎖, 0.0475mol)와 프라이델-크래프트 아실화하여 표제 화합물을 비결정성 황색의 고체로서 수득하였다. 수율은 7.02g(100%)이었다. MS(APCI): (M + 1)+= 266; (M - 1)+ = 264; (M + 3)+ = 268.
B. 6-(2-클로로에틸)-3,3,4-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
상기 단계 A중 화합물의 케톤(7.02g, 0.0264mol)을 실시예 2의 과정에 따라서 환원시켜 표제 화합물을 황색의 비결정성 고체로서 수득하였다. 수율은 5.12g(77%)이었다. MS(APCI): (M + 1)+ = 252; (M - 1)+ = 250; (M + 3)+ = 254.
C. 6-[2-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-3,3,4-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 1의 단계 C에서 제시된 과정에 따라 3-피페라진-1-일-벤조[d]아이속사졸 하이드로클로라이드(1.0g, 4.16mmol)를 상기 단계 B에서 제조된 화합물(1.57g, 6.24mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 플래쉬 칼럼(실리카 겔 60, 230 내지 400메시, 4:1 EtOAc:헥세인)을 통하여 용리하고 추가로 아세톤으로 세척하여 백색의 결정성 고체로서 수득하였다. 수율은 803mg(46%)이었다. MS(APCI): (M + 1)+ = 419; (M - 1)+ = 417. 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 9.91(s, 1H), 7.95(d, 1H, J = 8.3Hz), 7.54(d, 2H, J = 3.9Hz), 7.25(m, 1H), 7.00(s, 1H), 6.97(d, 1H, J = 8.1Hz), 6.71(d, 1H, J = 8.1Hz), 3.45(t, 4H, J = 4. 6,5. 1Hz), 2.67(m, 3H), 2.60(t, 4H, J = 4.4, 4.9Hz), 2.52(m, 2H), 1.01(d, 3H, J = 7.1Hz), 0.98(d, 6H, J = 8.5Hz). TLC: Rf = 0.41(EtOAc). CHN: C25H30N4O2에 대한 계산치, C: 71.74%, H: 7.22%, N: 13.39%; 실측치, C: 71.71%, H: 7.28%, N: 13.24%.
실시예 13
6-{2-[4-(1H-인다졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
A. 3-피페라진-1-일-1H-인다졸 하이드로클로라이드
3-클로로-1H-인다졸(15.72g, 0.103mol, 알드리치) 및 피페라진(46g, 0.534mol, 알드리치)의 혼합물을 밀봉된 스테인레스 강철 용기에서 14시간동안 250℃에서 가열하였다. 점성의 잔류물을 1.0N 수산화 나트륨(NaOH) 수용액과 염화 메틸렌 사이에서 분배시키고 유기층을 분리하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하였다. 여과물을 다이옥세인 중 4.0N 염산(HCl)으로 처리하여, 녹색의 검을 침전시켰다. 용매를 경사분리제거하고 점착성 잔류물을 물에 용해시켜 소량의 이치환된 인다졸릴 피페라진(1.45g, MS(APCI): (M + 1)+ = 319)을 침전시켰다. 침전물을 여거하고 여과물을 농축하여 녹색의 비결정성 고체를 수득하였다. 수율은 19.03g(77%)이었다. MS(APCl): (M + 1)+ = 203; (M - 1)+ = 201.
B. 6-{2-[4-(1H-인다졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 1의 단계 C에서 기술된 과정에 따라 3-피페라진-1-일-1H-인다졸 하이드로클로라이드(2.0g, 9.9mmol)를 실시예 1의 단계 B에서 제조된 화합물(2.22g, 9.9mmol)과 반응시켜 플래쉬 칼럼(실리카 겔 60, 230 내지 400메시, 에틸 아세테이트(EtOAc)중 5% 메탄올(MeOH) 내지 EtOAc중 10% MeOH)을 통하여서 용리에 의해 정제된 표제 화합물을 수득하고 추가로 MeOH로 세척하여 회백색의 비결정성 고체를 수득하였다. 수율은 685mg(18%)이었다. MS(APCI): (M + 1)+ = 390; (M - 1)+ = 388.1H-NMR(DMSO-d6, δ): 11.94(s, 1H), 9.98(s, 1H), 7.70(d, 1H, J = 8.3Hz), 7.31(d, 1H, J = 8.3Hz), 7.24(t, 1H, J = 6.6, 7.8Hz), 7.04(s, 1H), 6.99(d, 1H, J = 8.1Hz), 6.93(t, 1H, J = 7.1, 7.1Hz), 6.73(d, 1H, J = 7.8Hz), 3.29(br s, 4H), 2.98(q, 1H, J = 6.6, 6.6, 6.6Hz), 2.68(br t, 2H, J = 6.6, 8.5Hz), 2.61(br s, 4H), 2.51(m, 2H), 2.17(dd, 1H, J = 7.1, 7.1Hz), 1.14(d, 3H, J = 6.8Hz). TLC: Rf = 0.16(1:9 MeOH:EtOAc, 형광성). CHN: C23H27N5O 0.25 C4H8O2에 대한 계산치, C: 70.05%, H: 7.10%, N: 17.02%; 실측치, C: 69.54%, H: 6.90%, N: 17.32%.
실시예 1의 단계 C에서 기술된 알킬화 과정을 다음 인다졸 유사체의 합성을 위해서 일반적인 과정으로서 적용하였다:
실시예 14
6-{2-[4-(1H-인다졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
3-피페라진-1-일-1H-인다졸 하이드로클로라이드(382mg, 1.60mmol) 및 실시예 5의 단계 D에서 제조된 화합물(571mg, 2.40mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 수득된 생성물을 플래쉬 칼럼(실리카 겔 60, 230 내지 400메시, EtOAc중 8% MeOH)을 통하여 용리에 의해 정제하여 회백색의 발포성 고체를 수득하였다. 수율은 221mg(34%)이었다. MS(APCI): (M + 1)+ = 404; (M - 1)+ = 4O2. 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 11.94(s, 1H), 10.02(s, 1H), 7.70(d, 1H, J = 8.3Hz), 7.31(d, 1H, J = 8.3Hz), 7.24(t, 1H, J = 6.8, 8.3Hz), 7.14(s, 1H), 6.98(d, 1H, J = 6.4Hz), 6.93(t, 1H, J = 7.8, 7.1Hz), 6.74(d, 1H, J = 8.1Hz), 3.28(br s, 4H), 2.68(br t, 2H, J = 6.3, 8.5Hz), 2.61(br s, 4H), 2.51(br t, 2H, J = 8.5, 7.1Hz), 2.28(s, 2H), 1.18(s, 6H). TLC: Rf = 0.25(1:9 MeOH:EtOAc, 형광성). CHN: C24H29N5O 0.2 C4H8O2에 대한 계산치, C: 70.73%, H: 7.32%, N: 16.63%; 실측치, C: 70.22%, H: 7.19%, N: 16.45%.
실시예 15
6-{2-[4-(1H-인다졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-1,4,4-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 13의 단계 A에서 제조된 화합물(700mg, 2.93mmol) 및 실시예 6의 단계 C에서 제조된 화합물(1.11g, 4.40mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조질의 생성물을 플래쉬 칼럼(실리카 겔 60, 230 내지 400메시, EtOAc중 3% MeOH 내지 EtOAc중 5% MeOH)을 통하여 용리하여 정치하에 결정화된 오일을 수득하였다. 수율은 430mg(35%)이었다. MS(APCI): (M + 1)+ = 418; (M - 1)+ = 416. 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 11.94(s, 1H), 7.70(d, 1H, J = 8.1Hz), 7.31(d, 1H, J = 8.3Hz), 7.24(t, 1H, J = 6.8, 8.3Hz), 7.19(s, 1H), 7.12(d, 1H, J = 8.1Hz), 6.99(d, 1H, J = 8.3Hz), 6.93(t, 1H, J = 7.3, 7.3Hz), 3.30(br s, 4H), 3.23(s, 3H), 2.73(t, 2H, J = 7.3, 8.1Hz), 2.62(br s, 4H), 2.54(t, 2H, J = 8.1, 6.8Hz), 2.38(s, 2H), 1.18(s, 6H). TLC: Rf = 0.26(1:9 MeOH:EtOAc, 형광성). CHN: C25H31N5O에 대한 계산치, C: 71.91%, H: 7.48%, N: 16.77%; 실측치, C: 71.49%, H: 7.57%, N: 16.47%.
실시예 16
6-{2-[4-(1H-인다졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-3-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 13의 단계 A에서 제조된 화합물(2.0g, 9.9mmol) 및 실시예 7의 단계 B에서 제조된 화합물(2.21g, 9.9mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 플래쉬 칼럼(실리카 겔 60, 230 내지 400메시, EtOAc중 5% MeOH 내지 EtOAc중 10% MeOH)을 통하여 용리에 의해 정제한 후 아세톤으로 세척하여 백색의 비결정성 고체를 수득하였다. 수율은 670mg(17%)이었다. MS(APCI): (M + 1)+ = 390; (M - 1)+ = 388. 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 11.94(s, 1H), 9.94(s, 1H), 7.70(d, 1H, J = 8.3Hz), 7.31(d, 1H, J = 8.3Hz), 7.24(t, 1H, J = 7.1, 8.1Hz), 7.01(s, 1H), 6.97(d, 1H, J = 8.1Hz), 6.93(t, 1H, J = 7.8, 7.1Hz), 6.72(d, 1H, J = 8.1Hz), 3.30(br s, 4H), 2.85(dd, 1H, J = 5.9, 5.6Hz), 2.66(t, 2H, J = 7.3, 8.5Hz), 2.61(br s, 4H), 2.51(m, 4H), 1.07(d, 3H, J = 6.8Hz). TLC: Rf = 0.24(1:9 MeOH:EtOAc, 형광성). CHN: C23H27N5O에 대한 계산치, C: 70.93%, H: 6.99%, N: 17.98%; 실측치, C: 70.58%, H: 6.74%, N: 17.81%.
실시예 17
6-[2-(4-(1H-인다졸-3-일)-피페라진-1-일1-에틸-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 13의 단계 A에서 제조된 화합물(2.0g, 9.9mmol) 및 실시예 8의 단계 B에서 제조된 화합물(2.35g, 9. 9mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 플래쉬 칼럼(실리카 겔 60, 230 내지 400메시, EtOAc중 5% MeOH 내지 EtOAc중 10% MeOH)을 통하여 용리에 의해 정제한 후, 아세톤으로 세척하여 백색의 비결정성 고체를 수득하였다. 수율은 675mg(17%)이었다. MS(APCI): (M + 1)+ = 404; (M - 1)+ = 4O2. 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 11.94(s, 1H), 9.91(s, 1H), 7.70(d, 1H, J = 8.1Hz), 7.31(d, 1H, J = 8.3Hz), 7.24(t, 1H, J = 7.1, 8.1Hz), 6.98(d, 2H, J = 8.3Hz), 6.93(t, 1H, J = 7.8, 7.1Hz), 6.73(d, 1H, J = 7.8Hz), 3.28(br s, 4H), 2.66(m, 4H), 2.61(br s, 4H), 2.51(br t, 2H, J = 8.5, 6.8Hz), 1.00(s, 6H). TLC: Rf = 0.22(1:9 MeOH:EtOAc, 형광성). CHN: C24H29N5O에 대한 계산치, C: 71.44%, H: 7.24%, N: 1, 7.36%; 실측치, C: 71.24%, H: 7.16%, N: 17.12%.
실시예 18
6-{2-[4-(1H-인다졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-3,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 13의 단계 A에서 제조된 화합물(1.0g, 4.19mmol) 및 실시예 10의 단계 B에서 제조된 화합물(1.50g, 6.29mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조질의 생성물을 플래쉬 칼럼(실리카 겔 60, 230 내지 400메시, EtOAc중 3% MeOH 내지 EtOAc중 5% MeOH)을 통하여 용리하여 표제 화합물을 백색의 발포성 고체로서 수득하였다. 수율은 781mg(46%)이었다. MS(APCI): (M + 1)+ = 404; (M - 1)+ = 4O2. 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 11.94(s, 1H), 9.96(d, 1H, J = 13.2Hz), 7.70(d, 1H, J = 8.1Hz), 7.31(d, 1H, J = 8.3Hz), 7.23(t, 1H, J = 6.8, 8.3Hz), 7.01(m, 2H), 6.93(t, 1H, J = 7.8, 7.1Hz), 6.72(t, 1H, J = 7.8, 7.1Hz), 3.28(br s, 4H), 2.91(m, 1H), 2.67(m, 2H), 2.61(br s, 4H), 2.54(m, 2H), 2.22(m, 1H), 1.10(d, 2H, J = 7.1Hz), 0.98(q, 4H, J = 6.3, 7.1, 8.8Hz). TLC: Rf = 0.24(1:9 MeOH:EtOAc, 형광성). CHN: C24H29N5O 0.6H2O에 대한 계산치, C: 69.57%, H: 7.35%, N: 16.90%; 실측치, C: 69.22%, H: 6.92%, N: 16.58%.
실시예 19 및 20의 1,2-벤즈아이소싸이아졸 유사체를 실시예 1의 단계 C에서 기술된 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 19
6-[2-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 하이드로클로라이드
3-피페라진-1-일-벤조[d]아이소싸이아졸 하이드로클로라이드(1.0g, 3.91mmol, 문헌[J. Med. Chem., 1986, 29, 359]) 및 실시예 11의 단계 B에서 제조된 화합물(1.64g, 5.86mmol)로부터. 조질의 생성물을 플래쉬 칼럼(실리카 겔 60, 230 내지 400메시, 3:7 헥세인:EtOAc)을 통하여 용리하여 투명한 오일을 수득하였다. 오일을 염화 메틸렌중에 용해시키고 용액을 다이옥세인중 4.0N HCl로 처리하여 하이드로클로라이드 염을 백색의 비결정성 고체로서 침전시켰다. 수율은 1.05g(54%)이었다. MS(APCI): (M + 1)+ = 463. 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 11.20(br s, 1H), 8.11(d, 1H, J = 8.1Hz), 8.08(d, 1H, J = 8.3Hz), 7.57(t, 1H, J = 7.1, 7.1Hz), 7.44(t, 1H, J = 7.3, 7.1Hz), 7.21(s, 1H), 7.16(d, 1H, J = 8.1Hz), 7.04(d, 1H, J = 8.3Hz), 4. 07(br d, 2H, J = 13.4Hz), 3.65(br d, 2H, J = 11.5Hz), 3.50(br t, 2H, J = 12.2, 11.9Hz), 3.37(m, 4H), 3.32(s, 3H), 3.06(m, 2H), 1.07(br s, 12H). TLC: Rf = 0.49(EtOAc). CHN: C27H34N4OS 1.1 HCl에 대한 계산치, C: 64.50%, H: 7.04%, N: 11.14%; 실측치, C: 64.05%, H: 7.07%, N: 11.00%.
실시예 20
6-[2-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-3,3,4-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
표제 화합물을 3-피페라진-1-일-벤조[d]아이소싸이아졸 하이드로클로라이드(1.0g, 3.91mmol) 및 실시예 12의 단계 B에서 제조된 화합물(1.48g, 5.86mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 백색의 비결정성 고체로서 용액으로부터 침전시켜 수율 1.22g(72%)으로 수득하였다. MS(APCI): (M + 1)+ = 435; (M - 1)+ = 433. 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 9.91(s, 1H), 8.02(d, 2H, J = 8.3Hz), 7.52(t, 1H, J = 7.3, 7.1Hz), 7.40(t, 1H, J = 7.1, 7.3Hz), 7.00(s, 1H), 6.97(d, 1H, J = 8.1Hz), 6.71(d, 1H, J = 8.1Hz), 3.41(br s, 4H), 2.60(m, 9H), 1.01(d, 3H, J = 7.1Hz), 0.98(d, 6H, J = 8.3Hz). CHN: C25H30N4OS 0.8H2O에 대한 계산치, C: 66.87%, H: 7.09%, N: 12.48%; 실측치, C: 66.34%, H: 6.75%, N: 12.28%.
실시예 21
6-[2-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
A. 3-메틸-뷰트-2-에노산 o-톨릴아미드
무수 THF중 o-톨루이딘(5.0㎖, 46.85mmole, 1eq) 및 피리딘(2eq)의 차가운 0.25M 용액에 순수(neat) 3,3-다이메틸-아크릴로일 클로라이드를 적가하고 격렬하게 교반하였다. 반응물을 여과시키고 여과물을 EtOAc(동일 부피)로 희석하고 H2O(3x), 1N HCl(2x), 포화 탄산 나트륨(Na2CO3)(1x), 염수(1x)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 고체로 농축시켰다. 표제 생성물 및 그의 최종 올레핀 이성질체를 1:1 혼합물로 단리하였다. MS(APCI) = 190.1 [M+H]+.
B. 4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
1,2-다이클로로벤젠(50㎖)중 3-메틸-뷰트-2-에노산 o-톨릴아미드(7.27g, 38.41mmole, leq)의 용액에 염화 알루미늄(AlC13)(30.73g, 230.49mmole, 6eq)을 첨가하고 전체를 50 내지 70℃로 가열하였다. 반응물이 약 50℃에 도달할 때 격렬한 HCl(g)을 방출시켰다. HCl 방출이 멈춘 후, 냉각하기 전 추가 10분동안 반응을 지속하였다. 반응물을 냉각하고 냉수에 쏟아부었다. 이형성 혼합물을 CH2Cl2(3x100㎖)로 추출하고, 건조하고(MgSO4) MPLC(30% EA/Hex)에 의해 정제된 오렌지색의 오일로 농축하여 상기 표제 화합물(5.357g, 28.31mmole, 74% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ8.43(s, 1H), 7.16(d, J = 7.5Hz, 1H), 7.04(d, J = 7.5Hz, 1H), 6.96(t, J = 7.5Hz, 1H), 2.48(s, 2H), 2.30(s, 3H), 1.32(s, 6H).
C. 6-(2-클로로-아세틸)-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
CS2(200㎖)중 4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(3.545g, 18.71mmole, 1eq)의 용액에 클로로아세틸 클로라이드(2.23㎖, 28.06mmole, 1.5eq)를 첨가한 후, 염화 알루미늄(9.98g, 74.84mmole, 4eq) 한 분획을 첨가하였다. 반응물을 박층 크로마토그래피(TLC) 및 MS가 완전히 반응되었음을 나타낸 후 1시간동안 환류 가열하였다. 냉각한 후, 용매를 경사분리제거하고 남은 잔류물을 냉수로 조심스럽게 가수분해하였다. 생성된 침전물을 여과하고 고압하에 50℃에서 건조하여 표제 화합물(4.79g, 18.03mmole, 96% 수율)을 황갈색의 고체로서 수득하였다. 254nm에서 100% 순도; LCMS(APCI) 266.3 [M+H]+; 1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.89(bs, 1H), 7.81(s, 1H) 7.67(s, 1H), 4.65(s, 2H), 2.52(s, 2H), 2.32(s, 3H), 1.36(s, 6H).
D. 6-(2-클로로-에틸)-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
트라이플루오로아세트산(100㎖)중 6-(클로로메틸카보닐)-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(4.79g, 18.03mmole, 1.0eq)의 용액에 트라이에틸실레인(7.20㎖, 45. 08mmole, 2.5eq)을 첨가하고 전체적으로 60℃로 가열하였다. 2시간 후 TLC(30% EtOAc/헥세인(Hex)) 및 MS가 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응물을 냉각하고 얼음상에 쏟아부었다. CH2Cl2(3x100㎖)로 추출하고, 건조하고(MgSO4) 오일로 농축시킨 후, 조질의 반응물을 MPLC(30% EtOAc/Hex)로 추출하여 표제 화합물을 백색의 고체(3.23g, 12.84mmole, 71% 수율)로서 수득하였다. 254nm에서 100% 순도; LCMS(APCI) 252.2 [M+H]+; 1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.41(bs, 1H), 6.99(s, 1H), 6.89(s, 1H), 3.67(t, J = 7.3Hz, 2H), 2.98(t, J = 7.3Hz, 2H), 2.46(s, 2H), 2.21(s, 3H), 1.30(s, 6H).
E. 6-[2-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
아세토나이트릴(35㎖)중 6-(클로로메틸카보닐)-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(2.200g, 8.739mmole, 1.Oeq), 탄산 나트륨(1.158g, 10.924mmole, 1.25eq), 요오드화 나트륨(0.131g, 0.874mmole, 촉매량), 첨가된 3-피페라진-1-일-벤조[d]아이소싸이아졸 하이드로클로라이드(3.353g, 13.110mmole, 1.5eq)의 이형성 혼합물을 30분동안 전자렌지에서 150℃로 가열하였다. 반응물을 물(100㎖), CH2Cl2(100㎖)로 희석하고 층을 분리하였다. 수층을 CH2Cl2(2x, 50㎖)로 추출하고 유기층을 황산 마그네슘(MgSO4)상에서 건조하고, 농축하고, MPLC(25% EA/CH2Cl2----20분 동안 50% EA 구배 및 20분동안 유지----20분동안 100% EA 구배)에 의해 잔류물을 정제하였다. 표제 화합물을 백색의 결정성 고체로서 63% 수율로 수득하고 출발물질 (6-(2-클로로-에틸)-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온)을 30% 회수하였다. 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ7.90(d, 1H, J = 7.94Hz), 7.80(d, 1H, J = 7.94Hz), 7.46(t, 1H, J = 7.94Hz), 7.34(t, 1H, J = 7.94Hz), 7.02(s, 1H), 6.91(s, 1H), 4.78(s, 1H), 3.69-3.55(m, 4H), 2.86-2.59(m, 8H), 2.45(s, 2H), 2.21(s, 3H), 1.30(s, 6H).
F. 6-[2-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온, 메실레이트 염
유리 염기(319.77g, 0.735mol)를 테트라하이드로퓨란(3.0ℓ)중에 용해시키고 용액을 60℃로 가열하였다. 메테인설폰산(74.25g, 0.773mol)을 5분동안 첨가하고(주의: 발열반응) 반응 혼합물이 실온으로 냉각될 때까지 격렬하게 교반하였다. 침전물을 수집하고 물로부터(6.0ℓ) 재결정하였다. 수율은 333g(85%), 1H-NMR(CDCl3, δ): 11.69(br s, 1H), 7.84(cm, 2H), 7.52(cm, 1H), 7.48(br s, 1H), 7.41(cm, 1H), 7.06(br s, 1H), 6.916(br s, 1H), 4.16(m, 2H), 4.00(m, 2H), 3.64(m, 2H), 3.13-3.28(cm, 6H), 2.91(s, 3H), 2.45(s, 2H), 2.21(s, 3H), 1.30(s, 6H). CHN: C26H34N4O4S2에 대한 계산치: C, 58.84%; H, 6.46%; N, 10.56%; S, 12.08%; 실측치, C, 58.83%; H, 6.29%; N, 10.44%; S, 12.37%.
