KR20070112228A - 정신분열증을 치료하기 위한테트라하이드로-피리도아제핀-8-온 및 관련 화합물 - Google Patents

정신분열증을 치료하기 위한테트라하이드로-피리도아제핀-8-온 및 관련 화합물 Download PDF

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데이비드 알렌 파보르
더글라스 스코트 존슨
조셉 토마스 리파인
앤드류 데이비드 화이트
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워너-램버트 캄파니 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007070303813-PCT00165
상기 식에서,
G, D, A, Q, Y, Z 및 R1 내지 R10은 본원에 정의된 바와 같다.
또한 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 이의 제조에 이용되는 중간체 및 이런 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 중추신경계 질환 및 다른 질환의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

정신분열증을 치료하기 위한 테트라하이드로-피리도아제핀-8-온 및 관련 화합물{TETRAHYDRO-PYRIDOAZEPIN-8-ONES AND RELATED COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA}
본 발명은 테트라하이드로-피리도아제핀-8-온 및 관련 화합물, 이들 화합물의 제조 방법, 이들을 함유하는 약학 조성물, 및 정신분열증 및 다른 중추신경계(CNS) 장애를 치료하기 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 테트라하이드로-피리도아제핀-8-온 및 관련 화합물은 도파민 D2 수용체에 결합한다. 일부는 D2 수용체의 부분적인 작용제로서의 활성을 나타내는 한편, 다른 일부는 이러한 수용체의 길항제로서의 활성을 나타낸다. 정신분열증을 치료하는데 유용한 다른 헤테로환상 유도체는 1994년 9월 27일자로 허여된 미국 특허 제5,350,747호; 2000년 10월 3일자로 허여된 미국 특허 제6,127,357호; 1993년 3월 18일자로 공개된 제 WO93/04684호; 및 1990년 12월 19일자로 공개된 유럽 특허 출원 제EP 402644A호에 언급되어 있다. 이들 특허 및 특허출원은 본원에 참고로 인용되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112007070303813-PCT00001
상기 식에서,
G는 (i)
Figure 112007070303813-PCT00002
또는 (ii)
Figure 112007070303813-PCT00003
에서 선택되는 기이고;
A는 -(CH2)mCH2-, -(CH2)mO- 또는 -(CH2)mNH-이며, 이때 m은 3 내지 5의 정수이고, -(CH2)mCH2-의 2개의 탄소 원자는 선택적으로 이중 결합으로 연결되고, -(CH2)mCH2-, -(CH2)mO- 및 -(CH2)mNH-의 탄소 또는 질소 원자중 하나 또는 두 개는 독립적으로 메틸 또는 에틸로 선택적으로 치환될 수 있고;
D는 N, C 또는 CH이나, 단 D가 N일 때 D에 결합되는 각 탄소 원자는 단일 결합을 통해 부착되며;
J 및 K는 독립적으로 N, CH 또는 C이고;
Q, Y 및 Z는 독립적으로 N 또는 C에서 선택되고;
V 및 W는 독립적으로 N, C 또는 CH이고;
고리 AA는 기 (ii)의 6원 아릴 고리와 공유되지 않는 고리 AA의 탄소 원자중 하나, 둘 또는 셋이 질소, 산소 또는 황 원자에 의해 선택적으로 및 독립적으로 대체될 수 있는, 포화 또는 불포화 5-, 6- 또는 7-원 탄소환상 고리이며;
R1, R2 및 R3은 수소, 할로, 시아노, 하이드록시, (C1-C4) 알킬 및 (C1-C4) 알콕시로부터 독립적으로 선택되며, 이 때 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 알콕시 기의 알킬 잔기는 직쇄 또는 분지쇄이고, 1 내지 3개의 플루오로 원자로 선택적으로 치환될 수 있으며, 아미노 또는 하이드록시 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 단 Q가 N인 경우, R1은 존재하지 않고, Y가 N인 경우 R2는 존재하지 않고;
R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 수소, 플루오로, 하이드록시, (C1-C4) 알킬 및 (C1-C4) 알콕시로부터 독립적으로 선택되며, 이 때 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 알콕시 기의 알킬 잔기는 직쇄 또는 분지쇄이고, 단 Z가 N인 경우, R8은 플루오로 또는 하이드록시일 수 없고, Z가 N인 경우 R9는 존재하지 않고;
R10는 독립적으로 수소, (C1-C4) 알킬 및 (C1-C4) 아세틸에서 선택되고, 여기서 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 아세틸의 알킬 잔기는 직쇄 또는 분지쇄이고;
R11, R12, R13, R14 및 R15는 독립적으로 수소, 할로, -C(=O)CH3, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, 아릴 및 아릴옥시로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시 및 -C(=O)CH3 기의 알킬 잔기 및 아릴 및 아릴옥시 잔기는 1 내지 3개의 플루오로 원자로 선택적으로 치환될 수 있고 또한 아미노 또는 하이드록시 치환기로도 선택적으로 치환될 수 있으며;
R16 및 R17은 수소, 할로, 시아노, 옥소, 하이드록시, -C(=O)CH3, (C1-C4) 알킬 및 (C1-C4) 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시 및 -C(=O)CH3 기의 알킬 잔기는 1 내지 3개의 플루오로 원자로 선택적으로 치환될 수 있고 또한 아미노 또는 하이드록시 치환기로도 선택적으로 치환될 수 있다.
본 발명은 또한 치료 효과량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
화학식 1의 화합물은 유용한 약학 특성 및 의약 특성을 갖는다.
본 발명은 또한 단일 삽화 또는 재발 주요 우울 장애, 기분저하 장애, 우울 신경증 및 신경 우울증; 우울한 우울증; 비정형 우울증; 양극 장애; 순환성 기분 장애; 행실 장애; 파탄 행동 장애; 주의력 결핍 과다행동 장애; 정신 지연, 자폐 장애 및 행실 장애와 연관된 행동 장애; 불안 장애; 경계선 인격 장애; 정신분열증 및 다른 정신 장애; 섬망, 치매, 및 기억상실 및 다른 인지 또는 신경 변성 장애; 운동 장애, 운동이상증; 추체외로 운동 장애; 약물 의존 및 중독; 행동 중독; 및 안 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 질병을 치료하는데 효과적인 양의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 이러한 질환 또는 질병을 치료하기 위한 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 (a) 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 항우울제 또는 항-불안제; 및 (c) 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하며, 여기서 활성 성분 (a) 및 (b)가 동일하지 않고, 이들의 조합이 상기 질병 또는 질환을 치료하는데 효과적인 양으로 존재하는, 상기 열거된 것들에서 선택된 질병 또는 질환을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 상기 열거된 것들중에 선택되는 질병 또는 질환을 치료하기에 효과적인 양의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에 투여함을 포함하는 상기 질병 또는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 (a) 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 항우울제 또는 항-불안제(여기서 활성 성분 (a) 및 (b)가 동일하지 않고, 이들의 조합이 상기 열거된 질병 또는 질환을 치료하는데 효과적인 양으로 존재한다)를 상기 열거된 것들에서 선택되는 질병 또는 질환의 치료가 필요한 포유동물에 투여함을 포함하는, 상기 질병 또는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원에 사용되는 용어 "알킬"은 달리 표시되지 않는 한 선형, 분지형 또는 환상 잔기 또는 그의 조합을 갖는 포화 1가 탄화수소 라디칼을 포함한다. "알킬"기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소-, 2차- 및 3차-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 3-에틸부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 노보닐 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용되는 용어 "알콕시"는 달리 표시되지 않는 한 "알킬-O-"(여기에서, "알킬"은 상기 정의된 바와 같음)를 의미한다. "알콕시"기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시를 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다.
본원에 사용되는 용어 "아릴"은 달리 표시되지 않는 한, 할로, 1 내지 3개의 플루오로 원자로 선택적으로 치환될 수 있는 (C1-C4) 알킬 및 1 내지 3개의 플루오로 원자로 선택적으로 치환될 수 있는 (C1-C4) 알콕시로 치환되거나 비치환될 수 있고, 고리 원자로서 헤테로원자를 갖지 않는 방향족 고리 시스템을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "아릴옥시"는 달리 표시되지 않는 한, "아릴-O-"를 의미하고, 여기서 "아릴"은 상기 정의된 바와 같다.
본원에 사용되는 용어 "하나 이상의 치환기"는 1 내지 이용가능한 결합 부위의 수에 기초하여 가능한 치환기의 최대수인 치환기의 수를 일컫는다.
본원에 사용되는 용어 "할로" 및 "할로겐"은 달리 나타내지 않는 한 플루오로, 클로로, 브로모 및 요도를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료 효과량"은, 본 발명의 약학 조성물의 하나 이상의 투여량이 하나 이상의 질병 또는 질환을 갖는 대상에게 투여되었을 때, 상기 언급된 하나 이상의 질병 또는 질환을 치료하기에 충분한 활성 약물의 양을 의미한다. 조성물중의 또는 본 발명의 방법에서 전달되는 활성 성분의 치료 효과량을 구성하는 것을 결정하는데 있어, 조성물을 투여하는 개업의 또는 수의사의 경험, 공개된 의약 연구, 환자의 연령, 성별, 체중 및 일반적인 상태, 및 치료되는 질병 또는 질환의 유형과 정도, 및, 존재하는 경우 환자가 이용하는 다른 약물을 포함하는 다수의 인자가 일반적으로 고려될 것이다. 특정한 상황에 적절한 투여량, 및 그 상황을 위한 활성 약물의 적합한 투여량을 함유하는 약학 조성물의 제형을 결정하는 것은 의학 또는 수의학 분야의 기술 범위 이내이다.
본원에 사용되는 용어 "치료하다"는 이러한 용어가 적용되는 질환 또는 질병의 진행을 역전, 경감, 억제하거나 상기 질환 또는 질병을 방지하거나, 또는 이러한 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상을 예방함을 말한다.
본원에 사용되는 용어 "치료"는 바로 위에 정의된 바와 같이 "치료하는" 행위를 일컫는다.
화학식 1의 화합물 및 이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 본원에서 "본 발명의 신규 화합물" 및 "본 발명의 활성 화합물"로 통칭된다.
본 발명의 바람직한 양태의 예는 D가 N인 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는 Q 및 N중 하나 이상이 N인 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. Q 및 Z 둘 모두가 N인 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는 R1, R2, R3, R6, R7 및 R10이 각각 H인 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 이 양태에서, R4, R5, R8 및 R9는 바람직하게는 각각 독립적으로 H 또는 메틸이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는 A가 -(CH2)mCH2- 또는 -(CH2)mO-이고, m이 3 내지 5의 정수인 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. m은 바람직하게는 3 또는 4이고, 보다 바람직하게는 3이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는 G가 (i)의 기이고, V가 C 또는 CH인 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는 G가 (i)의 기이고, R11, R12 및 R13이 독립적으로 할로, 메틸, 에틸, 아이소프로필 및 사이클로프로필로 구성된 군에서 선택되는 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. R11, R12 및 R13중 임의의 하나가 할로인 경우, 이는 바람직하게는 Cl 또는 F이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는 G가 (ii)의 기이고, J 및 K가 각각 C 또는 CH인 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는 G가 (ii)의 기이고, 고리 AA가 불포화 6원 탄소환상 고리인 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는 G가 (ii)의 기이고, R14 및 R15가 둘 모두 H인 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는 G가 (ii)의 기이고, R16 및 R17이 독립적으로 H, F, =O, 메틸, CN 및 메톡시로 구성된 군에서 선택되는 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는 G가 플루오로-나프탈레닐 기, 바람직하게는 7-플루오로-나프탈렌-1-일 기인 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 특정한 양태는 하기 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
2-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-5,6,7,9-테트라하이드로-피리도[2,3-b]아제핀-8-온;
2-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-5,6,7,9-테트라하이드로-피리도[2,3-b]아제핀-8-온;
2-[4-(4-크로만-8-일-피페라진-1-일)-부톡시]-5,6,7,9-테트라하이드로-피리도[2,3-b]아제핀-8-온;
2-{4-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-5,6,7,9-테트라하이드로-피리도[2,3-b]아제핀-8-온;
2-[4-(4-인단-4-일-피페라진-1-일)-부톡시]-5,6,7,9-테트라하이드로-피리도[2,3-b]아제핀-8-온;
2-{4-[4-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-5,6,7,9-테트라하이드로-피리도[2,3-b]아제핀-8-온;
2-{4-[4-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-5,6,7,9-테트라하이드로-피리도[2,3-b]아제핀-8-온;
2-{4-[4-(3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-6-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-5,6,7,9-테트라하이드로-피리도[2,3-b]아제핀-8-온;
8-{4-[4-(8-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-b]아제핀-2-일옥시)-부틸]-피페라진-1-일}-나프탈렌-2-카보니트릴;
2-{4-[4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-5,6,7,9-테트라하이드로-피리도[2,3-b]아제핀-8-온;
2-[4-(4-인단-4-일-피페라진-1-일)-부톡시]-5,6,7,9-테트라하이드로-1,7,9-트라이아자-벤조사이클로헵텐-8-온;
2-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-5,6,7,9-테트라하이드로-1,7,9-트라이아자-벤조사이클로헵텐-8-온;
2-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-5,6,7,9-테트라하이드로-1,7,9-트라이아자-벤조사이클로헵텐-8-온;
2-{4-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-5,6,7,9-테트라하이드로-1,7,9-트라이아자-벤조사이클로헵텐-8-온;
2-[4-(4-크로만-8-일-피페라진-1-일)-부톡시]-5,6,7,9-테트라하이드로-1,7,9-트라이아자-벤조사이클로헵텐-8-온;
2-{4-[4-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-5,6,7,9-테트라하이드로-1,7,9-트라이아자-벤조사이클로헵텐-8-온;
2-{4-[4-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-5,6,7,9-테트라하이드로-1,7,9-트라이아자-벤조사이클로헵텐-8-온;
2-{4-[4-(3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-6-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-5,6,7,9-테트라하이드로-1,7,9-트라이아자-벤조사이클로헵텐-8-온;
2-{4-[4-(7-메톡시-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-5,6,7,9-테트라하이드로-1,7,9-트라이아자-벤조사이클로헵텐-8-온;
8-{4-[4-(8-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-1,7,9-트라이아자-벤조사이클로헵텐-2-일옥시)-부틸]-피페라진-1-일}-나프탈렌-2-카보니트릴;
2-{4-[4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-5,6,7,9-테트라하이드로-1,7,9-트라이아자-벤조사이클로헵텐-8-온;
8-{4-[4-(2,3-다이클로로페닐)피페라진-1-일]부톡시}-3-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온;
8-{3-[4-(2,3-다이클로로페닐)피페라진-1-일]프로폭시}-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온;
8-{4-[4-(2,3-다이클로로페닐)피페라진-1-일]부톡시}-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온;
8-{4-[4-(2-클로로-4-플루오로-3-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온;
8-{4-[4-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온;
8-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온;
8-{4-[4-(6-에틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온;
8-{4-[4-(6-아이소프로필-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온;
8-{4-[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온;
8-{4-[4-(2,3-다이클로로-4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온;
8-{4-[4-(6-사이클로프로필-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온;
8-{4-[4-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온;
8-{4-[4-(2,1,3-벤조티아다이아졸)-4-일-피페라진-1-일]-부톡시}-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-1,3-벤조다이아제핀-2-온;
8-{4-[4-(5-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온;
8-{3-[4-(2-메톡시-퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]-프로폭시}-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온;
8-{4-[4-(8-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온;
8-[3-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-프로폭시]-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온;
8-{3-[4-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-프로폭시}-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온;
8-[4-(4-아이소크로만-8-일-피페라진-1-일)-부톡시]-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온;
8-{3-[4-(2,3-다이클로로페닐)피페라진-1-일]-프로폭시}-5,5-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온;
8-{4-[4-(2,3-다이클로로페닐)피페라진-1-일]-부톡시}-5,5-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-2-온;
8-{5-[4-(2,3-다이클로로페닐)피페라진-1-일]-펜틸옥시}-5,5-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온;
8-{4-[4-(2,3-다이클로로페닐)피페라진-1-일]-부톡시}-3,3-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온;
4,4-다이메틸-8-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온;
4,4-다이메틸-8-[3-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-프로폭시]-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온;
8-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온;
8-{5-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-펜트-1-엔일}-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온;
8-{5-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-펜틸}-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온;
8-{5-[4-(2,3-다이클로로페닐)피페라진-1-일]펜틸}-5,5-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온;
8-{5-[4-(2,3-다이클로로페닐)피페라진-1-일]펜트-1-엔일}-5,5-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온;
8-{5-[4-(2,3-다이클로로페닐)피페라진-1-일]펜틸}-5,5-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온.
화학식 1의 화합물은 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 상이한 거울상 이성질체 형태 및 부분입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물로서의 또한 이들 화합물의 개별적인 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 및 이들의 혼합물로서의 화학식 1의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 모든 입체 이성질체, 및 각각 이들을 함유하거나 사용하는 상기 정의된 모든 약학 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다. 최종 생성물 또는 그의 중간체의 제조에서 광학 분할, 분별 결정화, 광학 선택 반응 또는 크로마토그래피 분리 같은 공지 방법에 의해 개별적인 이성질체를 수득할 수 있다. 화학식 1의 화합물의 개별적인 거울상 이성질체는 이들 화합물의 라세미 혼합물에 비해 다양한 질환 또는 질병을 치료하는데 이점을 가질 수 있다.
화학식 1의 화합물이 염기성 화합물인 한, 이들은 모두 다양한 무기 및 유기 산과의 광범위하게 다양한 상이한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 동물에 투여하기 위하여 약학적으로 허용가능해야 하지만, 실제적으로는 종종 처음에는 반응 혼합물로부터 염기 화합물을 약학적으로 허용불가능한 염으로서 단리한 다음 알칼리 시약으로 처리함으로써 간단히 유리 염기 화합물로 전환시킨 후 유리 염기를 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 것이 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가염은 메탄올 또는 에탄올 같은 적합한 유기 용매 또는 수성 용매중의 염기 화합물을 실질적인 등가량의 선택된 무기 산 또는 유기 산으로 처리함으로써 용이하게 제조된다. 용매를 조심스럽게 증발시키면, 목적하는 고체 염이 용이하게 수득된다. 본 발명의 상기 염기 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 제조하는데 사용되는 산은 비독성 산 부가염, 즉 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 나이트레이트, 설페이트 또는 바이설페이트, 포스페이트 또는 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트 또는 산 시트레이트, 타르트레이트 또는 바이-타르트레이트, 숙시네이트, 말리에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염과 같이 약학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염을 형성하는 것이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 천연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체됨을 제외하고는 화학식 1의 화합물과 동일한, 동위원소로 라벨링된 화합물도 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 각각 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들면 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다. 전술한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 범위 이내이다. 본 발명의 특정 동위원소로 라벨링된 화합물, 예를 들어 3H 및 14C 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소가 제조의 용이성 및 검출 가능성 때문에 특히 바람직하다. 또한, 중수소(즉, 2H) 같은 보다 중질의 동위원소로 치환시키면, 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량으로부터 야기되는 특정 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 특정 상황에서는 바람직할 수 있다. 동위원소로 라벨링된 화학식 1의 화합물 및 그의 전구약물은, 동위원소로 라벨링되지 않은 시약을 용이하게 구입할 수 있는 동위원소로 라벨링된 시약으로 대체하여, 아래 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차를 수행함으로써 일반적으로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 아래 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 달리 표시되지 않는 한, 하기 반응식 및 논의에서, 하기 화학식의 A, D, Y, Q, Z, V, W, J, K, 고리 AA 및 R1 내지 R17은 상기 정의된 바와 같다. 달리 개시된 경우를 제외하고는 하기 화학식에서 n은 3, 4 또는 5이다.
