CN101189237A

CN101189237A - 用于治疗精神分裂症的四氢－吡啶并氮杂䓬－8－酮和相关化合物

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Publication number: CN101189237A
Application number: CNA2006800197403A
Authority: CN
Inventors: D·A·菲沃; D·S·约翰森; J·T·雷派恩; A·D·怀特
Original assignee: VARNER-LAMBERT Co Ltd
Current assignee: VARNER-LAMBERT Co Ltd
Priority date: 2005-04-01
Filing date: 2006-03-20
Publication date: 2008-05-28
Also published as: CA2603049A1; KR20070112228A; JP2008534574A; AP2007004160A0; MA29989B1; US20060234997A1; IL185770A0; EP1869041A1; JP4109709B1; NO20075477L; GT200600130A; WO2006103559A1; NL1033562A1; NL1033562C2; AR053835A1; NL1031489A1; TNSN07366A1; EA200701856A1; TW200714282A; BRPI0607918A2

Abstract

公开了式1的化合物，其中G、D、A、Q、Y、Z和R<sup>1</sup>至R<sup>10</sup>在说明书中有定义。还描述了制备式1的化合物的方法，制备所述化合物中采用的中间体，以及含有这类化合物的药物组合物和它们在治疗中枢神经系统障碍和其它障碍中的用途。

Description

用于治疗精神分裂症的四氢－吡啶并氮杂䓬－8－酮和相关化合物

发明背景

本发明涉及四氢-吡啶并氮杂-8-酮和相关化合物，制备这类化合物的方法，含有它们的药物组合物，以及它们用于治疗精神分裂症和其它中枢神经系统(CNS)的用途。

本发明的四氢-吡啶并氮杂-8-酮和相关化合物结合到多巴胺D2受体上。一些显示出作为D2受体的部分激动剂的活性，而其它表现出作为这类受体的拮抗剂的作用。如下文文献中涉及可用于治疗精神分裂症的其它杂环衍生物：1994年9月27日发布的美国专利5,350,747；2000年10月3日发布的美国专利6,127,357；1993年3月18日发布的WO 93/04684；以及1990年12月19日发布的欧洲专利申请EP 402644A。前述专利和专利申请都以其全文并入本文作参考。

发明概述

本发明涉及如下所示的式1的化合物以及这类化合物的可药用的盐：

其中G是选自如下式(i)或式(ii)的基团：

而且其中：

A是-(CH₂)_mCH₂-、-(CH₂)_mO-、或-(CH₂)_mNH-，其中m是从3到5的整数，其中-(CH₂)_mCH₂-的碳原子中的两个任选地由一个双键连接，而且其中-(CH₂)_mCH₂-、-(CH₂)_mO-和-(CH₂)_mNH-的碳或氮原子中一个或两个可以任选地和独立地被甲基或乙基取代；

D是N、C或CH，条件是，当D是N时，每个与D连接的碳原子是通过一个单键连接的；

J和K独立地选自N、CH和C；

Q、Y和Z独立地选自N或C；

V和W独立地是N、C或CH；

环AA是饱和的或不饱和的5-、6-或7-元碳环，其中环AA中没有与基团(ii)的6-元芳环共享的碳原子中的一、二或三个可以任选地和独立地被氮、氧或硫原子替代；

R¹、R²和R³独立地选自氢、卤、氰基、羟基、(C₁-C₄)烷基和(C₁-C₄)烷氧基，其中所述(C₁-C₄)烷基或(C₁-C₄)烷氧基的烷基部分是直链或支化的而且也可以任选地被一至三个氟原子取代而且也可以任选地被氨基或羟基取代基取代，条件是，当Q是N时，R¹不存在，而且当Y是N时，R²不存在；

R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸和R⁹独立地选自氢、氟、羟基、(C₁-C₄)烷基和(C₁-C₄)烷氧基，其中所述(C₁-C₄)烷基或(C₁-C₄)烷氧基的烷基部分是直链或支化的；条件是，当Z是N时，R⁸不能是氟或羟基，而且当Z是N时，R⁹不存在；

R¹⁰独立地选自氢、(C₁-C₄)烷基和(C₁-C₄)烷氧基，其中所述(C₁-C₄)烷基或(C₁-C₄)烷氧基的烷基部分是直链或支化的；

R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴和R¹⁵独立地选自氢、卤、-(＝O)CHA₃、(C₁-C₄)烷基和(C₁-C₄)烷氧基、芳基和芳氧基，其中所述(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基和-C(＝O)CH₃基团中的烷基部分以及芳基和芳氧基部分可以任选地被一至三个氟原子取代而且还可以任选地被氨基或羟基取代基取代；

R¹⁶和R¹⁷独立地选自氢、卤、氰基、氧代、羟基、-C(＝O)CH₃、(C₁-C₄)烷基和(C₁-C₄)烷氧基，其中所述(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基的烷基部分，以及-C(＝O)CH₃基团可以任选地被一至三个氟原子取代而且也可以任选地被氨基或羟基取代基取代。

本发明还涉及药物组合物，它包含治疗有效量的式1的化合物或其可药用的盐，和可药用的载体。

式1的化合物具有有益的医药性质。

本发明还涉用于处理一种障碍或病况的药物组合物，该药物组合物包含数量能有效处理所述障碍或病况的式1化合物或其可药用的盐，和可药用的载体，所述障碍或病况选自单次发作的或复发性大抑郁障碍、心境劣障碍、抑郁性神经症和官能性抑郁症、忧郁性抑郁症；非典型性抑郁；双相型障碍；循环情感性障碍；行为紊乱；破坏性行为障碍；注意缺陷多动症；与智力落后、孤独症和行为紊乱有联系的行为障碍；焦虑性障碍；边缘型人格障碍；精神分裂症和其它精神障碍；谵妄、痴呆和遗忘症和其它认知或神经变性障碍；运动失调，运动障碍；锥体束外的运动失调；化学品依赖性和成瘾；行为成瘾；以及眼部障碍。

本发明进一步涉及用于处理选自上文所列那些的障碍或病况的药物组合物，该药物组合物包含：(a)式1的化合物，或其可药用的盐；和(b)抗抑郁药或抗焦虑剂；和(c)可药用的载体；其中活性剂(a)和(b)是不同的而且以使其组合能有效处理所述障碍或病况的量存在。

本发明还涉及用于处理选自上文所列那些的障碍或病况的方法，该方法包含给需要这种处理的哺乳动物施用用量能有效处理所述障碍或病况的式1化合物或其可药用盐。

本发明还涉及用于处理选自上文所列那些的障碍或病况的方法，该方法包含给需要这种处理的哺乳动物施用(a)式1的化合物，或其可药用的盐；和(b)抗抑郁药或抗焦虑剂；其中所述活性剂(a)和(b)是不同的而且以使其组合能有效处理所述障碍或病况的量存在。

本文中所用的术语“烷基”，除非另有说明，包括具有直链、支化或环状部分或其组合的饱和一价烃基。“烷基”的实施例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、3-乙基丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基，等等。

本文中所用的术语“烷氧基”，除非另有说明，是指“烷基-O-，“其中“烷基”如上述定义。“烷氧基”的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基。

本文中所用的术语“芳基”，除非另有说明，包括没有作为环节的杂原子的芳环体系，它可以是未取代的也可以被一、二或三个取代基取代，所述取代基选自卤、任选地被一至三个氟原子取代的(C₁-C₄)烷基和任选地被一至三个氟原子取代的(C₁-C₄)烷氧基。

本文中所用的术语“芳基氧基”，除非另有说明，是指“芳基-O-，其中“芳基”如上文定义。

本文中所用的术语“一个或多个取代基”，除非另有说明，是指取代基的数目，该数目等于从一个至基于可获得的结合位点的数目而可能的取代基最大数目。

本文中所用的术语“卤”和“卤素”，除非另有说明，包括氟、氯、溴和碘。

本文中所用的术语“治疗有效量”，除非另有说明，是指当给患有前述障碍或病况中一个或多个的受试者施用一个或多个剂量的本发明组合物时，足以处理前述障碍或病况中一个或多个的活性剂用量。在确定组合物中或本发明方法中递送的活性剂的治疗有效量时，一般要考虑一些因素，包括施用组合物的医生或兽医的经验、公开的临床研究、受试者的年龄、性别、体重和一般状况，以及被处理的障碍或病况的类型和程度，和受试者采用的其他药物治疗(如果有的话)。为具体情况确定适当的剂量，以及制备含有对具体情况而言适当剂量的活性剂的药物组合物，都在医药或兽医领域的技术能力之内。

本文中所用的动词“处理”是指逆转、减轻、抑制该动词所针对的障碍或病况，或者预防这种障碍或病况中的一个或多个症状。

本文中所用的名词“处理”是指处理这个行为，正如上文刚刚定义的动词“处理”。

式1的化合物，以及这些化合物的可药用的盐在本文中被总称为本“本发明的新型化合物”和“本发明的活性化合物”。

发明详述

发明优选的实施方案的实例是式1的化合物，以及它们的可药用的盐，其中D是N。

本发明其它的优选实施方案是式1的化合物，以及它们的可药用的盐，其中Q和Z中至少一个是N。Q和Z两者都优选是N。

本发明其它的优选实施方案是式1的化合物，以及它们的可药用的盐，其中R¹、R²、R³、R⁶、R⁷和R¹⁰各自是H。在这个实施方案中，R⁴、R⁵、R⁸和R⁹优选地各自独立地是H或甲基。

本发明其它的优选实施方案是式1的化合物，以及它们的可药用的盐，其中A是-(CH₂)_mCH₂-或-(CH₂)_mO-而且m是从3到5的整数。m优选是3或4，更优选3。

本发明其它的优选实施方案是式1的化合物，以及它们的可药用的盐，其中G是式(i)的基团，而且V是C或CH。

本发明其它的优选实施方案是式1的化合物，以及它们的可药用的盐，其中G是式(i)的基团，而且R¹¹、R¹²和R¹³独立地选自由卤、甲基、乙基、异丙基和环丙基组成的组。当R¹¹、R¹²和R¹³中的任一个是卤时，它优选是Cl或F。

本发明其它的优选实施方案是式1的化合物，以及它们的可药用的盐，其中G是式(ii)的基团，而且J和K各自是C或CH。

本发明其它的优选实施方案是式1的化合物，以及它们的可药用的盐，其中G是式(ii)的基团，而且环AA是不饱和的6-元碳环。

本发明其它的优选实施方案是式1的化合物，以及它们的可药用的盐，其中G是式(ii)的基团，其中R¹⁴和R¹⁵都是H。

本发明其它的优选实施方案是式1的化合物，以及它们的可药用的盐，其中G是通式(ii)的基团，其中R¹⁶和R¹⁷独立地选自由H、F、＝O、甲基、CN和甲氧基组成的组。

本发明其它的优选实施方案是式1的化合物，以及它们的可药用的盐，其中G是氟-萘基，优选7-氟-萘-1-基。

本发明的具体实施方案包括下列的化合物及其可药用的盐：

2-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮；

2-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮；

2-[4-(4-苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮；

2-{4-[4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮；

2-[4-(4-茚满-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮；

2-{4-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮；

2-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮；

2-{4-[4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-6-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮；

8-{4-[4-(8-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基氧基)-丁基]-哌嗪-1-基}-萘-2-甲腈；

2-{4-[4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮；

2-[4-(4-茚满-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮；

2-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮；

2-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮；

2-{4-[4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮；

2-[4-(4-苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮；

2-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮；

2-{4-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮；

2-{4-[4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-6-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮；

2-{4-[4-(7-甲氧基-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮；

8-{4-[4-(8-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-2-基氧基)-丁基]-哌嗪-1-基}-萘-2-甲腈；

2-{4-[4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮；

8-{4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁氧基}-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮；

8-{3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-丙氧基-}-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮；

8-{4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁氧基}-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮；

8-{4-[4-(2-氯-4-氟-3-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮；

8-{4-[4-(2-氯-4-氟-5-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮；

8-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮；

8-{4-[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮；

8-{4-[4-(6-异丙基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮；

8-{4-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮；

8-{4-[4-(2，3-二氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮；

8-{4-[4-(6-环丙基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮；

8-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮；

8-{4-[4-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基)哌嗪-1-基]丁氧基}-1，3，4，5-四氢-2H-1，3-苯并二氮杂-2-酮；