실시예 22
2-[2-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
다이옥세인/H2O(0.03M 1:1)중 6-(2-클로로-에틸)-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(1.5eq)의 용액에 탄산 나트륨(2.2eq), 요오드화 나트륨(촉매량) 및 첨가된 3-피페라진-1-일벤조[d]아이소싸이아졸 하이드로클로라이드(1.0eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 내지 72시간동안 환류가열하였다. 그 후 반응 혼합물을 농축하고 H2O와 CH2Cl2 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 건조하고(MgSO4), 농축하고 크로마토그래피(4:1 EA/Hex)로 정제하여 15 내지 48% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS 칼럼: 페노메넥스 디벨로실 콤비(Phenomenex Develosil Combi)-RP-3 3μ, 50 x 4.6mm, 길이 150 x 4.6.
실시예 23
6-[2-싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-7-클로로-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 메테인설포네이트
A. 3-메틸-뷰트-2-에노산(3-클로로-2-메틸-페닐)-아미드
3,3-다이에틸아크리오일 클로라이드(21.0㎖, 0.189mol)를 0℃에서 다이클로로메테인(210㎖)중 3-클로로-2-메틸아닐린(20.0㎖, 0.167mol) 및 피리딘(17.0㎖, 0.210mol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 1.5시간 후 포화 중탄산 나트륨 용액(60㎖)을 천천히 첨가하여 반응을 중단시켰다. 용액을 500㎖ 분리 깔대기로 옮기고 층을 분리하였다. 수층을 다이클로로메테인(2 x 100㎖)으로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압하에서 용매를 제거하였다. 생성된 자색의 고체를 정제 없이 바로 사용하였다. MS(APCI): (M+1) = 224.1.
B. 7-클로로-6-(2-클로로-아세틸)-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
상기 단계 A에서 제조된 화합물을 다이클로로메테인(167㎖)중에 용해시켰다. 염화 알루미늄(91.5g, 0.686mol)을 적당한 환류를 유지하는 속도에서 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 염화 알루미늄의 첨가를 완료할 때, 환류 응축기를 부착하고 반응물을 환류 가열하였다. 1.5시간 후, TLC는 출발물질이 남아있지 않음을 나타냈다. 클로로아세틸 클로라이드(20.0㎖, 0.250mol)를 천천히 첨가하고 혼합물을 추가 4시간동안 환류하였다. 반응 혼합물을 빙수(1000㎖)에 쏟아붓고 다이클로로메테인(4 x 300㎖)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 포화 염화 나트륨 용액(200㎖)으로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압하에서 용매를 제거하였다. 생성된 고체를 정제없이 바로 사용하였다. MS(KAPO): (M+1)+ = 300.1, (M+3)+ = 302.1.
C. 7-클로로-6-(2-클로로-에틸)-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
상기 단계 B의 화합물을 트라이플루오로아세트산(168.0㎖)중에 용해시켰다. 트라이에틸실레인(59.0㎖, 0.369mol)을 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 질소대기하에서 60℃로 가열하였다. 5.5시간 후 반응물을 실온으로 냉각하고 반응물을 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(350㎖)에 쏟아부었다. 반응 플라스크를 메탄올(50㎖)로 세정하였다. 혼합물을 격렬하게 교반하여 침전물의 형성을 초래하였다. 고체를 여과한 후 헥세인으로 분쇄하였다. 고체를 고온의 메틸-3차-뷰틸 에터(MTBE)(600㎖)로부터 재결정하여 표제 화합물(36.0345g, 0.126mol, 4단계에 걸친 75% 수율)을 밝은 황갈색의 고체로서 수득하였다. MS(APCI): (M - 1)+ = 286.1, (M+1)+ = 288.1. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.50(br s, 1H), 7.06(s, 1H), 3.71(t, J = 7.2Hz, 2H), 3.16(t, J = 7.2Hz, 2H), 2.45(s, 2H), 2.30(s, 3H), 1.30(s, 6H).
D. 6-[2-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-7-클로로-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
상기 단계 C로부터의 생성물(5.0016g, 17.476mmol), 3-피페라진-1-일-벤조[d]아이소싸이아졸 하이드로클로라이드(4.4811g, 17.520mmol), 탄산 칼륨(4.8299g, 34.946mmol) 및 요오드화 칼륨(0.2903g, 1.749mmol)의 혼합물을 아세토나이트릴(29.0㎖)중에서 셈 마르스5(CEM MARS5) 전자렌지에서 1시간동안 200℃에서 반응시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, H2O로 희석하고 여과하였다. 고체를 H2O 및 헥세인으로 세척하였다. 생성된 고체를 MPLC[실리카 겔, 100% 염화 메틸렌(CH2Cl2) 내지 3% MeOH/CH2Cl2에서 1시간동안 후, 3% MeOH/CH2Cl2에서 유지함]에 의해 정제하여 표제 화합물 5.6591g,(12.065mmol, 69%)을 회백색의 결정성 고체로서 수득하였다. LC-MS(APCI): (M - 1)+ = 469.1,(M+1)+ = 471.0.
E. 6-[2-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-7-클로로-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 메테인설포네이트
메테인설폰산(0.139㎖, 2.142mmol)을 테트라하이드로퓨란(THF)(35.0㎖)중의 상기 단계 D로부터의 생성물(1.0042g, 2.141mmol)의 고온의 용액에 첨가하였다. 표제 화합물을 바로 즉시 결정화하기 시작하였다. 반응물을 천천히 실온으로 식히고 2시간 후 표제 화합물 1.0813g(1.913mmol, 89%)을 미세한 백색의 고체로서 수집하였다. 추가의 정제가 필요하지 않았다 . 1H NMR(400MHz, CaCl3) δ1.31(s, 6H), 2.29(s, 3H), 2.44(s, 2H), 2.90(s, 3H), 3.17-3.29(m, 4H), 3.32-3.40(m, 2H), 3.70(d, J = 11.3Hz, 2H), 3.97(t, J = 12.1Hz, 2H), 4.17(d, J = 14. 4Hz, 2H), 7.33(s, 1H), 7.41(t, J = 8.0Hz, 1H), 749-7.55(m, 2H), 7.84(t, J = 7.8Hz, 2H), 11.67(br s, 1H). C25H29ClN4OS-CH403S에 대한 분석 계산치(계산됨): C, 55.26; H, 5.89; N, 9.91. 실측치: 54.86; H, 5.83; N, 9.65.
실시예 24
6-[2-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-7-플루오로-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 하이드로클로라이드
A. 3-메틸-뷰트-2-에노산(3-플루오로-2-메틸-페닐)-아미드
실시예 23의 단계 A에서 기술된 과정을 사용하여 3-플루오로-2-메틸아닐린(2.30㎖, 20.197mmol) 및 3,3-다이메틸아크릴로일 클로라이드(2.50㎖, 22.457)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 반고체를 정제없이 직접 사용하였다. MS(APCI): (M+1)+ = 208.1.
B. 6-(2-클로로-아세틸)-7-플루오로-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
상기 단계 A의 화합물, 염화 알루미늄(11.04g, 82.796mmol) 및 클로로아세틸 클로라이드(2.40㎖, 30.005mmol)로부터 실시예 23의 단계 B에서 기술된 과정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 고온의 EtOAc/헥세인으로부터 결정화하였다. 원료 액체를 MPLC(실리카 겔, 1시간동안 100% CH2Cl2 내지 3% MeOH/CH2Cl2, 그 후 3% MeOH/CH2Cl2에서 유지함)에 의해 정제하였다. 2회 배치(batch)를 LC-MS에 의해 동일하게 하고 합하여 표제 화합물 4.6617g(16.430mmol, 3단계에 걸쳐 81%)을 백색의 고체로서 수득하였다. MS(APCI): (M+1)+ = 284.2. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.79(d, J = 7.3Hz 1H), 7.74(br s, 1H), 4.69(d, J = 3.2Hz, 2H), 2.50(s, 2H), 2.20(s, 3H), 1.34(s, 6H).
C. 6-(2-클로로-에틸)-7-플루오로-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 23의 단계 C에서 기술된 과정을 사용하여 6-(2-클로로-아세틸)-7-플루오로-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(46.56g, 0.164mol), 트라이에틸 실레인(55.0㎖, 0.344mol) 및 트라이플루오로아세트산(78.0㎖)으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 빙수(400㎖)에서 반응을 중단시키고 플라스크를 MeOH(70㎖)로 세정하였다. 백색의 고체를 형성하였다. 고체를 여과하고 헥세인으로 세척하였다. 고체를 고온의 아세토나이트릴/MTBE로부터 재결정화하여 표제 화합물 19.7280g(73.137mmol, 45%)을 백색의 고체로서 수득하였다. MS(APCI): (M+1)+ = 270.1, (M+3)+ = 272.0. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.29(s, 6H), 2.14(d, J = 1.8Hz, 3H), 2.45(s, 2H), 3.04(t, J = 7.3Hz, 2H), 3.68(t, J = 7.3Hz, 2H), 6.97(d, J = 7.8Hz, 1H), 7.68(s, 1H).
D. 6-[2-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-7-플루오로-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 하이드로클로라이드
6-(2-클로로-에틸)-7-플루오로-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(0.7499g, 2.780mmol), 3-피페라진-1-일-벤조[d]아이소싸이아졸 하이드로클로라이드(0.7834g, 3.063mmol), 탄산 칼륨(0.8456g, 6.118mmol) 및 요오드화 칼륨(0.0495g, 0.298mmol)의 혼합물을 아세토나이트릴(7.0㎖)중 셈 바르스5 전자렌지에서 1시간동안 150℃에서 반응시켰다. 반응물을 실온으로 식히고, H2O(70㎖)로 희석하고 다이클로로메테인(2 x 75㎖)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산염 나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압하에서 용매를 제거하였다. 생성된 고체를 MPLC(실리카 겔, 100% CH2Cl2 내지 3% MeOH/CH2Cl2에서 1시간동안 후 3% MeOH/CH2Cl2에서 유지)에 의해 정제하였다(고체를 H2O 및 헥세인으로 세척하였다). 이에 의해 표제 화합물 및 단계 C의 생성물의 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 다이클로로메테인중에 용해시키고 다이옥세인중 4M 염화수소를 생성물이 침전될 때까지 천천히 첨가하였다. 표제 화합물(0.3137g, 0.660mmol, 2단계에 걸쳐 53%)을 백색의 고체로서 단리하였다. MS(APCI): (M+1, 유리 염기)+ = 439.2. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.29(s, 6H), 2.12(d, J = 1.6Hz, 3H), 2.44(s, 2H), 3.19(s, 4H), 3.32(s, 2H), 3.59(s, 2H), 4.17(m, 4H), 7.12(d, J = 7.6Hz, 1H), 7.38-7.45(m, 2H), 7.49-7.54(m, 1H), 7.84(t, J = 8.8Hz, 2H), 13.2(br s, 1H). C24H27FN4OS·HCl·0.75 H2O·0.10 CH2Cl2에 대한 분석 계산치: 58.24; H, 6.02; N, 11.27; H2O, 2.72. 실측치: 57.84; H, 6.17; N, 10.98; H2O, 2.57.
실시예 25
6-[2-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-7-플루오로-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 메테인설포네이트
A. 6-[2-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-7-플루오로-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 24의 단계 C로부터의 생성물(2.2896g, 8.488mmol), 3-피페라진-1-일-벤조[d]아이소싸이아졸 하이드로클로라이드(2.4295g, 8.489mmol), 탄산 칼륨(2.3472g, 16.983mmol) 및 요오드화 칼륨(0.1406g, 0.847mmol)의 혼합물을 아세토나이트릴(14.0㎖)중에 셈 마르스5 전자렌지내에서 20분동안 175℃에서 반응시켰다. 반응물을 실온으로 식히고, H2O로 희석하고 생성된 고체를 여과하고 H2O 및 헥세인으로 세척하였다. 고체는 LC-MS에 의해 98% 초과의 순도였다. 백색의 고체를 50℃상에서 진공 건조하여 표제 화합물 3.2518g(7.185mmol, 85%)을 백색의 고체로서 수득하였다. LC-MS에 의해 98% 초과의 순도. MS(APCI): (M+1)+ = 453.2.
B. 6-[2-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-7-플루오로-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 메테인설포네이트
메테인설폰산(0.144㎖, 2.219mmol)을 THF(25.0㎖)중 상기 단계 A의 생성물(1.0054g, 2.221mmol)의 고온 용액에 첨가하였다. 표제 화합물을 즉시 결정화하기 시작하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 식혔다. 3시간 후, 고체를 여과하여 미세한 백색의 고체인 표제 화합물 1.1945g(2.177mmol, 98%)을 수득하였다. LC-MS(APCI): (M+1, 유리 염기)+ = 452.8. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.29(s, 6H), 1.79-1.89(m, 1H), 2.11(d, J = 1.4Hz, 3H), 2.44(s, 2H), 2.89(s, 3H), 3.15-3.26(m, 5H), 3.58-3.78(m, 8H), 3.92-4.03(m, 2H), 4.09-4.19(m, 2H), 7.16(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.34(s, 1H), 7.37-7.43(m, 1H), 7.48-7.54(m, 1H), 7.83(d, J = 7.6Hz, 1H), 7.85(d, J = 7.6Hz, 1H), 11.67(br s, 1H). 에 대한 분석 계산치 C25H29FN4OS'CH4O3S: C, 56.91; H, 6.06; N, 11.66. 실측치: C, 56.60; H, 6.07; N, 9.91.
실시예 26
6-[2-N-1-일)-에틸]-8-에틸-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
A. 3-메틸-뷰트-2-에노산(2-에틸-페닐)-아미드
실시예 5A에서 기술된 과정을 사용하여 2-에틸아닐린 및 3,3-다이메틸아크릴로일 클로라이드로부터 제조하였다. 254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI): 204 [M+H]+.
B. 8-에틸-4,4-다이메틸-34-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 5B에서 기술된 방법을 사용하여 실시예 26A로부터 제조하였다. 254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI): 204 [M+H]+.
C. 6-(2-클로로-아세틸)-8-에틸-4. 4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 1A의 제조에 대해 기술된 방법을 사용하여 실시예 26B의 표제 화합물로부터 제조하였다. 254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI): 280 [M+H]+.
D. 6-(2-클로로-에틸)-8-에틸-4,4-다이methl-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 1B의 제조에 대해 기술된 방법을 사용하여 실시예 26C의 표제 화합물로부터 제조하였다. 254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI): 266 [M+H]+.
E. 6-[2-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-8-에틸-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 26D의 표제 화합물 및 실시예 25A의 제조에 대해 기술된 과정에 따른 3-피페라진-1-일-벤조[d]아이소싸이아졸 하이드로클로라이드로부터 제조하였다. 254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI): 273 [M+H]+. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-D) δppm 1.23(t, J = 7.62Hz, 3H) 1.31(s, 6H) 2.46(s, 2H) 2.53(q, J = 7.68Hz, 2H) 2.61-2.72(m, 2H) 2.72-2.88(m, 6H) 3.60(s, 4H) 6.93(d, J = 1.95Hz, 1H) 7.03(d, J = 1.76Hz, 1H) 7.32-7.39(m, 2H) 7.45(d, J = 7.81Hz, 1H) 7.81(d, J = 8.21Hz, 1H) 7.90(d, J = 7.81Hz, 1H). CHN: C26H32N4O1S1에 대한 계산치, C: 69.61%, H: 7.19%, N: 12.49%; 실측치, C: 69.51%, H: 7.32%, N: 12.30%.
실시예 27
6-[2-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-8-클로로-4,4-다이메틸-3 4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온하이드로클로라이드
A. 3-메틸-뷰트-2-에노산(2-클로로-페닐)-아미드
실시예 5A에 대해 기술된 과정을 사용하여 2-클로로아닐린 및 3,3-다이메틸아크릴로일 클로라이드로부터 제조하였다. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-D) S ppm 1.92(s, 3H) 2.22(s, 3H) 5.76(s, 1H) 6.99(t, J = 7.82Hz, 1H) 7.25(t, J = 7.82Hz, 1H) 7.34(d, J = 8.06Hz, 1H) 7.53(s, 1H) 8.43(d, J = 7.82Hz, 1H).
B. 8-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 5B의 제조에 대한 과정을 사용하여 실시예 27A의 표제 화합물로부터 제조하였다. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-D) δppm 1.32(s, 6H) 2.49(s, 2H) 6.98(t, J = 7.93Hz, 1H) 7.20(d, J = 7.81Hz, 1H) 7.24(dd, J = 9.40, 1.34Hz, 1H) 7.88(s, 1H).
C. 8-클로로-6-2-클로로-아세틸)-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 5C의 제조에 대한 과정을 사용하여 실시예 27B의 표제 화합물로부터 제조하였다. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-D) δppm 1.37(s, 6H) 2.54(s, 2H) 4.60(s, 2H) 7.84(s, 1H) 7.86(s, 1H) 8.01(s, 1H).
D. 8-클로로-6-(2-클로로-에틸)-4s4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 1B의 제조에 대해 기술된 방법을 사용하여 실시예 27C의 표제 화합물로부터 제조하였다. 254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI): 273 [M+H]+.
E. 6-[2-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-8-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 하이드로클로라이드
실시예 27D의 표제 화합물 및 실시예 25A의 제조에 대해 기술된 과정에 따른 3-피페라진-1-일-벤조[d]아이소싸이아졸 하이드로클로라이드로부터 제조하였다. 254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI): 455 [M+H]+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm 1.22(s, 6H) 2.37(s, 2H) 2.99-3.07(m, 2H) 3.33-3.50(m, 5H) 3.57-3.67(m, 2H) 4.02-4.12(m, 2H) 7.20(d, J = 1.71Hz, 1H) 7.26(d, J = 1.71Hz, 1H) 7.42-7.47(m, 1H) 7.54-7.59(m, 1H) 8.09(d, J = 8.30Hz, 1H) 8.11(d, J = 8.30Hz, 1H) 9.55(s, 1H) 11.01(s, 1H). CHN: C24H27N4O1S1 1.20 HCl에 대한 계산치, C: 57.79%, H: 5.70%, N: 11.23%; 실측치, C: 58.10%, H: 5.78%, N: 10.84%.
실시예 28
6-[2-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-8-에틸-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 26D의 표제 화합물 및 실시예 25A의 제조에서 기술된 과정에 따른 3-피페라진-1-일-벤조[d]아이속사졸 하이드로클로라이드로부터 제조하였다. 254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI): 433 [M+H]+. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-D) δppm 1.23(t, J = 7.62Hz, 3H) 1.31(s, 6H) 2.45(s, 2H) 2.53(q, J = 7.55Hz, 2H) 2.61-2.70(m, 2H) 2.70-2.83(m, 6H) 3.56-3.67(m, 4H) 6.92(d, J = 1.76Hz, 1H) 7.02(d, J = 1.76Hz, 1H) 7.21(ddd, J = 8.06, 6.40, 1.56Hz, 1H) 7.39(s, 1H) 7.43-7.50(m, 2H) 7.68(d, J = 8.01Hz, 1H). CHN: C26H32N4OiSr 0.51 CH2Cl2에 대한 계산치, C: 66.91%, H: 6.99%, N: 11.77%; 실측치, C: 66.57%, H: 7.20%, N: 11.88%.
실시예 21D의 표제 화합물 및 적당한 아릴 피페라진 유사체를 사용하여 실시예 25A의 과정에 따라 실시예 29 내지 실시예 38을 제공하였다.
실시예 29
6-[2-(4-벤조[D]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
3-피페라진-1-일-벤조[d]아이속사졸 하이드로클로라이드를 사용하였다. 254nm에서 100% 순도에서 단리함; LCMS(APCI): 419 [M+H]+. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-D) δppm 1.30(s, 6H) 2.20(s, 3H) 2.45(s, 2H) 2.60-2.68(m, 2H) 2.69-2.81(m, 6H) 3.57-3.65(m, 4H) 6.90(d, J = 1.22Hz, 1H) 7.01(d, J = 1.47Hz, 1H) 7.21(ddd, J = 8.06, 6.35, 1.71Hz, 1H) 7.33(s, 1H) 7.43-7.50(m, 2H) 7.68(d, J = 8.06Hz, 1H). CHN: C25H30N4O2에 대한 계산치, C: 71.74%, H: 7.32%, N: 13.39%; 실측치, C: 71.30%, H: 7.14%, N: 13.11%.
실시예 30
6-{2-{4-(5-메톡시-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일)-피페라진-1-일1-에틸]-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
4-(5-메톡시-벤조[b]아이소싸이아졸-3-일)-피페라진(J. Med. Chem., 1991, 34, 3316)을 사용하였다. 254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI): 465 [M+H]+. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-D) δppm 1.31(s, 6H) 2.22(s, 3H) 2.46(s, 2H) 2.63-2.73(m, 2H) 2.74-2.85(m, 6H) 3.51-3.65(m, 4H) 3.89(s, 3H) 6.92(s, 1H) 7.03(d, J = 1.37Hz, 1H) 7.14(dd, J = 8.79, 2.34Hz, 1H) 7.25(d, J = 2.54Hz, 2H) 7.43(s, 1H) 7.68(d, J = 8.79Hz, 1H).
실시예 31
6-{2-[4-(7-메톡시-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
4-(7-메톡시-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일)-피페라진(J. Med. Chem, 1991, 34, 3316)을 사용하였다. 254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI): 465 [M+H]+. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-D) δppm 1.31(s, 6H) 2.23(s, 3H) 2.45(s, 2H) 2.61-2.70(m, 2H) 2.71-2.81(m, 6H) 3.54-3.64(m, 4H) 3.96(s, 3H) 6.82(d, J = 7.61Hz, 1H) 6.91(s, 1H) 7.02(s, 1H) 7.29(t, J = 7.91Hz, 1H) 7.47(d, J = 7.81Hz, 1H) 7.81(s, 1H).
실시예 32
6-{2-[4-(5-플루오로-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸)-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
4-(5-플루오로-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일)-피페라진을 사용하였다. 254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI): 453 [M+H]+. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-D) δppm 1.32(s, 6H) 2.22(s, 3H) 2.47(s, 2H) 2.61-2.96(m, 8H) 3.50-3.80(m, 4H) 6.92(s, 1H) 7.03(s, 1H) 7.33(s, 1H) 7.48-7.57(m, 1H) 7.75(dd, J = 8.91, 4.76Hz, 1H).
실시예 33
6-{2-[4-(5-플루오로-벤조[D]아이속사졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
4-(5-플루오로-벤조[d]아이속사졸-3-일)-피페라진을 사용하였다. 254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI): 437 [M+H]+. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-D) δppm 1.31(s, 6H) 2.22(s, 3H) 2.46(s, 2H) 2.65(m, 2H) 2.73(s, 3H) 2.78(m, 3H) 3.57(s, 4H) 6.90(d, J = 1.22Hz, 1H) 7.01(d, J = 1.46Hz, 1H) 7.22(dd, J = 9.03, 2.68Hz, 1H) 7.33(dd, J = 8.30, 2.20Hz, 1H) 7.40(dd, J = 9.03, 3.66Hz, 1H) 7.48(s, 1H).
실시예 34
6-{2-[4-(6-플루오로-벤조[D]아이속사졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-4A8-TR) 메틸-3,4-DtHYDRO-1H-퀴놀린-2-온
4-(6-플루오로-벤조[d]아이속사졸-3-일)-피페라진(제 EP-494817 A1 호)을 사용하였다. 254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI): 437 [M+H]+. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-D) δppm 1.31(s, 6H) 2.22(s, 3H) 2.46(s, 2H) 2.62-2.68(m, 2H) 2.70-2.81(m, 6H) 3.54-3.64(m, 4H) 6.90(d, J = 1.22Hz, 1H) 6.97(td, J = 8.78, 2.20Hz, 1H) 7.01(d, J = 1.46Hz, 1H) 7.13(dd, J = 8.54, 1.95Hz, 1H) 7.52(s, 1H) 7.63(dd, J = 8.79, 5.12Hz, 1H).