Figure 112007070303813-PCT00004
반응식 A는 화학식 1A의 화합물, 즉, A가 -(CH2)nO-이고, Q가 N이고, Z가 C인 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 예시한다. 이 방법은 트라이페닐포스핀을 적합한 할로알킬 에스터 또는 산, 예를 들면 화학식 xx의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 4의 방향족 알데하이드로부터 C=C 결합을 형성시키기 위한 화학식 2의 포스포늄 일라이드의 제조를 포함한다. P1은 산성 조건 하에서 제거가능한 하이드록시-보호기, 예를 들면 테트라하이드로피라닐이다. P2는 양성자성 산성 또는 염기성 조건 하에서 제거가능한 아실 보호기, 예를 들면 2,2-다이메틸-프로피오닐(피발로일)이다. 화학식 3의 화합물은 부틸리튬과 같은 강한 염기로 탈양성자화된 후, 다이메틸포름아미드(DMF)를 첨가함으로써 포름화되어 화학식 4의 화합물과 같은 화합물을 생성할 수 있다. 위티그 조건 하에서 화학식 2 및 4의 화합물을 반응시키면 화학식 5의 쇄 연장된 산 또는 에스터 올레핀이 생성된다. C=C 결합의 환원은 바람직하게는 촉매적 수소화에 의해 달성되어 화학식 6의 포화 알킬 쇄 연장된 산 또는 에스터를 생성한다. R1이 알킬인 중간체를 이용하면 가수분해되어 카복실산을 드러내면서 동시에 P2 보호기를 제거하여 아미노산을 드러내어 화학식 7의 화합물을 생성할 수 있다. 전형적인 펩타이드 커플링제(이중에서 용매로서 다이클로로메탄을 갖는 다이사이클로카보다이이미드가 바람직하다)를 이용하여 화학식 7의 화합물의 고리화가 달성된다. 따라서, 이렇게 제조된 화학식 8의 화합물은 산성 조건 하에서 탈보호되어 화학식 9의 하이드록시 기를 드러낸다. 화학식 9의 화합물을 데 스-마틴페리오디난(Dess-Martin Periodinane) 또는 다른 적합한 산화제, 예를 들면 IBX(o-요독시벤조산), 다이메틸 설폭사이드(DMSO) 중의 옥살릴 클로라이드(스원(Swern) 산화) 또는 PCC(피리디늄 클로로크로메이트)를 이용한 화학식 9의 화합물의 산화는 화학식 10의 상응하는 알데하이드를 생성한다. 이 반응은 다이클로로메탄(CH2Cl2), 테트라하이드로푸란(THF), 다이메틸설폭사이드(DMSO) 또는 이들 용매중 둘 이상의 조합에서 수행될 수 있다. 반응식 A에 도시된 바와 같이 당 분야의 숙련자에게 잘 공지된 방법을 이용한 G-치환된 피페리딘 또는 피페라진의 화학식 10의 화합물을 이용한 환원성 아민화는 상응하는 화학식 1A의 화합물을 생성한다. 환원성 아민화는 예를 들면 촉매적 수소화 방법을 이용하거나, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 하이드라이드 환원제를 이용하여 수행될 수 있다. 반응 용매는 1,2-다이클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 다이메틸포름아미드 또는 이들 용매중 둘 이상의 조합일 수 있고, 선택적으로 1 내지 10 당량의 아세트산이 첨가될 수 있다. 피페라진 또는 피페리딘 하이드로클로라이드 또는 하이드로브로마이드 염이 사용되는 경우, 트라이에틸아민과 같은 염기가 전형적으로 첨가된다. 환원성 아민화는 바람직하게는 중성 pH 조건 하에서 수행된다.
Figure 112007070303813-PCT00005
반응식 B는 화학식 1B의 화합물, 즉, A가 -(CH2)nO-이고, Q가 N이고, Z가 N인 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 예시한다. P2가 양성자성 산성 또는 염기성 조건 하에서 제거될 수 있는 피발로일과 같은 아실 보호기인 화학식 11의 알데하이드, 예를 들면 N-(6-클로로-3-포밀-피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-프로피온아미드(Journal of Organic Chemistry, 55(15), 4744-50; 1990)는 n이 2, 3 또는 4이고 P1이 촉매적 수소화 조건 하에서 제거될 수 있는 하이드록시-보호기, 예를 들면 벤질인 화학식 12의 보호된 다이올과 반응될 수 있다. 비양성자성 용매중의 화학식 12의 알콕사이드의 형성, 및 이어서 화학식 11의 화합물의 첨가는 화학식 13의 화합물을 생성한다. 특히, 반응은 칼륨 tert-부톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 리튬 다이아이소프로필아미드, 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드, 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아미드 또는 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아미드와 같은 염기를 요구한다. 사용되는 용매는 THF, 다이옥산, 에틸렌 글리콜 다이메틸에터, DMF, NMP 또는 DMSO 또는 이들 용매중 둘 이상의 조합을 포함할 수 있다. 반응 온도는 약 0℃ 내지 140℃로 다양할 수 있다. 화학식 13의 화합물은 위티그 또는 호너-에몬스(Horner-Emmons) 조건 하에서 (메톡시메틸)트라이페닐포스포늄 클로라이드와 반응하여 화학식 14의 3(2-메톡시-비닐) 피리딘을 생성한다. 양성자성 염기 조건하에서 보호기 P2를 제거하면 아미노기가 노출되고, 이로부터 트라이클로로아세틸 아이소시아네이트와 같은 시약과의 반응에 의해 유레아가 형성된다. 중간체를 더욱 산성화시키면 보호된 알데하이드가 노출되고, 이를 트라이클로로아세틸을 갖는 아민과 축합시켜 포화 7원 고리를 생성한다. 양성자성 염기로 처리하면 화학식 16의 피리딜-축합된-1,3-다이하이드로-[1,3]다이아제핀-2-온이 생성된다. 화학식 16의 화합물을 촉매적 수소화시키면 화학식 17의 피리딜-축합된-1,3,4,5-테트라하이드로-[1,3]다이아제핀-2-온의 화합물이 제공되고, 여기서 P1은 분해되어 하이드록실 기를 노출시킨다. 예를 들면 수소화는 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 아세트산, 다이메틸포름아미드 또는 이들 용매중 둘 이상의 조합과 같은 용매 중에서 활성 탄소상의 5 내지 20% 팔라듐을 이용하여 약 5 시간 내지 약 48 시간, 바람직하게는 약 24시간동안 약 1 내지 약 5 기압, 바람직하게는 약 1 기압의 수소 압력 하에서 수행될 수 있다. 하이드록실 기를 화학식 18의 알데하이 드로 산화시키는 것은 전술된 바와 같이 수행될 수 있다. 이들 알데하이드는 후속적으로 촉매적 수소화 방법을 이용한 환원성 아민화에 의하거나, 또는 전술된 바와 같은 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드와 같은 하이드라이드 환원제를 이용하여 화학식 11의 피페라진 또는 피페리딘 하이드로클로라이드 또는 하이드로브로마이드 염으로 커플링되어 화학식 1B의 예시된 화합물을 생성할 수 있다.
Figure 112007070303813-PCT00006
반응식 C는 화학식 1C의 화합물, 즉, A가 -(CH2)nO-이고, Q 및 Y가 C이고, Z가 N이고, R8이 (C1-C4)알킬인 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 예시한다. 화학식 19의 화합물(Journal of Organic Chemistry, 4(7), 1238-46; 1984)을 시안화나트륨 또는 칼륨과 반응시켜 화학식 20의 니트릴을 생성한다. 보란·테트라하이 드로푸란 착체와 같은 온화하고 선택적인 화학적 환원제는 니트릴을 환원시켜 화학식 21A의 아민을 생성한다. 화학식 21A의 유리 아민은 화학식 22의 적합한 아실 보호기에 의해 보호된 후 강염기로 탈양성자화되고 적합한 알킬 할라이드가 첨가되어 화학식 23의 화합물이 생성된다. 아미노 보호기를 후속적으로 제거한 후, 니트로 기를 환원시켜 화학식 24의 다이아민 화합물을 생성한다. 이들은 적합한 활성화된 카보닐, 예를 들면 포스겐 또는 카보닐다이이미다졸과의 반응에 의해 환화되어 화학식 25의 화합물을 생성할 수 있다. 당 분야의 숙련자들에게 공지된 방법으로 메톡시 기를 제거하여 화학식 26의 페놀을 생성한다. 이 방법에 바람직한 시약은 다이클로로메탄중의 보론 트라이브로마이드를 포함한다. 이렇게 제조된 페놀을 과량의 1 내지 5 당량의 적절한 알킬 다이할라이드와 반응시킬 수 있다. 반응은 단독으로 또는 혼합물로서 물, 아세토니트릴, 아세톤, DMF, DME 또는 에탄올을 포함하는 용매, 및 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 포함하는 다양한 염기 중에서 50 내지 140℃의 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 그런 다음 화학식 27의 생성된 화합물을 반응식 C에 도시된 바와 같이 G-치환된 피페라진 또는 피페리딘과 반응시켜 화학식 1C의 바람직한 화합물을 생성한다. 이 반응은 바람직하게는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 수행된다. 사용되는 용매는 아세토니트릴, 물, 테트라하이드로푸란, 다이옥산, 아세톤, 메틸 아이소부틸 케톤, 벤젠 또는 톨루엔 또는 이들 용매중 둘 이상의 조합일 수 있다. 요드화나트륨 또는 요드화칼륨과 같은 무기 염을 반응에서 촉매로 이용할 수 있다. 반응 온도는 주위 온도 내지 사용되는 용매의 대략적인 환류 온도로 다양할 수 있다. 반응은 또한 극초단파 조사에 의해 가열될 수 있다.
Figure 112007070303813-PCT00007
반응식 D는 화학식 1D의 화합물, 즉, A가 -(CH2)nO-이고, Q 및 Y가 C이고, Z가 N이고, R8이 H인 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 예시한다. 반응식 C와 매우 유사하게, 화학식 20의 화합물(이 또한 종래 기술: (Journal of Heterocyclic Chemistry, 41(3), 317-326; 2004)에 공지되어 있다)을 단독 또는 조합된 시약, 예를 들면 보란·테트라하이드로푸란 착체로 환원시킨 후, 니트릴 및 니트로 기 둘 모두를 환원시키는 촉매적 환원화에 의해 화학식 21B의 다이아민을 생성한다. 이들은 활성화된 카보닐의 적합한 공급원, 예를 들면 포스겐 또는 카보닐다이이미다졸과의 반응에 의해 환화되어 화학식 28의 화합물을 생성한다. 당 분야의 숙련자에게 공지되고 전술된 바와 같은 방법에 의해 메톡시 기를 제거하여 화학식 29의 페놀을 생성한다. 이런 페놀을 알킬화시키면 화학식 30 및 31의 화합물이 생성되고, 이는 후속적으로 전술된 유사한 방법과 유사한 방식으로 피페라진 또는 피페리딘과 반응하여 화학식 1C의 화합물을 생성한다.
Figure 112007070303813-PCT00008
반응식 E는 화학식 1E의 화합물, 즉, A가 -(CH2)nO-이고, Q 및 Z가 C이고, R4 및 R5가 둘 모두 메틸(Me)인 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 예시한다. 화학식 32의 치환된 테트랄론(Tetrahedron Letters, 37(12), 1941-1; 1996)을 화학식 33의 옥심으로 전환시키고, 당 분야의 숙련자에게 공지된 방법(Schmidt rearrangement, Synthetic Communications, 30(19), 3481-3490)으로 재배열시켜 화학식 34의 상응하는 1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온을 생성할 수 있다. 리튬 교환에 의해 아릴 브로마이드를 페놀로 전환시킨 후, 보로네이트와 반응 시키고, 그런 다음, 산화시켜 화학식 35의 페놀을 생성한다. 페놀과 적절한 알킬 다이할라이드와의 반응 조건, 및 G-치환된 피페라진 또는 피페리딘과 치환시켜 화학식 1E의 화합물을 생성하는 반응 조건은 상기 화학식 1D의 화합물에 대한 조건에 대해 전술된 바와 유사하다.
Figure 112007070303813-PCT00009
반응식 F는 화학식 1F의 화합물, 즉, A가 -(CH2)nO-이고, Q 및 Z가 C이고, R8 및 R9가 둘 모두 Me인 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 예시한다. 반응식 E에 개시된 화학 반응과 매우 유사하게, 상기 화학식 39의 다르게 치환된 테트랄론이 옥심으로 전환되고 화학식 40의 상응하는 1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온으로 재배열될 수 있다. 아릴 메톡시 기를 상응하는 페놀로 전환시키는 것은 상기 반응식 D에 전술되어 있다. 이들 방법은 화학식 41의 화합물을 생성하고, 이는 페놀과 적절한 알킬 다이할라이드의 반응에 의해 화학식 42의 화합물로 전환된 후, G-치환된 피페라진 또는 피페리딘으로 대체되어 화학식 1F의 화합물을 생성한다.
Figure 112007070303813-PCT00010
반응식 G는 화학식 1G의 화합물, 즉, A가 -(CH2)nO-이고, Q 및 Y가 C이고, Z가 N이고, R4 및 R5가 둘 모두 H이고, R6 및 R7이 둘 모두 Me이고, R8이 H인 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 예시한다. R3 및 R4가 할로겐화되기 쉬운 기가 아닌 한, 화학식 43의 페놀 화합물은 당분야의 숙련자에게 잘 공지된 방식으로 화학식 44의 상응하는 메톡시 화합물로 전환된다. n-브로모 또는 n-클로로숙신이미드를 이용하여 유사하게 할로겐화시켜 화학식 45의 화합물을 수득하는 것은 잘 공지되어 있다. 화학식 46의 화합물은 할로 기를 나트륨 아세테이트로 대체하여 수득되고, 이를 염기성 가수분해시켜 화학식 47의 화합물을 생성한다. 이렇게 형성된 벤질 하이드록실 기는 이탈 기(이 경우 클로로가 바람직하다)로 전환되어 화학식 48의 화합물을 생성한다. 니트로 알칸, 예를 들면 2-니트로프로판의 탈양성자화는 화학식 48의 화합물의 이탈기를 다이알킬니트로 작용기로 대체시켜 화학식 49의 화합물을 생성할 수 있게 하는 시약을 제공한다. 당 분야의 숙련자에게 공지된 임의의 다양한 방법에 의한 화학식 49의 화합물의 촉매적 수소화는 화학식 50의 다이아민을 생성한다. 전술된 바와 같이, 화학식 50의 화합물은 포스겐 또는 카보닐다이이미다졸과 같은 활성화된 카보닐의 적합한 공급원과의 반응에 의해 환화되어 화학식 51의 화합물을 생성한다. 당 분야의 숙련자에게 공지되어 있고 전술된 방법에 의해 메톡시 기를 제거하면 화학식 52의 페놀이 생성된다. 이런 페놀을 알킬화시키면 화학식 53 및 54의 화합물이 생성되고, 이는 후속적으로 전술된 유사한 방법과 유사한 방식으로 피페라진 또는 피페리딘과 반응하여 화학식 1G의 화합물을 생성한다.
Figure 112007070303813-PCT00011
반응식 H는 화학식 1H의 화합물, 즉, A가 -(CH2)nO-이고, Q 및 Z가 C이고, R4 내지 R9가 각각 H인 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 예시한다. 반응식 E에 전술된 화학과 매우 유사하게 상기 화학식 55의 다르게 치환된 테트랄론을 옥심으로 전환시키고 화학식 56의 상응하는 1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온으로 재배열할 수 있다. 아릴 메톡시 기의 상응하는 페놀로의 전환은 상기 반응식 D에 전술되어 있다. 이들 방법은 화학식 57의 화합물을 생성하고, 이는 그런 다음 페놀의 적절한 알킬 다이할라이드와의 반응에 의해 전환되어 화학식 58의 화합물을 생성하고, 그런 다음 G-치환된 피페라진 또는 피페리딘으로 대체되어 화학식 1H의 화합물을 생성한다.
Figure 112007070303813-PCT00012
반응식 I는 화학식 1Ia 및 1Ib의 화합물, 즉, A가 -(CH2)nCH2-이고, Q 및 Y가 C이고, Z가 N이고, R4 및 R5가 둘 모두 H인 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 예시한다. 예를 들면 화학식 29의 화합물의 트리플화로부터 형성된 화학식 59의 화합물을 팔라듐-촉매화된 스즈키 교차-커플링 조건(Chem . Rev . 1995, 95, 2457)하에서 화학식 Cl(CH2)nCH=CHB(OH)2(상기 식에서 n은 1 내지 3의 정수이다)의 클로로알케닐보론산과 반응시켜 화학식 60의 상응하는 화합물을 수득하였다. 예를 들면 커플링은 THF, 다이옥산, 에틸렌 글리콜 다이메틸에터, 에탄올(EtOH) 또는 벤젠과 같은 용매중에서 수성 탄산 나트륨, 수산화나트륨 또는 나트륨 에톡사이드와 같은 염기의 존재하에서 촉매량의 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0)을 이용하여 수행될 수 있다. 반응 온도는 대략 주위 온도 내지 사용되는 용매의 대략 환류 온도까지 다양할 수 있다. 그런 다음, 반응식 I에 도시된 바와 같이, 화학식 60의 생성된 화합물을 G-치환된 피페라진 또는 피페리딘과 반응시켜 화학식 1Ia의 상응하는 화합물을 수득하였다. 이 반응은 전형적으로 탄산칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 세슘, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 수행된다. 전형적인 용매는 아세토니트릴, 물, THF, 다이옥산, 아세톤, 메틸 아이소부틸 케톤, 벤젠 또는 톨루엔, 또는 이들 용매의 둘 이상의 조합을 포함한다. 요드화나트륨 또는 요드화칼륨과 같은 유기 염을 반응에서 촉매로 이용할 수 있다. 반응 온도는 대략 주위 온도 내지 사용되는 용매의 대략 환류 온도까지 다양할 수 있다. 반응은 또한 극초단파 조사 하에서 수행될 수 있다. 당 분야의 숙련자에게 공지된 방법을 이용하여 화학식 1Ia의 화합물을 수소화시켜 화학식 1Ib의 화합물을 생성한다. 예를 들면 수소화 반응은 약 1 기압 내지 약 5 기압의 수소 압력에서 에탄올, 메탄올 또는 THF 또는 이들 용매의 둘 이상의 조합과 같은 용매 중에서 촉매 PtO2 또는 라니-니켈을 이용하여 수행될 수 있다.