8-{4-[4-(5-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮；

8-{3-[4-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮；

8-{4-[4-(8-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮；

8-[3-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮；

8-{3-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮；

8-[4-(4-异苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮；

8-{3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-丙氧基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮；

8-{4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮；

8-{5-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-戊氧基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮；

8-{4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁氧基}-3，3-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮；

4，4-二甲基-8-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮；

4，4-二甲基-8-[3-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丙氧基-]-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮；

8-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮；

8-{5-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-戊烯-1-基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮；

8-{5-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-戊基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮；

8-{5-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]戊基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮；

8-{5-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]戊烯-1-基)-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮；

8-{5-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]戊基)-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮。

式1的化合物可以含有手性中心，因此可以以不同的对映体和非对映体形式存在。本发明涉及式1化合物的所有旋光异构体和所有立体异构体，既可以作为这类化合物的外消旋混合物，又可以作为单独的对映体和非对映体，以及其混合物，还涉及上文定义的分别含有或施用它们的所有药物组合物和处理方法。可以通过已知的方法获得单独的异构体，例如光学拆分、分步结晶、光学选择性反应或者在最终产物或其中间体的制备中的色谱分离。与这些化合物的外消旋混合物相比，式1化合物的各种对映体在处理各种障碍或病况中有一些优点。

在式1的化合物是碱性化合物的情况下，它们都能与各种无机酸和有机酸形成各种不同的盐。尽管这类盐在给动物施用时必须是可药用的，实践中经常希望最初从反应混合物中分离出不可药用盐形式的碱化合物，然后通过用碱性试剂处理而简单地转化成游离碱化合物，之后再将该游离碱转化成可药用的酸加成盐。本发明碱化合物酸加成盐可以容易地制备，方法是在水性溶剂或适当的有机溶剂(例如甲醇或乙醇)中用基本上当量的选定无机酸或有机酸处理碱化合物。在小心地蒸发溶剂后，容易地获得了所需固体盐。可以用于制备本发明前述碱化合物的可药用酸加成盐的酸是那些酸，它们形成无毒的酸加成盐，即，含有可药用的阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐或酸式柠檬酸盐、酒石酸盐或酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸盐、蔗糖盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐(即，1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)盐。

本发明还包括同位素标记的化合物，它们与式1的那些化合物相同，但是一个或多个原子被具有不同于通常自然发现的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子替代。可以掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如²H，³H，¹³C，¹¹C，¹⁴C，¹⁵N，¹⁸O，¹⁷O，³¹P，³²P，³⁵S，¹⁸F，和³⁶Cl。含有前述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前体药物、所述化合物或所述前体药物的可药用盐都在本发明的范围内。本发明的某些同位素标记的化合物，例如掺有放射性标记的同位素如³H和¹⁴C的那些化合物，可用于药物和/或基底组织分布测定。由于其容易制备和检测能力，氚化的，即³H和碳-14(即¹⁴C)同位素是特别优选的。此外，用较重的同位素例如氘即²H取代，能产生由于更大的代谢稳定性而带来的某些治疗优势，例如例如提高的体内半寿期或降低的剂量要求，因此，在某些场合可能是优选的。式1的同位素标记的化合物和其前体药物一般可以通过进行下文反应流程和/或实施例中公开的程序来制备，通过用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。

本发明化合物可以如下制备。除非另有说明，在反应流程和随后的讨论中，下式中的A，D，Y，Q，Z，V，W，J，K，环AA和R¹至R¹⁷都如前文定义。除非另有说明，在下式中n是3、4或5。

流程A

流程A图解了用于制备式1A的化合物(即，式1的化合物，其中A是-(CH₂)_nO-，Q是N且Z是C)的方法。该方法涉及制备

叶立德(phosphoniumylide)2以便由芳族醛4通过三苯膦与适当的卤烷基酯或酸(例如式xx化合物)的反应形成C＝C键。P₁是在酸性条件下可以脱除的羟基-保护基例如四氢吡喃基。P₂是在质子酸性或碱性条件下可以脱除的酰基保护基例如2，2-二甲基-丙酰基(新戊酰基)。可以通过用强碱例如丁基锂脱质子化继之以添加二甲基甲酰胺(DMF)对式3的化合物进行设计，得到化合物例如4。在Wittig条件下式2和4的化合物的反应得到式5的链增长了的酸或酯烯烃烯烃。C＝C键的还原优选通过催化氢化来实现，得到饱和的烷基链增长了的酸或酯6。其中R₁是烷基的中间体的应用可以被同时水解以显现羧酸并脱除P₂保护基以显现氨基，从而得到式7的化合物。借助典型的肽偶联试剂来实现式7化合物的环化，所述试剂中二环己基碳二亚胺与二氯甲烷一起作为溶剂是优选的。这样制备的式8化合物可以在酸性条件下被脱保护以显现羟基，得到化合物9。用Dess-Martin Periodinane或另一种适当的氧化剂例如IBX(邻碘酰基苯甲酸)、草酰氯在二甲基亚砜(DMSO)(Swern氧化)或PCC(氯铬酸吡啶

)中氧化式9化合物，以形成相应的式10的醛。这个反应可以在二氯甲烷(CH₂Cl₂)、四氢呋喃(THF)、二甲基亚砜(DMSO)或这些溶剂中两种或更多种的组合中进行。如流程A中所示，采用本领域技术人员公知的方法以及式10化合物进行G-取代的哌啶或哌嗪(piperizine)的还原性胺化，得到相应的式1A化合物。所述还原性胺化的进行可以例如利用催化氢化方法或使用氢化物还原剂例如三乙酸基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。所述反应溶剂可以是1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺或这些溶剂中两种或更多种的组合，任选添加1-10当量的乙酸。当采用哌嗪或哌啶盐酸盐或氢溴酸盐时，一般添加碱例如三乙胺。所述还原性胺化优选在中性pH条件下进行。

流程B

流程B图解了用于制备式1B的化合物(即，式1的化合物，其中A是-(CH₂)_nO-，Q是N且Z是N)的方法。可以将其中P₂是在质子酸性或碱性条件下可以脱除的酰基保护基例如新戊酰基的式11的醛例如N-(6-氯-3-甲酰-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(Journal of Organic Chemistry,55(15)，4744-50；1990)与式12的被保护的二醇反应，所述式12中n是2、3或4且P₁是在催化氢化条件下可以脱除的羟基-保护基例如苄基。在质子惰性溶剂中形成式12的醇盐继之以加成到式11化合物上，得到式13的化合物。具体地说，该反应需要碱例如叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、氰化钾、二异丙基氨基化锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂，双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾或双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠。所使用的溶剂可以是THF、二

烷、乙二醇二甲基醚、DMF、NMP或DMSO或者这些溶剂中两种或更多种的组合。反应温度可以在从约0℃至140℃的范围内。将式13的化合物与(甲氧基甲基)三苯基氯化

在Wittig或Horner-Emmons条件下反应，得到式14的3(2-甲氧基-乙烯基)吡啶。在质子碱性条件下脱除保护基P₂暴露出氨基，通过与试剂例如异氰酸三氯乙酰基酯反应而从所述氨基形成脲。对中间体的进一步酸化暴露出被保护的醛，该醛与带有三氯乙酰基的胺缩合，得到饱和的七元环。用质子碱处理释放出式吡啶基-稠合的-1，3-二氢-[1，3]二氮杂

-2-酮16的化合物。式16化合物的催化氢化得到对吡啶基-稠合的-1，3，4，5-四氢-[1，3]二氮杂

-2-酮17描述的式的化合物，其中P₁被裂解而暴露出羟基。例如，可以使用5至20％披钯活性碳在溶剂例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸、二甲基甲酰胺或者这些溶剂中两种或更多种的组合中，在从约1至约5个大气压、优选约1个大气压的氢压下，进行氢化约5小时至约48小时、优选约24小时的时间。可以如上所述进行羟基的氧化，得到式18的醛。随后，通过采用催化氢化法的还原性胺化或者通过使用氢化物还原剂例如前文所述的三乙酸基硼氢化钠，将这些醛与式11的哌嗪或哌啶盐酸盐或氢溴酸盐偶合，得到式1B的例解化合物。

流程C

流程C图解了制备式1C的化合物(即，式1的化合物，其中A是-(CH₂)_nO-，Q和Y是C，Z是N，且R⁸是(C₁-C₄)烷基)的方法。将式19的化合物(Journal of Organic Chemistry，4(7)，1238-46；1984)与氰化钠或氰化钾反应，得到式20的腈。适度且选择性的化学还原试剂例如甲硼烷·四氢呋喃复合物将所述腈还原而得到式21A的胺。可以先用酰基保护基22保护式21A的游离胺，然后再用强碱去质子和添加适当的烷基卤，得到式23的化合物。顺次脱除氨基保护基继之以硝基的还原，得到式24的二胺化合物。这些化合物可以通过与适当活化的羰基例如光气或羰基二咪唑反应而环化，得到式25的化合物。采用本领域技术人员公知的方法脱除甲氧基，得到式26的酚类。用于该过程的优选试剂包括在二氯甲烷中的三溴化硼。这样制备的酚类可以与1至5当量的过量的适当烷基二卤化物反应。所述反应可以在溶剂(它们包括水、乙腈、丙酮、DMF、DME或乙醇，单独地或作为混合物)和各种碱(包括碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾)，在从50至140℃范围内的温度下进行。然后，如流程C中所示，将所得式27化合物与G-取代的哌嗪或哌啶反应，得到所需的式1C化合物。该反应优选在碱例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺或二异丙基乙基胺的存在下进行。所使用的溶剂可以是乙腈、水、四氢呋喃、二

烷、丙酮、甲基异丁基酮、苯或甲苯、或者这些溶剂中两种或更多种的组合。可以使用无机盐例如碘化钠或碘化钾作为反应中的催化剂。反应的温度可以在从约环境温度至约所用溶剂的回流温度的范围内。还可以通过微波照射来加热所述反应。

流程D

流程D图解了制备式1D的化合物(即，式1的化合物，其中A是-(CH₂)_nO-，Q和Y是C，Z是N且R⁸是H)的方法。与流程C很相似，将式20化合物(也是现有技术中已知的：Journal of Heterocyclic Chemistry,41(3)，317-326；2004)单独地或通过试剂的组合(例如甲硼烷·四氢呋喃复合物)还原继之以催化氢化，这不仅将腈而且将硝基还原，得到式21B的二胺。这些化合物可以通过与适当的活化羰基源例如光气或羰基二咪唑反应来环化，得到式28的化合物。通过本领域技术人员公知的和前述的方法脱除甲氧基，得到式29的酚类。这类酚的烷基化提供了式30和31的化合物，随后按照与前述程序类似的方式将它们与哌嗪或哌啶反应，得到式1C化合物。

流程E

流程E图解了制备式1E的化合物(即，式1的化合物，其中A是-(CH₂)_nO-，Q和Z是C，且R⁴和R⁵都是甲基(Me))的方法。可以将如上式32所示的取代的四氢萘酮(Tetrahedron Letters，37(12)，1941-1；1996)转化为式33的肟，并且通过本领域技术人员已知的方法重排(Schmidtrearrangement，Synthetic Communications，30(19)，3481-3490)，得到式34的相应1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂

-2-酮。通过锂交换、然后与硼酸酯反应、随后氧化，将芳基溴化物转化成酚类，得到式35的酚类。所述酚类与适当的烷基二卤化物反应、随后被G-取代的哌嗪或哌啶置换，得到式1E的化合物，这些过程条件前文中已有描述，基于与关于上式1D的化合物的条件的相似性。

流程F

流程F图解了制备式1F的化合物(即，式1的化合物，其中A是-(CH₂)_nO-，Q和Z是C，且R⁸和R⁹都是Me)的方法。与前文流程E中所述的化学流程很相似，可以将式39的交替取代的四氢萘酮转化为肟并且重排成式40的相应1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂

-2-酮。上述流程D中描述了芳基甲氧基向相应酚类的转化。这些过程得到式41的化合物，然后这些化合物通过所述酚类与适当的烷基二卤化物(42)反应继之以被G-取代的哌嗪或哌啶置换而转化为式1F的化合物。