실시예 35
6-{2-[4-(5-클로로-벤조[D]아이속사졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
4-(5-클로로-벤조[d]아이속사졸-3-일)-피페라진(문헌[J. Med. Chem., 1986, 29, 359])을 사용하였다. 254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI): 453 [M+H]+. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-D) δppm 1.30(s, 6H) 2.21(s, 3H) 2.45(s, 2H) 2.60-2.68(m, 2H) 2.68-2.81(m, 6H) 3.52-3.62(m, 4H) 6.89(s, 1H) 7.00(s, 1H) 7.35-7.48(m, 3H) 7.65(d, J = 1.71Hz, 1H).
실시예 36
6-{2-[4-(7-플루오로-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸)-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
4-(7-플루오로-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일)-피페라진을 사용하였다. 254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI): 453 [M+H]+. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-D) δppm 1.31(s, 6H) 2.21(s, 3H) 2.46(s, 2H) 2.61-2.69(m, 2H) 2.71-2.81(m, 6H) 3.54-3.64(m, 4H) 6.91(s, 1H) 7.02(s, 1H) 7.10-7.18(m, 1H) 7.29-7.40(m, 2H) 7.68(d, J = 8.06Hz, 1H).
실시예 37
6-2-{4-(6-메틸-벤조[d]아이속사졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
4-(6-메틸-벤조[d]아이속사졸-3-일)-피페라진을 사용하였다. 254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI): 433 [M+H]+. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-D) δppm 1.30(s, 6H) 2.20(s, 3H) 2.45(s, 2H) 2.46(s, 3H) 2.60-2.66(m, 2H) 2.69-2.73(m, 4H) 2.73-2.79(m, 2H) 3.56-3.62(m, 4H) 6.89(d, J = 1.22Hz, 1H) 6.99-7.03(m, 2H) 7.23(s, 1H) 7.34(s, 1H) 7.53(d, J = 8.30Hz, 1H).
실시예 38
6-{2-{4-(6-플루오로-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일)-피페라진-1-일1-에틸}-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
4-(6-플루오로-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일)-피페라진(제 FR-2761067 A1 호)을 사용하였다. 254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI): 452 [M+H]+. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-D) δppm 1.30(s, 6H) 1.99-2.26(m, 10H) 2.45(s, 2H) 2.57-2.65(m, 4H) 2.74-2.80(m, 2H) 3.12-3.24(m, 3H) 6.90(s, 1H) 7.01(s, 1H) 7.15(td, J = 8.67,2.20Hz, 1H) 7.37(s, 1H) 7.56(dd, J = 8.18, 2.08Hz, 1H) 7.94(dd, J = 8.91, 4.76Hz, 1H).
실시예 32의 표제 화합물을 실시예 39 내지 실시예 44의 제조에서 기술된 바와 같이 N-알킬화하였다:
실시예 39
6-{2-[4-(5-플루오로-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-1,4,4,8-테트라메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 하이드로클로라이드
무수 THF중 6-{2-[4-(5-플루오로-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(1eq)의 용액에 칼륨 3차-뷰톡사이드(1.5eq)를 첨가하고, 전체를 10분동안 40℃로 가열하였다. 교반된 용액에 요오도메테인(1.5eq)을 첨가하고 반응물을 밀봉된 바이얼(vial)중에서 16시간동안 60℃로 가열하였다. 식히고, 반응물을 물 및 EtOAc로 희석하고 층을 분리하였다. 수층을 EtOAc로 세척하고 유기물을 건조하고(MgSO4), 농축하고 잔류물을 크로마토그래피(4% MeOH/DCM)에 의해 정제하였다. 표제 생성물을 1N HCl 에틸 에터(Et2O) 용액으로 처리하여 1,4-다이옥세인 용액으로 단리하였다. 254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI): 467 [M+H]+. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-D) δppm 1.23(s, 6H) 2.31(s, 3H) 2.38(s, 2H) 3.11-3.32(m, 8H) 3.52-3.64(m, 2H) 4.01-4.10(m, 2H) 4.10-4.24(m, 2H) 6.96(d, J = 4.15Hz, 2H) 7.30(td, J = 8.55, 2.20Hz, 1H) 7.45(dd, J = 8.79, 2.20Hz, 1H) 7.79(dd, J = 9.04, 4.64Hz, 1H) 13.45(s, 1H).
6-{2-[4-(5-플루오로-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 및 적당한 알킬 할라이드를 출발물질로 사용하여, 실시예 40 내지 실시예 44의 표제 화합물을 실시예 39에서 개괄된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 40
1-에틸-6-피페라진-1-일]-에틸}-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 하이드로클로라이드
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI): 481 [M+H]+. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-D) δppm 1.09(t, J = 7.20Hz, 3H) 1.24(s, 6H) 2.29(s, 3H) 2.35(s, 2H) 3.13-3.28(m, 6H) 3.54-3.63(m, 2H) 3.95(q, J = 7.08Hz, 2H) 4.01-4.08(m, 2H) 4.12-4.21(m, 2H) 6.94(d, J = 1.47Hz, 1H) 6.98(d, J = 1.95Hz, 1H) 7.30(td, J = 8.61, 2.32Hz, 1H) 7.44(dd, J = 8.79, 1.95Hz, 1H) 7.79(dd, J = 8.79, 4.64Hz, 1H) 13.40(s, 1H).
실시예 41
6-{2-[4-(5-플루오로-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-4,4,8-트라이메틸-1-프로필-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 하이드로클로라이드
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI): 495 [M+H]+. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-D) δppm 0.84(t, J = 7.45Hz, 3H) 1.24(s, 6H) 1.48(헥스테트, J = 7.42Hz, 2H) 2.29(s, 3H) 2.35(s, 2H) 3.13-3.28(m, 6H) 3.59(d, J = 11.23Hz, 2H) 3.77-3.86(m, 2H) 4.04(d, J = 14.41Hz, 2H) 4.11-4.12(m, 2H) 6.93(d, J = 1.71Hz, 1H) 6.97(d, J = 1.71Hz, 1H) 7.30(td, J = 8.61, 2.32Hz, 1H) 7.44(dd, J = 8.91, 2.32Hz, 1H) 7.79(dd, J = 8.91, 4.52Hz, 1H) 13.39(s, 1H).
실시예 42
6-{2-[4-(5-플루오로-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸T-1-아이소프로필-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 하이드로클로라이드
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI): 495 [M+H]+.
실시예 43
6-{2-[4-(5-플루오로-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸-1-메톡시메틸-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 하이드로클로라이드
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI): 497 [M+H]+. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-D) δppm 1.27(s, 6H) 2.28(s, 3H) 2.37(s, 2H) 3.13-3.28(m, 8H) 3.50(t, J = 5.74Hz, 2H) 3.59(d, J = 11.23Hz, 2H) 4.01-4.20(m, 6H) 6.93(s, 1H) 6.98(d, J = 1.22Hz, 1H) 7.30(td, J = 8.61, 2.32Hz, 1H) 7.44(dd, J = 8.79, 2.20Hz, 1H) 7.79(dd, J = 8.79, 4.64Hz, 1H) 13.39(s, 1H).
실시예 44
1-(2-에톡시-에틸)-6-{2-[4-(5-플루오로-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 하이드로클로라이드
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI): 525 [M+H]+. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-D) δppm 0.94(t, J = 6.96Hz, 3H) 1.22(s, 6H) 2.23(s, 3H) 2.32(s, 2H) 3.07-3.22(m, 6H) 3.26(q, J = 6.92Hz, 2H) 3.47(t, J = 5.86Hz, 2H) 3.54(d, J = 11.23Hz, 2H) 3.96-4.16(m, 6H) 6.87(s, 1H) 6.93(s, 1H) 7.25(td, J = 8.55, 2.20Hz, 1H) 7.39(dd, J = 8.91, 2.32Hz, 1H) 7.74(dd, J = 8.79, 4.40Hz, 1H) 13.34(s, 1H).
실시예 45
6-[2-(4-벤조[B]싸이오펜-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-4S-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 2에서 기술된 과정에 따라서 1-벤조[b]싸이오펜-3-일 피페라진 하이드로클로라이드(500mg, 1.96mmol; 문헌[J. Med. Chem., 1992, 35, 2712]) 및 6-(2-클로로에틸)-4S-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(658mg, 2.94mmol)로부터 제조하였다. 조질의 생성물을 플래쉬 칼럼(실리카 겔 60, 230 내지 400메시, EtOAc)을 통하여 용리하여 EtOAc중에 용해시킨 오렌지색의 오일을 수득하고 용액을 다이옥세인중 4.0N HCl로 처리하여 하이드로클로라이드 염을 회백색의 비결정성 고체로서 침전시켰다. 수율은 262mg(30%)이었다. MS(APCI): (M + 1)+ = 406; (M - 1)+ = 404. 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 10.51(br s, 1H), 10.09(s, 1H), 7.92(d, 1H, J = 6.6Hz), 7.78(d, 1H, J = 7.8Hz), 7.37(m, 2H), 7.10(d, 2H, J = 8.1Hz), 7.05(d, 1H, J = 8.3Hz), 6.81(d, 1H, J = 8.1Hz), 3.64(m, 4H), 3.35(m, 4H), 3.06(m, 5H), 2.55(dd, 1H, J = 5.9, 6.1Hz), 2.20(dd, 1H, J = 7.1, 7.1Hz), 1.17(d, 3H, J = 7.1Hz). CHN: C24H27N3OS 1HCl에 대한 계산치, C: 65.22%, H: 6.38%, N: 9.51%; 실측치, C: 64.76%, H: 6.50%, N: 9.07%. 광학 회전:[a]25 D = -4.16o(DMSO, c = 4.81mg/㎖).
실시예 46
6-[2-(4-벤조[B]싸이오펜-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-4R-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 3에서 기술된 과정에 따라서, 1-벤조[b]싸이오펜-3-일 피페라진 하이드로클로라이드(600mg, 2.06mmol; 문헌[J. Med. Chem., 1992, 35, 2712]) 및 6-(2-클로로에틸)-4R-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(692mg, 3.09mmol)으로부터 제조하였다. 조질의 생성물을 플래쉬 칼럼(실리카 겔 60, 230 내지 400메시, EtOAc)을 통하여 용리하여 황색의 결정성 고체를 수득하였다. 수율은 319mg(38%)이었다. MS(APCI): (M + 1)+ = 406; (M - 1)+ = 404. 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 9.98(s, 1H), 7.87(d, 1H, J = 6.6Hz), 7.69(d, 1H, J = 6.6Hz), 7.33(m, 2H), 7.04(s, 1H), 6.98(d, 1H, J = 7.6Hz), 6.87(s, 1H), 6.73(d, 1H, J = 7.8Hz), 3.03(m, 4H), 2.65(m, 10H), 2.17(dd, 1H, J = 7.1, 6.8Hz), 1.14(d, 3H, J = 6.8Hz). CHN: C24H27N3OS에 대한 계산치, C: 71.08%, H: 6.71%, N: 10.36%; 실측치, C: 70.82%, H: 6.92%, N: 10.13%. 광학 회전: [α]25 D = +4.40o(DMSO, c = 10mg/㎖). 키랄 HPLC: 키랄셀 OD-H, 5㎛, 250 x 4.6mm; 이동상, IPA 헥세인중; 유속, 0.30㎖/분; 피크 RT = 47.61분(99.96%).
실시예 47
6-{2-[4-(6-플루오로벤조[B]싸이오펜-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-4S-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 2에서 기술된 과정에 따라서 1-(6-플루오로벤조[b]싸이오펜-3-일)-피페라진 하이드로클로라이드(562mg, 2.06mmol; J. Med. Chem., 1992,35, 2712) 및 6-(2-클로로에틸)-4S-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(692mg, 3.09mmol)로부터 제조하였다. 조질의 생성물을 플래쉬 칼럼(실리카 겔 60, 230 내지 400메시, EtOAc중 2% MeOH)을 통하여 용리하여 정치시에 결정화되는 오일을 수득하였다. 수율은 258mg(30%)이었다. MS(APCI): (M + 1)+ = 424; (M - 1)+ = 422. 1H-NMR(CDCl3, δ): 7.64(m, 2H), 7.44(d, 1H, J = 8.8Hz), 7.04(m, 3H), 6.65(d, 1H, J = 7.8Hz), 6.55(s, 1H), 3.15(m, 5H), 2.77(m, 9H), 2.39(dd, 1H, J = 7.3, 7.3Hz), 1.28(d, 3H, J = 7.1Hz). CHN: C24H26FN30S에 대한 계산치, C: 68.06%, H: 6.19%, N: 9.92%; 실측치, C: 67.80%, H: 6.12%, N: 9.57%. 광학 회전: [α]25 D = -0.8o(CH2Cl2, c = 5mg/㎖). 키랄 HPLC: 키랄셀 OD-H, 5m, 250 x 4.6mm; 이동상, IPA 헥세인중; 유속, 0.30㎖/분; 피크 RT = 32.41분(99.97%).
실시예 48
6-{2-[4-(6-플루오로벤조[B]싸이오펜-3-일)-피페라진-1-일]-에틸]-4R-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 3에서 기술된 과정에 따라서 1-(6-플루오로벤조[b]싸이오펜-3-일)-피페라진 하이드로클로라이드(562mg, 2.06mmol; 문헌[J. Med. Chem., 1992, 35, 2712]) 및 6-(2-클로로에틸)-4R-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(692mg, 3.09mmol)으로부터 제조하였다. 조질의 생성물을 플래쉬 칼럼(실리카 겔 60, 230 내지 400메시, EtOAc중 2% MeOH)을 통하여 용리하여 정치시에 결정화된 오일을 수득하고 차가운 아세톤으로 세척하였다. 수율은 180mg(21%)이었다. MS(APCI): (M + 1)+ = 424; (M -1)+ = 422. 1H-NMR(CDCl3, δ): 7.64(m, 2H), 7.44(d, 1H, J = 8.8Hz), 7.04(m, 3H), 6.65(d, 1H, J = 8.1Hz), 6.56(s, 1H), 3.15(m, 5H), 2.78(m, 9H), 2.39(dd, 1H, J = 7.3, 7.3Hz), 1.29(d, 3H, J = 7.1Hz). CHN: C24H26FN3OS에 대한 계산치, C: 68.06%, H: 6.19%, N: 9.92%; 실측치, C: 67.86%, H: 6.18%, N: 9.78%. 광학 회전: [α]25 D = +3.2o(CH2Cl2, c = 5mg/㎖). 키랄 HPLC: 키랄셀 OD-H, 5m, 250 x 4.6mm; 이동상, 헥세인중 IPA; 유속, 0.30㎖/분; 피크 RT = 34.51분(99.97%).
실시예 49
6-[3-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-4,4-다이메틸-3 4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
A. 6-(3-클로로-프로피오닐)-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(10g, 57.1mmol)을 이황화 탄소(60㎖)중에 용해시켰다. 염화 암모늄(15.0g, 112mmol) 및 3-클로로프로피오닐 클로라이드(7.0㎖, 84.4mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 환류 가열하고 3시간동안 교반하였다. 이황화 탄소를 경사분리제거하고 반응 플라스크를 빙욕중에서 냉각하였다. 염화 알루미늄 전체가 반응하고 침전물을 형성할 때까지 얼음 및 물을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 침전물을 여거하고 충분한 양의 물로 세척하였다. 6-(3-클로로-프로피오닐)-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(14.34g)을 진공 건조하였다. MS(APCI): 266 [M+H]+.
B. 6-(3-클로로-프로필)-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
6-(3-클로로-프로피오닐)-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(6.0g)을 트라이플루오로아세트산(13.9㎖)중에 용해시키고 0℃로 식혔다. 트라이에틸실레인(10.8㎖)을 천처히 첨가하고 혼합물을 실온에서 3일동안 교반하였다. 혼합물을 헥세인으로 적층된 빙수에 쏟아붓고 격렬하게 30분동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여거하고, 물로 세척하고 진공 건조하여 6-(3-클로로-프로필)-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 산출하였다. 수율 100%; MS(APCI): 252 [M+H]+.
C. 6-[3-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
무수 탄산 나트륨(0.160g)을 물 10㎖중에 희석시켰다. 6-(3-클로로-프로필)-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(0.300g, 1.19mmol), 3-피페라진-1-일-벤즈아이소싸이아졸(0.390g, 1.78mmol) 및 아세토나이트릴(10㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 48시간동안 환류 교반하였다. 1시간동안 식힌 후, 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 유기 추출물을 황산 나트륨(Na2SO4)상에서 건조하고 농축하고 진공 건조하여 6-[3-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(0.030g)을 수득하였다. MS(APCI): 435 [M+H]+. 1H NMR(400MHz, CDCl3) β8.23(s, 1H), 7.85(d, J = 8.1Hz, 1H), 7.76(d, J = 8.1Hz, 1H), 7.4(t, J = 8.1Hz, 1H), 7.29(t, J = 8.1Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 6.95(dd, J = 1.7, 1.9Hz, 1H), 6.66(d, J = 7.81Hz, 1H), 3.55(s, 4H), 2.66(s, 4H), 2.58(t, J = 7.5, 7.8Hz, 2H), 2.44(s, 4H), 1.81(m, 2H), 1.28(s, 6H).
실시예 50
6-{3-[4-(1H-인다졸-3-일)-피페라진-1-일]-프로필}-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
무수 탄산 나트륨(2.50g), 6-(3-클로로-프로필)-4, 4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(2.0g, 7.94mmol) 및 3-피페라진-1-일-1H-인다졸 하이드로클로라이드(2.0g, 8.38mmol)를 출발물질로 사용하여, 6-{3-[4-(1H-인다졸-3-일)-피페라진-1-일]-프로필}-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 실시예 49C에서 개괄된 일반적인 과정에 따라서 제조하였다. 고체를 ISCO 자동칼럼을 사용하고 헥세인중 80% 에틸 아세테이트로 용리하여 정제하여 6-{3-[4-(1H-인다졸-3-일)-피페라진-1-일]-프로필}-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 0.200g을 수득하였다. MS(APCI): 418 [M+H]+. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ9.13(s, 1H), 7.66(d, J = 8.3Hz, 1H), 7.58(s, 1H), 7.3(s, 1H), 7.0(m, 3H), 6.62(d, J = 7.81Hz, 1H), 3.4(s, 4H), 2.6(m, 5H), 2.44(s, 3H), 1.84(m, 2H), 1.54(s, 2H), 1.28(s, 6H).
실시예 51
6-[3-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-7-클로로-4q4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
A. 7-클로로-6-(3-클로로-프로피오닐)-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
7-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(1.00g, 4.77mmol), 염화 알루미늄(2.54g, 19.1mmol) 및 3-클로로프로피오닐 클로라이드(0.47㎖, 5.66mmol)를 출발물질로 사용하여, 7-클로로-6-(3-클로로-프로피오닐)-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 실시예 49의 단계 A에서 개괄된 일반적인 과정에 따라서 제조하였다. 7-클로로-6-(3-클로로-프로피오닐)-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(1.09g)을 76% 수율로 수득하였다. MS(APCI): 300 [M+H]+.
B. 7-클로로-6-(3-클로로-프로필)-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
7-클로로-6-(3-클로로-프로피오닐)-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(1.05g, 3.49mmol), 트라이플루오로아세트산(1.86㎖, 24.1mmol) 및 트라이에틸실레인(0.939㎖, 5.88mmol)을 출발물질로 사용하여, 7-클로로-6-(3-클로로-프로필)-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 실시예 49의 단계 B에서 개괄된 일반적인 과정에 따라서 제조하였다. 7-클로로-6-(3-클로로-프로필)-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(0.260g)을 26% 수율로 수득하였다. MS(APCI): 286 [M+H]+.
C. 6-[3-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-7-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
무수 탄산 나트륨(0.097g), 7-클로로-6-(3-클로로-프로필)-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(0.200g, 0.698mmol) 및 3-피페라진-1-일-벤조[d]아이소싸이아졸 하이드로클로라이드(0.229g, 1.04mmol)를 출발물질로 사용하여, 6-[3-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-7-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 실시예 49C에서 개괄된 일반적인 과정에 따라서 제조하였다. 고체를 ISCO 자동칼럼을 사용하고 헥세인중 80% 에틸 아세테이트로 용리하여 정제하여 7-클로로-6-[3-(4-1,2-벤즈아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 0.084g을 수득하였다. 254nm에서 100% 순도; LCMS(APCI) 469 [M+H]+. 1H NMR(400MHz, CDCl3) 8.16(s, 1H), 7.85(d, J = 8.1Hz, 1H), 7.76(d, J = 8.3Hz, 1H), 7.4(t, J = 8.1Hz, 1H), 7.3(t, J = 8.1Hz, 1H), 7.1(s, 1H), 6.76(s, 1H), 3.57(s, 4H), 2.7(m, 6H, 2.45(t, J = 7.1, 7.5Hz, 3H), 2.43(s, 1H), 1.8(m, 2H), 1.27(s, 6H).
실시예 52
6-[3-(4-벤조[D]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-7-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
무수 탄산 나트륨(0.022g), 7-클로로-6-(3-클로로-프로필)-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(0.046g, 0.162mmol) 및 3-피페라진-1-일-벤조[d]아이속사졸(0.033g, 0.162mmol)을 출발물질로 사용하여, 6-[3-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-7-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 실시예 49에서 개괄된 일반적인 과정에 따라서 제조하였다. 고체를 ISCO 자동칼럼을 사용하고 헥세인중 80% 에틸 아세테이트로 용리하여 정제하여 7-클로로-6-[3-(4-1,2-벤즈아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 0.014g을 수득하였다. MS(APCI): 453 [M+H]+. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ8.23(s, 1H), 7.6(d, J = 8.1Hz, 1H), 7.39(t, J = 7.8, 8.5Hz, 2H), 7.13(t, J = 6.8, 7.8Hz, 1H), 7.07(s, 1H), 6.74(s, 1H), 3.5(s, 4H), 2.66(m, 6H), 2.6(s, 4H), 1.77(m, 2H), 1.25(s, 6H).
실시예 53
6-[3-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
A. 6-(3-클로로-프로피오닐)-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(10.0g, 62.0mmol), 염화 알루미늄(15.0g, 112.5mmol) 및 3-클로로프로피오닐 클로라이드(7.2㎖, 86.8mmol)를 출발물질로 사용하여, 6-(3-클로로-프로피오닐)-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 실시예 49의 단계 A에서 개괄된 일반적인 과정에 따라서 제조하였다. 6-(3-클로로-프로피오닐)-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(7.79g)를 50% 수율로 수득하였다. MS(APCI): 251 [M+H]+.
B. 6-(3-클로로-프로필)-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
6-(3-클로로-프로피오닐)-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(5.0g, 19.8mmol), 트라이플루오로아세트산(9.0㎖, 116.8mmol) 및 트라이에틸실레인(9.52㎖, 59.6mmol)을 출발물질로 사용하여, 6-(3-클로로-프로필)-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 실시예 49의 단계 B에서 개괄된 일반적인 과정에 따라서 제조하였다. 6-(3-클로로-프로필)-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 100% 수율로 산출하였다. MS(APCI): 238 [M+H]+.
