NL1033562C2 - Tetrahydropyridoazepine-8-onen en verwante verbindingen voor de behandeling van schizofrenie. - Google Patents

Tetrahydropyridoazepine-8-onen en verwante verbindingen voor de behandeling van schizofrenie. Download PDF

Info

Publication number
NL1033562C2
NL1033562C2 NL1033562A NL1033562A NL1033562C2 NL 1033562 C2 NL1033562 C2 NL 1033562C2 NL 1033562 A NL1033562 A NL 1033562A NL 1033562 A NL1033562 A NL 1033562A NL 1033562 C2 NL1033562 C2 NL 1033562C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
butoxy
piperazin
tetrahydrobenzo
disorder
mmol
Prior art date
Application number
NL1033562A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1033562A1 (nl
Inventor
Andrew David White
Joseph Thomas Repine
Douglas Scott Johnson
David Alan Favor
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NL1033562A1 publication Critical patent/NL1033562A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1033562C2 publication Critical patent/NL1033562C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

TETRAHYDROPYRIDOAZEPINE-8-ONEN EN VERWANTE VERBINDINGEN VOOR DE BEHANDELING VAN SCHIZOFRENIE
ACHTERGROND VAN DE UITVINDING Deze uitvinding heeft betrekking op tetrahydropyri-doazepine-8-onen en verwante verbindingen, werkwijzen voor het maken van dergelijke verbindingen, farmaceutische preparaten die deze bevatten en hun gebruik voor de behande-5 ling van schizofrenie en andere ziekten van het centrale zenuwstelsel (CZS).
De tetrahydropyridoazepine-8-onen en verwante verbindingen van de onderhavige uitvinding binden aan dopamine D2-receptoren. Enkele vertonen activiteit als partiële 10 agonisten van D2-receptoren, terwijl andere activiteit als antagonisten van dergelijke receptoren vertonen. Andere heterocyclische derivaten die bruikbaar zijn voor de behandeling van schizofrenie worden genoemd in Amerikaans octrooischrift 5.350.747, dat werd verleend op 27 septem-15 ber, 1994; in Amerikaans octrooischrift 6.127.357, dat werd verleend op 3 oktober 200, in WO 93/04684, dat werd gepubliceerd op 18 maart 1993, en in Europese octrooiaanvrage EP 402644A, die werd gepubliceerd op 19 december 1990. De voorgaande octrooischriften en octrooiaanvragen 20 zijn hierin in hun geheel opgenomen door verwijzing.
SAMENVATTING VAN DE UITVINDING De onderhavige uitvinding heeft betrekking op verbindingen met de formule 1 zoals hieronder wordt getoond: 1033562 ♦ 2 R3 p4 R5 p6 G—D' l \ / A ? N---\ N—' L I xo R1 R10 waarin G een groep is gekozen uit de onderstaande 5 formule (i) of (ii) : R12 R14 λ ^X-r'5 R«-L °f I r (i) (ii) en waarin: A - (CH2)mCH2-, - (CH2)m0~ of - (CH2)mNH- is, waarin m een 10 geheel getal van 3 tot 5 is, waarbij twee van de koolstof-atomen van (CH2)mCH2- eventueel gebonden zijn door een dubbele binding, en waarbij één of twee van de koolstof- of stikstofatomen van -(CH2)mCH2-, -(CH2)mO- en -(CH2)mNH- eventueel en onafhankelijk gesubstitueerd kunnen zijn met 15 een methyl of ethyl, D is N, C of CH, met dien verstande, dat wanneer D N is, elk koolstofatoom dat gebonden is aan D, gebonden is via een enkele binding, J en K onafhankelijk worden gekozen uit N, CH en C, 20 Q, Y en Z onafhankelijk worden gekozen uit N of C, » 3 V en W onafhankelijk N, C of CH zijn, de ring AA een verzadigde of onverzadigde 5-, 6- of 7-ledige carbocyclische ring is, waarin één, twee of drie koolstofatomen van de ring AA die niet worden gedeeld met 5 de 6-ledige arylring van groep (ii) eventueel en onafhankelijk kunnen worden vervangen door een stikstof-, zuurstof- of zwavelatoom, R1, R2, en R3 onafhankelijk worden gekozen uit waterstof, halogeen, cyaan, hydroxy, (Ci-C4) alkyl en (Ci-C4)al- 10 koxy, waarbij de alkylresten van de (C1-C4) alkyl of (Ci-C4) alkoxy recht of vertakt zijn en eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één tot drie fluoratomen en eventueel ook gesubstitueerd kunnen zijn met een amino- of hydroxysubstituent, met dien verstande, dat wanneer Q N 15 is, R1 ontbreekt, en wanneer Y N is, R2 ontbreekt, R4, R5, R6, R7, R8 en R9 onafhankelijk worden gekozen uit waterstof, fluor, hydroxy, (C1-C4) alkyl en (Ci-C4) alkoxy, waarbij de alkylresten van de (Ci-C4) alkyl of (C1-C4) alkoxy recht of vertakt zijn, met dien verstande, 20 dat wanneer Z N is, R8 geen fluor of hydroxyl kan zijn, en wanneer Z N is, R9 ontbreekt, R10 onafhankelijk wordt gekozen uit waterstof, (Ci-C4) alkyl en (Ci~C4) acetyl, waarbij de alkylresten van de (Ci~C4) alkyl of (Ci-C4) acetyl recht of vertakt zijn, 25 R11, R12, R13, R14 en R15 onafhankelijk worden gekozen uit waterstof, halogeen, -C(=0)CH3, (Ci-C4) alkyl en (Ci~C4)alkoxy, aryl en aryloxy, waarbij de alkylresten van de (Ci-C4) alkyl-, (Ci~C4) alkoxy- en -C (=0) CH3-groepen en de aryl- en aryloxyresten eventueel gesubstitueerd kunnen 30 zijn met één tot drie fluoratomen en eventueel ook gesubstitueerd kunnen zijn met een amino- of hydroxysubstituent, R16 en R17 onafhankelijk worden gekozen uit waterstof, halogeen, cyaan, oxo, hydroxy, -C(=0)CH3, (Ci~C4)alkyl en 35 (Ci-C4) alkoxy, waarbij de alkylresten van de (Ci-C4) alkyl-, (Ci-C4) alkoxy- en -C (=0) CH3-groepen eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één tot drie fluoratomen en even- 4 tueel ook gesubstitueerd kunnen zijn met een amino- of hy-droxysubstituent, met dien verstande dat de verbinding niet 2—{4— [4— (7-fluornaftaleen-l-yl)piperazine-1-yl]buto- xy}-5,6,7,9-tetrahydro-l,7,9-triazabenzocyclohepteen-8-on 5 is, en de farmaceutisch aanvaardbare zouten van dergelijke verbindingen.
De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een farmaceutisch preparaat dat een therapeutisch effectieve 10 hoeveelheid van een verbinding met de formule 1, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, en een farmaceutisch aanvaardbare drager omvat.
De verbindingen met de formule 1 hebben bruikbare farmaceutische en geneeskundige eigenschappen.
15 De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een farmaceutisch preparaat voor het behandelen van een stoornis of aandoening gekozen uit in een enkele episode voorkomende of terugkerende, ernstige depressieve stoornissen, dysthymische stoornissen, depressieve neurose en neuroti-20 sche depressie, melancholische depressie; atypische depressie; bipolaire stoornis; cyclothymische stoornis; gedragsstoornis; disruptieve gedragsstoornis; aandachtste-kort-stoornis met hyperactiviteit; gedragsstoornissen geassocieerd met mentale retardatie, autistische stoornis en 25 gedragsstoornis; angststoornissen; borderline-persoonlijk-heidsstoornis; schizofrenie en andere psychotische stoornissen, delirium, dementie en amnestische en andere cognitieve of neurodegeneratieve stoornissen; bewegingsstoor-nissen, dyskinesieën, extrapiramidale bewegingsstoornis-30 sen; chemische afhankelijkheden en verslavingen; gedrags-verslavingen en oculaire stoornissen, omvattende: een hoeveelheid van een verbinding met de formule 1, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, die effectief is in het behandelen van de stoornis of aandoening, en een far-35 maceutisch aanvaardbare drager.
De onderhavige uitvinding heeft bovendien betrekking op een farmaceutisch preparaat voor het behandelen van een 5 stoornis of aandoening gekozen uit die welke hierboven worden opgesomd, omvattende: (a) een verbinding met de formule 1, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan en (b) een antidepressivum of een middel tegen angst en 5 (c) een farmaceutisch aanvaardbare drager, waarbij de ac tieve middelen (a) en (b) niet dezelfde zijn en aanwezig zijn in hoeveelheden die de combinatie ervan effectief maakt voor het behandelen van de stoornis of aandoening.
De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een 10 werkwijze voor het behandelen van een stoornis of aandoening die wordt gekozen uit die welke hierboven worden opgesomd omvattende het toedienen aan een zoogdier dat een dergelijke behandeling nodig heeft van een hoeveelheid van een verbinding volgens de formule 1, of een farmaceutisch 15 aanvaardbaar zout daarvan, die effectief is bij het behandelen van de stoornis of aandoening.
De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een werkwijze voor het behandelen van een stoornis of aandoening gekozen uit die welke hierboven worden opgesomd, om-20 vattende het toedienen aan een zoogdier dat een dergelijke behandeling nodig heeft van (a) een verbinding met de formule 1, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, en (b) een antidepressivum of een middel tegen angst, waarbij de actieve middelen (a) en (b) niet dezelfde zijn en aan-25 wezig zijn in hoeveelheden die de combinatie ervan effectief maken voor het behandelen van de stoornis of aandoening .
De term "alkyl" omvat, zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, verzadigde eenwaardige koolwater-30 stofgroepen met rechte, vertakte of cyclische resten, of combinaties daarvan. Voorbeelden van "alkyl"-groepen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, iso-, sec- en tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, 3-ethylbutyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopen-35 tyl, cyclohexyl, cycloheptyl, norbornyl, en dergelijke.
De term "alkoxy" betekent, zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven "alkyl-O-", waarbij "alkyl" 6 de hierboven gegeven betekenis heeft. Voorbeelden van "al-koxy"-groepen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, me-thoxy, ethoxy, propoxy, butoxy en pentoxy.
De term "aryl" omvat, zoals hierin wordt gebruikt, 5 tenzij anderszins aangegeven, een aromatisch ringsysteem zonder heteroatomen als ringleden, dat zowel ongesubstitueerd als gesubstitueerd kan zijn met één, twee of drie substituenten die worden gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, (C1-C4) alkyl die eventueel gesubstitueerd is 10 met één tot drie fluoratomen en (C1-C4) alkoxy die eventueel gesubstitueerd is met één tot drie fluoratomen.
De term "aryloxy" betekent, zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, "aryl-O-", waarbij "aryl" de hierboven gegeven betekenis heeft.
15 De term "één of meer substituenten" betekent, zoals hierin gebruikt, een aantal substituenten dat gelijk is aan één tot het maximale aantal substituenten dat mogelijk is, gebaseerd op het aantal beschikbare bindingsplaatsen.
De term "halogeen" omvat, zoals hierin gebruikt, ten-20 zij anderszins aangegeven, fluor, chloor, broom en jood.
De term "therapeutisch effectieve hoeveelheid" heeft, zoals hierin gebruikt, betrekking op een hoeveelheid van een actief middel die voldoende is om één of meer van de stoornissen of aandoeningen te behandelen die hierboven 25 worden genoemd, wanneer één of meer doses van een farmaceutisch preparaat van de onderhavige uitvinding worden toegediend aan een patiënt met één of meer stoornissen of aandoeningen. Bij het bepalen van wat een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een actief middel vormt in een 30 preparaat dat wordt afgegeven volgens een werkwijze van de onderhavige uitvinding, zal in het algemeen een aantal factoren worden beschouwd, met inbegrip van de ervaring van de medicus of dierenarts die het preparaat toedient, de gepubliceerde klinische studies, de leeftijd, het ge-35 slacht, het gewicht en de algemene conditie van de patient, alsmede het type en de mate van de stoornis of aandoening die wordt behandeld, en het gebruik van eventuele 7 andere medicaties door de patiënt. De bepaling van een geschikte dosis voor een bepaalde situatie en de bereiding van farmaceutische preparaten die een geschikte dosis van het actieve middel voor die situatie bevatten, vallen bin-5 nen de vakkennis van de medicus of dierenarts.
De term "behandelen" heeft, zoals hierin gebruikt, betrekking op het terugdringen, verlichten of remmen van de voortgang van, of het voorkomen van de stoornis of aandoening waarop een dergelijke term betrekking heeft, of 10 het voorkomen van één of meer symptomen van een dergelijke stoornis of aandoening.
De term "behandeling" heeft, zoals hierin gebruikt, betrekking op de daad van het behandelen, zoals "behandelen" onmiddellijk hiervoor wordt gedefinieerd.
15 De verbindingen met de formule 1 en de farmaceutisch aanvaardbare zouten van deze verbindingen worden hierin gezamenlijk vermeld als de "nieuwe verbindingen van de onderhavige uitvinding" en de "actieve verbindingen van de onderhavige uitvinding".
20
GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING VAN DE UITVINDING
Voorbeelden van voorkeursuitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding zijn verbindingen met de formule 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten, waarin D N is.
25 Andere voorkeursuitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding zijn verbindingen met de formule 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten, waarin ten minste één van Q en Z N is. Zowel Q als Z zijn bij voorkeur N.
Andere voorkeursuitvoeringsvormen van de onderhavige 30 uitvinding zijn verbindingen met de formule 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten, waarin R1, R2, R3, R6, R7 en R10 elk H zijn. In deze uitvoeringsvorm zijn R4, R5, R8 en R9 bij voorkeur elk onafhankelijk H of methyl.
Andere voorkeursuitvoeringsvormen van de onderhavige 35 uitvinding zijn verbindingen met de formule 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten, waarin A -(CH2)mCH2- of » 8 — (CH2)mO— is en m een geheel getal van 3 tot 5 is. m is bij voorkeur 3 of 4 en liever 3.
Andere voorkeursuitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding zijn verbindingen met de formule 1 en hun far-5 maceutisch aanvaardbare zouten, waarin G een groep met de formule (i) is en V C of CH is.
Andere voorkeursuitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding zijn verbindingen met de formule 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten, waarin G een groep met de 10 formule (i) is en R11, R12 en R13 onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, methyl, ethyl, isopropyl en cyclopropyl. Wanneer één van Ru, R12 en R13 halogeen is, is deze bij voorkeur Cl of F.
Andere voorkeursuitvoeringsvormen van de onderhavige 15 uitvinding zijn verbindingen met de formule 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten, waarin G een groep met de formule (ii) is en J en K elk C of CH zijn.
Andere voorkeursuitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding zijn verbindingen met de formule 1 en hun far-20 maceutisch aanvaardbare zouten, waarin G een groep met de formule (ii) is en de ring AA een onverzadigde 6-ledige carbocyclische ring is.
Andere voorkeursuitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding zijn verbindingen met de formule 1 en hun far-25 maceutisch aanvaardbare zouten, waarin G een groep met de formule (ii) is, waarin R14 en R15 beide H zijn.
Andere voorkeursuitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding zijn verbindingen met de formule 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten, waarin G een groep met de 30 formule (ii) is, waarin R16 en R17 onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit H, F, =0, methyl, CN en methoxy.
Andere voorkeursuitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding zijn verbindingen met de formule 1 en hun far-35 maceutisch aanvaardbare zouten, waarin G een fluornaftale-nylgroep is, bij voorkeur een 7-fluornaftaleen-l-ylgroep.
9
Specifieke uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding omvatten de volgende verbindingen en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten: 5 2- [4-(4-naftaleen-l-ylpiperazine-l-yl)butoxy]- 5.6.7.9- tetrahydropyrido[2,3-b]azepine-8-on, 2 —{4 —[4-(2,3-dichloorfenyl)piperazine-l-yl]butoxy}- 5.6.7.9- tetrahydropyrido[2,3-b]azepine-8-on, 2- [4-(4-chroman-8-ylpiperazine-l-yl)butoxy]-5,6,7,9-10 tetrahydropyrido[2,3-b]azepine-8-on, 2 —{4 —[4-(5,6,7,8-tetrahydronaftaleen-l-yl)piperazine- l-yl] butoxy}-5, 6,7,9-tetrahydropyrido[2,3-b]azepine-8-on, 2 - [4-(4-indan-4-ylpiperazine-l-yl)butoxy]-5,6,7,9-tetrahydropyrido [2,3-b]azepine-8-on, 15 2-{4-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazine-l-yl]- butoxy}-5,6,7,9-tetrahydropyrido[2,3-b]azepine-8-on, 2-{4-[4-(7-fluornaftaleen-l-yl)piperazine-l-yl]butoxy } -5, 6,7,9-tetrahydropyrido[2,3-b]azepine-8-on, 2-{4 - [4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b] [1,4]dioxepine-6-yl)-20 piperazine-l-yl]butoxy}-5, 6,7,9-tetrahydropyrido[2,3-b]-azepine-8-on, 8-{4-[4-(8-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-b]-azepine-2-yloxy) butyl]piperazine-l-yl}naftaleen-2-carbo-nitril, 25 2-{4-[4-(l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoline- 8-yl)piperazine-l-yl]butoxy}-5,6,7,9-tetrahydropyrido[2,3- b]azepine-8-on, 2-[4-(4-indan-4-ylpiperazine-l-yl)butoxy]-5,6,7,9-te-trahydro-1,7,9-triazabenzocyclohepteen-8-on, 30 2-{4-[4-(2,3-dichloorfenyl)piperazine-l-yl]butoxy}- 5.6.7.9- tetrahydro-l, 7,9-triazabenzocyclohepteen-8-on, 2-[4-(4-naftaleen-l-ylpiperazine-l-yl)butoxy]- 5.6.7.9- tetrahydro-l,7,9-triazabenzocyclohepteen-8-on, 2-{4-[4-(5,6,7,8-tetrahydronaftaleen-l-yl)piperazine-35 1-yl]butoxy}-5, 6,7,9-tetrahydro-l, 7,9-triazabenzocyclohep- teen-8-on, 10 2-[4-(4-chroman-8-ylpiperazine-l-yl)butoxy]-5,6,7,9-tetrahydro-1,7,9-triazabenzocyclohepteen-8-on, 2-{4-[4- (2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazine-l-yl]-butoxy}-5,6,7,9-tetrahydro-l,7, 9-triazabenzocyclohepteen-5 8-on, 2-{4-[4- (3,4-dihydro-2H-benzo[b] [1,4]dioxepine-6-yl)-piperazine-l-yl]butoxy}-5,6,7,9-tetrahydro-l,7,9-triaza-benzocyclohepteen-8-on, 2-{4-[4-(7-methoxynaftaleen-l-yl)piperazine-l-yl]bu-10 toxy}-5,6,7,9-tetrahydro-l,7,9-triazabenzocyclohepteen-8- on, 8—{4—[4—(8-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-l,7,9-triazaben-zocyclohepteen-2-yloxy)butyl]piperazine-l-yl}naftaleen-2-carbonitril, 15 2-{4-[4-(l-methyl-2-oxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinoline- 8-yl)piperazine-l-yl]butoxy}-5,6,7,9-tetrahydro-l,7,9-tri-azabenzocyclohepteen-8-on, 8 — {4 —[4-(2,3-dichloorfenyl)piperazine-l-yl]butoxy}-3-methyl-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d] [1,3]diazepine-2-on, 20 8-{3-[4-(2,3-dichloorfenyl)piperazine-l-yl]propoxy}- 1.3.4.5- tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on, 8-{4-[4-(2,3-dichloorfenyl)piperazine-l-yl]butoxy}- 1.3.4.5- tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on, 8-{4-[4-(2-chloor-4-fluor-3-methylfenyl)piperazine-1-25 yl]butoxy}-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d] [1, 3]diazepine-2-on, 8-{4-[4-(2-chloor-4-fluor-5-methylfenyl)piperazine-l-yl] butoxy }-l, 3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on, 8-[4-(4-naftaleen-l-ylpiperazine-l-yl)butoxy]- 1.3.4.5- tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on, 30 8 —{4- [4-(6-ethylpyridine-2-yl)piperazine-l-yl]bu toxy}-!, 3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on, 8-{4-[4-(6-isopropylpyridine-2-yl)piperazine-l-yl]butoxy }-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on, 8—{4—[4—(2-chloor-4-fluorfenyl)piperazine-l-yl]bu-35 toxy}-l,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on, 8—{4—[4—(2,3-dichloor-4-fluorfenyl)piperazine-l-yl]-butoxy}-!,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-οη, 11 8-{4- [4-(6-cyclopropylpyridine-2-yl)piperazine-l-yl]-butoxy}-l,3,4,5-tetrahydrobenzo[d] [1,3]diazepine-2-on, 8—{4—[4—(7-fluornaftaleen-l-yl)piperazine-l-yl]bull oxy} -1, 3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on, 5 8—{4—[4—(2,1,3-benzothiadiazool-4-yl)piperazine-l- yl] butoxy}-1,3,4,5-tetrahydro-2H-l,3-benzodiazepine-2-on, 8-{4-[4-(5—fluornaftaleen-l-yl)piperazine-l-yl]butoxy} -1, 3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on, 8—{3—[4—(2-methoxychinoline-8-yl)piperazine-l-yl]pro-10 poxy]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d] [1, 3]diazepine-2-on, 8-{4-[4-(8—fluornaftaleen-l-yl)piperazine-l-yl]bu-toxy}-l,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on, 8-[3 - (4-naftaleen-l-ylpiperazine-l-yl)propoxy]- 1.3.4.5- tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on, 15 8—{3—[4—(7-fluornaftaleen-l-yl)piperazine-l-yl]pro poxy } -1, 3, 4,5-tetrahydrobenzo[d] [1,3]diazepine-2-on, 8- [4-(4-isochroman-8-ylpiperazine-l-yl)butoxy]- 1.3.4.5- tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on, 8-{3-[4-(2,3-dichloorfenyl)piperazine-l-yl]propoxy}-20 5,5-dimethyl-l,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]azepine-2-on, 8-{4-[4-(2,3-dichloorfenyl)piperazine-l-yl]butoxy}- 5.5- dimethyl-l,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]azepine-2-on, 8 —{5—[4-(2,3-dichloorfenyl)piperazine-l-yl]-pentyl-oxy}-5,5-dimethyl-l,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]azepine-2-on, 25 8—{4—[4—(2,3-dichloorfenyl)piperazine-l-yl]butoxy)- 3,3-dimethyl-l,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]azepine-2-on, 4.4- dimethyl-8-[4-(4-naftaleen-l-ylpiperazine-l-yl)-butoxy]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on, 4.4- dimethyl-8-[3-(4-naftaleen-l-ylpiperazine-l-yl)-30 propoxy]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on, 8-{4-[4-(2,3-dichloorfenyl)piperazine-l-yl]butoxy}- 1.3.4.5- tetrahydrobenzo[b]azepine-2-on, 8—{5—[4—(2,3-dichloorfenyl)piperazine-l-yl]pent-1-enyl)-l,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on, 35 8—{5—[4—(2,3-dichloorfenyl)piperazine-l-yl]pentyl}- 1.3.4.5- tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on, 12 8—{5—[4—(2,3-dichloorfenyl)piperazine-l-yl]pentyl}- 5,5-dimethyl-l,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on, 8-{5-[4-(2,3-dichloorfenyl)piperazine-l-yl]pent-1-enyl}-5, 5-dimethyl-l, 3,4,5-tetrahydrobenzo [i>] azepine-2-on, 5 8-{5-[4-(2,3-dichloorfenyl)piperazine-l-yl]pentyl}- 5, 5-dimethyl-l, 3,4,5-tetrahydrobenzo [jb] azepine-2-on.
De verbindingen met de formule 1 kunnen chirale centra bevatten en derhalve bestaan in verschillende enantio-10 mere en diastereomere vormen. De onderhavige uitvinding heeft betrekking op alle optische isomeren en alle stereo-isomeren van verbindingen met de formule 1, zowel in race-mische mengsels als afzonderlijke enantiomeren en diaste-reo-isomeren van dergelijke verbindingen, en mengsels 15 daarvan, en alle farmaceutische preparaten en behande-lingswerkwijzen die hierboven gedefinieerd zijn, die respectievelijk deze bevatten of ervan gebruikmaken. De afzonderlijke isomeren kunnen worden verkregen door middel van gebruikelijke werkwijzen, zoals optische scheiding, 20 gefractioneerde kristallisatie, een optisch selectieve reactie of chromatografische scheiding bij de bereiding van het eindproduct of het tussenproduct ervan. De afzonderlijke enantiomeren van de verbindingen met de formule 1 kunnen voordelen hebben in vergelijking met de racemische 25 mengsels van deze verbindingen bij de behandeling van de diverse stoornissen of aandoeningen.
Voor zover de verbindingen met de formule 1 basische verbindingen zijn, zijn deze alle in staat tot het vormen van een grote verscheidenheid van verschillende zouten met 30 diverse anorganische en organische zuren. Hoewel dergelijke zouten voor toediening aan dieren farmaceutisch aanvaardbaar dienen te zijn, is het in de praktijk vaak gewenst om de baseverbinding aanvankelijk uit het reactie-mengsel te isoleren als een farmaceutisch onaanvaardbaar 35 zout en dit vervolgens eenvoudig om te zetten in de vrije baseverbinding door behandeling met een basisch reagens en de vrije base daarna om te zetten in een farmaceutisch 13 aanvaardbaar zuuradditiezout. De zuuradditiezouten van de baseverbindingen van de onderhavige uitvinding worden gemakkelijk bereid door behandelen van de baseverbinding met een nagenoeg equivalente hoeveelheid van het gekozen anor-5 ganische of organische zuur in een waterig oplosmiddel of in een geschikt organisch oplosmiddel, zoals methanol of ethanol. Na zorgvuldige afdamping van het oplosmiddel wordt het gewenste vaste zout gemakkelijk verkregen. De zuren die worden gebruikt voor het bereiden van de farma-10 ceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van de voornoemde baseverbindingen van de onderhavige uitvinding zijn die welke niet-toxische zuuradditiezouten vormen, dat wil zeggen zouten die farmaceutisch aanvaardbare anionen bevatten, zoals de hydrochloride-, hydrobromide-, hydrojodide-, 15 nitraat-, sulfaat- of bisulfaat-, fosfaat- of zuurfos-faat-, acetaat-, lactaat-, citraat of zuurcitraat-, tar-traat- of bitartraat-, succinaat-, maleaat-, fumaraat-, gluconaat-, sacharaat-, benzoaat-, methaansulfonaat-, ethaansulfonaat-, benzeensulfonaat-, p-tolueensulfonaat-20 en pamoaat (dus 1,1'-methyleenbis(2-hydroxy-3-naftoaat))-zouten.
De onderhavige uitvinding omvat ook van een isotoop-label voorziene verbindingen die identiek zijn aan die met de formule 1, behalve het feit dat één of meer atomen zijn 25 vervangen door een atoom met een atoommassa of massagetal die respectievelijk dat verschilt van de atoommassa of het massagetal die respectievelijk dat doorgaans in de natuur wordt aangetroffen. Voorbeelden van isotopen die in verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen worden op-30 genomen, omvatten isotopen van waterstof, koolstof, stikstof, zuurstof, fosfor, zwavel, fluor en chloor, zoals respectievelijk 2H, 3H, 13C, X1C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F en 36C1. De verbindingen van de onderhavige uitvinding, prodrugs daarvan en farmaceutisch aanvaardbare zou-35 ten van de verbindingen of van de prodrugs die de voornoemde isotopen en/of andere isotopen of andere atomen bevatten, vallen onder de beschermingsomvang van de onderha- 14 vige uitvinding. Bepaalde van een isotooplabel voorziene verbindingen van de onderhavige uitvinding, bijvoorbeeld die waarin radioactieve isotopen zoals 3H en 14C zijn opgenomen, zijn bruikbaar in verdelingsassays van geneesmiddel 5 en/of substraat in weefsels. Getritieerde, dus 3H, en koolstof-14, dus 14C-isotopen hebben bijzondere voorkeur vanwege hun gemakkelijke bereiding en detecteerbaarheid. Bovendien kan substitutie met zwaardere isotopen zoals deuterium, dus 2H, bepaalde therapeutische voordelen ople-10 veren die voortvloeien uit een grotere metabolische stabiliteit, bijvoorbeeld een langere in vivo halfwaardetijd of lagere doseereisen, en dus in bepaalde omstandigheden de voorkeur hebben. Van een isotooplabel voorziene verbindingen met de formule 1 en prodrugs daarvan kunnen in het al-15 gemeen worden bereid door uitvoeren van de procedures die worden beschreven in de onderstaande schema's en/of in de voorbeelden, door vervangen van een niet van een isotooplabel voorzien reagens door een gemakkelijk verkrijgbaar van een isotooplabel voorzien reagens.
20 De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen worden bereid als hierna wordt beschreven. Tenzij anderszins wordt aangegeven in de reactieschema' s en de beschrijving die volgen hebben A, D, Y, Q, Z, V, W, J, K, de ring AA, en R1 tot R17 van de onderstaande formules de 25 hierboven gegeven betekenis. Behalve waar dat anderszins is aangegeven is n in de onderstaande formules 3, 4 of 5.
Schema A
15 e ° acetonilril o „ , χχ υ Ri = H. alkyl R3 R3 R2 >L Rly-^cHo Ύ'^ι , Y olefinevorming «=*► -;-► 3 4 n = 2,3 or 4 R3 p3 p,'° '',γ,ό-j^n-sJ^nhp2 Pi'°'v'0,'(AA«ft 5 * 6 t * -S^COOR, _ .. ί,ν \
ontscherming 0 ^ II T cyclische N-acylering Pi" v— n"(j^rs'hi—A
-► pr ^NAn^Sjh, -»- Η Ό 7 2 8 9 10 p3 °-°C^ r2-y-v^\ _^
NaBH(OAc)3 H ^
Formule IA
Schema A illustreert een werkwijze voor het bereiden 5 van verbindingen met de formule IA, dat wil zeggen verbindingen met de formule 1 waarin A -(CH2)n0- is, Q N is en Z C is. Deze werkwijze heeft betrekking op de bereiding van een fosfoniumylide 2 voor de vorming van een C=C-binding uit een aromatisch aldehyd 4 door reactie van trifenylfos-10 fine met een geschikte halogeenalkylester of -zuur zoals een verbinding met de formule xx. Pi is een beschermende groep voor een hydroxygroep, zoals tetrahydropyranyl, die onder zure omstandigheden kan worden verwijderd. P2 is een beschermende acylgroep, zoals 2,2-dimethylpropionyl (piva- 16
loyl), die onder protische zure of basische omstandigheden kan worden verwijderd. De verbindingen met de formule 3 kunnen worden gevormd door deprotonering met een sterke base zoals butyllithium, hetgeen wordt gevolgd door de 5 toevoeging van diethylformamide (DMF); dit geeft verbindingen zoals 4. Reactie van verbindingen met de formule 2 of 4 onder Wittig-omstandigheden geeft zuur- of esterole-finen met verlengde keten met de formule 5. Reductie van de C=C-binding wordt bij voorkeur uitgevoerd door kataly-10 tische hydrogenering, hetgeen het verzadigde zuur of de verzadigde ester met verlengde alkylketen met de formule 6 geeft. Bij gebruik van tussenproducten waarin Ri alkyl is, kan gelijktijdig worden gehydrolyseerd, hetgeen het car-bonzuur vrijmaakt en de beschermende groep P2 verwijdert, 15 zodat de aminogroep wordt vrijgemaakt, waarbij verbindingen met de formule 7 worden verkregen. Ringsluiting van verbindingen met de formule 7 wordt uitgevoerd door middel van typische reagentia voor de koppeling van peptiden, waarvan dicyclohexylcarbodiimide met dichloormethaan als 20 oplosmiddel de voorkeur heeft. De aldus bereide verbindingen met de formule 8 kunnen onder zure omstandigheden worden ontschermd, hetgeen de verbindingen 9 met een hydroxy-groep oplevert. Oxidatie van een verbinding met de formule 9 met Dess-Martin-perjodinaan of een ander geschikt oxida-25 tiemiddel zoals IBX (o-joodoxybenzoëzuur), oxalylchloride in dimethylsulfoxide (DMSO) (Swern-oxidatie) of PCC (pyri-diniumchloorchromaat) vormt het overeenkomstige aldehyd met de formule 10. Deze reactie kan worden uitgevoerd in dichloormethaan (CH2C12) , tetrahydrofuran (THF), dimethyl-30 sulfoxide (DMSO) of een combinatie van twee of meer van deze oplosmiddelen. Reductieve aminering van een met een G-groep gesubstitueerd piperidine of piperazine, zoals getoond in schema A, met gebruik van werkwijzen die voor de deskundigen bekend zijn, met een verbinding met de formule 35 10 levert de overeenkomstige verbinding met de formule IA
op. De reductieve aminering kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd met gebruikmaking van werkwijzen voor katalytische 17 hydrogenering of met een hydride als reductiemiddel, zoals natriumtriacetoxyboorhydride of natriumcyanoboorhydride. Het oplosmiddel voor de reactie kan 1,2-dichloorethaan, tetrahydrofuran, acetonitril, dimethylformamide of een 5 combinatie van twee of meer van deze oplosmiddelen zijn, met de eventuele toevoeging van 1-10 equivalenten azijnzuur. Wanneer het piperazine- of piperidinehydrochloride of -hydrobromidezout wordt gebruikt, wordt in een typisch geval een base zoals triethylamine toegevoegd. De reduc-10 tieve aminering wordt bij voorkeur onder omstandigheden met een neutrale pH uitgevoerd.
Schema B
R3 R3 R%A^CH0 p )n R* >L^cho Ph3P(CH20CH3)Cl JLL -JL 1 12 p/Ov^On J[ dui ; du, NHP2 --- 1 ν0'Λ,*Ν'Λ*ΝΗΡ2 Phü. Ether 11 NaH, DM F, 0°C 13 n =2,3 of 4 R3 R3 R Ύ Base R 'γΗ3
Ji Jl -O Π JL Jl 1.CI3CC0N=C=0
Pi ^ 'CrS|^NHP2 CH2CI2 14 15 - 2. HCI04 (70%) ether
3. 1 N NaOH/MeOH
i R3 o n *Tlï« 10%pj-c/^ UA ,v R2'T,V^h 0l<idalie , P' ^ MeOH "" 'v^On (Dess-Martin) 16 H U 17 H 0 R3 G R3 0HC"()n JLjONH -- OHC Et3N,NaBH(OAc)3 0 N N^0
18 H 0 DCE.THF Formule 1B
15