流程G

流程G图解了制备式1G的化合物(即，式1的化合物，其中A是-(CH₂)_nO-，Q和Y是C，Z是N，R⁴和R⁵是H，R⁶和R⁷都是Me，且R⁸是H)的方法。在R³和R⁴不是对卤化敏感的基团的条件下，按照本领域技术人员公知的方式，将式43的酚类化合物转化为相应的式44甲氧基化合物。类似地，采用n-溴或n-氯琥珀酰亚胺进行卤化得到式45化合物的过程也是公知的。通过用乙酸钠置换卤基获得了式46的化合物，随后进行碱水解，得到式47的化合物。这样形成的苄基羟基可以被转化成离去基团，在这种情况下离去基团中优选氯，得到式48的化合物。硝基烷烃例如2-硝基丙烷的去质子化提供了一种试剂，该试剂可以用二烷基硝基官能度替换式48化合物的离去基团，得到式49的化合物。通过本领域技术人员已知的各种方法将式49的化合物催化氢化，得到式50的二胺。如前文所述，可以通过与适当的活化羰基源例如光气或羰基二咪唑的反应而将式50的化合物环化，得到式51的化合物。采用本领域技术人员公知的和前文所述的方法将甲氧基脱除，得到式52的酚类。这类酚的烷基化提供了式53和54的化合物，随后，按照与前文所述类似程序相似的方式，将这些化合物与哌嗪或哌啶反应，得到式1G的化合物。

流程H

流程H图解了制备式1H的化合物(即，式1的化合物，其中A是-(CH₂)_nO-，Q和Z是C，且R⁴至R⁹每一个是H)的方法。与前文流程E中所述的化学流程很相似，可以将上式55的交替取代的四氢萘酮转化为肟并且重排成式56的相应1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂

-2-酮。上述流程D中描述了芳基甲氧基向相应酚类的转化。这些过程得到式57的化合物，然后这些化合物通过所述酚类与适当的烷基二卤化物反应转化得到式58的化合物，继之以被G-取代的哌嗪或哌啶置换而得到式1H的化合物。

流程I

流程I图解了制备式1Ia和1Ib的化合物(式1的化合物，其中A是-(CH₂)_nCH₂-，Q和Y是C，Z是N，且R⁴和R⁵都是H)的方法。例如，从式29化合物的三氟甲磺酸化形成的式59化合物可以在钯-催化的Suzuki交叉偶联条件(Chem.ReV.1995，95，2457)下与式Cl(CH₂)_nCH＝CHB(OH)₂的氯烯基硼酸反应，式中n是从1至3的整数，得到式60的相应化合物。例如，所述偶联可以使用催化量的四(三苯膦)-钯(0)，在碱例如含水碳酸钠、氢氧化钠或乙醇钠的存在下，在溶剂例如THF、二

烷、乙二醇二甲基醚、乙醇(EtOH)或苯中进行。反应的温度可以在从约环境温度至约所用溶剂的回流温度的范围内。然后，如流程I中所示，将所得式60化合物与G-取代的哌嗪或哌啶反应，得到式1Ia的相应化合物。这个反应一般在碱例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺或二异丙基乙基胺的存在下进行。典型的溶剂包括乙腈、水、THF、二

烷、丙酮、甲基异丁基酮、苯或甲苯、或者这些溶剂中两种或更多种的组合。可以采用无机盐例如碘化钠或碘化钾作为所述反应中的催化剂。反应的温度可以在从约环境温度至约所述溶剂的回流温度的范围内。所述反应也可以在微波照射下进行。采用本领域技术人员公知的方法，氢化式1Ia的化合物，得到所需的式1Ib的化合物。例如，所述氢化反应可以采用催化性PtO₂或阮内镍、在溶剂(例如乙醇、甲醇、或THF、或者这些溶剂中两种或更多种的组合)中、在从约1个大气压至约5个大气压下的氢压下进行。

流程J

流程J图解了制备式1Ja和1Jb的化合物(即，式1的化合物，其中A是-(CH₂)_nCH₂-，Q和Y是C，Z是N且R³、R⁴是甲基)的方法。式61的化合物通过适当的碱去质子化并且被烷基化而提供取代R⁴和R⁵，得到式62的化合物。用类推法，前文所述的反应(在流程C中，还原式20的化合物得到21A，N-保护得到22，硝基还原得到23，N的去保护得到24，以及环化得到25)分别可以用于上式61至66的化合物。关于式66化合物与式Cl(CH₂)_nCH＝CHB(OH)₂的氯烯基硼酸得到式67化合物的反应的条件在上文流程I中已经描述过。同样按照类似的方式，关于式67的化合物与G-取代的哌嗪或哌啶得到式1Ja的化合物的反应的程序在前文描述过。采用上文所述的本领域技术人员已知的方法，将式1Ja的化合物氢化，得到所需的式1Jb的化合物。

流程K

流程K图解了制备式1Ka和1Kb的化合物(即，式1的化合物，其中A是-(CH₂)_nCH₂-，Q、Y和Z各自是C，而且R⁴和R⁵是Me)的方法。制备式68、1Ka和1Kb的化合物的条件都类似于流程J中从66至1Jb中的那些条件。

采用对于本领域技术人员而言显而易见的上述各反应的组合，可以实现前述实验部分没有具体描述过的其它式1化合物的制备。

在上文讨论或图解的每一反应中，压力不是关键性的，除非另有说明。从约0.5个大气压至约5个大气压的压力一般是可接受的，而且为方便起见，环境压力，即，约1个大气压，是优选的。

通过常规程序，例如重结晶或色谱分离可以分离和纯化上述各流程中所示的式1化合物和中间体。

采用对于本领域技术人员而言显而易见的上述各反应的组合，可以实现前述实验部分没有具体描述过的其它的式1化合物的制备。

式1的化合物和它们的可药用的盐可以经口、肠胃外(例如，皮下、静脉内、肌内、胸骨内和输注技术)、直肠、口腔含化或鼻内途径给哺乳动物给药。一般而言，最希望这些化合物以每天从约3mg至约600mg的范围内的剂量，以单次剂量或分份剂量(即，每天从1至4剂)给药，尽管必然会发生变化，这取决于被处理的患者的物种、体重、状况以及该患者对所述药剂的个体反应，并且取决于所选药物配方的类型以及进行所述给药的时间期限和间隔。然而，在每天约10mg至约100mg的范围内的剂量水平是最希望采用的。在某些情况下，低于前述范围的下限的剂量水平可能是绰绰有余的，虽然在其它情况下可能采用更大的剂量而不会引起任何有害的副作用，只要这些更高的剂量水平被首先分成数个小剂量以便整天给药。

本发明的新型化合物可以通过前述任意途径单独给药或与可药用的载体或稀释剂组合给药，而且这种给药可以单次剂量或多剂量进行。更具体地说，本发明的新型治疗剂可以各种各样的不同的剂型给药，即，可以将它们与各种可药用的惰性载体组合，呈片剂、胶囊、锭剂、含锭、硬糖剂、栓剂、胶冻剂、凝胶剂、糊剂、软膏剂、水混悬液、注射液、酏剂、糖浆等。这类载体包括固体稀释剂或填充剂、无菌水性介质和各种无毒的有机溶剂等。此外，口服药物组合物可以被适当地增甜和/或调味。一般而言，本发明新型化合物与可药用载体的重量比将在从约1∶6至约2∶1的范围内，而且优选从约1∶4至约1∶1。

对于口服而言，可以采用片剂，它们含有各种赋形剂(例如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸)连同各种崩解剂例如淀粉(且优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、藻酸和某些复合硅酸盐，以及制粒粘合剂例如聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，润滑剂例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石粉对于压片来说是非常有用的。相似类型的固体组合物也可以作为填充剂用在明胶胶囊中；在这个方面优选的材料还包括乳糖以及高分子量聚乙二醇。当对于口服而言希望水混悬液和/或酏剂，可以将活性成分与如下物质组合：各种甜味剂或调味剂、着色剂或染料、而且如果需要的话乳化剂和/或混悬剂，以及稀释剂例如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种组合。

对于肠胃外给药而言，可以采用本发明化合物在芝麻油或花生油或在含水丙二醇中的溶液。如有必要，应当将水溶液适当缓冲(优选pH大于8)，而且首先使液态稀释剂等渗。这些水溶液适合于静脉内注射。所述油性溶液适合于关节内、肌内或皮下注射。通过本领域技术人员公知的标准制药技术轻易地实现所有这些溶液在无菌条件下的制备。

本发明涉及处理焦虑、抑郁、精神分裂症和本发明方法描述中提到的其它障碍的方法，其中将本发明的新型化合物与上文提到的其它活性剂(例如，NK1受体拮抗剂、三环抗抑郁剂、5HT1D受体拮抗剂或5-羟色胺重摄取抑制剂)中的一种或多种作为同一药物组合物的部分一起给药；本发明还涉及方法，这些方法中，这类活性剂作为适当给药方案的部分分开给药，所述给药方案是为了得到联合疗法的益处而设计的。所述适当给药方案、每一剂量的活性剂的给药量以及每种活性剂的剂量之间的具体间隔将取决于被处理的对象、给药的具体活性剂以及被处理的障碍或病况的性质和严重性。一般而言，当作为单一活性剂或与另一种活性剂组合使用时，本发明的新型化合物，将按单次剂量或分开剂量对成年人给药，给药量为每天从约3mg至约300mg，优选每天从约10至约100mg。这类化合物可以按照每天至多6次、优选每天1至4次、特别是每天2次且最优选每天一次的方案给药。尽管如此，可能发生各种变化，这取决于被处理的动物的物种及其对所述药剂的个体反应，并且取决于所选药物配方的类型以及进行所述给药的时间期限和间隔。在某些情况下，低于前述范围的下限的剂量水平可能是绰绰有余的，虽然在其它情况下可能采用更大的剂量而不会引起任何有害的副作用，只要这些更高的剂量水平被首先分成数个小剂量以便整天给药。

在本发明的组合方法和组合物中，5HT重摄取抑制剂(优选舍曲林)的推荐日剂量，对于用于处理前文提到的那些病况而对一般成年人口服、肠胃外、或口腔含化给药而言，是每单位剂量从约0.1mg至约2000mg，优选从约1mg至约200mg的5HT重摄取抑制剂，这能例如每天1至4次给药。在本发明的组合方法和组合物中，5HT1D受体拮抗剂的推荐日剂量，对于用于处理前文提到的那些病况而对一般成年人口服、肠胃外、直肠或口腔含化给药而言，是每单位剂量从约0.01mg至约2000mg，优选从约0.1mg至约200mg的5HT1D受体拮抗剂，这能例如每天1至4次给药。

对于鼻内给药或吸入给药而言，本发明的新型化合物以溶液或混悬剂的形式从由患者挤压或泵送的泵式喷雾容器方便地递送，或者作为气溶胶喷雾剂从加压容器或雾化器方便地递送，采用适当的推进剂，例如，二氯二烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适当的气体。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可以通过提供用于递送一定量的阀来确定。所述加压容器或雾化器可含有活性化合物的溶液或混悬液。可以制造用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(由例如明胶制备)，其含有本发明化合物与适当粉状基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。优选这样设计用于处理一般成年人中上述病况的本发明活性化合物的制剂，使得每一定剂量或每次“喷出”的气溶胶含有20μg至1000μg的活性化合物。对于气溶胶来说，总日计量将在100μg至10mg范围内。给药可以是每天数次，例如2、3、4或8次，每次提供例如1、2或3个剂量。

本发明新型化合物与多巴胺D₂受体结合的能力可以采用常规放射性配体受体结合测定来确定。所有的受体都可以在细胞系中异源表达(heterologously expressed)，而且结合测定可以使用下文所述的程序在来自细胞系的膜制品中进行。借助依赖于浓度的特异性结合降低的非线性回归可以确定IC₅₀浓度。可以采用Cheng-Prussoff方程将所述IC50转换成Ki浓度。关于用于确定本发明化合物与多巴胺D₂受体的结合的测定法的描述，可参见下文实施例21，获得了被测定的化合物的结合数据。

本发明的化合物优选地显示出不高于100nM、更优选不高于50nM、甚至更优选不高于25nM、最优选不高于10nM的Ki值。

如下实施例阐释了本发明若干化合物的制备。熔点未经校正。NMR数据以百万分率(ppm)报道并且参照来自样品溶剂的氘锁信号。在下文的实施例中提到“标题化合物”时都是指该具体实施例的标题中命名的化合物。下文最后一个实施例提供了如在前那些实施例中的阐释所制备的化合物的胸苷摄取测定结果。