C. 6-[3-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
무수 탄산 나트륨(0.50g), 6-(3-클로로-프로필)-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(0.300g, 1.42mmol) 및 3-피페라진-1-일-벤조[d]아이소싸이아졸 하이드로클로라이드(0.62g, 2.83mmol)를 출발물질로 사용하여, 6-[3-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 실시예 49C에서 개괄된 일반적인 과정에 따라서 제조하였다. 생성된 침전물을 충분한 양의 물 및 아세토나이트릴로 세척하고 진공 건조하여 6-[3-(4-1,2-벤즈아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 0.315g을 수득하였다. 254nm에서 100% 순도; LCMS(APCI), 421 [M+H]+. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ8.36(s, 1H), 7.85(d, J = 8.1Hz, 1H), 7.76(d, J = 8.1Hz, 1H), 7.4(t, J = 7.56Hz, 1H), 7.3(t, J = 7.3, 7.81Hz, 1H), 7.0(s, 1H), 6.96(d, J = 8.6Hz, 1H), 6.67(d, J = 8.1Hz, 1H), 3.5(t, J = 4.39, 4.88Hz, 4H), 3.04(m, 1H), 2.6(m, 7H), 2.35(m, 3H), 1.8(m, 2H), 1.26(d, J = 7.1Hz, 3H).
실시예 54
6-[3-(4-벤조[D]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
무수 탄산 나트륨(0.450g), 6-(3-클로로-프로필)-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(0.300g, 1.42mmol) 및 3-피페라진-1-일-벤조[d]아이속사졸(0.578g, 2.84mmol)을 출발물질로 사용하여, 6-[3-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 실시예 49에서 개괄된 일반적인 과정에 따라서 제조하였다. ISCO 자동칼럼을 사용하고 헥세인중 80% 에틸 아세테이트로 용리하여 고체를 정제하여 6-[3-(4-1,2-벤즈아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 0.185g을 수득하였다. 254nm에서 100% 순도; LCMS(APCI) 405 [M+H]+. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.95(s, 1H), 7.6(d, J = 8.1Hz, 2H), 7.4(m, 2H), 7.15(m, 1H), 6.99(s, 1H), 6.96(d, J = 8.1Hz, 1H), 6.64(d, J = 8.1Hz, 1H), 3.5(t, J = 4.8, 5.1Hz, 3H), 3.09(m, 1H), 2.66(m, 8H), 2.4(m, 3H), 1.8(m, 2H), 1.26(d, J = 6.83Hz, 3H).
실시예 55
6-{3-[4-(1H-인다졸-3-일)-피페라진-1-일]-프로필}-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
무수 탄산 나트륨(5.79g), 6-(3-클로로-프로필)-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(3.73g, 15.7mmol) 및 3-피페라진-1-일-1H-인다졸 하이드로클로라이드(2.5g, 10.5mmol)를 출발물질로 사용하여, 6-{3-[4-(1H-인다졸-3-일)-피페라진-1-일]-프로필}-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 실시예 49C에 개괄된 일반적인 과정에 따라서 제조하였다. 고체를 ISCO 자동칼럼을 사용하고 헥세인중 80% 에틸 아세테이트로 용리하여 정제하여 6-{3-[4-(1H-인다졸-3-일)-피페라진-1-일]-프로필}-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 0.547g을 수득하였다. 254nm에서 100% 순도; LCMS(APCI) 404 [M+H]+. 1H NMR(400MHz, CDC13) δ 9.31(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.67(d, J = 8.3Hz, 1H), 7.3(m, 2H), 7.0(m, 3H), 6.6(d, J = 7.81Hz, 1H), 3.4(m, 5H), 3.04(m, 2H), 2.6(t, J = 4.4, 5.6Hz, 3H), 2.57(t, J = 7.56, 7.81Hz, 2H), 2.39(m, 3H), 1.8(m, 2H), 1.26(d, J = 7.1Hz, 3H).
실시예 56
6-[3-(4-벤조[DI아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-3,3-다이메틸-3 4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
A. 6-(3-클로로-프로피오닐)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2 온
3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(4.0g, 15.89mmol), 염화 알루미늄(6.4g, 48mmol) 및 3-클로로프로피오닐 클로라이드(1.85㎖, 22.3mmol)를 출발물질로 사용하여, 6-(3-클로로-프로피오닐)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 실시예 49의 단계 A에서 개괄된 일반적인 과정에 따라서 제조하였다. 6-(3-클로로-프로피오닐)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 100% 수율로 수득하였다. MS(APCI): 266 [M+H]+.
B. 6-(3-클로로-프로필)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
6-(3-클로로-프로피오닐)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(5.0g, 18.8mmol), 트라이플루오로아세트산(10.1㎖, 131mmol) 및 트라이에틸실레인(9.0㎖, 56.3mmol)을 출발물질로 사용하여, 6-(3-클로로-프로필)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 실시예 49의 단계 B에서 개괄된 일반적인 과정에 따라서 제조하였다. 6-(3-클로로-프로필)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(4.99g)을 100% 수율로 수득하였다. MS(APCI): 252 [M+H]+.
C. 6-[3-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
무수 탄산 나트륨(0.357g), 6-(3-클로로-프로필)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(0.500g, 1.99mmol) 및 3-피페라진-1-일-벤조[d]아이소싸이아졸 하이드로클로라이드(0.566g, 2.58mmol)를 출발물질로 사용하여, 6-[3-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 실시예 49C에서 개괄된 일반적인 과정에 따라서 제조하였다. 생성된 침전물을 충분한 양의 물 및 아세토나이트릴로 세척하고 진공 건조하여 6-[3-(4-1,2-벤즈아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 0.0991g을 수득하였다. 254nm에서 100% 순도; LCMS(APCI) 435 [M+H]+. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.85(d, J = 8.1Hz, 1H), 7.76(d, J = 8.1Hz, 1H), 7.61(s, 1H), 7.4(t, J = 7.1, 7.3Hz, 1H), 7.3(t, J = 7, 8.1Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 6.95(s, 1H), 6.59(d, J = 7.81Hz, 1H), 3.5(t, J = 4.6, 4.8Hz, 4H), 2.73(s, 2H), 2.6(t, J = 4.6, 4.88Hz, 3H), 2.5(t, J = 7.5, 7.8Hz, 3H), 2.4(t, J = 7.3, 7.56Hz, 2H), 1.8(m, 2H), 1.16(s, 6H).
실시예 57
6-[3-(4-벤조[D]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
무수 탄산 나트륨(0.358g), 6-(3-클로로-프로필)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(0.500g, 1.99mmol) 및 3-피페라진-1-일-벤조[d]아이속사졸(0.525g, 2.58mmol)을 출발물질로 사용하여, 6-[3-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 실시예 49C에서 개괄된 일반적인 과정에 따라서 제조하였다. 고체를 ISCO 자동칼럼을 사용하고 헥세인중 80% 에틸 아세테이트로 용리하여 정제하여 6-[3-(4-1,2-벤즈아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 0.144g을 수득하였다. 254nm에서 100% 순도; LCMS(APCI) 419 [M+H]+. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.6(m, 2H), 7.4(m, 2H), 7.1(m, 1H), 6.96(s, 1H), 6.94(s, 1H), 6.6(d, J = 7.81Hz, 1H), 3.5(t, J = 4.88Hz, 4H), 2.73(s, 2H), 2.5-2.6(m, 6H), 2.4(t, J = 7.3, 7.5Hz, 2H), 1.8(m, 2H), 1.16(s, 6H).
실시예 58
6-{3-[4-(1H-인다졸-3-일)-피페라진-1-일]-프로필}-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
무수 탄산 나트륨(6.0g), 6-(3-클로로-프로필)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(1.69g, 6.71mmol) 및 3-피페라진-1-일-1H-인다졸 하이드로클로라이드(2.0g, 8.38mmol)를 출발물질로 사용하여, 6-{3-[4-(1H-인다졸-3-일)-피페라진-1-일]-프로필}-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 실시예 23에서 개괄된 일반적인 과정에 따라서 제조하였다. 고체를 ISCO 자동칼럼을 사용하고 헥세인중 80% 에틸 아세테이트로 용리하여 정제하여 6-{3-[4-(1H-인다졸-3-일)-피페라진-1-일]-프로필)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 0.308g을 수득하였다. 254nm에서 100% 순도; LCMS(APCI) 418 [M+H]+. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ9.26(s, 1H), 7.7(d, J = 8.3Hz, 1H), 7.5(s, 1H), 7.3(m, 2H), 7-7.2(m, 1H), 6.97(s, 1H), 6.95(s, 1H), 6.59(d, J = 7.8Hz, 1H), 3.47(s, 4H), 2.73(s, 2H), 2.65(s, 3H), 2.6(t, J = 7.8Hz, 2H), 2.4(s, 2H), 1.8(s, 2H), 1.59(s, 1H), 1.16(s, 6H).
실시예 59
6-[3-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-3-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
A. 6-(3-클로로-프로피온vl)-3-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
3-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(10.0g, 662mmol), 염화 알루미늄(16g, 120mmol) 및 3-클로로프로피오닐 클로라이드(7.20㎖, 86.7mmol)를 출발물질로 사용하여, 6-(3-클로로-프로피오닐)-3-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 실시예 49의 단계 A에서 개괄된 일반적인 과정에 따라서 제조하였다. 6-(3-클로로-프로피오닐)-3-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 100% 수율로 수득하였다. MS(APCI): 252 [M+H]+.
B. 6-(3-클로로-프로필 !-3-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
6-(3-클로로-프로피오닐)-3-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2one(5.50g, 21.8mmol), 트라이플루오로아세트산(10.5㎖, 136mmol) 및 트라이에틸실레인(9.0㎖, 56.0mmol)을 출발물질로 사용하여, 6-(3-클로로-프로필)-3-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 실시예 49의 단계 B에서 개괄된 일반적인 과정에 따라서 제조하였다. 6-(3-클로로-프로필)-3-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(4.99g)을 100% 수율로 수득하였다. MS(APCI): 238 [M+H]+.
C. 6-[3-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-3-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
무수 탄산 나트륨(2.33g), 6-(3-클로로-프로필)-3-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(2.00g, 8.41mmol) 및 3-피페라진-1-일-벤조[d]아이소싸이아졸 하이드로클로라이드(2.33g, 16.8mmol)를 출발물질로 사용하여, 6-[3-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-3-메틸-3,4다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 실시예 49C에서 개괄된 일반적인 과정에 따라서 제조하였다. 생성된 침전물을 충분한 양의 물 및 아세토나이트릴로 세척하고 진공 건조하여 6-[3-(4-1,2-벤즈아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-3-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 0.452g을 수득하였다. 254nm에서 100% 순도; LCMS(APCI) 421 [M+H]+; m. pt. 212 C. 1H NMR(400MHz, Ceci3) 8 7.91(s, 1H), 7.86(d, J = 8.3Hz, 1H), 7.76(d, J = 8.05Hz, 1H), 7.40(t, J = 7.32, 7.56Hz, 1H), 7.30(t, J = 7.32, 7.56Hz, 1H), 6.97(s, 2H), 6.63(d, J = 8.30Hz, 1H), 3.54(s, 4H), 2.9(dd, J = 5.13, 4.88Hz, 1H), 2.56-2.71(m, 8H), 2.4(t, J = 7.08, 8Hz, 2H), 1.8-1.85(m, 2H), 1.24(d, J = 6.58Hz, 3H).
실시예 60
6-[3-(4-벤조[D]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-3-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
무수 탄산 나트륨(0.68g), 6-(3-클로로-프로필)-3-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(1.17g, 4.92mmol) 및 3-피페라진-1-일-벤조[d]아이속사졸(1.30g, 6.39mmol)을 출발물질로 사용하여, 6-[3-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-3-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 실시예 49C에서 개괄된 일반적인 과정에 따라서 제조하였다. 잔류물을 다이클로로메테인로 추출하고, 황산 나트륨(Na2SO4)상에서 건조하고 농축하여 6-[3-(4-1,2-벤즈아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-3-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 0.208g을 수득하였다. 254nm에서 100% 순도; LCMS(APCI) 405 [M+H]+; m. pt. 185-187c. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.66(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.4(m, 2H), 7.16(m, 1H), 6.97(s, 2H), 6.6(m, 1H), 3.5(t, J = 4. 39Hz, 4H), 2.9(dd, J = 5.13, 5.37Hz, 1H), 2.5-2.7(m, 8H), 2.4(t, J = 7.3, 7.5Hz, 2H), 1.7-1.8(m, 2H), 1.24(d, J = 6.58Hz, 3H).
실시예 61
6-{3-[4-1H-인다졸-3-일)-피페라진-1-일]-프로필}-3-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
무수 탄산 나트륨(7.0g), 6-(3-클로로-프로필)-3-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(3.73g, 15.7mmol) 및 3-피페라진-1-일-1H-인다졸 하이드로클로라이드(2.5g, 10.47mmol)를 출발물질로 사용하여, 6-{3-[4-(1H-인다졸-3-일)-피페라진-1-일]-프로필}-3-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 실시예 49C에서 개괄된 일반적인 방법에 따라서 제조하였다. 고체를 ISCO 자동칼럼을 사용하고 헥세인중 80% 에틸 아세테이트로 용리하여 정제하여 6-{3-[4-(1H-인다졸-3-일)-피페라진-1-일]-프로필}-3-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 0.74g을 수득하였다. 254nm에서 100% 순도; LCMS(APCI) 404 [M+H]+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ11.9(s, 1H), 9.9(s, 1H), 7.6(d, J = 8.05Hz, 1H), 7.28(d, J = 8.30Hz, 1H), 7.19(m, 3H), 6.88(m, 3H), 6.68(d, J = 7.81, 1H), 3.26(s, 4H), 2.80(dd, J = 5.86, 6.0Hz, 1H), 2.4-2.58(m, 8H), 2.27(t, J = 7.08Hz, 2H), 1.66(t, J = 7.08, 7.32Hz), 1.04(d, J = 6.59Hz, 3H).
실시예 62
6-[3-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-4S-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
무수 탄산 칼륨(0.754g), 6-(3-클로로-프로필)-4S-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(0.4318g, 1.82mmol, 미국 특허 제 5,350,747 호에서 4S-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온으로부터 제조함) 및 3-피페라진-1-일-벤조[d]아이소싸이아졸 하이드로클로라이드(0.597g, 2.72mmol)를 출발물질로 사용하여, 6-[3-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-4S-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 실시예 49C에서 개괄된 일반적인 과정에 따라서 제조하였다. 생성된 침전물을 충분한 양의 물 및 아세토나이트릴로 세척하고 진공 건조하여 6-[3-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-4S-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 0.600g을 수득하였다. 254nm에서 100% 순도; LCMS(APCI) 421.2 [M+H]+. CHN: C24H28N4O1S1에 대한 계산치 C: 68.54%, H: 6.71, N: 13.32%; 실측치, C: 68.07%, H: 6.78%, N: 12.86%.
실시예 63
6-[3-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-4R-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
무수 탄산 칼륨(0.873g), 6-(3-클로로-프로필)-4R-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(0.500g, 2.10mmol. 미국 특허 제 US 5,350,4 7 호에서 4S-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온로부터 제조함) 및 3-피페라진-1-일벤조[d]아이소싸이아졸 하이드로클로라이드(0.692g, 3.16mmol)를 출발물질로 사용하여, 6-[3-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-4R-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 실시예 49C에서 개괄된 일반적인 방법에 따라서 제조하였다. 생성된 침전물을 충분한 양의 물 및 아세토나이트릴로 세척하고 진공 건조하여 6-[3-(4-1,2-벤즈아이소싸이아졸-3-일피페라진-1-일)-프로필]-4R-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 0.256g을 수득하였다. 254nm에서 100% 순도; LCMS(APO) 421.2 [M+H]+. CHN: C24H28N4O1S1에 대한 계산치 C: 68.54%, H: 6.71, N: 13.32%; 실측치, C: 68.24%, H: 6.80%, N: 13.01%.
실시예 64
6-[3-(4-벤조[D]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-4R-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
무수 탄산 칼륨(0.762g), 6-(3-클로로-프로필)-4R-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(0.1308g, 0.550mmol) 및 3-피페라진-1-일벤조[d]아이속사졸(0.264g, 1.10mmol)을 출발물질로 사용하여, 6-[3-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-4R-메틸-3,4-다이하이드로-1H--2-온을 실시예 49C에서 개괄된 일반적인 과정에 따라서 제조하였다. 고체를 ISCO 자동칼럼을 사용하고 헥세인중 80% 에틸 아세테이트로 용리하여 정제하여 6-[3-(4-1,2-벤즈아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-4R-메틸-3,4-다이하이드로-lH-퀴놀린-2-온 0.027g을 수득하였다. MS(APO): 405.2 [M+H]+.
실시예 65
6-[3-(4-벤조[D]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-4S-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
무수 탄산 칼륨(0.537g), 6-(3-클로로-프로필)-4S-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(0.0923g, 0.388mmol) 및 3-피페라진-1-일벤조[d]아이속사졸(0.186g, 0.776mmol)을 출발물질로 사용하여, 6-[3-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-4S-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 실시예 49C에서 개괄된 일반적인 과정에 따라서 제조하였다. 고체를 ISCO를 사용하고 헥세인중 80% 에틸 아세테이트로 용리하여 정제하여 6-[3-(4-1,2-벤즈아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-4S-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 0.049g을 산출하였다. MS(APCI): (M + H)+ 405.2. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ
실시예 66
6-[3-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-7-플루오로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
A. 6-(3-클로로-프로피오닐)-7-플루오로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
7-플루오로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(1.00g, 5.18mmol), 염화 알루미늄(2.76g, 20.7mmol) 및 3-클로로프로피오닐 클로라이드(0.644㎖, 7.76mmol)를 출발물질로 사용하여, 6-(3-클로로-프로피오닐)-7-플루오로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 실시예 49의 단계 A에서 개괄된 일반적인 과정에 따라서 제조하였다. 6-(3-클로로-프로피오닐)-7-플루오로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(1.23g)을 84% 수율로 수득하였다. MS(APCI): 284.1 [M+H]+.
B. 6-(3-클로로-프로필)-7-플루오로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
6-(3-클로로-프로피오닐)-7-플루오로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(1.23g, 4.34mmol), 트라이플루오로아세트산(2.09㎖, 25.9mmol) 및 트라이에틸실레인(1.73㎖, 10.8mmol)을 출발물질로 사용하여, 6-(3-클로로-프로필)-7-플루오로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 실시예 49의 단계 B에서 개괄된 일반적인 과정에 따라서 제조하였다. 6-(3-클로로-프로필)-7-플루오로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(1.15g)을 98% 수율로 수득하였다. MS(APCI): 270.1 [M+H]+.
C. 6-[3-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-7-플루오로-4,4-다이메틸-3 4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
무수 탄산 칼륨(1.20g), 6-(3-클로로-프로필)-7-플루오로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(0.384g, 1.42mmol) 및 3-피페라진-1-일-벤조[d]아이소싸이아졸 하이드로클로라이드(0.63g, 2.87mmol)를 출발물질로 사용하여, 6-[3-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-7-플루오로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 실시예 49C에서 개괄된 일반적인 과정에 따라서 제조하였다. 고체를 ISCO 자동칼럼을 사용하고 헥세인중 80% 에틸 아세테이트로 용리하여 정제하여 6-[3-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-7-플루오로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 0.365g을 수득하였다. 254nm에서 100% 순도; LCMS(APCI) 453.1 [M+H]+.
실시예 67
6-[3-(4-벤조[D]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-7-플루오르-1,4,4-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
A. 6-(3-클로로-프로필)-7-플루오로-1,4,4-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
6-(3-클로로-프로필)-7-플루오로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(실시예 66B, 0.768g, 2.85mmol)을 N2하에서 0℃에서 THF중의 NaH(오일중 60% 분산액, 0.137g, 3.43mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하고 1시간동안 교반하였다. 요오드화 메틸(0.62㎖, 9.96mmol)을 0℃에서 적가하였다. 실온으로 가온하고 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 반응을 중단시키고, 에틸 아세테이트(3 x 50㎖)로 추출하고 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4) 농축하였다. 고체를 진공 건조하여 6-(3-클로로-프로필)-7-플루오로-1,4,4-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(0.7266g)을 90% 수율로 수득하였다. MS(APCI): 284.1 [M+H]+.
B. -[3-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-7-플루오로-1,4,4-트라이메틸-34-다이하이드로-1-H-퀴놀린-2-온
무수 탄산 칼륨(1.06g), 6-(3-클로로-프로필)-7-플루오로-1,4,4-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(0.7266g, 2.56mmol) 및 3-피페라진-1-일-벤조[d]아이소싸이아졸 하이드로클로라이드(0.842g, 3.84mmol)를 출발물질로 사용하여, 6-[3-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-7-플루오로-1,4,4-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 실시예 49C에서 개괄된 일반적인 과정에 따라서 제조하였다. 고체를 ISCO 자동칼럼을 사용하고 헥세인중 80% 에틸 아세테이트로 용리하여 정제하여 6-[3-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-7-플루오로-1,4,4-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 0.120g을 수득하였다. THF 및 MeOH중 고체를 용해시키고 메테인설폰산 1eq를 첨가함으로써 메실레이트 염을 제조하였다. 침전물을 여거하고 에터로 세척하여 6-[3-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-7-플루오로-1,4,4-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 메실레이트를 수득하였다. 254nm에서 100% 순도; LCMS(APCI) 467.2 [M+H]+.
실시예 68
1-{6-[3-(4-벤조[DI아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-7-FLUOR-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일-에테인온
A. 6-(3-클로로-프로필)-7-플루오로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
0℃에서 THF(20㎖)중 6-(3-클로로-프로필)-7-플루오로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(실시예 66B, 0.768g, 2.85mmol)의 교반된 용액에 첨가 깔대기에 의해 천천히 BH3·THF(1M, 38㎖)를 첨가하였다. 실온으로 가온하고 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 Na2CO3 수용액으로 반응을 중단시키고 4시간동안 교반하였다. 침전물을 여거하고 여과물을 에틸 아세테이트(3 x 100㎖)로 추출하고 물 및 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4) 농축하였다. 생성된 고체를 진공건조하여 6-(3-클로로-프로필)-7-플루오로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(0.8319g)을 수득하였다. MS(APCI) : 265.1 [M+H]+.
B. 1-{6-(3-클로로-프로필)-7-플루오로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-에테인온
THF(3㎖)중 6-(3-클로로-프로필)-7-플루오로-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(0.400g, 1.56mmol)의 교반된 용액에 아세트산(0.30㎖, 3.18mmol) 및 트라이에틸아민(0.30㎖)을 첨가하였다. 환류 가열하고 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 반응을 중단시켰다. 에틸 아세테이트(3 x 50㎖)로 추출하고 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4) 농축하였다. 생성된 고체를 진공 건조하여 1-[6-(3-클로로-프로필)-7-플루오로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-에테인온(0.376g)을 수득하였다. MS(APCI): 298.1 [M+H]+.