Schema B illustreert een werkwijze voor het bereiden van verbindingen met formule 1B, dat wil zeggen verbindingen met de formule 1 waarin A -(CH2)n0- is, Q N is en Z N is. Een aldehyd met de formule 11, zoals N-(6-chloor-3- 18 formylpyridine-2-yl)-2,2-dimethylpropionamide (Journal of Organic Chemistry, 55(15), 4744-50; 1990), waarin P2 een beschermende acylgroep is, zoals pivaloyl, die onder pro-tische zure of basische omstandigheden kan worden verwij-5 derd, kan in reactie worden gebracht met een beschermd di-ol met de formule 12, waarin n 2, 3 of 4 is en Pi een beschermende groep voor een hydroxygroep is, zoals benzyl, die kan worden verwijderd onder omstandigheden van een katalytische hydrogenering. De vorming van een alkoxide met 10 de formule 12 in een aprotisch oplosmiddel en vervolgens toevoeging aan een verbinding met de formule 11 geeft verbindingen met de formule 13. In specifieke zin vereist de reactie een base zoals kalium-tert-butoxide, natrium-tert-butoxide, natriumhydride, kaliumhydride, lithiumdiisopro-15 pylamide, lithiumbis(trimethylsilyl) amide, kaliumbis(tri-methylsilyl)amide of natriumbis(trimethylsilyl)amide. De gebruikte oplosmiddelen kunnen THF, dioxaan, ethyleengly-coldimethylether, DMF, NMP of DMSO of een combinatie van twee of meer van deze oplosmiddelen zijn. De temperatuur 20 van de reactie kan variëren van ongeveer 0°C tot 140°C. Een verbinding met de formule 13 wordt in reactie gebracht met (methoxymethyl)trifenylfosfoniumchloride onder omstandigheden voor een Wittig- of Horner-Emmons-reactie, hetgeen een 3-(2-methoxyvinyl)pyridine met de formule 14 25 geeft. Verwijdering van de beschermende groep P2 onder protische basische omstandigheden maakt de aminogroep vrij, waaruit een ureumverbinding wordt gevormd door reactie met een reagens zoals trichlooracetylisocyanaat. Verdere aanzuring van het tussenproduct maakt een beschermd 30 aldehyd vrij dat condenseert met de trichlooracetylverbin-ding die een amine draagt, hetgeen een verzadigde 7-ledige ring geeft. Behandeling met een protische base maakt een verbinding vrij, het pyridyl-gecondenseerde 1,3-dihydro- [1,3]diazepine-2-on met de formule 16. Katalytische hydro-35 genering van verbindingen met de formule 16 zorgt voor verbindingen als het pyridyl-gecondenseerde 1,3,4,5-tetra-hydro[1,3]diazepine-2-on met de formule 17, waarvan Pi 19 wordt afgesplitst, zodat de hydroxylgroep wordt vrijgemaakt. De hydrogenering kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd met gebruik van 5 tot 20% palladium-op-geactiveerde koolstof in een oplosmiddel zoals methanol, ethanol, tetrahy-5 drofuran, azijnzuur, dimethylformamide, of een combinatie van twee of meer van deze oplosmiddelen, gedurende een periode van ongeveer 5 uur tot ongeveer 48 uur, en bij voorkeur gedurende ongeveer 24 uur, onder een waterstofdruk van ongeveer 1 tot ongeveer 5 atmosfeer, en bij voorkeur 10 van ongeveer 1 atmosfeer. Oxidatie van de hydroxylgroep, hetgeen aldehyden met de formule 18 geeft, kan worden uitgevoerd als eerder beschreven. Deze aldehyden worden vervolgens gekoppeld aan de piperazine- of piperidine-hydrochloride- of -hydrobromidezouten met de formule 11 15 door middel van een reductieve aminering waarvoor werkwijzen voor een katalytische hydrogenering worden gebruikt, of door gebruik van een hydride als reductiemiddel, zoals natriumtriacetoxyboorhydride dat eerder werd beschreven, hetgeen voorbeelden van de verbindingen met de formule 1B 20 geeft.
Schema C
20
Μ<Ογ^Ν02 KCN MeO_/^N02 1BH?,THF
fcase R2^Lj?^V^CN
R3 19 r3 20
Me0'V',,V'N0a (B oc)20, THF Hl ? I ^ R^>NaH
R2IfL~NH, ' *'Vi s oJ< ™F
R3 21A R 22 1. 4 M HC1,
Me°^_^.N°2 ~ MeO_^-,NH2
|| ] O | ^ 1,4-dioxaan || j CDI' Et3N>THF
2. 10%Pd^C,H2 R2J^^^N'R8 150 °C
R3 23 R8 MeOH R3 24 H HC1 magnetron Μβ°Ύ^ν^ ^ BBr3)CH2Cl3 Br^On^ II I N-R8 — II I N-R8 -
r2^^\ i —J CsjCOj.EDH
R3 25 R3 26 reflux
G'XD#ÏSs| H O
. h p ^NH r^YVi-R» α^ί°γν Y* -- g-d^ r n= 2,3 R2"^K^Oj.Nal, n= 2,3 R3
27 R3 CHjCN Formule 1C
Schema C illustreert een werkwijze voor het bereiden 5 van verbindingen met de formule 1C, dat wil zeggen de verbindingen met de formule 1 waarin A -(CH2)nO- is, Q en Y C zijn, Z N is en R8 een (C1-C4)alkyl is. De verbindingen met de formule 19 (Journal of Organic Chemistry, 4 (7), 1238- 46; 1984) worden in reactie gebracht met natrium- of ka- 10 liumcyanide, hetgeen nitrillen met de formule 20 geeft. Milde en selectieve chemische reductiemiddelen zoals bo-raan*tetrahydrofurancomplex reduceren het nitril tot het amine met de formule 21A. Het vrije amine met de formule 21A kan worden beschermd door een beschermende acylgroep 15 22, voorafgaand aan de deprotonering met een sterke base en de toevoeging van een geschikt alkylhalogenide, zodat verbindingen met de formule 23 worden geprotoneerd. De 21 daaropvolgende verwijdering van de beschermende groep voor de aminogroep en vervolgens reductie van de nitrogroep geven diamineverbindingen met de formule 24. Deze kunnen worden ringgesloten door reactie met een geschikt geacti-5 veerd carbonyl zoals fosgeen of carbonyldiimidazool, hetgeen verbindingen met de formule 25 geeft. Verwijdering van de methoxygroep met werkwijzen die voor de deskundigen bekend zijn, geeft fenolen met de formule 26. Voorkeursre-agentia voor deze werkwijze omvatten boortribromide in 10 dichloormethaan. De aldus bereide fenolen kunnen in reactie worden gebracht met een overmaat van 1 tot 5 equivalenten van een geschikt alkyldihalogenide. De reactie kan worden uitgevoerd in oplosmiddelen die enkele oplosmiddelen of mengsels van water, acetonitril, aceton, DMF, DME 15 of ethanol omvatten, alsmede een verscheidenheid van basen, waaronder natrium-, kalium- of cesiumcarbonaat, natrium- of kaliumhydroxide, bij temperaturen variërend van 50 tot 140°C. De ontstane verbindingen met de formule 27 worden vervolgens in reactie gebracht met een met een G-20 groep gesubstitueerd piperazine of piperidine, zoals wordt afgebeeld in schema C, hetgeen de gewenste verbinding met de formule 1C oplevert. Deze reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een base zoals kaliumcarbo-naat, natriumcarbonaat, cesiumcarbonaat, triethylamine of 25 diisopropylethylamine. Het gebruikte oplosmiddel kan acetonitril, water, tetrahydrofuran, dioxaan, aceton, me-thylisobutylketon, benzeen of tolueen, of een combinatie van twee of meer van deze oplosmiddelen zijn. Anorganische zouten zoals natrium- of kaliumjodide kunnen in de reactie 30 als katalysatoren worden gebruikt. De temperatuur van de reactie kan variëren van ongeveer omgevingstemperatuur tot ongeveer de refluxtemperatuur van het gebruikte oplosmiddel. Het reactiemengsel kan ook worden verhit door bestraling in een magnetronoven.
35
Schema D
22
H O
MeO^^NOj 1) BH3, THF MeQη^γΝΗ3 CDI.THF
r2JLA^CN 2)H3,Pd/C ρ2^γ^-ΝΗ2 reflux R2 K^K^J
Js 20 R3 2IB R3 28
H O Cl*^H!Br H O
BBij.CHiCI] "“ΊΡγ Ίη —— CI'>i'°YïTN’tH
> -^r *y^ K » 31: n= 3 R3
G^ni<\ H O
_YL „ÖY,XX> CH3CN, K2CO3 n-2,3 p3
NJArfta Foneule 1D
Schema D illustreert een werkwijze voor het bereiden 5 van de verbindingen met de formule 1D, dat wil zeggen de verbindingen met de formule 1 waarin A-(CH2)nO- is, Q en Y C zijn, Z N is en R8 H is. Naar nauwe analogie met schema C worden de verbindingen met de formule 20 (ook bekend uit de stand der techniek: Journal of Heterocyclic Chemistry, 10 41(3), 317-326; 2004) gereduceerd met een enkel reagens of door middel van een combinatie van reagentia zoals boraan-tetrahydrofurancomplex en vervolgens een katalytische hy-drogenering die zowel de nitril- als de nitrogroep reduceert, hetgeen diaminen met de formule 21B geeft. Deze 15 kunnen worden ringgesloten door reactie met een geschikte bron van een geactiveerde carbonyl, zoals fosgeen of car-bonyldiimidazool, hetgeen de verbindingen met de formule 28 geeft. Verwijdering van de methoxygroep met werkwijzen die voor de deskundigen bekend zijn en eerder zijn be-20 schreven, geeft de fenolen met de formule 29. Alkylering van dergelijke fenolen geeft verbindingen met de formules 30 en 31, die vervolgens in reactie worden gebracht met 23 piperazinen of piperidinen, hetgeen de verbindingen met de formule 1C geeft op een wijze die overeenkomt is met de procedures die eerder zijn beschreven.
5 Schema E
0 q NOH H 0 nh2oh-hci fpa Β,"ΐΡγ
NaOAc 7 Warmte
MeMeR EtOH/H20 Me^v1eR Me MeR
32 33 34 1. w-BuLi/THF R9 B«e „ p9 2. B(OMe)3 -17 ia = 7 35 X = Br Of Cl *** * 38 n = 4
36n = 2 Base/Nal / \T
37« = 3 -- G Me^rTfiR
38« = 4 CH£N MeR6
reflux Formule IE
Schema E illustreert een werkwijze voor het bereiden van de verbindingen met de formule IE, dat wil zeggen de 10 verbindingen met de formule 1 waarin A-(CH2)nO- is, Q en Z C zijn en R4 en R5 beide methyl (Me) zijn. Een gesubstitueerd tetralon met de formule 32 (Tetrahedron Letters, 37(12), 1941-1; 1996) als hierboven kan worden omgezet in een oxim met de formule 33 en omgelegd met werkwijzen die 15 voor de deskundigen bekend zijn (Schmidt-omlegging, Synthetic Communications, 30(19), 3481-3490), hetgeen de overeenkomstige 1,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]azepine-2-onen met de formule 34 geeft. De omzetting van arylbromiden in fenolen door uitwisseling van lithium en vervolgens reac-20 tie met een boronaat, die wordt gevolgd door een oxidatie, 24 levert de fenolen met de formule 35 op. De omstandigheden voor de reactie van de fenolen met geschikte alkyldihalo-geniden en vervolgens verdringingen door met een G-gesubstitueerde piperazinen of piperidinen geeft de ver-5 bindingen met de formule IE, die eerder zijn beschreven, naar analogie van de omstandigheden voor de verbindingen met de bovenstaande formule 1D.
Schema F
10 O 1 NH3OH H o BBr3 „n JL·*0 “X03 “ "“TOÖ;: = OQ? 3, * 40 R‘WR’ 4, R,R5R<
D HO
41 --- a- 2,3 ar 4
n = 2-4 42 it = 3 K R5 K
X = Br 0TC1
H O
G^D^xi Base/NaI ^CH3 k^NH CHjCN Q' kk ^V-k?H3
R4J5RöR
Formule 1F
Schema F illustreert een werkwijze voor het bereiden van de verbindingen met de formule 1F, dat wil zeggen de verbindingen met de formule 1 waarin A -(CH2)n0- is, Q en Z 15 C zijn en R8 en R9 beide Me zijn. Naar nauwe analogie met de chemie die eerder is beschreven in schema E, kan een gesubstitueerd tetralon met de formule 39 worden omgezet in een oxim en omgelegd tot de overeenkomstige 1,3,4,5-te-trahydrobenzo[b]azepine-2-onen met de formule 40. Omzet-20 ting van de arylmethoxygroepen in de overeenkomstige fenolen is eerder beschreven in het bovenstaande schema D. Deze werkwijzen geven de verbindingen met de formule 41 die vervolgens worden omgezet door reacties van de fenolen met 25 geschikte alkyldihalogeniden (42), hetgeen wordt gevolgd door verdringingen door met een G-groep gesubstitueerde piperazinen of piperidinen en verbindingen met de formule 1F geeft.
5
Schema G
I I NBS, (PhCOO)2lB,S Ac0"] R^'W1'402 Mel Base F?_1no2 CCW R3^L^N02 NaOAc, DMF, R3^X^no2 *y —*y —- *y — OH OMe OMe OMe 43 44 45(19) Me N02 46 HO Cl> MewN°2
MeoW,MiCH peis, CHCb I n0i «/-Li «"yL».
R OMe 0Me OMe 47 48 49
Raney Ni, H2l R3 ^Me ^ χ Of^Me 50psi' _ yV~V THF- *yV*h SBr3-'7g)c
MeO^^NHa MeO'OO'^^ 50 51
NaOHDHSO n^YV^NH6 n= 1, 54 R3 Me
Oh "SfVC
CH3CN,KpD3 0 [T\)
Nal/reflux G Formule 1G
Schema G illustreert een werkwijze voor het bereiden 10 van de verbindingen met de formule 1G, dat wil zeggen de verbindingen met de formule 1 waarin A -(CH2)nO- is, Q en Y C zijn, Z N is, R4 en R5 H zijn, R6 en R7 beide Me zijn en R8 H is. Met het voorbehoud dat R3 en R4 geen groepen zijn die gevoelig zijn voor halogenering, worden de fenolver-15 bindingen met de formule 43 omgezet in de overeenkomstige 26 methoxyverbindingen met de formule 44 op een wijze die voor de deskundigen bekend is. Evenzo is halogenering die verbindingen met de formule 45 geeft, waarbij N-broom- of N-chloorsuccinimide wordt gebruikt, bekend. De verbindin-5 gen met de formule 46 worden verkregen door verdringing van de halogeengroep door middel van natriumacetaat, hetgeen wordt gevolgd door basische hydrolyse; dit geeft de verbindingen met de formule 47. De aldus gevormde benzyl-hydroxylgroep kan worden omgezet in een vertrekkende 10 groep, waarbij in dit geval chloor de voorkeur heeft, hetgeen de verbindingen met de formule 48 geeft. Deprotone-ring van een nitroalkaan, zoals 2-nitropropaan, zorgt voor een reagens dat een vertrekkende groep van de verbindingen met de formule 48 kan vervangen door een dialkylnitrofunc-15 tie, hetgeen een verbinding met de formule 49 geeft. Katalytische hydrogenering van de verbindingen met de formule 49 met één van de diverse werkwijzen die voor de deskundigen bekend zijn geeft diaminen met de formule 50. Zoals hierboven eerder is beschreven kunnen de verbindingen met 20 de formule 50 worden ringgesloten door reactie met een geschikte bron van een geactiveerde carbonyl, zoals fosgeen of carbonyldiimidazool, hetgeen de verbindingen met de formule 51 geeft. Verwijdering van de methoxygroep met werkwijzen die voor de deskundigen bekend en eerder be-25 schreven zijn, geeft de fenolen met de formule 52. Alkyle-ring van dergelijke fenolen levert de verbindingen met de formules 53 en 54 op, die men vervolgens laat reageren met piperazinen of piperidinen. Hierbij worden de verbindingen met formule 1G verkregen op een wijze die analoog is aan 30 procedures die eerder zijn beschreven.
Schema Η 27
O HO HO
1-NHaOH.HCl H3co^^.N^f BBr3 H0 XJO NaOAc X^C3 CHaC1a
EtOH/HjO
55 2. PPA (Warmte) gg 57 » —~~ï— x'ifO0°
Br'^x'On 58 n=3 n= 2-4 X= Br ofCl ,r^N )n° Y'V14
0.O
G CHjCN Formule 1H
Schema H illustreert een werkwijze voor het bereiden 5 van de verbindingen met de formule 1H, dat wil zeggen de verbindingen met de formule 1 waarin A-(CH2)nO- is, Q en Z C zijn, en R4 tot R9 elk H zijn. Naar nauwe analogie met de chemie die eerder werd beschreven in scheme E kan een gesubstitueerd tetralon met de bovenstaande formule 55 10 worden omgezet in een oxim en omgelegd tot de overeenkomstige 1,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]azepine-2-onen met de formule 56. Omzetting van de arylmethoxygroepen in de overeenkomstige fenolen is eerder beschreven in het bovenstaande schema D. Deze werkwijzen geven de verbindingen 15 met de formule 57 die vervolgens worden omgezet door reacties van de fenolen met geschikte alkyldihalogeniden, hetgeen de verbindingen met de formule 58 geeft. Deze worden gevolgd door verdringingen door met een G-groep gesubstitueerde piperazinen of piperidinen, waarbij de verbindin-20 gen met de formule 1H worden verkregen.
Schema I
28 V /‘r, |! V Ν Rj η Η Ν PN(S02CF3)2R2'Y^j/^\ _g^PPh3)4 ^ κο^ν-Ρ *> JT*· X R> l> *»° n = 3 ^Tr° 29 59 60
«Ό fVN 0 _ R J-lK
• ^h >a RlττΗ-^:Q
KiCOiNd ^ MeOH ^ N^0 CH3CN, reflux Formule 1 la R: ° Formule lib Rl Rl°
Schema I illustreert een werkwijze voor het bereiden 5 van de verbindingen met de formules 1 Ia en 1 Ib, dat wil zeggen de verbindingen met de formule 1 waarin A -(CH2)nCH2- is, Q en Y C zijn, Z N is en R4 en R5 beide H zijn. Verbindingen met de formule 59 die bijvoorbeeld worden gevormd uit de triflering van de verbindingen met de 10 formule 29 kunnen in reactie worden gebracht met een chlooralkenylboronzuur met de formule Cl (CH2) nCH=CHB (OH) 2, waarin n een geheel getal van 1 tot 3 is, onder omstandigheden voor een kruiskoppeling volgens Suzuki, waarbij palladium katalysator is (Chem. Rev., 1995, 95, 2457), het- 15 geen de overeenkomstige verbindingen met de formule 60 geeft. De koppeling kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd met een katalytische hoeveelheid tetrakis(trifenylfosfine)-palladium(O) in aanwezigheid van een base zoals natrium-carbonaat of natriumhydroxide in water, of natriumethoxi-20 de, in een oplosmiddel zoals THF, dioxaan, ethyleenglycol-dimethylether, ethanol (EtOH) of benzeen. De temperatuur van de reactie kan variëren van ongeveer omgevingstemperatuur tot ongeveer de refluxtemperatuur van het gebruikte oplosmiddel. De ontstane verbindingen met de formule 60 25 worden vervolgens in reactie gebracht met een met een G-groep gesubtitueerd piperazine of piperidine, zoals wordt 29 afgebeeld in schema I, hetgeen de overeenkomstige verbindingen met de formule 1 Ia oplevert. Deze reactie wordt in een typisch geval uitgevoerd in aanwezigheid van een base zoals kaliumcarbonaat, natriumcarbonaat, cesiumcarbonaat, 5 triethylamine of diisopropylethylamine. Typische oplosmiddelen omvatten acetonitril, water, THF, dioxaan, aceton, methylisobutylketon, benzeen of tolueen, of een combinatie van twee of meer van deze oplosmiddelen. Anorganische zouten zoals natrium- of kaliumjodide kunnen in de reactie 10 als katalyatoren worden gebruikt. De temperatuur van de reactie kan uiteenlopen van ongeveer omgevingstemperatuur tot ongeveer de refluxtemperatuur van het oplosmiddel. De reactie kan ook worden uitgevoerd onder bestraling in een magnetronoven. Hydrogenering van de verbindingen met de 15 formule 1 Ia, waarbij werkwijzen worden gebruikt die voor de deskundigen bekend zijn, levert de gewenste verbindingen met de formule 1 Ib op. De hydrogeneringsreacties kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd met gebruik van katalytische PtÜ2 of Raney-nikkel in een oplosmiddel zoals etha-20 nol, methanol of THF, of een combinatie van twee of meer van deze oplosmiddelen, bij een waterstofdruk van ongeveer 1 atmosfeer tot ongeveer 5 atmosfeer.
Schema J
30
Rb Κ2χ>Λχ/·ν„ P„ I3 R3 R4 Rj vc t ...¾^¾¾.
Rj x"»°a reflux S^NOj 2. (Boe)jO, 1.4-dioxaan 61 *l 62 Rl 63 R3 R4 R5 h *3H<*
R2'3|T^^ ^ Fe,AcOH Ra^Ax^X^-N-,, 1.2MHC1, 1,4-dioxaan 2"]|^'nH
rT"0' El°" B,XfC„T 2 CDI, Et^N, THF
“ R1 a « « WW* α,,^ΧΧ J™ ^ - .
m5c5- T KjCOjBJ
DME®20 67 Rl R10 CH3CN, reflux R3R4R5 . R3R4R5 ^ W HjPtOa °'D^ I ,1 , ^ II J NH —--U- I il ___ II J ™ y MeOH ^Niwr^y ,
Formule 1 Ja Rj Rl„ O FormulelJbRl *»
Schema J illustreert een werkwijze voor het bereiden 5 van de verbindingen met de formules 1 Ja en 1 Jb, dat wil zeggen de verbindingen met de formule 1 waarin A -(CH2)nCH2- is, Q en Y C zijn, Z N is en R3 en R4 methyl zijn. De verbindingen met de formule 61 worden gedeproto-neerd door geschikte basen en gealkyleerd, zoals de sub-10 stituenten R4 en R5 worden ingevoerd, hetgeen de verbindingen met de formule 62 geeft. Naar analogie kunnen de reacties die eerder zijn beschreven voor respectievelijk de reductie van de verbindingen met de formule 20 tot 21A, N-bescherming tot 22, reductie van de nitrogroep tot 23, 15 ontscherming van de N tot 24 en ringsluiting tot 25 in schema C worden toegepast op de verbindingen met de bovenstaande formules 61 tot 66. De omstandigheden voor reactie van de verbindingen met de formule 66 met een chlooralke-nylboronzuur met de formule Cl (CH2) nCH=CHB (OH) 2> hetgeen de 31 verbindingen met de formule 67 geeft, zijn eerder beschreven in het bovenstaande schema I. Evenzo zijn de procedures voor reactie van de verbindingen met de formule 67 met een met een G-groep gesubstitueerde piperazinen of piperi-5 dinen, hetgeen de verbindingen met de formules lJa geeft, eerder beschreven. Hydrogenering van de verbindingen met de formule lJa met gebruik van werkwijzen die hierboven zijn genoemd en voor de deskundigen bekend zijn, levert de gewenste verbindingen met de formule lJb op.
10
Schema K
R!nv·· r>yW; Oh ^AA,-*"· PdlPPhs). cu^AA Λ. -—- T S A -i^cö;-- 1 Kl° DME/HjO 68 Rl Rl0 CH3CN, reflux RMe MeR6 Ri
XA R‘YYtÏ H2iPI03 RlYY\X
MeOH ^ 1¾
Formule 1 Ka R-i R10 0 Formule 1 KbRl Rl0°
Schema K illustreert een werkwijze voor het bereiden 15 van de verbindingen met de formules 1 Ka en 1 Kb, dat wil zeggen de verbindingen met formule 1 waarin A -(CH2)nCH2-is, Q, Y en Z elk C zijn en R4 en R5 Me zijn. De omstandigheden voor de bereidingen van de verbindingen met de formules 68, lKa en 1Kb zijn alle analoog aan die in schema J 20 voor 66 tot lJb.
De bereiding van andere verbindingen met de formule 1 die in het voorgaande experimentele gedeelte niet specifiek worden beschreven, kan worden uitgevoerd met gebruik van combinaties van de reacties die hierboven zijn be-25 schreven en voor de deskundigen voor de hand zullen liggen .
32
In elk van de reacties die hierboven zijn beschreven of geïllustreerd is de druk van niet van vitaal belang, tenzij anderszins wordt aangegeven. Drukken van ongeveer 0,5 atmosfeer tot ongeveer 5 atmosfeer zijn in het alge-5 meen aanvaardbaar, en omgevingsdruk, dus ongeveer 1 atmosfeer, heeft vanwege het gemak de voorkeur.
De verbindingen met de formule 1 en de tussenproduc-ten die in de bovenstaande reactieschema's worden getoond, kunnen orden geïsoleerd en gezuiverd door gebruikelijke 10 procedures, zoals herkristallisatie of chromatografische scheiding.
De bereiding van andere verbindingen met de formule 1 die in het voorgaande experimentele gedeelte niet specifiek worden beschreven, kan worden uitgevoerd met gebruik 15 van combinaties van de reacties die hierboven zijn beschreven en voor de deskundigen voor de hand zullen liggen .
In elk van de reacties die hierboven zijn beschreven of geïllustreerd is de druk niet van vitaal belang, tenzij 20 anderszins wordt aangegeven. Drukken van ongeveer 0,5 atmosfeer tot ongeveer 5 atmosfeer zijn in het algemeen aanvaardbaar, en omgevingsdruk, dus ongeveer 1 atmosfeer, heeft vanwege het gemak de voorkeur.
De verbindingen met de formule 1 en de tussenproduc-25 ten die in de bovenstaande reactieschema's worden getoond, kunnen worden geïsoleerd en gezuiverd door middel van gebruikelijke procedures, zoals herkristallisatie of chromatograf ische scheiding.
De verbindingen met de formule 1 en hun farmaceutisch 30 aanvaardbare zouten kunnen aan zoogdieren worden toegediend via zowel de orale, parenterale (zoals subcutane, intraveneuze, intramusculaire, intrasternale en infusie-technieken), rectale, buccale of intranasale routes. In het algemeen worden deze verbindingen liefst toegediend in 35 doses die variëren van ongeveer 3 mg tot ongeveer 600 mg per dag, in enkele of verdeelde doses (dus 1 tot 4 doses daags), hoewel variaties noodzakelijk zullen optreden naar 33 gelang van de diersoort, het gewicht en de aandoening van de patiënt die wordt behandeld en de individuele respons van de patiënt op het geneesmiddel, alsmede het type van het farmaceutische preparaat dat wordt gekozen en de 5 tijdsduur en de tussenpozen waarmee een dergelijke toediening wordt uitgevoerd. Een doseerniveau dat in het traject van ongeveer 10 mg tot ongeveer 100 mg per dag ligt wordt echter het liefst gebruikt. In sommige gevallen zullen do-seerniveaus beneden de ondergrens van het voornoemde tra-10 ject meer dan toereikend zijn, terwijl in andere gevallen nog grotere doses kunnen worden gebruikt zonder enige schadelijke bijwerking te veroorzaken, mits dergelijke hogere doseerniveaus eerst in verscheidene kleine doses worden onverdeeld voor toediening gedurende de dag.
15 De nieuwe verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen alleen of in combinatie met farmaceutisch aanvaardbare dragers of verdunningsmiddelen worden toegediend door middel van één van de routes die eerder zijn aangegeven, en een dergelijke toediening kan in enkele of meervoudige 20 doses worden uitgevoerd. Meer in het bijzonder kunnen de . nieuwe therapeutische middelen van de onderhavige uitvinding in een grote verscheidenheid van doseervormen worden toegediend, dat wil zeggen dat ze kunnen worden gecombineerd met diverse farmaceutisch aanvaardbare inerte dra-25 gers in de vorm van tabletten, capsules, pastilles, troches, harde snoepjes, suppositoria, geleien, gelen, pasta's, zalven, waterige suspensies, injecteerbare oplossingen, elixers, siropen en dergelijke. Dergelijke dragers omvatten vaste verdunningsmiddelen of vulmiddelen, sterie-30 le waterige media en diverse niet-toxische organische oplosmiddelen, enz. Bovendien kunnen orale farmaceutische preparaten worden voorzien van een geschikte zoet- en/of geur- en smaakstof. In het algemeen zal de gewichtsverhouding van de nieuwe verbindingen van de onderhavige uitvin-35 ding tot de farmaceutisch aanvaardbare drager in het traject van ongeveer 1:6 tot ongeveer 2:1 en bij voorkeur van ongeveer 1:4 tot ongeveer 1:1 zijn.
♦ 34
Voor orale toediening kunnen tabletten die diverse excipiënten bevatten, zoals microkristallijne cellulose, natriumcitraat, calciumcarbonaat, dicalciumfosfaat en glycine, tezamen worden gebruikt met diverse desintegreermid-5 delen zoals zetmeel (en bij voorkeur maïs-, aardappel- of tapiocazetmeel) , alginezuur en bepaalde complexe silicaten, alsmede met bindmiddelen voor granulering zoals poly-vinylpyrrolidon, sacharose, gelatine en acacia. Bovendien zijn smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, natriumlauryl-10 sulfaat en talk vaak zeer bruikbaar voor tabletteerdoel-einden. Vaste preparaten van een vergelijkbaar type kunnen ook worden gebruikt als vulmiddelen in gelatinecapsules; voorkeursmaterialen in dit verband omvatten ook lactose of melksuiker, alsmede polyethyleenglycolen met een hoog mo-15 lecuulgewicht. Wanneer voor orale toediening waterige suspensies en/of elixers worden gewenst, kan het actieve bestanddeel worden gecombineerd met diverse zoet- of geuren smaakstoffen, kleurstoffen of verven en, indien gewenst, emulgatoren en/of suspendeermiddelen, alsmede der-20 gelijke verdunningsmiddelen als water, ethanol, propyleen-glycol, glycerine en diverse vergelijkbare combinaties daarvan.
Voor parenterale toediening kunnen oplossingen van een verbinding van de onderhavige uitvinding in zowel se-25 sam- als pindaolie of in waterige propyleenglycol worden gebruikt. De waterige oplossingen dienen indien nodig op een geschikte wijze gebufferd (een pH van bij voorkeur groter dan 8) te zijn en het vloeibare oplosmiddel dient eerst isotonisch te zijn gemaakt. Deze waterige oplossin-30 gen zijn geschikt voor intraveneuze injectiedoeleinden. De olieachtige oplossingen zijn geschikt voor intra-articu-laire, intramusculaire en subcutane injectiedoeleinden. De bereiding van al deze oplossingen onder steriele omstandigheden wordt gemakkelijk uitgevoerd met farmaceutische 35 standaardtechnieken die voor de deskundigen bekend zijn.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op werkwijzen voor het behandelen van angst, depressie, schizo- 35 frenie en de andere stoornissen die worden genoemd in de beschrijving van de werkwijzen van de onderhavige uitvinding, waarbij een nieuwe verbinding van de onderhavige uitvinding en één of meer andere actieve middelen die 5 hierboven worden genoemd (bijv. een antagonist van de NKl-receptor, een tricyclisch antidepressivum, een antagonist van de 5HTlD-receptor of een remmer van de heropname van serotonine) tezamen, als onderdeel van hetzelfde farmaceutische preparaat, worden toegediend, alsmede werkwijzen 10 waarbij dergelijke actieve middelen apart worden toegediend als onderdeel van een geschikt doseerregime dat bestemd is om de voordelen van de combinatietherapie te verkrijgen. Het juiste doseerregime, de hoeveelheid van elke dosis van een actief middel die wordt toegediend en de 15 specifieke tijdsduren tussen de doses van elk actief middel zullen afhankelijk zijn van de patiënt die wordt behandeld, het specifieke actieve middel dat wordt toegediend en de aard en de ernst van de specifieke stoornis of aandoening die wordt behandeld. In het algemeen zullen de 20 nieuwe verbindingen van de onderhavige uitvinding wanneer deze worden gebruikt als een enkel actief middel of in een combinatie met een ander actief middel, aan een volwassen mens worden toegediend in een hoeveelheid van ongeveer 3 mg tot ongeveer 300 mg per dag, in enkele of verdeelde do-25 ses, en bij voorkeur van ongeveer 10 mg tot ongeveer 100 mg per dag. Dergelijke verbindingen kunnen worden toegediend in een regime tot 6 maal daags, en bij voorkeur 1 tot 4 maal daags, en in het bijzonder 2 maal daags en liefst 1 maal daags. Variaties kunnen niettemin optreden 30 en zijn afhankelijk van de diersoort die wordt behandeld en de individuele respons op het geneesmiddel, alsmede van het type van het farmaceutisch preparaat dat wordt gekozen en de tijdsduur en de tussenpoos waarmee een dergelijke toediening wordt uitgevoerd. In sommige gevallen zullen 35 doseerniveaus beneden de ondergrens van het voornoemde traject meer dan toereikend zijn, terwijl in andere gevallen nog grotere doses kunnen worden gebruikt zonder enige 36 schadelijke bijwerking te veroorzaken, mits dergelijke hogere doses eerst in verscheidene kleine doses worden onderverdeeld voor toediening gedurende de dag.
Een voorgestelde dagelijkse dosis van een 5HT-her-5 opnameremmer, bij voorkeur sertraline, is in de combina-tiewerkwijzen en preparaten van de onderhavige uitvinding voor orale, parenterale of buccale toediening aan de gemiddelde volwassen mens voor de behandeling van de aandoeningen die hierboven worden genoemd, ongeveer 0,1 mg tot 10 ongeveer 2000 mg en bij voorkeur ongeveer 1 mg tot ongeveer 200 mg van de 5HT-heropnameremmer per doseereenheid, die bijvoorbeeld 1 tot 4 maal daags zou kunnen worden toegediend. Een voorgestelde dagelijkse dosis van een 5HT1D-receptorantagonist is in de combinatiewerkwijzen en prepa-15 raten van de onderhavige uitvinding voor orale, parenterale, rectale of buccale toediening aan de gemiddelde volwassen menselijke persoon voor de behandeling van de aandoeningen die hierboven worden genoemd, ongeveer 0,01 mg tot ongeveer 2000 mg en bij voorkeur ongeveer 0,1 mg tot 20 ongeveer 200 mg van de 5HTlD-receptorantagonist, die bijvoorbeeld 1 tot 4 maal daags zou kunnen worden toegediend.
Voor intranasale toediening of toediening door inhalatie worden de nieuwe verbindingen van de onderhavige uitvinding gemakkelijk afgegeven in de vorm van een oplos-25 sing of suspensie uit een houder met een pomp die wordt ingedrukt of gepompt door de patiënt, of als een aërosol-spray die wordt aangeboden uit een onder druk staande houder of een vernevelaar, met het gebruik van een geschikt drijfgas, bijv. dichloordifluormethaan, trichloorfluorme-30 thaan, dichloortetrafluorethaan, koolstofdioxide of een ander geschikt gas. Bij een onder druk staande aërosol kan de doseereenheid worden bepaald door te voorzien in een ventiel dat een afgemeten hoeveelheid afgeeft. De onder druk staande houder of vernevelaar kan een oplossing of 35 suspensie van de actieve verbinding bevatten. Capsules en patronen (die bijvoorbeeld uit gelatine zijn gemaakt) voor gebruik in een inhalator of insufflator kunnen zodanig 37 worden geformuleerd dat deze een poedermengsel van een verbinding van de onderhavige uitvinding en een geschikte poedergrondstof zoals lactose of zetmeel bevatten. Preparaten van de actieve verbindingen van de onderhavige uit-5 vinding voor behandeling van de aandoeningen die hierboven worden genoemd, worden bij de gemiddelde volwassen menselijke persoon bij voorkeur zo ingesteld dat elke afgemeten dosis of "puf” aërosol 20 pg tot 1000 pg actieve verbinding bevat. De totale dagelijkse dosis van een aërosol zal 10 in het traject van 100 pg tot 10 pg zijn. De toediening kan verscheidene malen daags gescheiden, bijvoorbeeld 2, 3, 4 of 8 maal, waarbij, bijvoorbeeld, elke maal 1, 2 of 3 doses worden gegeven.
Het vermogen van de nieuwe verbindingen van de onder-15 havige uitvinding om zich te binden aan de dopamine D2-re- ceptor kan worden bepaald met gebruik van gebruikelijke binding-assays voor radioliganden aan de receptor. Alle receptoren kunnen heteroloog tot expressie worden gebracht in cellijnen en bindings-assays kunnen met gebruik van de 20 procedures die hierna worden geschetst worden uitgevoerd in membraanpreparaten uit de cellijnen. De ICso-concentra- ties kunnen worden bepaald door niet-lineaire regressie van de van concentratie afhankelijke vermindering van de specifieke binding. De Cheng-Prussoff-vergelijking kan 25 worden gebruikt voor het omzetten van de IC50-waarden in de Ki-concentraties. Zie het onderstaande voorbeeld 71 voor een beschrijving van de assay die wordt gebruikt voor het bepalen van de binding van de verbindingen van de onderhavige uitvinding aan de dopamine D2-receptor en de gegevens 30 van de binding die voor de geteste verbindingen worden verkregen.
Verbindingen van de onderhavige uitvinding laten bij voorkeur Ki-waarden zien van niet meer dan 100 nM, bij voorkeur van niet meer dan 50 nM, nog liever zelfs van 35 niet meer dan 25 nM en liefst van niet meer dan 10 nM.
De volgende voorbeelden illustreren de bereiding van verscheidene verbindingen van de onderhavige uitvinding.
38
De smeltpunten zijn ongecorrigeerd. De NMR-gegevens worden vermeld in delen per miljoen en kennen als referentie het lock-signaal van deuterium in het oplosmiddel van het monster. Elke verwijzing naar een "titelverbinding" in een 5 onderstaand voorbeeld heeft betrekking op de verbinding die in de titel van het desbetreffende voorbeeld wordt genoemd. Het laatste voorbeeld geeft de uitkomsten van een assay van de opname van thymidine voor verbindingen die zijn geproduceerd zoals toegelicht in de voorgaande voor-10 beelden.
VOORBEELDEN
De volgende voorbeelden illustreren één of meer uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding die hierboven 15 wordt beschreven.
VOORBEELD 1 3- (Trifenyl-X5-fosfanylideen)propionzuurbromide (2)
Aan een oplossing van 3-broompropionzuur (1) (15 g, 20 98 mmol) in acetonitril (MeCN) (200 ml) werd trifenylfos- fine (ΡΙΊ3Ρ) (25,71 g, 98 mmol) toegevoegd en er werd gedurende 24 uur gerefluxt. Het oplosmiddel werd afgedampt, de ontstane oranjekleurige olie werd gewassen met diethyl-ether (Et20), en de moederloog werd geconcentreerd uit to-25 lueen, waarbij de titelverbinding (2) als een witte, vaste stof werd verkregen.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,84-7,68 (m, 15H), 3,77 (m, 2H), 3, 08 (m, 2H) .
30 N-{3-Formyl-6-[4-(tetrahydropyran-2-yloxy)butoxy]pyridine-2-yl}-2,2-dimethylpropionamide (4)
Aan een oplossing van 2,2-dimethyl-N-{6-[4-(tetrahy-dropyran-2-yloxy)butoxy]pyridine-2-yl}propionamide (3) (Amerikaanse octrooiaanvrage 20050043309) (10 g, 28,53 35 mmol) in droge tetrahydrof uran (THF) (120 ml) werd bij -78°C n-butyllithium (n-BuLi) (2,5 M in hexanen, 28,53 ml, 71,33 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 39 3 uur geroerd bij 0°C. N,N-dimethylformamide (DMF) (6,6 ml, 85,6 mmol) werd bij -78°C aan het reactiemengsel toegevoegd en er werd gedurende 2 uur geroerd bij kamertemperatuur. Verzadigde NaHCC>3-oplossing werd toegevoegd en er 5 werd geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen met H2O, geconcentreerde zoutoplossing en gedroogd op Na2S04. Indamping onder vacuum leverde de titelverbin-ding (4) als op een olie.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 10,21 (s, 1H) , 8,27 (d, 1H) , 6,98 10 (d, 1H), 5,11 (m, 1H) , 4,23-4,19 (m, 3H) , 3, 99-3, 84 (m, 3H), 2,38-1,96 (m, 10H), 1,82 (s, 9H).