Figure 112007070303813-PCT00013
반응식 J는 화학식 1Ja 및 1Jb의 화합물, 즉, A가 -(CH2)nCH2-이고, Q 및 Y가 C이고, Z가 N이고, R3 및 R4가 둘 모두 메틸인 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 예시한다. 화학식 61의 화합물을 적합한 염기에 의해 탈양성자화하고 알킬화하여 치환기 R4 및 R5를 설치하여 화학식 62의 화합물을 생성하였다. 유사하게, 반응식 C에서 화학식 20의 화합물의 화학식 21A의 화합물로의 환원, 화학식 22로의 N-보호화, 화학식 23으로의 니트로의 환원, 화학식 24로의 N의 탈보호화, 및 화학식 25로의 환화 반응에 대해 전술된 반응을 각각 상기 화학식 61의 화합물 내지 화학식 66의 화합물에 적용할 수 있다. 화학식 66의 화합물을 화학식 Cl(CH2)nCH=CHB(OH)2의 클로로알케닐보론산과 반응시켜 화학식 67의 화합물을 생성하는 반응 조건은 상기 반응식 I에 전술되어 있다. 또한, 유사한 방식으로 화학식 67의 화합물을 G-치환된 피페라진 또는 피페리딘과 반응시켜 화학식 1Ja의 화합물을 생성시키는 방법은 전술되어 있다. 당 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 상기 언급된 방법을 이용하여 화학식 1Ja의 화합물을 수소화시켜 바람직한 화학식 1Jb의 화합물을 수득한다.
Figure 112007070303813-PCT00014
반응식 K는 화학식 1Ka 및 1Kb의 화합물, 즉, A가 -(CH2)nCH2-이고, Q, Y 및 Z가 각각 C이고, R4 및 R5가 둘 모두 Me인 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 예시한다. 화학식 68, 1Ka 및 1Kb의 화합물의 제조 조건은 모두 반응식 J의 화학식 66의 화합물 내지 화학식 1Jb의 화합물까지의 제조 조건과 유사하다.
상기 실험 부분에 구체적으로 기재되지 않은 화학식 1의 다른 화합물은 당해 분야의 숙련자에게 명백한 상기 반응의 조합을 이용하여 제조될 수 있다.
상기 논의 또는 도시된 각 반응에서, 압력은 달리 표시되지 않는 한 중요하지 않다. 약 0.5기압 내지 약 5기압의 압력이 통상적으로 허용가능하고, 주위 압력, 즉 약 1기압이 편의성 면에서 바람직하다.
재결정화 또는 크로마토그래피 분리 같은 통상적인 절차에 의해 화학식 1의 화합물 및 상기 반응식에 도시된 중간체를 단리 및 정제할 수 있다.
상기 실험 부분에 구체적으로 기재되지 않은 화학식 1의 다른 화합물은 당해 분야의 숙련자에게 명백한 상기 반응의 조합을 이용하여 제조될 수 있다.
상기 논의 또는 도시된 각 반응에서, 압력은 달리 표시되지 않는 한 중요하지 않다. 약 0.5기압 내지 약 5기압의 압력이 통상적으로 허용가능하고, 주위 압력, 즉 약 1기압이 편의성 면에서 바람직하다.
재결정화 또는 크로마토그래피 분리 같은 통상적인 절차에 의해 화학식 1의 화합물 및 상기 반응식에 도시된 중간체를 단리 및 정제할 수 있다.
경구, 비경구(예를 들면, 피하, 정맥내, 근육내, 복장내 및 주입 기법), 직장, 협측(buccal) 또는 비강내 경로를 통해 화학식 1의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에게 투여할 수 있다. 일반적으로, 이들 화합물은 단일 투여 또는 분할 투여(즉, 하루에 1 내지 4회 투여)되는 약 3mg/일 내지 약 600mg/일의 투여량으로 가장 바람직하게 투여되지만, 치료되는 환자의 종, 체중 및 상태와 상기 약제에 대한 환자의 개별적인 반응, 및 선택되는 약학 제제의 유형 및 이러한 투여가 이루어지는 시간 및 간격에 따라 불가피하게 변화가 생긴다. 그러나, 약 10mg/일 내지 약 100m/g일의 투여량 범위가 가장 바람직하게 사용된다. 일부 경우에는 상기 범위의 하한 미만의 투여량 범위가 더욱 적절한 반면, 다른 경우에는 임의의 유해한 부작용을 야기하지 않으면서 보다 큰 투여량을 이용할 수 있다(단, 이러한 보다 높은 투여량 수준은 먼저 하루 동안에 걸쳐 투여하기 위하여 수개의 작은 투여량으로 나뉘어진다).
본 발명의 신규 화합물은 앞서 지시된 임의의 경로에 의해 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 투여될 수 있으며, 이러한 투여는 단일 투여 또는 다회 투여로 수행될 수 있다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 신규 치료제는 매우 다양한 상이한 투여형으로 투여될 수 있다. 즉, 이들은 정제, 캡슐, 로젠지, 구내정, 경질 캔디, 좌약, 젤리, 겔, 페이스트, 연고, 수성 현탁액, 주사가능한 용액, 엘릭시르, 시럽 등의 형태로 다양한 약학적으로 허용가능한 불활성 담체와 혼합될 수 있다. 이러한 담체는 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수성 매질 및 다양한 비독성 유기 용매 등을 포함한다. 뿐만 아니라, 경구 약학 조성물에 감미제 및/또는 향료를 적합하게 첨가할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 신규 화합물 대 약학적으로 허용가능한 담체의 중량비는 약 1:6 내지 약 2:1, 바람직하게는 약 1:4 내지 약 1:1이다.
경구 투여의 경우, 미세결정성 셀룰로즈, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼슘 및 글리신 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제는 전분(바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 특정 복합 실리케이트 같은 다양한 붕해제 및 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈, 젤라틴 및 아라비아 검 같은 과립화 결합제와 함께 사용될 수 있다. 또한, 스테아르산마그네슘, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석 같은 윤활제는 정제화용으로 매우 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물은 젤라틴 캡슐에 충진제로서 이용될 수 있고; 이와 관련하여 바람직한 물질은 락토즈 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜도 포함한다. 경구 투여를 위해 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르가 요구되는 경우에는, 활성 성분을 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 유사한 다양한 조합과 함께 다양한 감미제 또는 향미제, 착색제 또는 염료 및 필요한 경우 유화제 및/또는 현탁제와 혼합할 수 있다.
비경구 투여의 경우, 호마유 또는 낙화생유중 또는 수성 프로필렌 글리콜중 본 발명의 화합물의 용액을 사용할 수 있다. 필요한 경우 수용액을 적합하게 완충시켜야 하고(바람직하게는 8보다 큰 pH) 먼저 액체 희석제를 등장성으로 만들어야 한다. 이들 수용액은 정맥내 주사 목적에 적합하다. 오일성 용액은 동맥내, 근육내 및 피하 주사 목적에 적합하다. 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있는 표준 약학 기법에 의해 모든 이들 용액을 멸균 조건하에서 용이하게 제조한다.
본 발명은, 본 발명의 신규 화합물 및 상기 언급된 하나 이상의 다른 활성 약제(예를 들면, NK1 수용체 길항제, 삼환상 항우울제, 5HT1D 수용체 길항제 또는 세로토닌 재흡수 억제제)를 동일한 약학 조성물의 일부로서 함께 투여하는, 불안, 우울증, 정신분열증 및 본 발명의 방법에 대한 기재내용에 언급된 기타 장애를 치료하는 방법; 및 조합 요법의 이점을 수득하도록 고안된 적절한 투여 계획의 일부로서 이러한 활성 약제를 별도로 투여하는 상기 방법에 관한 것이다. 적절한 투여 계획, 투여되는 활성 약제의 개별적인 투여량 및 각 활성 약제의 투여 사이의 구체적인 간격은 치료되는 대상, 투여되는 구체적인 활성 약제 및 치료되는 구체적인 질환 또는 질병의 특성 및 심각성에 따라 달라진다. 일반적으로, 본 발명의 신규 화합물은, 단일 활성 약제로서 사용되거나 다른 활성 약제와 함께 사용되는 경우, 단일 또는 분할 투여로 하루에 약 3mg 내지 약 300mg, 바람직하게는 약 10 내지 약 100mg의 양으로 성인에게 투여된다. 이들 화합물은 하루에 6회 이하, 바람직하게는 하루에 1 내지 4회, 특히 하루에 2회, 가장 특히는 하루에 1회 투여될 수 있다. 그러나, 치료되는 동물의 종 및 상기 약제에 대한 동물의 개별적인 반응뿐만 아니라 선택되는 약학 제제의 유형 및 이러한 투여가 이루어지는 기간 및 간격에 따라 변화가 있을 수 있다. 일부 경우에는 상기 범위의 하한 미만의 투여량이 더욱 적절할 수 있는 반면, 다른 경우에는 어떠한 유해한 부작용도 야기하지 않으면서 더욱 큰 투여량을 이용할 수 있다(단, 이러한 보다 큰 투여량은 먼저 하루동안에 걸쳐 투여하기 위하여 몇 개의 작은 투여량으로 분할되어야 함).
상기 언급된 질병을 치료하기 위하여 평균적인 성인에게 경구, 비경구 또는 협측 투여하는 경우, 본 발명의 조합 방법 및 조성물에서의 5HT 재흡수 억제제, 바람직하게는 세트랄린의 제안된 1일 투여량은 단위 투여당 약 0.1mg 내지 약 2000mg, 바람직하게는 약 1mg 내지 약 200mg(이는 예를 들면 하루에 1 내지 4회 투여될 수 있음)의 5HT 재흡수 억제제이다. 상기 언급된 질병을 치료하기 위하여 평균적인 성인에게 경구, 비경구, 직장 또는 협측 투여하는 경우, 본 발명의 조합 방법 및 조성물에서의 5HT1D 수용체 길항제의 제안된 1일 투여량은 단위 투여당 약 0.01mg 내지 약 2000mg, 바람직하게는 약 0.1mg 내지 약 200mg(이는 예를 들면 하루에 1 내지 4회 투여될 수 있음)의 5HT1D 수용체 길항제이다.
비강내 투여 또는 흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명의 신규 화합물은 환자에 의해 짜내지거나 펌핑되는 펌프 스프레이 용기로부터의 용액 또는 현탁액의 형태로, 또는 적합한 추진제, 예를 들면 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 다이클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하는 가압된 용기 또는 분무기로부터의 에어로졸 스프레이로서 편리하게 전달된다. 가압된 에어로졸의 경우, 투여 단위는 칭량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 가압된 용기 또는 분무기는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지(예를 들면 젤라틴으로 제조됨)는 본 발명의 화합물 및 적합한 분말 베이스(예: 락토즈 또는 전분)의 분말 혼합물을 함유하도록 제형화될 수 있다. 평균적인 성인에서 상기 언급된 질병을 치료하기 위한 본 발명의 활성 화합물의 제제는 바람직하게는 에어로졸의 각 칭량된 투여량 또는 "퍼프(puff)"가 20㎍ 내지 1000㎍의 활성 화합물을 함유하도록 조정된다. 에어로졸을 사용한 총 1일 투여량은 100㎍ 내지 10mg의 범위이다. 투여는 하루에 수회, 예를 들어 2, 3, 4 또는 8회 이루어질 수 있으며, 예를 들면 매회 1, 2 또는 3회 투여한다.
본 발명의 신규 화합물이 도파민 D2 수용체에 결합하는 능력은 통상적인 방사성 리간드 수용체 결합 분석을 이용하여 결정할 수 있다. 모든 수용체는 세포주에서 불균일하게 발현될 수 있으며, 아래 개략적으로 개시된 방법을 이용하여 세포주에서 얻은 막 제제에서 결합 분석이 수행될 수 있다. 특이적 결합에서 농도-의존성 감소를 비선형 회귀하여 IC50 농도를 결정할 수 있다. 쳉-프루소프(Cheng-Prussoff) 방정식을 이용하여 IC50을 Ki 농도로 전환시킬 수 있다. 본 발명의 화합물의 도파민 D2 수용체에 대한 결합을 측정하기 위한 분석법 및 분석된 화합물에 대해 수득된 결합 자료의 설명에 대해서는 하기 실시예 21을 참조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 100nM 이하, 더욱 바람직하게는 50nM 이하, 더욱 더 바람직하게는 25nM 이하, 가장 바람직하게는 10nM 이하의 Ki 값을 나타낸다.
하기 실시예는 본 발명의 여러 화합물의 제조를 예시한다. 융점은 보정되지 않은 것이다. NMR 데이터는 ppm 단위로 보고되고, 이는 샘플 용매로부터의 중수소 락(lock) 신호를 기준으로 한 것이다. 아래 실시예에서 "표제 화합물"이라고 언급되는 것은 그 특정 실시예의 표제에 명명된 화합물을 말한다. 하기의 마지막 실시예는 이전 실시예에 개시된 바와 같이 제조된 화합물의 티미딘 흡수 분석 결과를 제공한다.
하기 실시예는 상기 개시된 본 발명의 하나 이상의 양태를 예시한다.
실시예 1
3-(트라이페닐-λ5-포스파닐리덴)-프로피온산 브로마이드(2)
아세토니트릴(MeCN)(200ml)중의 3-브로모-프로피온산(1)(15g, 98mmol)의 용액에 트라이페닐포스핀(Ph3P)(25.71g, 98mmol)을 첨가하고 24시간동안 환류하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 오렌지색 오일을 다이에틸에터(Et2O)로 세척하고, 모액을 톨루엔과 함께 농축하여 표제 화합물(2)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.84-7.68(m, 15H), 3.77(m, 2H), 3.08(m, 2H)
N-{3-포밀-6-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-부톡시]-피리딘-2-일}-2,2-다이메틸-프로피온아미드(4)
무수 테트라하이드로푸란(THF)(120ml)중의 2,2-다이메틸-N-{6-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-부톡시]-피리딘-2-일}-프로피온아미드(3)(미국 특허 출원 공보 제20050043309호)(10g, 28.53mmol)의 용액에 n-부틸리튬(n-BuLi)(2.5 M in 헥산, 28.53ml, 71.33mmol)을 -78 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간동안 교반하였다. N,N-다이메틸포름아미드(DMF)(6.6ml, 85.6mmol)를 -78 ℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 2시간동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공에서 증발시켜 표제 화합물(4)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007070303813-PCT00015
4-{2-(2,2-다이메틸-프로피오닐아미노)-6-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-부톡시]-피리딘-3-일}-부트-3-엔산(5).
NaH(0.95g, 39.6mmol)을 실온에서 다이메틸 설폭사이드(DMSO)(10ml)에 부분으로 첨가한 후 추가의 DMSO(5ml)를 첨가하였다. 10분동안 교반한 후, 3-(트라이페닐-λ5-포스파닐리덴)-프로피온산 브로마이드(2)(8.22g, 19.81mmol)를 부분으로 첨가하였다. 연한 오렌지색 포스포늄 일라이드가 형성될 때까지(약 30분) 반응 혼합물을 교반하였다. THF(10ml)에 미리 용해시킨 N-{3-포밀-6-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-부톡시]-피리딘-2-일}-2,2-다이메틸-프로피온아미드(4)(3g, 7.92mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물에 얼음을 첨가하고 Et2O(x 3)로 추출하였다. 수성 층을 3M HCl을 이용하여 pH6까지 산성화시키고, EtOAc(x 3)로 추출하였다. 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 오일로서 표제 화합물(5)을 수득하였다.
Figure 112007070303813-PCT00016
4-{2-(2,2-다이메틸-프로피오닐아미노)-6-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-부톡시]-피리딘-3-일}-부티르산(6)
EtOH(80ml)중의 4-{2-(2,2-다이메틸-프로피오닐아미노)-6-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-부톡시]-피리딘-3-일}-부트-3-엔산(5)(8.8g, 20.27mmol)의 용액에 NaHCO3(8.51g, 101.38mmol)을 첨가하고, N2 기체를 15분동안 폭기시키고, Pd-C(35% v/v)를 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 대기압하에서 하룻밤동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축하여 끈적끈적한 오일로서 표제 화합물(6)을 수득하였다.
Figure 112007070303813-PCT00017
4-{2-아미노-6-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-부톡시]-피리딘-3-일}-부티르산(7)
EtOH(50ml)중의 4-{2-(2,2-다이메틸-프로피오닐아미노)-6-[4-(테트라하이드 로-피란-2-일옥시)-부톡시]-피리딘-3-일}-부티르산(6)(7.2g, 16.58mmol)의 용액에 2.5M KOH(50ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 36시간동안 환류시키고, 빙욕에서 냉각시키고, 3M HCl을 이용하여 pH 6까지 점진적으로 산화시키고, 이때 표제 화합물(7)이 백색 고형물로서 결정화되었다.
Figure 112007070303813-PCT00018
2-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-부톡시]-5,6,7,9-테트라하이드로-피리도[2,3-b]아제핀-8-온(8)
CH2Cl2(230ml)중의 4-{2-아미노-6-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-부톡시]-피리딘-3-일}-부티르산(7)(2.71g, 7.69mmol)의 용액에 다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC)(2.78g, 13.47mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP)(1.64g, 13.47mmol)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 고형물을 여거하였다. 여액을 농축하고, MeOH:CHCl3(3:97)로 용출시되는 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피하여, 끈적끈적한 오일로서 표제 화합물(8)을 수득하였다.
Figure 112007070303813-PCT00019
2-(4-하이드록시-부톡시)-5,6,7,9-테트라하이드로-피리도[2,3-b]아제핀-8-온(9)
메탄올(MeOH)(15ml)중의 2-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-부톡시]-5,6,7,9-테트라하이드로-피리도[2,3-b]아제핀-8-온(8)(2.1g, 6.28mmol)의 용액에 3M HCl(3.15ml)을 첨가하고, 실온에서 4시간동안 교반하였다. 포화 NaHCO3를 첨가하고, 에틸 아세테이트(EtOAc)(x 3)로 추출하였다. 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 생성된 오렌지색 오일 물질을 MeOH:CHCl3(5:95)로 용출되는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 오일로서 표제 화합물(9)을 수득하였다.
Figure 112007070303813-PCT00020
4-(8-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-b]아제핀-2-일옥시)-부티르알데하이드(10)
1,2-다이클로로에탄(DCE)(55ml)중의 2-(4-하이드록시-부톡시)-5,6,7,9-테트라하이드로-피리도[2,3-b]아제핀-8-온(0.68g, 2.72mmol)(9)의 혼합물에 o-요독시벤조산(1.9g, 6.8mmol)을 첨가하고 5시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축하고, EtOAc:헥산(6:4), 그런 다음 (9:1)EtOAc:헥산로 변화되는 용출액으로 용출되는 실리카 컬럼 상에서 정제하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(10)을 수득하였다.