实施例

如下实施例阐述了上述本发明实施方案中的一个或一个以上实施方案。

实施例13-(三苯基-λ⁵-亚膦基)-丙酸溴化物(2)向3-溴-丙酸(1)(15g，98mmol)在乙腈(MeCN)(200mL)中的溶液中添加三苯膦(Ph₃P)(25.71g，98mmol)并回流24h。将溶剂蒸发，用二乙醚(Et₂O)洗涤所得橙色油，将母液与甲苯一起共浓缩而得到白色固体形式的标题化合物(2)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.84-7.68(m，15H)，3.77(m，2H)，3.08(m，2H)。

N-{3-甲酰-6-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丁氧基]-吡啶-2-基}-2，2-二甲基-丙酰胺(4)。

在-78℃下，向2，2-二甲基-N-{6-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丁氧基]-吡啶-2-基}-丙酰胺(3)(US专利申请公开No 20050043309)(10g，28.53mmol)在无水四氢呋喃(THF)(120mL)中的溶液添加正丁基锂(n-BuLi)(在己烷中2.5M，28.53mL，71.33mmol)。在0℃下，将反应混合物搅拌3小时。在-78℃下，将N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(6.6mL，85.6mmol)加入反应混合物，在室温下搅拌2小时。添加饱和的NaHCO₃溶液并用EtOAc萃取。用H₂O、盐水洗涤有机层，在Na₂SO₄上干燥。在真空下蒸发，得到油状的标题化合物(4)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.21(s，1H)，8.27(d，1H)，6.98(d，1H)，5.11(m，1H)，4.23-4.19(m，3H)，3.99-3.84(m，3H)，2.38-1.96(m，10H)，1.82(s，9H)。

4-{2-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-6-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丁氧基]-吡啶-3-基}-丁-3-烯酸(5)。

在室温下，将NaH(0.95g，39.6mmol)按份加入二甲基亚砜(DMSO)(10mL)，然后添加更多的DMSO(5mL)。搅拌10分钟之后，按份添加3-(三苯基-15-phosphanylidene)-丙酸溴化物(2)(8.22g，19.81mmol)。搅拌反应混合物，直至形成浅橙色的磷叶立德(约30分钟)为止。滴加预先溶于THF(10mL)的N-{3-甲酰-6-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丁氧基]-吡啶-2-基}-2，2-二甲基-丙酰胺(4)(3g，7.92mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。将冰加入反应混合物并用Et₂O(x 3)萃取。用3M HCl将水层酸化至pH 6，用EtOAc(x 3)萃取。用H₂O、盐水洗涤有机层，在Na₂SO₄上干燥，蒸发得到油状的标题化合物(5)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.42(d，1H)，6.60(d，1H)，6.38(m，1H)，5.81(m，1H)，4.60(m，1H)，4.26(t，2H)，3.82(m，2H)，3.45(m，2H)，3.21(m，2H)，1.91-1.42(m，10H)，1.32(s，9H)。

4-{2-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-6-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丁氧基]-吡啶-3-基}-丁酸(6)

向4-{2-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-6-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丁氧基]-吡啶-3-基}-丁-3-烯酸(5)(8.8g，20.27mmol)在EtOH(80mL)中的溶液添加NaHCO3(8.51g，101.38mmol)，让N₂气鼓泡15分钟，按份添加Pd-C(35％v/v)。在大气压下的H₂气氛中搅拌反应混合物过夜，通过C盐(celite)过滤。在真气下浓缩滤液，得到粘稠油状的标题化合物(6)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.56(s，1H)，7.44(d，1H)，6.58(d，1H)，4.61(m，1H)，4.22(t，2H)，3.81(m，2H)，3.44(m，2H)，2.56(t，2H)，2.32(t，2H)，1.93-1.42(m，10H)，1.36(s，9H)。

4-{2-氨基-6-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丁氧基]-吡啶-3-基}-丁酸(7)

向4-{2-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-6-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丁氧基]-吡啶-3-基}-丁酸(6)(7.2g，16.58mmol)在EtOH(50mL)中的溶液添加2.5M KOH(50mL)。将反应混合物回流36小时，在冰浴中冷却并且用3M HCl逐渐酸化至pH 6，此时结晶出白色固体形式的标题化合物(7)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.20(d，1H)，5.88(d，1H)，4.61(m，1H)，4.04(t，2H)，3.82(m，2H)，3.47(m，2H)，2.43(m，4H)，1.96-1.42(m，10H)。

2-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丁氧基]-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮(8)

向4-{2-氨基-6-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丁氧基]-吡啶-3-基]-丁酸(7)(2.71g，7.69mmol)在CH₂Cl₂(230mL)中的溶液中添加二环己基碳二亚胺(DCC)(2.78g，13.47mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(1.64g，13.47mmol)，并在室温下搅拌。在冰浴上冷却反应混合物，滤出固体。将滤液浓缩并在硅胶上进行柱色谱，用MeOH∶CHCl₃(3∶97)洗脱，得到粘稠油状的标题化合物(8)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.59(s，1H)，7.41(d，1H)，6.43(d，1H)，4.60(m，1H)，4.21(t，2H)，3.81(m，2H)，3.44(m，2H)，2.74(t，2H)，2.47(t，2H)，2.21(m，2H)，1.92-1.43(m，10H)。

2-(4-羟基-丁氧基)-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮(9)

向2-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丁氧基]-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮(8)(2.1g，6.28mmol)在甲醇(MeOH)(15mL)中的溶液中添加3M HCl(3.15mL)，并在室温下搅拌4小时。添加饱和NaHCO₃并用乙酸乙酯(EtOAc)(x 3)萃取。用H₂O、盐水洗涤有机层，在Na₂SO₄上干燥，蒸发。在二氧化硅柱上纯化所得橙色油状物质，用MeOH∶CHCl₃(5∶95)洗脱，得到油状的标题化合物(9)。¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.55(d，1H)，6.51(d，1H)，4.24(t，2H)，3.60(t，2H)，2.70(t，2H)，2.37(t，2H)，2.21(m，2H)，1.82(m，2H)，1.66(m，2H)。

4-(8-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基氧基)-丁醛(10)

向2-(4-羟基-丁氧基)-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮，(0.68g，2.72mmol)(9)在1，2-二氯乙烷(DCE)(55mL)中的混合物添加邻碘酰基苯甲酸(1.9g，6.8mmol)并回流5小时。过滤反应混合物并浓缩滤液，在二氧然后用化硅柱上纯化，用EtOAc∶己烷(6∶4)、然后变成(9∶1)洗脱，得到白色固体形式的标题化合物(10)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.82(s，1H)，7.41(d，1H)，7.38(s，1H)，6.42(d，1H)，4.22(t，2H)，2.76(t，2H)，2.62(t，2H)，2.47(t，2H)，2.22(m，2H)，2.08(m，2H)。

实施例2

2-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮

在0℃下，向4-(8-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基氧基)-丁醛(10)(0.15g，0.6mmol)和1-萘基哌嗪(0.208g，0.84mmol)在1，2-二氯乙烷乙烷(8mL)中的溶液添加三乙基胺(Et₃N)(0.23mL，1.68mmol)。在室温下搅拌10分钟后，将NaBH(OAc)₃(0.195g，0.92mmol)添加入反应混合物，令其搅拌1.5小时。将饱和NaHCO₃溶液(10mL)加入反应并搅拌15分钟，然后添加EtOAc(30mL)。分离有机层并用饱和NaHCO₃、盐水洗涤，在Na₂SO₄上干燥。在二氧化硅柱上纯化所得棕色油状的物质，用EtOAc∶MeOH(98∶2)洗脱，得到0.27g白色泡沫形式的偶合产物。将后者溶于最少量的CH₂Cl₂中，并且在0℃下滴加在二乙醚(0.6mL，0.6mmol)中的1M HCl。在室温下添加更多的二乙醚，结晶出白色固体形式的标题化合物，mp.226-27℃。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 9.72(s，1H)，8.16(d，1H)，7.92(d，1H)，7.66(d，1H)，7.61(d，1H)，7.56(m，2H)，7.21(d，1H)，6.56(d，1H)，4.22(t，2H)，3.62(m，2H)，3.56-3.24(m，8H)，3.16(m，2H)，2.62(t，2H)，2.21(t，2H)，1.96-1.78(m，4H)。

实施例3

2-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮

采用类似于实施例2的方法制备了2-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮，其中在该方法的最后一步中用1-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪盐酸化物(Lancaster)代替1-萘基哌嗪。在最后一步中结晶出白色固体形式的标题化合物，mp.188-89℃。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.73(s，1H)，7.61(d，1H)，7.39(m，1H)，7.22(d，1H)，6.56(d，1H)，4.22(t，2H)，3.59(m，2H)，3.42-3.03(m，10H)，2.61(t，2H)，2.21(m，2H)，1.93-1.68(m，4H)。

实施例4

2-[4-(4-苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮

采用类似于实施例2的方法制备了2-[4-(4-苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮，其中在该方法的最后一步中用1-苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪盐酸化物(US专利申请公开No.20050043309)代替1-萘基哌嗪。在最后一步中结晶出白色固体形式的标题化合物，mp.186-87℃。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.72(s，1H)，7.61(d，1H)，6.76(m，3H)，6.53(d，1H)4.22(t，2H)，4.18(t，2H)，3.56(m，4H)，3.18(m，4H)，2.94(m，2H)，2.76(t，2H)，2.62(t，2H)，2.24(m，2H)，2.08(m，2H)，1.92-1.70(m，6H)。

实施例5

2-{4-[4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮

采用类似于实施例2的方法制备了2-{4-[4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮，其中在该方法的最后一步中用1-苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪盐酸化物(US专利申请公开No 20050043309)代替1-萘基哌嗪。适当时，调节该程序中所用的试剂的量。在最后一步中结晶出白色固体形式的标题化合物，mp.216-217℃。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.73(s，1H)，7.61(d，1H)，7.08(t，1H)，6.85(t，2H)，6.52(d，1H)4.22(t，2H)，3.54(t，2H)，3.25-2.97(m，8H)，2.77-2.56(m，6H)，2.22(m，2H)，2.10(m，2H)，1.90-1.64(m，8H)。

实施例6

2-[4-(4-茚满-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮

采用类似于实施例2的方法制备了2-[4-(4-茚满-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮，其中在该方法的最后一步中用1-茚满-4-基-哌嗪盐酸化物(US专利申请公开No20050043309)代替1-萘基哌嗪。在最后一步中结晶出白色固体形式的标题化合物，mp.207-208℃。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.72(s，1H)，7.61(d，1H)，7.10(t，1H)，6.92(d，1H)，6.75(d，1H)，6.53(d，1H)，4.22(t，2H)，3.56(m，2H)，3.38(m，2H)，3.25-2.98(m，6H)，2.87-2.75(m，4H)，2.61(t，2H)，2.22(m，2H)，2.11(m，2H)，1.98(m，2H)，1.88-1.74(m，4H)。

实施例7

2-{4-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮

采用类似于实施例2的方法制备了2-{4-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮，其中在该方法的最后一步中用1-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪盐酸化物(US专利申请公开No.20050043309)代替1-萘基哌嗪。在最后一步中结晶出白色固体形式的标题化合物，mp.176-177℃。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.18(s，1H)，9.73(s，1H)，7.62(d，1H)，6.91(d，1H)，6.78(t，1H)，6.42(d，1H)，6.54(d，1H)，4.52(t，2H)，4.22(t，2H)，3.65(m，2H)，3.55(m，2H)，3.24-3.08(m，6H)，3.10(m，2H)，2.62(t，2H)，2.42(m，2H)，2.22(m，2H)，1.88-1.73(m，4H)。

实施例8

2-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮

采用类似于实施例2的方法制备了2-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮，其中在该方法的最后一步中用1-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪三氟乙酸盐(US专利申请公开No.20050043309)代替1-萘基哌嗪。在最后一步中结晶出白色固体形式的标题化合物，mp.202-203℃。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.24(s，1H)，9.78(s，1H)，8.05(q，1H)，7.82(m，1H)，7.75(d，1H)，7.62(d，1H)，7.48(m，2H)，7.28(d，1H)，6.48(d，1H)，4.24(t，2H)，3.64(m，2H)，3.48-3.34(m，4H)，3.28-3.16(m，4H)，2.62(t，2H)，2.22(m，2H)，2.09(m，2H)，1.94-1.76(m，4H)。