4-(2-(2,2-Dimethylpropionylamino)-6-[4-(tetrahydropyran-2-yloxy)butoxylpyridine-S-ylibut-S-eenzuur (5) 15 NaH (0,95 g, 39,6 mmol) werd bij kamertemperatuur in porties toegevoegd aan dimethylsulfoxide (DMSO) (10 ml), waarna de toevoeging van meer DMSO (5 ml) volgde. Na gedurende 10 minuten geroerd te zijn werd 3-(trifenyl-λ5-fosfanylideen)propionzuurbromide (2) (8,22 g, 19,81 mmol) 20 in porties toegevoegd. Het reactiemengsel werd geroerd tot een lichtoranje kleur van het fosfoniumylide werd gevormd (ongeveer 30 min). N-{3-Formyl-6-[4-(tetrahydropyran-2-yloxy)butoxy]pyridine-2-yl}-2,2-dimethylpropionamide (4) , 3 g, 7,92 mmol) dat tevoren was opgelost in THF (10 ml), 25 werd druppelsgewijs toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende de nacht geroerd bij kamertemperatuur. Aan het reactiemengsel werd ijs gevoegd en er werd geëxtraheerd met Et20 (x 3) . De waterige laag werd aangezuurd tot pH = 6 met 3 M HC1 en geëxtraheerd met EtOAc (x 3) . De organi-30 sche laag werd gewassen met H20, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04 en ingedampt, hetgeen de titel-verbinding (5) als een olie gaf.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,42 (d, 1H) , 6,60 (d, 1H) , 6,38 (m, 1H) , 5,81 (m, 1H) , 4,60 (m, 1H) , 4,26 (t, 2H) , 3,82 35 (m, 2H), 3,45 (m, 2H) , 3,21 (m, 2H) , 1,91-1,42 (m, 10H) , 1,32 (s, 9H).
40 4- {2- (2,2-Dimethylpropionylami.no) -6- [4- (tetrahydropyran-2-yloxy)butoxy]pyridine-3-yl}boterzuur (6)
Aan een oplossing van 4 — {2—(2,2-dimethylpropionylami-no)-6-[4-(tetrahydropyran-2-yloxy)butoxy]pyridine-3-yl}-5 but-3-eenzuur (5) (8,8 g, 20,27 mmol) in EtOH (80 ml) werd
NaHC03 (8,51 g, 101,38 mmol) toegevoegd, en N2-gas werd doorgeleid gedurende 15 minuten. Pd-C (35% vol./vol.) werd in porties toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende de nacht geroerd onder H2 van atmosferische druk, en er 10 werd gefiltreerd door Celite. Het filtraat werd geconcentreerd onder vacuüm, hetgeen de titelverbinding (6) als een dikke olie gaf.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,56 (s, 1H) , 7,44 (d, 1H) , 6,58 (d, 1H), 4,61 (m, 1H) , 4,22 (t, 2H) , 3,81 (m, 2H) , 3,44 15 (m, 2H) , 2,56 (t, 2H) , 2,32 (t, 2H) , 1, 93-1,42 (m, 10H) , 1,36 (s, 9H).
4-{2-Amino-6- [4- (tetrahydropyran-2-yloxy)butoxyJpyridine- 3-yl}boterzuur (7) 20 Aan een oplossing van 4-{2-(2,2-dimethylpropionylami-
no)-6-[4-(tetrahydropyran-2-yloxy)butoxy]pyridine-3-yl)bo-terzuur (6) (7,2 g, 16,58 mmol) in EtOH (50 ml) werd 2,5 M
KOH (50 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 36 uur gerefluxt, gekoeld in een ijsbad en geleidelijk 25 aangezuurd tot pH = 6 met 3 M HC1, waarna de titelverbin-ding (7) uitkristalliseerde als een witte, vaste stof. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20 (d, 1H) , 5,88 (d, 1H) , 4,61 (m, 1H), 4,04 (t, 2H) , 3,82 (m, 2H) , 3,47 (m, 2H) , 2,43 (m, 4H), 1,96-1,42 (m, 10H).
30 2- [4- (Tetrahydropyran-2-yloxy)butoxy] -5,6,7,9-tetrahydro-pyrido[2,3-b]azepine-8-on (8)
Aan een oplossing van 4-{2-amino-6-[4-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)butoxy]pyridine-3-ylJboterzuur (7) (2,71 g, 35 7,69 mmol) in CH2C12 (230 ml) werden dicyclohexylcarbodi- imide (DCC) (2,78 g, 13,47 mmol) en 4-dimethylaminopyri-dine (DMAP) (1,64 g, 13.47 mmol) toegevoegd, en er werd 41 gedurende de nacht geroerd bij kamertemperatuur. Het reac-tiemengsel werd gekoeld in een ijsbad en de vaste stof werd afgefiltreerd. Het filtraat werd geconcentreerd, en silicagelkolomchromatografie, waarbij werd geëlueerd met 5 MeOH:CHCl3 (3:97), gaf de verbinding (8) als een dikke olie.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,59 (s, 1H) , 7,41 (d, 1H) , 6,43 (d, 1H) , 4,60 (m, 1H) , 4,21 (t, 2H) , 3,81 (m, 2H) , 3,44 (m, 2H) , 2,74 (t, 2H) , 2,47 (t, 2H) , 2,21 (m, 2H) , 1,92- 10 1,43 (m, 10H) .
2-(4-Hydroxybutoxy)-5,6,7,9-tetrahydropyrido[2,3-b]azepi-ηβ-8-οη (9)
Aan een oplossing van 2-[4-(tetrahydropyran-2-yl-15 oxy)butoxy]-5,6,7,9-tetrahydropyrido[2,3-b]azepine-8-on
(8) (2,1 g, 6,28 mmol) in methanol (MeOH) (15 ml) werd 3M
HC1 (3,15 ml) toegevoegd, en er werd gedurende 4 uur geroerd bij kamertemperatuur. Verzadigd NaHC03 werd toegevoegd en er werd geëxtraheerd met ethylacetaat (EtOAc) (x 20 3) . De organische laag werd gewassen met H2O, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04 en ingedampt. Zuivering van het ontstane oranjekleurige olieachtige, materiaal over een silicakolom, waarbij werd geëlueerd met MeOH:CHCl3 (5:95), gaf de titelverbinding (9) als een 25 olie.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,55 (d, 1H) , 6,51 (d, 1H) , 4,24 (t, 2H), 3,60 (t, 2H) , 2,70 (t, 2H) , 2,37 (t, 2H) , 2,21 (m, 2H) , 1,82 (m, 2H) , 1,66 (m, 2H) .
30 4- (8-OXO-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido [2,3-b] azepine-2-yl- oxy)butyraldehyd (10)
Aan een mengsel van 2-(4-hydroxybutoxy)-5,6,7,9-tetrahydropyrido [2 , 3-b] azepine-8-on (0,68 g, 2,72 mmol) (9) in 1,2-dichloorethaan (DCE) (55 ml) werd o-joodoxybenzoë-35 zuur (1,9 g, 6,8 mmol) toegevoegd en er werd gedurende 5 uur gerefluxt. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en het filtraat geconcentreerd en gezuiverd over een silicakolom, 42 waarbij werd geëlueerd met EtOAc:hexanen (6:4), vervolgens werd gewijzigd in (9:1), hetgeen de titelverbinding (10) als een witte, vaste stof gaf.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,82 (s, 1H) , 7,41 (d, 1H) , 7,38 5 (s, 1H), 6,42 (d, 1H) , 4,22 (t, 2H) , 2,76 (t, 2H) , 2,62 (t, 2H), 2,47 (t, 2H), 2,22 (m, 2H) , 2,08 (m, 2H) .
VOORBEELD 2 10 H o 2 - [4- (4-Naf taleen-l-ylpiperazine-l-yl)butoxy] -5,6,7,9-te-trahydropyrido[2,3-b]azepine-8-on
Aan een oplossing van 4-(8-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-15 pyrido[2,3-b]azepine-2-yloxy)butyraldehyd (10), (0,15 g, 0,6 mmol) en 1-naftylpiperazine (0,208 g, 0,84 nunol) in 1,2-dichloorethaan (8 ml) werd bij 0°C triethylamine (Et3N) (0,23 ml, 1,68 mmol) toegevoegd. Na gedurende 10 minuten roeren bij kamertemperatuur werd NaBH(OAc)3 (0,195 20 g, 0,92 mmol) aan het reactiemengsel toegevoegd en men liet gedurende 1,5 uur roeren. Verzadigde NaHC03-oplossing (10 ml) werd aan het reactiemengsel toegevoegd en werd gedurende 15 minuten geroerd, waarna de toevoeging van EtOAc (30 ml) volgde. De organische laag werd afgescheiden en 25 gewassen met verzadigd NaHC03, geconcentreerde zoutoplossing en gedroogd op Na2S04. Zuivering van het ontstane bruine olieachtige materiaal over een kolom met silica, waarbij werd geëlueerd met EtOAc:MeOH (98:2), leverde 0,27 g van het gekoppelde product als een wit schuim op. Het 30 laatstgenoemde werd opgelost in de minimale hoeveelheid CH2CI2 en 1 M HC1 in diethylether (0,6 ml, 0,6 mmol) werd bij 0°C druppelsgewijs toegevoegd. Toevoeging van meer diethylether bij kamertemperatuur deed de titelverbinding 43 als een witte, vaste stof uitkristalliseren; sm.p. 226-27 °C.
1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 9,72 (s, 1H) , 8,16 (d, 1H) , 7,92 (d, 1H), 7,66 (d, 1H) , 7,61 (d, 1H) , 7,56 (m, 2H) , 5 7,21 (d, 1H), 6,56 (d, 1H) , 4,22 (t, 2H) , 3,62 (m, 2H) , 3,56-3,24 (m, 8H) , 3,16 (m, 2H) , 2,62 (t, 2H) , 2,21 (t, 2H), 1,96-1,78 (m, 4H).
VOORBEELD 3 10
Cl k /NL l H N0 2-{4- [4-(2,3-Dichloorfenyl)piperazine-l-yl]butoxy}- 5.6.7.9- tetrahydropyrido [2,3-b] azepine-8-on 15 2-{4-[4-(2,3-Dichloorfenyl)piperazine-l-yl]butoxy}- 5.6.7.9- tetrahydropyrido[2,3-b]azepine-8-on werd geproduceerd met gebruik van een werkwijze vergelijkbaar met voorbeeld 2, waarbij 1-(2,3-dichloorfenyl)piperazine-hydrochloride (Lancaster) de vervanger was van 1-naftylpi- 20 perazine in de eerste stap van de werkwijze. De titelver- binding kristalliseerde in de laatste stap als een witte, vaste stof; sm.p. = 188-189°C.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,73 (s, 1H) , 7,61 (d, 1H) , 7,39 (m, 1H) , 7,22 (d, 1H) , 6,56 (d, 1H) , 4,22 (t, 2H) , 25 3,59 (m, 2H) , 3, 42-3,03 (m, 10H) , 2,61 (t, 2H) , 2,21 (m, 2H), 1,93-1,68 (m, 4H).
44 VOORBEELD 4
S^O jOQ
O N Ν-Ά H xO
5 2-[4-(4-Chroman-8-ylpiperazine-l-yl)butoxy]-5,6,7,9-tetra- hydxopyrido[2,3-b]azepine-8-on 2-[4-(4-Chroman-8-ylpiperazine-l-yl)butoxy]-5,6,7,9-tetrahydropyrido[2,3-b]azepine-8-on werd geproduceerd met gebruik van een werkwijze vergelijkbaar met voorbeeld 2, 10 waarbij l-chroman-8-ylpiperazine-hydrochloride (Amerikaanse octrooiaanvrage 20050043309) de vervanger was van 1- naftylpiperazine in de eerste stap van de werkwijze. De titelverbinding kristalliseerde in de laatste stap als een witte, vaste stof; sm.p. = 186-187°C.
15 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,72 (s, 1H) , 7,61 (d, 1H) , 6,76 (m, 3H) , 6,53 (d, 1H) 4,22 (t, 2H) , 4,18 (t, 2H) , 3,56 (m, 4H) , 3,18 (m, 4H) , 2,94 (m, 2H) , 2,76 (t, 2H) , 2,62 (t, 2H) , 2,24 (m, 2H) , 2,08 (m, 2H) , 1,92-1,70 (m, 6H) .
20 VOORBEELD 5
6*0_.JOQ
H xO
25 2-{4-[4-(5,6,7,8-Tetrahydronaftaleen-1-y1)piperaz ine-1- yl]butoxy>-5,6,7,9-tetrahydropyrido[2,3-b]azepine-8-on 2 —{4 —[4-(5,6,7,8-Tetrahydronaftaleen-l-yl)piperazine-l-yl]butoxy}-5,6,7,9-tetrahydropyrido[2,3-b]azepine-8-on werd geproduceerd met gebruik van een werkwijze vergelijk- 30 baar met voorbeeld 2, waarbij l-chroman-8-ylpiperazine- 45 hydrochloride (Amerikaanse octrooiaanvrage 20050043309) de vervanger was van 1-naftylpiperazine in de eerste stap van de werkwijze. De hoeveelheden van de in de procedure gebruikte reagentia werden aangepast naar gelang van hetgeen 5 van toepassing was. De titelverbinding kristalliseerde in de laatste stap als een witte, vaste stof; sm.p. = 216-217 °C.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 9, 73 (s, 1H) , 7,61 (d, 1H) , 7,08 (t, 1H) , 6,85 (t, 2H) , 6,52 (d, 1H) 4,22 (t, 2H) , 10 3, 54 (t, 2H), 3,25-2, 97 (m, 8H) , 2,77-2,56 (m, 6H) , 2,22 (m, 2H) , 2,10 (m, 2H) , 1,90-1, 64 (m, 8H) .
VOORBEELD 6
^O^jüQ
15 H N0 2- [4- (4-Indan-4-ylpiperazine-l-yl)butoxy] -5,6,7,9-tetrahy-dropyrido[2,3-b]azepine-8-on 2-[4-(4-Indan-4-ylpiperazine-l-yl)butoxy]-5,6,7,9-te-20 trahydropyrido[2,3-b]azepine-8-on werd geproduceerd met gebruik van een werkwijze vergelijkbaar met voorbeeld 2, waarbij l-indan-4-ylpiperazine-hydrochloride (Amerikaanse octrooiaanvrage 20050043309) de vervanger was van 1-naftylpiperazine in de eerste stap van de werkwijze. De ti-25 telverbinding kristalliseerde in de laatste stap als een witte, vaste stof; sm.p. = 207-208°C.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,72 (s, 1H) , 7,61 (d, 1H) , 7,10 (t, 1H), 6,92 (d, 1H) , 6,75 (d, 1H) , 6,53 (d, 1H) , 4,22 (t, 2H) , 3,56 (m, 2H) , 3,38 (m, 2H) , 3,25-2,98 (m, 30 6H) , 2,87-2,75 (m, 4H) , 2,61 (t, 2H) , 2,22 (m, 2H) , 2,11 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,88-1,74 (m, 4H) .
46 VOORBEELD 7
jOQ
v'^ O N XN"\\
H xO
5 2-{4-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)piperazine-l-yl]bu- toxy}-5,6,7,9-tetrahydropyrido[2,3-b]azepine-8-on 2—{4—[4—(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)piperazine-l-yl]-butoxy}-5,6,7,9-tetrahydropyrido[2,3-b]azepine-8-on werd geproduceerd met gebruik van een werkwijze vergelijkbaar 10 met voorbeeld 2, waarbij 1-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazine-hydrochloride (Amerikaanse octrooiaanvrage 20050043309) de vervanger was van 1-naftylpiperazine in de eerste stap van de werkwijze. De titelverbinding kristalliseerde in de laatste stap als een witte, vaste stof; 15 sm.p. = 176-177°C.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,18 (s, 1H) , 9,73 (s, 1H) , 7,62 (d, 1H), 6,91 (d, 1H) , 6,78 (t, 1H) , 6,42 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 4,52 (t, 2H) , 4,22 (t, 2H) , 3,65 (m, 2H) , 3.55 (m, 2H), 3,24-3,08 (m, 6H) , 3,10 (m, 2H) , 2,62 (t, 20 2H), 2,42 (m, 2H), 2,22 (m, 2H) , 1,88-1,73 (m, 4H) .
VOORBEELD 8 (J Π r^o j. Η Ό 25 2-{4-[4-(7-Fluornaftaleen-l-yl) piperazine-l-yl] butoxy}- 5,6,7,9-tetrahydropyrido[2,3-b]azepine-8-on 2-{4-[4-(7-Fluornaftaleen-l-yl)piperazine-l-yl]bu-toxy}-5,6,7,9-tetrahydropyrido[2,3-b]azepine-8-on werd ge-30 produceerd met gebruik van een werkwijze vergelijkbaar met 47 voorbeeld 2, waarbij 1-(7 — fluornaftaleen-l-yl)piperazine-trifluoracetaat (Amerikaanse octrooiaanvrage 20050043309) de vervanger was van 1-naftylpiperazine in de eerste stap van de werkwijze. De titelverbinding kristalliseerde in 5 een laatste stap als een witte, vaste stof; sm.p. = 202-203°C.
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,24 (s, 1H) , 9,78 (s, 1H) , 8,05 (k, 1H) , 7,82 (m, 1H) , 7,75 (d, 1H) , 7,62 (d, 1H) , 7,48 (m, 2H) , 7,28 (d, 1H) , 6,48 (d, 1H) , 4,24 (t, 2H) , 10 3, 64 (m, 2H), 3, 48-3,34 (m, 4H) , 3,28-3,16 (m, 4H) , 2,62 (t, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,94-1,76 (m, 4H).
VOORBEELD 9
rrO PO
\ P L NL ^ ƒ
15 H xO
2-{4-[4-{3,4-Dihydro-2H-benzo[b] [1,4]dioxepine-6-yl)pipe-razine-l-yl]butoxy}-5,6,7,d-tetrahydropyrido[2,3-b]azepi-ηβ-8-οη 20 2-{4-[4-(3,4-Dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepine-6-yl)- piperazine-l-yl]butoxy}-5,6,7,9-tetrahydropyrido[2,3-b]-azepine-8-on werd geproduceerd met gebruik van een werkwijze vergelijkbaar met voorbeeld 2, waarbij l-(3,4-dihy-dro-2H-benzo[b][1,4]dioxepine-6-yl)piperazine-dihydrochlo-25 ride (Amerikaanse octrooiaanvrage 20050043309) de vervanger was van 1-naftylpiperazine in de eerste stap van de werkwijze. De titelverbinding kristalliseerde in de laatste stap als een witte, vaste stof; sm.p. = 200-201 °C. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d5) δ 9,78 (s, 1H) , 7,61 (d, 1H) , 30 6, 94 (t, 1H), 6,65 (m, 2H) , 6,52 (d, 1H) , 4,22 (t, 2H) , 4,18 (m, 4H) , 3,92 (s, 2H) , 3, 60-3,44 (m, 4H) , 3,22-2,98 (m, 5H) , 2,62 (t, 2H) , 2,21 (m, 2H) , 2,08 (m, 4H) , 1,88- 1,71 (m, 4H).
VOORBEELD 10 48
An h 0 5 8-{4-[4-(8-Οχο-β,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-b]azepine- 2-yloxy)butyl]piperazine-l-yl}naftaleen-2-carbonitril 8-{4 - [4-(8-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-b]-azepine-2-yloxy)butyl]piperazine-l-yl}naftaleen-2-carbonitril werd geproduceerd met gebruik van een werkwijze ver-10 gelijkbaar met voorbeeld 2, waarbij 8-piperazine-l-yl-naftaleen-2-carbonitril (Amerikaanse octrooiaanvrage 20050043309) de vervanger was van 1-naftylpiperazine in de eerste stap van de werkwijze. De titelverbinding kristalliseerde in de laatste stap als een witte, vaste stof; 15 sm.p. = 209-210°C.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,72 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,13 (d, 1H), 7,81 (m, 2H) , 7,69 (t, 1H) , 7,62 (d, 1H) , 7,38 (d, 1H), 6,55 (d, 1H) , 4,23 (t, 2H) , 3,63 (m, 2H) , 3,54-3, 38 (m, 5H) , 3,31-3,18 (m, 4H) , 2,61 (t, 2H), 2,22 20 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,96-1,76 (m, 4H).
VOORBEELD 11
fr o jftO
VN-.
8 H 0 25 2-{4-[4-(1-Methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoline-8-yl)-piperazine-l-yl]butoxy} -5,6,7,9-tetrahydropyrido [2,3-b] -azepine-8-on 2-{4-[4-(l-Methyl-2-oxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinoline-30 8-yl)piperazine-l-yl]butoxy}-5, 6,7,9-tetrahydropyrido[2,3- 49 b]azepine-8-on werd geproduceerd met gebruik van een werkwijze vergelijkbaar met voorbeeld 2, waarbij 1-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazinehydrochloride (Amerikaanse octrooiaanvrage 20050043309) de vervanger was van 1-5 naftylpiperazine in de eerste stap van de werkwijze. De titelverbinding kristalliseerde in de laatste stap als een witte, vaste stof; sm.p. = 184-185°C.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,24 (s, 1H) , 9,76 (s, 1H) , 7,63 (s, 1H), 7,03 (m, 3H) , 6,54 (d, 1H) , 4,22 (t, 2H) , 10 3,66 (m, 4H) , 3,36-3,18 (m, 7H) , 3,0 (m, 2H) , 2,78 (t, 2H) , 2,60 (t, 2H) , 2,52 (m, 2H) , 2,26 (m, 2H) , 2,16 (m, 2H), 1,96-1,69 (m, 4H).
VOORBEELD 12 15 N- [ 6- (4-Benzyloxybutoxy) -3-f ormylpyridine-2-yl] -2,2-dime-thylpropionamide (13)
Een oplossing van 4-benzyloxybutaan-l-ol (12) (8,43 ml, 48 mmol) in DMF (50 ml) werd bij 0°C onder stikstof behandeld met NaH (1,52 g, 60 mmol) . Het mengsel werd ge-20 durende 15 minuten bij deze temperatuur geroerd en vervolgens behandeld met porties van N-(6-chloor-3-formylpyri-dine-2-yl)-2,2-dimethylpropionamide (11), (Journal of Organic Chemistry, 55(15), 4744-50; 1990, 5,76g, 24 mmol).
Nadat de toevoeging was geschied, liet men het mengsel ge-25 durende nog 1 uur roeren. NH4C1 in water werd toegevoegd om de reactie af te breken. Het mengsel werd opgenomen in EtOAc en gewassen met water, gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door silicagelkolomchromatogra-fie, hetgeen de titelverbinding (13) (6,15 g) gaf.
30 aH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 11,50 (s, 1H) , 9,75 (s, 1H) , 7,80 (d, 1H), 7,40 - 7,20 (m, 5H), 6,45 (d, 1H) , 4,50 (m, 4H), 3,50 (t, 2H), 2,00 - 1,70 (m, 4H), 1,40 (s, 9H).
N- [6- (4-Benzyloxybutoxy) -3- (2-methoxyvinyl)pyridine-2-yl] -35 2,2-dimethylpropionamide (14)
Een 1,8 M oplossing van fenyllithium in diethylether (36,2 ml, 2,5 equivalenten) werd druppelsgewijs toegevoegd 50 aan een geroerd, gekoeld mengsel van (methoxymethyl)tri-fenylfosfoniumchloride (22,0 g, 65,1 mmol, 2,5 equiv.) in watervrije diethylether (200 ml) van -50°C. Roeren werd gedurende 2 uur voortgezet tussen -50 en -30°C en vervol-5 gens liet men het mengsel in 30 minuten opwarmen tot 0°C. N-[6-(4-Benzyloxybutoxy)-3-formylpyridine-2-yl]-2,2-dime-thylpropionamide (13) (10,0 g, 26,0 mmol), opgelost in diethylether (50 ml), werd aan het mengsel toegevoegd, en het roeren werd gedurende 3 uur bij 0°C en vervolgens ge-10 durende 16 uur bij kamertemperatuur voortgezet. Ammonium-chlorideoplossing in water werd aan het mengsel toegevoegd en de diethyletherlaag werd afgescheiden. De waterige oplossing werd tweemaal geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische lagen werden gedroogd op Na2S04 en 15 geconcentreerd. Het residu werd gechromatografeerd over een silicagelkolom en ethylacetaatrhexaan (1:4) als loop-middel. De titelverbinding (14) (E/Z-mengsel) werd verkregen als een kleurloze olie.
1H-NMR: δ (CDC13, 400 MHz): overheersende isomeer: δ 8,05 20 ((d, 1H), 7,65 (br s, 1H) , 7,30-7,25 (m, 5H) , 6,50 (d, 1H), 6,10 (d, 1H), 5,05 (d, 1H) , 4,50 (s, 2H) , 4,25 (m, 2H) , 3,75 (s, 3H), 3,50 (t, 2H) , 1,85-1,70 (m, 4H) , 1,26 (s, 9H) . Ondergeschikte isomeer: δ 7,55 (d, 1H) , 7,40 (br s, 1H), 7,30-7,25 (m, 5H) , 6,80 (d, 1H) , 6,50 (d, 1H) , 25 5, 60 (d, 1H), 4,50 (s, 2H) , 4,25 (m, 2H) , 3,65 (s, 3H) , 3,50 (t, 2H), 1,85-1,70 (m, 4H), 1,28 (s, 9H).
ESMS: 413,03, exacte massa: 412.
6- (4-Benzyloxybutoxy) -3- (2-methoxyvinyl)pyridine-2-ylainine 30 (15) N-[6-(4-Benzyloxybutoxy)-3-(2-methoxyvinyl)pyridine-2-yl]-2,2-dimethylpropionamide (14) (8,6 g), ethanol (100 ml) en 2N KOH oplossing (100 ml) werden gedurende de nacht gekookt en geroerd onder reflux. Het reactiemengsel werd 35 geëxtraheerd (x 3) met dichloormethaan. De gecombineerde organische laag werd gedroogd Na2S04, geconcentreerd en gedroogd onder hoogvacuüm. De titelverbinding (15) werd ver- 51 kregen als een bleekgele, vaste stof die zonder verdere zuivering in de volgende stap werd gebruikt.
1H-NMR: δ (CDCI3, 400 MHz): Overheersende isomeer: δ 7,38-7,25 (m, 5H) , 7,20 (d, 1H) , 6,70 (d, 1H) , 6,10 (d, 1H) , 5 5,55 (d, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,30 (br s, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,50 (t, 2H) , 1,90-1,80 (m, 4H) . Ondergeschikte isomeer: δ 7,60 (d, 1H) , 7,38-7,20 (m, 6H) , 6,10 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,50 (s, 3H) , 3,70 (s, 3H) , 3,50 (t, 3H) , 1,90-1,80 (m, 4H) .
10 ESMS: 329,0, exacte massa: 328.
2-(4-Benzyloxybutoxy)-7,9-dihydro-l,7,9-triazabenzocyclo-hepteen-8-on (16)
Aan een geroerde oplossing van 6-(4-benzyloxybutoxy)-15 3-(2-methoxyvinyl)pyridine-2-ylamine (15), (5,9 g, 18,0 mmol) in dichloormethaan (80 ml) werd trichlooracetyliso-cyanaat (5,1 g, 27,0 mmol, 1,5 equiv.) druppelsgewijs toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 1 uur geroerd bij kamertemperatuur en vervolgens werd een verzadigd 20 mengsel van 70% perchloorzuur (20 ml) in ether (50 ml) toegevoegd. Het ontstane mengsel werd gedurende 1 uur geroerd en zorgvuldig basisch gemaakt met verzadigde NaHC03~ oplossing. De organische laag werd afgescheiden en de water laag geëxtraheerd met DCM. De gecombineede organische 25 lagen werden gedroogd op Na2S0i en geconcentreerd. Het residu werd opgenomen in methanol (50 ml) en IN NaOH-oplossing (50 ml) werd toegevoegd, en werd gedurende 30 minuten geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd geëxtraheerd met DCM (x 3) . De gecombineerde DCM-30 lagen werden gedroogd op Na2SC>4 en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door flash-chromatografie met 30% ethylacetaat in hexaan als loopmiddel. De titelverbinding (16) werd verkregen als een witte, vaste stof.
Hi-NMR: δ (CDC13, 400 MHz) δ 9,15 (br s, 1H) , 7,85 (d, 1H) , 35 7,75 (d, 1H) , 7,35-7,20 (m, 5H) , 6,65 (d, 1H) , 6,45 (d, 1H), 5,70 (br s, 1H), 4,50 (s, 2H) , 4,30 (t, 2H), 3,55 (t, 2H) , 1,95-1,80 (m, 4H) .
52 ESMS: 339,96, exacte massa: 339.
2-(4-Hydroxybutoxy)-5,6,7,9-tetrahydro-l,7,9-triazabenzo-cyclohepteen-8-on (17) 5 2-(4-Benzyloxybutoxy)-7,9-dihydro-l, 7,9-triazabenzo- cyclohepteen-8-on (16), (4,1 g) werd opgelost in methanol (150 ml) en 10% Pd-C (3,0 g) werd toegevoegd. De ontstane slurrie werd gedurende 5 uur bij kamertemperatuur gehydro-geneerd onder een druk van 40 psi. Het reactiemengsel werd 10 gefiltreerd door een laag Celite en de katalysator op de Celite werd gewassen met methanol. Het gecombineerde fil-traat en de wasvloeistoffen werden geconcentreerd en gedroogd onder hoogvacuüm. De titelverbinding (17) werd verkregen als een witte, vaste stof die zonder verdere zuive-15 ring in de volgende stap werd gebruikt.
1H-NMR: δ (CD3OD, 400 MHz) δ 7,45 (d, 1H) , 6,30 (d, 1H) , 4, 25 (t, 2H), 4,00 (dd, 2H), 3,00 (t, 2H) , 3,0 (t, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,65 (m, 2H).
ESMS: 252,08, exacte massa: 251.
20 VOORBEELD 13
Ax^jCQ· η Ό 25 2-[4-(4-Indan-4-ylpiperazine-l-yl)butoxy]-5,6,7,9-tetrahy- dro-1,7,9-triazabenzocyclohepteen-8-on
Aan 2-(4-hydroxybutoxy)-5,6,7,9-tetrahydro-l,7,9-tri-azabenzocyclohepteen-8-on (17) (0,20 g, 0,8 mmol) in dichloormethaan (30 ml) en THF (5 ml) werd Dess-Martin-30 perjodinaan (0,48 g, 1,12 mmol, 1,4 equiv.) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 2 uur geroerd bij kamertemperatuur. De reactie werd afgebroken met natriumbicarbonaatop-lossing (20 ml) die natriumthiosulfaat (1,25 g, 8,0 mmol, 10,0 equiv) bevatte. Na extractie met dichloormethaan (3 x 53 50 ml) werden de gecombineerde organische fasen gewassen met geconcentreerde zoutoplossing (20 ml), gedroogd en geconcentreerd, hetgeen het gewenste product (18) in de vorm van een bleekgele, vaste stof gaf, die werd opgelost in 5 1,2-dichloorethaan (20 ml). Aan deze oplossing werden ach tereenvolgens l-indan-4-ylpiperazine-hydrochloride (Amerikaanse octrooiaanvrage 20050043309; 0,23 g, 0,96 mmol, 1,2 equiv.), triethylamine (0,25 ml, 1,60 mmol, 2,0 equiv.), NaBH(0Ac)3 (0,24 g, 1,12 mmol, 1,4 equiv.) toegevoegd. Het 10 aldus verkregen mengsel werd gedurende 1 uur geroerd bij kamertemperatuur, de reactie werd afgebroken met water en natriumbicarbonaat. Na extractie met dichloormethaan (3x 50 ml) werden de gecombineerde organische fasen gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd over een si-15 licagelkolom (5% MeOH in dichloormethaan) , hetgeen de ti-telverbinding als een kleurloos schuim gaf; sm.p.: 70- 72 °C.
1H-NMR δ (CDC13, 400 MHz): δ 7,35 (d, 1H) , 7,10 (t, 1H) , 6,90 (d, 1H), 6,75 (d, 1H) , 6,25 (d, 1H) , 4,25 (t, 2H) , 20 4,06 (t, 2H) , 3,10-2,90 (m, 6H) , 2,90-2,80 (m, 4H) , 2,60 (br s, 4H), 2,45 (t, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,80-1,60 (m, 4H) , HPLC: 92,93%.
MS: 436,09, exacte massa: 435.
25 VOORBEELD 14
Cl 7 H N0 2-{4-[4-(2,3-Dichloorfenyl)piperazine-l-yl]butoxy}-30 5,6,7,9-tetrahydro-l,7,9-triazabenzocyclohepteen-8-on 2-{4-[4-(2,3-Dichloorfenyl)piperazine-l-yl]butoxy}- 5,6,7,9-tetrahydro-l,7,9-triazabenzocyclohepteen-8-on werd geproduceerd met gebruik van een werkwijze vergelijkbaar met voorbeeld 13, waarbij 1-(2,3-dichloorfenyl)piperazine- 54 hydrochloride (Lancaster) werd toegevoegd in plaats van 1-indan-4-ylpiperazine-hydrochloride, in dezelfde stap van de werkwijze. Het residu dat werd gezuiverd over een sili-cagelkolom in de laatste stap van de werkwijze was de ti-5 telverbinding in de vorm van een kleurloze olie, die werd omgezet in het HCl-zout.
1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ 10,40 (s, 1H) , 8,10 (s, 1H) , 7,40 (m, 4H), 7,20 (m, 1H) , 6,30 (d, 1H) , 4,23 (t, 2H) , 3,60 (m, 2H), 3,40 (m, 2H) , 3,20 (m, 8H) , 2,80 (m, 2H) , 10 1, 90 - 1,70 (m, 4H) .
HPLC: 93,99%. Sm.p.: 197 - 199°C. MS: 464.
VOORBEELD 15
Cr O jfY> 15 H \> 2 - [4- (4-Naftaleen-l-ylpiperazine-l-yl)butoxy] -5,6,7,9-te-trahydro-1,7,9-triazabenzocyclohepteen-8-on 2- [4- (4-Naftaleen-l-ylpiperazine-l-yl)butoxy]-20 5,6,7,9-tetrahydro-l,7,9-triazabenzocyclohepteen-8-on werd geproduceerd met gebruik van een werkwijze vergelijkbaar met voorbeeld 13, waarbij 1-naftylpiperazine-hydrochloride werd toegevoegd in plaats van l-indan-4-ylpiperazine-hydrochloride, in dezelfde stap van de werkwijze. Het re-25 sidu uit de extractiestap met dichloormethaan, dat werd gezuiverd over de silicagelkolom in de laatste stap van de werkwijze, was de titelverbinding in de vorm van een kleurloze olie, die werd omgezet in het HCl-zout.
XH-NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ 10,20 (s, 1H) , 8,15 (m, 2H) , 30 7,90 (d, 1H), 7,65 (d, 1H) , 7,54 (m, 2H) , 7,45 (m, 1H) , 7,42 (d, 1H), 7,35 (s, 1H) , 7,20 (d, 1H), 6,30 (d, 1H) , 4,23 (t, 2H), 3,40 (m, 2H) , 3,50 - 3,10 (m, 10H, 2,80 (m, 2H), 1,90 - 1,70 (m, 4H). MS: 446. Sm.p.: 188 - 190°C.
55 VOORBEELD 16
_XQ
Η Ό 5 2-{4-[4-(5,6,7,8-Tetrahydronaftaleen-l-yl)piperazine-1-yljbutoxy}-5,6,7,9-tetrahydro-l,7,9-triazabenzocyclohep-teen-8-on 2-{4-[4-(5,6,7,8-Tetrahydronaftaleen-l-yl)piperazine-1-yl]butoxy}-5,6,7,9-tetrahydro-l,7,9-triazabenzocyclohep-10 teen-8-on werd geproduceerd met gebruik van een werkwijze vergelijkbaar met voorbeeld 13, waarbij 1-(5,6,7,8-tetra-hydronaftaleen-l-yl) piperazine-hydrochloride (Amerikaanse octrooiaanvrage 20050043309) werd toegevoegd in plaats van l-indan-4-ylpiperazine-hydrochloride, in dezelfde stap van 15 de werkwijze. Het residu uit de extractiestap met dichloormethaan werd gezuiverd over een silicagelkolom (5% MeOH in dichloormethaan), hetgeen een bleekgele olie gaf die verder werd gezuiverd over een tweede silicagelkolom (dichloormethaan:methanol: TH: Et3N = 8:1:2:0,2). Dit gaf 20 de titelverbinding als een kleurloos schuim dat werd omgezet in het HCl-zout. Sm.p.: 185-186°C.
^H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,50-7,40 (br s, 1H) , 7,25 (m, 2H), 7,05 (t, 1H), 7,00 (d, 1H) , 6,90 (d, 1H) , 6,35 (d, 1H), 6,00-5, 90 (br s, 1H) , 4,25 (t, 2H) , 3, 65-3, 60 (m, 25 4H), 3,40 (m, 2H), 3,20-3,10 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 2,80- 2,60 (m, 4H) , 2,30-2,20 (m, 4H) , 1,90 (m, 2H) , 1,90-1,70 (m, 4H). HPLC: 91,81%, MS: 450,13 (M+H)+.
56 VOORBEELD 17 (?Ό—XQ" Η X0 5 2- [4- (4-Chraman-8-ylpiperazine-l-yl)butoxy] -5,6,7,9-tetra- hydro-1,7,9-triazabenzocyclohepteen-8-on 2- [4-(4-Chroman-8-ylpiperazine-l-yl)butoxy]-5,6,7,9-tetrahydro-1,7,9-triazabenzocyclohepteen-8-on werd geproduceerd met gebruik van een werkwijze vergelijkbaar met 10 voorbeeld 13, waarbij l-chroman-8-ylpiperazine-hydrochlo-ride (Amerikaanse octrooiaanvrage 20050043309) werd toegevoegd in plaats van l-indan-4-ylpiperazine-hydrochloride, in dezelfde stap van de werkwijze. Het residu uit de ex-tractiestap met dichloormethaan werd gezuiverd over een 15 silicagelkolom (5% MeOH in dichloormethaan), hetgeen een bleekgele olie gaf die verder werd gezuiverd over een tweede silicagelkolom (dichloormethaan:methanol:TH:Et3N = 8:1:2:0,2). Dit gaf de titelverbinding als een kleurloos schuim dat werd omgezet in het HCl-zout; sm.p.: 154-156°C. 20 XH-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 7,30 (m, 1H) , 7,05 (br s, 1H) , 6, 80-6,70 (m, 2H) , 6,35 (d, 1H) , 5,60 (br s, 1H) , 4,25 (m, 4H) , 3,45 (m, 2H) , 3,10 (m, 4H) , 2,90 (m, 2H) , 2,80 (t, 2H), 2,70 (m, 4H) , 2,50 (m, 2H) , 2,00 (m, 2H) , 1,80-1,60 (m, 4H). HPLC: 93,43%. MS: 452,08 (M+H)+.
25 57 VOORBEELD 18 ij O rY^« l H x0 5 2-{4-[4-(7-Fluornaftaleen-l-yl)piperazine-l-yl]butoxy}- 5,6,7,9-tetrahydro-l,7,9-triazabenzocyclohepteen-8-on 2-{4-[4-(7-Fluornaftaleen-l-yl)piperazine-1-yl]bu-toxy}-5,6,7,9-tetrahydro-l,7,9-triazabenzocyclohepteen-8-on werd geproduceerd met gebruik van een werkwijze verge-10 lijkbaar met voorbeeld 13, waarbij 1-(7-fluornaftaleen-1-yl)piperazine-hydrochloride (Amerikaanse octrooiaanvrage 20050043309) werd toegevoegd in plaats van l-indan-4-yl-piperazine-hydrochloride, in dezelfde stap van de werkwijze. Het residu uit de extractiestap met dichloormethaan 15 dat werd gezuiverd over een silicagelkolom in de laatste stap van de werkwijze was de titelverbinding in de vorm van een kleurloos schuim dat werd omgezet in het HCl-zout ervan door toevoegen van een 1,0 M oplossing van HC1 in ether: sm.p.: 234°C.
20 1H-NMR δ (CDC13, 400 MHz): δ 8,50 (br s, 1H) , 7,80 (m, 2H) , 7,55 (d, 1H), 7,35 (m, 2H) , 7,21 (m, 1H) , 7,10 (d, 1H) , 6,25 (d, 1H) , 5,60 (br s, 1H) , 4,25 (t, 2H) , 4,05 (t, 2H) , 3,20 (br s, 4H) , 3,00 (t, 2H) , 2,80 (br s, 4H) , 2,50 (t, 2H) , 1,90-1,65 (m, 4H) . HPLC: 90.72%. MS: 464.18, exacte 25 massa: 463.
58 VOORBEELD 19 (PiX^jCO· Η Ό 5 2-{4-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)piperazine-l-yl]bu- toxy}-5,6,7,9-tetrahydro-l,7,9-triazabenzocyclohepteen-8-on 2-{4-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)piperazine-l-yl]-butoxy}-5,6,7,9-tetrahydro-l,7, 9-triazabenzocyclohepteen-10 8-on werd geproduceerd met gebruik van een werkwijze vergelijkbaar met voorbeeld 13, waarbij 1-(2,3-dihydroben-zofuran-7-yl)piperazine-hydrochloride (Amerikaanse octrooiaanvrage 20050043309) werd toegevoegd in plaats van l-indan-4-ylpiperazine-hydrochloride, in dezelfde stap van 15 de werkwijze. Het residu uit de extractie met dichloorme-thaan werd gezuiverd over een silicagelkolom (5% MeOH in dichloormethaan), hetgeen een bleekgele olie gaf die verder werd gezuiverd over een silicagelkolom (ethylace-taat:dichloormethaan:methanol, 2:2:1). Dit gaf de titel-20 verbinding als een kleurloos schuim; sm.p.: 72-73°C.
XH-NMR δ (CDC13, 400 MHz): δ 8,45 (br s, 1H) , 7,40 (d, 1H) , 6, 90-6, 60 (m, 3H), 6,25 (d, 1H) , 5,15 (br s, 1H), 4,60 (t, 2H) , 4,30-4,05 (m, 4H) , 3,40-3,00 (m, 8H) , 2,70 (br s, 4H), 2,45 (t, 2H), 1,90-1,60 (m, 4H).
25 HPLC: 90,61%. MS: 438,1, exacte massa: 437. Elementanaly- se, berekend voor C24H3iN503: C, 65,88; H, 7,14; N, 16,01.
Gevonden: C, 65,51; H, 7,01; N, 15,45.
59 VOORBEELD 20 &O^CQr H X0 5 2-{4-[4-(3,4-Dihydro-2H-benzo[b][l,4]dioxepine-6-yl)pipe- razine-l-yl]butoxy}-5,6,7,9-tetrahydro-l,7,9-triazabenzo-cyclohepteen-8-on 2—{4—[4—(3,4-Dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepine-6-yl)-piperazine-l-yl]butoxy}— 5, 6,7,9-tetrahydro-l,7,9-triaza-10 benzocyclohepteen-8-on werd geproduceerd met gebruik van een werkwijze vergelijkbaar met voorbeeld 13, waarbij 1-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepine-6-yl)piperazine-hy-drochloride (Amerikaanse octrooiaanvrage 20050043309) werd toegevoegd in plaats van l-indan-4-ylpiperazine-hydrochlo-15 ride, in dezelfde stap van de werkwijze. Het residu uit de extractiestap met dichloormethaan werd gezuiverd over een silicagelkolom (5% MeOH in dichloormethaan), hetgeen de titelverbinding als een kleurloos schuim gaf; sm.p.: 78- 79°C.
20 1H-NMR δ (CDC13, 400 MHz): δ 8,50 (br s, 1H) , 7,40 (d, 1H) , 6,90 (t, 1H), 6,65 (m, 2H) , 6,25 (d, 1H) , 5,10 (br s, 1H), 4,30 (m, 6H), 4,05 (t, 2H) , 3,10 (br s, 4H) , 3,00 (t, 2H), 2,70 (br s, 4H) , 2,50 (t, 2H) , 2,10 (t, 2H) , 1,80-1,65 (m, 4H) .
25 HPLC: 90,24%. ESMS: 468,04, exacte massa: 467. Elementana-lyse, berekend voor C25H33N5O4.0.5H20: C, 63,01; H, 7,19; N, 14,69.
Gevonden: C, 62,85; H, 7,22; N, 14,60.
60 VOORBEELD 21 ij P jfT>