Figure 112007070303813-PCT00021
실시예 2
2-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-5,6,7,9-테트라하이드로-피리도[2,3-b]아제핀-8-온
Figure 112007070303813-PCT00022
0 ℃에서 1,2-다이클로로에탄(8ml)중의 4-(8-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-b]아제핀-2-일옥시)-부티르알데하이드(10)(0.15g, 0.6mmol) 및 1-나프틸피페라진(0.208g, 0.84mmol)의 용액에 트라이에틸아민(Et3N)(0.23ml, 1.68mmol)을 첨가하였다. 실온에서 10분동안 교반한 후, NaBH(OAc)3(0.195g, 0.92mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 1.5시간동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3 용액(10ml)을 반응물에 첨가하고, 15분동안 교반시킨 후, EtOAc(30ml)을 첨가하였다. 유기 층을 분리시키고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 생성된 갈색 오일 물질을 EtOAc:MeOH(98:2)로 용출되는 실리카 컬럼 상에서 정제하여, 0.27g의 커플링된 생성물을 백색 포움으로 수득하였다. 이를 최소량의 CH2Cl2에 용해시키고, 0℃에서 다이에틸 에터(0.6ml, 0.6mmol)중의 1M HCl를 적가하였다. 실온에서 더 많은 다이에틸 에터를 적가하면 표제 화합물이 백색 고형물로서 결정화되었다. mp. 226-27℃.
Figure 112007070303813-PCT00023
실시예 3
Figure 112007070303813-PCT00024
2-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-5,6,7,9-테트라하이드로-피리도[2,3-b]아제핀-8-온
2-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-5,6,7,9-테트라하이드로-피리도[2,3-b]아제핀-8-온을 실시예 2와 유사한 방법을 이용하여 제조하고, 여기서 공정의 첫번째 단계에서 1-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진 하이드로클로라이드(Lancaster)를 1-나프틸피페라진 대신 사용하였다. 최종 단계에서 표제 화합물이 백색 고형물로서 결정화되었다. mp. 188-89℃.
Figure 112007070303813-PCT00025
실시예 4
Figure 112007070303813-PCT00026
2-[4-(4-크로만-8-일-피페라진-1-일)-부톡시]-5,6,7,9-테트라하이드로-피리도[2,3-b]아제핀-8-온
2-[4-(4-크로만-8-일-피페라진-1-일)-부톡시]-5,6,7,9-테트라하이드로-피리도[2,3-b]아제핀-8-온을 실시예 2와 유사한 방법을 이용하여 제조하고, 여기서 공 정의 첫번째 단계에서 1-크로만-8-일-피페라진 하이드로클로라이드(미국 특허 공개 공보 제20050043309호)을 1-나프틸피페라진 대신 사용하였다. 최종 단계에서 표제 화합물이 백색 고형물로서 결정화되었다. mp. 186-87℃.
Figure 112007070303813-PCT00027
실시예 5
Figure 112007070303813-PCT00028
2-{4-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-5,6,7,9-테트라하이드로-피리도[2,3-b]아제핀-8-온
2-{4-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-5,6,7,9-테트라하이드로-피리도[2,3-b]아제핀-8-온을 실시예 2와 유사한 방법을 이용하여 제조하고, 여기서 공정의 첫번째 단계에서 1-크로만-8-일-피페라진 하이드로클로라이드(미국 특허 공개 공보 제20050043309호)를 1-나프틸피페라진 대신 사용하였다. 공정에 사용된 시약의 양을 적절하게 조절하였다. 최종 단계에서 표제 화합물은 백색 고형물로서 결정화되었다. mp. 216-217℃.
Figure 112007070303813-PCT00029
실시예 6
Figure 112007070303813-PCT00030
2-[4-(4-인단-4-일-피페라진-1-일)-부톡시]-5,6,7,9-테트라하이드로-피리도[2,3-b]아제핀-8-온
2-[4-(4-인단-4-일-피페라진-1-일)-부톡시]-5,6,7,9-테트라하이드로-피리도[2,3-b]아제핀-8-온을 실시예 2와 유사한 방법을 이용하여 제조하고, 여기서 공정의 첫번째 단계에서 1-인단-4-일-피페라진 하이드로클로라이드(미국 특허 공개 공보 제20050043309호)를 1-나프틸피페라진 대신 사용하였다. 최종 단계에서 표제 화합물이 백색 고형물로서 결정화되었다. mp. 207-208℃.
Figure 112007070303813-PCT00031
실시예 7
Figure 112007070303813-PCT00032
2-{4-[4-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-5,6,7,9-테트라하이드로-피리도[2,3-b]아제핀-8-온
2-{4-[4-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-5,6,7,9-테트라하이드로-피리도[2,3-b]아제핀-8-온을 실시예 2와 유사한 방법을 이 용하여 제조하고, 여기서 공정의 첫번째 단계에서 1-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-피페라진 하이드로클로라이드(미국 특허 공개 공보 제20050043309호)을 1-나프틸피페라진 대신 사용하였다. 표제 화합물은 최종 단계에서 백색 고형물로서 결정화되었다. mp. 176-177℃.
Figure 112007070303813-PCT00033
실시예 8
Figure 112007070303813-PCT00034
2-{4-[4-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-5,6,7,9-테트라하이드로-피리도[2,3-b]아제핀-8-온
2-{4-[4-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-5,6,7,9-테트라하이드로-피리도[2,3-b]아제핀-8-온을 실시예 2와 유사한 방법을 이용하여 제조하고, 여기서 공정의 첫번째 단계에서 1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진 트라이플루오로아세테이트(미국 특허 공개 공보 제20050043309호)을 1-나프틸피페라진 대신 사용하였다. 표제 화합물은 최종 단계에서 백색 고형물로서 결정화되었다. mp. 202-203℃.
Figure 112007070303813-PCT00035
실시예 9
Figure 112007070303813-PCT00036
2-{4-[4-(3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-6-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-5,6,7,9-테트라하이드로-피리도[2,3-b]아제핀-8-온
2-{4-[4-(3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-6-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-5,6,7,9-테트라하이드로-피리도[2,3-b]아제핀-8-온을 실시예 2와 유사한 방법을 이용하여 제조하고, 여기서 공정의 첫번째 단계에서 1-(3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-6-일)-피페라진 다이하이드로클로라이드(미국 특허 공개 공보 제20050043309호)을 1-나프틸피페라진 대신 사용하였다. 표제 화합물은 최종 단계에서 백색 고형물로서 결정화되었다. mp. 200-201℃.
Figure 112007070303813-PCT00037
실시예 10
Figure 112007070303813-PCT00038
8-{4-[4-(8-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-b]아제핀-2-일옥시)-부틸]-피페라진-1-일}-나프탈렌-2-카보니트릴
8-{4-[4-(8-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-b]아제핀-2-일옥시)-부틸]-피페라진-1-일}-나프탈렌-2-카보니트릴을 실시예 2와 유사한 방법을 이용하여 제조하고, 여기서 공정의 첫번째 단계에서 8-피페라진-1-일-나프탈렌-2-카보니트릴(미국 특허 공개 공보 제20050043309호)을 1-나프틸피페라진 대신 사용하였다. 표제 화합물은 최종 단계에서 백색 고형물로서 결정화되었다. mp. 209-210℃.
Figure 112007070303813-PCT00039
실시예 11
Figure 112007070303813-PCT00040
2-{4-[4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-5,6,7,9-테트라하이드로-피리도[2,3-b]아제핀-8-온
2-{4-[4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-5,6,7,9-테트라하이드로-피리도[2,3-b]아제핀-8-온을 실시예 2와 유사한 방법을 이용하여 제조하고, 여기서 공정의 첫번째 단계에서 1-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-피페라진 하이드로클로라이드(미국 특허 공개 공보 제20050043309호)을 1-나프틸피페라진 대신 사용하였다. 표제 화합물은 최종 단계에 서 백색 고형물로서 결정화되었다. mp. 184-185℃.
Figure 112007070303813-PCT00041
실시예 12
N-[6-(4-벤질옥시-부톡시)-3-포밀-피리딘-2-일]-2,2-다이메틸-프로피온아미드(13)
0℃에서 DMF(50ml)중의 4-벤질옥시-부탄-1-올(12)(8.43ml, 48mmol)의 용액을 질소 하에서 NaH(1.52g, 60mmol)로 처리하였다. 혼합물을 이 온도에서 15분간 교반한 후, 부분으로 나누어진 N-(6-클로로-3-포밀-피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-프로피온아미드(11),(Journal of Organic Chemistry, 55(15), 4744-50; 1990, 5.76g, 24mmol)로 처리하였다. 첨가가 종료된 후, 혼합물을 추가 1시간동안 교반시켰다. 수성 NH4Cl을 첨가하여 반응을 급냉시켰다. 혼합물을 EtOAc에 취하고 물로 세척하였고, 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(13)(6.15g)을 수득하였다.
Figure 112007070303813-PCT00042
N-[6-(4-벤질옥시-부톡시)-3-(2-메톡시-비닐)-피리딘-2-일]-2,2-다이메틸-프로피온아미드(14)
-50℃에서 다이에틸 에터(36.2ml, 2.5 당량)중의 1.8M의 페닐리튬 용액을 무수 다이에틸 에터(200ml)중의 (메톡시메틸)-트라이페닐포스포늄 클로라이드(22.0g, 65.1mmol, 2.5 당량)의 교반되는 냉각된 혼합물에 적가하였다. -50 내지 -30℃에서 2시간 동안 계속 교반한 후, 혼합물을 30분동안 0℃로 가온시켰다. 다이에틸 에터(50ml)에 용해된 N-[6-(4-벤질옥시-부톡시)-3-포밀-피리딘-2-일]-2,2-다이메틸-프로피온아미드(13)(10.0g, 26.0mmol)를 혼합물에 첨가하고 0℃에서 3시간동안 교반한 후 실온에서 16시간동안 교반하였다. 수성 염화암모늄 용액을 혼합물에 첨가하고 다이에틸 에터 층을 분리시켰다. 수성 용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 용출액으로 에틸 아세테이트:헥산(1:4)를 이용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다. 표제 화합물(14)(E/Z 혼합물)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007070303813-PCT00043
6-(4-벤질옥시-부톡시)-3-(2-메톡시-비닐)-피리딘-2-일아민(15)
N-[6-(4-벤질옥시-부톡시)-3-(2-메톡시-비닐)-피리딘-2-일]-2,2-다이메틸-프로피온아미드(14)(8.6g), 에탄올(100ml) 및 2N KOH 용액(100ml)을 하룻밤동안 환류 하여서 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축하고, 고 진공 하에서 건조시켰다. 담황색 고형물로서 수득된 표제 화합물(15)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다.
Figure 112007070303813-PCT00044
2-(4-벤질옥시-부톡시)-7,9-다이하이드로-1,7,9-트라이아자-벤조사이클로헵텐-8-온(16)
다이클로로메탄(80ml)중의 6-(4-벤질옥시-부톡시)-3-(2-메톡시-비닐)-피리딘-2-일아민(15)(5.9g, 18.0mmol)의 교반된 용액에 트라이클로로아세틸 아이소시아네이트(5.1g, 27.0mmol, 1.5 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 후, 에터(50ml)중의 70% 과염소산(20ml)의 포환된 혼합물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간동안 교반하고, 포화 NaHCO3 용액으로 조심스럽게 염기화시켰다. 유기 층을 분리시키고 수성 층을 DCM로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔사를 메탄올(50ml)에 취하고 1N NaOH 용액(50ml)을 첨가하고 실온에서 30분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(X 3)로 추출하였다. 조합된 DCM 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 용출액으로 헥산중의 30% 에틸 아세테이트를 이용한 플래시 크로마토그래피에 의해 잔사를 정제하였다. 표제 화합물(16)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112007070303813-PCT00045
2-(4-하이드록시-부톡시)-5,6,7,9-테트라하이드로-1,7,9-트라이아자-벤조사이클로 헵텐-8-온(17)
2-(4-벤질옥시-부톡시)-7,9-다이하이드로-1,7,9-트라이아자-벤조사이클로헵텐-8-온(16)(4.1g)을 메탄올(150ml)에 용해시키고 10% Pd·C(3.0g)를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 5시간동안 40psi의 압력에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드 상에서 여과시키고, 셀라이트 상의 촉매를 메탄올로 세척하였다. 조합된 여액 및 세척액을 고 진공 하에서 농축하고 건조시켰다. 표제 화합물(17)을 백색 고형물로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 이용하였다.
Figure 112007070303813-PCT00046
실시예 13
Figure 112007070303813-PCT00047
2-[4-(4-인단-4-일-피페라진-1-일)-부톡시]-5,6,7,9-테트라하이드로-1,7,9-트라이아자-벤조사이클로헵텐-8-온
다이클로로메탄(30ml) 및 THF(5ml) 중의 2-(4-하이드록시-부톡시)-5,6,7,9-테트라하이드로-1,7,9-트라이아자-벤조사이클로헵텐-8-온(17)(0.20g, 0.8mmol)에 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane)(0.48g, 1.12mmol, 1.4 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 나트륨 티오 설페이트(1.25g, 8.0mmol, 10.0 당량)을 함유하는 중탄산 나트륨 용액(20ml)으로 급냉시켰다. 다이클로로메탄(3 x 50ml)으로 추출한 후, 조합된 유기 상을 염수(20ml)로 세척하고, 건조시키고, 농축하여 담황색 고형물 형태인 바람직한 생성물(18)을 수득하고, 이를 1,2-다이클로로에탄(20ml)에 용해시켰다. 이 용액에 1-인단-4-일-피페라진 하이드로클로라이드(미국 특허 공개 공보 제20050043309호, 0.23g, 0.96mmol, 1.2당량), 트라이에틸아민(0.25ml, 1.60mmol, 2.0 당량), NaBH(OAc)3(0.24g, 1.12mmol, 1.4 당량)을 순차적으로 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 물 및 중탄산 나트륨으로 급냉시켰다. 다이클로로메탄(3 x 50ml)로 추출한 후, 조합된 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼(다이클로로메탄중의 5% MeOH)상에서 정제하여 표제 화합물을 무색 포움으로 수득하였다. mp. 70-72℃
Figure 112007070303813-PCT00048
실시예 14
Figure 112007070303813-PCT00049
2-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-5,6,7,9-테트라하이드로-1,7,9-트라이아자-벤조사이클로헵텐-8-온
2-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-5,6,7,9-테트라하이 드로-1,7,9-트라이아자-벤조사이클로헵텐-8-온을 실시예 13과 유사한 방법을 이용하여 제조하고, 여기서 공정의 동일한 단계에서 1-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진 하이드로클로라이드(Lancaster)를 1-인단-4-일-피페라진 하이드로클로라이드 대신 첨가하였다. 공정의 최종 단계에서 실리카 겔 컬럼 상에서 정제된 잔사는 무색 오일 형태의 표제 화합물이고, 이를 HCl 염으로 전환시켰다.
Figure 112007070303813-PCT00050
실시예 15
Figure 112007070303813-PCT00051
2-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-5,6,7,9-테트라하이드로-1,7,9-트라이아자-벤조사이클로헵텐-8-온
2-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-5,6,7,9-테트라하이드로-1,7,9-트라이아자-벤조사이클로헵텐-8-온을 실시예 13과 유사한 방법을 이용하여 제조하고, 여기서 공정의 동일한 단계에서 1-나프틸피페라진 하이드로클로라이드를 1-인단-4-일-피페라진 하이드로클로라이드 대신 첨가하였다. 공정의 최종 단계에서 실리카 겔 컬럼 상에서 정제된 다이클로로메탄 추출 단계에서 나온 잔사는 무색 오일 형태의 표제 화합물이었고, 이를 HCl 염으로 전환시켰다.
Figure 112007070303813-PCT00052
실시예 16
Figure 112007070303813-PCT00053
2-{4-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-5,6,7,9-테트라하이드로-1,7,9-트라이아자-벤조사이클로헵텐-8-온
2-{4-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-5,6,7,9-테트라하이드로-1,7,9-트라이아자-벤조사이클로헵텐-8-온을 실시예 13과 유사한 방법을 이용하여 제조하고, 여기서 공정의 동일한 단계에서 1-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진 하이드로클로라이드(미국 특허 공개 공보 제20050043309호)를 1-인단-4-일-피페라진 하이드로클로라이드 대신 첨가하였다. 다이클로로메탄 추출 단계에서 나온 잔사를 실리카 겔 컬럼(다이클로로메탄 중의 5% MeOH) 상에서 정제하여 담황색 오일을 수득하고 이를 제 2 실리카 겔 컬럼(다이클로로메탄:메탄올: TH: Et3N, 8:1:2:0.2) 상에서 추가로 정제하여 무색 포움으로 표제 화합물을 수득하고, 이를 HCl 염으로 전환시켰다. mp. 185-186℃.
Figure 112007070303813-PCT00054
실시예 17
Figure 112007070303813-PCT00055
2-[4-(4-크로만-8-일-피페라진-1-일)-부톡시]-5,6,7,9-테트라하이드로-1,7,9-트라이아자-벤조사이클로헵텐-8-온
2-[4-(4-크로만-8-일-피페라진-1-일)-부톡시]-5,6,7,9-테트라하이드로-1,7,9-트라이아자-벤조사이클로헵텐-8-온을 실시예 13과 유사한 방법을 이용하여 제조하고, 여기서 공정의 동일한 단계에서 1-크로만-8-일-피페라진 하이드로클로라이드(미국 특허 공개 공보 제20050043309호)를 1-인단-4-일-피페라진 하이드로클로라이드 대신 첨가하였다. 다이클로로메탄 추출 단계에서 나온 잔사를 실리카 겔 컬럼(다이클로로메탄중의 5% MeOH) 상에서 정제하여 담황색 오일을 수득하고 이를 제 2 실리카 겔 컬럼(다이클로로메탄:메탄올: TH: Et3N, 8:1:2:0.2) 상에서 추가로 정제하여 무색 포움으로서 표제 화합물을 수득하고 이를 HCl 염으로 전환시켰다. mp. 154-156℃.
Figure 112007070303813-PCT00056
실시예 18
Figure 112007070303813-PCT00057
2-{4-[4-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-5,6,7,9-테트라하이드로-1,7,9-트라이아자-벤조사이클로헵텐-8-온
2-{4-[4-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-5,6,7,9-테트라하이드로-1,7,9-트라이아자-벤조사이클로헵텐-8-온을 실시예 13과 유사한 방법을 이용하여 제조하고, 여기서 공정의 동일한 단계에서 1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진 하이드로클로라이드(미국 특허 공개 공보 제20050043309호)를 1-인단-4-일-피페라진 하이드로클로라이드 대신 첨가하였다. 다이클로로메탄 추출 단계에서 나온 잔사를 공정의 최종 단계에서 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 무색 포음으로서 표제 화합물을 수득하고 1.0 M 에터 HCl 용액을 첨가함으로써 이를 이의 HCl 염으로 전환시켰다. mp. 234℃.
Figure 112007070303813-PCT00058
실시예 19
Figure 112007070303813-PCT00059
2-{4-[4-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-5,6,7,9-테트라하이드로-1,7,9-트라이아자-벤조사이클로헵텐-8-온
2-{4-[4-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-5,6,7,9-테트라하이드로-1,7,9-트라이아자-벤조사이클로헵텐-8-온을 실시예 13과 유사한 방법을 이용하여 제조하고, 여기서 공정의 동일한 단계에서1-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-피페라진 하이드로클로라이드(미국 특허 공개 공보 제20050043309호)를 1-인단-4-일-피페라진 하이드로클로라이드 대신 첨가하였다. 다이클로로메탄 추출로부터 나온 잔사를 실리카 겔 컬럼(다이클로로메탄중의 5% MeOH) 상에서 정제하여 담황색 오일을 수득하고 이를 실리카 겔 컬럼(에틸아세테이트:다이클로로메탄:메탄올, 2:2:1) 상에서 추가로 정제하여 표제 화합물을 무색 포움으로 수득하였다. mp. 72-73℃.