实施例9

2-{4-[4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-6-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮

采用类似于实施例2的方法制备了2-{4-[4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-6-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮，其中在该方法的最后一步中用1-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-6-基)-哌嗪二盐酸化物(US专利申请公开No.20050043309)代替1-萘基哌嗪。在最后一步中结晶出白色固体形式的标题化合物，mp.200-201℃。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.78(s，1H)，7.61(d，1H)，6.94(t，1H)，6.65(m，2H)，6.52(d，1H)，4.22(t，2H)，4.18(m，4H)，3.92(s，2H)，3.60-3.44(m，4H)，3.22-2.98(m，5H)，2.62(t，2H)，2.21(m，2H)，2.08(m，4H)，1.88-1.71(m，4H)。

实施例10

8-{4-[4-(8-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基氧基)-丁基]-哌嗪-1-基}-萘-2-甲腈

采用类似于实施例2的方法制备了8-{4-[4-(8-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基氧基)-丁基]-哌嗪-1-基}-萘-2-甲腈，其中在该方法的最后一步中用8-哌嗪-1-基-萘-2-甲腈(US专利申请公开No.20050043309)代替1-萘基哌嗪。在最后一步中结晶出白色固体形式的标题化合物，mp.209-210℃。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.72(s，1H)，8.63(s，1H)，8.13(d，1H)，7.81(m，2H)，7.69(t，1H)，7.62(d，1H)，7.38(d，1H)，6.55(d，1H)，4.23(t，2H)，3.63(m，2H)，3.54-3.38(m，5H)，3.31-3.18(m，4H)，2.61(t，2H)，2.22(m，2H)，2.10(m，2H)，1.96-1.76(m，4H)。

实施例11

2-{4-[4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮

采用类似于实施例2的方法制备了2-{4-[4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮，其中在该方法的最后一步中用1-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪盐酸化物(US专利申请公开No.20050043309)代替1-萘基哌嗪。在最后一步中结晶出白色固体形式的标题化合物，mp.184-185℃。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.24(s，1H)，9.76(s，1H)，7.63(s，1H)，7.03(m，3H)，6.54(d，1H)，4.22(t，2H)，3.66(m，4H)，3.36-3.18(m，7H)，3.0(m，2H)，2.78(t，2H)，2.60(t，2H)，2.52(m，2H)，2.26(m，2H)，2.16(m，2H)，1.96-1.69(m，4H)。

实施例12

N-[6-(4-苄基氧基-丁氧基)-3-甲酰-吡啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(13)

在0℃、氮气下，用NaH(1.52g，60mmol)处理4-苄基氧基-丁-1-醇(12)(8.43mL，48mmol)在DMF(50mL)中的溶液。在该温度下搅拌混合物15分钟，然后按份用N-(6-氯-3-甲酰-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(11)处理(Journal of Organic Chemistry，55(15)，4744-50；1990，5.76g，24mmol)。添加完毕后，让混合物再搅拌1小时。添加含水NH₄Cl以淬灭反应。将混合物吸收入EtOAc并用水洗涤，干燥并浓缩。硅胶上的柱色谱来纯化残余物，得到标题化合物(13)(6.15g)¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：11.50(s，1H)，9.75(s，1H)，7.80(d，1H)，7.40-7.20(m，5H)，6.45(d，1H)，4.50(m，4H)，3.50(t，2H)，2.00-1.70(m，4H)，1.40(s，9H)。

N-[6-(4-苄基氧基-丁氧基)-3-(2-甲氧基-乙烯基)-吡啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(14)

在-50℃下，将苯基锂在二乙醚(36.2mL，2.5当量)中的1.8M溶液滴加入(甲氧基甲基)-三苯基氯化鏻(22.0g，6 5.1mmol，2.5当量)在无水二乙醚(200mL)中的搅拌、冷却的混合物。在-50和-30℃之间，继续搅拌2小时，然后让混合物在30分钟内温热至0℃。将溶于二乙醚(50mL)的N-[6-(4-苄基氧基-丁氧基)-3-甲酰-吡啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(13)(10.0g，26.0mmol)加入混合物，在0℃下继续搅拌3小时，然后在室温下搅拌16小时。将氯化铵水溶液加入混合物并分离二乙醚层。用乙酸乙酯萃取水溶液两次。在Na₂SO₄上干燥合并的有机层并浓缩。采用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)作为洗脱剂，在硅胶柱上对残余物进行色谱法。获得了无色油形式的标题化合物(14)(E/Z混合物)。¹HNMR：δ(CDCl₃，400MHz)：主要异构体8.05((d，1H)，7.65(br s，1H)，7.30-7.25(m，5H)，6.50(d，1H)，6.10(d，1H)，5.05(d，1H)，4.50(s，2H)，4.25(m，2H)，3.75(s，3H)，3.50(t，2H)，1.85-1.70(m，4H)，1.26(s，9H)。次要异构体7.55(d，1H)，7.40(br s，1H)，7.30-7.25(m，5H)，6.80(d，1H)，6.50(d，1H)，5.60(d，1H)，4.50(s，2H)，4.25(m，2H)，3.65(s，3H)，3.50(t，2H)，1.85-1.70(m，4H)，1.28(s，9H)。ESMS：413.03，精确质量：412。

6-(4-苄基氧基-丁氧基)-3-(2-甲氧基-乙烯基)-吡啶-2-基胺(15)

在回流下，将N-[6-(4-苄基氧基-丁氧基)-3-(2-甲氧基-乙烯基)-吡啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(14)(8.6g)、乙醇(100mL)和2N KOH溶液(100mL)搅拌过夜。用二氯甲烷萃取(x 3)反应混合物。将合并的有机层在Na₂SO₄上干燥，浓缩并在高真空下干燥。获得了浅黄色固体形式的标题化合物(15)，它不须进一步纯化就用于下一步。¹HNMR：δ(CDCl₃，400MHz)：主要异构体7.38-7.25(m，5H)，7.20(d，1H)，6.70(d，1H)，6.10(d，1H)，5.55(d，1H)，4.50(s，2H)，4.30(br s，1H)，4.20(m，2H)，3.65(s，3H)，3.50(t，2H)，1.90-1.80(m，4H)。次要异构体7.60(d，1H)，7.38-7.20(m，6H)，6.10(d，1H)，5.05(d，1H)，4.50(s，3H)，3.70(s，3H)，3.50(t，3H)，1.90-1.80(m，4H)。ESMS：329.0，精确质量：328。

2-(4-苄基氧基-丁氧基)-7，9-二氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮(16)

向6-(4-苄基氧基-丁氧基)-3-(2-甲氧基-乙烯基)-吡啶-2-基胺(15)(5.9g，18.0mmol)在二氯甲烷(80mL)中的搅拌溶液中逐滴添加三氯乙酰基异氰酸酯(5.1g，27.0mmol，1.5equiv)。在室温下将反应混合物搅拌1小时，然后添加70％高氯酸(20mL)在乙醚(50mL)中的饱和混合物。将所得混合物搅拌1小时并且用饱和NaHCO₃溶液小心地碱化。分离有机层，用DCM萃取水层。在Na₂SO₄上干燥合并的有机层，并且浓缩。将残余物吸收进甲醇(50mL)并添加1N NaOH溶液(50ML)，在室温下搅拌30分钟。用DCM(X 3)萃取反应混合物。将合并的DCM层在Na₂SO₄上干燥并浓缩。采用在己烷中的30％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过急骤色谱法纯化残余物。获得了白色固体形式的标题化合物(16)。¹HNMR：δ(CDCl₃，400MHz)9.15(br s，1H)，7.85(d，1H)，7.75(d，1H)，7.35-7.20(m，5H)，6.65(d，1H)，6.45(d，1H)，5.70(br s，1H)，4.50(s，2H)，4.30(t，2H)，3.55(t，2H)，1.95-1.80(m，4H)。ESMS：339.96，精确质量：339。

2-(4-羟基-丁氧基)-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮(17)

将2-(4-苄基氧基-丁氧基)-7，9-二氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮(16)(4.1g)溶于甲醇(150mL)并添加10％Pd-C(3.0g)。在室温下，所得浆液在40psi压力下氢化5小时。在C盐床上过滤反应混合物，用甲醇洗涤C盐上的催化剂。在高真空下浓缩并干燥合并的滤液和洗液。获得了白色固体形式的标题化合物(17)，它不须进一步纯化就用于下一步。¹HNMR：δ(CD₃OD，400MHz)7.45(d，1H)，6.30(d，1H)，4.25(t，2H)，4.00(dd，2H)，3.00(t，2H)，3.0(t，2H)，1.85(m，2H)，1.65(m，2H)。ESMS：252.08，精确质量：251。

实施例13

2-[4-(4-茚满-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮

向在二氯甲烷(30mL)和THF(5mL)中的2-(4-羟基-丁氧基)-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮(17)(0.20g，0.8mmol)添加Dess-Martin periodinane(0.48g，1.12mmol，1.4equiv)。在室温下搅拌混合物2小时。用含有硫代硫酸钠(1.25g，8.0mmol，10.0equiv)的碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应混合物。用二氯甲烷(3×50mL)萃取后，合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，干燥并浓缩，得到浅黄色固体形式的所需产物(18)，将其溶于1，2-二氯乙烷(20mL)。向该溶液中相继添加1-茚满-4-基-哌嗪盐酸化物(US专利申请公开No.20050043309，0.23g，0.96mmol，1.2eq)、三乙基胺(0.25mL，1.60mmol，2.0equiv)、NaBH(OAc)₃(0.24g，1.12mmol，1.4equiv)。将如此获得的混合物在室温下搅拌1小时，用水和碳酸氢钠淬灭。用二氯甲烷(3×50mL)萃取之后，将合并的有机相干燥并浓缩。将残余物在硅胶柱(在二氯甲烷中的5％MeOH)上纯化，得到无色泡沫形式的标题化合物，mp：70-72℃。¹H-NMRδ(CDCl₃，400MHz)：7.35(d，1H)，7.10(t，1H)，6.90(d，1H)，6.75(d，1H)，6.25(d，1H)，4.25(t，2H)，4.06(t，2H)，3.10-2.90(m，6H)，2.90-2.80(m，4H)，2.60(br s，4H)，2.45(t，2H)，2.05(m，2H0，1.80-1.60(m，4H)。HPLC：92.93％.MS：436.09，精确质量：435。

实施例14

2-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮

采用类似于实施例13的方法制备了2-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮，其中在所述方法的同一步骤中添加1-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪盐酸化物，(Lancaster)代替1-茚满-4-基-哌嗪盐酸化物。在所述方法的最后一步中在硅胶柱上纯化的残余物就是无色油形式的标题化合物，将其转化成HCl盐。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：10.40(s，1H)，8.10(s，1H)，7.40(m，4H)，7.20(m，1H)，6.30(d，1H)，4.23(t，2H)，3.60(m，2H)，3.40(m，2H)，3.20(m，8H)，2.80(m，2H)，1.90-1.70(m，4H)。HPLC：93.99％.m.p.：197-199℃.MS：464。

实施例15

2-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮

采用类似于实施例13的方法制备了2-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮，其中在所述方法的同一步骤中添加1-萘基哌嗪盐酸化物代替1-茚满-4-基-哌嗪盐酸化物。在所述方法的最后一步骤中在硅胶柱上纯化的、来自二氯甲烷萃取步骤的残余物是无色油形式的标题化合物，将其转化成HCl盐。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：10.20(s，1H)，8.15(m，2H)，7.90(d，1H)，7.65(d，1H)，7.54(m，2H)，7.45(m，1H)，7.42(d，1H)，7.35(s，1H)，7.20(d，1H)，6.30(d，1H)，4.23(t，2H)，3.40(m，2H)，3.50-3.10(m，10H，2.80(m，2H)，1.90-1.70(m，4H)。MS：446.m.p.：188-190℃。