Le H 0 5 2-{4-[4-(7-Methoxynaftaleen-l-yl)piperazine-l-yl]butoxy}- 5,6,7,9-tetrahydro-l,7,9-triazabenzocyclohepteen-8-on 2-{4-[4-(7-Methoxynaftaleen-l-yl)piperazine-l-yl]bu-toxy}-5,6, 7, 9-tetrahydro-l, 7,9-triazabenzocyclohepteen-8-on werd geproduceerd met gebruik van een werkwijze verge-10 lijkbaar met voorbeeld 13, waarbij 1-(7-methoxynaftaleen-l-yl) piperazine-hydrochloride (Amerikaanse octrooiaanvrage 20050043309) werd toegevoegd in plaats van l-indan-4-yl-piperazine-hydrochloride, in dezelfde stap van de werkwijze. Het residu uit de extractiestap met dichloormethaan 15 werd gezuiverd over een silicagelkolom (5% MeOH in dichloormethaan), hetgeen de titelverbinding als een kleurloze, kleverige vaste stof gaf die werd omgezet in het HCl-zout ervan door toevoegen van 1,0 M HCl-oplossing in ether; sm.p.: 155-158°C.
20 1H-NMR δ (CDC13, 400 MHz): δ 8,50 (br s, 1H) , 7,75 (d, 1H) , 7,50 (m, 2H) , 7,35 (d, 1H) , 7,25 (m, 1H) , 7,10 (m, 2H) , 6,25 (d, 1H), 5,15 (br s, 1H) , 4,25 (t, 2H) , 4,10 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,10 (br s, 4H) , 3,00 (t, 2H) , 2,80 (br s, 4H), 2,55 (t, 2H), 1,90-1,70 (m, 4H).
25 HPLC: 90,58%. ESMS: 476,28, exacte massa: 475.
61 VOORBEELD 22 ΓΓΟ ιΡΥ^Λπ Αν η 0 5 8-{4-[4-(β-Οχο-6,7,8,9-tetrahydro-5H-l,7,9-triazabenzocy- clohepteen-2-yloxy) butyl] piperazine-l-yl}naftaleen-2 -carbon! tril 8 — {4 —[4-(8-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-l, 7,9-triazaben-zocyclohepteen-2-yloxy)butyl]piperazine-l-yl}naftaleen-2-10 carbonitril werd geproduceerd met gebruik van een werkwijze vergelijkbaar met voorbeeld 13, waarbij 8-piperazine-l-ylnaftaleen-2-carbonitril-hydrochloride (Amerikaanse octrooiaanvrage 20050043309) werd toegevoegd in plaats van l-indan-4-ylpiperazine-hydrochloride, in dezelfde stap van 15 de werkwijze. Het residu uit de extractiestap met di-chloormethaan werd gezuiverd over een silicagelkolom (5% MeOH in dichloormethaan), hetgeen de de titelverbinding als een kleurloze, kleverige vaste stof gaf die werd omgezet in het HCl-zout ervan door toevoegen van een 1,0 M 20 HCl-oplossing in ether; sm.p.: 168-170°C.
1H-NMR δ (CDC13, 400 MHz): δ 8,60 (s, 1H) , 8,50 (br s, 1H) , 7,90 (d, 1H) , 7,60 (m, 3H) , 7,40 (d, 1H) , 7,20 (m, 1H) , 6,25 (d, 1H), 5,15 (br s, 1H), 4,25 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 3,10 (br s, 4H) , 3,00 (t, 2H) , 2,80 (br s, 4H) , 2,55 (t, 25 2H), 1,90-1,70 (m, 4H).
HPLC: 95,26%. ESMS: 471,27, exacte massa: 470.
62 VOORBEELD 23 rVri ff.
N Η Ό 5 2-{4-[4- (l-Methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoline-8-yl) “ piperazine-l-yl]butoxy)-5,6,7,9-tetrahydro-l,7,9-triaza-benzocyclohepteen-8-on 2-{4-[4-(l-Methyl-2-oxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinoline-8-yl)piperazine-l-yl]butoxy}-5,6, 7,9-tetrahydro-l,7,9-tri-10 azabenzocyclohepteen-8-on werd geproduceerd met gebruik van een werkwijze vergelijkbaar met voorbeeld 13, waarbij 1-methyl-8-piperazine-l-yl-3,4-dihydro-lH-chinoline-2-on-hydrochloride (Amerikaanse octrooiaanvrage 20050043309) werd toegevoegd in plaats van l-indan-4-ylpiperazine-hy-15 drochloride, in dezelfde stap van de werkwijze. Het residu uit de extractiestap met dichloormethaan werd gezuiverd over een silicagelkolom (7% MeOH in dichloormethaan en opnieuw gezuiverd 4% MeOH in dichloormethaan), hetgeen de titelverbinding als een kleurloos schuim gaf; sm.p.: 80- 20 82 °C.
1H-NMR δ (CDC13, 400 MHz): δ 7,40 (d, 1H) , 7,10 (d, 2H) , 7,00 (m, 1H), 6,25 (d, 1H) , 4,25 (t, 2H) , 4,10 (t, 2H) , 3,80 (br s, 4H), 3,40 (s, 3H), 3, 30-2, 90 (m, 8H), 2,80 (m, 2H), 2,55 (t, 2H), 1,90-1,70 (m, 4H).
25 HPLC: 90,77%. ESMS: 479,25, exacte massa: 478.
VOORBEELD 24 4-Methoxy-2-(nitrofenyl)acetonitril (20)
Aan een geroerde oplossing van l-broommethyl-4-me-30 thoxy-2-nitrobenzeen (19) (Journal of Organic Chemistry, 49(7), 1238-46; 1984, 6,50 g, 26,4 mmol) in tetrahydrofu- ran (80 ml) en ethanol (20 ml) werd bij 0°C een oplossing van kaliumcyanide (3,44 g, 52,8 mmol) in water (20 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 1 uur bij 63 0°C en gedurende nog 3 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd verdund met water (300 ml) en de waterfase geëxtraheerd met dichloormethaan (3x 200 ml) . De gecombineerde organische extracten werden gewassen met ge-5 concentreerde zoutoplossing, gedroogd op natriumsulfaat en gefiltreerd. Verwijdering van het oplosmiddel in vacuüm, gevolgd door zuivering van het residu door silicagelchro-matografie (loopmiddel: 90:10 = hexanen/ethylacetaat) le verde de titelverbinding (20) op als een witte, vaste 10 stof.
1H-NMR (CDC13) δ 7,70 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 7,60 (d, J= 8,6 Hz, 1H) , 7,23 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H) , 4,12 (s, 2H) , 3,90 (s, 3H).
MS (ESI): m/z = 193 [C9H8N203 + H] + .
15 2- (4-Methoxy-2-nitrofenyl)ethylamine (21A)
Aan een geroerde oplossing van (4-methoxy-2-nitrofe-nyl)acetonitril (20) (3,90 g, 20,3 mmol) in droge tetrahy- drofuran (75 ml) werd boraan-tetrahydrofurancomplex (41 20 ml, 41 mmol, 1,0 M oplossing in tetrahydrofuran) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 4 uur verhit tot reflux en na afkoelen tot kamertemperatuur werd de reactie afgebroken door de toevoeging van methanol (10 ml), hetgeen werd gevolgd door 2 M zoutzuur (40 ml) . Het reactie- 25 mengsel werd gedurende 1 uur verhit tot reflux, men liet afkoelen tot kamertemperatuur en het werd basisch gemaakt door de toevoeging van 1 M natriumhydroxide in water. De waterlaag werd geëxtraheerd met dichloormethaan (3x 100 ml) en de gecombineerde organische vloeistoffen werden ge-30 droogd op natriumsulfaat en gefiltreerd. Verwijdering van het oplosmiddel in vacuüm leverde de onzuivere titelver-binding (21A) op als een kleurloos schuim.
1H-NMR (CDCI3) δ 7,40-7,36 (m, 1H) , 7,31-7,26 (m, 1H) , 7,11-7,08 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,96 (m, 4H).
35 13C-NMR (CDCI3) δ 158,2, 149,7, 133,0, 126, 5, 119, 6, 109,2, 55, 6, 42,8, 36, 4.
MS (ESI): m/z = 197 [CgH^NzOs + H]+.
64 (CDCla) δ 159,2, 145, 9, 131,0, 117,0, 103, 9, 101, 6, 55, 1, 41,8, 34,4.
MS (ESI): m/z = 167 [C9Hi4N20 + H]+.
5 [2- (4-Methoxy-2-nitrofenyl) ethyl] carbamidezuur- tert-butyl- ester (22)
Aan een geroerde oplossing van 2-(4-methoxy-2-nitro-fenyl)ethylamine (21A) (2,25 g, 11,5 mmol) in droge te- trahydrofuran (28 ml) werd een oplossing van di-tert-bu-10 tyldicarbonaat (3,00 g, 13,8 mmol) in tetrahydrofuran (4 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 16 uur geroerd bij kamertemperatuur en verdund met water (100 ml) en 1 M zoutzuur (50 ml) . De waterlaag werd geëxtraheerd met ethylacetaat (3x 100 ml) en de gecombineerde organi- 15 sche extracten werden gewassen met geconcentreerde zoutop lossing (100 ml), gedroogd op natriumsulfaat en gefiltreerd. Verwijdering van het oplosmiddel in vacuüm en vervolgens zuivering van het residu door silicagelchromato-grafie (loopmiddel: 80:20 = hexanen/ethylacetaat) leverde 20 de titelverbinding (22) op als een kleurloze olie.
1H-NMR (CDC13) δ 7,44 (d, J= 2,5 Hz, 1H) , 7,29 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H) , 4,90-4,89 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,41 (k, J= 6,7 Hz, 2H) , 3,02 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,42 (s, 9H.
25 MS (ESI): m/z = 297 [C14H20N2O5 + H] + .
[2- (4-Methoxy-2-ni trof enyl) ethyl ] methyl carbamidezuur- ter t-butylester (23)
Aan een geroerde suspensie van natriumhydride (0,36 30 g, 60% in minerale olie, 9,0 mmol) in droge tetrahydrofuran (10 ml) werden een oplossing van [2-(4-methoxy-2-ni-trofenyl)ethyl]carbamidezuur-tert-butylester (22) (1,90 g, 6,42 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) en joodmethaan (1,37 g, 9,63 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd geduren-35 de 16 uur geroerd bij kamertemperatuur en de reactie werd afgebroken met verzadigde ammoniumchlorideoplossing (100 ml). De lagen werden gescheiden en de waterlaag werd geëx- 65 traheerd met ethylacetaat (3x 50 ml). De gecombineerde organische extracten werden gewassen met geconcentreerde zoutoplossing (250 ml), gedroogd op natriumsulfaat, gefiltreerd en in vacuüm geconcentreerd, hetgeen de titelver-5 binding (23) (het product bevatte nog achtergebleven minerale olie) als een bleekgele olie verschafte.
1H-NMR (CDC13) δ 7,48-7,46 (m, 1H) , 7,40-7,20 (m, 1H) , 7,10-7,06 (m, 1H), 3,85 (s, 3H) , 3,49 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,02 (t, J= 6,5 Hz, 2H) , 2,86 (s, 3H) , 1,36 (s, 9H) , 10 MS (ESI): m/z = 311 [Ci5H22N205 + H]+.
5-Methoxy-2- (2-methylaminoethyl) fenylamine-hydrochloride (24)
Aan een oplossing van [2-(4-methoxy-2-nitrofenyl)-15 ethyl]methylcarbamidezuur-tert-butylester (23) (2,10 g, 6,77 mmol) in 1,4-dioxaan (10 ml) werd 4 M waterstof chloride in 1,4-dioxaan (40 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 1 uur geroerd bij 80°C en men liet afkoelen tot kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd in vacuüm ver-20 wijderd en het ontstane residu fijngewreven met ether. De witte, vaste stof werd verzameld door affiltreren en gedurende de nacht bij 40 °C gedroogd in een vacuümoven, hetgeen het amine (1,4 g, 84%) gaf.
MS (ESI): m/z = 211 [Ci0H14N2O3 + H]+.
25 Aan een Parrkolf die vochtige 10% palladium-op-kool- stof (0,14 g) bevatte, werd onder een stikstofatmosfeer methanol (20 ml) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 5 minuten geschud met waterstof (40 psi)als voor-reductie van de katalysator. Een oplossing van het bovenstaande 30 amine (1,40 g, 5,68 mmol) in methanol (100 ml) werd toegevoegd aan de voor-gereduceerde katalysator en het reactiemengsel werd gedurende 2 uur geschud onder waterstof (50 psi) . Het mengsel werd gefiltreerd door een laag diato-meeënaarde en het filtraat in vacuüm geconcentreerd, het-35 geen de titelverbinding (24) als een bleekgele, vaste stof gaf.
66 1H-NMR (CD3OD) 5 6,88 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 6,34 (d, J= 2,5 Hz, 1H) , 6,17 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H) , 3,62 (s, 3H) , 3,09-3,04 (m, 2H), 2,89-2,84 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), MS (ESI): m/z = 181 [Ci0H16N2O + H] + .
5 8-Methoxy-3-methyl-l ,3,4,5-tetrahydrobenzo [d] [1,3] diaze-pine-2-on (25) 5-Methoxy-2-(2-methylaminoethyl)fenylamine-hydrochlo-ride (24) (1,3 g, 7,2 mmol), triethylamine (2,00 ml, 14,4 10 mmol), 1,1'-carbonyldiimidazool (1,80 g, 10,8 mmol) en te-trahydrofuran (40 ml) werden in een glazen vat van 10 ml gebracht, het werd gesloten en het mengsel werd geroerd. Het monster werd onderworpen aan bestraling in een magne-tronoven (met CEM Explorer Microwave Technology) gedurende 15 20 minuten, waarbij een temperatuur van 150°C werd gehand haafd. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd het mengsel verdund met ethylacetaat (100 ml) en 1 M zoutzuur (100 ml) . De organische fase werd afgescheiden en de waterlaag geëxtraheerd met ethylacetaat (3x 100 ml). De gecombineer-20 de organische extracten werden gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op natriumsulfaat en gefiltreerd. Verwijdering van het oplosmiddel in vacuüm en vervolgens zuivering van het residu door silicagelchromato-grafie (loopmiddel; 95:5 = ethylacetaat/methanol) leverde 25 de titelverbinding (25) op als een bleekgele, vaste stof. 1H-NMR (CDCI3) δ 8,60 (S, 1H) , 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,62 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,44 (dd, J= 8,4, 2,5 Hz, 1H) , 3,75 (s, 3H) , 3, 47-3, 44 (m, 2H) , 3,05 (s, 3H) , 2,95-2,92 (m, 2H) .
30 MS (ESI): m/z = 207 [CnHi4N202 + H] + .
8-Hydroxy-3-methyl-l,3,4,5-tetrahydrobenzo[d] [1,3]diaze-pine-2-on (26)
Aan een geroerde oplossing van 8-methoxy-3-methyl-35 1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on (25) (0,45 g, 2,2 mmol) in dichloormethaan (20 ml) werd bij -78 °C druppelsgewijs boortribromide (5,0 ml, 5,0 mmol, 1,0 M oplossing in dichloormethaan) toegevoegd. Men liet het 67 sing in dichloormethaan) toegevoegd. Men liet het reactie-mengsel gedurende de nacht opwarmen tot kamertemperatuur. Na 16 uur roeren werd de reactie afgebroken door de toevoeging van ether. Het mengsel werd vervolgens uitgegoten 5 in ijs, gedurende 30 minuten geroerd en de organische laag werd afgescheiden. De waterlaag werd geëxtraheerd met ethylacetaat (5x 50 ml) en de gecombineerde organische extracten werden gedroogd op natriumsulfaat, gefiltreerd en in vacuüm geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding (26) 10 als een bleekgele, vaste stof opleverde.
1H-NMR (CD3OD) δ 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,39-6, 35 (m, 2H), 3, 50-3,47 (m, 2H), 2,99 (s, 3H) , 2,95-2,92 (m, 2H) , MS (ESI): m/z = 193 [C10H12N2O2 + H] + .
15 8- (4-Chloorbutoxy) -3-methyl-1,3,4,5-tetrahydrobenzo [d] - [1,3]dxazep±ne-2-on (27)
Aan een geroerde oplossing van 8-hydroxy-3-methyl- 1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on (26) (0,40 g, 2,1 nraiol) in ethanol (30 ml) werden cesiumcarbonaat 20 (1,4 g, 4,2 mmol) en l-broom-4-chloorbutaan (0,75 ml, 6,2 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 16 uur verhit tot reflux en vervolgens verdund met water (100 ml) . Het mengsel werd gedurende 1 uur geroerd en het neerslag verzameld door affiltreren. De witte, vaste stof 25 werd gedurende de nacht in een vacuümoven bij 45°C gedroogd, hetgeen de titelverbinding (27) gaf.
1H-NMR (CDCI3) δ 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 6,47 (dd, J= 8,3, 2,2 Hz, 1H) , 6,31 (d, J= 2,0 Hz, 1H) , 3,95 (t, J= 5,7 Hz, 2H) , 3,61 (t, J= 6,0 Hz, 2H) , 3,49-30 3, 47 (m, 2H) , 3,04 (s, 3H) , 2, 99-2, 96 (m, 2HJ , 1,99-1,90 (m, 4H) .
MS (ESI): m/z = 283 [Ci4Hi9C1N202 + H] + .
VOORBEELD 25 68
Cl CL^'^yAA^ Η o 5 8-{4- [4- (2,3-Dichloor£enyl)p±perazine-l—yl]butoxy}-3—me- thyl-1,3,4,5-tetrahydrobenzo [d] [1,3] diazepine-2-on
Aan een geroerde oplossing van het chloride (27) (0,50 g, 1,8 mmol) in acetonitril (60 ml) werden dichloor-fenylpiperazine-hydrochloride (0,56 g, 2,1 mmol), natrium-10 jodide (0,53 g, 3,5 mmol) en kaliumcarbonaat (0,73 g, 5,3 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 48 uur verhit tot reflux, men liet afkoelen tot kamertemperatuur en er werd verdund met water (140 ml) . Het mengsel werd gedurende 4 uur geroerd en het neerslag werd verzameld 15 door affiltreren. De witte, vaste stof werd gedurende de nacht in een vacuümoven bij 45°C gedroogd, hetgeen de ti-telverbinding gaf; sm.p. = 139-140°C (herkristalliseerd uit acetonitril) .
1H-NMR (DMSO-de) δ 8,45 (s, 1H) , 7,31-7,28 (m, 2H) , 7,17- 20 7,10 (m, 1H) , 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,64 (d, J = 2,3
Hz, 1H), 6,43 (dd, J= 8,3, 2,4 Hz, 1H) , 3,90 (t, J= 6,2 Hz, 2H) , 3, 40-3,38 (m, 2H) , 2,98-2, 97 (m, 4H) , 2,88 (s, 3H) , 2,86-2,85 (m, 2H) , 2,52-2,50 (m, 4H) , 2,38 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 1,76-1, 67 (m, 2H) , 1, 62-1,55 (m, 2H) .
25 MS (ESI): m/z = 477 [C24H3oCl2N402 + H]+.
VOORBEELD 26 2-(2-Aminoethyl)-5-methoxyfenylamine (21B)
Aan een geroerde oplossing van het nitril 20 (3,90 g, 30 20,3 mmol) in droge tetrahydrofuran (75 ml) werd boraan- tetrahydrofurancomplex (41 ml, 41 mmol, 1,0 M oplossing in tetrahydrofuran) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 4 uur verhit tot reflux en na afkoelen tot kamertem- 69 peratuur werd de reactie afgebroken door de toevoeging van methanol (10 ml), hetgeen werd gevolgd door 2 M zoutzuur (40 ml) . Het reactiemengsel werd gedurende 2 uur verhit tot reflux, men liet afkoelen tot kamertemperatuur en ver-5 volgens werd basisch gemaakt door de toevoeging van 1 M natriumhydorxide in water. De waterlaag werd geëxtraheerd met dichloormethaan (3x 100 ml) en de gecombineerde organische vloeistoffen werden gedroogd op natriumsulfaat en gefiltreerd. Verwijdering van het oplosmiddel in vacuüm 10 leverde onzuivere 2-(4-methoxy-2-nitrofenyl)ethylamine op als een kleurloos schuim.
1H-NMR (CDC13) δ 7,40-7,36 (m, 1H) , 7,31-7,26 (m, 1H) , 7,11-7,08 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,96 (m, 4H).
13C-NMR (CDCI3) δ 158,2, 149,7, 133,0, 126,5, 119, 6, 109,2, 15 55,6, 42,8, 36,4.
MS (ESI) : m/z = 197 [C9H12N203 + H] + .
Aan een Parr-kolf die vochtige 10% palladium-op-kool-stof (0,9 g) bevatte, werd onder een stikstofatmosfeer methanol (80 ml) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 10 20 minuten geschud met waterstof (40 psi)als voor-reductie van de katalysator. Een oplossing van het bovenstaande amine (4,20 g, 21,4 mmol) in methanol (100 ml) werd toegevoegd aan de voor-gereduceerde katalysator en het reactiemengsel· werd gedurende 1 uur onder een waterstofatmosfeer 25 (40 psi) geschud. Het mengsel werd gefiltreerd door een laag diatomeeënaarde en geconcentreerd, hetgeen het aniline 22B als een bleekgele olie opleverde 1H-NMR (CDCI3) δ 6,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 6,29-6,23 (m, 2H) , 3,73 (s, 3H), 2,94 (t, J= 6,9 Hz, 2H) , 2,62 (t, J = 30 6,7 Hz, 2H).
13C-NMR (CDCI3) 6 159, 2, 145,9, 131,0, 117,0, 103, 9, 101, 6, 55,1, 41,8, 34,4.
MS (ESI): m/z = 167 [C9Hi4N20 + H]+.
70 8-Methoxy-1,3,4,5-tetrahydrobenzo [ d] [1,3] diazepine-2-on (28)
Aan een geroerde oplossing van 2-(2-aminoethyl)-5-me-thoxyfenylamine (21B) (4,30 g, 25,9 mmol) in droge te- 5 trahydrofuran (100 ml) werd in 5 minuten vaste Ι,Ι'-carbo-nyldiimidazool (5,00 g, 31,1 mmol) in kleine porties toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 20 uur verhit tot reflux, men liet afkoelen tot kamertemperatuur en werd verdund met ethylacetaat (200 ml) en 1 M zoutzuur (100 10 ml) . De organische fase werd afgescheiden en de waterlaag geëxtraheerd met ethylacetaat (3x 100 ml). De gecombineerde organische extracten werden gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op natriumsulfaat en gefiltreerd. Verwijdering van het oplosmiddel in vacuüm en ver-15 volgens zuivering van het residu door silicagelchromato-grafie (loopmiddel: 95:5 = dichloormethaan/methanol) le verde de titelverbinding op als een bleekgele, vaste stof. 1H-NMR (CDC13) δ 9,54 (br s, 1H) , 7,00 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 6,79 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,64 (dd, J= 8,4, 2,4 Hz, 1H) , 20 6, 43 (br s, 1H) , 3,78 (s, 3H) , 3, 60-3, 59 (m, 2H) , 3,07- 3, 04 (m, 2H) .
MS (ESI): m/z = 193 [Ci0H12N2O2 + H] + .
8-Hydroxy-l,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on 25 (29)
Aan een geroerde oplossing van 8-methoxy-l,3,4,5-te-trahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on (28) (1,75 g, 9,10 mmol) in dichloormethaan (300 ml) die was gekoeld tot 78°C, werd druppelsgewijs boortribromide (20 ml, 1,0 M op-30 lossing in dichloormethaan) toegevoegd. Men liet het reactiemengsel gedurende de nacht opwarmen tot kamertemperatuur. Na gedurende 16 uur roeren werd de reactie afgebroken door de toevoeging van ether. Het mengsel werd vervolgens uitgegoten over ijs, gedurende 30 minuten geroerd en 35 de organische laag werd afgescheiden. De waterlaag werd geëxtraheerd met ethylacetaat (5x 50 ml) en de gecombineerde organische extracten werden gedroogd op natriumsul- 71 faat, gefiltreerd en in vacuüm geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding als een bleekgele, vaste stof opleverde. 1H-NMR (DMSO-dg) δ 9,14 (br s, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 6,92 (br s, 1H) , 6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 6,44 (d, J = 2,4 Hz, 5 1H), 6,24 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H) , 3,18-3,13 (m, 2H) , 2,77 (t, J = 4,8 Hz, 2H) .
MS (ESI): m/z = 179 [C9H10N2O2 + H]+.
Algemene procedure voor de alkylering van 8-hydroxy-10 l,3,4,5-tetrahydrobenzo[d] [l,3]diazepine-2-on (29) met een dihalogeenalkaan
Er werd een algemene alkyleringsprocedure gebruikt voor het alkyleren van 8-hydroxy-l,3,4,5-tetrahydrobenzo- [d] [1,3]diazepine-2-on (29) met een dihalogeenalkaan. Deze 15 verliep als volgt. Aan een oplossing van 8-hydroxy- 1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d] [1,3]diazepine-2-on (29) in ethanol werden cesiumcarbonaat en dihalogeenalkaan toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 4-6 uur verhit tot reflux, verdund met water en geëxtraheerd met ethyl-20 acetaat. De gecombineerde organische lagen werden gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op natriumsul-faat, gefiltreerd en geconcentreerd. Zuivering van het residu door fijnwrijven met ethylacetaat/hexanen leverde de titelverbinding op.
25 8- (3-Chloorpropoxy)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[ d] [1,3]diaze-pine-2-on (30)
Door de hierboven beschreven algemene alkyleringsprocedure te volgen leverden 8-hydroxy-l,3,4,5-tetrahydroben-30 zo[d][1,3]diazepine-2-on (29) (0,45 g, 2,5 mmol), 1-broom- 3-chloorpropaan (1,19 g, 7,58 mmol) en cesiumcarbonaat (1,65 g, 5,10 mmol) in ethanol (40 ml) de titelverbinding (30) op als een witte, vaste stof.
1H-NMR (DMSO-dg) δ 8,52 (s, 1H) , 7,01 (br s, 1H) , 6,92 (d, 35 J = 8,4 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 6,43 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H) , 3,99 (t, J= 6,1 Hz, 2H) , 3,77 (t, J = 72 6,5 Hz, 2H), 3,19-3,15 (m, 2H), 2,82 (t, J= 4,7 Hz, 2H), 2,18-2,09 (kwintet, J = 6,2 Hz, 2H).
MS (ESI): m/z = 254 [C12H15CIN2O2 + H] + .
5 8- (4-Chloorbutoxy) -1,3,4,5-tetrahydrobenzo [d] [1,3] diazepi- ηβ-2-οη (31)
Door de hierboven beschreven algemene alkyleringspro-cedure te volgen leverden 8-hydroxy-l,3,4,5-tetrahydrobenzo [d] [1,3]diazepine-2-on (29) (1,20 g, 6,74 iranol), Ι- ΙΟ broom-4-chloorbutaan (3,47 g, 20,2 mmol) en cesiumcarbo-naat (4,40 g, 13,5 mmol) in ethanol (100 ml) de titelver-binding (31) op als een witte vaste stof; sm.p. = 177- 17 9 °C.
1H-NMR (DMSO-dg) δ 8,51 (s, 1H) , 7,00 (br s, 1H) , 6,90 (d, 15 J = 8,4 Hz, 1H) , 6,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 6,41 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 3,90 (t, J= 6,0 Hz, 2H) , 3,70 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,35-3,15 (m, 2H), 2,83 (t, J= 4,7 Hz, 2H), 1,85-1,80 (m, 4H).
MS (ESI): m/z = 269 [C13H17CIN2O2 + H] + 20 VOORBEELD 27
Algemene procedure voor de verdringing van een halogenide door een dichloorfenylpiperazine
Aan een oplossing van een halogenide, één van de ver-25 bindingen 30 of 31, in acetonitril werden dichloorfenylpi-perazine-hydrochloride, natriumjodide en kaliumcarbonaat toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 2 dagen verhit tot reflux, men liet afkoelen tot kamertemperatuur en het werd verdund met water. De waterfase werd geëxtraheerd 30 met ethylacetaat (3x 50 ml) en de gecombineerde organische lagen werden gedroogd op natriumsulfaat. Verwijdering van het oplosmiddel in vacuüm en vervolgens zuivering van het residu door silicagelchromatografie (loopmiddel: 90:10 = ethylacetaat/methanol) leverde de gewenste verbinding op 35 als een witte, vaste stof.
VOORBEELD 28 73 •nV ίΤ'- 5 8-{ 3- [4- (2,3-Dichloorfenyl)piperazine-l-yl]propoxy}- 1.3.4.5- tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on
Door de bovenstaande algemene procedure van voorbeeld 27 te volgen leverden 8-(3-chloorpropoxy)-1,3,4,5-tetra-hydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on (30) (0,52 g, 2,0 mmol), 10 dichloorfenylpiperazinehydrochloride (0,65 g, 2,5 mmol), natriumjodide (0,61 g, 4,1 mmol) en kaliumcarbonaat (0,85 g, 6,1 mmol) in acetonitril (60 ml) de titelverbinding op als een gebroken-witte, vaste stof; sm.p.: 183-184°C.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,50 (s, 1H) , 7,31-7,28 (m, 2H) , 7,16-15 7,13 (m, 1H), 6,99 (br s, 1H) , 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,63 (d, J= 2,4 Hz, 1H) , 6,41 (dd, J= 8,3, 2,4 Hz, 1H) , 3,93 (t, J= 6,3 Hz, 2H), 3,18-3,15 (m, 2H) , 2, 99-2,96 (m, 4H) , 2,81 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 2,56-2,54 (m, 2H), 2,50-2,46 (m, 4H), 1,92-1,86 (m, 2H).
20 MS (ESI): m/z = 449 [C22H26CI2N4O2 + H] + VOORBEELD 29 ci^t Ό χΥΛη
H O
25 8- {4- [4- (2,3-Dichloorfenyl) piperazine-l-yl]butoxy}- 1.3.4.5- tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on
Door de algemene procedure van voorbeeld 27 te volgen leverde 8-(4-chloorbutoxy)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo [d] - 30 [1,3]diazepine-2-on (31) (1/87 g, 6,96 mmol), dichloorfe- 74 nylpiperazine-hydrochloride (2,60 g, 9,75 mmol), natrium-jodide (2,10 g, 13,9 mmol) en kaliumcarbonaat (2,90 g, 20,9 mmol) in acetonitril (100 ml) de titelverbinding op als een gebroken-witte vaste stof; sm.p. 185-186°C.
5 1H-NMR (DMSO-de) δ 8,51 (d, J= 1,7 Hz, 1H) , 7,31-7,29 (m, 2H) , 7,14 (dd, J = 6,1, 3,5 Hz, 1H) , 7,00 (br s, 1H) , 1,60-1,57 (m, 2H) , 6,90 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 6,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,41 (dd, J= 8,3, 2,4 Hz, 1H), 3,90 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 3,19-3,15 (m, 2H) , 2,97-2,95 (m, 4H) , 2,81 10 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 2,53-2,52 (m, 4H), 2,38 (t, J = 6,9
Hz, 2H) , 1,74-1, 69 (m, 2H) .
MS (ESI): m/z = 463 [C23H28C12N402 + H] + VOORBEELD 30 15 'VV'i ιΓΥΛη H o 8-{4-[4-(2-Chloor-4-fluor-3-methylfenyl)piperazine-l-yl]-butoxy}-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on 20 Door de algemene procedure van voorbeeld 27 te volgen leverden 8- (4-chloorbutoxy)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d]- [1,3]diazepine-2-on (31) (Amerikaanse octrooiaanvrage 20050043309, 0,323 g, 1,20 mmol), 1-(2-chloor-4-fluor-3- methylfenyl)piperazine (Amerikaanse octrooiaanvrage 25 20050043309) (0,320 g, 1,20 mmol) en 2M kaliumcarbonaat (1,3 ml, 2,40 mmol) de titelverbinding op.
MS: APCI: M+l = 461,2 (Exacte massa: 460,20).
VOORBEELD 31 75 to m- Η N0 5 8-{4-[4- (2-Chloor-4-fluor-5-methylfenyl)piperazine-l-yl] - butoxy}-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on
Door de algemene procedure van voorbeeld 27 te volgen leverden 8-(4-chloorbutoxy)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d]- [1.3] diazepine-2-on (31) (Amerikaanse octrooiaanvrage 10 20050043309, 0,323 g, 1,20 mmol), 1-(2-chloor-4-fluor-5- methylfenyl)piperazinehydrochloride (Amerikaanse octrooiaanvrage 20050043309) (0,350 g , 1,20 mmol) en 2M kalium- carbonaat (1,2 ml, 2,40 mmol) de titelverbinding op.
MS: APCI: M+l = 461.2.
15 VOORBEELD 32 ij O rn« H X0 20 8- [4- (4-Naftaleen-l-ylpiperazine-l-yl)butoxy] -1,3,4,5-te- trahydrobenzo [d] [1,3] diazepine-2-on
Door de algemene procedure van voorbeeld 27 te volgen leverden 8-(4-chloorbutoxy)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d] - [1.3] diazepine-2-on (31) (Amerikaanse octrooiaanvrage 25 20050043309, 0,128 g, 1,20 mmol), 1-naftaleen-l-ylpipera- zine (0,152 g, 0,612 mmol), kaliumjodide (0,106 g, 0,637 mmol) en kaliumcarbonaat (1,1 g, 0,79 mmol) de titelver-binding op die werd verkregen als het dihydrochloridezout. MS: APCI: M+l = 445,3 (Exacte massa: 444,57).
VOORBEELD 33 76 f\
^^'^SrC
5 8-{4- [4- (6-Ethylpyridine-2-yl)piperazine-l-yl]butoxy>- 1.3.4.5- tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on
Aan een mengsel van 1 ml water en 3 ml acetonitril werden in twee afsluitbare buizen voor gebruik in een mag-10 netronoven elk kaliumcarbonaat (4,96 mmol, 0, 685 g) , 1 — (6— ethylpyridine-2-yl) piperazine (Amerikaanse octrooiaanvrage 20050043309, 1,24 mmol, 0,237 g) en 8-(4-chloorbutoxy)- 1.3.4.5- tetrahydrobenzo[d] [1,3]diazepine-2-on (31) (0,237 g, 1,24 mmol) toegevoegd. Na gedurende 2 uur verhitten tot 15 120°C werd het mengsel geëxtraheerd met ethylacetaat en werden de gecombineerde organische lagen gedroogd op mag-nesiumsulfaat. Verwijdering van het oplosmiddel in vacuüm en vervolgens zuivering van het residu door silicagelchro-matografie (loopmiddel: 98:2 = dichloormethaan/methanol) 20 leverde de titelverbinding op als een wit schuim.
MS: APCI: M+l = 424,3 (Exacte massa: 423,26).
VOORBEELD 34 _jCQ- 25 Η Ό 8- { 4- [4- (6-Isopropylpyridine-2-yl) piperazine-l-yl] butoxy } - 1.3.4.5- tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on
Aan een mengsel van 1 ml water en 3 ml acetonitril 30 werden in twee afsluitbare buizen voor gebruik in een mag- 77 netronoven elk kaliumcarbonaat (5,2 mmol, 0,72 g), 1— (6— isopropylpyridine-2-yl)piperazine (Amerikaanse octrooiaanvrage 20050043309, 1,3 mmol, 0,27 g) en 8-(4-chloorbu- toxy)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d] [1,3]diazepine-2-on (31) 5 (0,42 g, 1,56 mmol) toegevoegd. Na gedurende 2 uur verhit ten tot 120°C werd het mengsel geëxtraheerd met ethylace-taat en werden de gecombineerde organische lagen gedroogd op magnesiumsulfaat. Verwijdering van het oplosmiddel in vacuüm en vervolgens zuivering van het residu door silica-10 gelchromatografie (loopmiddel: 98:2 = dichloormethaan/me- thanol) leverde de titelverbinding op als een wit schuim. MS: APCI: M+l = 438,2 (Exacte massa: 437,28).
VOORBEELD 35 15 i o ro« 8-{4-[4-(2-Chloor-4-fluorfenyl)piperaz ine-1-yl]butoxy} - 1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on 20 Door de algemene procedure van voorbeeld 27 te volgen leverden 8- (4-chloorbutoxy)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d]- [1,3]diazepine-2-on (31) (Amerikaanse octrooiaanvrage 20050043309, 0,500 g, 1,86 mmol), 1-(2-chloor-4-fluorfe- nyl) piperazine (Amerikaanse octrooiaanvrage 20050043309) 25 (0,52 g, 2,41 mmol) en kaliumcarbonaat (1,03 g, 7,44 mmol) de titelverbinding op.
MS: APCI: M+l = 447,1 (Exacte massa: 446,19).
ψ VOORBEELD 36 78
ο jfY^NH
Cl / H N0 5 8-{4-[4-(2,S-Dichloor^-fluorfenylJpipèrazine-l-ylJbu- toxy >-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d] [1,3]diazeplne-2-on
Door de algemene procedure van voorbeeld 27 te volgen leverden 8-(4-chloorbutoxy)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d]- [1,3]diazepine-2-on (31) (0,417 g, 1,55 mmol), l-(2,3-di- 10 chloor-4-fluorfenyl) piperazine (Amerikaanse octrooiaanvrage 20050043309, 0,50 g, 1,55 mmol) en kaliumcarbonaat (1,73 g, 12,4 mmol) de titelverbinding op.
MS: APCI: M+l = 482,1 (Exacte massa: 480,15) 15 VOORBEELD 37
H O
8-{4-[4-(6-Cyclopropylpyridine-2-yl)piperazine-l-yl]bu-20 toxy}-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on
Aan een mengsel van 1 ml water en 3 ml acetonitril werden in drie afsluitbare buizen elk voor gebruik in een magnetronoven kaliumcarbonaat (3,3 mmol, 0,46 g) , l-(6-cy-clopropylpyridine-2-yl)piperazine (Amerikaanse octrooiaan-25 vrage 20050043309, 90,83 mmol, 0,21 g) en 8-(4-chloorbutoxy) -1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d] [1,3]diazepine-2-on (31) (0,27 g, 0,99 mmol) toegevoegd. Na gedurende 2 uur verhitten tot 110°C werd het mengsel geëxtraheerd met ethylace-taat en werden de gecombineerde organische lagen gedroogd 30 op magnesiumsulfaat. Verwijdering van het oplosmiddel in 79 vacuüm en vervolgens zuivering van het residu door silica-gelchromatografie (loopmiddel: 98:2 = dichloormethaan/me- thanol) leverde titelverbinding op als een witte, vaste stof.
5 MS: APCI: M+l = 436,2 (Exacte massa: 435,26); sm.p.: 155-156°C.
VOORBEELD 38 <?O^CQ.
10 F H No 8- {4- [4- (7-Fluornaf taleen-l-yl) piperazine-l-yl]butoxy } - 1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on
Een kolf die 8-(4-chloorbutoxy)-1,3,4,5-tetrahydro-15 benzo[d][1,3]diazepine-2-on (31) (0,454 g, 1,69 mmol), 1- (7-fluornaftaleen-l-yl)piperazine-TFA-zout (Amerikaanse octrooiaanvrage 20050043309, 0,612 g, 1,78 mmol), kalium- jodide (0,149 g, 0,901 mmol), watervrije natriumcarbonaat (2,0 M, 2 ml, 4 mmol) en water (5 ml) bevatte, werd gedu-20 rende 16 uur verhit tot 97°C. Acetonitril werd toegevoegd en men liet het reactiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur. Silicagel werd toegevoegd en het reactiemengsel geconcentreerd. Zuivering door vloeistofchromatografie (LC) (0,5% methanol:ethylacetaat) verschafte een olie die werd 2 5 behandeld met 1 N HC1 in ether. Dit leverde de titelver-binding op als het hydrochloridezout.
MS: APCI: M+l = 463,3 (Exacte massa: 462,5).
» VOORBEELD 39 80 (TV^ s-n r
H O
5 8-{4-[4-(2,1,3-Benzothiadiazol-4-yl)piperazine-l-yl]bu- toxy}-1,3,4,5-tefcrahydro-2H-l,3-benzodiazepine-2-on
Een kolf die 8-(4-chloorbutoxy)-1,3,4,5-tetrahydro-benzo[d][1,3]diazepine-2-on (31) (Amerikaanse octrooiaanvrage 20050043309, 0,238 g, 0,887 mmol), 4-piperazine-l- 10 ylbenzo[2,1,3]thiadiazool-HCl-zout (0,203 g, 0,793 mmol), kaliumjodide (0,0814 g, 0,490 mmol) en natriumcarbonaat in water (2,0 M, 0,8 ml, 2 mmol) en water (5 ml) bevatte, werd gedurende 16 uur verhit tot 97°C. Acetonitril werd toegevoegd en men liet het reactiemengsel afkoelen tot ka-15 mertemperatuur. Silicagel werd toegevoegd en het reactie mengsel geconcentreerd. Zuivering door LC (0-5% methanol : ethylacetaat) verschafte een olie die werd behandeld met 1 N HC1 in ether, hetgeen de titelverbinding opleverde die werd verkregen als het hydrochloridezout.
20 MS: APCI: M+l = 453,3 (Exacte massa: 452,5).
VOORBEELD 40
H O
25 8-{4- [4- (5-Fluornaftaleen-1-yl)piperazine-1-yl]butoxy}- 1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on