Figure 112007070303813-PCT00060
실시예 20
Figure 112007070303813-PCT00061
2-{4-[4-(3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-6-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-5,6,7,9-테트라하이드로-1,7,9-트라이아자-벤조사이클로헵텐-8-온
2-{4-[4-(3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-6-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-5,6,7,9-테트라하이드로-1,7,9-트라이아자-벤조사이클로헵텐-8-온을 실시예 13과 유사한 방법을 이용하여 제조하고, 여기서 공정의 동일한 단계에서 1-(3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-6-일)-피페라진 하이드로클로라이드(미국 특허 공개 공보 제20050043309호)를 1-인단-4-일-피페라진 하이드로클로라이드 대신 첨가하였다. 다이클로로메탄 추출 단계에서 나온 잔사를 실리카 겔 컬럼(다이클로로메탄중의 5% MeOH)상에서 정제하여 표제 화합물을 무색 포움으로 수득하였다. mp. 78-79℃.
Figure 112007070303813-PCT00062
실시예 21
Figure 112007070303813-PCT00063
2-{4-[4-(7-메톡시-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-5,6,7,9-테트라하이드로-1,7,9-트라이아자-벤조사이클로헵텐-8-온
2-{4-[4-(7-메톡시-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-5,6,7,9-테트라하이드로-1,7,9-트라이아자-벤조사이클로헵텐-8-온을 실시예 13과 유사한 방법을 이용하여 제조하고, 여기서 공정의 동일한 단계에서 1-(7-메톡시-나프탈렌-1-일)-피페라진 하이드로클로라이드(미국 특허 공개 공보 제20050043309호)를 1-인단-4-일-피페라진 하이드로클로라이드 대신 첨가하였다. 다이클로로메탄 추출 단계에서 나온 잔사를 실리카 겔 컬럼(다이클로로메탄중의 5% MeOH) 상에서 정제하여 무색의 끈적끈적한 고형물로서 표제 화합물을 수득하고 1.0 M 에터 HCl 용액을 첨가하여 이를 HCl 염으로 전환시켰다. mp. 155-158℃
Figure 112007070303813-PCT00064
실시예 22
Figure 112007070303813-PCT00065
8-{4-[4-(8-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-1,7,9-트라이아자-벤조사이클로헵텐-2-일옥시)-부틸]-피페라진-1-일}-나프탈렌-2-카보니트릴
8-{4-[4-(8-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-1,7,9-트라이아자-벤조사이클로헵텐-2-일옥시)-부틸]-피페라진-1-일}-나프탈렌-2-카보니트릴을 실시예 13과 유사한 방법을 이용하여 제조하고, 여기서 공정의 동일한 단계에서 8-피페라진-1-일-나프탈렌-2-카보니트릴 하이드로클로라이드(미국 특허 공개 공보 제20050043309호)를 1-인단-4-일-피페라진 하이드로클로라이드 대신 첨가하였다. 다이클로로메탄 추출 단계에서 나온 잔사를 실리카 겔 컬럼(다이클로로메탄중의 5% MeOH) 상에서 정 제하여 무색의 끈적끈적한 고형물로서 표제 화합물을 수득하고 1.0 M 에터 HCl 용액을 첨가하여 이를 HCl 염으로 전환시켰다. mp. 168-170℃.
Figure 112007070303813-PCT00066
실시예 23
Figure 112007070303813-PCT00067
2-{4-[4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-5,6,7,9-테트라하이드로-1,7,9-트라이아자-벤조사이클로헵텐-8-온
2-{4-[4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-5,6,7,9-테트라하이드로-1,7,9-트라이아자-벤조사이클로헵텐-8-온을 실시예 13과 유사한 방법을 이용하여 제조하고, 여기서 공정의 동일한 단계에서 1-메틸-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 하이드로클로라이드(미국 특허 공개 공보 제20050043309호)를 1-인단-4-일-피페라진 하이드로클로라이드 대신 첨가하였다. 다이클로로메탄 추출 단계에서 나온 잔사를 실리카 겔 컬럼(다이클로로메탄 중의 7% MeOH 및 다이클로로메탄 중의 4% MeOH로 다시 정제) 상에서 정제하여 표제 화합물을 무색 포움으로 수득하였다. mp. 80-82℃.
Figure 112007070303813-PCT00068
실시예 24
4-메톡시-2-(니트로페닐)아세토니트릴(20)
0℃에서 테트라하이드로푸란(80ml) 및 에탄올(20ml)중의 1-브로모메틸-4-메톡시-2-니트로-벤젠(19)(Journal of Organic Chemistry, 49(7), 1238-46; 1984, 6.50g, 26.4mmol)의 교반된 용액에 물(20ml)중의 시안화칼륨(3.44g, 52.8mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하고 실온에서 3시간동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 물(300ml)로 희석하고, 수성 상을 다이클로로메탄(3 x 200ml)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 진공에서 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: 90:10 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(20)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112007070303813-PCT00069
2-(4-메톡시-2-니트로-페닐)-에틸아민(21A)
무수 테트라하이드로푸란(75ml)중의 (4-메톡시-2-니트로-페닐)-아세토니트릴(20)(3.90g, 20.3mmol)의 교반된 용액에 보란·테트라하이드로푸란 착체(41ml, 41mmol, 테트라하이드로푸란 중의 1.0 M 용액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시 간동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후 메탄올(10ml) 및 이어서 2M 염산 용액(40ml)을 첨가하여 급냉시켰다. 반응 혼합물을 1시간동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 수성 1M 수산화나트륨을 첨가하여 알칼리화시켰다. 수성 층을 다이클로로메탄(3 x 100ml)으로 추출하고, 조합된 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하여 조질 표제 화합물(21A)을 무색 포움으로 수득하였다.
Figure 112007070303813-PCT00070
[2-(4-메톡시-2-니트로페닐)에틸]카밤산 3차-부틸 에스터(22)
무수 테트라하이드로푸란(28ml)중의 2-(4-메톡시-2-니트로-페닐)-에틸아민(21A)(2.25g, 11.5mmol)의 교반된 용액에 테트라하이드로푸란(4ml)중의 다이-3차-부틸다이카보네이트(3.00g, 13.8mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하고 물(100ml) 및 1M 염산 용액(50ml)으로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 100ml)로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 염수(100ml)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공에서 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: 80:20 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(22)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007070303813-PCT00071
[2-(4-메톡시-2-니트로페닐)에틸]메틸카밤산 3차-부틸 에스터(23)
무수 테트라하이드로푸란(10ml)중의 수소화나트륨(0.36g, 광유 중의 60%, 9.0mmol)의 교반되는 용액에 테트라하이드로푸란(10ml) 및 요도메탄(1.37g, 9.63mmol) 중의 [2-(4-메톡시-2-니트로페닐)에틸]카밤산 3차-부틸 에스터(22)(1.90g, 6.42mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하고 포화 염화암모늄 용액(100ml)으로 급냉시켰다. 층을 분리시키고 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 50ml)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수(250ml)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물(23)(잔류 광유를 함유함)을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007070303813-PCT00072
5-메톡시-2-(2-메틸아미노에틸)페닐아민 하이드로클로라이드(24)
1,4-다이옥산(10ml)중의 [2-(4-메톡시-2-니트로페닐)에틸]메틸카밤산 3차-부틸 에스터(23)(2.10g, 6.77mmol)의 교반된 용액에 1,4-다이옥산(40ml)중의 4M 염산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 생성된 잔사를 에터로 저작하였다. 여과하여 백색 고형물을 수집하고, 40℃에서 하룻밤동안 진공 오븐에서 건조시켜 아민(1.4g, 84%)을 수득하였다: MS(ESI) m/z 211 [C10H14N2O3 + H]+.
질소 대기 하에서 탄소 상의 습윤 10% 팔라듐(0.14g)을 함유하는 파르 병에 메탄올(20ml)을 첨가하였다. 혼합물을 수소(40 psi)와 함께 5분동안 진탕하여 촉매를 미리 환원시켰다. 메탄올(100ml)중의 상기 아민(1.40g, 5.68mmol) 용액을 미리 환원된 촉매에 첨가하고, 반응 혼합물을 수소(50 psi)하에서 2시간동안 진탕하였다. 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 진공에서 여액을 농축하여 표제 화합물(24)을 담황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112007070303813-PCT00073
8-메톡시-3-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온(25)
5-메톡시-2-(2-메틸아미노에틸)페닐아민 하이드로클로라이드(24)(1.3g, 7.2mmol), 트라이에틸아민(2.00ml, 14.4mmol), 1,1'-카보닐다이이미다졸(1.80g, 10.8mmol) 및 테트라하이드로푸란(40ml)을 10ml 유리 용기에 넣고, 밀봉하고, 혼합물을 교반하였다. 시료를 20분동안 극초단파 조사(씨이엠 익스플로러 마이크로웨이브 테크놀로지(CEM Explorer Microwave Technology))하고 150℃의 온도를 유지시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100ml) 및 1 M 염산(100ml)으로 희석시켰다. 유기 상을 분리시키고 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 100ml)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 진공에서 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: 95:5 에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(25)을 담황색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112007070303813-PCT00074
8-하이드록시-3-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온(26)
-78℃에서 다이클로로메탄(20ml)중의 8-메톡시-3-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온(25)(0.45g, 2.2mmol)의 교반된 용액에 삼브롬화붕소(5.0ml, 5.0mmol, 다이클로로메탄 중의 1.0 M 용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 실온으로 가온시켰다. 16시간동안 교반한 후에, 에터를 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 그런 다음, 혼합물을 얼음에 붓고, 30분동안 교반하고 유기 층을 분리시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(5 x 50ml)로 추출하고 조합된 유기 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(26)을 담황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112007070303813-PCT00075
8-(4-클로로부톡시)-3-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온(27)
에탄올(30ml) 중의 8-하이드록시-3-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온(26)(0.40g, 2.1mmol)의 교반된 용액에 탄산세슘(1.4g, 4.2mmol) 및 1-브로모-4-클로로부탄(0.75ml, 6.2mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간동안 환류 가열하고 물(100ml)로 희석하였다. 혼합물을 1시간동안 교반하고, 침전물을 여과하여 수집하였다. 백색 고형물을 45℃에서 진공 오븐에서 하 룻밤동안 건조시켜 표제 화합물(27)을 수득하였다.
Figure 112007070303813-PCT00076
실시예 25
Figure 112007070303813-PCT00077
8-{4-[4-(2,3-다이클로로페닐)피페라진-1-일]-부톡시}-3-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온
아세토니트릴(60ml)중의 클로라이드(27)(0.50g, 1.8mmol)의 교반된 용액에 다이클로로페닐 피페라진 하이드로클로라이드(0.56g, 2.1mmol), 요드화나트륨(0.53g, 3.5mmol) 및 탄산칼륨(0.73g, 5.3mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물(140ml)로 희석하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 침전물을 여과하여 수집하였다. 백색 고형물을 45℃에서 진공 오븐에서 하룻밤동안 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. mp. 139-140℃(아세토니트릴로부터 재결정화됨).
Figure 112007070303813-PCT00078
실시예 26
2-(2-아미노에틸)-5-메톡시페닐아민(21B)
무수 테트라하이드로푸란(75ml)중의 니트릴 20(3.90g, 20.3mmol)의 교반된 용액에 보란-테트라하이드로푸란 착체(41ml, 41mmol, 테트라하이드로푸란중의 1.0M 용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후 메탄올(10ml) 및 이어서 2M 염산 용액(40ml)을 첨가하여 급냉시켰다. 반응 혼합물을 1시간동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 수성 1M 수산화나트륨을 첨가하여 알칼리화시켰다. 수성 층을 다이클로로메탄(3 x 100ml)으로 세척하고, 조합된 유기물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하여 조질 2-(4-메톡시-2-니트로페닐)에틸아민을 무색 포움으로 수득하였다.
Figure 112007070303813-PCT00079
질소 대기 하에서 탄소 상의 습윤 10% 팔라듐(0.9g)을 함유하는 파르 병에 메탄올(80ml)을 첨가하였다. 혼합물을 10분동안 수소(40 psi)와 함께 교반하여 촉매를 미리 환원시켰다. 메탄올(100ml)중의 상기 아민(4.20g, 21.4mmol)의 용액을 미리 환원시킨 촉매에 첨가하고 반응 혼합물을 수소(40 psi) 대기하에서 1시간동안 진탕시켰다. 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과시키고 아닐린(22B)을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007070303813-PCT00080
8-메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온(28)
무수 테트라하이드로푸란(100ml)중의 2-(2-아미노에틸)-5-메톡시페닐아민(21B)(4.30g, 25.9mmol)의 교반된 용액에 고형 1,1'-카보닐다이이미다졸(5.00g, 31.1mmol)을 작은 부분으로 5분간 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(200ml) 및 1M 염산 용액(100ml)으로 희석하였다. 유기 상을 분리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 100ml)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: 95:5 다이클로로메탄/메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112007070303813-PCT00081
8-하이드록시-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온(29)
-78℃로 냉각된 다이클로로메탄(300ml)중의 8-메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[d][1,3]-다이아제핀-2-온(28)(1.75g, 9.10mmol)의 교반된 용액에 삼브롬화붕소(20ml, 다이클로로메탄중의 1.0M 용액)를 적가하였다. 반응물을 하룻밤동안 실온으로 가온시켰다. 16시간동안 교반한 후, 에터를 첨가하여 반응을 급냉시켰다. 그런 다음 혼합물을 얼음에 붓고, 30분동안 교반하고 유기 층을 분리시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(5 x 50ml)로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 황산 나 트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 담황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112007070303813-PCT00082
다이할로알칸을 이용하여 8-하이드록시-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]-다이아제핀-2-온(29)을 알킬화시키는 일반적인 방법
다이할로알칸을 이용하여 8-하이드록시-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온(29)을 알킬화시키는 일반적인 알킬화 방법은 다음과 같다. 에탄올 중의 8-하이드록시-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온(29)의 용액에 탄산 세슘 및 다이할로알칸을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 내지 6시간동안 환류 가열하고 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산으로 저작하여 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.
8-(3-클로로프로폭시)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온(30)
상기 개시된 일반적인 알킬화 방법에 따르면, 에탄올(40ml)중의 8-하이드록시-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온(29)(0.45g, 2.5mmol), 1-브로모-3-클로로프로판(1.19g, 7.58mmol) 및 탄산세슘(1.65g, 5.10mmol)은 표제 화합물(30)을 백색 고형물로서 생성하였다.
Figure 112007070303813-PCT00083
8-(4-클로로부톡시)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온(31)
상기 개시된 일반적인 알킬화 방법에 따르면, 에탄올(100ml)중의 8-하이드록시-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온(29)(1.20g, 6.74mmol), 1-브로모-4-클로로부탄(3.47g, 20.2mmol) 및 탄산세슘(4.40g, 13.5mmol)은 표제 화합물(31)을 백색 고형물로서 생성하였다. mp. 177-179℃.
Figure 112007070303813-PCT00084
실시예 27
할라이드를 다이클로로페닐 피페라진로 치환하는 일반적인 방법
아세토니트릴 중의 화학식 30 또는 31의 화합물의 할라이드 용액에 다이클로로페닐 피페라진 하이드로클로라이드, 요드화나트륨 및 탄산칼륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2일동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 50ml)로 추출하고, 조합된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: 90:10 에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하여 바람직한 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 28
Figure 112007070303813-PCT00085
8-{3-[4-(2,3-다이클로로페닐)피페라진-1-일]프로폭시}-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온
상기 실시예 27의 일반적인 방법에 따르면, 아세토니트릴(60ml)중의 8-(3-클로로프로폭시)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온(30)(0.52g, 2.0mmol), 다이클로로페닐 피페라진 하이드로클로라이드(0.65g, 2.5mmol), 요드화나트륨(0.61g, 4.1mmol) 및 탄산칼륨(0.85g, 6.1mmol)은 표제 화합물을 회백색 고형물로서 생성하였다. mp. 183-184℃.
Figure 112007070303813-PCT00086
실시예 29
Figure 112007070303813-PCT00087
8-{4-[4-(2,3-다이클로로페닐)피페라진-1-일]부톡시}-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온
상기 실시예 27의 일반적인 방법에 따르면, 아세토니트릴(100ml)중의 8-(4- 클로로부톡시)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온(31)(1.87g, 6.96mmol), 다이클로로페닐 피페라진 하이드로클로라이드(2.60g, 9.75mmol), 요드화나트륨(2.10g, 13.9mmol) 및 탄산칼륨(2.90g, 20.9mmol)은 표제 화합물을 회백색 고형물로서 생성하였다: mp. 185-186℃.
Figure 112007070303813-PCT00088
실시예 30
Figure 112007070303813-PCT00089
8-{4-[4-(2-클로로-4-플루오로-3-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온
상기 실시예 27의 일반적인 방법에 따르면, 8-(4-클로로부톡시)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온(31)(미국 특허 출원 공보 제20050043309호, 0.323g, 1.20mmol), 1-(2-클로로-4-플루오로-3-메틸-페닐)-피페라진(미국 특허 공개 공보 제20050043309호)(0.320g, 1.20mmol) 및 2M 탄산칼륨(1.3ml, 2.40mmol)은 표제 화합물을 생성하였다. MS: APCI: M+1: 461.2(정확한 질량: 460.20)
실시예 31
Figure 112007070303813-PCT00090
8-{4-[4-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온
상기 실시예 27의 일반적인 방법에 따르면, 8-(4-클로로부톡시)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온(31)(미국 특허 출원 공보 제20050043309호, 0.323g, 1.20mmol) 및 1-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸-페닐)-피페라진 하이드로클로라이드(미국 특허 출원 공보 제20050043309호)(0.350g , 1.20mmol) 및 2M 탄산칼륨(1.3ml, 2.40mmol)은 표제 화합물을 생성하였다. MS: APCI: M+1: 461.2.
실시예 32
Figure 112007070303813-PCT00091
8-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온
상기 실시예 27의 일반적인 방법에 따르면, 8-(4-클로로부톡시)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온(31)(미국 특허 출원 공보 제20050043309호, 0.128g, 1.20mmol) 및 1-나프탈렌-1-일-피페라진(0.152g, 0.612mmol), 요드화 칼륨(0.106g, 0.637mmol) 및 탄산칼륨(1.1g, 0.79mmol)은 표제 화합물을 다이하이드로클로라이드 염으로 회수하였다. MS: APCI: M+1: 445.3(정확한 질량: 444.57).