C. 1-{6-[3-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-7-플루오로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일}-에테인온
무수 탄산 칼륨(0.699g), 1-[6-(3-클로로-프로필)-7-플루오로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-에테인온(0.376g, 1.26mmol) 및 3-피페라진-1-일-벤조[d]아이소싸이아졸 하이드로클로라이드(0.554g, 2.53mmol)를 출발물질로 사용하여, 1-{6-[3-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-7-플루오로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1일}-에테인온을 실시예 49C에서 개괄된 일반적인 과정에 따라서 제조하였다. 고체를 ISCO 자동칼럼을 사용하고 헥세인중 80% 에틸 아세테이트로 용리하여 정제하여 1-{6-[3-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-7-플루오로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1일}-에테인온 0.300g을 수득하였다. 254nm에서 100% 순도; LCMS(APCI) 481.2 [M+H]+. CHN: C27H33F1N4O1S1에 대한 계산치 C: 67.47%, H: 6.92, N: 11.66%; 실측치, C: 67.18%, H: 6.98%, N: 11.48%.
실시예 69
1-{6-[3-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-4-,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일}-에테인온
A. 6-(3-클로로-프로필)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
6-(3-클로로-프로필)-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(실시예 49B, 1.50g, 5.96mmol), BH3·THF(1 M, 30㎖) 및 THF(25㎖)를 출발물질로 사용하여, 6-(3-클로로-프로필)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린을 실시예 68의 단계 A에서 개괄된 일반적인 과정에 따라서 제조하였다. 고체를 진공 건조하여 6-(3-클로로-프로필)-4,4다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(0.520g)을 수득하였다. MS(APCI): [M+H]+ 238.1.
B. 1-{6-3-클로로-프로필)-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일l-에테인온
6-(3-클로로-프로필)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(0.500g, 2.10mmol), 아세트산(0.39㎖, 4.13mmol) 및 트라이에틸아민(0.39㎖)을 출발물질로 사용하여, 1-[6-(3-클로로-프로필)-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-에테인온을 실시예 68의 단계 B에서 개괄된 일반적인 과정에 따라서 제조하였다. 고체를 ISCO 자동칼럼을 사용하고 1:1 다이클로로메테인/에틸 아세테이트, 2% MeOH로 용리하여 정제하고 진공 건조하여 1-[6-(3-클로로-프로필)-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-에테인온(0.390g)을 수득하였다. MS(APCI): 280.1 [M+H]+.
C. 1-{6-[3-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-4,4다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일}-에테인온
무수 탄산 칼륨(0.77g), 1-[6-(3-클로로-프로필)-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-에테인온(0.390g, 1.39mmol) 및 3-피페라진-1-일-벤조[d]아이소싸이아졸 하이드로클로라이드(0.610g, 2.79mmol)를 출발물질로 사용하여, 1-{6-[3-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일}-에테인온을 실시예 49C에서 개괄된 일반적인 과정에 따라서 제조하였다. 고체를 ISCO 자동칼럼을 사용하고 헥세인중 80% 에틸 아세테이트로 용리하여 정제하여 1-{6-[3-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1일}-에테인온 0.108g을 수득하였다. 254nm에서 100% 순도; LCMS(APCI) 463.2 [M+H]+.
실시예 70
1-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1일}-에테인온
A. 6-3-클로로-프로필)-3,3-다이메틸-1,2,3,4,-테트라하이드로-퀴놀린
6-(3-클로로-프로필)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(1.70g, 6.77mmol), BH3·THF(1M, 30㎖) 및 THF(20㎖)를 출발물질로 사용하여, 6-(3-클로로-프로필)-3,3-다이메틸-3,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린 실시예 68의 단계 A에서 개괄된 일반적인 과정에 따라서 제조하였다. 고체를 진공 건조하여 6-(3-클로로-프로필)-3,3-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(1.60g)을 수득하였다. MS(APCI): [M+H]+ 238.1.
B. 1-[6-(3-클로로-프로필)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-에테인온
6-(3-클로로-프로필)-3,3-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(1.0g, 4.21mmol), 아세트산(0.794㎖, 8.41mmol) 및 트라이에틸아민(0.794㎖)을 출발물질로 사용하여, 1-[6-(3-클로로-프로필)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-에테인온을 실시예 68의 단계 B에서 개괄된 일반적인 과정에 따라서 제조하였다. 고체를 ISCO 자동칼럼을 사용하고 4:1 에틸 아세테이트/헥세인으로 용리하여 정제하고 진공 건조하여 1-[6-(3-클로로-프로필)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-에테인온(0.8002g)을 수득하였다. MS(APCI): 280.1 [M+H]+.
C. 1-{6-[3-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-3,3다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일-에테인온
무수 탄산 칼륨(1.52g), 1-[6-(3-클로로-프로필)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-에테인온(0.80g, 2.86mmol) 및 3-피페라진-1일-벤조[d]아이소싸이아졸 하이드로클로라이드(1.0g, 4.56mmol)를 출발물질로 사용하여, 1-{6-[3-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-3,3다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일}-에테인온을 실시예 49C에서 개괄된 일반적인 과정에 따라서 제조하였다. 고체를 ISCO 자동칼럼을 사용하고 헥세인중 80% 에틸 아세테이트로 용리하여 정제하여 1-{6-[3-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1일}-에테인온 0.250g을 수득하였다. THF 및 MeOH중 고체를 용해시키고 메테인설폰산 1eq를 첨가함으로써 메실레이트 염을 제조하였다. 침전물을 여거하고 에터로 세척하여 1-{6-[3-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1일}-에테인온 메실레이트를 수득하였다. 254nm에서 100% 순도; LCMS(APCI) 463.2 [M+H]+.
실시예 71
6-[3(4-벤조[D]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-1,3,3-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
A. 6-(3-클로로-프로필)-1,3,3-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
6-(3-클로로-프로필)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(0.482g, 2.03mmol), NaH(오일중 60% 분산액, 0.106g, 2.65mmol) 및 요오드화 메틸(0.510㎖, 8.19mmol)을 출발물질로 사용하여, 6-(3-클로로-프로필)-1,3,3-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린을 실시예 67의 단계 A에 따라서 제조하였다. 고체를 진공 건조하여 6-(3-클로로-프로필)-1,3,3-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(0.165g)을 수득하였다. MS(APCI): 252.1 [M+H]+.
B. 6-[3-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-1,3,3-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
무수 탄산 칼륨(0.209g), 6-(3-클로로-프로필)-1,3,3-트라이메틸-1,2,3,4테트라하이드로-퀴놀린(0.1651g, 0.656mmol) 및 3-피페라진-1-일-벤조[d]아이소싸이아졸 하이드로클로라이드(0.230g, 1.05mmol)를 출발물질로 사용하여, 6-[3-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-1,3,3-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린을 실시예 49C에서 개괄된 일반적인 과정에 따라서 제조하였다. 고체를 ISCO 자동칼럼을 사용하고 헥세인중 80% 에틸 아세테이트로 용리하여 정제하여 6-[3-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-1,3,3-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린 0.093g을 수득하였다. THF 및 MeOH중 고체를 용해시키고 메테인설폰산 1eq를 첨가함으로써 메실레이트 염을 제조하였다. 침전물을 여거하고 에터로 세척하여 6-[3-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-1,3,3-트라이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린 메실레이트를 수득하였다. 254nm에서 100% 순도; LCMS(APCI) 435.1 [M+H]+. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ
실시예 72
6-[3-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필1-8-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
A. 6-(3-클로로-프로피오닐)-8-클로로-4. 4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
8-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(2.0g, 9.54mmol), 염화 알루미늄(11.0g, 82.5mmol) 및 클로로프로피오닐 클로라이드(2.97㎖, 35.8mmol)를 출발물질로 사용하여, 6-(3-클로로-프로피오닐)-8-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 실시예 27의 단계 C에서 개괄된 일반적인 과정에 따라서 제조하였다. 침전물을 여거하고 충분한 양의 물로 세척하고 진공 건조하여 6-(3-클로로-프로피오닐)-8-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(0.439g)을 수득하였다. MS(APCI): 300.0 [M+H]+.
B. 6-(3-클로로-프로필)-8-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
6-(3-클로로-프로필)-8-클로로-4,4-다이메틸-3,4다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(0.439g, 1.46mmol), 트라이플루오로아세트산(0.676㎖, 8.77mmol) 및 트라이에틸실레인(0.584㎖, 3.66mmol)을 출발물질로 사용하여, 6-(3-클로로-프로필)-8-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 실시예 27의 단계 D에서 개괄된 일반적인 과정에 따라서 제조하였다. 침전물을 여거하고 충분한 양의 물로 세척하고 진공 건조하여 8-클로로-6-(3-클로로-프로필)-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(0.417g)을 수득하였다. MS(APCI): 286.0 [M+H]+.
C. 6-[3-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-8-클로로-4,4다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
무수 탄산 칼륨(0.200g), 6-(3-클로로-프로필)-8-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(0.375g, 1.31mmol) 및 3-피페라진-1-일벤조[d]아이소싸이아졸 하이드로클로라이드(0.300g, 1.37mmol)를 출발물질로 사용하여, 6-[3-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-8-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 실시예 49의 단계 C에서 개괄된 일반적인 과정에 따라서 제조하였다. 고체를 ISCO 자동칼럼을 사용하고 4:1 에틸 아세테이트/헥세인으로 용리하여 정제하고 진공 건조하여 6-[3-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-8-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(0.080g)을 수득하였다. MS(APCI): 468.2 [M+H]+.
실시예 73
6-[3-(4-벤조[D]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-8-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
무수 탄산 칼륨(1.5g, 29.6mmol), 6-(3-클로로-프로필)-8-클로로-4,4다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(0.375g, 1.31mmol) 및 3-피페라진-1-일-벤조[d]아이속사졸(0.63g, 2.63mmol)을 출발물질로 사용하여, 6-[3-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-8-클로로-4,4다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 실시예 49C에서 개괄된 일반적인 과정에 따라서 제조하였다. 고체를 ISCO 자동칼럼을 사용하고 4:1 에틸 아세테이트/헥세인으로 용리하여 정제하고 진공 건조하여 및 6-[3-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)프로필]-8-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(0.100g)을 수득하였다. MS(APCI): 453.2 [M+H]+.
실시예 74
6-[3-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
A. 6-(3-클로로-프로피오닐)-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(1.0g, 5.28mmol), 염화 알루미늄(2.82g, 21.5mmol) 및 클로로프로피오닐 클로라이드(0.526㎖, 6.34mmol)를 출발물질로 사용하여, 6-(3-클로로-프로피오닐)-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 실시예 49의 단계 A에서 개괄된 일반적인 과정에 따라서 제조하였다. 생성된 침전물을 여거하고 충분한 양의 물로 세척하고 진공 건조하여 6-(3-클로로-프로피오닐)-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(1.27g)을 수득하였다. MS(APCI): 280.1 [M+H]+.
B. 6-(3-클로로-프로필)-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
6-(3-클로로-프로피오닐)-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(1.27g, 4.54mmol), 트라이플루오로아세트산(2.1㎖, 27.3mmol) 및 트라이에틸실레인(1.81㎖, 11.3mmol)을 출발물질로 사용하여, 6-(3-클로로-프로필)-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 실시예 49의 단계 B에서 개괄된 일반적인 과정에 따라서 제조하였다. 생성된 침전물을 여거하고, 충분한 양의 물로 세척하고 진공 건조하여 6-(3-클로로-프로필)-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(0.693g)을 수득하였다. MS(APCI): 266.1 [M+H]+.
C. 6-[3-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-4,4,8-트라이메틸-314-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
무수 탄산 칼륨(0.375g), 6-(3-클로로-프로필)-4,4,8트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(0.30g, 1.1mmol) 및 3-피페라진-1-일-벤조[d]아이소싸이아졸 하이드로클로라이드(0.297g, 1.35mmol)를 출발물질로 사용하여, 6-[3-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 실시예 49의 단계 C에서 개괄된 일반적인 과정에 따라서 제조하였다. 고체를 ISCO 자동칼럼을 사용하고 4:1 에틸 아세테이트/헥세인으로 용리하여 정제하고 진공 건조하여 6-[3-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(0.0896g)을 수득하였다. MS(APCI): 449.2 [M+H]+.
실시예 75
6-[3-(4-벤조 [d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필1-4. 4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
무수 탄산 칼륨(1.56g, 11.3mmol), 6-(3-클로로-프로필)-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(.30g, 1.1mmol) 및 3-피페라진-1-일-벤조[d]아이속사졸(0.54g, 2.26mmol)을 출발물질로 사용하여, 6-[3-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 실시예 49C에서 개괄된 일반적인 과정에 따라서 제조하였다. 고체를 ISCO 자동칼럼을 사용하고 4:1 에틸 아세테이트/헥세인으로 용리하여 정제하고 진공 건조하여 6-[3-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-4,4,8트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(0.257g)을 수득하였다. MS(APCI): 433.2 [M+H]+.
실시예 76
6-[3-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-8-에틸-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
A. 6-(3-클로로-프로피오닐)-8-에틸-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
8-에틸-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(2.0g, 9.84mmol), 염화 알루미늄(5.25g, 39.37mmol) 및 클로로프로피오닐 클로라이드(0.98㎖, 11.81mmol)를 출발물질로 사용하여, 6-(3-클로로-프로피오닐)-8-에틸-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 실시예 49의 단계 A에서 개괄된 일반적인 과정에 따라서 제조하였다. 침전물을 여거하고 충분한 양의 물로 세척하고 진공 건조하여 6-(3-클로로-프로피오닐)-8-에틸-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(2.86g)을 수득하였다. MS(APCI): 294.1 [M+H]+.
B. 6-(3-클로로-프로필)-8-에틸-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
6-(3-클로로-프로피오닐)-8-에틸-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(2.86g, 9.74㎖), 트라이플루오로아세트산(4.5㎖, 58.4mmol) 및 트라이에틸실레인(3.89㎖, 24.4mmol)을 출발물질로 사용하여, 6-(3-클로로-프로필)-8-에틸-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 실시예 49의 단계 B에서 개괄된 일반적인 과정에 따라서 제조하였다. 침전물을 여거하고, 충분한 양의 물로 세척하고 진공 건조하여 6-(3-클로로-프로필)-8-에틸-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(1.66g)을 수득하였다. MS(APCI): 280.1 [M+H]+.
C. 6-[3-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-8-에틸-4,4다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
무수 탄산 칼륨(1.30g), 6-(3-클로로-프로필)-8-에틸-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(0.70g, 2.5mmol) 및 3-피페라진-1-일벤조[d]아이소싸이아졸 하이드로클로라이드(0.823g, 3.75mmol)를 출발물질로 사용하여, 6-[3-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-8-에틸-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 실시예 49의 단계 C에서 개괄된 일반적인 과정에 따라서 제조하였다. 고체를 ISCO 자동칼럼을 사용하고 4:1 에틸 아세테이트/헥세인으로 용리하여 정제하고 진공 건조하여 6-[3-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-8-에틸-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(0.223g)을 수득하였다. MS(APCI): 463.2 [M+H]+.
실시예 77
6-[3-(4-벤조[D]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-8-에틸-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
무수 탄산 칼륨(4.1g, 29.6mmol), 6-(3-클로로-프로필)-8-에틸-4,4다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(0.700g, 2.5mmol) 및 3-피페라진-1-일-벤조[d]아이속사졸(1.19g, 4. 96mmol)을 출발물질로 사용하여, 6-[3-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-8-에틸-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 실시예 49C에서 개괄된 일반적인 과정에 따라서 제조하였다. 고체를 ISCO 자동칼럼을 사용하고 4:1 에틸 아세테이트/헥세인으로 용리하여 정제하고 진공 건조하여 6-[3-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-8-에틸-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(0.4225g)을 수득하였다. MS(APCI): 447.2 [M+H]+.
실시예 78 내지 실시예 87을 다음 합성 과정에 따라서 제조하였다:
실시예 78
6-[2-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-4-메틸-1H-퀴놀린-2-온
교반 바를 갖춘 열린 튜브(8㎖)중에서, 아닐린(IP 901A, 1.0mmol, 338mg), o-자일렌(1㎖) 및 에틸 아세토아세테이트(1.1mmol, 140㎕)를 합하였다. 그 후 혼합물을 알루미늄 가열 블록에서 2시간 30분동안 130℃로 가온하였다. (TLC 및 MS가 잔류하는 아닐린의 흔적량만 나타냈다). 반응물을 식히고 농축 건조하였다(밝은 황색 오일). 그 후 조질의 아미드를 황산 1㎖로 처리하고 반응물을 밀봉하고 80℃로 1시간동안 가온하였다. 반응물을 냉각하고 물/얼음에 쏟아부었다. pH를 50% NaOH로 중성(약 7)이 되도록 하였다. 침전물을 여과하고 일정한 중량으로 건조하였다. 그 후 조질의 침전물을 400:8:1(CH2Cl2:EtOH:NH4OH)중에 용해시킨 후 실리카 겔 카트리지 상에 위치시키고 MPLC(실리카 카트리지, 40g)에 의해 정제하고 염화 메틸렌:에탄올:수산화 암모늄(100:8:1)의 구배로 1시간동안 용리시켜, 순수한 생성물(193mg, 47.7% 수율)을 산출하였다. 결정을 아세토나이트릴로 적정하고 여과시켰다. MS(APCI): 405 [M+H]. 1H NMR(400MHz, DMSO-D6) δppm 2.39(d, J = 1.22Hz, 3H) 2.63(m, 6H) 2.81(m, 2H) 3.30(d, J = 9. 52Hz, 8H) 3.42(m, 4H) 6.34(s, 1H) 7.20(d, J = 8.30Hz, 1H) 7.39(m, 2H) 7.53(m, 2H) 8.02(d, J = 8.30Hz, 2H) 11.50(s, 1H).
실시예 79 내지 87의 표제 화합물을 실시예 78과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 79
6-[2-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-3,4-다이메틸-1H-퀴놀린-2-온
MS(APCI): 419 [M+H].
실시예 80
6-[2-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-4-에틸-1H-퀴놀린-2-온
MS(APCI): 419 [M+H].
실시예 81
8-[2-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-1,2,3,5-테트라하이드로-사이클로펜타[C]퀴놀린-4-온
MS(APCI): 431 [M+H].
실시예 82
6-[2-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-3-에틸-4-메틸-1H-퀴놀린-2-온
MS(APCI): 433 [M+H].
실시예 83
6-[2-4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-4-프로필-1H-퀴놀린-2-온
MS(APCI): 433 [M+H].
실시예 84
6-[2-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-4-아이소프로필-1H-퀴놀린-2-온
MS(APCI): 433 [M+H].
실시예 85
2-[2-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-7,8,9,10-테트라하이드로-5H-펜안트리딘-6-온
MS(APCI): 445 [M+H].
실시예 86
6-[2-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-4-트라이플루오로메틸-1H-퀴놀린-2-온
MS(APCI): 459 [M+H].
실시예 87
6-[2-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온
MS(APCI): 467 [M+H].
실시예 88
9-[2-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-1,2,6,7-테트라하이드로-5H-피리도3,2,1-IJ]퀴놀린-3-온
A. 9-(2-클로로아세틸)-1,2,6,7-테트라하이드로-5H-피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-3-온
클로로아세틸 클로라이드(1.56㎖, 19.6mmol)를 이황화 탄소(50㎖)중 1,2,6,7-테트라하이드로-5H-피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-3-온(2.04g, 10.9mmol, 문헌[Tetrahedron, 1986, 42, 5407]) 및 염화 알루미늄(7.27g, 54.5mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 환류 가열하고 실온으로 식혔다. 용매를 경사분리제거하고 잔류물을 격렬한 교반하에서 냉수로 천천히 처리하였다. 반응을 중단시킨 후, 황금색의 비결정성 고체를 수집하고, 물로 세척하고 건조하였다. 수율= 2.51g(87%); MS(APCI),(M + 1)+ = 264,(M - 1)+ = 262.
B. 9-(2-클로로에틸)-1,2,6,7-테트라하이드로-5H-피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-3-온
실시예 88A로부터의 생성물(2.51g, 9.52mmol)을 7.30㎖(95.2mmol)의 트라이플루오로아세트산에 첨가하고 교반된 혼합물을 질소 대기하에서 0℃로 식혔다. 트라이에틸실레인(3.52㎖, 21.8mmol)을 적가하고 반응 혼합물을 45℃에서 20분동안 가열하고 실온에서 15시간동안 유지하였다. 반응 혼합물을 물에 쏟아붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 칼럼(실리카 겔 60, 230 내지 400메시, 1:1 헥세인:EtOAc)을 통해 여과하여 정치시에 결정화된 황색의 오일을 제공하였다. 수율은 1.90g(80%); MS(APCI),(M + 1)+ = 250,(M + 3)+ = 253.
C. 9-[2-4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-1,2,6,7-테트라하이드로-5H-피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-3-온
아세토나이트릴(80㎖)중 3-피페라진-1-일-벤조[d]아이소싸이아졸 하이드로클로라이드(1.62g, 6.34mmol), 실시예 88B로부터의 생성물(1.90g, 7.61mmol), 무수 탄산 칼륨(1.93g, 13.9mmol) 및 요오드화 칼륨(200mg)의 혼합물을 48시간동안 환류하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 염화 메틸렌과 물 사이에서 분배시켰다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질의 생성물을 플래쉬 칼럼(실리카 겔 60, 230 내지 400메시, EtOAc)을 통하여 용리하여 정치시에 결정화된 투명한 점성의 오일을 수득하였다. 수율은 1.16g(42%); MS(APCI),(M + 1)+ = 433. 1H-NMR(DMSO-d6, δ) 8.03(d, 2H, J = 9.0Hz), 7.53(t, 1H, J =8.1, 7.8Hz), 7.40(t, 1H, J = 8.1, 7.3Hz), 6.87(d, 2H, J = 7.3Hz), 3.69(t, 2H, J = 5.9, 5.9Hz), 3.26-3.43(m, 6H), 2.46-2.78(m, 12H), 1.78(m, 2H). CHN: C25H28N4OS에 대한 계산치; C, 69.41%, H, 6.52%, N, 12.95%; 실측치 C, 69.28%, H, 6.60%, N, 12.65%.
실시예 89
9-{2-(4-벤조[D]아이속사졸-3-일-피라진-1-일)-에틸]-1,1-다이메틸-1,2 6,7-테트라하이드로-5H-피리도[3,2,1-IJ]퀴놀린-3-온
A. 1-(3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-3-메틸-뷰트-2-엔-1-온
무수 아세톤(80㎖)중 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(10.82㎖, 0.086mol)의 격렬하게 교반된 용액에 3,3-다이메틸아크릴로일 클로라이드(10㎖, 0.090mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 7시간동안 환류하고 희석액 염산 수용액(300㎖)에 쏟아부었다. 수성 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 유기 추출물을 적색의 오일로 농축하였다. 수율= 15.08g(81%); MS(APCI),(M+1)+=216.
B. 1,1-다이메틸-1,2,6,7-테트라하이드로-5H-피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-3-온
실시예 89A로부터의 생성물(15.08g, 0.07mol)을 염화 알루미늄(22.54g, 0.169mol, 발열)과 혼합하고 HCl의 방출이 멈출 때까지 순 혼합물을 90℃로 가열하였다. 식으면, 반응 혼합물을 냉수로 반응을 중단시키고 클로로포름으로 추출하였다. 유기 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질의 생성물을 플래쉬 칼럼(실리카 겔 60, 230 내지 400메시, 3:2 헥세인:EtOAc)을 통하여 용리하여 적색-오렌지색의 오일을 수득하였다. 수율은 3.91g(26%); MS(APCI), (M + 1)+ = 216.