实施例16

2-{4-[4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮

采用类似于实施例13的方法制备了2-{4-[4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮，其中在所述方法的同一步骤中添加1-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪盐酸化物(US专利申请公开No.20050043309)代替1-茚满-4-基-哌嗪盐酸化物。在硅胶柱(二氯甲烷中5％MeOH)上纯化来自二氯甲烷萃取步骤的残余物，得到浅黄色的油，将其在第二硅胶柱(二氯甲烷∶甲醇∶TH∶Et₃N，8∶1∶2∶0.2)上纯化，得到无色泡沫形式的标题化合物，其被转化成HCl盐。mp：185-186℃。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：7.50-7.40(br s，1H)，7.25(m，2H)，7.05(t，1H)，7.00(d，1H)，6.90(d，1H)，6.35(d，1H)，6.00-5.90(br s，1H)，4.25(t，2H)，3.65-3.60(m，4H)，3.40(m，2H)，3.20-3.10(m，4H)，2.90(m，2H)，2.80-2.60(m，4H)，2.30-2.20(m，4H)，1.90(m，2H)，1.90-1.70(m，4H)。HPLC：91.81％.MS：450.13(M+H)⁺。

实施例17

2-[4-(4-苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮

采用类似于实施例1 3的方法制备了2-[4-(4-苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮，其中在所述方法的同一步骤中添加1-苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪盐酸化物(US专利申请公开No.20050043309)代替1-茚满-4-基-哌嗪盐酸化物。在硅胶柱(二氯甲烷中的5％MeOH)上纯化来自二氯甲烷萃取步骤的残余物，得到浅黄色的油，将其在第二硅胶柱(二氯甲烷∶甲醇∶TH∶Et₃N，8∶1∶2∶0.2)上进一步纯化，得到无色泡沫形式的标题化合物，将其转化成HCl盐，mp：154-156℃。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：7.30(m，1H)，7.05(br s，1H)，6.80-6.70(m，2H)，6.35(d，1H)，5.60(br s，1H)，4.25(m，4H)，3.45(m，2H)，3.10(m，4H)，2.90(m，2H)，2.80(t，2H)，2.70(m，4H)，2.50(m，2H)，2.00(m，2H)，1.80-1.60(m，4H)。HPLC：93.43％。MS：452.08(M+H)⁺。

实施例18

2-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮

类似于实施例1 3的方法制备了2-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮，其中在所述方法的同一步骤中添加1-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪盐酸化物(US专利申请公开No.20050043309)代替1-茚满-4-基-哌嗪盐酸化物。在所述方法的最后一步中在硅胶柱上纯化的、来自二氯甲烷萃取步骤的残余物是无色泡沫形式的标题化合物，通过添加1.0M HCl醚溶液将其转化成HCl盐，mp：234℃。¹H-NMRδ(CDCl₃，400MHz)：8.50(br s，1H)，7.80(m，2H)，7.55(d，1H)，7.35(m，2H)，7.21(m，1H)，7.10(d，1H)，6.25(d，1H)，5.60(br s，1H)，4.25(t，2H)，4.05(t，2H)，3.20(br s，4H)，3.00(t，2H)，2.80(br s，4H)，2.50(t，2H)，1.90-1.65(m，4H)。HPLC：90.72％。MS：464.18，精确质量：463。

实施例19

2-{4-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮

采用类似于实施例13的方法制备了2-{4-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮，其中在所述方法的同一步骤中添加1-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪盐酸化物(US专利申请公开No.20050043309)代替1-茚满-4-基哌嗪盐酸化物。在硅胶柱(二氯甲烷中的5％MeOH)上纯化来自二氯甲烷萃取步骤的残余物，得到浅黄色油，在硅胶柱(乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇，2∶2∶1)上进一步纯化，得到无色泡沫形式的标题化合物，mp：72-73℃。¹H-NMRδ(CDCl₃，400MHz)：8.45(br s，1H)，7.40(d，1H)，6.90-6.60(m，3H)，6.25(d，1H)，5.15(br s，1H)，4.60(t，2H)，4.30-4.05(m，4H)，3.40-3.00(m，8H)，2.70(br s，4H)，2.45(t，2H)，1.90-1.60(m，4H)。HPLC：90.61％。MS：438.1，精确质量：437。关于C₂₄H₃₁N₅O₃的元素分析计算值：C，65.88；H，7.14；N，16.01。实测值：C，65.51；H，7.01；N，15.45。

实施例20

2-{4-[4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-6-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮

采用类似于实施例1 3的方法制备了2-{4-[4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-6-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮，其中在所述方法的同一步骤中添加1-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-6-基)-哌嗪盐酸化物(US专利申请公开No 20050043309)代替1-茚满-4-基-哌嗪盐酸化物。在硅胶柱(二氯甲烷中的5％MeOH)上纯化来自二氯甲烷萃取步骤的残余物，得到无色泡沫形式的标题化合物，mp：78-79℃。¹H-NMRδ(CDCl₃，400MHz)：8.50(br s，1H)，7.40(d，1H)，6.90(t，1H)，6.65(m，2H)，6.25(d，1H)，5.10(br s，1H)，4.30(m，6H)，4.05(t，2H)，3.10(br s，4H)，3.00(t，2H)，2.70(br s，4H)，2.50(t，2H)，2.10(t，2H)，1.80-1.65(m，4H)。HPLC：90.24％。ESMS：468.04，精确质量：467。关于C₂₅H₃₃N₅O₄.0.5H₂O的元素分析计算值：C，63.01；H，7.19；N，14.69。实测值：C，62.85；H，7.22；N，14.60。

实施例21

2-{4-[4-(7-甲氧基-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮

采用类似于实施例13的方法制备了2-{4-[4-(7-甲氧基-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮，其中在所述方法的同一步骤中添加1-(7-甲氧基-萘-1-基)-哌嗪盐酸化物(US专利申请公开No 20050043309)代替1-茚满-4-基-哌嗪盐酸化物。在硅胶柱(二氯甲烷中的5％MeOH)上纯化来自二氯甲烷萃取步骤的残余物，得到无色粘性固体形式的标题化合物，通过添加1.0M HCl醚溶液将其转化为其HCl盐，mp：155-158℃。¹H-NMRδ(CDCl₃，400MHz)：8.50(br s，1H)，7.75(d，1H)，7.50(m，2H)，7.35(d，1H)，7.25(m，1H)，7.10(m，2H)，6.25(d，1H)，5.15(br s，1H)，4.25(t，2H)，4.10(t，2H)，3.90(s，3H)，3.10(br s，4H)，3.00(t，2H)，2.80(br s，4H)，2.55(t，2H)，1.90-1.70(m，4H)。HPLC：90.58％。ESMS：476.28，精确质量：475。

实施例22

8-{4-[4-(8-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-2-基氧基)-丁基]-哌嗪-1-基}-萘-2-甲腈

采用类似于实施例13的方法制备了8-{4-[4-(8-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-2-基氧基)-丁基]-哌嗪-1-基}-萘-2-甲腈，其中在所述方法的同一步骤中添加8-哌嗪-1-基-萘-2-甲腈盐酸化物(US专利申请公开No 20050043309)代替1-茚满-4-基-哌嗪盐酸化物。在硅胶柱(二氯甲烷中的5％MeOH)上纯化来自二氯甲烷萃取步骤的残余物，得到无色粘性固体形式的标题化合物，通过添加1.0M HCl醚溶液将其转化为其HCl盐，mp：168-170℃。¹H-NMRδ(CDCl₃，400MHz)：8.60(s，1H)，8.50(br s，1H)，7.90(d，1H)，7.60(m，3H)，7.40(d，1H)，7.20(m，1H)，6.25(d，1H)，5.15(br s，1H)，4.25(t，2H)，4.10(t，2H)，3.10(br s，4H)，3.00(t，2H)，2.80(br s，4H)，2.55(t，2H)，1.90-1.70(m，4H)。HPLC：95.26％。ESMS：471.27，精确质量：470。

实施例23

2-{4-[4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮

采用类似于实施例13的方法制备了2-{4-[4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮，其中在所述方法的同一步骤中添加1-甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮盐酸化物(US专利申请公开No 20050043309)代替1-茚满-4-基-哌嗪盐酸化物。在硅胶柱(二氯甲烷中的7％MeOH，用二氯甲烷中的4％MeOH再次纯化)上纯化来自二氯甲烷萃取步骤的残余物，得到无色泡沫形式的标题化合物，mp：80-82℃。¹H-NMRδ(CDCl₃，400MHz)：7.40(d，1H)，7.10(d，2H)，7.00(m，1H)，6.25(d，1H)，4.25(t，2H)，4.10(t，2H)，3.80(br s，4H)，3.40(s，3H)，3.30-2.90(m，8H)，2.80(m，2H)，2.55(t，2H)，1. 90-1.70(m，4H)。HPLC：90.77％。ESMS：479.25，精确质量：478。

实施例24

4-甲氧基-2-(硝基苯基)乙腈(20)

向0℃下、1-溴甲基-4-甲氧基-2-硝基-苯(19)(Journal ofOrganic Chemistry，49(7)，1238-46；1984，6.50g，26.4mmol)在四氢呋喃(80mL)和乙醇(20mL)中的搅拌溶液中添加氰化钾(3.44g，52.8mmol)在水(20mL)中的溶液。在0℃下搅拌反应混合物1小时，在室温下再搅拌3小时。用水(300mL)稀释反应混合物，用二氯甲烷(3×200mL)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机萃取物，在硫酸钠上干燥并过滤。真空中脱除溶剂，然后通过硅胶色谱(洗脱剂：90∶10己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到白色固体形式的标题化合物(20)：¹H NMR(CDCl₃)δ7.70(d，J＝2.7Hz，1H)，7.60(d，J＝8.6Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，4.12(s，2H)，3.90(s，3H)；MS(ESI)m/z 193[C₉H₈N₂O₃+H]⁺。

2-(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-乙基胺(21A)

向(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-乙腈(20)(3.90g，20.3mmol)在无水四氢呋喃(75mL)中的搅拌溶液中添加甲硼烷-四氢呋喃复合物(41mL，41mmol，在四氢呋喃中的1.0M溶液)。将反应混合物加热至回流达4小时，冷却至室温后，通过添加甲醇(10mL)、继之以2M盐酸溶液(40mL)来淬灭。将反应混合物加热至回流达1小时，冷却至室温并通过添加1M氢氧化钠水溶液使其呈碱性。用二氯甲烷(3×100mL)萃取水层，合并的有机层在硫酸钠上干燥并过滤。真空中脱除溶剂，得到无色泡沫形式的粗的标题化合物(21A)：¹H NMR(CDCl₃)δ7.40-7.36(m，1H)，7.31-7.26(m，1H)，7.11-7.08(m，1H)，3.85(s，3H)，2.96(m，4H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ158.2，149.7，133.0，126.5，119.6，109.2，55.6，42.8，36.4；MS(ESI)m/z 197[C₉H₁₂N₂O₃+H]⁺。(CDCl₃)δ159.2，145.9，131.0，117.0，103.9，101.6，55.1，41.8，34.4；MS(ESI)m/z 167[C₉H₁₄N₂O+H]⁺。

[2-(4-甲氧基-2-硝基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(22)

向2-(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-乙基胺(21A)(2.25g，11.5mmol)在无水四氢呋喃(28mL)中的搅拌溶液添加二叔丁基二碳酸酯(3.00g，13.8mmol)在四氢呋喃(4mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物16小时，用水(100mL)和1M盐酸溶液(50mL)稀释。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水层，用盐水(100mL)洗涤合并的有机萃取物，在硫酸钠上干燥并过滤。在真空中脱除溶剂，然后通过硅胶色谱(洗脱剂：80∶20己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到无色油形式的标题化合物(22)：¹H NMR(CDCl₃)δ7.44(d，J＝2.5Hz，1H)，7.29(d，J＝8.5Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，4.90-4.89(m，1H)，3.85(s，3H)，3.41(q，J＝6.7Hz，2H)，3.02(t，J＝7.1Hz，2H)，1.42(s，9H)；MS(ESI)m/z 297[C₁₄H₂₀N₂O₅+H]⁺。

[2-(4-甲氧基-2-硝基苯基)乙基]甲基氨基甲酸叔丁基酯(23)

向氢化钠(0.36g，矿物油中60％，9.0mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的搅拌悬浮液中添加[2-(4-甲氧基-2-硝基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(22)(1.90g，6.42mmol)在无水四氢呋喃(10mL)和碘代甲烷(1.37g，9.63mmol)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物16小时，用饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭。分离两层，水层用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(250mL)洗涤、在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩，得到浅黄色油形式的标题化合物(23)(产物含有残留的矿物油)：¹HNMR(CDCl₃)7.48-7.46(m，1H)，7.40-7.20(m，1H)，7.10-7.06(m，1H)，3.85(s，3H)，3.49(t，J＝6.8Hz，2H)，3.02(t，J＝6.5Hz，2H)，2.86(s，3H)，1.36(s，9H)；MS(ESI)m/z 311[C₁₅H₂₂N₂O₅+H]⁺。