실시예 33
Figure 112007070303813-PCT00092
8-{4-[4-(6-에틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온
각각 2개의 밀봉가능한 극초단파 튜브 중의 1ml의 물 및 3ml의 아세토니트릴의 혼합물에 탄산칼륨(4.96mmol, 0.685g), 1-(6-에틸-피리딘-2-일)-피페라진(미국 특허 출원 공보 제20050043309호, 1.24mmol, 0.237g) 및 8-(4-클로로부톡시)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온(31)(0.237g, 1.24mmol)을 첨가하였다. 2시간동안 120℃에서 가열하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 조합된 유기 층을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: 98:2 다이클로로메탄/메탄올)하여 표제 화합물을 백색 포움으로 수득하였다. MS: APCI: M+1: 424.3(정확한 질량: 423.26)
실시예 34
Figure 112007070303813-PCT00093
8-{4-[4-(6-아이소프로필-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온
각각 2개의 밀봉가능한 극초단파 튜브 중의 1ml의 물 및 3ml의 아세토니트릴의 혼합물에 탄산칼륨(5.2mmol, 0.72g), 1-(6-아이소프로필-피리딘-2-일)-피페라진(미국 특허 공개 공보 제20050043309호, 1.3mmol, 0.27g) 및 8-(4-클로로부톡시)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온(31)(0.42g, 1.56mmol)을 첨가하였다. 2시간동안 120℃에서 가열하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 조합된 유기 층을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: 98:2 다이클로로메탄/메탄올)하여 표제 화합물을 백색 포움으로 수득하였다. MS: APCI: M+1: 438.2(정확한 질량: 437.28).
실시예 35
Figure 112007070303813-PCT00094
8-{4-[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온
상기 실시예 27의 일반적인 방법에 따르면, 8-(4-클로로부톡시)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온(31)(미국 특허 출원 공보 제20050043309호, 0.500g, 1.86mmol) 및 1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-피페라진 (미국 특허 출원 공보 제20050043309호)(0.52g , 2.41mmol) 및 탄산칼륨(1.03g, 7.44mmol)은 표제 화합물을 생성하였다. MS: APCI: M+1: 447.1(정확한 질량: 446.19)
실시예 36
Figure 112007070303813-PCT00095
8-{4-[4-(2,3-다이클로로-4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온
상기 실시예 27의 일반적인 방법에 따르면, 8-(4-클로로부톡시)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온(31)(0.417g, 1.55mmol) 및 1-(2,3-다이클로로-4-플루오로페닐)-피페라진(미국 특허 출원 공보 제20050043309호, 0.50g, 1.55mmol) 및 탄산칼륨(1.73g, 12.4mmol)은 표제 화합물을 생성하였다. MS: APCI: M+1: 482.1(정확한 질량: 480.15)
실시예 37
Figure 112007070303813-PCT00096
8-{4-[4-(6-사이클로프로필-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-1,3,4,5-테트라 하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온
각각 2개의 밀봉가능한 극초단파 튜브 중의 1ml의 물 및 3ml의 아세토니트릴의 혼합물에 탄산칼륨(3.3mmol, 0.46g), 1-(6-사이클로프로필-피리딘-2-일)-피페라진 (미국 특허 출원 공보 제20050043309호, 90.83mmol, 0.21g) 및 8-(4-클로로부톡시)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온(31)(0.27g, 0.99mmol)을 첨가하였다. 2시간동안 110℃에서 가열하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 조합된 유기 층을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: 98:2 다이클로로메탄/메탄올)로 정제하여 표제 화합물 백색 고형물로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 436.2(정확한 질량: 435.26) mp: 155-156℃.
실시예 38
Figure 112007070303813-PCT00097
8-{4-[4-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온
8-(4-클로로-부톡시)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온(31)(0.454g, 1.69mmol) 및 1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진 TFA 염 (미국 특허 출원 공보 제20050043309호, 0.612g, 1.78mmol), 요드화칼륨(0.149g, 0.901mmol) 및 수성 탄산나트륨(2.0 M, 2ml, 4mmol) 및 물(5ml)을 함유하는 플라스 크를 97℃에서 16시간동안 가열하였다. 아세토니트릴을 첨가하고 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 실리카 겔을 첨가하고, 반응 혼합물을 농축하였다. 액체 크로마토그래피(LC)(0-5 % 메탄올: 에틸 아세테이트)로 정제하여 오일을 수득하고, 이를 에터중의 1N HCl로 처리하여 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염으로 수득하였다. MS: APCI: M+1: 463.3(정확한 질량: 462.5).
실시예 39
Figure 112007070303813-PCT00098
8-{4-[4-(2,1,3-벤조티아다이아졸-4-일)피페라진-1-일]부톡시}-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-1,3-벤조다이아제핀-2-온
8-(4-클로로-부톡시)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온(31)(미국 특허 출원 공보 제20050043309호, 0.238g, 0.887mmol), 및 4-피페라진-1-일-벤조[2,1,3]티아다이아졸 HCl 염(0.203g, 0.793mmol), 요드화칼륨(0.0814g, 0.490mmol) 및 수성 탄산나트륨(2.0 M, 0.8ml, 2mmol) 및 물(5ml)을 함유하는 플라스크를 97℃에서 16시간동안 가열하였다. 아세토니트릴을 첨가하고 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 실리카 겔을 첨가하고, 반응 혼합물을 농축하였다. 액체 크로마토그래피(0-5 % 메탄올: 에틸 아세테이트)로 정제하여 오일을 수득하고 이를 에터 중의 1N HCl로 처리하여 표제 화합물을 수득하고 이를 하이드로클로라이드 염으로 수득하였다. MS: APCI: M+1: 453.3(정확한 질량: 452.5)
실시예 40
Figure 112007070303813-PCT00099
8-{4-[4-(5-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온
8-(4-클로로-부톡시)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온(31)(0.287g, 1.06mmol), 및 1-(5-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진 HCl 염(미국 특허 출원 공보 제20050043309호, 0.269g, 1.01mmol), 요드화칼륨(0.102g, 0.616mmol) 및 수성 탄산나트륨(2.0 M, 1.0ml, 2mmol) 및 물(5ml)을 함유하는 플라스크를 97℃에서 16시간동안 가열하였다. 아세토니트릴을 첨가하고 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 실리카 겔을 첨가하고, 반응 혼합물을 농축하였다. LC(0-5 % 메탄올: 에틸 아세테이트)로 정제하여 오일을 수득하고 이를 에터 중의 1N HCl로 처리하여 표제 화합물을 수득하고 이를 하이드로클로라이드 염으로 수득하였다. MS: APCI: M+1: 463.3(정확한 질량: 462.5).
실시예 41
Figure 112007070303813-PCT00100
8-{3-[4-(2-메톡시-퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]-프로폭시}-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온
8-(3-클로로-프로폭시)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온(30)(미국 특허 출원 공보 제20050043309호, 0.1875g, 0.736mmol), 및 2-메톡시-8-피페라진-1-일-퀴놀린 TFA 염(0.251g, 0.704mmol), 요드화칼륨(0.070g, 0.422mmol) 및 수성 탄산나트륨(2.0 M, 0.37ml, 0.74mmol) 및 물(5ml)을 함유하는 플라스크를 97℃에서 16시간동안 가열하였다. 아세토니트릴을 첨가하고 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 실리카 겔을 첨가하고, 반응 혼합물을 농축하였다. LC(0-5 % 메탄올: 에틸 아세테이트)로 정제하여 오일을 수득하고 이를 에터 중의 1N HCl로 처리하여 표제 화합물을 수득하고 이를 하이드로클로라이드 염으로 수득하였다. MS: APCI: M+1: 462.1(정확한 질량: 461.5)
실시예 42
Figure 112007070303813-PCT00101
8-{4-[4-(8-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온
8-(4-클로로-부톡시)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온(31)(0.323g, 1.2mmol) 및 1-(8-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진 HCl 염(미국 특허 출원 공보 제20050043309호, 0.419g, 1.30mmol), 요드화칼륨(0.120g, 0.725mmol) 및 수성 탄산나트륨(2.0 M, 0.6ml, 1mmol) 및 물(5ml)을 함유하는 플라스크를 97℃에서 16시간동안 가열하였다. 아세토니트릴을 첨가하고 반응물을 실온 으로 냉각시켰다. 실리카 겔을 첨가하고, 반응 혼합물을 농축하였다. LC(0-5 % 메탄올: 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 고형물로 수득하였다. MS: APCI: M+1: 463.3(정확한 질량: 462.5).
실시예 43
Figure 112007070303813-PCT00102
8-[3-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-프로폭시]-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온
8-(3-클로로-프로폭시)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온 (30)(미국 특허 출원 공보 제20050043309호, 0.334g, 1.31mmol) 및 1-나프탈렌-1-일-피페라진 HCl 염(0.324g, 1.30mmol), 요드화칼륨(0.103g, 0.619mmol) 및 수성 탄산나트륨(2.0 M, 1.8ml, 3.6mmol) 및 물(5ml)을 함유하는 플라스크를 97℃에서 16시간동안 가열하였다. 아세토니트릴을 첨가하고 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 실리카 겔을 첨가하고, 반응 혼합물을 농축하였다. LC(0-5 % 메탄올: 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 고형물로 수득하였다. MS: APCI: M+1: 431.1(정확한 질량: 430.5).
실시예 44
Figure 112007070303813-PCT00103
8-{3-[4-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-프로폭시}-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온
8-(3-클로로-프로폭시)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온(30)(0.321g, 1.256mmol) 및 1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진 TFA 염(미국 특허 출원 공보 제20050043309호, 0.446g, 1.30mmol), 요드화칼륨(0.110g, 0.668mmol) 및 수성 탄산나트륨(2.0 M, 2.0ml, 1mmol) 및 물(5ml)을 함유하는 플라스크를 97℃에서 16시간동안 가열하였다. 아세토니트릴을 첨가하고 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 실리카 겔을 첨가하고, 반응 혼합물을 농축하였다. LC(0-5 % 메탄올: 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 고형물로 수득하였다. MS: APCI: M+1: 449.1(정확한 질량: 448.5).
실시예 45
Figure 112007070303813-PCT00104
8-[4-(4-아이소크로만-8-일-피페라진-1-일)-부톡시]-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온
8-(4-클로로부톡시)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온(31)(0.128g, 1.20mmol) 및 1-아이소크로만-8-일-피페라진(미국 특허 출원 공보 제20050043309호, 0.152g , 0.612mmol) 수성 탄산나트륨(2.0 M, 0.435ml, 0.870mmol) 및 물(4ml)을 95℃에서 약 2시간동안 가열하였다. 4ml의 아세토니트릴을 첨가하고, 반응물을 약 90℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 질소 증기를 반응물 상에 불어서 부피를 약 4ml로 감소시켰다. 조질 혼합물에 CH2Cl2 및 물을 첨가하고 층을 분리시켰다. 수집된 유기물에 실리카 겔을 첨가하고 용매를 진공에서 제거하였다. LC(1-8% 메탄올 w/ CH2Cl2중의 10% NH4OH(MeOH 양 기준), AnaLogix, RS-40)하여 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. MS: APCI: M+1: 451.1(450.3).
실시예 46
7-브로모-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온 옥심(33)
에탄올(38ml) 및 물(38ml)중의 7-브로모-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온 32(6.50g, 25.7mmol, Endo, Y. et al. J. Med . Chem . 1998, 41, 1476-1496.), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.16g, 31.1mmol) 및 나트륨 아세테이트(4.21g, 51.3mmol)의 혼합물을 14시간동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 다이클로로메탄(100ml)을 첨가하고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 다이클로로메탄(2 x 50ml)로 추출하고, 조합된 유기 층을 포화 중탄산 나트륨 용액(3 x 50ml) 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물(33)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007070303813-PCT00105
8-브로모-5,5-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(34)
오일 욕을 이용하여 110℃까지 가열되고 오버헤드 교반기로 교반된 인 산(150ml)에 다이클로로메탄(10ml)중의 7-브로모-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온 옥심(33)(6.50g, 24.2mmol)을 주사기를 통해 5분동안 첨가하였다. 다이클로로메탄을 증류하여 제거하고, 잔사 혼합물을 110 내지 120℃에서 10분동안 가열하고, 재빨리 빙수(1.5 L)에 부었다. 1시간동안 교반한 후, 생성된 침전물을 여과하여 수집하였다. 여액을 다이클로로메탄(2 x 200ml)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 포화 중탄산 나트륨 용액(200ml) 및 염수(100ml)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압에서 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔 플래시 컬럼, 75:25 헥산/에틸 아세테이트)를 위한 수집된 고형물과 조합하여 표제 화합물(33)을 갈색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112007070303813-PCT00106
8-하이드록시-5,5-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(35)
테트라하이드로푸란(15ml)중의 8-브로모-5,5-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]-아제핀-2-온(34)(1.50g, 5.60mmol)을 -78℃로 냉각시키고, N,N, N' , N' -테트라메틸에틸렌다이아민(3.60ml, 23.5mmol) 및 이어서 n-부틸리튬(14.0ml, 22.4mmol, 헥산중의 1.6M 용액 헥산)을 첨가하였다. -78℃에서 1시간동안 교반한 후, 트라이메틸 보레이트(2.90g, 28.0mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 추가 1시간 후에, 물(10ml)을 조심스럽게 첨가하고, 10분간 교반한 후 수성 과산화수소(30%, 9ml)를 첨가하고, 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 고형 나트륨 바이설파이트를 느리게 첨가하여 반응을 급냉시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50ml)로 추출하였다. 유기 층을 조합하고 1 M 수산화나트륨 용액(3 x 40ml)으로 세척하고 유기 층을 따라내었다. 수성 층을 조합하고 1 M 염산으로 pH 1 내지 2까지 산성화시키고 에틸 아세테이트(3 x 75ml)로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 바람직한 생성물인 표제 화합물(35)을 황갈색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112007070303813-PCT00107
실시예 48
다이할로알칸을 이용하여 8-하이드록시-테트라하이드로벤조[b]아제핀-2-온을 알콕실화시키는 일반적인 방법
에탄올중의 8-하이드록시-5,5-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(35)의 교반된 용액에 탄산세슘 및 이어서 다이할로알칸을 첨가하였다. 55℃에서 4 내지 24시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 49
8-(3-브로모프로폭시)-5,5-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(36)
실시예 48의 일반적인 방법에 따라, 에탄올(8ml)중의 8-하이드록시-5,5-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(35)(0.50g, 2.44mmol), 1,3-다이브로모프로판(0.98g, 4.9mmol) 및 탄산세슘(1.19g, 3.65mmol)은 표제 화합물(36)과 부산물인 올레핀의 분리되지 않는 혼합물(3:2)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112007070303813-PCT00108
실시예 50
8-(4-브로모부톡시)-5,5-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(37)
실시예 48의 일반적인 방법에 따라, 에탄올(5ml)중의 8-하이드록시-5,5-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(35)(0.42g, 2.1mmol), 1,4-다이브로모부탄(0.89g, 4.1mmol) 및 탄산세슘(1.00g, 3.08mmol)은 표제 화합물(37)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112007070303813-PCT00109
실시예 51
8-(5-브로모펜틸옥시)-5,5-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(38)
실시예 48의 일반적인 방법에 따라, 에탄올(15ml)중의 8-하이드록시-5,5-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(35)(0.39g, 1.9mmol), 1,5-다 이브로모펜탄(1.09g, 4.75mmol) 및 탄산세슘(1.24g, 3.80mmol)은 표제 화합물(38)을 갈색 액체로서 생성하였다.
Figure 112007070303813-PCT00110
실시예 52
할라이드를 2,3-다이클로로페닐 피페라진 하이드로클로라이드로 대체하는 일반적인 방법
아세토니트릴 중의 화학식 36 내지 38의 임의의 할라이드의 용액에 2,3-다이클로로페닐 피페라진 하이드로클로라이드, 요드화나트륨 및 탄산칼륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 내지 3일동안 환류 가열하고, 혼합물을 냉각시키고 물로 희석하였다. 수성 현탁액을 메틸렌 클로라이드(2x)로 추출하고 유기 층을 조합하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 바람직한 생성물을 수득하였다.
실시예 53
Figure 112007070303813-PCT00111
8-{3-[4-(2,3-다이클로로페닐)피페라진-1-일]프로폭시}-5,5-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온
실시예 52의 일반적인 방법에 따라, 아세토니트릴(25ml) 중의 8-(3-브로모프 로폭시)-5,5-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-2-온(36)(0.45g, 0.83mmol), 2,3-다이클로로페닐 피페라진 하이드로클로라이드(0.27g, 0.99mmol), 요드화나트륨(0.15g, 0.99mmol) 및 탄산칼륨(0.34g, 2.5mmol)은 표제 화합물을 백색 고형물로서 생성하였다. mp. 162-164℃.
Figure 112007070303813-PCT00112
실시예 54
Figure 112007070303813-PCT00113
8-{4-[4-(2,3-다이클로로페닐)피페라진-1-일]부톡시}-5,5-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온
실시예 52의 일반적인 방법에 따라, 아세토니트릴(25ml)중의 8-(4-브로모부톡시)-5,5-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]-아제핀-2-온(37)(0.36g, 1.1mmol), 2,3-다이클로로페닐 피페라진 하이드로클로라이드(0.34g, 1.3mmol), 요드화나트륨(0.19g, 1.3mmol) 및 탄산칼륨(0.44g, 3.2mmol)은 표제 화합물을 회백색 고형물로서 생성하였다. mp. 106-108℃.
Figure 112007070303813-PCT00114
실시예 55
Figure 112007070303813-PCT00115
8-{5-[4-(2,3-다이클로로페닐)피페라진-1-일]펜틸옥시}-5,5-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온
실시예 52의 일반적인 방법에 따라, 아세토니트릴(20ml)중의 8-(5-브로모펜틸옥시)-5,5-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-2-온(38)(0.40g, 1.1mmol), 2,3-다이클로로페닐 피페라진 하이드로클로라이드(0.36g, 1.4mmol), 요드화나트륨(0.20g, 1.4mmol) 및 탄산칼륨(0.47g, 3.4mmol)은 표제 화합물을 백색 고형물로서 생성하였다. mp. 128-130℃.
Figure 112007070303813-PCT00116
실시예 56
8-메톡시-3,3-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(40)
피리딘(50ml)중의 7-메톡시-2,2-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온(39) (2.00g, 10.4mmol)(Beilstein Registry Number 3091415; CAS Registry Number 21568-66-1; Klemm, L. H. et al. J. Org . Chem. 1968, 33, 1480-1488)의 교반된 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.17g, 31.2mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 물(75ml)을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 100ml)으로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 염수(100ml)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 농축하였다. 그런 다음, 115℃에서 조질 옥심을 폴리인산(50ml)에 첨가하고, 5분동안 교반하였다. 뜨거운 혼합물을 얼음/물에 붓고, 하룻밤동안 교반하였다. 침전된 고형물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(40)을 회백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112007070303813-PCT00117
8-하이드록시-3,3-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(41)
다이클로로메탄(60ml) 중의 8-메톡시-3,3-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(40)(1.0g, 4.6mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 삼브롬화붕소(10ml, 다이클로로메탄중의 1.0M 용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 하룻밤동안 교반하였다. 에터(5ml)를 첨가하고 혼합물을 얼음/물(30g) 혼합물에 붓고, 2시간동안 교반하고, 침전된 고형물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(41)을 황갈색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112007070303813-PCT00118
8-(4-클로로부톡시)-3,3-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(42)
실시예 48의 일반적인 방법에 따라, 에탄올(5ml) 중의 8-하이드록시-3,3-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(41) (0.30g, 1.5mmol), 1-브로모-4-클로로부탄(0.50g, 2.9mmol) 및 탄산세슘(0.70g, 2.2mmol)을 이용하여 표제 화합물(42)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112007070303813-PCT00119
실시예 57
Figure 112007070303813-PCT00120
8-{4-[4-(2,3-다이클로로페닐)피페라진-1-일]부톡시}-3,3-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온
실시예 52의 일반적인 방법에 따라, 아세토니트릴(15ml) 중의 8-(4-클로로부톡시)-3,3-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]-아제핀-2-온(42)(0.16g, 0.54mmol), 2,3-다이클로로페닐 피페라진 하이드로클로라이드(0.17g, 0.65mmol), 요드화나트륨(0.10g, 0.65mmol) 및 탄산칼륨(0.22g, 1.6mmol)을 이용하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. mp. 110-112℃.