C. 9-(2-클로로아세틸)-1,1-다이메틸-1,2,6,7-테트라하이드로-5H-피리도[3, 2,1-ij]퀴놀린-3-온
실시예 88A의 제조에 따라서, 실시예 89B로부터의 생성물(3.91g, 0.0182mol)을 클로로아세틸 클로라이드와 프라이델-크래프트 아실화하여 목적 생성물을 갈색의 비결정성 고체로서 수득하였다. 수율은 5.24g(99%); MS(APCI), (M + 1)+ = 292, (M - 1)+ = 290, (M + 3)+ = 294.
D. 9-(2-클로로에틸)-1,1-다이메틸-1,2,6,7-테트라하이드로-5H-피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-3-온
실시예 89C로부터의 생성물(5.24g, 0.018mol)을 실시예 88B에 대한 과정에 따라 환원하여 정치시에 표제 화합물을 결정화된 오렌지색의 오일로서 수득하였다. 수율= 4.63g(93%); MS(APCI),(M + 1)+ = 278,(M + 3)+ = 280.
E. 9-[2-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-1,1-다이메틸-1,2,6,7-테트라하이드로-5H-피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-3-온
실시예 89D로부터의 생성물(849mg, 3.06mmol)을 실시예 88C에서 기술된 과정에 따라 3-피페라진-1-일-벤조[d]아이소싸이아졸 하이드로클로라이드(652mg, 2.55mmol)와 반응시켰다. 표제 화합물을 염화 메틸렌중에 용해시키고 용액을 1,4-다이옥세인중 4.0N HCl 용액으로 처리하여 하이드로클로라이드 염을 침전시켰다. 수율은 342mg(27%); MS(APCI),(M + 1)+ = 461. 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 8.11(t, 2H, J = 4.4, 8.3Hz), 7.58(t, 1H, J = 7.3, 7.6Hz), 7.45(t, 1H, J = 7.6, 7.1Hz), 7.05(s, 1H), 6.94(s, 1H), 4.1(d, 2H, J = 12.9Hz), 3.74-3.00(m, 10H), 2.73-2.47(m, 3H), 2.39(s, 2H), 1.80(br s, 2H), 1.19(s, 6H). CHN: C27H32N4OS 1.3 HCl에 대한 계산치, C, 63.83%, H, 6.61%, N, 11.03%; 실측치 C, 63.56%, H, 6.64%, N, 10.48%.
실시예 90
8-[2-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-6,6-다이메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피롤로[3,2,1-IJ]퀴놀린-4-온
A. 6,6-다이메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온
1-(2,3-다이하이드로인돌-1-일)-3-메틸-뷰트-2-엔-1-온(5.0g, 0.025mol, 실시예 89A에 따라 2,3-다이하이드로인돌 및 3,3-다이메틸아크릴로일 클로라이드로부터 제조함)을 실시예 89B에서와 유사한 방식으로 염화 알루미늄과 반응시켜 표제 화합물을 오렌지색의 고체로서 수득하였다. 수율은 4.28g(85%); MS(APCI),(M + 1)+ = 202.
B. 8-(2-클로로아세틸)-6,6-다이메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온
실시예 90A(4.28g, 0.021mol)를 실시예 88A에서 기술된 과정에 따라 프라이델-크래프트 아실화하여 표제 화합물을 밝은 갈색의 비결정성 고체로서 수득하였다. 수율은 5.80g(99%); MS(APCI),(M + 1)+ = 278,(M - 1)+ = 276,(M + 3)+ = 280.
C. 8-(2-클로로에틸)-6,6-다이메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온
실시예 90B(5.80g, 0.021mol)를 실시예 88B에서 기술된 과정에 따라 환원하여 정치시에 표제 화합물을 결정화된 오렌지색의 오일로서 수득하였다. 수율은 5.27g(95%); MS(APCI), (M + 1)+ = 264, (M + 3)+ = 266.
D. 8-[2-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-6,6-다이메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온
실시예 90C(1.0g, 3.79mmol)로부터의 생성물을 실시예 88C에 기술된 과정에 따라 3-피페라진-1-일-벤조[d]아이소싸이아졸 하이드로클로라이드(808mg, 3.16mmol)와 반응시켰다. 표제 화합물을 염화 메틸렌중에 용해시키고 용액을 1,4-다이옥세인중 4.0N HCl로 처리하여 하이드로클로라이드 염을 침전시켰다. 수율은 482mg(32%); MS(APCI),(M + 1)+ = 447. 1H-NMR(DMSO-d6, δ) 8.10(dd, 2H, J = 8.3, 8.1Hz), 7.57(t, 1H, J = 7.6, 7.6Hz), 7.45(t, 1H, J = 7.8, 7.3Hz), 7.02(s, 2H), 4.08(d, 2H, J = 13.2Hz), 3.92(t, 2H, J = 8.3, 8.5Hz), 3.66-3.02(m, 12H), 2.47(s, 2H), 1.20(s, 6H). CHN: C26H3oN4OS에 대한 계산치 0.6H2O, C, 63.23%, H, 6.57%, N, 11.34%; 실측치 C, 62.94%, H, 6.61%, N, 10.91%.
실시예 91
6-{2-[4-(6-플루오로-벤조[D]아이속사졸-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-4S-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
표제 화합물을 실시예 1C에서 기술된 과정에 따라 6-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤조[d]아이속사졸 하이드로클로라이드(500mg, 1.95mmol, 문헌[J. Med. Chem., 1985, 28, 761]) 및 6-(2-클로로에틸)-4S-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(658mg, 2.94mmol, 실시예 2에 참조)으로부터 제조하여 비결정성 고체로서 수득하였다. 수율은 258mg(32%); MS(APCI), (M + 1)+ = 408, (M - 1)+ = 406. 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 9.98(s, 1H), 7.97(t, 1H, J = 3.4, 5.1Hz), 7.66(d, 1H, J = 9.3Hz), 7.25(t, 1H, J = 9.0, 9.0Hz), 7.04(s, 1H), 6.97(d, 1H, J = 8.1Hz), 6.73(d, 1H, J = 7.8Hz), 3.12-2.96(m, 4H), 2.67-2.47(m, 5H), 2.15(m, 3H), 1.99(m, 2H), 1.82(m, 2H), 1.14(d, 3H, J = 6.8Hz). CHN: C24H26FN3O2에 대한 계산치, C, 70.74%, H, 6.43%, N, 10.31%; 실측치, C, 70.22%, H, 6.54%, N, 9.99%. 광학 회전 [α]D 25 = -3.6o(DMSO, c = 10mg/㎖).
실시예 92
6-{2-[4-(6-플루오로-벤조[D]아이속사졸-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸)-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
표제 화합물을 실시예 1C에서 기술된 과정에 따라 6-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤조[d]아이속사졸 하이드로클로라이드(500mg, 1.95mmol. 문헌[J. Med. Chem., 1985, 28, 761]) 및 6-(2-클로로에틸)-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(699mg, 2.94mmol, 실시예 5D)으로부터 제조하여 백색의 비결정성 고체를 수득하였다. 수율은 319mg(39%); MS(APCI),(M + 1)+ = 422, (M -1)+ = 420. 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 10.02(s, 1H), 7.97(q, 1H, J = 5.1, 3.4, 5.4Hz), 7.66(d, 1H, J = 9.0Hz), 7.25(t, 1H, J = 9.3, 9.0Hz), 7.13(s, 1H), 6.97(d, 1H, J = 7.6Hz), 6.74(d, 1H, J = 8.1Hz), 3.15-3.00(m, 3H), 2.68(m, 4H), 2.29(s, 2H), 2.17-1.76(m, 6H), 1.18(s, 6H). CHN: C25H28FN3O2에 대한 계산치, C, 71.24%, H, 6.70%, N, 9.97%; 실측치 C, 70.83%, H, 6.82%, N, 9.76%.
실시예 93
6-{2-[4-(6-플루오로-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-4S-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 1C에서 기술된 과정에 따라 6-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤조[d]아이소싸이아졸 하이드로클로라이드(500mg, 1.83mmol, 제 WO 0160796 A1 호) 및 6-(2-클로로에틸)-4S-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(615mg, 2.75mmol, 실시예 2 참조)으로부터 표제 화합물을 제조하여 상기에서 기술된 방법에 의해 하이드로클로라이드 염을 형성함으로써 오렌지색의 유리를 수득하였다. 수율은 339mg(40%); MS(APCI), (M + 1)+ =424, (M - 1)+ = 422. 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 10.38(br s, 1H), 10.08(s, 1H), 8.31(q, 1H, J = 4.9, 3.9, 4.9Hz), 8.08(d, 1H, J = 9.0Hz), 7.42(t, 1H, J = 8.8, 9.0Hz), 7.12(s, 1H), 7.05(d, 1H, J = 7.8Hz), 6.80(d, 1H, J = 8.1Hz), 3.66-3.00(m, 10H), 2.55(dd, 1H, J = 5.9, 5.6Hz), 2.18(m, 5H), 1.16(d, 3H, J = 6.8Hz). CHN: C24H26FN3OS 1.1HCl에 대한 계산치, C, 62.17%, H, 5.89%, N, 9.06%; 실측치, C, 61.79%, H, 6.00%, N, 8.93%. 광학 회전: [α]D 25 = -5.6(DMSO, c = 10mg/㎖).
실시예 94
6-[2-{4-(6-플루오로-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일)-피페리딘-1-일1-에틸}-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
표제 화합물을 실시예 1C에서 기술된 과정에 따라 6-플루오로-3-피페리딘-4-일벤조[d]아이소싸이아졸 하이드로클로라이드(500mg, 1.83mmol, 제 WO 0160796 A1 호) 및 6-(2-클로로에틸)-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(654mg, 2.75mmol, 실시예 5D)으로부터 제조하여 백색의 유리를 수득하였다. 수율은 339mg(42%); MS(APCI),(M + 1)+ = 438, (M - 1)+ = 436. 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 10.00(s, 1H), 8.18(q, 1H, J = 4.9, 4.1, 4.9Hz), 8.01(d, 1H, J = 6.8Hz), 7.33(t, 1H, J = 6.6, 6.6Hz), 7.11(s, 1H), 6.95(d, 1H, J = 8.1Hz), 6.72(d, 1H, J = 8.1Hz), 3.26(m, 1H), 2.99(br d, 2H, J = 11.2Hz), 2.65(t, 2H, J = 7.1, 8.3Hz), 2.49(m, 2H), 2.26(s, 2H), 2.13(br t, 2H, J = 10.5, 10.7Hz), 1.86(m, 4H), 1.16(s, 6H). CHN: C25H28FN3OS에 대한 계산치, C, 68.62%, H, 6.45%, N, 9.60%; 실측치, C, 68.69%, H, 6.48%, N, 9.39%.
실시예 95 내지 157은 조합의 화학적 방법에 의해 제조된 표제 화합물을 나타낸다.
실시예 95
2-{6-[2-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-3-M 에틸-2-옥소-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일}-아세트아미드
6-[2-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-3-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 무수 테트라하이드로퓨란으로 0.50M로 희석한 후, 피펫(0.10mmol)에 의해 8㎖ 바이얼로 옮겼다. 퀴놀리논 용액을 칼륨 3차-뷰톡사이드(0.20mmol, 테트라하이드로퓨란중 1.0M)를 첨가하였다. 용액을 상온에서 0.5시간동안 교반하였다. 2-브로모-아세트아미드를 테트라하이드로퓨란으로 0.5M로 희석하고 실온에서 퀴놀리논 용액(0.40mmol)에 첨가하였다. 용액을 밤새도록 45℃에서 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 다음날 2-브로모아세트아미드 0.20mmol을 추가로 첨가하였다. 반응물을 45℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응물을 2㎖ 에틸 아세테이트 및 2㎖ 물로 분배시켰다. 유기 상을 HT-12 진백(GeneVac)에 의해 추출하고 농축시켰다. 조질의 유기물을 HPLC(30 x 100mm ODS-A C(18) 5u 칼럼)에 의해 정제하였다. 2-{6-[2-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-3-메틸-2-옥소-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일}-아세트아미드를 254nm에서 100% 순도로 단리하였다. LCMS(APCI) 464 [M+H]+.
실시예 96 내지 실시예 157을 6-[2-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-3-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온, 6-[2-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온, 6-[2-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온, 6-[2-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온, 6-[2-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-3-,4-다이메틸-1H-퀴놀린-2-온, 6-[2-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-3,4-다이메틸-1H-퀴놀린-2-온, 6-[2-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-3,4-다이메틸-1H-퀴놀린-2-온 및 6-[2-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 적당한 알킬 할라이드 출발물질 및 칼륨 3차-뷰톡사이드와 사용하여 0.10mmol 규모로 실시예 95에서 개괄된 단계에 따라 조합된 라이브러리 방식으로 합성하였다. 조질의 생성물을 HPLC(30 x 100mm ODS-A C(18) 5u 칼럼)에 의해 정제하였다.
실시예 96 내지 157의 표제 화합물을 실시예 95에서 기술된 과정과 유사하게 제조하였다.
실시예 96
2-{6-[2-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-3-메틸-2-옥소-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일}-프로피온아미드
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 478 [M+H]+
실시예 97
2-{6-[2-[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-3-메틸-2-옥소-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일}-N-페닐-프로피온아미드
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 554 [M+H]+
실시예 98
{6-[2-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-3-메틸-2-옥소-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일}-아세트산 에틸 에스터
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 493 [M+H]+
실시예 99
6-[2-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-1-(3,3-다이메틸-2-옥소-뷰틸)-3-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 505 [M+H]+
실시예 100
6-[2-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-3-메틸-1-(2-옥소-2-페닐-에틸)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 525 [M+H]+
실시예 101
6-[2-아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-1-(2-메톡시-에틸)-3-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 465 [M+H]+
실시예 102
2-{6-[2-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-3-메틸-2-옥소-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일}-프로피오나이트릴
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 460 [M+H]+
실시예 103
6-[2-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-1-아이소뷰틸-3-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 463 [M+H]+
실시예 104
2-{6-[2-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-3,3-다이M 에틸-2-옥소-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일}-아세트아미드
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 478 [M+H]+
실시예 105
{6-[2-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-3,3-다이메틸-2-옥소-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일}-아세트산 에틸 에스터
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 507 [M+H]+
실시예 106
6-[2-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-1-3,3-다이메틸-2-옥소-뷰틸)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 519 [M+H]+
실시예 107
6-[2-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-3,3-다이메틸-1-(2-옥소-2-페닐-에틸)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
254nm에서 88% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 539 [M+H]+
실시예 108
6-[2-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-1-메톡시메틸-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 465 [M+H]+
실시예 109
6-[2-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-1-(2-메톡시-에틸)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 479 [M+H]+
실시예 110
2-{6-[2-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-3,3-다이메틸-2-옥소-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일T-프로피오나이트릴
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 474 [M+H]+
실시예 111
6-[2-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-1-에틸-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 449 [M+H]+
실시예 112
6-[2-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-1-아이소뷰틸-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
100% 순도로 단리함 254nm, LCMS(APCI) 477 [M+H]+
실시예 113
2-{6-[2-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-4메틸-2-옥소-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일-프로피온아미드
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 478 [M+H]+
실시예 114
2-{6-[2-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-4-메틸-2-옥소-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일}-N-페닐-프로피온아미드
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 554 [M+H]+
실시예 115
{6-[2-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-4-메틸-2-옥소-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일}-아세트산 에틸 에스터
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 493 [M+H]+
실시예 116
6-[2-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-1-(3, 3-다이메틸-2-옥소-뷰틸)-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 505 [M+H]+
실시예 117
6-2-(4-벤조[ Dl아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-4-메틸-1-(2-옥소-2-페닐-에틸)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 525 [M+H]+
실시예 118
2-{6-[2-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-4-메틸-2-옥소-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일}-프로피오나이트릴
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 460 [M+H]+
실시예 119
6-[2-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-1-에틸-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 435 [M+H]+
실시예 120
6-[2-(4-벤조(D1아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-4-메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 489 [M+H]+
실시예 121
6-[2-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-1-아이소뷰틸-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 463 [M+H]+
실시예 122
2-{6-[2-(4-벤조[D]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-4-메틸-2-옥소-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일T-아세트아미드
254nm에서 89% 순도로 단리함; LCMS(APO) 448 [M+H]+
실시예 123
2-6-[2-4-벤조[D]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-4-메틸-2-옥소-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일}-프로피온아미드
254nm에서 97% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 462 [M+H]+
실시예 124
2-{6-[2-(4-벤조[D]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-4-메틸-2-옥소-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일}-N-페닐-프로피온아미드
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 538+H]+
실시예 125
{6-[2-(4-벤조[D]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-4-메틸-2-옥소-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일}-아세트산 에틸 에스터
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 477 [M+H]+
실시예 126
6-[2-(4-벤조[D]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-1-(3,3-다이메틸-2-옥소-뷰틸)-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 489 [M+H]+
실시예 127
6-[2-[2-(4-벤조[D]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-1-(2-메톡시-에틸)-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 449 [M+H]+
실시예 128
2-{6-[2-(4-벤조[D]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-4-메틸-2-옥소-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일l-프로피온나이트릴
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 444 [M+H]+
실시예 129
6-(4-벤조[D]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-1-에틸-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 419 [M+H]+
실시예 130
6-[2-(4-벤조[D]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-1-아이소뷰틸-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 447 [M+H]+
실시예 131
6-[2-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-1-(3,3-다이메틸-2-옥소-뷰틸)-3,4-다이메틸-1H-퀴놀린-2-온
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 517 [M+H]+
실시예 132
6-[2-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-1-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에틸]-3,4-다이메틸-1H-퀴놀린-2-온
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 507 [M+H]+
실시예 133
6-[2-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-1-(2-메톡시-에틸)-3 4-다이메틸-1H-퀴놀린-2-온
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 477 [M+H]+
실시예 134
6-[2-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-1-에틸-3,4-다이메틸-1H-퀴놀린-2-온
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 447 [M+H]+
실시예 135
6-2-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-3,4-다이메틸-1(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-퀴놀린-2-온
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 501 [M+H]+
실시예 136
6-[2-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-1-아이소뷰틸-3,4-다이메틸-1H-퀴놀린-2-온
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 475 [M+H]+
실시예 137
2-{6-[2-(4-벤조[D]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-3,4-다이메틸-2-옥소-2H-퀴놀린-1-일}-아세트아미드
254nm에서 94% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 460 [M+H]+
실시예 138
2-{6-[2-(4-벤조[D]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-3,4-다이메틸-2-옥소-2H-퀴놀린-1-일l-프로피온아미드
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 474 [M+H]+
실시예 139
{6-[2-(4-벤조[D]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-3,4-다이메틸-2-옥소-2H-퀴놀린-1-일}-아세트산 에틸 에스터
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 489 [M+H]+
실시예 140
2-{6-[2-(4-벤조[D]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-3,4-다이메틸-2-옥소-2H-퀴놀린-1-일-프로피온산 메틸
에스터
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 489 [M+H]+
실시예 141
6-[2-(4-벤조[D]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-1-(3,3-다이M 에틸-2-옥소-뷰틸)-3,4-다이메틸-1H-퀴놀린-2-온
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 501 [M+H]+
실시예 142
6-[2-(4-벤조[D]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-3,4-다이메틸-1-(2-옥소-2-페닐-에틸)-1H-퀴놀린-2-온
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 521 [M+H]+
실시예 143
6-[2-(4-벤조[D]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-1-(2-메톡시-에틸)-3,4-다이메틸-1H-퀴놀린-2-온
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 461 [M+H]+
실시예 144
2-{6-[2-(4-벤조[D]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-3,4-다이메틸-2-옥소-2H-퀴놀린-1-일-프로피오나이트릴
96% 순도로 단리함 254nm에서; LCMS(APCI) 456 [M+H]+
실시예 145
6-[2-(4-벤조[D]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-1-에틸-3,4-다이메틸-1H-퀴놀린-2-온
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 431 [M+H]+
실시예 146
6-[2-[D]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-3,4-다이메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-퀴놀린-2-온
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 485 [M+H]+
실시예 147
{6-[2-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-4,4,8-트라이메틸-2-옥소-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일}-아세트산 에틸 에스터
254nm에서 96% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 521 [M+H]+
실시예 148
6-[2-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-4,4,8-트라이메틸-1-펜틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 505 [M+H]+
실시예 149
6-[2-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-4,4,8트라이메틸-1-(3-메틸-뷰틸)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 505 [M+H]+
실시예 150
6-[2-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-1-(2-에틸-뷰틸)-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 519 [M+H]+
실시예 151
6-[2-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-1-(2-에톡시-에틸)-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
254nm에서 96% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 507 [M+H]+
실시예 152
6-[2-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-1-(2,2-다이메틸-프로필)-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
254nm에서 93% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 505 [M+H]+
실시예 153
6-[2-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-1-사이클로헥실메틸-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 531 [M+H]+
실시예 154
6-[2-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-1사이클로뷰틸메틸-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 503 [M+H]+
실시예 155
6-[2-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-1-아이소뷰틸-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 491 [M+H]+
실시예 156
6-[2-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-1-뷰틸-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
254nm에서 100% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 491 [M+H]+
실시예 157
6-[2-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-1-사이클로뷰틸-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
254nm에서 95% 순도로 단리함; LCMS(APCI) 489 [M+H]+
실시예 158
6-{2-[4-(5-플루오로-벤조[D]아이속사졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-3,4-다이메틸-1H-퀴놀린-2-온(3)
바로 상기 반응식을 참조하여, 10㎖ 전자렌지 바이얼중에서 0.25g(0.001mol) AA, 0.35g K2CO3(2.5eq, 0.0025mol), 0.18g 요오드화 칼륨(KI)(1eq, 0.001mol), 4㎖ CH3CN 및 0.35g BB, 5-플루오로-3-피페라진-1-일-벤조[d]아이속사졸(1.5eq, 0.0015mol)을 합하였다. 반응 용기를 150℃에서 5400초동안 전자렌지중에서 가열하고, 실온으로 냉각하고, 수중에 쏟아붓고 여과하였다. 생성된 고체를 60℃에서 24시간동안 진공 건조하였다. 이는 조질의 생성물(73% 조질의 생성물 수율) 0.31g을 제공하였다. 이 물질 약 82mg을 정제 HPLC(YMC 30 x 100 mm ODS-A 5μM C18, CH3CN/H2O + 0.05% TFA로 용리)에 의해 정제하여 254 및 214nm에서 HPLC에 의해 100% 순도로 표준화된 고체 42mg을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm 2.1(s, 3H), 2.4(s, 3H), 3.1(d, J = 8.1Hz, 2H), 3.3(d, J = 7.8Hz, 6H), 3.7(d, J = 6.1Hz, 2H), 4.1(d, J = 4. 6Hz, 2H), 7.2(s, 1H), 7.3(s, 1H), 7.5(m, 1H), 7.6(s, 1H), 7.7(m, 1H), 8.0(d, J = 2.4Hz, 1H), 11.7(s, 1H). MS [M+H]+ = 421.