5-甲氧基-2-(2-甲基氨基乙基)苯胺盐酸化物(24)

向[2-(4-甲氧基-2-硝基苯基)乙基]甲基-氨基甲酸叔丁基酯(23)(2.10g，6.77mmol)在1，4-二烷(10mL)中的搅拌溶液中添加在1，4-二烷(40mL)中的4M氯化氢。在80℃下搅拌反应混合物1小时，冷却至室温。在真空中脱除溶剂，将所得残余物与乙醚一起研磨。过滤收集白色固体，在4 0℃下的真空烘箱中干燥过夜，得到胺(1.4g，84％)：MS(ESI)m/z 211[C₁₀H₁₄N₂O₃+H]⁺。

在氮气氛下，向含有湿10％披钯碳(0.14g)的Parr瓶中添加甲醇(20mL)。将混合物与氢气(40psi)一起振荡5分钟以预先还原催化剂。将上述胺(1.40g，5.68mmol)在甲醇(100mL)中的溶液加入预先还原的催化剂，在氢气(50psi)下将反应混合物振荡2小时。混合物经硅藻土垫过滤，在真空中浓缩滤液，得到浅黄色固体形式的标题化合物(24)：¹H NMR(CD₃OD)δ6.88(d，J＝8.3Hz，1H)，6.34(d，J＝2.5Hz，1H)，6.17(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，3.62(s，3H)，3.09-3.04(m，2H)，2.89-2.84(m，2H)，2.63(s，3H)；MS(ESI)m/z 181[C₁₀H₁₆N₂O+H]⁺。

8-甲氧基-3-甲基-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(25)

将5-甲氧基-2-(2-甲基氨基乙基)苯胺盐酸化物(2 4)(1.3g，7.2mmol)、三乙胺(2.00mL，14.4mmol)、1，1’-羰基二咪唑(1.80g，10.8mmol)和四氢呋喃(40mL)置于10mL玻璃容器中，密封并搅拌混合物。对样品进行后继的微波照射处理(采用CEM Explorer MicrowaveTechnology)20分钟，保持150℃的温度。冷却至室温后，用乙酸乙酯(100mL)和1M盐酸(100mL)稀释反应混合物。分离有机相，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机萃取物，在硫酸钠上干燥并过滤。在真空中脱除溶剂溶剂，然后通过硅胶色谱(洗脱剂：95∶5乙酸乙酯/甲醇)纯化残余物，得到前黄色固体形式的标题化合物(25)：¹H NMR(CDCl₃)δ8.60(s，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，6.62(d，J＝2.4Hz，1H)，6.44(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.47-3.44(m，2H)，3.05(s，3H)，2.95-2.92(m，2H)；MS(ESI)m/z 207[C₁₁H₁₄N₂O₂+H]⁺。

8-羟基-3-甲基-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(26)

在-78℃下，向8-甲氧基-3-甲基-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(25)(0.45g，2.2mmol)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中滴加三溴化硼(5.0mL，5.0mmol，在二氯甲烷中的1.0M溶液)。让反应混合物过夜暖至室温。搅拌16小时后，通过添加乙醚将反应淬灭。将混合物倾入冰中，搅拌30分钟，分离有机层。用乙酸乙酯(5×50mL)萃取水层，在硫酸钠上干燥合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩，得到浅黄色固体形式的标题化合物(26)：¹H NMR(CD₃OD)δ6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，6.39-6.35(m，2H)，3.50-3.47(m，2H)，2.99(s，3H)，2.95-2.92(m，2H)；MS(ESI)m/z 193[C₁₀H₁₂N₂O₂+H]⁺。

8-(4-氯丁氧基)-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(27)

向8-羟基-3-甲基-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(26)(0.40g，2.1mmol)在乙醇(30mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(1.4g，4.2mmol)和1-溴-4-氯丁烷(0.75mL，6.2mmol)。将反应混合物加热至回流达16小时，然后用水(100mL)稀释。搅拌混合物1小时，过滤收集沉淀物。在45℃下的真空烘箱中干燥白色固体过夜，得到标题化合物(27)¹H NMR(CDCl₃)δ6.94(d，J＝8.3Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.47(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，6.31(d，J＝2.0Hz，1H)，3.95(t，J＝5.7Hz，2H)，3.61(t，J＝6.0Hz，2H)，3.49-3.47(m，2H)，3.04(s，3H)，2.99-2.96(m，2H)，1.99-1.90(m，4H)；MS(ESI)m/z 28 3[C₁₄H₁₉ClN₂O₂+H]⁺。

实施例25

8-{4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁氧基}-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮

向氯化物(27)(0.50g，1.8mmol)在乙腈(60mL)中的搅拌溶液中添加二氯苯基哌嗪盐酸化物(0.56g，2.1mmol)、碘化钠(0.53g，3.5mmol)和碳酸钾(0.73g，5.3mmol)。将反应混合物加热至回流达48小时，冷却至室温并用水(140mL)稀释。搅拌混合物4小时，过滤收集沉淀物。在45℃下的真空烘箱中干燥白色固体过夜，得到标题化合物，mp 139-140℃(从乙腈中重结晶)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.45(s，1H)，7.31-7.28(m，2H)，7.17-7.10(m，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，6.64(d，J＝2.3Hz，1H)，6.43(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，3.90(t，J＝6.2Hz，2H)，3.40-3.38(m，2H)，2.98-2.97(m，4H)，2.88(s，3H)，2.86-2.85(m，2H)，2.52-2.50(m，4H)，2.38(t，J＝7.0Hz，2H)，1.76-1.67(m，2H)，1.62-1.55(m，2H)；MS(ESI)m/z 477[C₂₄H₃₀Cl₂N₄O₂+H]⁺。

实施例26

2-(2-氨基乙基)-5-甲氧基苯胺(21B)

向腈20(3.90g，20.3mmol)在无水四氢呋喃(75mL)中的搅拌溶液中添加甲硼烷-四氢呋喃复合物(41mL，41mmol，在四氢呋喃中的1.0M溶液)。将反应混合物加热至回流达4小时，冷却至室温后，通过添加甲醇(10mL)继之以2M盐酸溶液(40mL)来淬灭。将反应混合物加热至回流达1小时，冷却至室温，通过添加1M氢氧化钠水溶液使其呈碱性。用二氯甲烷(3×100mL)萃取水层，在硫酸钠上干燥合并的有机物并过滤。在真空中脱除溶剂，得到无色泡沫形式的粗的2-(4-甲氧基-2-硝基苯基)乙基胺：¹H NMR(CDCl₃)δ7.40-7.36(m，1H)，7.31-7.26(m，1H)，7.11-7.08(m，1H)，3.85(s，3H)，2.96(m，4H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ158.2，149.7，133.0，126.5，119.6，109.2，55.6，42.8，36.4；MS(ESI)m/z 197[C₉H₁₂N₂O₃+H]⁺。

在氮气氛下，向含有湿10％披钯炭(0.9g)的Parr瓶中添加甲醇(80mL)。将混合物与氢气(40psi)一起振荡10分钟以预先还原所述催化剂。将上述胺(4.20g，21.4mmol)在甲醇(100mL)中的溶液加入预先还原的催化剂，在氢(40psi)气氛下将反应混合物振荡1小时。经硅藻土垫过滤混合物并浓缩，得到浅黄色油形式的苯胺22B：¹H NMR(CDCl₃)δ6.89(d，J＝8.2Hz，1H)，6.29-6.23(m，2H)，3.73(s，3H)，2.94(t，J＝6.9Hz，2H)，2.62(t，J＝6.7Hz，2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ159.2，145.9，131.0，117.0，103.9，101.6，55.1，41.8，34.4；MS(ESI)m/z 167[C₉H₁₄N₂O+H]⁺。

8-甲氧基-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(28)

历经5分钟，向2-(2-氨基乙基)-5-甲氧基苯胺(21B)(4.30g，25.9mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中的搅拌溶液中分小份添加固体1，1’-羰基二咪唑(5.00g，31.1mmol)。将反应混合物加热至回流达20小时，冷却至室温并用乙酸乙酯(200mL)和1M盐酸溶液(100mL)稀释。分离有机相，水层用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并过滤。在真空中脱除溶剂，然后通过硅胶色谱(洗脱剂：95∶5二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到浅黄色固体形式的标题化合物：¹H NMR(CDCl₃)δ9.54(br s，1H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，6.79(d，J＝2.4Hz，1H)，6.64(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.43(br s，1H)，3.78(s，3H)，3.60-3.59(m，2H)，3.07-3.04(m，2H)；MS(ESI)m/z 193[C₁₀H₁₂N₂O₂+H]⁺。

8-羟基-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(29)。

将三溴化硼(20mL，在二氯甲烷中的1.0M溶液)滴加入8-甲氧基-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]-二氮杂-2-酮(28)(1.75g，9.10mmol)在二氯甲烷(300mL)中的被冷却至-78℃的搅拌溶液中。让反应温热过夜至室温。搅拌16小时后，通过添加乙醚淬灭反应。将混合物倾入冰中，搅拌30分钟，分离有机层。用乙酸乙酯(5×50mL)萃取水层，合并的有机萃取物在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩，得到浅黄色固体形式的标题化合物：¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.14(br s，1H)，8.47(s，1H)，6.92(br s，1H)，6.78(d，J＝8.2Hz，1H)，6.44(d，J＝2.4Hz，1H)，6.24(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，3.18-3.13(m，2H)，2.77(t，J＝4.8Hz，2H)；MS(ESI)m/z 179[C₉H₁₀N₂O₂+H]⁺。

用二卤代烷对8-羟基-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]-二氮杂-2-酮(29)进行烷基化的一般程序。

如下所述，采用一般烷基化程序，用二卤代烷将8-羟基-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(29)烷基化。向8-羟基-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(29)在乙醇中的溶液中添加碳酸铯和二卤代烷。将反应混合物加热至回流达4-6小时，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。通过与乙酸乙酯/己烷一起研磨来纯化残余物，得到标题化合物。

8-(3-氯-丙氧基)-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(30)。

按照上述的一般烷基化程序，8-羟基-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(29)(0.45g，2.5mmol)、1-溴-3-氯丙烷(1.19g，7.58mmol)和碳酸铯(1.65g，5.10mmol)在乙醇(40mL)中，得到白色固体形式的标题化合物(30)：¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.52(s，1H)，7.01(br s，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，6.64(d，J＝2.4Hz，1H)，6.43(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，3.99(t，J＝6.1Hz，2H)，3.77(t，J＝6.5Hz，2H)，3.19-3.15(m，2H)，2.82(t，J＝4.7Hz，2H)，2.18-2.09(五重峰，J＝6.2Hz，2H)；MS(ESI) m/z 254[C₁₂H₁₅ClN₂O₂+H]⁺。

8-(4-氯丁氧基)-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(31)。

按照上述的一般烷基化程序，8-羟基-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(29)(1.20g，6.74mmol)、1-溴-4-氯丁烷(3.47g，20.2mmol)和碳酸铯(4.40g，13.5mmol)在乙醇(100mL)中，得到白色固体形式的标题化合物(31)：mp 177-179℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.51(s，1H)，7.00(brs，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.62(d，J＝2.4Hz，1H)，6.41(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，3.90(t，J＝6.0Hz，2H)，3.70(t，J＝6.1Hz，2H)，3.35-3.15(m，2H)，2.83(t，J＝4.7Hz，2H)，1.85-1.80(m，4H)；MS(ESI) m/z 269[C₁₃H₁₇ClN₂O₂+H]⁺。

实施例27

用二氯苯基哌嗪置换卤化物的一般程序。

向卤化物、化合物30或31在乙腈中的溶液中添加二氯苯基哌嗪盐酸化物、碘化钠和碳酸钾。将反应混合物加热至回流达2天，冷却至室温，用水稀释。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水相，在硫酸钠上干燥合并的有机层。在真空中脱除溶剂，然后通过硅胶色谱(洗脱剂：90∶10乙酸乙酯/甲醇)纯化残余物，得到白色固体形式的所需化合物。