Figure 112007070303813-PCT00121
실시예 58
4-메톡시-1-메틸-2-니트로-벤젠(44)
DMSO(40ml)중의 4-메틸-3-니트로-페놀(43)(6.12g, 40mmol)의 용액에 NaOH(2.4g, 60mmol) 및 MeI(3.75ml, 60mmol)를 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 물(100ml)을 첨가하여 반응을 급냉시켰다. 혼합물을 EtOAc(250ml)로 추출하였다. 유기 상을 물(2 x 100ml) 및 염수(50ml)로 세척하고, 건조시키고, 농축하여 표제 화합물(44) 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 이용하였다.
Figure 112007070303813-PCT00122
1-브로모메틸-4-메톡시-2-니트로-벤젠(45)
CCl4(50ml)중의 4-메톡시-1-메틸-2-니트로-벤젠(44)(6.7g, 40mmol), NBS(8.54g, 48mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(0.48g, 2mmol)의 혼합물을 16시간동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 헥산(200ml)으로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 농축하여 표제 화합물(45)을 수득하고 이를 추가로 정제하지 않고 다음의 단계에서 사용하였다.
Figure 112007070303813-PCT00123
아세트산 4-메톡시-2-니트로-벤질 에스터(46)
DMF(60ml)중의 화합물 1-브로모메틸-4-메톡시-2-니트로-벤젠(45)의 용액에 NaOAc(16.4g, 0.2 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간동안 가열하고, 실 온으로 냉각시키고, H2O(100ml)로 희석하고, EtOAc(200ml)로 추출하였다. 유기 상을 H2O(2 x 100ml) 및 염수(100ml)로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(46)을 3단계로 수득하였다.
Figure 112007070303813-PCT00124
(4-메톡시-2-니트로-페닐)-메탄올(47)
MeOH(30ml)중의 아세트산 4-메톡시-2-니트로-벤질 에스터(46)(7.23g, 32.4mmol)의 용액에 MeONa(5.25g, 97.3mmol)를 부분으로 첨가하였다. 첨가가 종료된 후에, 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 그런 다음, EtOAc(200ml)로 희석시키고, H2O(2 x 50ml) 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(47)을 수득하였다.
Figure 112007070303813-PCT00125
1-클로로메틸-4-메톡시-2-니트로-벤젠(48)
CHCl3(100ml)중의 (4-메톡시-2-니트로-페닐)-메탄올(47)(4.48g, 24.5mmol)의 용액에 PCl5(5.88g, 28.2mmol)를 부분으로 첨가하였다. 첨가가 종료된 후에, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 이를 얼음-물(100ml)에 부었다. 혼합물을 CHCl3(100ml)로 추출하였다. 유기 상을 염수(50ml)로 세척하고, 건조시키고, 농축하여 표제 화합물(48)을 수득하였다.
Figure 112007070303813-PCT00126
4-메톡시-1-(2-메틸-2-니트로-프로필)-2-니트로-벤젠(49)
HMPA(10ml) 중의 1-클로로메틸-4-메톡시-2-니트로-벤젠(48)(1.31g, 6.5mmol)의 용액에 화합물 리튬 2-니트로프로판(3.09g, 32.5mmol)을 한 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응을 얼음-물(20ml)로 급냉시켰다. 혼합물을 EtOAc(50ml)로 추출하였다. 유기 상을 1 N HCl(30ml), H2O(20ml) 및 염수(30ml)로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 49(0.82g, 50%)을 수득하였다.
Figure 112007070303813-PCT00127
2-(2-아미노-2-메틸-프로필)-5-메톡시-페닐아민(50)
MeOH 중의 4-메톡시-1-(2-메틸-2-니트로-프로필)-2-니트로-벤젠(49)(0.82g, 3.23mmol) 및 라니 니켈(0.5g)의 혼합물을 50psi 하에서 3시간동안 수소화시켰다. 그런 다음 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 농축하여 표제 화합물(50)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 이용하였다.
Figure 112007070303813-PCT00128
8-메톡시-4,4-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온(51)
THF(50ml)중의 마지막 단계에서 수득된 2-(2-아미노-2-메틸-프로필)-5-메톡시-페닐아민(50)(0.62g, 3.2mmol)의 용액에 카보닐다이이미다졸(CDI)(0.55g, 3.4mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc(150ml)로 희석시키고, 1 N HCl(20ml) 및 염수(10ml)로 세척하고, 건조시키고, 농축하여 표제 화합물(51)을 수득하였다.
Figure 112007070303813-PCT00129
8-하이드록시-4,4-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온(52)
다이클로로메탄(30ml)중의 8-메톡시-4,4-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온(51)(0.40g, 1.8mmol)의 냉각된(-78℃) 용액에 BBr3(0.38ml)를 적가하였다. 첨가가 종료된 후에, 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 에터(50ml)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 10분동안 교반하였다. 고형물을 수집하고, 에터로 세척하고, 고 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물(52)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 이용하였다.
Figure 112007070303813-PCT00130
8-(4-클로로-부톡시)-4,4-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[d][1,3]-다이아제핀-2-온(53)
DMSO(10ml)중의 8-하이드록시-4,4-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤 조[d][1,3]다이아제핀-2-온(52),(0.18g, 0.87mmol)의 용액에 NaOH(87 mg, 2.15mmol) 및 1-브로모-4-클로로부탄(75 mg, 0.43mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 물(20ml)을 첨가하였다. 이렇게 형성된 고형물을 여과에 의해 수집하고 H2O, 헥산 및 작은 부피의 에터로 세척하여 표제 화합물(53)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 이용하였다.
Figure 112007070303813-PCT00131
8-(3-클로로-프로폭시)-4,4-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[d][1,3]-다이아제핀-2-온(54)
상기 화합물(53)을 제조하는데 이용한 것과 유사한 방법으로 DMSO(10ml)중의 8-하이드록시-4,4-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온(52),(0.32g, 1.5mmol)의 용액에 NaOH(90 mg, 2.25mmol) 및 1-브로모-3-클로로프로판(165 mg, 1.05mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 물(20ml)을 첨가하였다. 이렇게 형성된 고형물을 여과에 의해 수집하고 H2O, 헥산 및 작은 부피의 에터로 세척하여 표제 화합물(54)를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 이용하였다.
실시예 59
Figure 112007070303813-PCT00132
4,4-다이메틸-8-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온
CH3CN(10ml) 중의 8-(4-클로로-부톡시)-4,4-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온(53)(0.1g, 0.34mmol), 1-나프탈렌-1-일-피페라진 하이드로클로라이드(미국 특허 출원 공보 제20050043309호, 0.1g, 0.34 (86 mg, 0.41mmol), NaI(0.10g, 0.68mmol) 및 K2CO3(0.14g, 1.02mmol)의 혼합물을 36시간동안 환류하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 다이클로로메탄(50ml)으로 희석시키고, H2O(10ml)로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하고, 이를 HCl 염으로 전환시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007070303813-PCT00133
실시예 60
Figure 112007070303813-PCT00134
4,4-다이메틸-8-[3-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-프로폭시]-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온
CH3CN(10ml) 중의 8-(3-클로로-프로폭시)-4,4-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온(54)(0.2g, 0.71mmol), 1-나프탈렌-1-일-피페라진 하이드로클로라이드(미국 특허 출원 공보 제20050043309호, 18 mg, 0.84mmol), NaI(0.21g, 1.42mmol) 및 K2CO3(0.29g, 1.02mmol)의 혼합물을 36시간동안 환류하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 다이클로로메탄(50ml)로 희석하고, H2O(10ml)로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007070303813-PCT00135
실시예 61
8-메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(56)
에탄올 및 물의 1:1 혼합물(70ml)중의 7-메톡시-1-테트랄론(55)(5.00g, 28.4mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.40g, 34.1mmol) 및 나트 륨 아세테이트(4.70g, 56.8mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 가열하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 중탄산 나트륨 용액(50ml)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 75ml)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(75ml)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 중간체 옥심(5.4g)을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 재배열에 직접 사용하였다. 115℃에서 옥심을 폴리인산(60ml)의 예비가열된 용액에 첨가하고, 5분간 교반하였다. 뜨거운 용액을 얼음/물 혼합물에 붓고 30분동안 격렬히 교반하였다. 침전된 고형물을 여과하고, 물(1 L)로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물(56)을 회백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112007070303813-PCT00136
8-하이드록시-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(57)
다이클로로메탄(60ml)중의 8-메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(56)(1.1g, 5.8mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 다이클로로메탄 중의 1.0M의 삼브롬화붕소(12.6ml, 12.6mmol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 하룻밤동안 교반하였다. 16시간 후에 반응 혼합물을 얼음/물(30ml) 혼합물에 붓고, 격렬하게 교반하여 다이클로로메탄을 증발시켰다. 수득된 고형물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(57)을 황갈색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112007070303813-PCT00137
8-(4-클로로부톡시)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(58)
상기 합성에서 이용된 방법에 따르면, 에탄올(5ml)중의 8-하이드록시-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(57)(0.40g, 2.3mmol), 1-브로모-4-클로로부탄(0.77g, 4.5mmol), 및 탄산세슘(1.10g, 3.38mmol)은 표제 화합물(58)을 백색 고형물로서 생성하였다.
Figure 112007070303813-PCT00138
실시예 62
Figure 112007070303813-PCT00139
8-{4-[4-(2,3-다이클로로페닐)피페라진-1-일]부톡시}-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온.
실시예 52의 일반적인 방법에 따라, 아세토니트릴(20ml)중의 8-(4-클로로-부톡시)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(58)(0.32g, 1.2mmol), 2,3-다이클로로페닐 피페라진 하이드로클로라이드(0.39g, 1.4mmol), 요드화나트륨(0.21g, 1.4mmol) 및 탄산칼륨(0.50g, 3.6mmol)은 표제 화합물을 백색 고형물로서 생성하였다.
Figure 112007070303813-PCT00140
실시예 63
트라이플루오로메탄설폰산 2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,3]-다이아제핀-8-일 에스터(59)
0℃에서 무수 아세토니트릴(20ml)중의 8-하이드록시-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온(29)(0.59g, 3.3mmol)의 교반되는 현탁액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.75ml, 4.3mmol) 및 N-페닐트라이플루오로메탄설폰이미드(1.54g, 4.30mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하고, 물(50ml) 및 2 M 염산 용액(50ml)으로 급냉시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 100ml)로 추출하고, 조합된 유기 층을 물(50ml) 및 염수(50ml)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제(용출액: 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(59)을 담황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112007070303813-PCT00141
8-(5-클로로펜트-1-엔일)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온(60)
다이메톡시에탄(12ml)중의 트라이플루오로메탄설폰산 2-옥소-2,3,4,5-테트라 하이드로-1H-벤조[d][1,3]-다이아제핀-8-일 에스터(59)(0.72g, 2.3mmol)의 교반된 용액에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(130 mg, 0.12mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 비우고 질소로 다시 채웠다. 다이메톡시에탄(4ml)중의 (E)-5-클로로-1-펜탄보론산(0.72g, 4.9mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가한 후, 물(3ml)중의 탄산 나트륨(0.52g, 4.9mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100ml)로 희석하였다. 유기 층을 물(20ml) 및 염수(20ml)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: 95:5 다이클로로메탄/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(60)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112007070303813-PCT00142
실시예 64
Figure 112007070303813-PCT00143
8-{5-[4-(2,3-다이클로로페닐)피페라진-1-일]펜틸-1-엔일}-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온
아세토니트릴(30ml)중의 8-(5-클로로펜트-1-엔일)-1,3,4,5-테트라하이드로벤 조[d][1,3]-다이아제핀-2-온(60)(0.52g, 2.0mmol)의 교반된 용액에 3,2-다이클로로페닐 피페라진 하이드로클로라이드(0.63g, 2.36mmol), 요드화나트륨(0.44g, 3.0mmol) 및 탄산칼륨(0.82g, 5.9mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 50ml)로 추출하고, 조합된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: 95:5 다이클로로메탄/메탄올)로 정제하여 표제 화합물 백색 고형물로서 수득하였다. mp. 219-220℃.
Figure 112007070303813-PCT00144
실시예 65
Figure 112007070303813-PCT00145
8-{5-[4-(2,3-다이클로로페닐)피페라진-1-일]펜틸}-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온
산화백금(IV)(55mg)을 함유하는 파르 병에 메탄올(60ml)을 질소 대기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 수소(40 psi)와 함께 5분동안 진탕시켜 촉매를 예비환원시켰다. 메탄올(100ml)중의 8-{5-[4-(2,3-다이클로로페닐)피페라진-1-일]펜틸-1-엔 일}-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[d][1,3]-다이아제핀-2-온(0.55g, 1.2mmol)의 용액을 미리 환원된 촉매에 첨가하고, 반응 혼합물을 수소(50 psi) 기압하에서 2시간동안 진탕시켰다. 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과시키고, 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: 95:5 에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하여 표제 화합물 백색 고형물로서 수득하였다. mp. 159-161℃. (메탄올로부터 재결정화됨)
Figure 112007070303813-PCT00146
실시예 66
2-메틸-2-(2-니트로페닐)프로피오니트릴(62)
0℃에서 질소 하에서, 테트라하이드로푸란(170ml)중의 (2-니트로-페닐)-아세토니트릴(61)(20.2g, 125mmol) 및 요도메탄(17.0ml, 274mmol)의 용액에 첨가 깔때기를 통해 테트라하이드로푸란(300ml)중의 수소화 나트륨(12.5g, 광유중의 60%, 310mmol)의 슬러리를 적가하였다. 첨가가 종료된 후에 냉각욕을 제거하고 반응물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물을 포화염화 암모늄 용액(500ml)으로 급냉시키고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 200ml)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수(250ml)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(62)(잔류 광유를 함유하는 생성물)을 적색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007070303813-PCT00147
2-메틸-2-(2-니트로페닐)프로필아민(63)
질소 하에서 무수 테트라하이드로푸란(80ml) 중의 2-메틸-2-(2-니트로페닐)프로피오니트릴(62)(4.10g, 21.6 mol)의 용액을 격렬하게 교반하면서 0℃로 냉각시켰다. 보란·테트라하이드로푸란 착체(43.0ml, 43.0mmol, 테트라하이드로푸란중의 1M 용액)를 주사기를 통해 15분간 첨가하였다. 일단 첨가가 종료되면, 혼합물을 4시간동안 환류 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 발생이 중단될 때까지 메탄올을 소량씩(약 10ml) 첨가하였다. 3M 염산 용액(200ml)을 첨가하고 혼합물을 2시간동안 환류 가열한 후 냉각시켰다. 휘발성 용매를 진공에서 제거하고 남은 수성 층을 물(500ml)로 희석시켰다. 2M 수산화나트륨 용액을 첨가함으로써 수성 용액이 강한 알칼리(pH >10)가 되게 한 후 에틸 아세테이트(3 x 200ml)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축하여 표제 화합물(63)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007070303813-PCT00148
[2-(4-브로모-2-니트로-페닐)-2-메틸-프로필]-카밤산 3차-부틸 에스터(64)
삼불화아세트산(10ml) 및 농축 황산(4ml) 중의 2-메틸-2-(2-니트로페닐)프로필아민(63)(2.45g, 12.6mmol)의 교반된 용액에 N-브로모숙신이미드(4.50g, 25.2mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간동안 교반하고, 휘발물을 진공에서 제거하였다. 잔사를 조심스럽게 얼음/물에 붓고, 6M 수산화나트륨 용액 을 첨가하여 수성 층이 알칼리(pH 10)가 되게 하였다. 1,4-다이옥산(60ml) 중의 다이-3차-부틸다이카보네이트(5.50g, 25.3mmol) 용액을 알칼리 혼합물에 첨가하고, 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 2M 염산 용액을 이용하여 pH 3으로 산성화시킨 후 에틸 아세테이트(3 x 150ml)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수(100ml)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: 80:20 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 [2-(4-브로모-2-니트로-페닐)-2-메틸-프로필]-카밤산 3차-부틸 에스터(64)를 무색 오일로서 수득하였다: MS(ESI) m/z 372 [C15H21BrN2O4 + H]+.
[2-(2-아미노-4-브로모페닐)-2-메틸프로필]카밤산 3차-부틸 에스터(65)
에탄올(25ml) 및 빙초산(25ml) 중의, 상기 개시된 바와 같이 수득된 [2-(4-브로모-2-니트로-페닐)-2-메틸-프로필]-카밤산 3차-부틸 에스터(64)(1.0g, 2.7mmol)의 교반된 용액에 철 분말(0.89g, 16mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45분동안 환류 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트(100ml), 물(50ml) 및 탄산 나트륨(13.5g)을 첨가하고, 혼합물을 45분동안 교반하였다. 고형물을 규조토를 통해 여과하여 제거하고, 여과 압분체를 에틸 아세테이트(4 x 50ml)로 세정하였다. 여액 층을 분리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 50ml)로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: 95:5 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(65)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007070303813-PCT00149
8-브로모-5,5-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온(66)
1,4-다이옥산(10ml)중의 [2-(2-아미노-4-브로모페닐)-2-메틸프로필]카밤산 3차-부틸 에스터(65)(0.50g, 1.5mmol)의 교반된 용액에 에터(20ml) 중의 2M 염산 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 조질 다이아민(0.7g, >99%)을 백색 고형물로서 수득하였다. MS(ESI) m/z 243 [C10H15BrN2 + H]+.
무수 테트라하이드로푸란(40ml)중의 조질 다이아민(0.70g, 2.2mmol)의 교반된 용액에 트라이에틸아민(1.00ml, 6.60mmol) 및 고형 1,1'-카보닐다이이미다졸(0.54g, 3.3mmol)을 작은 부분으로 5분간 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(100ml)와 1M 염산 용액(50ml) 사이에 분배하였다. 유기 상을 제거하고 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 100ml)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수(100ml)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: 20:80 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(66)을 담황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112007070303813-PCT00150
8-(5-클로로-펜트-1-엔일)-5,5-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[d][1,3]-다이아제핀-2-온(67)
다이메톡시에탄(6ml)중의 8-브로모-5,5-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[d][1,3]-다이아제핀-2-온(66)(0.15g, 0.57mmol)의 교반된 용액에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(33 mg, 0.030mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 비우고 질소로 다시 채웠다. 다이메톡시에탄(2ml)중의 (E)-5-클로로-1-펜텐보론산(0.18g, 1.2mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가한 후 물(1ml) 중의 탄산 나트륨(0.13g, 1.20mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100ml)로 희석시켰다. 유기 층을 물(20ml) 및 염수(20ml)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: 95:5 다이클로로메탄/메탄올)로 정제하여 중간체 클로라이드(67)(0.17g, 98%)를 백색 고형물로서 수득하였다: MS(ESI) m/z 293 [C16H21ClN2O + H]+.