실시예 159
6-{2-[4-(6-플루오로-벤조[d]아이속사졸-3-일)-피페라진-1-일1-에틸-3,4-다이메틸-1H-퀴놀린-2-온
6-플루오로-3-피페라진-1-일-벤조[d]아이속사졸 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 158에서와 같이 6-{2-[4-(6-플루오로-벤조[d]아이속사졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-3,4-다이메틸-1H-퀴놀린-2-온을 제조하였다; HPLC: 254 및 214nm에서 100% 순도, MS [M+H]+ = 421.
실시예 160
6-{2-[4-(5-클로로-벤조[D]아이속사졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-3,4-다이메틸-1H-퀴놀린-2-온
5-클로로-3-피페라진-1-일-벤조[d]아이속사졸을 사용하여 실시예 158에서와 같이 6-{2-[4-(5-클로로-벤조[d]아이속사졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-3,4-다이메틸-1H-퀴놀린-2-온을 제조하였다. HPLC: 254 및 214nm에서 100% 순도, MS [M+H]+ = 437.
실시예 161
6-{2-[4-(5-메톡시-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-3,4-다이메틸-1H-퀴놀린-2-온
5-메톡시-3-피페라진-1-일-벤조 [d]아이소싸이아졸을 사용하여 실시예 158에서와 같이 6-{2-[4-(5-메톡시-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-3,4-다이메틸-1H-퀴놀린-2-온을 제조하였다; HPLC: 254 및 214nm에서 100% 순도, MS [M+H]+= 449.
실시예 162
6-{2-[4-(7-플루오로-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-3,4-다이메틸-1H-퀴놀린-2-온
7-플루오로-3-피페라진-1-일-벤조[d]아이소싸이아졸 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 158에서와 같이 6-{2-[4-(7-플루오로-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-3,4-다이메틸-1H-퀴놀린-2-온을 제조하였다. HPLC: 254 및 214nm에서 100% 순도, MS [M+H]+ = 437.
실시예 163
6-{2-[4-(6-플루오로-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-3,4-다이메틸-1H-퀴놀린-2-온
6-플루오로-3-피페라진-1-일-벤조[d]아이소싸이아졸을 사용하여 실시예 158에서와 같이 6-{2-[4-(6-플루오로-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-3,4-다이메틸-1H-퀴놀린-2-온을 제조하였다. HPLC: 254 및 214nm에서 100% 순도, MS [M+H]+ = 437.
실시예 164
6-{2-[4-5-플루오로-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-3, 4-다이메틸-1H-퀴놀린-2-온
5-플루오로-3-피페라진-1-일-벤조[d]아이소싸이아졸을 사용하여 실시예 158에서와 같이 6-{2-[4-(5-플루오로-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-3,4-다이메틸-1H-퀴놀린-2-온을 제조하였다. HPLC: 254 및 214nm에서 100% 순도, MS [M+H]+ = 437.
실시예 165
6-{2-[4-(6-플루오로-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸-3,,4-다이메틸-1H-퀴놀린-2-온
6-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤조[d]아이소싸이아졸을 사용하여 실시예 158에서와 같이 6-{2-[4-(6-플루오로-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3,4-다이메틸-1H-퀴놀린-2-온을 제조하였다. HPLC: 254 및 214nm에서 100% 순도, MS [M+H]+ = 436.
실시예 166
6-{2-[4-(6-플루오로-벤조[D]아이속사졸-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3,4-다이메틸-1H-퀴놀린-2-온
6-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤조[d]아이속사졸을 사용하여 실시예 158에서와 같이 6-{2-[4-(6-플루오로-벤조[d]아이속사졸-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3,4-다이메틸-1H-퀴놀린-2-온을 제조하였다. HPLC: 254 및 214nm에서 100% 순도, MS [M+H]+ = 420.
실시예 167
6-{2-[4-(1H-인다졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-3,4-다이메틸-1H-퀴놀린-2-온
실시예 1의 단계 C에서 제조된 과정에 따라 3-피페라진-1-일-1H-인다졸 하이드로클로라이드(382mg, 1.60mmol)를 실시예 9의 단계 B에서 제조된 화합물(259mg, 1.1mmol)과 반응시켜 용액으로부터 침전된 표제 화합물을 비결정성 고체로서 수득하였다. 수득한 생성물을 플래쉬 칼럼(실리카 겔 60, 230 내지 400메시, 100:8:1, CH2Cl:EtOH:NH4OH)을 통하여 용리에 의해 정제하여 회백색의 발포성 고체를 수득하였다. 수율은 113mg(26%)이었다. MP: 265.5-268.1 C. 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 2.08(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.61(m, 5H), 2.82(m, 2H), 3.30(m, 4H), 6.93(t, J = 7.45Hz, 1H), 7.17(d, J = 8.30Hz, 1H), 7.24(m, 1H), 7.32(m, 2H), 7.60(s, 1H), 7.71(d, J = 7.82Hz, 1H).
실시예 168
8-[2-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-6-메틸-3,5-다이하이드로-1H-퓨로[3,4-C]퀴놀린-4-온
A. 1,4,7-트라이옥사-스피로[4.4]노네인-9-카복실산
바로 상기 반응식을 참조하여, 다이에틸 에터(800㎖)중 수소화 나트륨의 현탁액(오일중 60%)(42.0g, 1.05mol)에 에틸 글라이콜레이트(100g, 0.96mol)를 1시간동안 실온에서 첨가하였다. 그 후 현탁액을 추가로 0.5시간동안 교반하고 진공 증발시켰다. 생성된 고체에, 다이메틸 설폭사이드(200㎖)를 첨가하였다. 0℃로 냉각한 후 다이메틸 설폭사이드(100㎖)중 에틸 아크릴레이트(115.10g, 1.15mol)의 용액을 격렬한 교반하에 적가하였다. 현탁액을 실온으로 가온하고 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 황산 수용액(5%, 300㎖)에 조심스럽게 쏟아붓고, 에터(3 x 100㎖)로 추출하고, MgSO4상에서 건조하고, 실리카 겔(헥세인/에틸 아세테이트, 10: 1)상에서 크로마토그래피를 실시하여 화합물 3(70.0g, 46%)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ4.55-4.40(m, 2H), 4.30-4.20(m, 2H), 4.10-3.95(m, 2H), 3.50(t, 1H), 1.15(t, 3H).
화합물 3(18.4g, 0.11mol), 에틸렌 글라이콜(15.0g, 0.22mol), p-톨루엔설폰산(2.2g, 0.01mol) 및 벤젠(30㎖)을 딘-스탈크(Dean-Stark) 및 응축기를 갖춘 플라스크에 채웠다. 혼합물을 2시간동안 환류 가열한 후 실온으로 식히고 용매를 진공 제거하였다. 점성의 잔류물을 에터(100㎖)로 희석하였다. 용액을 물, 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조하였다. 그 후 증발시켜 화합물 5(14.9g, 63%)를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ4.30-4.10(m, 6H), 4.00-3.85(m, 4H), 3.10(t, 1H), 1.15(t, 3H).
화합물 5(15. 0g, 74.2mmol), NaOH(111.0mmol, 물 10㎖중 4.5g) 및 메탄올(50㎖)의 혼합물을 1시간동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 식히고, 메탄올을 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 희석액 염산으로 산성화하고 에틸 아세테이트(3 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4상에서 건조하고 증발시켜 화합물 6(9.1g, 70%)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ12.4(br s, 1H), 4.05-3.95(m, 2H), 3.90-3.85(m, 4H), 3.65(d, 1H), 3.55(d, 1H), 3.10(t, 1H).
B. 8-[2-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-6-메틸-3,5-다이하이드로-1H-퓨로[3,4-c]퀴놀린-4-온
다이메틸 포름아미드(0.1㎖) 및 다이클로로메테인(20㎖)의 혼합물중 화합물 6(1.18g, 6.8mmol)의 용액에 옥살일 클로라이드(1.16g, 11.9mmol)를 천천히 첨가하였다. 그후 실온으로 가온하고 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 증발시켜 다이클로로메테인(10㎖)중에 용해시켰다. 그 후 이 용액을 0℃에서 다이클로로메테인(20㎖)중 화합물 2(2.0g, 3.6mmol) 및 트라이에틸 아민(2.5g, 24.6mol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간동안 교반하고 물로 반응을 중단시켰다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하고, 실리카 겔(메탄올/에틸 아세테이트, 1:10)상에서 크로마토그래피하여 화합물 3(0.71g, 24%)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ7.95-7.75(m, 2H), 7.50-7.35(m, 2H), 7.45(t, 1H), 7.35(t, 1H), 7.10-7.05(m, 2H), 4.40(dd, 1H), 4.15(dd, 1H) 4.10-4.00(m, 4H), 3.95(d, 1H), 3.80(d, 1H), 3.65-3.55(m, 4H), 3.15(dd, 1H), 2.85-2.60(m, 8H), 2.25(s, 3H).
화합물 3(0.70g, 1.40mmol) 및 농축된 황산(5㎖)의 혼합물을 60℃에서 45분동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 얼음에 쏟아붓고 여과 후 검을 수득하였다. 음속의 욕을 사용하여 검을 메탄올중에 현탁시키고, 진공하에서 메탄올을 제거하였다. 잔류물에 트라이에틸 아민(10㎖)을 첨가하고 15분동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고 실리카 겔(메탄올/에틸 아세테이트, 10:100)상에서 크로마토그래피를 실시하여 화합물 B(0.518g, 82%)를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ10.95(s, 1H), 8.05(d, 2H), 7.60-7.55(m, 1H), 7.50-7.40(m, 1H), 7.30(s, 1H), 7.20(s, 1H), 5.35-5.25(m, 2H), 5.00-4.95(m, 2H), 3.50-3.30(m, 4H), 2.90-2.55(m, 8H), 2.45(s, 3H).
실시예 169
8-[2-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-3,5-다이하이드로-1H-퓨로[3,4-C]퀴놀린-4-온
4-[2-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-페닐아민으로부터 상기 실시예 168에서 기술된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ11.80(br s, 1H), 8.20-8.00(m, 2H), 7.60-7.20(m, 5H), 5.25(br s, 2H), 4.95(br s, 2H), 3.60-3.40(m, 4H), 2.90-2.50(m, 8H).
실시예 170
8-[3-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-3,5-D)하이드로-1H-퓨로[3,4-C]퀴놀린-4-온
4-[3-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-페닐아민으로부터 상기 실시예 168에서 기술된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ11.85(s, 1H), 8.15(t, 2H), 7.60(t, 1H), 7.55-7.35(m, 4H), 5.20(br s, 2H), 5.00(br s, 2H), 3.50(br s, 4H), 2.75(t, 2H), 2.60(br s, 4H), 2.40(t, 2H), 1.95-1.80(m, 2H).
실시예 171
8-[2-(4-벤조[D]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-3, 5-다이하이드로-1H-퓨로[3,4-C]퀴놀린-4-온
0℃에서 1-클로로-2-페닐에테인(20g, 0.14mol)에 발열성 질산(20㎖)을 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 추가 45분동안 교반하였다. 물(200㎖)로 조심스럽게 반응을 중단시켰다. 다이클로로메테인(100㎖)으로 추출하고, MgSO4상에서 건조하고, 클로로포름/헥세인으로부터 결정화하여 화합물 2(8.0g, 30%)를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ8.20(d, 2H), 7.40(d, 2H), 3.75(t, 2H), 3.20(t, 2H).
화합물 2(2.3g, 12.4mmol), 화합물 3(2.0g, 8.4mmol), 트라이에틸아민(5.0g, 49.6mmol), 요오드화 나트륨(7.4g, 49.6mmol) 및 아세토나이트릴(45㎖)의 혼합물을 전자렌지내에 82℃에서 1시간동안 가열하였다. 그 후, 실온으로 식히고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석하고, 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 증발시켰다. 조질의 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥세인, 50:50)에 의해 정제하여 화합물 4(1.8g, 61%)를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ8.20(d, 2H), 7.70(d, 1H), 7.50-7.45(m, 2H), 7.35(d, 2H), 7.25(t, 1H), 3.65-3.55(m, 4H), 3.00-2.90(m, 2H), 2.80-2.65(m, 6H).
메탄올중 화합물 4 및 탄소상 팔라듐(1.6g, 10%)의 혼합물을 40psi에서 10분동안 실온에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하였다. 여과물을 증발시키고 실리카 겔(다이클로로메테인)상에서 크로마토그래피를 실시하여 화합물 5(0.81g, 50%)를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.60(d, 1H), 7.45-7.35(m, 2H), 7.20-7.05(m, 1H), 6.95(d, 2H), 6.55(d, 2H), 3.60-3.45(m, 6H), 2.75-2.55(m, 6H), 2.55-2.45(m, 2H).
화합물 1,4,7-트라이옥사-스피로[4.4]노네인-9-카복실산 {4-[2-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-2-메틸-페닐}-아미드에 대해서 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 화합물 5(0.65g, 3.75mmol) 및 화합물 7(0.80g, 2.50mmol)로부터 화합물 7(1.0g, 83%)을 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.85(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.55-7.05(m, 3H), 7.40-7.15(m, 4H), 4.40-3.60(m, 14H), 3.15(t, 1H), 2.80-2.45(m, 6H).
화합물 8-[2-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-6-메틸-3, 5-다이하이드로-1H-퓨로[3,4-c]퀴놀린-4-온에 대해서 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 화합물 7(1.0g, 2.10mmol)로부터 목적 생성물(0.25g, 57%) 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDC13) δ11.80(s, 1H), 8.00(d, 1H), 7.60(d, 2H), 7.45(d, 1H), 7.40-7.25(m, 3H), 5.30(br s, 2H), 4.95(br s, 2H), 3.50(br s, 4H), 2.85(t, 2H), 2.75-2.55(br s, 6H).
실시예 172
8-[3-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-2-메틸-1,2, 3, 5-테트라하이드로-피롤로[3,4-C]퀴놀린-4-온
A. N-{4-[3-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-페닐)-아크릴아미드
트라이에틸아민(0.84g, 8.3mmol)을 함유하는 다이클로로메테인 40㎖중 4-[3-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-페닐아민(2.43g, 6.9mmol)의 용액에 아크릴로일 클로라이드(0.69g, 7.6mmol)를 0℃에서 질소하에서 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간동안 교반을 유지한 후, 다이클로로메테인 100㎖를 첨가하였다. 혼합물을 포화 중탄산 나트륨(10㎖), 염수(2 x 20㎖)로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고 농축하여 후속 반응에 대해 충분히 순수한 황색의 점착성 덩어리(2.80g, 정량적 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.92(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.54(d, 2H), 7.46(dd, 1H), 7.38(dd, 1H), 7.19(d, 2H), 6.43(m, 1H), 6.28(m, 1H), 5.79(d, 1H), 3.60(m, 4H), 2.72(m, 4H), 2.65(t, 2H), 2.49(t, 2H), 1.90(m, 2H). MS m/z 407 [C23H26N4OS+1].
B. [(2-{4-[3-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-페닐카바모일)-에틸)-메틸-아미노l-아세트산 에틸 에스터
메탄올 60㎖중 N-{4-[3-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-페닐}-아크릴아미드(2.80g, 6.9mmol), 살코신 에틸 에스터 하이드로클로라이드(5.30g, 34.5mmol), 트라이에틸아민(3.48g, 34.5mmol) 및 2,6-다이-3차-뷰틸-p-크레솔(100mg)의 혼합물을 90℃에서 밤새도록 환류하였다. 식힌 후, 메탄올을 진공 증발시켰다. 에틸 아세테이트(400㎖)를 잔류물에 첨가하고, 염수(3 x 50㎖)로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고 농축시켰다. 용리액으로서 다이클로로메테인:메탄올(95:5)을 사용하는 실리카 겔 칼럼상에서 크로마토그래피를 실시하여 목적 생성물(3.18g, 88.1%)을 황색의 오일로서 수득하고, 후속 반응에 직접 사용하였다. MS m/z524 [C28H37N5O3S+1].
C. 1-메틸-4-옥소-피롤리딘-3-카복실산{4-[3-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-페닐)-아미드
칼륨 3차-뷰톡사이드(0.81g, 7.2mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란 15㎖중에 용해시키고 빙욕하에서 5 내지 10℃로 식혔다. 이 혼합물에, 무수 테트라하이드로퓨란 15㎖중 [(2-{4-[3-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-페닐카바모일}-에틸)-메틸-아미노]-아세트산 에틸 에스터(3.14g, 6.0mmol)를 교반하에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 4시간동안 교반한 후, 물 20㎖를 첨가하고 pH를 1N HCl로 7 내지 8로 조정하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 400㎖)로 추출하고, 황산 나트륨상에서 건조하고 농축하였다. 생성된 고체를 초음파 처리에 의해 에터로 적정하여 목적 생성물(2.0g, 70.0%)을 회백색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ8.64(br s, 1H), 7.94(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.45(m, 3H), 7.38(dd, 1H), 7.19(dd, 2H), 3.59(m, 4H), 3.50(m, 1H), 3.38-3.20(m, 3H), 3.01(m, 1H), 2.68(m, 6H), 2.50(s, 3H), 2.44(dd, 2H), 1.85(m, 2H). MS m/z 478 [C26H31N5O2S+1].
D. 8-[3-4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-2-메틸-1,2,3,5-테트라하이드로-피롤로[3,4-c]퀴놀린-4-온
1-메틸-4-옥소-피롤리딘-3-카복실산 {4-[3-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-페닐}-아미드(0.81g, 1.70mmol) 및 다인산(PPA, 20g)의 혼합물을 질소하에서 3시간동안 교반하면서 130℃로 가열하였다. 식힌 후, 혼합물을 빙수에 쏟아붓고, 생성된 갈색의 검을 1시간동안 포화 중탄산 나트륨 용액 100㎖중 초음파 처리된 여과에 의해 수집한 후, 다이클로로메테인(3 x 500㎖)으로 추출하였다. 검으로부터의 여과물을 냉욕하에서 고체 수산화 칼륨으로 pH 8 내지 8.5로 염기화한 후 다이클로로메테인(3 x 500㎖)으로 추출하였다. 다이클로로메테인 추출물을 전부 합하고, 황산 나트륨상에서 건조하고 농축시켰다. 용리액으로서 다이클로로메테인:메탄올(4:1)을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 목적 물질(0.36g, 46.2%)을 회백색의 고체로서 제조하였다. 융점 206 내지 208℃. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ10.60(br s, 1H), 7.94(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.48(dd, 1H), 7.38(dd, 2H), 7.28(m, 1H), 7.21(d, 1H), 4.28(dd, 2H), 4.08(dd, 2H), 3.60(m, 4H), 2.79(t, 2H), 2.68(m, 7H), 2.46(t, 2H), 1.95(m, 2H). MS m/z 460 [C26H29N5OS+l]. C26H29N5OS에 대한 분석 계산치: C, 67.94; H, 6.36; N, 15.24. 실측치: C, 67.86; H, 6.00; N, 15.10.
실시예 173
8-[2-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-2-메틸-1,2,3,5-테트라하이드로-피롤로[3,4-C]퀴놀린-4-온
8-[2-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-2-메틸-1,2,3, 5테트라하이드로-피롤로[3,4-c]퀴놀린-4-온 을 4-[2-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)에틸]-페닐아민으로부터 실시예 172와 유사한 방식으로 제조하였다. 융점 205 내지 207℃. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ10.62(br s, 1H), 7.94(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.48(dd, 1H), 7.39(m, 2H), 7.28(m, 2H), 4.25(m, 2H), 4.08(m, 2H), 3.61(m, 4H), 2.95(m, 2H), 2.79(m, 4H), 2.75(m, 2H), 2.70(s, 3H). MS m/z 446 [C25H27N5OS+1]. C25H27N5OS에 대한 분석 계산치: 1.25H2O: C, 64.15; H, 6.35; N, 14.96. 실측치: C, 63.91; H, 5.85; N, 14.76.
실시예 174
8-[2-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-5-에틸-1,2,3,5-테트라하이드로-사이클로펜타[C]퀴놀린-4-온
실온에서 DMF(1.5㎖)중 8-[2-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-1,2,3,5-테트라하이드로-사이클로펜타[c]퀴놀린-4-온(실시예 81, 0.10g, 0.23mmol)의 용액에 NaH(10mg, 0.24mmol; 오일중 60% 현탁액으로서)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 30분동안 교반하고 요오도에테인(40.5mg, 0.26mmol)을 도입하였다. 혼합물을 2시간동안 50℃로 가열하였다. 실온으로 냉각하고 분쇄된 얼음에 쏟아부었다. 침전물을 수집하고, 물로 세척하고 칼럼 크로마토그래피(헥세인:에틸아세테이트:메탄올; 25:25:1)에 의해 정제하여 고체(30mg, 29%)를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDC13): δ7.95(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.55-7.30(m, 5H), 4.40(q, 2H), 3.70-3.55(m, 4H), 3.20-3.10(m, 2H), 3.00-2.90(m, 4H), 2.85-2.70(m, 6H), 2.25-2.15(m, 2H), 1.35(t, 3H).
실시예 175
8-[2-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-5-메틸-1,2,3,5-테트라하이드로-사이클로펜타C1퀴놀린-4-온
8-[2-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-5-에틸-1,2,3,5-테트라하이드로-사이클로펜타[c]퀴놀린-4-온(실시예 174)에 대해 기술된 바와 유사한 절차를 사용하여 8-[2-(4-벤조[d]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-1,2,3,5-테트라하이드로-사이클로펜타[c]퀴놀린-4-온(0.40g, 0.96mmol), NaH(40mg, 1.02mmol; 60% 오일 현탁액으로서) 및 요오도메테인(0.14g, 1.02mmol)으로부터 표적 물질(0.25g, 60%) 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.95(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.55-7.30(m, 5H), 3.75(s, 3H), 3.65-3.55(m, 4H), 3.20-3.15(m, 2H), 3.00-2.90(m, 4H), 2.80-2.70(m, 6H), 2.25-2.15(m, 2H).
실시예 176
8-[3-(4-벤조[D]아이소싸이아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로폭시]-1,2,3,5-테트라하이드로-사이클로펜타[C]퀴놀린-4-온 메테인설폰산
바로 상기 반응식을 참조하여, NMP(50㎖)중 2(5.0g, 40.6mmol) 및 3(24㎖, 162mmol)의 혼합물을 120℃로 가열하고 동일한 온도에서 2시간동안 교반하고 교반을 실온에서 밤새도록 지속하였다. NMP를 진공 증류에 의해 제거하고 잔류물을 실온으로 냉각하였다. 조질의 황색의 고체를 95% 에탄올로부터 결정화에 의해 정제하여 화합물 4(6.5g, 69%)를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ8.64(s, 1H), 7.42(d, 2H), 6.82(d, 2H), 3.80(s, 3H), 3.18(t, 1H), 2.50-2.30(m, 4H), 2.15-2.05(m, 1H), 1.95-1.80(m, 1H), MS m/z 233.85[C13H15NO3 + H]+.