Een kolf die 8-(4-chloorbutoxy)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo [d] [1,3 ] diazepine-2-on (31) (0,287 g, 1,06 mmol), 1- 30 (5-fluornaftaleen-l-yl)piperazine-HCl-zout (Amerikaanse octrooiaanvrage 20050043309, 0,269 g, 1,01 mmol), kalium- 81 jodide (0,102 g, 0,616 mmol), natriumcarbonaat in water (2,0 M, 1,0 ml, 2 mmol) en water (5 ml) bevatte, werd gedurende 16 uur verhit tot 97°C. Acetonitril werd toegevoegd en men liet het reactiemengsel afkoelen tot kamer-5 temperatuur. Silicagel werd toegevoegd en het reactiemengsel geconcentreerd. Zuivering door LC (0-5% methanol :ethylacetaat) verschafte een olie die werd behandeld met 1 N HCl in ether, hetgeen de titelverbinding als het hydrochloridezout verschafte.
10 MS: APCI: M+l = 463,3 (Exacte massa: 462,5).
VOORBEELD 41 _ ίΥΛ.
pT
O».
15 8-{3- [4- (2-Methoxychinoline-8-yl)piperazine-l-yl]propoxy}- 1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on
Een kolf die 8-(3-chloorpropoxy)-1,3,4,5-tetrahydro-benzo[d][1,3]diazepine-2-on (30) (Amerikaanse octrooiaan-20 vrage 20050043309, 0,1875 g, 0,736 mmol), 2-methoxy-8-pi- perazine-l-ylchinoline-TFA-zout (0,251 g, 0,704 mmol), ka-liumjodide (0,070 g, 0,422 mmol), natriumcarbonaat in water (2,0 M, 0,37 ml, 0,74 mmol) en water (5 ml) bevatte, werd gedurende 16 uur verhit tot 97°C. Acetonitril werd 25 toegevoegd en men liet het reactiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur. Silicagel werd toegevoegd en het reactiemengsel geconcentreerd. Zuivering door LC (0-5% methanol :ethylacetaat) verschafte het gewenste product als een olie die werd behandeld met 1 N HCl in ether, hetgeen de 30 titelverbinding als het hydrochloridezout opleverde.
MS: APCI: M+l = 462,1 (Exacte massa: 461,5) VOORBEELD 42 82 —<A> H \> 5 8-{ 4- [4- (8-Fluorna£taleen-l-yl)piperazi.ne-l-yl]butoxy } - 1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on
Een kolf die 8-(4-chloorbutoxy)-1,3,4,5-tetrahydro-benzo[d][1,3]diazepine-2-on (31) (0,323 g, 1,2 mmol), 1- (8-fluornaftaleen-l-yl)piperazine-HCl-zout (Amerikaanse 10 octrooiaanvrage 20050043309, 0,419 g, 1,30 mmol), kalium-jodide (0,120 g, 0,725 mmol), natriumcarbonaat in water (2,0 M, 0,6 ml, 1 mmol) en water (5 ml) bevatte, werd gedurende 16 uur verhit tot 97°C. Acetonitril werd toegevoegd en liet het reactiemengsel afkoelen tot kamertempe-15 ratuur. Silicagel werd toegevoegd en het reactiemengsel geconcentreerd. Zuivering door LC (0-5% methanol:ethylace-taat) verschafte de titelverbinding als een vaste stof.
MS: APCI: M+l = 463,3 (Exacte massa: 462,5).
20 VOORBEELD 43 /ΥΛη 8-[3-(4-Naftaleen-l-ylpiperazine-l-yl)-propoxy]-1,3,4,5-25 tetrahydrobenzo[d][l,3]diazepine-2-on
Een kolf die 8-(3-chloorpropoxy)-1,3,4,5-tetrahydro-benzo[d][1,3]diazepine-2-on (30) (Amerikaanse octrooiaanvrage 20050043309, 0,334 g, 1,31 mmol), 1-naftaleen-l-yl- piperazine-HCl-zout (0,324 g, 1,30 mmol), kaliumjodide 30 (0,103 g, 0,619 mmol), natriumcarbonaat in water (2,0 M, 1,8 ml, 3,6 mmol) en water (5 ml) bevatte, werd gedurende 16 uur verhit tot 97°C. Acetonitril werd toegevoegd en men 83 liet het reactiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur. Si-licagel werd toegevoegd en het reactiemengsel geconcentreerd. Zuivering door LC (0-5% methanol:ethylacetaat) verschafte de titelverbinding op als een vaste stof.
5 MS: APCI: M+l = 431,1 (Exacte massa: 430,5).
VOORBEELD 44
Ck X-, ^ π O^n xy^ ΚΥ nh F o 10 8-{3-[4-(7-Fluornaftaleen-1-y1) piperazine-1-yl]propoxy}- 1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on
Een kolf die 8-(3-chloorpropoxy)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo [d] [1,3]diazepine-2-on (30) (0,321 g, 1,256 mmol), 1- 15 (7-fluornaftaleen-l-yl)piperazine-TFA-zout (Amerikaanse octrooiaanvrage 20050043309, 0,446 g, 1,30 mmol), kalium- jodide (0,110 g, 0,668 mmol), natriumcarbonaat in water (2,0 M, 2,0 ml, 1 mmol), water (5 ml) bevatte, werd gedurende 16 uur verhit tot 97°C. Acetonitril werd toegevoegd 20 en men liet het reactiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur. Silicagel werd toegevoegd en het reactiemengsel geconcentreerd. Zuivering door LC (0-5% methanol:ethylace-taat) leverde de titelverbinding op als een vaste stof.
MS: APCI: M+l = 449,1 (Exacte massa: 448,5).
25 VOORBEELD 45 84 5 8-[4-(4-Isochroman-8-ylpiperazine-l-yl)butoxy]-1,3,4,5-te- trahydrobenzo[d] [1,3]diazepine-2-on
Een kolf die 8-(4-chloorbutoxy)-1,3,4,5-tetrahydro-benzo[d][1,3]diazepine-2-on (31) (0,128 g, 1,20 mmol), 1- isochroman-8-ylpiperazine (Amerikaanse octrooiaanvrage 10 20050043309, 0,152 g, 0,612 mmol), natriumcarbonaat in wa ter (2,0 M, 0,435 ml, 0,870 mmol) en water (4 ml) bevatte, werd gedurende ~2 uur verhit tot 95°C. 4 ml acetonitril werd toegevoegd en het reactiemengsel werd gedurende de nacht verhit tot ~80°C. Een stikstof stroom werd over het 15 reactiemengsel geblazen om het volume terug te brengen tot ~4 ml. Aan het onzuivere reactiemengsel werden CH2CI2 en water toegevoegd en de lagen werden gescheiden. Aan de verzamelde organische vloeistoffen werd silicagel toegevoegd en de oplosmiddelen werden in vacuüm verwijderd. 20 Zuivering door LC (1-8% methanol/10 gew.% NH4OH (gebaseerd op de hoeveelheid MeOH) in CH2C12, AnaLogix, RS-40) leverde de titelverbinding op als een gebroken-witte, vaste stof. MS: APCI: M+l = 451,1 (450,3).
25 VOORBEELD 46 7-Broom-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-2ff-naftaleen-l-onoxim (33)
Een mengsel van 7-broom-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-2H-naftaleen-l-on (32) (6,50 g, 25,7 mmol, Endo, Y. et al. J.
30 Med. Chem., 1998, 41, 1476-1496.), hydroxylamine-hydro- chloride (2,16 g, 31,1 mmol) en natriumacetaat (4,21 g, 51,3 mmol) in ethanol (38 ml) en water (38 ml) werd gedurende 14 uur verhit tot reflux. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd dichloormethaan (100 ml) toegevoegd en wer- 85 den de lagen gescheiden. De waterlaag werd geëxtraheerd met dichloormethaan (2x 50 ml) en de gecombineerde organische lagen werden gewassen met een verzadigde natriumbi-carbonaatpoplossing (3x 50 ml) en geconcentreerde zoutop-5 lossing, gedroogd op natriumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd onder verminderde druk, hetgeen de titelverbin-ding (33) als een bruine olie opleverde.
1H-NMR (CDC13) : δ 8,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,42 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H) , 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 2,84 (t, J = 10 6,9 Hz, 2H) , 1,73 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 1,28 (s, 6H) .
MS (ESI): m/z = 269 [Ci2Hi4BrNO + H] + .
8-Broom-5,5-dimethyl-l ,3,4, S-tetrahydrobenzo [b] azepine-2-on (34) 15 Aan polyfosforzuur (150 ml) dat in een oliebad werd verhit tot 110°C en geroerd met een mechanishe roerder, werd een oplosing van 7-broom-4,4-dimethyl-3, 4-dihydro-2ff-naftaleen-l-onoxim (33) (6,50 g, 24,2 mmol) in dichloorme thaan (10 ml) in 5 minuten toegevoegd via een injectie-20 spuit. De dichloormethaan werd verwijderd door destillatie en het overgebleven mengsel gedurende 10 minuten verhit tot 110-120°C en vervolgens snel uitgegoten in ijswater (1,5 1). Na 1 uur roeren werd het ontstane neerslag verzameld door affiltreren. Het filtraat werd geëxtraheerd met 25 dichloormethaan (2x 200 ml) en de organische lagen werden gecombineerd, gewassen met een verzadigde natriumbicarbo-naatoplossing (200 ml) en geconcentreerde zoutoplossing (100 ml), gedroogd op natriumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd onder verminderde druk. Het residu werd ge-30 combineerd met de verzamelde vaste stof voor chromatogra-fie (flash-silicagelkolom; 75:25 = hexaan/ethylacetaat), hetgeen de titelverbinding (33) als een taankleurige, vaste stof opleverde.
XH-NMR (CDCI3) : δ 7,89 (br s, 1H) , 7,27-7,26 (m, 2H) , 7,11 35 (s, 1H) , 2,39 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 2,10 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,39 (s, 6H).
MS (ESI): m/z = 269 [Ci2Hi4BrNO + H]+.
« 86 8-Hydroxy-5,5-dimethyl-l ,3,4,5-tetrahydrobenzo [b] azepine-2-on (35)
Een oplossing van 8-broom-5,5-dimethyl-l,3,4,5-tetra-5 hydrobenzo[b]azepine-2-on (34) (1,50 g, 5,60 nunol) in te-trahydrofuran (15 ml) werd gekoeld tot -78°C en Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethyleendiamine (3,60 ml, 23.5 mmol) werd toegevoegd, waarna n-butyllithium (14,0 ml, 22,4 mmol, 1,6 M oplossing in hexanen) volgde. Na gedurende 1 uur roeren 10 bij 78°C werd trimethylboraat (2,90 g, 28,0 mmol) toegevoegd en liet men het reactiemengsel opwarmen tot kamertemperatuur. Na nog 1 uur werd voorzichtig water (10 ml) toegevoegd, gedurende 10 minuten geroerd, waarna de toevoeging van waterstofperoxide in water (30%, 9 ml) volgde 15 en de oplossing gedurende de nacht werd geroerd bij kamertemperatuur. De reactie werd afgebroken door de langzame toevoeging van vaste natriumbisulfiet en het mengsel geëxtraheerd met ethylacetaat (3x 50 ml) . De organische lagen werden gecombineerd, gewassen met een 1 M natriumhydroxi-20 deoplossing (3x 40 ml) en de organische laag afgevoerd. De waterlagen werden gecombineerd, aangezuurd met 1 M zoutzuur tot pH = 1-2 en geëxtraheerd met ethylacetaat (3x 75 ml). De organsiche lagen werden gecombineerd, gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op natriumsulfaat, 25 gefiltreerd en geconcentreerd, hetgeen het gewenste product, de titelverbinding (35), als een taankleurige, vaste stof opleverde.
1H-NMR (CD30D) : δ 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 6,60 (dd, J = 8,6, 1,4 Hz, 1H) , 6,47 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 2,28 (t, J = 30 7,0 Hz, 2H) , 2,05 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 1,34 (s, 6H) .
MS (ESI): m/z = 206 [C12Hi5N02 + H] + .
VOORBEELD 48
Algemene procedure voor de alkoxylering van een 8-hydroxy-35 tetrahydrobenzo [b] azepine-2-on met een dxhalogeenalkaan
Aan een geroerde oplossing van 8-hydroxy-5,5-dime-thyl-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]azepine-2-on (35) in etha- 87 nol werd cesiumcarbonaat en vervolgens een dihalogeenal-kaan toegevoegd. Na 4 tot 24 uur roeren bij 55°C werd het reactiemengsel verdund met water en geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische lagen werden ge-5 wassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op na-triumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd. Zuivering door silicagelchromatografie leverde de titelverbinding op.
10 VOORBEELD 49 8- (3-Broompropoxy)-5,5-dimethyl-l,3,4,5-tetrahydrobenzo-[2>] azepine-2-on (36)
Door de algemene procedure van voorbeeld 48 te volgen leverden 8-hydroxy-5,5-dimethyl-l,3,4,5-tetrahydrobenzo-15 [b]azepine-2-on (35) (0,50 g, 2,44 mmol), 1,3-dibroompro- paan (0,98 g, 4,9 mmol) en cesiumcarbonaat (1,19 g, 3,65 mmol) in ethanol (8 ml) een onscheidbaar mengsel (3:2) van respectievelijk de titelverbinding (36) en een olefine-bijproduct op als een witte, vaste stof.
20 1H-NMR (CDC13) : δ 7,32-7,28 (m, 2H) , 7,21 (br s, 1H) , 6,71 (dd, J= 7,2, 1,4 Hz, 1H) , 6,46 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 6,08-5,99 (m, 0,3H), 5,38-5,28 (m, 0,7H), 4,53-4,52 (m, 0,6H), 4,14 (t, J = 7,3 Hz, 1,2H) , 3,60 (t, J = 6,4 Hz, 1,2H), 2,41-2,27 (m, 3H), 2,07 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 1,38 (s, 6H). 25 VOORBEELD 50 8- (4-Broombutoxy) -5,5-dimethyl-l ,3,4,5—tetrahydrobenzo [Jb] -azepine-2-on (37)
Door de algemene procedure van voorbeeld 48 te volgen 30 leverden 8-hydroxy-5,5-dimethyl-l,3, 4,5-tetrahydrobenzo-[b]azepine-2-on (35) (0,42 g, 2,1 mmol), 1,4-dibroombutaan (0,89 g, 4,1 mmol) en cesiumcarbonaat (1,00 g, 3,08 mmol) in ethanol (5 ml) de titelverbinding (37) op als een witte, vaste stof.
35 1H-NMR (CDCI3) : δ 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,21 (br s, 1H) , 6,68 (dd, J= 8,8, 2,7 Hz, 1H) , 6,43 (d, J = 2,7 Hz, 88 1H) , 3,97 (t, J = 5,9 Hz, 2H) , 3,49 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 2.37 (t, J- 7,1 Hz, 2H), 2,10-1,97 (m, 6H), 1,38 (s, 6H). MS (ESI): m/z = 340 [Ci6H22BrN02 + H]+.
5 VOORBEELD 51 8- (5-Broompentyloxy) -5,5-dimethyl-l ,3,4,5-tetrahydro-benzo[2>]azepine-2-on (38)
Door de algemene procedure van voorbeeld 48 te volgen leverden 8-hydroxy-5,5-dimethyl-l, 3, 4,5-tetrahydrobenzo-10 [b]azepine-2-on (35) (0,39 g, 1,9 mmol), 1,5-dibroompen- taan (1,09 g, 4,75 mmol) en cesiumcarbonaat (1,24 g, 3,80 mmol) in ethanol (15 ml) de titelverbinding (38) op als een bruine vloeistof.
Hl-NMR (CDC13) : δ 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,13 (br s, 15 1H), 6,68 (dd, J= 8,7, 2,7 Hz, 1H), 6,42 (d, J= 2,6 Hz, 1H) , 3,94 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 3,44 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 2.38 (t, J= 7,0 Hz, 2H) , 2,07 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 1,96-1,76 (m, 4H) , 1,67-1,60 (m, 2H) , 1,38 (s, 6H) .
MS (ESI): m/z = 354 [C17H24BrN02 + H]+.
20 VOORBEELD 52
Algemene procedure voor de verdringing van een halogenide door 2,3-dichloorfenylpiperazine-hydrochloride
Aan een oplossing van een halogenide, één van de ver-25 bindingen 36-38, in acetonitril werden 2,3-dichloorfe-nylpiperazine-hydrochloride, natriumjodide en kaliumcarbo-naat toegevoegd. Het reactiemengsel werd tot reflux verhit gedurende tijdsduren die varieerden van 3 uur tot 3 dagen, men liet het mengsel afkoelen en het werd verdund met wa-30 ter. De waterige suspensie werd geëxtraheerd met methy-leenchloride (2 x) en de organische lagen werden gecombineerd, gedroogd op natriumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd. Zuivering door silicagelchromatografie leverde het gewenste product op.
35 VOORBEELD 53 89
H O
5 8-{3-[4-(2,3-Dichloorfenyl)piperazine-l-yl]propoxy)-5,5-dimethyl-1,3,4,5-tetrahydrobenzo [b] azepine-2-on
Door de algemene procedure van voorbeeld 52 te volgen leverden 8-(3-broompropoxy)-5, 5-dimethyl-l, 3,4,5-tetrahydrobenzo fb] azepine-2-on (36) (0,45 g, 0,83 mmol) , 2,3-di- 10 chloorfenylpiperazine-hydrochloride (0,27 g, 0,99 mmol), natriumjodide (0,15 g, 0,99 mmol) en kaliumcarbonaat (0,34 g, 2,5 mmol) in acetonitril (25 ml) de titelverbinding op als witte vaste stof; sm.p. 162-164°C.
1H-NMR (CDC13) : δ 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,14-7,16 (m, 15 3H) , 6,96 (dd, J = 6,2, 3,5 Hz, 1H) , 6,71 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 4,02 (t, J = 6,2
Hz, 2H) , 3,08 (br s, 4H) , 2,68 (br s, 4H) , 2,60 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 2,38 (t, J = 7,1 Hz, 2H) , 2,07 (t, J = 6,9
Hz, 2H), 2,0 (t, J= 7,1 Hz, 2H) , 1,38 (s, 6H) .
20 MS (ESI): m/z = 476 [C25H31CI2N3O2 + H] + .
VOORBEELD 54 _xü Η Ό 25 8-{4-[4-(2,3-Dichloorfenyl)piperazine-l-yl]butoxy}-5,5-dimethyl-l ,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]azepine-2-on
Door de algemene procedure van voorbeeld 52 te volgen leverden 8-(4-broombutoxy)-5,5-dimethyl-l,3,4,5-tetrahy-30 drobenzo[b]azepine-2-on (37) (0,36 g, 1,1 mmol), 2,3-di- 90 chloorfenylpiperazine-hydrochloride (0,34 g, 1,3 mmol), natriumjodide (0,19 g, 1,3 mmol) en kaliumcarbonaat (0,44 g, 3,2 mmol) in acetonitril (25 ml) de titelverbinding op als een gebroken-witte vaste stof; sm.p. = 106-108°C.
5 1H-NMR (CDC13) : δ 7,51 (s, 1H) , 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,15-7,14 (m, 2H) , 6,95 (dd, J = 6,1, 3,6 Hz, 1H) , 6,69 (dd, J= 8,7, 3,7 Hz, 1H) , 6,45 (d, J= 2,6 Hz, 1H) , 3,97 (t, J = 6,1 Hz, 2H) , 3,08 (br s, 4H) , 2,66 (br s, 4H) , 2,48 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 2,38 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 2,07 10 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 1,69-1,85 (m, 4H), 1,38 (s, 6H).
MS (ESI): m/z = 490 [C26H33CI2N3O2 + H]+.
VOORBEELD 55 01 15 Η Ό 8-{5—[4-(2,3-Dichloorfenyl)piperazine-l-yl]pentyloxy}-5,5— dimethyl-l,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]azepine-2-on
Door de algemene procedure van voorbeeld 52 te volgen 20 leverden 8-(5-broompentyloxy)-5,5-dimethyl-l,3,4,5-tetrahydrobenzo [b]azepine-2-on (38) (0,40 g, 1,1 mmol), 2,3-di- chloorfenylpiperazine-hydrochloride (0,36 g, 1,4 mmol), natriumjodide (0,20 g, 1,4 mmol) en kaliumcarbonaat (0,47 g, 3,4 mmol) in acetonitril (20 ml) de titelverbinding op 25 als een witte vaste stof; sm.p. = 128-130°C.
XH-NMR (CDCI3) : δ 7,31-7,28 (m, 2H) , 7,17-7,11 (m, 2H) , 6,96 (dd, J = 6,1, 3,5 Hz, 1H) , 6,67 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H) , 6,43 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 3,94 (t, J = 6,7 Hz, 2H) , 3,08 (br s, 4H), 2,65 (br s, 4H), 2,47-2,36 (m, 4H) , 2,07 30 (t, J= 7,3 Hz, 2H), 1,81-1,79 (m, 2H), 1,59-1,48 (m, 4H), 1,38 (s, 6H).
MS (ESI): m/z = 504 [C27H35Cl2N302 + H] + .
91 VOORBEELD 56 8-Methoxy-3,3-dimethy 1 -1,3,4,5-tetrahydrobenzo [i>] azepine-2-on (40)
Aan een geroerde oplossing van 7-methoxy-2,2-dime-5 thyl-3,4-dihydro-2H-naftaleen-l-on (39) (2,00 g, 10,4 mmol) (Beilstein registratienummer 3091415; CAS registratienummer 21568-66-1; Klemm, L. H. et al. J. Org. Chem., 1968, 33, 1480-1488) in pyridine (50 ml) werd hydroxylami-nehydrochloride (2,17 g, 31,2 mmol) toegevoegd en het 10 mengsel gedurende 16 uur verhit tot 80°C. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd het reactiemengsel geconcentreerd, aan het residu water (75 ml) toegevoegd en het mengsel geëxtraheerd met dichloormethaan (3x 100 ml) . De organische lagen werden gecombineerd, gewassen met geconcentreerde 15 zoutoplossing (100 ml) , gedroogd op natriumsulfaat en geconcentreerd. Het onzuivere oxim werd vervolgens toegevoegd aan polyfosforzuur (50 ml) en gedurende 5 minuten geroerd bij 115°C. Het warme mengsel werd uitgegoten in ijs/water en gedurende de nacht geroerd. De neergeslagen 20 vaste stoffen werden afgefiltreerd, gewassen met water en gedroogd, hetgeen de titelverbinding (40) als een gebro-ken-witte, vaste stof opleverde.
1H-NMR (CD30D) : δ 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,64 (dd, J = 8,3, 2,6 Hz, 1H) , 6,53 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,8 (s, 3H), 25 2,73 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,99 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,03 (s, 6H) .
MS (ESI): m/z = 220 [C13H17NO2 + H] + .
8-Hydroxy-3,3-dimethyl-l ,3,4,5 - te t r ahy dr oben z o [Jb] azepine-30 2-on (41)
Een oplossing van 8-methoxy-3,3-dimethyl-l,3,4,5-te-trahydrobenzo[b]azepine-2-on (40) (1,0 g, 4,6 mmol) in dichloormethaan (60 ml) werd gekoeld tot -78°C en hieraan werd boortribromide (10 ml, 1,0 M oplossing in dichloorme-35 thaan) toegevoegd. Men liet het reactiemengsel gedurende de nacht opwarmen tot kamertemperatuur en het werd ge roerd. Ether (5 ml) werd toegevoegd en het mengsel uitge- 92 goten in een mengsel van ijs/water (30 g) , het werd gedurende 2 uur geroerd. De neergeslagen vaste stoffen werden afgefiltreerd, gewassen met water en gedroogd, hetgeen de titelverbinding (41) als een taankleurige, vaste stof op-5 leverde.
1H-NMR (CDC13) : δ 7,3 (s, 1H) , 7,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 6,56 (dd, J= 8,2, 1,5 Hz, 1H), 6,39 (d, J= 2,4 Hz, 1H) , 5,34 (br s, 1H) , 2,75 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 1,98 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,10 (s, 6H) .
10 MS (ESI): m/z = 206 [C12Hi5N02 + H] + .
8-(4-Chloorbutoxy)—3,3-dimethyl-l,3,4,5-tetrahydrobenzo- [b]azepine-2-on (42)
Door de algemene procedure van voorbeeld 48 te volgen le-15 verden 8-hydroxy-3,3-dimethyl-l, 3,4,5-tetrahydrobenzo[b]-azepine-2-on (41) (0,30 g, 1,5 mmol), l-broom-4-chloorbu- taan (0,50 g, 2,9 mmol) en cesiumcarbonaat (0,70 g, 2,2 mmol) in ethanol (5 ml) de titelverbinding (42) op als een witte vaste stof.
20 1H-NMR (CDCI3) : δ 7,62 (s, 1H) , 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,60 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H) , 6,39 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 3,95 (t, J = 5,7 Hz, 2H) , 3,62 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 2,76 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 2,02-1,91 (m, 6H) , 1,10 (s, 6H) .
MS (ESI): m/z = 296 [Ci6H22C1N02 + H]+.
25 VOORBEELD 57 °-?O— Η o 30 8-{4-[4-(2,3-Dichloorfenyl)piperazine-l-yl]butoxy>-3,3-di methyl-l ,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]azepine-2-on
Door de algemene procedure van voorbeeld 52 te volgen leverden 8-(4-chloorbutoxy)-3,3-dimethyl-l,3,4,5-tetrahydrobenzo [£>] azepine-2-on (42) (0,16 g, 0,54 mmol), 2,3-di- 93 chloorfenylpiperazine-hydrochloride (0,17 g, 0,65 mmol), natriumjodide (0,10 g, 0,65 mmol) en kaliumcarbonaat (0,22 g, 1,6 mmol) in acetonitril (15 ml) de titelverbinding op als een witte, vaste stof; sm.p. = 110-112°C.
5 1H-NMR (CDC13) : δ 7,18-7,14 (m, 3H) , 7,05 (d, J = 8,3 Hz,
1H), 6, 97-6, 94 (dd, J= 6,0, 3,5 Hz, 1H) , 6, 62-6, 60 (dd, J
= 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,39 (d, J= 2,4 Hz, 1H) , 3,95 (t, J = 6,1 Hz, 2H) , 3,07 (br s, 4H) , 2,76 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,66 (br s, 4H) , 2,46 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 1,99 (t, J = 10 6,9 Hz, 2H), 1,85-1,66 (m, 4H), 1,58 (s, 6H).
MS (ESI): m/z = 490 [C26H33Cl2N302 + H]+.
VOORBEELD 58 4-Methoxy-l-methyl-2-nitrobenzeen (44) 15 Aan een oplossing van 4-methyl-3-nitrofenol (43) (6,12 g, 40 mmol) in DMSO (40 ml) werden NaOH (2,4 g, 60 mmol) en Mei (3,75 ml, 60 mmol) toegevoegd. Het aldus verkregen mengsel werd gedurende 16 uur geroerd bij KT. Water (100 ml) werd toegevoegd om de reactie af te breken. Het 20 mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc (250 ml) . De organi sche fase werd gewassen met water (2x 100 ml) en geconcentreerde zoutoplossing (50 ml), gedroogd en geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding (44) gaf die zonder verdere zuivering in de volgende stap werd gebruikt.
25 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 6 7,50 (m, 1H) , 7,22 (d, 1H) , 7,05 (m, 1H), 3,85 (s, 3H) , 2,58 (s, 3H) .
1-Broommethyl-4-methoxy-2-nitxobenzeen (45)
Een mengsel van 4-methoxy-l-methyl-2-nitrobenzeen 30 (44), (6,7 g, 40 mmol), NBS (8,54 g, 48 mmol) en benzoyl- peroxide (0,48 g, 2 mmol) in CCI4 (50 ml) werd gedurende 16 uur gerefluxt, men liet afkoelen tot KT, er werd verdund met hexanen (200 ml) en gefiltreerd door een laag Celite. Het filtraat werd geconcentreerd, hetgeen de ti-35 telverbinding (45) gaf die zonder verdere zuivering in de volgende stap werd gebruikt.
94 ^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,60 (d, 1H) , 7,50 (d, 1H) , 7,15 (dd, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,90 (s, 3H).
Azijnzuur-4-methoxy-2-nitrobenzylester (46) 5 Aan een oplossing van de verbinding l-broommethyl-4- methoxy-2-nitrobenzeen (45) in DMF (60 ml) werd NaOAc (16,4 g, 0,2 mol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 3 uur verhit tot 80°C, men liet afkoelen tot KT, er werd verdund met H20 (100 ml) en geëxtraheerd met EtOAc (200 10 ml). De organische fase werd gewassen met H20 (2x 100 ml) en geconcentreerde zoutoplossing (100 ml), gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door silicagel-chromatografie, hetgeen de titelverbinding (46) in drie stappen gaf.
15 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,65 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 5,40 (s, 2H), 3,80 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H) .
(4-Methoxy-2-nitrofenyl)methanol (47)
Aan een oplossing van azijnzuur-4-methoxy-2-nitroben-20 zylester (46) (7,23 g, 32,4 mmol) in MeOH (30 ml) werd Me-ONa (5,25 g, 97,3 mmol) in porties toegevoegd. Nadat de toevoeging was geschied, werd het mengsel gedurende 3 uur geroerd bij KT. Vervolgens werd het verdund met EtOAc (200 ml) en gewassen met H20 (2x 50 ml) en geconcentreerde 25 zoutoplossing, gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door silicagelchromatografie, hetgeen de titel-verbinding (47) gaf.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,60 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 4,90 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,60 (br s, 1H).
30 1-Chloormethy1-4-methoxy-2-nitrobenzeen (48)
Aan een oplossing van (4-methoxy-2-nitrofenyl)methanol (47), (4,48 g, 24,5 mmol) in CHC13 (100 ml) werd PC15 (5,88 g, 28,2 mmol) in porties toegevoegd. Nadat de toe-35 voeging was geschied, werd het mengsel gedurende 1 uur geroerd bij KT. Het werd uitgegoten in ijs-water (100 ml). Het mengsel werd geëxtraheerd met CHCI3 (100 ml). De orga- 95 niosche fase werd gewassen met geconcentreerde zoutoplossing (50 ml) , gedroogd en geconcentreerd, hetgeen de ti-telverbinding (48) gaf.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,60 (m, 2H) , 7,20 (dd, 1H) , 5 4,95 (s, 2H), 3,90 (s, 2H).
4-Methoxy-l- (2-methyl-2-nitropropyl) -2-nitrobenzeen (49)
Aan een oplossing van l-chloormethyl-4-methoxy-2-ni-trobenzeen (48), (1,31 g, 6,5 mmol) in HMPA (10 ml) werd 10 de verbinding lithium-2-nitropropaan (3,09 g, 32,5 mmol) in één portie toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 1 uur geroerd bij KT. De reactie werd afgebroken met ijs-water (20 ml) . Het mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc (50 ml) . De organische fase werd gewassen met 1 N HC1 (30 ml) , H2O 15 (20 ml) en geconcentreerde zoutoplossing (30 ml), gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door silica-gelchromatografie, hetgeen de titelverbinding (49), (0,82 g, 50%) gaf.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,45 (d, 1H) , 7,10 (m, 2H) , 3,90 20 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 1,60 (s, 6H).
2- (2-Amino-2-inethylpropyl) -5-methoxyfenylamine (50)
Een mengsel van 4-methoxy-l-(2-methyl-2-nitropropyl)-2-nitrobenzeen (49), (0,82 g, 3,23 mmol) en Raney-nikkel 25 (0,5 g) in MeOH werd gedurende 3 uur gehydrogeneerd onder een druk van 50 psi. Het werd vervolgens gefiltreerd door een laag Celite. Het filtraat werd geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding (50) gaf die zonder verdere zuivering in de volgende stap werd gebruikt.
30 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 6,90 (d, 1H) , 6,40 (d, 1H) , 6,30 (dd, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,60 (s, 2H) , 1,20 (s, 6H) .
8-Methoxy-4,4-dimethyl-l ,3,4,5-tetrahydrobenzo[d] [1,3]di-azepine-2-on (51) 35 Aan een oplossing van 2-(2-amino-2-methylpropyl)-5- methoxyfenylamine (50), (0,62 g, 3,2 mmol), die in de laatste stap werd verkregen, in THF (50 ml) werd carbonyl- 96 diimidazool (CDI) (0,55 g, 3,4 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 16 uur gerefluxt, men liet afkoelen tot KT, het werd verdund met EtOAc (150 ml) , gewassen met 1 N HC1 (20 ml) en geconcentreerde zoutoplossing (10 ml), ge-5 droogd en geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding (51) gaf.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,00 (m, 2H) , 6,60 (m, 1H) , 6,40 (d, 1H), 5,20 (s, 1H), 3,80 (s, 3H) , 2,90 (s, 2H) , 1,20 (s, 6H) .
10 8-Hydroxy-4,4-dimethyl-1,3,4,5-tetrahydrobenzo [d] [1,3] di-azepine-2-on (52)
Aan een gekoelde (-78°C) oplossing van 8-methoxy-4,4-dimethyl-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d] [1,3]diazepine-2-on 15 (51), (0,40 g, 1,8 mmol) in dichloormethaan (30 ml) werd BBr3 (0,38 ml) druppelsgewijs toegevoegd. Nadat de toevoeging was geschied, werd het mengsel gedurende 4 uur geroerd bij KT. Ether (50 ml) werd toegevoegd en het mengsel gedurende 10 minuten geroerd bij KT. De vaste stof werd 20 verzameld, gewassen met ether, gedroogd onder hoogvacuüm, hetgeen de titelverbinding (52) gaf die zonder verdere zuivering in de volgende stap werd gebruikt.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,55 (s, 1H) , 7,80 (d, 1H) , 6,55 (s, 1H), 6,40 (s, 1H) , 6,30 (m, 1H) , 2,70 (s, 2H) , 25 1,10 (s, 6H).
8- (4-Chloorbutoxy) -4,4-dimethyl-l ,3,4,5-tetrahydrobenzo- [d][l,3]diazepine-2-on (53)
Aan een oplossing van 8-hydroxy-4,4-dimethyl-l,3,4,5-30 tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on (52), (0,18 g, 0,87 mmol) in DMSO (10 ml) werden NaOH (87 mg, 2,15 mmol) en 1-broom-4-chloorbutaan (75 mg, 0,43 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 16 uur geroerd bij KT. Water (20 ml) werd toegevoegd. De aldus gevormde vaste stof werd 35 verzameld door affiltreren en gewassen met H20, hexaan en een klein volume ether, hetgeen de titelverbinding (53) 97 gaf die zonder verdere zuivering in de volgende stap werd gebruikt.
^-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 7,00 (m, 1H) , 6,60 (m, 2H) , 4,00 (t, 2H) , 3,65 (m, 3H) , 2,65 (s, 2H) , 2,00 (m, 4H) .
5 8- (3-Chloorpropoxy) -4,4-dimethyl-l ,3,4,5-tetrahydrobenzo- [d][1,3]diazepine-2-on (54)
In een werkwijze vergelijkbaar met die welke werd gebruikt voor het produceren van de bovenstaande verbinding 10 (53) werd een oplossing van 8-hydroxy-4,4-dimethyl- 1.3.4.5- tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on (52), (0,32 g, 1,5 mmol) in DMSO (10 ml) toegevoegd aanNaOH (90 mg, 2,25 mmol) en l-broom-3-chloorpropaan (165 mg, 1,05 mmol). Het mengsel werd gedurende 16 uur geroerd bij KT. Water 15 (20 ml) werd toegevoegd. De aldus gevormde vaste stof werd verzameld door affiltreren en gewassen met H2O, hexaan en een klein volume ether, hetgeen de titelverbinding (54) gaf die zonder verdere zuivering in het volgende voorbeeld werd gebruikt.
20 VOORBEELD 59 CTTi jfY~^ 25 4,4-Dimethyl-8- [4- (4-naftaleen-l-ylpiperazine-l-yl)bu- toxy] -1,3,4,5-tetrahydrobenzo [d] [1,3] diazepine-2-on
Een mengsel van 8-(4-chloorbutoxy)-4,4-dimethyl- 1.3.4.5- tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on (53), (0,1 g, 0,34 mmol), 1-naftaleen-l-ylpiperazine-hydrochloride 30 (Amerikaanse octrooiaanvrage 20050043309, 86 mg, 0,41 mmol), Nal (0,10 g, 0,68 mmol) en K2C03 (0,14 g, 1,02 mmol) in CH3CN (10 ml) werd gedurende 36 uur gerefluxt. Men liet af koelen tot KT, het werd verdund met dichloormethaan (50 ml) en gewassen met H20 (10 ml), gedroogd en geconcen 98 treerd. Het residu werd gezuiverd door silicagelchromato-grafie en omgezet in het HCl-zout, hetgeen de titelverbin-ding gaf.
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,60 (s, 1H) , 8,17 (m, 1H) , 5 7,95 (m,1H) , 7,70 (d, 1H), 7,60 - 7,40 (m, 3H) , 7,20 (d, 1H) , 7,00 (d, 1H) , 6,65 (m, 2H) , 6,50 (m 1H) , 4,00 (t, 2H) , 3,80 - 3,10 (m, 10H) , 2,80 (s, 2H) , 2, 00 - 1,70 (m, 4H) .
MS: 473 (M++l).
10 VOORBEELD 60 iXV^i jfY^
KJ
15 4,4-Dimethyl-8- [3- (4-naftaleen-l-ylpiperazine-l-yl)pro- poxy]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on
Een mengsel van 8-(3-chloorpropoxy)-4,4-dimethyl- 1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on (54), (0,2 g, 0,71 mmol), 1-naftaleen-l-ylpiperazine-hydrochloride, 20 (Amerikaanse octrooiaanvrage 20050043309, 18 mg, 0,84 mmol), Nal (0,21 g, 1,42 mmol) en K2CO3 (0,29 g, 1,02 mmol) in CH3CN (10 ml) werd gedurende 36 uur gerefluxt. Men liet af koelen tot KT, het werd verdund met dichloormethaan (50 ml) en gewassen met H20 (10 ml), gedroogd en geconcen- 25 treerd. Het residu werd gezuiverd door silicagelchromato-grafie, hetgeen de titelverbinding gaf.
XH-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 8,20 (m, 1H) , 8,17 (m, 1H) , 7,85 (m, 1H), 7,70 - 7,40 (m, 5H) , 7,10 (d, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 6,80 (s, 1H), 6,60 (m 1H) , 5,00 (s, 1H) , 4,10 (t, 2H) , 30 3,20 (m, 4H) , 3,00 - 2,60 (m, 8H) , 2,10 (br s, 2H) , 1,60 (br s, 2H), 1,20 (s, 6H).
MS: 459 (M++l).
99 VOORBEELD 61 8-Methoxy-l,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]azepine-2-on (56)
Aan een oplossing van 7-methoxy-l-tetralon (55) (5,00 g, 28,4 nunol) in een 1:1 mengsel van ethanol en water (70 5 ml) werden hydroxylaminehydrochloride (2,40 g, 34,1 mmol) en natriumacetaat (4,70 g, 56,8 mmol) toegevoegd en het mengsel werd verhit tot relux. Na 16 uur liet men het re-actiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur en werd een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing (50 ml) toegevoegd. 10 Het mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat (3x 75 ml) en de organische lagen werden gecombineerd, gewassen met geconcentreerde zoutoplossing (75 ml), gedroogd op na-triumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd, hetgeen het oximtussenproduct (5,4 g) opleverde dat zonder verdere 15 zuivering rechtstreeks voor een omlegging werd gebruikt. Het oxim werd toegevoegd aan een van tevoren verwarmde oplossing van polyfosforzuur (60 ml) van 115°C en er werd gedurende 15 minuten geroerd. De warme oplossing werd uitgegoten in een mengsel van ijs/water en gedurende 30 minu-20 ten krachtig geroerd. De neergeslagen vaste stoffen werden, afgefiltreerd, gewassen met water (1 1) en in een vacuümo-ven gedroogd, hetgeen de titelverbinding (56) als een ge-broken-witte, vaste stof gaf.
1H-NMR (CDCI3) 5 7,14 (s, 1H) , 7,11 (s, 1H) , 6,69 (dd, J = 25 8,4, 2,6 Hz, 1H) , 6,50 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H) , 2,74 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 2,35 (t, J= 7,3 Hz, 2H), 2,22-2,18 (m, 2H).