아세토니트릴(16ml) 중의 상기 클로라이드(0.17g, 0.57mmol)의 교반된 용액에 다이클로로페닐 피페라진 하이드로클로라이드(0.22g, 0.80mmol), 요드화나트륨(0.17g, 1.2mmol) 및 탄산칼륨(0.24g, 1.7mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고 및 물로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 50ml)로 추출하고, 조합된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: 95:5 다이클로로메탄/메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112007070303813-PCT00151
실시예 67
Figure 112007070303813-PCT00152
8-{5-[4-(2,3-다이클로로페닐)피페라진-1-일]펜틸}-5,5-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온 메탄설폰산
산화백금(IV)(17 mg)을 함유하는 파르 병에 메탄올(20ml)을 질소 대기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 5분동안 수소(40 psi)와 함께 진탕하여 촉매를 미리 환원시켰다. 메탄올(100ml) 중의 8-{5-[4-(2,3-다이클로로페닐)피페라진-1-일]펜트-1-엔일}-5,5-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온(0.17g, 0.34mmol)의 용액에 미리 환원시킨 촉매를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간동안 수소(50 psi) 하에서 진탕시켰다. 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과시키고, 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: 95:5 에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하여 수소화된 생성물(0.15g, 89%)을 무색 오일로서 수득하였다. 오일(0.15g, 0.31mmol)을 EtOAc(5ml)에 용해시키고, 메탄설폰산(에터중의 2M, 0.16ml, 0.32mmol)으로 처리하였다. 10분동안 교반한 후, 생성된 침전물을 여과하여 수집하고, 에터(4 x 10ml)로 세척하고, 55℃에서 하룻밤동안 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. mp. 215-218℃. (아세토니트릴로부터 재결정화됨)
Figure 112007070303813-PCT00153
실시예 68
8-(5-클로로펜트-1-엔일)-5,5-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀 2-온(68)
아르곤 하에서 에틸렌 글리콜 다이메틸 에터(20ml) 중의 8-브로모-5,5-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(34)(1.00g, 3.72mmol)의 용액에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.13g, 0.11mmol)을 첨가하였다. 에틸렌 글리콜 다이메틸 에터(4ml)중의 (E)-5-클로로-1-펜텐보론산(1.24g, 8.40mmol)의 슬러리를 반응 혼합물에 첨가한 후 2M 수성 탄산나트륨(0.84g, 4ml) 용액을 첨가하고, 혼합물을 환류 가열하였다. 17시간 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 테트라하이드로푸란(100ml)으로 희석시키고, 15분동안 교반하고, 고형물을 여과하였다. 여액을 농축하고 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: 75:25 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(68)을 고무 같은 액체로서 수득하였다.
Figure 112007070303813-PCT00154
실시예 69
Figure 112007070303813-PCT00155
8-{5-[4-(2,3-다이클로로페닐)피페라진-1-일]펜트-1-엔일}-5,5-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온
실시예 64에 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여 8-{5-[4-(2,3-다이클로로페닐)피페라진-1-일]펜트-1-엔일}-5,5-다이메틸1,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-2-온을 다음과 같이 제조하였다. 아세토니트릴(70ml)중의 8-(5-클로로펜트-1-엔일)-5,5-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(68)(1.00g, 3.43mmol)의 교반된 용액에 2,3-다이클로로페닐 피페라진 하이드로클로라이드(1.1g, 4.1mmol), 요드화나트륨(0.62g, 4.1mmol) 및 탄산칼륨(1.42g, 10.3mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. mp. 108-109℃.
Figure 112007070303813-PCT00156
실시예 70
Figure 112007070303813-PCT00157
8-{5-[4-(2,3-다이클로로페닐)피페라진-1-일]펜틸}-5,5-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온 메탄설폰산
메탄올(70ml)중의 산화백금(IV)(60 mg)의 현탁액에 8-{5-[4-(2,3-다이클로로페닐)피페라진-1-일]펜트-1-엔일}-5,5-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(0.20g, 0.41mmol)을 첨가하고, 혼합물을 수소(50 psi) 대기 하에서 90분동안 파르 수소화기 상에서 진탕하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고 여액을 농축하였다. 잔사(0.18g)를 에틸 아세테이트(3ml)에 용해시키고 메탄설폰산(0.19ml, 에터중 2.0M 용액)을 첨가하고, 15분동안 교반하였다. 침전된 고형물을 여과하고, 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. mp. 168-170℃.
Figure 112007070303813-PCT00158
실시예 71
도파민 D 2 수용체 결합 분석:
상기 실시예 1 내지 70에 개시된 바와 같이 생성된 화합물을 각각 하기와 같은 도파민 D2 수용체 결합 분석에서 시험하였다.
CHO-hD2L 세포에서 나온 막 제제의 [3H]스피페론 결합을 pH 7.4에서 100mM NaCl, 1mM MgCl2 및 1% DMSO를 함유하는 250㎕의 50mM 트리스-HCl 완충액에서 수행하였다. 시험 화합물, 0.4nM [3H]스피페론 및 약 12㎍의 단백질을 함유하는(첨가 순서대로) 샘플 2개를 실온에서 120분동안 항온처리하였다. 0.3% 폴리에틸렌이민으로 미리 처리된 와트만(Whatman) GF/B 유리 섬유 필터를 통해 감압 하에서 신속하게 여과함으로써 결합된 방사성 리간드를 분리시켰다. 필터 상에 보유된 방사능을 액체 섬광 분광계에 의해 결정하였다.
1mM 할로페리돌의 존재하에서 결정된 비결합은 95%였다. 시험된 각각의 화합물로부터 수득된 결과에 대해 하기 표 1을 참고할 수 있다.
Figure 112007070303813-PCT00159
Figure 112007070303813-PCT00160
Figure 112007070303813-PCT00161
상기 개시된 바와 같은 이 분석법에서 시험된 모든 화합물은 80nM 미만의 Ki 값을 나타내었다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1
    Figure 112007070303813-PCT00162
    상기 식에서,
    G는 (i)
    Figure 112007070303813-PCT00163
    또는 (ii)
    Figure 112007070303813-PCT00164
    에서 선택되는 기이고;
    A는 -(CH2)mCH2-, -(CH2)mO- 또는 -(CH2)mNH-이며, 이때 m은 3 내지 5의 정수이고, -(CH2)mCH2-의 2개의 탄소 원자는 선택적으로 이중 결합으로 연결되고, -(CH2)mCH2-, -(CH2)mO- 및 -(CH2)mNH-의 탄소 또는 질소 원자중 하나 또는 두 개는 독립적으로 메틸 또는 에틸로 선택적으로 치환될 수 있고;
    D는 N, C 또는 CH이나, 단 D가 N일 때 D에 결합되는 각 탄소 원자는 단일 결합을 통해 부착되며;
    J 및 K는 독립적으로 N, CH 또는 C이고;
    Q, Y 및 Z는 독립적으로 N 또는 C에서 선택되고;
    V 및 W는 독립적으로 N, C 또는 CH이고;
    고리 AA는 기 (ii)의 6원 아릴 고리와 공유되지 않는 고리 AA의 탄소 원자중 하나, 둘 또는 셋이 질소, 산소 또는 황 원자에 의해 선택적으로 및 독립적으로 대체될 수 있는, 포화 또는 불포화 5-, 6- 또는 7-원 탄소환상 고리이며;
    R1, R2 및 R3은 수소, 할로, 시아노, 하이드록시, (C1-C4) 알킬 및 (C1-C4) 알콕시로부터 독립적으로 선택되며, 이 때 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 알콕시 기의 알킬 잔기는 직쇄 또는 분지쇄이고, 1 내지 3개의 플루오로 원자로 선택적으로 치환될 수 있으며, 아미노 또는 하이드록시 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 단 Q가 N인 경우, R1은 존재하지 않고, Y가 N인 경우 R2는 존재하지 않고;
    R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 수소, 플루오로, 하이드록시, (C1-C4) 알킬 및 (C1-C4) 알콕시로부터 독립적으로 선택되며, 이 때 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 알콕시 기의 알킬 잔기는 직쇄 또는 분지쇄이고, 단 Z가 N인 경우, R8은 플루오로 또는 하이드록시일 수 없고, Z가 N인 경우 R9는 존재하지 않고;
    R10는 독립적으로 수소, (C1-C4) 알킬 및 (C1-C4) 알콕시에서 선택되고, 여기 서 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 알콕시의 알킬 잔기는 직쇄 또는 분지쇄이고;
    R11, R12, R13, R14 및 R15는 독립적으로 수소, 할로, -C(=O)CH3, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, 아릴 및 아릴옥시로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시 및 -C(=O)CH3 기의 알킬 잔기 및 아릴 및 아릴옥시 잔기는 1 내지 3개의 플루오로 원자로 선택적으로 치환될 수 있고 또한 아미노 또는 하이드록시 치환기로도 선택적으로 치환될 수 있으며;
    R16 및 R17은 수소, 할로, 시아노, 옥소, 하이드록시, -C(=O)CH3, (C1-C4) 알킬 및 (C1-C4) 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시 및 -C(=O)CH3 기의 알킬 잔기는 1 내지 3개의 플루오로 원자로 선택적으로 치환될 수 있고 또한 아미노 또는 하이드록시 치환기로도 선택적으로 치환될 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9가 각각 독립적으로 수소, 플루오로 또는 (C1-C4)알킬이며, 단, Q가 N인 경우 R1은 존재하지 않고, Y가 N이면 R2는 존재하지 않고, Z가 N이면 R8은 플루오로 또는 하이드록시일 수 없고, Z가 N이면 R9가 존재하지 않는 화합물 또는 염.
  3. 제 2 항에 있어서,
    A가 -(CH2)mCH2- 또는 -(CH2)mO-이고, m이 3 내지 5의 정수인 화합물 또는 염.
  4. 제 3 항에 있어서,
    D가 N인 화합물 또는 염.
  5. 제 4 항에 있어서,
    Q가 N인 화합물 또는 염.
  6. 제 5 항에 있어서,
    G가 (i)의 기이고, V가 C 또는 CH이고, R11, R12 및 R13이 독립적으로 할로, 메틸, 에틸, 아이소프로필 및 사이클로프로필로 구성된 군에서 선택되는 화합물 또는 염.
  7. 제 5 항에 있어서,
    G가 (ii)의 기이고, J 및 K가 각각 C 또는 CH이고, 고리 AA가 불포화 6원 탄소환상 고리이고, R16 및 R17이 독립적으로 H, F, 메틸, CN 및 메톡시로 구성된 군에서 선택되는 화합물 또는 염.
  8. 제 1 항에 있어서,
    2-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-5,6,7,9-테트라하이드로-피리도[2,3-b]아제핀-8-온;
    2-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-5,6,7,9-테트라하이드로-피리도[2,3-b]아제핀-8-온;
    2-[4-(4-크로만-8-일-피페라진-1-일)-부톡시]-5,6,7,9-테트라하이드로-피리도[2,3-b]아제핀-8-온;
    2-{4-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-5,6,7,9-테트라하이드로-피리도[2,3-b]아제핀-8-온;
    2-[4-(4-인단-4-일-피페라진-1-일)-부톡시]-5,6,7,9-테트라하이드로-피리도[2,3-b]아제핀-8-온;
    2-{4-[4-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-5,6,7,9-테트라하이드로-피리도[2,3-b]아제핀-8-온;
    2-{4-[4-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-5,6,7,9-테트라하이드로-피리도[2,3-b]아제핀-8-온;
    2-{4-[4-(3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-6-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-5,6,7,9-테트라하이드로-피리도[2,3-b]아제핀-8-온;
    8-{4-[4-(8-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-b]아제핀-2-일옥시)-부틸]-피페라진-1-일}-나프탈렌-2-카보니트릴;
    2-{4-[4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-5,6,7,9-테트라하이드로-피리도[2,3-b]아제핀-8-온;
    2-[4-(4-인단-4-일-피페라진-1-일)-부톡시]-5,6,7,9-테트라하이드로-1,7,9-트라이아자-벤조사이클로헵텐-8-온;
    2-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-5,6,7,9-테트라하이드로-1,7,9-트라이아자-벤조사이클로헵텐-8-온;
    2-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-5,6,7,9-테트라하이드로-1,7,9-트라이아자-벤조사이클로헵텐-8-온;
    2-{4-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-5,6,7,9-테트라하이드로-1,7,9-트라이아자-벤조사이클로헵텐-8-온;
    2-[4-(4-크로만-8-일-피페라진-1-일)-부톡시]-5,6,7,9-테트라하이드로-1,7,9-트라이아자-벤조사이클로헵텐-8-온;
    2-{4-[4-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-5,6,7,9-테트라하이드로-1,7,9-트라이아자-벤조사이클로헵텐-8-온;
    2-{4-[4-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-5,6,7,9-테트라하이드로-1,7,9-트라이아자-벤조사이클로헵텐-8-온;
    2-{4-[4-(3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-6-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-5,6,7,9-테트라하이드로-1,7,9-트라이아자-벤조사이클로헵텐-8-온;
    2-{4-[4-(7-메톡시-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-5,6,7,9-테트라하이드로-1,7,9-트라이아자-벤조사이클로헵텐-8-온;
    8-{4-[4-(8-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-1,7,9-트라이아자-벤조사이클로헵텐-2-일옥시)-부틸]-피페라진-1-일}-나프탈렌-2-카보니트릴;
    2-{4-[4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-5,6,7,9-테트라하이드로-1,7,9-트라이아자-벤조사이클로헵텐-8-온;
    8-{4-[4-(2,3-다이클로로페닐)피페라진-1-일]부톡시}-3-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온;
    8-{3-[4-(2,3-다이클로로페닐)피페라진-1-일]프로폭시}-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온;
    8-{4-[4-(2,3-다이클로로페닐)피페라진-1-일]부톡시}-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온;
    8-{4-[4-(2-클로로-4-플루오로-3-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온;
    8-{4-[4-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온;
    8-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온;
    8-{4-[4-(6-에틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온;
    8-{4-[4-(6-아이소프로필-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온;
    8-{4-[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온;
    8-{4-[4-(2,3-다이클로로-4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온;
    8-{4-[4-(6-사이클로프로필-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온;
    8-{4-[4-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온;
    8-{4-[4-(2,1,3-벤조티아다이아졸-4-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-1,3-벤조다이아제핀-2-온;
    8-{4-[4-(5-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온;
    8-{3-[4-(2-메톡시-퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]-프로폭시}-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온;
    8-{4-[4-(8-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온;
    8-[3-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-프로폭시]-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온;
    8-{3-[4-(7-플루오로-나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일]-프로폭시}-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온;
    8-[4-(4-아이소크로만-8-일-피페라진-1-일)-부톡시]-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온;
    8-{3-[4-(2,3-다이클로로페닐)피페라진-1-일]-프로폭시}-5,5-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온;
    8-{4-[4-(2,3-다이클로로페닐)피페라진-1-일]-부톡시}-5,5-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-2-온;
    8-{5-[4-(2,3-다이클로로페닐)피페라진-1-일]-펜틸옥시}-5,5-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온;
    8-{4-[4-(2,3-다이클로로페닐)피페라진-1-일]-부톡시}-3,3-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온;
    4,4-다이메틸-8-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온;
    4,4-다이메틸-8-[3-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-프로폭시]-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온;
    8-{4-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온;
    8-{5-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-펜트-1-엔일}-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온;
    8-{5-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-펜틸}-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온;
    8-{5-[4-(2,3-다이클로로페닐)피페라진-1-일]펜틸}-5,5-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d][1,3]다이아제핀-2-온;
    8-{5-[4-(2,3-다이클로로페닐)피페라진-1-일]펜트-1-엔일}-5,5-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온; 및
    8-{5-[4-(2,3-다이클로로페닐)피페라진-1-일]펜틸}-5,5-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온
    으로 구성된 군에서 선택되는 화합물 또는 염.
  9. (a) 질병 또는 질환의 치료에 효과적인 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
    (b) 약학적으로 허용가능한 담체
    를 포함하는 약학 조성물.
  10. 치료 효과량의 제 1 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 단일 삽화 또는 재발 주요 우울 장애, 기분저하 장애, 우울 신경증 및 신경 우울증, 우울한 우울증; 비정형 우울증; 양극 장애; 순환성 기분 장애; 행실 장애; 파탄 행동 장애; 주의력 결핍 과다행동 장애; 정신 지연, 자폐 장애 및 행실 장애와 연관된 행동 장애; 불안 장애; 경계선 인격 장애; 정신분열증 및 다른 정신 장애; 섬망, 치매, 및 기억상실 및 다른 인지 또는 신경 변성 장애; 운동 장애, 운동이상증; 추체외로 운동 장애; 약물 의존 및 중독; 행동 중독; 및 안 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 질병의 치료가 필요한 포유동물에 투여함을 포함하는, 동물의 질병 또는 질환을 치료하는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 질병 또는 질환이 정신분열증, 정신분열 정동 장애, 망상 장애, 물질-유도되는 정신 장애, 일시적인 정신 장애, 공유 정신 장애, 일반적인 의학적 질병에 기인한 정신 장애 및 정신분열형 장애로부터 선택되는 방법
  12. 제 1 항에 있어서,
    약제로서 사용하기 위한 화합물 또는 염.
  13. 제 1 항에 있어서,
    단일 삽화 또는 재발 주요 우울 장애, 기분저하 장애, 우울 신경증 및 신경 우울증, 우울한 우울증; 비정형 우울증; 양극 장애; 순환성 기분 장애; 행실 장애; 파탄 행동 장애; 주의력 결핍 과다행동 장애; 정신 지연, 자폐 장애 및 행실 장애와 연관된 행동 장애; 불안 장애; 경계선 인격 장애; 정신분열증 및 다른 정신 장애; 섬망, 치매, 및 기억상실 및 다른 인지 또는 신경 변성 장애; 운동 장애, 운동이상증; 추체외로 운동 장애; 약물 의존 및 중독; 행동 중독; 및 안 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 질병의 치료에 사용되는 화합물 또는 염.
  14. 약제로서 사용하기 위한 제 1 항의 화합물 또는 염을 포함하는 조성물.
  15. 단일 삽화 또는 재발 주요 우울 장애, 기분저하 장애, 우울 신경증 및 신경 우울증, 우울한 우울증; 비정형 우울증; 양극 장애; 순환성 기분 장애; 행실 장애; 파탄 행동 장애; 주의력 결핍 과다행동 장애; 정신 지연, 자폐 장애 및 행실 장애와 연관된 행동 장애; 불안 장애; 경계선 인격 장애; 정신분열증 및 다른 정신 장애; 섬망, 치매, 및 기억상실 및 다른 인지 또는 신경 변성 장애; 운동 장애, 운동이상증; 추체외로 운동 장애; 약물 의존 및 중독; 행동 중독; 및 안 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 질병의 치료에 사용하기 위한 제 1 항의 화합물 또는 염을 포함하는 조성물.
KR1020077022373A 2005-04-01 2006-03-20 정신분열증을 치료하기 위한테트라하이드로-피리도아제핀-8-온 및 관련 화합물 KR20070112228A (ko)

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