다인산(20g)중 화합물 4(2.0g, 8.5mmol)의 혼합물을 120℃에서 2.5시간동안 교반하에 가열하였다. 냉각된 시럽 액체를 얼음에 쏟아붓고, 다인산을 NaHCO3으로 중성화하였다. 고체를 수층으로부터 여과하고 물로 수회 세척하였다. 조질의 물질을 95% 에탄올로부터 결정화에 의해 정제하여 화합물 5(1.0g, 55%)를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ11.50(s, 1H), 7.25(d, 1H), 7.10(d, 1H), 7.00(s, 1H), 3.80(s, 3H), 3.08(t, 2H), 2.75(t, 2H), 2.18-2.05(m, 2H), MS m/z 215.90[C13H13NO2 + H]+.
HBr(2.0㎖) 및 AcOH(3.0㎖)중 화합물 5(600mg, 2.8mmol)의 용액을 140℃에서 밤새도록 환류 가열하였다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 빙수에 쏟아붓고 pH를 NaHCO3으로 4 내지 5로 조정하였다. 유기 물질을 5% MeOH(3 x 50㎖)를 함유하는 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조하였다. 용매를 여과 및 증발시켜 화합물 6을 고체(300mg, 53%)로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ11.40(s, 1H), 7.20(d, 1H), 6.95(d, 1H), 6.80(s, 1H), 3.00(t, 2H), 2.70(t, 2H), 2.18-2.05(m, 2H), MS m/z 202.04 [C12H11NO2 + H]+.
무수 DMF중 화합물 6(3.30g, 16.4mmol)의 용액에 K2CO3(9.06g, 65.6mmol)을 첨가한 후 1,3-다이브로모프로페인 7(8.3㎖, 82mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 가열하고 밤새도록 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(100㎖)로 반응을 중단시켰다. 유기 화합물을 5% MeOH(3 x 100㎖)를 함유하는 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기물을 1N NaOH로 세척한 후, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 진공 농축하였다. 그 후, 잔류물을 헥세인중에 현탁시키고 1분동안 초음파 처리하고 여과하였다. 고체를 추가로 헥세인으로 세정하고 진공 건조하여 화합물 8(900mg, 17%)을 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ11.35(br s, 1H), 7.32(d, 1H), 7.18-7.10(m, 1H), 6.95(s, 1H), 4.18(t, 2H), 3.62(t, 2H), 3.18(t, 2H), 3.00(t, 2H), 2.28(t, 2H), 2.20(t, 2H). MS m/z 324.01 [C15H16BrN4O2 + H]+.
아세토나이트릴(50.0㎖)중 화합물 8(700mg, 2.2mmol), 화합물 9(817mg, 3.2mmol), NaI(651mg, 4.3mmol) 및 트라이에틸아민(1.5㎖, 10.9mmol)의 혼합물을 48시간동안 환류 가열하고 식혔다. 혼합물을 진공 농축 건조하였다. 잔류물을 수(50㎖)중에서 현탁시키고 5분동안 초음파 처리한 후, 소결된 유리 원료를 통해 여과하였다. 고체를 추가의 물로 세정하고, 진공 건조하고, 크로마토그래피(실리카 겔, CH2C12중 구배 3-5% MeOH)에 의해 정제하여 화합물 10(630mg, 63%)을 백색의 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ10.75(br s, 1H), 7.93(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.50-7.43(m, 1H), 7.40-7.35(m, 1H), 7.29-7.22(m, 1H), 7.10(d, 1H), 6.98(s, 1H), 4.10(t, 2H), 3.61-3.52(m, 4H), 3.15(t, 2H), 3.00(t, 2H), 2.80-2.72(m, 4H), 2.70(t, 2H), 2.29-2.20(m, 2H), 2.10-2.02(m, 2H), MS m/z 460.97[C26H28N4O2S + H]+.
화합물 10(유리 염기, 600mg, 1.3mmol)을 EtOAc(20.0㎖) 및 MeOH(2.0㎖)중에 용해시킨 후, MeSO3H(84pℓ, 1.3mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 EtOAc(20㎖) 및 Et2O(20㎖)로 세척하고 70℃의 진공 오븐에서 건조하여 갈색의 고체 1(610mg, 78%)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMS O-d6): δ11.75(s, 1H), 9.60(br s, 1H), 8.20-8.10(m, 2H), 7.60(dd, 1H), 7.50(dd, 1H), 7.30(d, 1H), 7.15(d, 1H), 7.00(s, 1H), 4.20-4.11(m, 4H), 3.78-3.72(m, 2H), 3.45-3.30(m, 6H), 3.10(t, 2H), 2.80(t, 2H), 2.35(s, 3H), 2.25-2.02(4H). MS m/z 460.91 [C26H28N4O2S + H]+, C26H28N4O2S 1.5 CH3SO3H에 대한 분석 계산치: C 54.61, H 5.68, N 9.26. 실측치: C 54.75, H 5.65, N 8.98.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1
    상기 식에서,
    X는 황, 산소, SO, SO2, CH2 또는 NR10이고;
    Y는 질소 또는 CH이고;
    Z는 질소 또는 CH이고;
    A는 -(CH2)mCH2-, -(CH2)mO-, -(CH2)mNR11- 또는 -(CH2)mC(R12R18)-이고, R12 및 R13은 독립적으로, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C4)알킬, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C4)알콕시, 하이드록시 및 아미노알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 부착된 탄소와 함께 카보닐 기를 형성하고;
    m은 1 내지 4의 정수이고;
    R4 및 R9는 독립적으로 수소, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C4)알킬, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C4)알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, (C1-C4)알킬아미노 및 다이-(C1-C4)알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    X가 NR10일 때 R4 및 R9 중 하나는 부착된 탄소와 함께, 및 R10 및 부착된 질소와 함께 1 내지 3개 고리원이 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자이고, 잔류 고리원이 탄소인 4 내지 7개의 고리원을 함유하는 헤테로환형 고리를 형성할 수 있되, 단, R11이 R4 및 R9 중 하나와 함께 고리를 형성할 때, R4 및 R9 중 하나는 존재하지 않고;
    R10 및 R11은 독립적으로 수소, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C4)알킬 및 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 수소, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C4)알킬, 아릴 또는 -C(O)R14이고, 이 때 R14는 아릴, (C1-C4)알킬, 아릴-(C1-C4)알킬 또는 헤테로아릴-(C1-C4)알킬-이고, 아릴-(C1-C4)알킬- 기 및 헤테로아릴-(C1-C4)알킬- 기의 알킬 잔기는 선택적으로 1 내지 3개의 불소 원자로 치환될 수 있고, 이들 기의 아릴 및 헤테로아릴 잔기는 선택적으로 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있으며, 치환기는 할로, 니트로, 아미노, 시아노, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬 및 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로, 아릴, 아릴-(C1-C4) 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-(C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시 기의 알킬 잔기는 선택적으로 1 내지 3개의 불소 원자로 치환될 수 있고, 선택적으로 아미노 또는 하이드록시 치환기로 치환될 수도 있으며, 아릴-(C1-C4)알킬- 및 헤테로아릴-(C1-C4)알킬 기의 알킬 잔기는 선택적으로 1 내지 3개의 불소 원자로 치환될 수 있으며, 이들 기의 아릴 및 하테로아릴 잔기는 선택적으로 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있으며, 치환기는 할로, 니트로, 아미노, 시아노, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6) 알킬 및 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R2 및 R3 중 하나는 부착된 탄소와 함께 및 W1의 퀴놀리논 고리 탄소와 함께 1 내지 3개의 고리원이 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자이고, 잔류 고리원이 탄소인 4 내지 7개의 고리원을 함유하는 포화 또는 불포화 헤테로환형 고리를 형성할 수 있되, 단 W1이 R2 및 R3 중 하나와 함께 고리를 형성할 때 R2 및 R2 중 하나는 존재하지 않고;
    W1은 CR5R6이고, W2는 CR7R8이고, W1로부터 W2로 연장되는 점선은 선택적인 이중 결합을 나타내되, 단 W1과 W2 사이에 이중결합이 있을 경우, R5 및 R7은 존재하지 않고;
    R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 다이-(C1-C4)알킬아미노, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C4)알킬 및 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    탄소원자에 부착된 R5, R6, R7 및 R8 중 임의의 두 개는 이들이 부착된 탄소 또는 탄소들과 함께 (C3-C7) 포화 또는 불포화 탄소환 고리를 형성하되, 단 W1의 퀴놀리논 고리 탄소는 R5, R6, R7 및 R8 중 두 개와 고리를 형성할 수 없으며, R2 또는 R3과도 고리를 형성할 수 없다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A가 -(CH2)mCH2-인 화합물 또는 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    X가 황이고 Y가 질소인 화합물 또는 염.
  4. 하기 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 염:
    6-[2-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-[2-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-4S-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-[2-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-4R-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-[2-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-1,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-[2-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-[2-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-1,4,4-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-[2-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-[2-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-3-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-[2-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-[2-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-3,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-[2-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-1,3,3,4,4-펜타메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-[2-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-3,3,4-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-{2-[4-(1H-인다졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-{2-[4-(1H-인다졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-{2-[4-(1H-인다졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-3-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-{2-[4-(1H-인다졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-{2-[4-(1H-인다졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-3,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-[2-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-1,3,3,4,4-펜타메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-[2-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-3,3,4-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-[2-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온, 메실레이트 염;
    6-[2-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-7-클로로-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 메테인설포네이트;
    6-[2-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-7-플루오로-4,4,8-트라이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 하이드로클로라이드;
    6-{3-(4-(1H-인다졸-3-일)-피페라진-1-일)-프로필}-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    7-클로로-6-[3-(4-1,2-벤즈아이소티아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    7-클로로-6-[3-(4-1,2-벤즈아이소티아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-[3-(4-1,2-벤즈아이소티아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-[3-(4-1,2-벤즈아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-{3-(4-(1H-인다졸-3-일)-피페라진-1-일]-프로필}-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-[3-(4-1,2-벤즈아이소티아졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-[3-(4-1,2-벤즈아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-{3-(4-(1H-인다졸-3-일)-피페라진-1-일]-프로필}-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-[3-(4-1,2-벤즈아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-3-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-[3-(4-1,2-벤즈아이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-3-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온; 및
    6-{3-(4-(1H-인다졸-3-일)-피페라진-1-일]-프로필}-3-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R4가 수소이고, R2 및 R3 중 하나 또는 모두가 수소인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1, R5, R6, R7 및 R8이 독립적으로 수소 및 (C1-C3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 하기 질병 또는 증상 치료에 효과적인 양 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물의 단일 삽화 또는 재발 주요 우울장애, 기분저하장애, 우울신경증 및 신경우울증, 식욕부진, 중량 감소, 불면증, 이른 아침 기상 또는 정신운동지연을 비롯한 우울증; 증가된 식욕, 과다수면, 정신운동초조 또는 과민성을 비롯한 비정형 우울증(또는 반응 우울증), 계절정동장애 및 소아 우울증; 양극장애 또는 조울증, 예를 들어 양극 I 장애, 양극 II 장애 및 순환성기분장애; 행동장애; 파탄행동장애; 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD): 정신지연, 자폐장애 및 행동장애와 관련된 행동적 교란; 광장공포증을 갖거나 갖지 않는 공황장애 같은 불안장애, 공황장애의 이력이 없는 광장공포증, 특정공포증, 예를 들어 특이 동물 공포증, 사회 불안, 사회 공포, 강박장애, 외상후 스트레스 장애 및 급성 스트레스 장애를 비롯한 스트레스 장애 및 일반화된 불안장애; 경계인격장애; 정신분열증 및 기타 정신증장애, 예를 들어 정신분열형장애, 정신분열정동장애, 망상장애, 단정신증장애, 공유정신증장애, 망상 또는 환각을 갖는 정신증장애, 불안의 정신적 삽화, 정신병과 관련된 불안, 중한 주요 우울장애와 같은 정신적 기분장애; 급성 열광증과 같은 정신장애와 관련된 기분장애 및 양극장애와 관련된 우울증; 정신분열증과 관련된 기분장애; 섬망, 치매 및 기억상실 및 기타 인지 또는 신경퇴행성 질환, 예컨대 파킨슨 질병(PD), 헌팅톤 질병(HD), 알쯔하이머 질환, 노인성 치매, 알쯔하이머 유형의 치매, 기억장애, 수행기능 손실, 혈관 치매 및 기타 치매, 예를 들어 HIV 질병, 머리 외상, 파킨슨 질병, 헌팅톤 질병, 피크 질병, 크레우츠펠츠-자코브(Creutzfeldt-Jakob) 질환으로 기인된 치매, 또는 다발성원인으로 기인된 치매; 운동불능증과 같은 운동장애, 가족발작운동이상증, 경직, 뚜렛 증후군, 스코트 증후군, PALSYS 및 무운동성 경축 증후군을 비롯한 운동이상증; 약물유발 운동장애와 같은 추체외로 운동장애, 예를 들어 신경이완제유발 파킨슨병, 신경이완제 악성 증후군, 신경이완제유발 급성 근육긴장이상, 신경이완제유발 급성 정좌불능증, 신경이완제유발 지연운동이상증 및 약물유발 활동떨림; 화학 의존증 및 마약중독(예를 들어 알콜, 헤로인, 코카인, 벤조다이아제핀, 니코틴, 페노바비톨 의존증 또는 중독) 및 도박 중독과 같은 행동 중독; 눈장애, 예컨대 녹내장 및 허혈성망막병증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 증상을 치료하기 위한 약학 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 하기 질병 또는 증상 치료에 효과적인 양을 이러한 치료가 필요한 인간을 포함하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 단일 삽화 또는 재발 주요 우울장애, 기분저하장애, 우울신경증 및 신경우울증, 식욕부진, 중량 감소, 불면증, 이른 아침 기상 또는 정신운동지연을 비롯한 우울증; 증가된 식욕, 과다수면, 정신운동초조 또는 과민성을 비롯한 비정형 우울증(또는 반응 우울증), 계절정동장애 및 소아 우울증; 양극장애 또는 조울증, 예를 들어 양극 I 장애, 양극 II 장애 및 순환성기분장애; 행동장애; 파탄행동장애; 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD): 정신지연, 자폐장애 및 행동장애와 관련된 행동적 교란; 광장공포증을 갖거나 갖지 않는 공황장애 같은 불안장애, 공황장애의 이력이 없는 광장공포증, 특정공포증, 예를 들어 특이 동물 공포증, 사회 불안, 사회 공포, 강박장애, 외상후 스트레스 장애 및 급성 스트레스 장애를 비롯한 스트레스 장애 및 일반화된 불안장애; 경계인격장애; 정신분열증 및 기타 정신증장애, 예를 들어 정신분열형장애, 정신분열정동장애, 망상장애, 단정신증장애, 공유정신증장애, 망상 또는 환각을 갖는 정신증장애, 불안의 정신적 삽화, 정신병과 관련된 불안, 중한 주요 우울장애와 같은 정신적 기분장애; 급성 열광증과 같은 정신장애와 관련된 기분장애 및 양극장애와 관련된 우울증; 정신분열증과 관련된 기분장애; 섬망, 치매 및 기억상실 및 기타 인지 또는 신경퇴행성 질환, 예컨대 파킨슨 질병(PD), 헌팅톤 질병(HD), 알쯔하이머 질환, 노인성 치매, 알쯔하이머 유형의 치매, 기억장애, 수행기능 손실, 혈관 치매 및 기타 치매, 예를 들어 HIV 질병, 머리 외상, 파킨슨 질병, 헌팅톤 질병, 피크 질병, 크레우츠펠츠-자코브 질환으로 기인된 치매, 또는 다발성원인으로 기인된 치매; 운동불능증과 같은 운동장애, 가족발작운동이상증, 경직, 뚜렛 증후군, 스코트 증후군, PALSYS 및 무운동성 경축 증후군을 비롯한 운동이상증; 약물유발 운동장애와 같은 추체외로 운동장애, 예를 들어 신경이완제유발 파킨슨병, 신경이완제 악성 증후군, 신경이완제유발 급성 근육긴장이상, 신경이완제유발 급성 정좌불능증, 신경이완제유발 지연운동이상증 및 약물유발 활동떨림; 화학 의존증 및 마약중독(예를 들어 알콜, 헤로인, 코카인, 벤조다이아제핀, 니코틴, 페노바비톨 의존증 또는 중독) 및 도박 중독과 같은 행동 중독; 눈장애, 예컨대 녹내장 및 허혈성망막병증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 증상의 치료방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    치료될 질환 또는 증상이 정신분열증, 정신분열정동장애, 망상장애, 물질유발 정신장애, 단정신장애, 공유정신증장애, 일반화된 약물증상으로 기인된 정신장애 및 정신분열형장애로 이루어진 군으로부터 선택된 방법.
  10. 제 8 항에 있어서,
    제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제 8 항에 개시된 질환 및 증상으로부터 선택된 임의의 둘 이상의 동반질환 또는 증상을 치료하기 위해 인간에게 투여하는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    치료될 질환 또는 증상이 우울증을 동반하는 정신분열증인 방법.
  12. 제 10 항에 있어서,
    치료될 질환 또는 증상이 불안을 동반하는 정신분열증인 방법.
  13. (a) 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 항우울제 또는 항불안제인 또다른 약학적 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 단일 삽화 또는 재발 주요 우울장애, 기분저하장애, 우울신경증 및 신경우울증, 식욕부진, 중량 감소, 불면증, 이른 아침 기상 또는 정신운동지연을 비롯한 우울증; 증가된 식욕, 과다수면, 정신운동초조 또는 과민성을 비롯한 비정형 우울증(또는 반응 우울증), 계절정동장애 및 소아 우울증; 양극장애 또는 조울증, 예를 들어 양극 I 장애, 양극 II 장애 및 순환성기분장애; 행동장애; 파탄행동장애; 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD): 정신지연, 자폐장애 및 행동장애와 관련된 행동적 교란; 광장공포증을 갖거나 갖지 않는 공황장애 같은 불안장애, 공황장애의 이력이 없는 광장공포증, 특정공포증, 예를 들어 특이 동물 공포증, 사회 불안, 사회 공포, 강박장애, 외상후 스트레스 장애 및 급성 스트레스 장애를 비롯한 스트레스 장애 및 일반화된 불안장애; 경계인격장애; 정신분열증 및 기타 정신증장애, 예를 들어 정신분열형장애, 정신분열정동장애, 망상장애, 단정신증장애, 공유정신증장애, 망상 또는 환각을 갖는 정신증장애, 불안의 정신적 삽화, 정신병과 관련된 불안, 중한 주요 우울장애와 같은 정신적 기분장애; 급성 열광증과 같은 정신장애와 관련된 기분장애 및 양극장애와 관련된 우울증; 정신분열증과 관련된 기분장애; 섬망, 치매 및 기억상실 및 기타 인지 또는 신경퇴행성 질환, 예컨대 파킨슨 질병(PD), 헌팅톤 질병(HD), 알쯔하이머 질환, 노인성 치매, 알쯔하이머 유형의 치매, 기억장애, 수행기능 손실, 혈관 치매 및 기타 치매, 예를 들어 HIV 질병, 머리 외상, 파킨슨 질병, 헌팅톤 질병, 피크 질병, 크레우츠펠츠-자코브 질환으로 기인된 치매, 또는 다발성원인으로 기인된 치매; 운동불능증과 같은 운동장애, 가족발작운동이상증, 경직, 뚜렛 증후군, 스코트 증후군, PALSYS 및 무운동성 경축 증후군을 비롯한 운동이상증; 약물유발 운동장애와 같은 추체외로 운동장애, 예를 들어 신경이완제유발 파킨슨병, 신경이완제 악성 증후군, 신경이완제유발 급성 근육긴장이상, 신경이완제유발 급성 정좌불능증, 신경이완제유발 지연운동이상증 및 약물유발 활동떨림; 화학 의존증 및 마약중독(예를 들어 알콜, 헤로인, 코카인, 벤조다이아제핀, 니코틴, 페노바비톨 의존증 또는 중독) 및 도박 중독과 같은 행동 중독; 눈장애, 예컨대 녹내장 및 허혈성망막병증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 증상을 치료하는 방법으로서, 활성제 (a) 및 (b)가 상기 질환 또는 증상을 치료하는데 효과적인 양으로 존재하는 방법.
  14. (a) 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (b) 항우울제 또는 항불안제인 또다른 약학적 활성 화합물; 및 (c) 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물의 단일 삽화 또는 재발 주요 우울장애, 기분저하장애, 우울신경증 및 신경우울증, 식욕부진, 중량 감소, 불면증, 이른 아침 기상 또는 정신운동지연을 비롯한 우울증; 증가된 식욕, 과다수면, 정신운동초조 또는 과민성을 비롯한 비정형 우울증(또는 반응 우울증), 계절정동장애 및 소아 우울증; 양극장애 또는 조울증, 예를 들어 양극 I 장애, 양극 II 장애 및 순환성기분장애; 행동장애; 파탄행동장애; 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD): 정신지연, 자폐장애 및 행동장애와 관련된 행동적 교란; 광장공포증을 갖거나 갖지 않는 공황장애 같은 불안장애, 공황장애의 이력이 없는 광장공포증, 특정공포증, 예를 들어 특이 동물 공포증, 사회 불안, 사회 공포, 강박장애, 외상후 스트레스 장애 및 급성 스트레스 장애를 비롯한 스트레스 장애 및 일반화된 불안장애; 경계인격장애; 정신분열증 및 기타 정신증장애, 예를 들어 정신분열형장애, 정신분열정동장애, 망상장애, 단정신증장애, 공유정신증장애, 망상 또는 환각을 갖는 정신증장애, 불안의 정신적 삽화, 정신병과 관련된 불안, 중한 주요 우울장애와 같은 정신적 기분장애; 급성 열광증과 같은 정신장애와 관련된 기분장애 및 양극장애와 관련된 우울증; 정신분열증과 관련된 기분장애; 섬망, 치매 및 기억상실 및 기타 인지 또는 신경퇴행성 질환, 예컨대 파킨슨 질병(PD), 헌팅톤 질병(HD), 알쯔하이머 질환, 노인성 치매, 알쯔하이머 유형의 치매, 기억장애, 수행기능 손실, 혈관 치매 및 기타 치매, 예를 들어 HIV 질병, 머리 외상, 파킨슨 질병, 헌팅톤 질병, 피크 질병, 크레우츠펠츠-자코브 질환으로 기인된 치매, 또는 다발성원인으로 기인된 치매; 운동불능증과 같은 운동장애, 가족발작운동이상증, 경직, 뚜렛 증후군, 스코트 증후군, PALSYS 및 무운동성 경축 증후군을 비롯한 운동이상증; 약물유발 운동장애와 같은 추체외로 운동장애, 예를 들어 신경이완제유발 파킨슨병, 신경이완제 악성 증후군, 신경이완제유발 급성 근육긴장이상, 신경이완제유발 급성 정좌불능증, 신경이완제유발 지연운동이상증 및 약물유발 활동떨림; 화학 의존증 및 마약중독(예를 들어 알콜, 헤로인, 코카인, 벤조다이아제핀, 니코틴, 페노바비톨 의존증 또는 중독) 및 도박 중독과 같은 행동 중독; 눈장애, 예컨대 녹내장 및 허혈성망막병증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 증상을 치료하기 위한 약학 조성물.
  15. 제 13 항에 있어서,
    치료될 질환 또는 증상이 정신분열증인 방법.
KR1020057004592A 2002-09-17 2003-09-05 정신분열증 치료용 헤테로환 치환된 피페라진 KR20050057404A (ko)

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