8-Hydroxy-l ,3,4,5-tetrahydrobenzo [b] azepine-2-on (57) 30 Een oplossing van 8-methoxy-l, 3,4,5-tetrahydrobenzo- [b]azepine-2-on (56) (1,1 g, 5,8 mmol) in dichloormethaan (60 ml) werd gekoeld tot -78°C en een 1,0 M oplossing van boortribromide (12,6 ml, 12,6 mmol) in dichloormethaan werd druppelsgewijs toegevoegd. Men liet het reactiemeng-35 sel opwarmen tot kamertemperatuur en het werd gedurende de nacht geroerd. Na 16 uur werd het reactiemengsel uitgegoten in een mengsel van ijs/water (30 ml) en krachtig ge- 100 roerd om de dichloormethaan af te dampen. De verkregen vaste stoffen werden afgefiltreerd, gewassen met water en gedroogd, hetgeen de titelverbinding (57) als een taan-kleurige, vaste stof opleverde.
5 1H-NMR (CD30D) : δ 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 6,57 (dd, J = 8,2, 2,5 Hz, 1H) , 6,47 (d, J= 2,4 Hz, 1H) , 2,66 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,26 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 2,16 (t, J = 7,0 Hz, 2H) ; MS (ESI): m/z = 178 [C10HuNO2 + H]+.
10 8-(4-Chloorbutoxy)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]azepine-2-on (58)
Door de procedure te volgen die voor de bovenstaande synthese wordt gebruikt, leverden 8-hydroxy-l,3,4,5-tetrahydrobenzo [b] azepine-2-on (57) (0,40 g, 2,3 mmol), 1- 15 broom-4-chloorbutaan (0,77 g, 4,5 mmol) en cesiumcarbonaat (1,10 g, 3,38 mmol) in ethanol (5 ml) de titelverbinding (58) op als een witte vaste stof.
1H-NMR (CDCI3) : δ 7,72 (br s, 1H) , 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,67 (dd, J= 8,3, 2,5 Hz, 1H) , 6,52 (d, J= 2,5 Hz, 20 1H) , 3,97 (t, J = 5,5 Hz, 2H) , 3,62 (t, J = 6,1 Hz, 2H) , 2,73 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,36 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 2,24- 2,17 (m, 2H), 2,08-1,94 (m, 4H).
MS (ESI): m/z = 268 [Ci4Hi8C1N02 + H]+.
25 VOORBEELD 62
—£Q
H O
8-{4-[4-(2,3-Dichloorfenyl)piperazine-l-yl]butoxy}-30 1,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]azepine-2-on
Door de algemene procedure van voorbeeld 52 te volgen leverden 8-(4-chloorbutoxy)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]aze-pine-2-on (58) (0,32 g, 1,2 mmol), 2,3-dichloorfenylpipe- razinehydrochloride (0,39 g, 1,4 mmol), natriumjodide % 101 (0,21 g, 1,4 mmol) en kaliumcarbonaat (0,50 g, 3,6 mmol) in acetonitril (20 ml) de titelverbinding op als een witte vaste stof.
1H-NMR (CDCI3) : δ 7,16-7,09 (m, 4H) , 6,96 (d, J = 3,4 Hz, 5 1H) , 6,68 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,50 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 3,97 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 3,08 (br s, 4H) , 2,73 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,67 (br s, 4H) , 2,50 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 2,35 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 2,21-2,17 (m, 2H), 1,86-1,69 (m, 4H) .
10 MS (ESI): m/z = 462 [C24H29CI2N3O2 + H] + .
VOORBEELD 63
Trifluormethaansulfonzuur-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-ben-zo[d] [1,3]diazepine-8-ylester (59) 15 Aan een geroerde suspensie van 8-hydroxy-l,3,4,5-te- trahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on (29) (0,59 g, 3,3 mmol) in droge acetonitril (20 ml) werden bij 0°C N, N-di-isopropylethylamine (0,75 ml, 4,3 mmol) en N-fenyltri-fluormethaansulfonimide (1,54 g, 4,30 mmol) toegevoegd.
20 Het reactiemengsel werd gedurende 12 uur geroerd bij kamertemperatuur en de reactie afgebroken met water (50 ml) en 2 M zoutzuur (50 ml) . De waterlaag werd geëxtraheerd met ethylacetaat (3x 100 ml) en de gecombineerde organische lagen werden gewassen met water (50 ml) en geconcen- 25 treerde zoutoplossing (50 ml), gedroogd op natriumsulfaat, gefiltreerd en in vacuüm geconcentreerd. Het onzuivere materiaal werd gezuiverd door silicagelchromatografie (loop-middel: ethylacetaat), hetgeen de de titelverbinding (59) als een bleekgele vaste stof opleverde.
30 ^-NMR (CDCI3) δ 8,86 (s, 1H) , 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,91 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 6,79 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H) , 6,26 (br s, 1H), 3,48-3,44 (m, 2H), 3,09-3,05 (m, 2H).
MS (ESI): m/z = 311 [C10H9F3N2O4S + H]+.
102 8-(5-Chloorpent-l-enyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d] [1,3]di-azepine-2-on (60)
Aan een groerde oplossing van trifluormethaansulfon-zuur-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-ltf-benzo[d][1,3]diazepine-8-5 ylester (59) (0,72 g, 2,3 mmol) in dimethoxyethaan (12 ml) werd tetrakis(trifenylfosfine)palladium(0) (130 mg, 0,12 mmol) toegevoegd. Het reactievat werd leegggepompt en weer met stikstof gevuld. Een oplossing van (E)-5-chloor-l-pentaanboronzuur (0,72 g, 4,9 mmol) in dimethoxyethaan (4 10 ml) werd aan het reactiemengsel toegevoegd, waarna een oplossing van natriumcarbonaat (0,52 g, 4,9 mmol) en water (3 ml) volgden. Het reactiemengsel werd gedurende 4 uur verhit tot reflux, men liet afkoelen tot kamertemperatuur en werd het verdund met ethylacetaat (100 ml) . De organi-15 sche laag werd gewassen met water (20 ml) en geconcentreerde zoutoplossing (20 ml), gedroogd op natriumsulfaat, gefiltreerd en in vacuüm geconcentreerd. Het onzuivere materiaal werd gezuiverd door silicagelchromatografie (loop-middel: 95:5 = dichloormethaan/methanol), hetgeen de . ti- 20 telverbinding (60) als een witte, vaste stof opleverde.
1H-NMR (CDC13) δ 9,20 (br s, 1H) , 7,43 (br s, 1H) , 7,04 (s, 1H) , 6,91 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 6,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,26 (d, J = 15,9 Hz, 1H) , 6,11 (dt, J = 15,8, 6,8 Hz, 1H), 3,47 (t, J= 6,6 Hz, 2H) , 3, 38-3, 36 (m, 2H) , 2,97 (t, 25 J = 4,5 Hz, 2H) , 2,23 (k, J = 7,0 Hz, 2H), 1,83 (kwintet, J = 6, 7 Hz, 2H).
13C-NMR (CDCI3) δ 158,8, 137,9, 136, 8, 130,2, 130,1, 128,8, 127,7, 119,8, 116,6, 44,4, 42,5, 34,8, 31,9, 30,0.
MS (ESI): m/z = 265 [Ci4Hi7C1N20 + H] + .
30 103 VOORBEELD 64
H
5 8-{5-[4-(2,3-Dichloorfenyl)piperazine-l-yl]pentyl-l-enyl}- 1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d]1,3]diazeplne-2-on
Aan een geroerde oplossing van 8-(5-chloorpent-l-enyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d] [1,3]diazepine-2-on (60) (0,52 g, 2,0 mmol) in acetonitril (30 ml) werden 2,3-di-10 chloorfenylpiperazinehydrochloride (0,63 g, 2,36 mmol), natriumjodide (0,44 g, 3,0 mmol) en kaliumcarbonaat (0,82 g, 5,9 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 48 uur verhit tot reflux, men liet afkoelen tot kamertemperatuur en het werd verdund met water. De waterfase werd 15 geëxtraheerd met ethylacetaat (3x 50 ml) en de gecombineerde organische lagen werden gedroogd op natriumsulfaat. Verwijdering van het oplosmiddel in vacuüm en vervolgens zuivering van het residu door silicagelchromatografie (loopmiddel: 95:5 = dichloormethaan/methanol) leverden de 20 titelverbinding op als een witte vaste; sm.p. = 219-220°C. ^-NMR (CDC13) δ 7,17-7,14 (m, 2H) , 7,04 (br s, 1H) , 6,98- 6,91 (m, 3H), 6, 76-6, 75 (m, 1H) , 6,33 (d, J = 15,9, 1H) , 6,19 (dt, J = 15,8, 6,6 Hz, 1H) , 5,59 (br s, 1H) , 3,46- 3,41 (m, 2H), 3,09-3,08 (m, 4H), 3,05-3,01 (m, 2H), 2,67- 25 2,66 (m, 4H) , 2,48 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 2,25 (k, J = 6,9
Hz, 2H), 1,72 (kwintet, J= 7,6 Hz, 2H).
MS (ESI): m/z = 459 [C24H28CI2N4O + H] + .
* VOORBEELD 65 104 01 5 8-{5-[4-(2,3-Dichloorfenyl)piperazine-l-yl]pentyl}- 1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d]1,3]diazepine-2-on
Aan een Parr-kolf die platina (IV)oxide (55 mg) bevatte, werd methanol (60 ml) toegevoegd onder een atmosfeer van stikstof. Het mengsel werd gedurende 5 minuten geschud 10 met waterstof (40 psi) als voor-reductie van de katalysator. Een oplossing van 8-{5-[4-(2,3-dichloorfenyl)pipera-zine-l-yl]pentyl-l-enyl}-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d]1,3]di-azepine-2-on (0,55 g, 1,2 mmol) in methanol (100 ml) werd toegevoegd aan de voor-gereduceerde katalysator en het re-15 actiemengsel gedurende 2 uur geschud onder een atmosfeer van waterstof (50 psi). Het mengsel werd gefiltreerd door een laag diatoraeeënaarde, geconcentreerd en het residu gezuiverd door silicagelchromatografie (loopmiddel: 95:5 = ethylacetaat/methanol), hetgeen de titelverbinding als een 20 witte, vaste stof opleverde; sm.p. = 159-161°C (herkris-talliseerd uit methanol).
1H-NMR (CDC13) δ 7,16-7,14 (m, 3H) , 7,00-6,95 (m, 2H) , 6,76 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H) , 6,63-6,60 (m, 1H) , 5,72 (br s, 1H), 3,46-3,42 (m, 2H) , 3,09-3,08 (m, 4H) , 3,04- 25 3,00 (m, 2H), 2, 66-2, 64 (m, 4H) , 2,55 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 2,41 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,67-1,51 (m, 4H), 1,41-1,36 (m, 2H) .
MS (ESI): m/z = 461 [C24H30CI2N4O + H]+.
30 VOORBEELD 66 2-Methyl-2-(2-nitrofenyl)propionitril (62)
Een oplossing van (2-nitrofenyl)acetonitril (61) (20,2 g, 125 mmol) en joodmethaan (17,0 ml, 274 mmol) in tetrahydrofuran (170 ml) werd bij 0°C onder stikstof via 105 een druppeltrechter druppelsgewijs toegevoegd aan een slurrie van natriumhydride (12,5 g, 60% in minerale olie, 310 mmol) in tetrahydrofuran (300 ml). Nadat de toevoeging was voltooid werd het koelbad verwijderd en het mengsel 5 gedurende de nacht geroerd bij kamertemperatuur. De reactie werd afgebroken met een verzadigde ammoniumchlorideop-lossing (500 ml) en de lagen werden gescheiden. De water-laag werd geëxtraheerd met ethylacetaat (3x 200 ml) . De gecombineerde organische extracten werden gewassen met ge-10 concentreerde zoutoplossing (250 ml) , gedroogd op natrium-sulfaat, gefiltreerd en in vacuüm geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding (62) (het product bevatte nog achtergebleven minerale olie)als een rode olie verschafte.
1H-NMR (CDC13) 5 7,70-7,61 (m, 3H) , 7,52-7,46 (m, 1H) , 1,90 15 (s, 6H).
MS (ESI): m/z = 191 [C10H10N2O2 + H] + .
2-Methyl-2-(2-nitrofenyl)propylamine (63)
Een oplossing van 2-methyl-2-(2-nitrofenyl)propio-20 nitril (62) (4,10 g, 21,6 mol) in watervrije tetrahydrofu ran (80 ml) onder stikstof werd onder krachtig roeren gekoeld tot 0°C. Boraan-tetrahydrofurancomplex (43,0 ml, 43,0 mmol, 1 M oplossing in tetrahydrofuran) werd via een injectiespuit in 15 minuten druppelsgewijs toegevoegd. Zo-25 dra de toevoeging was voltooid werd het mengsel gedurende 4 uur verhit tot reflux en liet men vervolgens weer afkoelen tot kamertemperatuur. Methanol werd in kleine porties (ca. 10 ml) toegevoegd tot de gasontwikkeling stopte. 3 M zoutzuur (200 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd ge-30 durende 2 uur verhit tot reflux, waarna men vervolgens liet afkoelen. De vluchtige oplosmiddelen werden in vacuüm verwijderd en de resterende waterlaag werd verdund met water (500 ml). De waterige oplossing werd sterk basisch (pH > 10) gemaakt door de toevoeging van 2 M natriumhydroxide-35 oplossing en vervolgens geëxtraheerd met ethylacetaat (3x 200 ml) . De gecombineerde organische extracten werden gedroogd op natriumsulfaat, gefiltreerd en in vacuüm gecon- 106 centreerd, hetgeen de titelverbinding (63) als een oranje olie verschafte.
XH-NMR (CDC13) δ 7,53-7,44 (m, 2H) , 7,34-7,31 (m, 2H) , 2,94 (s, 2H) , 1,37 (s, 6H) .
5 MS (ESI): m/z = 195 [CioH14N202 + H] + .
2- (4-Broom-2-nitrofenyl) -2-methylpropyl] carbamidezuur-tert-butylester (64)
Aan een geroerde oplossing van 2-methyl-2-(2-nitrofe-10 nyl)propylamine (63) (2,45 g, 12,6 mmol) in trifluor- azijnzuur (10 ml) en geconcentreerd zwavelzuur (4 ml) werd portiegewijs N-broomsuccinimide (4,50 g, 25,2 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 48 uur geroerd bij kamertemperatuur en de vluchtige stoffen werden in va-15 cuüm verwijderd. Het residu werd voorzichtig uitgegoten in ijs/water en de waterfase basisch gemaakt (pH = 10) door de toevoeging van een 6 M natriumhydroxideoplossing. Een oplossing van di-tert-butyldicarbonaat (5,50 g, 25,3 mmol) in 1,4-dioxaan (60 ml) werd aan het basische mengsel toe-20 gevoegd en er werd gedurende de nacht geroerd bij kamertemperatuur. Aanzuring tot pH = 3 met 2 M zoutzuur werd gevolgd door extractie met ethylacetaat (3x 150 ml) . De gecombineerde organische lagen werden gewassen met geconcentreerde zoutoplossing (100 ml), gedroogd op natriumsul-25 faat en gefiltreerd. Verwijdering van het oplosmiddel in vacuüm en vervolgens zuivering van het residu door silica-gelchromatografie (loopmiddel: 80:20 = hexanen/ethylace- taat) leverde [2-(4-broom-2-nitrofenyl)-2-methylpropyl]-carbamidezuur-tert-butylester (64) op als een kleurloze 30 olie.
MS (ESI): m/z = 372 [C15H2iBrN204 + H] + .
[2- (2-Amino—4-broomfenyl) -2-methylpropyl] carbamidezuur-tert-butylester (65) 35 Aan een geroerde oplossing van [2-(4-broom-2-nitro- fenyl)-2-methylpropyl]carbamidezuur-tert-butylester (64) (1,0 g, 2,7 mmol), die werd verkregen als hierboven werd 107 beschreven, in ethanol (25 ml) en ijsazijn (25 ml) werd ijzerpoeder (0,89 g, 16 mmol) toegevoegd. Het reactiemeng-sel werd gedurende 45 minuten verhit tot reflux en vervolgens liet men afkoelen tot kamertemperatuur. Ethylacetaat 5 (100 ml), water (50 ml) en natriumcarbonaat (13,5 g) wer den toegevoegd en het mengsel gedurende nog 45 minuten geroerd. De vaste stoffen werden verwijderd door affiltreren door diatomeeënaarde en de filterkoek werd gespoeld met ethylacetaat (4x 50 ml) . De filtraatlagen werden afge- 10 scheiden en de waterlaag werd geëxtraheerd met ethylacetaat (3x 50 ml) . De organische lagen werden gecombineerd, gedroogd op natriumsulfaat, gefiltreerd en in vacuüm geconcentreerd. Zuivering van het residu met silicagelchro-matografie (loopmiddel: 95:5 = hexanen/ethylacetaat) le- 15 verde de titelverbinding (65) op als een kleurloze olie.
XH-NMR (CDC13) 6 6, 99 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,81 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,78 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 4,66-4,65 (m, 1H), 4,23 (br s, 2H), 3,39 (d, J= 6,6 Hz, 2H) , 1,42 (s, 9H), 1,33 (s, 6H).
20 MS (ESI): m/z = 343 [Ci5H23BrN202 + H] + .
8-Broom-5,5-dimethyl-l,3,4,5-tetrahydrobenzo[d] [1,3]di-azepine-2-on (66)
Aan een geroerde oplossing van [2-(2-amino-4-broom-25 fenyl)-2-methylpropyl]carbamidezuur-tert-butylester (65) (0,50 g, 1,5 mmol) in 1,4-dioxaan (10 ml) werd een 2 M waterstof chlorideoplossing in ether (20 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende de nacht geroerd bij kamertemperatuur. Verwijdering van het oplosmiddel in vacuüm 30 leverde het onzuivere diamine (0,7 g, > 99%)als een witte, vaste stof op.
MS (ESI): m/z = 243 [C10Hi5BrN2 + H]+.
Aan een geroerde oplossing van het onzuivere diamine (0,70 g, 2,2 mmol) in droge tetrahydrofuran (40 ml) werden 35 triethylamine (1,00 ml, 6,60 mmol) en vaste l,l'-carbo-nyldiimidazool (0,54 g, 3,3 mmol) gedurende 5 minuten in kleine porties toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedu- 108 rende 16 uur verhit tot reflux, men liet afkoelen tot kamertemperatuur en het werd verdeeld tussen ethylacetaat (100 ml) en 1 M zoutzuur (50 ml) . De organische fase werd verwijderd en de waterlaag werd geëxtraheerd met ethylace-5 taat (3x 100 ml). De gecombineerde organische extracten werden gewassen met geconcentreerde zoutoplossing (100 ml) , gedroogd op natriumsulfaat en gefiltreerd. Verwijdering van het oplosmiddel in vacuüm en vervolgens zuivering van het residu door silicagelchromatografie (loopmiddel: 10 20:80 = hexanen/ethylacetaat) leverden de titelverbinding (66) op als een bleekgele, vaste stof.
1H-NMR (CDC13) 6 7, 98 (s, 1H) , 7,15-7,13 (m, 1H) , 7,05-7,02 (m, 2H), 6,26 (br s, 1H) , 3,20 (d, J= 5,1 Hz, 2H) , 1,33 (s, 6H) .
15 MS (ESI): m/z = 269 [CuHi3BrN20 + H] + .
8- (5-Chloorpent-l-enyl)-5,5-dimethyl-l,3,4,5-tetrahydro-benzo[d][1,3]diazepine-2-on (67)
Aan een geroerde oplossing van 8-broom-5,5-dimethyl-20 1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on (66) (0,15 g, 0,57 mmol) in dimethoxyethaan (6 ml) werd tetrakis-(trifenylfosfine)palladium (0) (33 mg, 0,030 mmol) toege voegd. Het reactievat werd leeggepompt en weer gevuld met stikstof. Een oplossing van (E)-5-chloor-l-penteenboron-25 zuur (0,18 g, 1,2 mmol) in dimethoxyethaan (2 ml) werd aan het reactiemengsel toegevoegd, waarna een oplossing van natriumcarbonaat (0,13 g, 1,20 mmol) in water (1 ml) volgde. Het reactiemengsel werd gedurende 2 uur verhit tot reflux, men liet weer afkoelen tot kamertemperatuur en het 30 werd verdund met ethylacetaat (100 ml). De organische laag werd gewassen met water (20 ml) en geconcentreerde zoutoplossing (20 ml), gedroogd op natriumsulfaat, gefiltreerd en in vacuüm geconcentreerd. Het onzuivere materiaal werd gezuiverd door silicagelchromatografie (loopmiddel: 95:5 = 35 dichloormethaan/methanol), hetgeen het chloridetussenpro-duct (67) (0,17 g, 98%)als een witte, vaste stof oplever de.
109 MS (ESI): m/z = 293 [Ci6H2iC1N20 + H] + .
Aan een geroerde oplossing van het bovenstaande chloride (0,17 g, 0,57 mmol) in acetonitril (16 ml) werden dichloorfenylpiperazine-hydrochloride (0,22 g, 0,80 mmol), 5 natriumjodide (0,17 g, 1,2 mmol) en kaliumcarbonaat (0,24 g, 1,7 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 48 uur verhit tot reflux, men liet weer afkoelen tot kamertemperatuur en het werd verdund met water. De waterfase werd geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 50 ml) en de ge-10 combineerde organische lagen werden gedroogd op natrium-sulfaat. Verwijdering van het oplosmiddel in vacuüm en vervolgens zuivering van het residu door silicagelchroma-tografie (loopmiddel: 95:5 = dichloormethaan/methanol) leverden de titelverbinding op als een witte, vaste stof.
15 ^-NMR (CDCla) δ 8,35 (s, 1H) , 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,15-7,11 (m, 2H) , 7,10-7,09 (m, 1H) , 6, 96-6, 93 (m, 1H) , 6,92 (s, 2H) , 6,28 (d, J = 15,8 Hz, 1H) , 6,18 (dt, J = 15,8, 6,4 Hz, 1H) , 3,16 (d, J = 4,8 Hz, 2H) , 3,05 (br s, 4H) , 2,61 (br s, 4H) , 2,41 (t, J= 7,3 Hz, 2H) , 2,18 (k, J 20 = 6,9 Hz, 2H) , 1,66 (kwintet, J = 7,5 Hz, 2H) , 1,30 (s, 6H) , MS (ESI): m/z = 487 [C26H32C12N40 + H] + .
25 VOORBEELD 67 cKrSn jf^S-
Η O
8-{5-[4-(2,3-Dichloorfenyl)piperazine-l-yl]pentyl}-5,5-di-30 methyl-1,3,4,5-tetrahydrobenzo [d] [1,3] diazepine-2-on-me-thaansulfonzuur
Aan een Parr-kolf die platinum (IV) oxide (17 mg) bevatte, werd methanol (20 ml) toegevoegd onder een atmosfeer van stikstof. Het mengsel werd gedurende 5 minuten 110 geschud met waterstof (40 psi) als voor-reductie van de katalysator. Een oplossing van 8-{5-[4-(2,3-dichloorfe-nyl)piperazine-l-yl]pent-l-enyl}-5r 5-dimethyl-l,3,4,5-te-trahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on (0,17 g, 0,34 mmol) in 5 methanol (100 ml) werd toegevoegd aan de voor-gereduceerde katalysator en het reactiemengsel werd gedurende 2 uur geschud onder waterstof (50 psi). Het mengsel werd gefiltreerd door een laag diatomeeënaarde, geconcentreerd en het residu gezuiverd door silicagelchromatografie (loop-10 middel: 95:5 = ethylacetaat/methanol), hetgeen het gehy-
drogeneerde product (0,15 g, 89%)als een kleurloze olie opleverde. De olie (0,15 g, 0,31 mmol) werd opgelost in EtOAc (5 ml) en behandeld met methaansulfonzuur (2 M in ether, 0,16 ml, 0,32 mmol). Na gedurende 10 minuten roeren 15 werd het ontstane neerslag verzameld door affiltreren, gewassen met ether (4x 10 ml) , en gedurende de nacht bij 55°C gedroogd in een vacuümoven, hetgeen de titelverbin-ding als een witte, vaste stof gaf; sm.p. = 215-218°C
(herkristalliseerd uit acetonitril).
20 1H-NMR (DMSO-de) δ 9,39 (br s, 1H) , 8,21 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,42-7,34 (m, 2H) , 7,24-7,20 (m, 2H) , 7,15-7,14 (m, 1H) , 6,84 (d, J = 1,3 Hz, 1H) , 6,70 (dd, J= 8,1, 1,3 Hz, 1H) , 3,62-3, 58 (m, 2H) , 3, 48-3, 44 (m, 2H) , 3,19-3,16 (m, 4H), 3,01-2,99 (m, 4H), 2,46-2,44 (m, 2H) , 2,30 (s, 3H), 25 1,64-1,52 (m, 4H), 1,34-1,29 (m, 2H), 1,21 (s, 6H).
MS (ESI): m/z = 489 [C26H34CI2N4O + H]+.
VOORBEELD 68 8- (5-Chloorpent-l-enyl) -5,5-dimethyl-l ,3,4,5-tetrahydro-30 benzo [Jb] azepine-2-on (68)
Aan een oplossing van 8-broom-5,5-dimethyl-l,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]azepine-2-on (34) (1,00 g, 3,72 mmol) in ethyleenglycoldimethylether (20 ml) werd onder argon te-trakis(trifenylfosfine)palladium(0) (0,13 g, 0,11 mmol)
35 toegevoegd. Een slurrie van (E)-5-chloor-l-penteenboron-zuur (1,24 g, 8,40 mmol) in ethyleenglycoldimethylether (4 ml) werd aan het reactiemengsel toegevoegd, waarna een 2 M
Ill oplossing van natriumcarbonaat in water (0,84 g in 4 ml) volgde en het mengsel werd verhit tot reflux. Na 17 uur liet men het reactiemengsel afkoelen en werd het in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd verdund met tetrahydrofu-5 ran (100 ml), gedurende 15 minuten geroerd en de vaste stoffen werden afgefiltreerd. Het filtraat werd geconcentreerd en het residu gezuiverd door silicagelkolomchroma-tografie (loopmiddel: 75:25 = hexanen/ethylacetaat), het geen de titelverbinding (68) als een gomachtige vloeistof 10 opleverde.
1H-NMR (CDC13) : δ 7,48 (s, 1H) , 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,13 (dd, J= 8,2, 1,4 Hz, 1H) , 6,89 (d, J= 1,2 Hz, 1H) , 6,39 (d, J= 15,9 Hz, 1H) , 6,36-6,10 (m, 1H) , 3,58 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 2,38 (k, J = 6,3 Hz, 4H) , 2,11-1,92 (m, 15 4H),1,38 (s, 6H).
MS (ESI): m/z = 292 [Ca7H22ClN0 + H] + .
VOORBEELD 69 n >/ c' )
20 H
8-{5-[4-(2,3-Dichloorfenyl)piperazine-l-yl]pent-l-enyl}- 5,5-dimethyl-l ,3,4,5-tetrahydrobenzo [Jb] azepine-2-on
Een procedure vergelijkbaar met die beschreven in 25 voorbeeld 64 werd gebruikt voor het produceren van 8 — {5— [4 - (2,3-dichloorfenyl)piperazine-l-yl]pent-l-enyl}-5,5-dimethyl-l, 3,4,5-tetrahydrobenzo[b]azepine-2-on. Deze werd als volgt uitgevoerd. Aan een geroerde oplossing van 8 —(5 — chloorpent-l-enyl)-5,5-dimethyl-l, 3,4,5-tetrahydrobenzo-30 [b]azepine-2-on (68) (1,00 g, 3,43 mmol) in acetonitril (70 ml) werden 2,3-dichloorfenylpiperazine-hydrochloride (1,1 g, 4,1 mmol), natriumjodide (0,62 g, 4,1 mmol) en ka-liumcarbonaat (1,42 g, 10,3 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 48 uur verhit tot reflux, men liet 112 afkoelen tot kamertemperatuur en het werd verdund met water. De waterfase werd geëxtraheerd met ethylacetaat en gecombineerde organische lagen werden gedroogd op natrium-sulfaat. Verwijdering van het oplosmiddel in vacuüm en 5 vervolgens zuivering van het residu door silicagelchroma-tografie leverden de titelverbinding op als een witte, vaste stof; sm.p. = 108-109°C.
1H-NMR (CDC13) : 8 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,18 (s, 1H) , 7,22-7,12 (m, 3H) , 6,98 (dd, J = 8,0, 3,6 Hz, 1H) , 6,86 10 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 6,36 (d, J= 15,8 Hz, 1H) , 6,23 (dt, J = 15,8, 6,5 Hz, 1H), 3,08 (br s, 4H) , 2,65 (br s, 4H) , 2,47 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,39 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,26 (k, J= 7,0 Hz, 2H) , 2,08 (t, J= 6,7 Hz, 2H), 1,71 (k, J = 7,6 Hz, 2H), 1,26 (s, 6H) .
15 MS (ESI): m/z = 486 [C27H33CI2N3O + H]+.
VOORBEELD 70
oV'i rA
01 / 20 8-{5-[4-(2,3-Dichloorfenyl)piperazine-1—yl]pentyl}-5,5-di-methyl-1,3,4,5—tetrahydrobenzo [2>] azepine-2-on-methaansul-fonzuur
Aan een suspensie van platinum (IV) oxide (60 mg) in 25 methanol (70 ml) werd 8-{5-[4-(2,3-dichloorfenyl)piperazi-ne-l-yl]pent-l-enyl}-5,5-dimethyl-l,3,4,5-tetrahydrobenzo-[b]azepine-2-on (0,20 g, 0,41 mmol) toegevoegd en het mengsel werd gedurende 90 minuten in een Parrhydrogenator geschud onder een waterstofatmosfeer (50 psi). Het reac-30 tiemengsel werd gefiltreerd door diatomeeënaarde en het filtraat geconcentreed. Het residu (0,18 g) werd opgelost in ethylacetaat (3 ml), een oplossing van methaansulfonzuur (0,19 ml, 2,0 M oplossing in ether) werd toegevoegd en er werd gedurende 15 minuten geroerd. De neergeslagen 113 vaste stoffen werden afgefiltreerd en in een vacuümoven gedroogd, hetgeen de titelverbinding als een witte, vaste stof opleverde; sm.p. = 168-170°C.
1H-NMR (CDC13) : δ 11,2 (s, 1H) , 7,70 (s, 1H) , 7,30 (d, J = 5 8,1 Hz, 1H), 7,22-7,10 (m, 3H) , 7,04 (dd, J= 7,8, 1,6 Hz, 1H) , 6,94 (dd, J= 8,1, 1,5 Hz, 1H), 6,77 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 11,1 Hz, 2H) , 3,55-3, 37 (m, 4H) , 3,14-3,00 (m, 4H), 2,83 (s, 3H), 2,61 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 2,38 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 2,08 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 1,98-1,90 10 (m, 2H), 1,81-1,60 (m, 2H), 1,52-1,30 (m, 7H) .
MS (ESI): m/z = 488 [C27H35CI2N3O + H]+.
VOORBEELD 71
Dopamine D2-receptorbind±ngsassay: 15 De verbindingen geproduceerd zoals beschreven in de bovenstaande voorbeelden 1-70 werden elk als volgt getest in een dopamine D2~receptorbindingsassay.
De binding van [3H]-spiperon aan een menbraanpreparaat uit CHO-hD2L-cellen werd uitgevoerd in 250 μΐ 50 mM Tris-20 HCl-buffer die 100 mM NaCl, 1 mM MgCl2 en 1% DMSO bevatte; pH 7,4. Monsters in tweevoud die (in volgorde van toevoeging) de proefverbindingen, 0,4 nM [3H]-spiperon en ongeveer 12 pg eiwit bevatten, werden gedurende 120 minuten geïncubeerd bij kamertemperatuur. Het gebonden radioligand 25 werd afgescheiden door snelle filtratie onder verminderde druk door middel van Whatman GF/B-glasvezelfliters die tevoren waren behandeld met 0,3% polyethyleenimine. De op het filter achtergebleven radioactiviteit werd bepaald door vloeistofscintellatie-spectrofotometrie.
30 De specifieke binding werd in aanwezigheid van 1 mM
haloperidol bepaald op 95%. Zie onderstaande tabel 1 voor resultaten die van elk van de beproefde verbindingen werden verkregen.
114 TABEL 1 VOOR- VERBINDING D2 Ki BEELD___(nM) 2 2-[4-(4-Naftaleen-l-ylpiperazine-l-yl)butoxy]- 3,87 __5,6,7,9-tetrahydropyrido[2,3-b]azepine-8-on__ 3 2-{4-[4-(2,3-dichloorfenyl)piperazine-l-yl]bu- 5,48 toxy}-5,6,7,9-tetrahydropyrido[2,3-b]azepine-8-on__ 4 2-[4-(4-Chroman-8-ylpiperazine-l-yl)butoxy]- 2 5.6.7.9- tetrahydropyrido[2,3-b]azepine-8-on__ 5 2-{4-[4-(5,6,7,8-Tetrahydronaftaleen-l-yl)pipera- 2,45 zine-l-yl]butoxy}-5,6,7,9-tetrahydropyrido- [2,3-b]azepine-8-on__ 6 2-[4-(4-Indan-4-ylpiperazine-l-yl)butoxy]- 1 5.6.7.9- tetrahydropyrido[2,3-b]azepine-8-on 7 2-{4-[ 4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)piperazine-1- 3,46 yl]butoxy}-5,6,7,9-tetrahydropyrido[2,3-b]aze-pine-8-on 8 2-{4-[4-(7-Fluornaftaleen-l-yl)piperazine-l-yl]- 1 butoxy}-5,6,7,9-tetrahydropyrido[2,3-b]azepine-8- on__ 9 2-{4-[4-(3,4-Dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepine-6- 2 yl)piperazine-l-yl]butoxy}-5,6,7, 9-tetrahydropy- __rido[2,3-b]azepine-8-on__ 10 8-{4-[4-(8-Oxo-ö,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido- 2,79 [2,3-b]azepine-2-yloxy)butyl]piperazine-l-yl}- naftaleen-2-carbonitril_ 11 2-{4-[4-(l-Methyl-2-oxo-l,2,3, 4-tetrahydrochino- 18,9 line-8-yl)piperazine-l-yl]butoxy}-5, 6, 7,9-tetrahydropyrido [2,3-b]azepine-8-on 13 2-[4-(4-Indan-4-ylpiperazine-l-yl)butoxy]- 0,59 5.6.7.9- tetrahydro-l,7,9-triazabenzocyclohepteen- __8-on_ 14 2-{4-[4-(2,3-Dichloorfenyl)piperazine-l-yl]bu- 1 toxy}-5,6,7,9-tetrahydro-l,7,9-triazabenzocyclo- __hepteen-8-on_ 15 2-[4-(4-Naftaleen-l-ylpiperazine-l-yl)butoxy]- 1 5.6.7.9- tetrahydro-l,7,9-triazabenzocyclohepteen- __8-on_ 16 2 —{4 —[4-(5,6,7,8-Tetrahydronaftaleen-l-yl)pipera- 1,41 zine-l-yl]butoxy}-5,6,7,9-tetrahydro-l, 7, 9-tri- __azabenzocyclohepteen-8-on_ 115 VOOR- VERBINDING D2 Ki BEELD____(nM) 17 2-[4-(4-Chroman-8-ylpiperazine-l-yl)butoxy]- 1 5.6.7.9- tetrahydro-l,7,9-triazabenzocyclohepteen- __8-on__ 18 2-{4-[4-(7-Fluornaftaleen-l-yl)piperazine-l-yl]- 1,79 butoxy}-5,6,7,9-tetrahydro-l, 7, 9-triazabenzocy- clohepteen-8-on__ 19 2-{4-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)piperazine-1- 0,4 yl]butoxy}-5,6,7,9-tetrahydro-l,7,9-triazabenzo- __cyclohepteen-8-on__ 20 2-{4-[4-(3,4-Dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepine-6- 1 yl)piperazine-l-yl]butoxy}-5,6,7,9-tetrahydro- 1.7.9- triazabenzocyclohepteen-8-on__ 21 2-{4-[4-(7-Methoxynaftaleen-l-yl)piperazine-1- 0,4 yl]butoxy}-5,6,7,9-tetrahydro-l,7,9-triazabenzo- _ cyclohepteen-8-on__ 22 Q —{4 —[4-(8-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-l, 7, 9-tri- 0,4 azabenzocyclohepteen-2-yloxy)butyl]piperazine-1- yl }naftaleen-2-carbonitril__ 23 2—{4 —[4-(l-Methyl-2-oxo-l,2,3, 4-tetrahydrochino- 3 line-8-yl)piperazine-l-yl]butoxy}-5, 6, 7, 9-tetra- __hydro-1,7,9-triazabenzocyclohepteen-8-on__ 25 8-{4-[4-(2,3-Dichloorfenyl)piperazine-l-yl]bu- 2,45 toxy}-3-methyl-l,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]-diazepine-2-on 28 8—{3—[4-(2,3-Dichloorfenyl)piperazine-l-yl]pro- 4,47 poxy}-l,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2- __on__ 29 8-{4-[4-(2,3-Dichloorfenyl)piperazine-l-yl]bu- 4,47 toxy}-l,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2- __on__ 30 8-{4-[4-(2-Chloor-4-fluor-3-methyl-fenyl)pipera- 2 zine-l-yl]butoxy}-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d]- __[1,3]diazepine-2-on__ 31 8-{4-[4-(2-Chloor-4-fluor-5-methyl-fenyl)pipera- 6 zine-l-yl]butoxy}-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d]- _ [1,3]diazepine-2-on__ 32 8-[4-(4-Naftaleen-l-ylpiperazine-l-yl)butoxy]- 3,45 __1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d] [1,3]diazepine-2-on__ 33 8-(4-[4-(6-Ethylpyridine-2-yl)piperazine-l-yl]bu- 2,83 toxy}-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d] [1,3]dia zepine-2- __on__ 116 VOOR- VERBINDING D2 Ki BEELD________(nM) 34 8 —{4 —[4-(6-Isopropylpyridine-2-yl)piperazine-1- 2,68 yl]butoxy}-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][l,3]diaze- __pine-2-on__ 35 8-{4-[4-(2-Chloor-4-fluorfenyl)piperazine-l-yl]- 3 butoxy}-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine- 2-on__ 36 8-{4-[4-(2,3-Dichloor-4-fluorfenyl)piperzine-1- 3 yl]butoxy)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diaze- pine-2-on___ 37 8-{4-[4-(6-Cyclopropylpyridine-2-yl)piperazine-l- 1,81 yl]butoxy]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diaze- pine-2-on _ 38 8-f4-[4-(7-Fluornaftaleen-l-yl)piperazine-l-yl]- 2,22 butoxy}-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine- __2-on__ 39 8-[4-(4-Benzo[1,2,5]thiadiazool-4-ylpiperazine-l- 2,60 yl)butoxy]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][l,3]diaze- __pine-2-on__ 40 8-{4-[4-(5-Fluornaftaleen-l-yl)piperazine-l-yl]- 11,4 butoxy]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine- __2-on__ 41 8-{3-[4-(2-Methoxychinoline-8-yl)piperazine-1- 1,04 yl]propoxy}-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diaze- __pine-2-on_ 42 8-{4-[4-(8-Fluornaftaleen-l-yl)piperazine-l-yl]- 2,32 butoxy}-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine- 2-on_ 43 8-[3-(4-Naftaleen-l-ylpiperazine-l-yl)propoxy]- 3,24 __1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d] [1,3]diazepine-2-on_ 44 8-{3-[4-(7-Fluornaftaleen-l-yl)piperazine-l-yl]- 5,44 propoxy}-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diaze- __pine-2-on_ 45 8-[4-(4-Isochroman-8-ylpiperazine-l-yl)butoxy]- 6,14 __1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d] [1,3]diazepine-2-on__ 53 8-{3-[4-(2,3-Dichloorfenyl)piperazine-l-yl]pro- 35 poxy]-5,5-dimethyl-l,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]aze- __pine-2-on_ 54 8-{4-[4-(2,3-Dichloorfenyl)piperazine-l-yl]bu- 24 toxy}-5,5-dimethyl-l, 3,4,5-tetrahydrobenzo[b]aze- __pine-2-on_ 117 VOOR- VERBINDING D2 Ki BEELD___(nM) 55 8-{5-[4-(2,3-Dichloorfenyl)piperazine-l-yl]pen- 54,4 tyloxy}-5,5-dimethyl-l, 3, 4,5-tetrahydrobenzo[b]- __azepine-2-on__ 57 8-{4-[4-(2,3-Dichloorfenyl)piperazine-l-yl]bu- 12,5 toxy}-3,3-dimethyl-l, 3,4,5-tetrahydrobenzo[b]- azepine-2-on__ 59 4,4-Dimethyl-8-[4-(4-naftaleen-l-ylpiperazine-l- 3 yl)butoxy]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]di- __azepine-2-on__ 60 4,4-Dimethyl-8-[3-(4-naftaleen-l-ylpiperazine-l- 9,38 yl)propoxy]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]di- azepine-2-on__ 62 8-{4-[4-(2,3-Dichloorfenyl)piperazine-l-yl]bu- 6,48 toxy)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]azepine-2-on__ 64 8-{5-[4-(2,3-Dichloorfenyl)piperazine-l-yl]pent- 9,49 1- enyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine- 2- on_ 65 8-{5-[4-(2,3-Dichloor-fenyl)piperazine-l-yl]- 4,47 pentyl )-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d] [1,3]diazepine- 2-on_ 67 8-{5-[4-(2,3-Dichloorfenyl)piperazine-l-yl]pen- 25 tyl}—5,5-dimethyl-l,3,4,5-tetrahydrobenzo[d]- [1,3]diazepine-2-on_ 69 8-{5-[4-(2,3-Dichloorfenyl)piperazine-l-yl]pent- 70,9 1-enyl)-5,5-dimethyl-l, 3,4,5-tetrahydrobenzo[b]-azepine-2-on__ 70 8-{5-[4-(2,3-Dichloorfenyl)piperazine-l-yl]pen- 56,5 tyl}-5,5-dimethyl-l,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]aze- __pine-2-on__
Alle in deze assay beproefde verbindingen vertoonden, zoals hierboven beschreven, Ki-waarden van minder dan 80 nM.
1 0 3 3562

Claims (17)

1. Verbinding met de formule I R3 P4 R5 r6 / \ . R9 G-D ____^ Js. / w ï ΥΛ, R1 R10 5 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waar in G een groep is gekozen uit de onderstaande formule (i) of de formule (ii): n12 R14 r"-U of 1 TT W p17 —Γ AA J ^ ^R16 (i) (Ü) 10 en waarin: A -(CH2)roCH2-, - (CH2) m0- of - (CH2)mNH- is, waarin m een geheel getal van 3 tot 5 is, waarbij twee van de koolstof-atomen van (CH2)mCH2- eventueel gebonden zijn door middel 1033562 van een dubbele binding, en waarbij één of twee van de koolstof- of stikstofatomen van - (CH2) mCH2-, -(CH2)m0~ en - (CH2)mNH- eventueel en onafhankelijk gesubstitueerd kunnen zijn met een methyl of ethyl,
5. N, C of CH is, met dien verstande, dat wanneer D N is, elk koolstof atoom dat gebonden is aan D, gebonden is door middel van een enkele binding, J en K onafhankelijk worden gekozen uit N, CH en C, Q, Y en Z onafhankelijk worden gekozen uit N of C, 10. en W onafhankelijk N, C of CH zijn, de ring AA een verzadigde of onverzadigde 5-, 6- of 7-ledige carbocyclische ring is waarin één, twee of drie koolstofatomen van de ring AA die niet worden gedeeld met de 6-ledige arylring van groep (ii) eventueel en onafhan-15 kelijk kunnen worden vervangen door een stikstof-, zuurstof- of zwavelatoom, R1, R2, en R3 onafhankelijk worden gekozen uit waterstof, halogeen, cyaan, hydroxy, (Ci~C4) alkyl en (Ci-C4)al- koxy, waarbij de alkylresten van de (Ci-C4) alkyl of 20 (Ci-C4)alkoxy recht of vertakt zijn en eventueel gesubsti tueerd kunnen zijn met één tot drie fluoratomen en eventueel ook gesubstitueerd kunnen zijn met een amino- of hy-droxysubstituent, met dien verstande, dat wanneer Q N is, R1 ontbreekt, en wanneer Y N is, R2 ontbreekt,
25 R4, R5, R6, R7, R8 en R9 onafhankelijk worden gekozen uit waterstof, fluor, hydroxy, (Ci~C4) alkyl en (Ci~C4) alkoxy, waarbij de alkylresten van de (Cx~C4) alkyl of (Ci-C4) alkoxy recht of vertakt zijn, met dien verstande, dat wanneer Z N is, R8 geen fluor of hydroxy kan zijn, en 30 wanneer Z N is, R9 ontbreekt, R10 onafhankelijk wordt gekozen uit waterstof, (Ci-C4) alkyl en (Ci-C4) alkoxy, waarbij de alkylresten van de (Ci~C4) alkyl of (Ci~C4) alkoxy recht of vertakt zijn, R11, R12, R13, R14 en R15 onafhankelijk worden gekozen 35 uit waterstof, halogeen, -C(=0)CH3, (Ci~C4) alkyl en (Ci-C4)alkoxy, aryl en aryloxy, waarbij de alkylresten van de (Ci-C4) alkyl-, (Ci~C4) alkoxy- en -C (=0) CH3-groepen en de aryl- en aryloxyresten eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één tot drie fluoratomen en eventueel ook gesubstitueerd kunnen zijn met een amino- of hydroxysubsti-tuent,
5 R16 en R17 onafhankelijk worden gekozen uit waterstof, halogeen, cyaan, oxo, hydroxy, -C(=0)CH3, (C1-C4) alkyl en (C1-C4) alkoxy, waarbij de alkylresten van de (C1-C4) alkyl-, (C1-C4)alkoxy- en -C(=0)CH3~groepen eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één tot drie fluoratomen en even- 10 tueel ook gesubstitueerd kunnen zijn met een amino- of hy-droxysubstituent, met dien verstande dat de verbinding niet 2—{4—[4—(7— fluornaftaleen-l-yl)piperazine-l-yl]butoxy}-5,6,7,9-tetra-hydro-1,7,9-triazabenzocyclohepteen-8-on is. 15
2. Verbinding of zout volgens conclusie 1, waarin R1, R2, R3, R4, R5, R1, R2, R3 en R4 elk onafhankelijk waterstof, fluor of (C1-C4)alkyl zijn, met dien verstande, dat wanneer Q N is, R1 ontbreekt, en wanneer Y N is, R2 ontbreekt, en 20 wanneer Z N is, R3 geen fluor of hydroxy kan zijn, en wanneer Z N is, R4 ontbreekt.
3. Verbinding of zout volgens conclusie 2, waarin A -(CH2)mCH2- of -(CH2)m0- is en m een geheel getal van 3 tot 25. is.
4. Verbinding of zout volgens conclusie 3, waarin D N is.
5. Verbinding of zout volgens conclusie 4, waarin Q N is. Verbinding of zout volgens conclusie 5, waarin G 2 een groep met de formule (i) is, V C of CH is en R11, R12, 3 35 en R13 onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande 4 uit halogeen, methyl, ethyl, isopropyl en cyclopropyl.
7. Verbinding of zout volgens conclusie 5, waarin G een groep met de formule (ii) is, J en K elk C of CH zijn, de ring AA een onverzadigde 6-ledige carbocyclische ring is en R16 en R17 onafhankelijk worden gekozen uit de groep 5 bestaande uit H, F, methyl, CN en methoxy.
8. Verbinding of zout volgens conclusie 1, die respectievelijk dat wordt gekozen uit.de groep bestaande uit: 10 2- [4-(4-naftaleen-l-ylpiperazine-l-yl)butoxy]- 5.6.7.9- tetrahydropyrido[2,3-b]azepine-8-on, 2-{4-[4-(2,3-dichloorfenyl)piperazine-l-yl]butoxy}- 5.6.7.9- tetrahydropyrido[2,3-b]azepine-8-on, 2-[4-(4-chroman-8-ylpiperazine-l-yl)butoxy]-5,6,7,9-15 tetrahydropyrido[2,3-b]azepine-8-on, 2-{4-[4-(5,6,7,8-tetrahydronaftaleen-l-yl)piperazine- . 1-yl]butoxy}-5,6,7,9-tetrahydropyrido[2,3-b]azepine-8-on, 2-[4-(4-indan-4-ylpiperazine-1-yl)butoxy]-5,6,7,9-tetrahydropyrido [2,3-b]azepine-8-on, 20 2—{4—[4—(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazine-1-yl]- butoxy}-5,6,7,9-tetrahydropyrido[2,3-b]azepine-8-on, 2-{4-[4-(7 — fluornaftaleen-l-yl)piperazine-1-yl]bu- . toxy}-5,6,7,9-tetrahydropyrido[2,3-b]azepine-8-on, 2-{4-[4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepine-6-yl)-25 piperazine-l-yl]butoxy}-5,6,7,9-tetrahydropyrido[2,3-b]-azepine-8-on, 8-{4-[4-(8-oxo-6, 7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-b]-azepine-2-yloxy) butyl]piperazine-1-yl}naftaleen-2-carbo-nitril, 30 2—{4—[4—(l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoline- 8-yl) piperazine-1-yl]butoxy}-5,6,7,9-tetrahydropyrido[2,3— b]azepine-8-on, 2-[4-(4-indan-4-ylpiperazine-l-yl)butoxy]-5,6,7,9-te-trahydro-1,7,9-triazabenzocyclohepteen-8-on, 35 2-{4-[4-(2,3-dichloor-fenyl)piperazine-l-yl]butoxy}- 5.6.7.9- tetrahydro-l,7,9-triazabenzocyclohepteen-8-on, 2- [4- (4-naftaleen-l-ylpiperazine-l-yl)butoxy]- 5,6,7,9-tetrahydro-l,7,9-triazabenzocyclohepteen-8-on, 2—{4—[4—(5,6,7,8-tetrahydronaftaleen-l-yl)piperazine-1-yl]butoxy}-5,6,7,9-tetrahydro-l,7,9-triazabenzocyclo-5 hepteen-8-on, 2-[4-(4-chroman-8-ylpiperazine-l-yl)butoxy]-5,6,7,9-tetrahydro-1,7,9-triazabenzocyclohepteen-8-on, 2-{4 - [4 - (2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazine-l-yl]-butoxy}-5,6,7,9-tetrahydro-l, 7,9-triazabenzocyclohepteen-10 8-on, 2-{4-[4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepine-6-yl)-piperazine-l-yl]butoxy]-5,6,7,9-tetrahydro-l,7,9-triaza-benzocyclohepteen-8-on, 2-{4-[4-(7-methoxynaftaleen-l-yl)piperazine-l-yl]bu-15 toxy}-5,6,7,9-tetrahydro-l,7,9-triazabenzocyclohepteen-8-on, 8-{4-[4-(8-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-l,7,9-triazaben-zocyclohepteen-2-yloxy)butyl]piperazine-l-yl}naftaleen-2-carbonitril, 20 2 —{4 —[4-(l-methyl-2-oxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinoline- 8-yl)piperazine-l-yl]butoxy}-5,6,7,9-tetrahydro-l,7,9-tri-azabenzocyclohepteen-8-on, 8—{4—[4-(2,3-dichloorfenyl)piperazine-l-yl]butoxy}-3-methyl-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on, 25 8-{3-[4-(2,3-dichloorfenyl)piperazine-l-yl]propoxy}- 1.3.4.5- tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on, 8—[4—[4—(2,3-dichloorfenyl)piperazine-l-yl]butoxy}- 1.3.4.5- tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on, 8-{4-[4-(2-chloor-4-fluor-3-methylfenyl)piperazine-1-30 yl]butoxy}-l,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on, 8-{4-[4-(2-chloor-4-fluor-5-methyl-fenyl)piperazine-l-yl] butoxy}-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on, 8-[4-(4-naftaleen-l-ylpiperazine-l-yl)butoxy]-35 1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on, 8-{4-[4-(6-ethylpyridine-2-yl)piperazine-l-yl]butoxy } -1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d] [1,3]diazepine-2-on, 8-{4-[4-(6-isopropylpyridine-2-yl)piperazine-1-yl]butoxy}-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on, 8-{4-[4-(2-chloor-4-fluorfenyl)piperazine-1-yl]butoxy } -1, 3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on, 5 8—{4—[4—(2,3-dichloor-4-fluorfenyl)piperazine-1-yl]- butoxy}-l,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on, 8 —{4 —[4-(6-cyclopropylpyridine-2-yl)piperazine-l-yl]-butoxy}-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on, 8-{4-[4-(7-fluornaftaleen-1-yl)piperazine-l-yl]bu-10 toxy}-l,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on, 8—{4—[4—(2,1,3-benzothiadiazool-4-yl)piperazine-l-yl] butoxy}-1,3,4,5-tetrahydro-2H-l,3-benzodiazepine-2-on, 8-{4-[4-(5-fluornaftaleen-1-yl)piperazine-l-yl]butoxy}-!, 3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on, 15 8—{3—[4—(2-methoxychinoline-8-yl)piperazine-l-yl]pro- poxy }—1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on, 8-{4-[4-(8 — fluornaftaleen-1-yl)piperazine-l-yl]butoxy }-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on, 8- [3- (4-naftaleen-l-ylpiperazine-l-yl)propoxy]-20 1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on, 8-{3-[4-(7-fluornaftaleen-l-yl)piperazine-l-yl]pro-poxy}-l,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on, 8-[4-(4-isochroman-8-ylpiperazine-l-yl)butoxy]- 1.3.4.5- tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on, 25 8-{3-[4-(2,3-dichloorfenyl)piperazine-l-yl]propoxy}- 5.5- dimethyl-l,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]azepine-2-on, 8-{4-[4-(2,3-dichloorfenyl)piperazine-l-yl]butoxy}- 5.5- dimethyl-l,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]azepine-2-on, 8-{5-[4-(2,3-dichloorfenyl)piperazine-l-yl]pentyl-30 oxy}-5,5-dimethyl-l,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]azepine-2-on, 8-{4-[4-(2,3-dichloorfenyl)piperazine-l-yl]butoxy}-3,3-dimethyl-l,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]azepine-2-on, 4,4-dimethyl-8-[4-(4-naftaleen-l-ylpiperazine-l-yl)-butoxy]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on, 35 4,4-dimethyl-8-[3-(4-naftaleen-l-ylpiperazine-l-yl)- propoxy]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on, 8-{4-[4-(2,3-dichloorfenyl)piperazine-l-yl]butoxy}- 1.3.4.5- tetrahydrobenzo[b]azepine-2-on, 8-{5-[4-(2,3-dichloorfenyl)piperazine-l-yl]pent-1-enyl}-l,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on, 5 8—{5—[4—(2,3-dichloorfenyl)piperazine-l-yl]pentyl}- 1.3.4.5- tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on, 8-{5-[4-(2,3-dichloorfenyl)piperazine-l-yl]pentyl}- 5.5- dimethyl-l,3,4,5-tetrahydrobenzo[d][1,3]diazepine-2-on, 8—{5—[4—(2,3-dichloorfenyl)piperazine-l-yl]pent-Ι- ΙΟ enyl }-5,5-dimethyl-l, 3, 4,5-tetrahydrobenzo [Jb] azepine-2-on, 8 — {5—[4-(2,3-dichloorfenyl)piperazine-l-yl]pentyl}-5,5-dimethyl-l, 3,4,5-tetrahydrobenzo[b]azepine-2-on.
9. Farmaceutisch preparaat omvattende: 15 (a) een verbinding volgens conclusie 1, of een farma ceutisch aanvaardbaar zout daarvan, die respectievelijk dat effectief is in het behandelen van de stoornis of aandoening en (b) een farmaceutisch aanvaardbare drager. 20
10. Gebruik van een effectieve hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, voor de bereiding van een geneesmiddel voor het behandelen van een stoornis of aandoening 25 bij een zoogdier, waarbij de stoornis of aandoening wordt gekozen uit in een enkele episode voorkomende of terugkerende, ernstige depressieve stoornissen, dysthymische stoornissen, depressieve neurose en neurotische depressie, melancholische depressie; atypische depressie; bipolaire 30 stoornis; cyclothymische stoornis; gedragsstoornis; disrupt ieve gedragsstoornis; aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit; gedragsstoornissen geassocieerd met mentale retardatie, autistische stoornis en gedragsstoornis; angststoornissen; borderline-persoonlijkheidsstoornis; 35 schizofrenie en andere psychotische stoornissen; delirium, dementie en amnestische en andere cognitieve of neurodege-neratieve stoornissen; bewegingsstoornissen; dyskinesieën; V extrapiramidale bewegingsstoornissen; chemische afhankelijkheden en verslavingen; gedragsverslavingen en oculaire stoornissen.
11. Gebruik volgens conclusie 10, waarbij de stoornis of aandoening wordt gekozen uit de groep bestaande uit: schizofrenie, schizoaffectieve stoornis, waanstoornis, door stoffen geïnduceerde psychotische stoornis, kortstondige psychotische stoornis, gedeelde psychotische stoor-10 nis, psychotische stoornis ten gevolge van een algemene medische aandoening en schizofreniforme stoornis.
12. Verbinding of zout volgens conclusie 1 voor gebruik als een geneesmiddel. 15
13. Verbinding of zout volgens conclusie 1, voor gebruik bij de behandeling van een stoornis of aandoening gekozen uit de groep bestaande uit in een enkele episode voorkomende of terugkerende, ernstige depressieve stoor- 20 nissen, dysthymische stoornissen, depressieve neurose en neurotische depressie, melancholische depressie; atypische depressie; bipolaire stoornis; cyclothymische stoornis; gedragsstoornis; disruptieve gedragsstoornis; aandachtste-kortstornis met hyperactiviteit; gedragsstoornissen geas-25 socieerd met mentale retardatie, autistische stoornis en gedragsstoornis; angststoornissen; borderline-persoonlijk-heidsstoornis; schizofrenie en andere psychotische stoornissen; delirium, dementie en amnestische en andere cognitieve of neurodegeneratieve stoornissen; bewegingsstoor-30 nissen; dyskinesieën; extrapiramidale bewegingsstoornissen; chemische afhankelijkheden en verslavingen; gedragsverslavingen en oculaire stoornissen.
14. Preparaat omvattende een verbinding of zout vol-35 gens conclusie 1 voor gebruik als een geneesmiddel.
15. Preparaat omvattende een verbinding of zout volgens conclusie 1 voor gebruik bij de behandeling van een stoornis of aandoening gekozen uit de groep bestaande uit in een enkele episode voorkomende of terugkerende, ernsti-5 ge depressieve stoornissen, dysthymische stoornissen, de pressieve neurose en neurotische depressie, melancholische depressie; atypische depressie; bipolaire stoornis; cy-clothymische stoornis; gedragsstoornis; disruptieve gedragsstoornis; aandachtstekortstoornis met hyperactivi-10 teit; gedragsstoornissen geassocieerd met mentale retarda tie, autistische stoornis en gedragsstoornis; angststoornissen; borderline-persoonlijkheidsstoornis; schizofrenie en andere psychotische stoornissen; delirium, dementie en amnestische en andere cognitieve of neurodegeneratieve 15 stoornissen; bewegingsstoornissen; dyskinesieën; extrapi- ramidale bewegingsstoornissen; chemische afhankelijkheden en verslavingen; gedragsverslavingen en oculaire stoornissen. 1 o 3ÖOÖ/: *· UITTREKSEL Er worden verbindingen met de formule 1 beschreven, waarin G, D, A, Q, Y, Z en R1 tot R10 de in de beschrijving gegeven betekenis hebben. Ook worden beschrijvingen gegeven van werkwijzen voor het bereiden van verbindingen met de formule 1, tussenproducten die worden gebruikt bij het maken ervan en farmaceutische preparaten die dergelijke verbindingen bevatten en het gebruik ervan bij de behandeling van stoornissen van het centrale zenuwstelsel en andere stoornissen. 1033562
NL1033562A 2005-04-01 2007-03-20 Tetrahydropyridoazepine-8-onen en verwante verbindingen voor de behandeling van schizofrenie. NL1033562C2 (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US66744705P 2005-04-01 2005-04-01
US66744705 2005-04-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1033562A1 NL1033562A1 (nl) 2007-06-21
NL1033562C2 true NL1033562C2 (nl) 2007-10-23

Family

ID=36763625

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1031489A NL1031489C2 (nl) 2005-04-01 2006-03-31 Tetrahydropyridoazepine-8-onen en verwante verbindingen voor de behandeling van schizofrenie.
NL1033562A NL1033562C2 (nl) 2005-04-01 2007-03-20 Tetrahydropyridoazepine-8-onen en verwante verbindingen voor de behandeling van schizofrenie.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1031489A NL1031489C2 (nl) 2005-04-01 2006-03-31 Tetrahydropyridoazepine-8-onen en verwante verbindingen voor de behandeling van schizofrenie.

Country Status (25)

Country Link
US (1) US20060234997A1 (nl)
EP (1) EP1869041A1 (nl)
JP (1) JP4109709B1 (nl)
KR (1) KR20070112228A (nl)
CN (1) CN101189237A (nl)
AP (1) AP2007004160A0 (nl)
AR (1) AR053835A1 (nl)
AU (1) AU2006228426A1 (nl)
BR (1) BRPI0607918A2 (nl)
CA (1) CA2603049A1 (nl)
CR (1) CR9407A (nl)
DO (1) DOP2006000071A (nl)
EA (1) EA200701856A1 (nl)
GT (1) GT200600130A (nl)
IL (1) IL185770A0 (nl)
MA (1) MA29989B1 (nl)
MX (1) MX2007012083A (nl)
NL (2) NL1031489C2 (nl)
NO (1) NO20075477L (nl)
PE (1) PE20061196A1 (nl)
TN (1) TNSN07366A1 (nl)
TW (1) TW200714282A (nl)
UY (1) UY29447A1 (nl)
WO (1) WO2006103559A1 (nl)
ZA (1) ZA200708033B (nl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007116265A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-18 Pfizer Products Inc. Process for making a tetrahydro-pyridoazepin-8-one compound
US8674790B2 (en) 2009-12-28 2014-03-18 Seiko Epson Corporation Surface acoustic wave device, oscillator, module apparatus
WO2012003418A2 (en) 2010-07-02 2012-01-05 The University Of North Carolina At Chapel Hill Functionally selective ligands of dopamine d2 receptors
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神分裂病を処置するための方法および組成物
WO2017122116A1 (en) 2016-01-15 2017-07-20 Pfizer Inc. 6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-PYRIDO[2,3-d]AZEPINE DOPAMINE D3 LIGANDS
US9815850B2 (en) 2016-02-05 2017-11-14 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions and methods
PL3552017T3 (pl) 2016-12-09 2022-08-08 Denali Therapeutics Inc. Związki użyteczne jako inhibitory RIPK1
WO2022212538A1 (en) * 2021-03-31 2022-10-06 Blueprint Medicines Corporation Diazepanone-fused pyrimidine compounds, compositions and medicinal applications thereof

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2960178D1 (en) * 1978-06-06 1981-04-09 Hoechst Ag New substituted phenylpiperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation
JPS57193461A (en) * 1981-05-22 1982-11-27 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Benzazepine derivative
DK588486A (da) * 1985-12-09 1987-06-10 Otsuka Pharma Co Ltd Anvendelse af en forbindelse til behandling af hypoxi
US5006528A (en) * 1988-10-31 1991-04-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
US5350747A (en) * 1989-07-07 1994-09-27 Pfizer Inc Heteroaryl piperazine antipsychotic agents
AU645681B2 (en) * 1991-05-02 1994-01-20 John Wyeth & Brother Limited Piperazine derivatives
US5206366A (en) * 1992-08-26 1993-04-27 Pfizer Inc. Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds
FR2699918B1 (fr) * 1992-12-30 1995-03-17 Pf Medicament Ligands sélectifs des récepteurs 5HY1D-5HT1B dérivés d'indole-pipérazine utiles comme médicaments.
US5945422A (en) * 1997-02-05 1999-08-31 Warner-Lambert Company N-oxides of amino containing pyrido 2,3-D! pyrimidines
DE19747063A1 (de) * 1997-10-24 1999-04-29 Basf Ag 3-substituierte Tetrahydropyridopyrimidinon-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
US7160888B2 (en) * 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia

Also Published As

Publication number Publication date
MA29989B1 (fr) 2008-12-01
TW200714282A (en) 2007-04-16
EA200701856A1 (ru) 2008-02-28
WO2006103559A1 (en) 2006-10-05
NL1031489A1 (nl) 2006-10-03
CR9407A (es) 2008-01-29
IL185770A0 (en) 2008-01-06
NL1033562A1 (nl) 2007-06-21
DOP2006000071A (es) 2006-10-15
NL1031489C2 (nl) 2007-04-02
TNSN07366A1 (fr) 2008-12-31
AU2006228426A1 (en) 2006-10-05
AP2007004160A0 (en) 2007-10-31
ZA200708033B (en) 2008-11-26
AR053835A1 (es) 2007-05-23
US20060234997A1 (en) 2006-10-19
UY29447A1 (es) 2006-10-31
CA2603049A1 (en) 2006-10-05
JP2008534574A (ja) 2008-08-28
KR20070112228A (ko) 2007-11-22
NO20075477L (no) 2007-12-13
CN101189237A (zh) 2008-05-28
GT200600130A (es) 2007-02-14
JP4109709B1 (ja) 2008-07-02
MX2007012083A (es) 2007-11-20
EP1869041A1 (en) 2007-12-26
BRPI0607918A2 (pt) 2009-10-20
PE20061196A1 (es) 2006-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1033562C2 (nl) Tetrahydropyridoazepine-8-onen en verwante verbindingen voor de behandeling van schizofrenie.
EP1192165B1 (en) Substituted heterocycle fused gamma-carbolines
US20040138230A1 (en) Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia
DE60223715T2 (de) Glyt1 transporter inhibitoren und deren anwendung in der behandlung von neurologischen und neuropsychiatischen krankheiten
EP0170213B1 (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
Pfeiffer et al. Dopaminergic activity of substituted 6-chloro-1-phenyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
JPH02500910A (ja) ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタピリジン類、組成物および使用法
JP2002508366A (ja) キノリンピペラジンおよびキノリンピペリジン誘導体、それらの製造方法、ならびに複合的５−ｈｔ１ａ、５−ｈｔ１ｂおよび５−ｈｔ１ｄ受容体アンタゴニストとしてのそれらの用途
EA016286B1 (ru) Соединения, которые обладают активностью по отношению к рецепторам м, и их применения в медицине
NZ272516A (en) Pyrrolopyridine and oxazolopyridine derivatives and medicaments thereof
JP2010539218A (ja) Ｍ１受容体にて活性を有する化合物および医薬としてのそれらの使用
MXPA06007654A (es) Derivados de piperidina n-sustituidos.
WO2008150848A1 (en) Antidepressant heteroaryl derivatives of heterocycle-fused benzodioxans
DK2616460T3 (en) HETEROCYCLIC COMPOUNDS FOR TREATMENT OR PREVENTION OF DISEASES CAUSED BY decreased neurotransmission of serotonin, norepinephrine or dopamine
CA2157231A1 (en) Oxa- or thia-aliphatically bridged quinoxaline-2,3-diones
MXPA05002003A (es) Piperazinas sustituidas heterociclicas para el tratamiento de la esquizofrenia.
WO2000006575A2 (en) Azabicyclic compounds
AU685482B2 (en) 12-hetero substituted 6,11-ethano-6,11-dihydrobenzo(b) quinolizinium salts and compositions and method of use thereof
MX2008015050A (es) Proceso para sintetizar compuestos de piperazina-piperidina.
MXPA05003658A (es) Derivados de piperazina sustituidos con oxindol.
WO2013137479A1 (en) Decahydroquinoxaline derivatives and analogs thereof
JP2010539216A (ja) Ｍ１受容体にて活性を有する化合物および医薬としてのそれらの使用
JP2012504574A (ja) Ｍ１受容体において活性を有する化合物およびその医薬における使用

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
PD2A A request for search or an international type search has been filed
VD1 Lapsed due to non-payment of the annual fee

Effective date: 20091001