实施例28

8-{3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-丙氧基}-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮

按照上述实施例27的一般程序，8-(3-氯-丙氧基)-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(30)(0.52g，2.0mmol)、二氯苯基哌嗪盐酸化物(0.65g，2.5mmol)、碘化钠(0.61g，4.1mmol)和碳酸钾(0.85g，6.1mmol)在乙腈(60mL)中，得到灰白色固体形式的标题化合物：mp 183-184℃；¹H NMR(DMSO-d₆)：δ8.50(s，1H)，7.31-7.28(m，2H)，7.16-7.13(m，1H)，6.99(br s，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.63(d，J＝2.4Hz，1H)，6.41(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，3.93(t，J＝6.3Hz，2H)，3.18-3.15(m，2H)，2.99-2.96(m，4H)，2.81(t，J＝4.7Hz，2H)，2.56-2.54(m，2H)，2.50-2.46(m，4H)，1.92-1.86(m，2H)；MS(ESI)m/z 449[C₂₂H₂₆Cl₂N₄O₂+H]⁺。

实施例29

8-{4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁氧基}-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮

按照实施例27的一般程序，8-(4-氯丁氧基)-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(31)(1.87g，6.96mmol)、二氯苯基哌嗪盐酸化物(2.60g，9.75mmol)、碘化钠(2.10g，13.9mmol)和碳酸钾(2.90g，20.9mmol)在乙腈(100mL)中，得到灰白色固体形式的标题化合物：mp 185-186℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.51(d，J＝1.7Hz，1H)，7.31-7.29(m，2H)，7.14(dd，J＝6.1，3.5Hz，1H)，7.00(brs，1H)，1.60-1.57(m，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.62(d，J＝2.4Hz，1H)，6.41(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，3.90(t，J＝6.2Hz，2H)，3.19-3.15(m，2H)，2.97-2.95(m，4H)，2.81(t，J＝4.7Hz，2H)，2.53-2.52(m，4H)，2.38(t，J＝6.9Hz，2H)，1.74-1.69(m，2H)；MS(ESI)m/z 463[C₂₃H₂₈Cl₂N₄O₂+H]⁺。

实施例30

8-{4-[4-(2-氯-4-氟-3-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮

按照实施例27的一般程序，8-(4-氯丁氧基)-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(31)(US专利申请公开No 20050043309，0.323g，1.20mmol)、1-(2-氯-4-氟-3-甲基-苯基)-哌嗪(US专利申请公开No.20050043309)(0.320g，1.20mmol)和2M碳酸钾(1.3ml，2.40mmol)得到标题化合物，MS：APCI：M+1：461.2(精确质量460.20)。

实施例31

8-{4-[4-(2-氯-4-氟-5-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮

按照实施例27的一般程序，8-(4-氯丁氧基)-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(31)(US专利申请公开No 20050043309，0.323g，1.20mmol)和1-(2-氯-4-氟-5甲基-苯基)-哌嗪盐酸化物(US专利申请公开No 20050043309)(0.350g，1.20mmol)和2M碳酸钾(1.3ml，2.40mmol)得到标题化合物，MS：APCI：M+1：461.2。

实施例32

8-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮

按照实施例27的一般程序，8-(4-氯丁氧基)-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(31)(US专利申请公开No 20050043309，0.128g，1.20mmol)和1-萘-1-基-哌嗪(0.152g，0.612mmol)、碘化钾(0.106g，0.637mmol)和碳酸钾(1.1g，0.79mmol)得到以二盐酸盐形式回收的标题化合物MS：APCI：M+1：445.3(精确质量444.57)。

实施例33

8-{4-[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮

向两个可密封微波管中每个管中的1ml水和3ml乙腈的混合物中添加碳酸钾(4.96mmol，0.685g)、1-(6-乙基-吡啶-2-基)-哌嗪(US专利申请公开No 20050043309，1.24mmol，0.237g)和8-(4-氯丁氧基)-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(31)(0.237g，1.24mmol)。在120℃下加热2小时后，用乙酸乙酯萃取混合物，在硫酸镁上干燥合并的有机层。在真空中脱除溶剂，然后通过硅胶色谱(洗脱剂：98∶2二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到白色泡沫形式的标题化合物。MS：APCI：M+1：424.3(精确质量423.26)。

实施例34

8-{4-[4-(6-异丙基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮

向两个可密封微波管中每个管中的1ml水和3ml乙腈的混合物中添加碳酸钾(5.2mmol，0.72g)、1-(6-异丙基-吡啶-2-基)-哌嗪(US专利申请公开No.20050043309，1.3mmol，0.27g)和8-(4-氯丁氧基)-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(31)(0.42g，1.56mmol)。在120℃下加热2小时后，用乙酸乙酯萃取混合物，在硫酸镁上干燥合并的有机层。在真空中脱除溶剂，然后通过硅胶色谱(洗脱剂：98∶2二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到白色泡沫形式的标题化合物。MS：APCI：M+1：438.2(精确质量437.28)。

实施例35

8-{4-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮

按照实施例27的一般程序，8-(4-氯丁氧基)-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(31)(US专利申请公开No 20050043309，0.500g，1.86mmol)和1-(2-氯-4-氟苯基)-哌嗪(US专利申请公开No2005004 3309)(0.52g，2.41mmol)和碳酸钾(1.03g，7.44mmol)得到标题化合物，MS：APCI：M+1：447.1(精确质量446.19)。

实施例36

8-{4-[4-(2，3-二氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮

按照实施例2 7的一般程序，8-(4-氯丁氧基)-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(31)(0.417g，1.55mmol)和1-(2，3-二氯-4-氟苯基)-哌嗪(US专利申请公开No 20050043309，0.50g，1.55mmol)和碳酸钾(1.73g，12.4mmol)得到标题化合物，MS：APCI：M+1：482.1(精确质量480.15)

实施例37

8-{4-[4-(6-环丙基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮

向三个可密封微波管中每个管中的1ml水和3ml乙腈的混合物中添加碳酸钾(3.3mmol，0.46g)、1-(6-环丙基-吡啶-2-基)-哌嗪(US专利申请公开No 20050043309，90.83mmol，0.21g)和8-(4-氯丁氧基)-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(31)(0.27g，0.99mmol)。在110℃下加热2小时后，用乙酸乙酯萃取混合物，在硫酸镁上干燥合并的有机层。在真空中脱除溶剂，然后通过硅胶色谱(洗脱剂：98∶2二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到白色固体形式的标题化合物，MS：APCI：M+1：436.2(精确质量435.26)MP：155-156℃。

实施例38

8-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮

向含有8-(4-氯-丁氧基)-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(31)(0.454g，1.69mmol)，和1-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪TFA盐(US专利申请公开No 20050043309，0.612g，1.78mmol)，碘化钾(0.149g，0.901mmol)和含水碳酸钠(2.0M，2mL，4mmol)和水(5mL)的烧瓶在97℃下加热16小时。添加乙腈，将反应冷却至室温。添加硅胶，浓缩反应混合物。通过液相色谱(LC)(0-5％甲醇∶乙酸乙酯)纯化，得到一种油状物，用在乙醚中的1N HCl对其进行处理，得到盐酸盐形式的标题化合物，MS：APCI：M+1：463.3(精确质量462.5)。

实施例39

8-{4-[4-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基)哌嗪-1-基]丁氧基}-1，3，4，5-四氢-2H-1，3-苯并二氮杂-2-酮

向含有8-(4-氯-丁氧基)-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(31)(US专利申请公开No 20050043309，0.238g，0.887mmol)，和4-哌嗪-1-基-苯并[2，1，3]噻二唑HCl盐(0.203g，0.793mmol)，碘化钾(0.0814g，0.490mmol)和含水碳酸钠(2.0M，0.8mL，2mmol)和水(5mL)的烧瓶在97℃下加热16小时。添加乙腈，将反应冷却至室温。添加硅胶，将反应混合物浓缩。通过LC(0-5％甲醇∶乙酸乙酯)纯化，得到一种油状物，用在乙醚中的1N HCl对其进行处理，得到以盐酸盐形式回收的标题化合物，MS：APCI：M+1：453.3(精确质量452.5)

实施例40

8-{4-[4-(5-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮

向含有8-(4-氯-丁氧基)-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(31)(0.287g，1.06mmol)，和1-(5-氟-萘-1-基)-哌嗪HCl盐(US专利申请公开No 20050043309，0.269g，1.01mmol)，碘化钾(0.102g，0.616mmol)和含水碳酸钠(2.0M，1.0mL，2mmol)和水(5mL)的烧瓶在97℃下加热16小时。添加乙腈，将反应冷却至室温。添加硅胶和浓缩反应混合物。通过LC(0-5％甲醇：乙酸乙酯)纯化，得到一种油状物，用在乙醚中的1N HCl对其进行处理，得到盐酸盐形式的标题化合物，MS：APCI：M+1：463.3(精确质量462.5)。

实施例41

8-{3-[4-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮

向含有8-(3-氯-丙氧基)-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(30)(US专利申请公开No 20050043309，0.1875g，0.736mmol)，和2-甲氧基-8-哌嗪-1-基-喹啉TFA盐(0.251g，0.704mmol)，碘化钾(0.070g，0.422mmol)和含水碳酸钠(2.0M，0.37mL，0.74mmol)和水(5mL)的烧瓶在97℃下加热16小时。添加乙腈，将反应冷却至室温。添加硅胶，浓缩反应混合物。通过LC(0-5％甲醇∶乙酸乙酯)纯化，得到油形式的所需产物，用在乙醚中的1N HCl对其进行处理，得到盐酸盐形式的标题化合物，MS：APCI：M+1：462.1(精确质量461.5)

实施例42

8-{4-[4-(8-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮

向含有8-(4-氯-丁氧基)-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(31)(0.323g，1.2mmol)，和1-(8-氟-萘-1-基)-哌嗪HC l盐(US专利申请公开No 20050043309，0.419g，1.30mmol)，碘化钾(0.120g，0.725mmol)和含水碳酸钠(2.0M，0.6mL，1mmol)和水(5mL)的烧瓶在97℃下加热16小时。添加乙腈，将反应冷却至室温。添加硅胶，浓缩反应混合物。通过LC(0-5％甲醇：乙酸乙酯)纯化，得到固体形式的标题化合物MS：APCI：M+1：463.3(精确质量462.5)。

实施例43

8-[3-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮

向含有8-(3-氯-丙氧基)-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(30)(US专利申请公开No 20050043309，0.334g，1.31mmol)，和1-萘-1-基-哌嗪HCl盐(0.324g，1.30mmol)，碘化钾(0.103g，0.619mmol)和含水碳酸钠(2.0M，1.8mL，3.6mmol)和水(5mL)的烧瓶在97℃下加热16小时。添加乙腈，将反应冷却至室温。添加硅胶，浓缩反应混合物。通过LC(0-5％甲醇∶乙酸乙酯)纯化，得到固体形式的标题化合物，MS：APCI：M+1：431.1(精确质量430.5)。

实施例44

8-{3-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮

向含有8-(3-氯-丙氧基)-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(30)(0.321g，1.256mmol)，和1-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪TFA盐(US专利申请公开No 20050043309，0.446g，1.30mmol)，碘化钾(0.110g，0.668mmol)和含水碳酸钠(2.0M，2.0mL，1mmol)和水(5mL)的烧瓶在97℃下加热16小时。添加乙腈，将反应冷却至室温。添加硅胶，浓缩反应混合物。通过LC(0-5％甲醇∶乙酸乙酯)纯化，得到固体形式的标题化合物，MS：APCI：M+1：449.1(精确质量448.5)。

实施例45

8-[4-(4-异并二氢吡喃-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮

向含有8-(4-氯丁氧基)-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(31)(0.128g，1.20mmol)，和1-异苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪(US专利申请公开No 20050043309，0.152g，0.612mmol)含水碳酸钠(2.0M，0.435mL，0.870mmol)和水(4mL)的烧瓶在95℃下加热～2小时。添加4mL的乙腈，在～80℃下将反应加热过夜。将氮气蒸汽吹过反应以较少体积至～4mL。粗混合物是CH₂Cl₂和水，将两层分离。向收集的有机物质中添加硅胶，在真空中脱除溶剂。通过LC(1-8％甲醇w/10％NH₄OH(基于MeOH的量)在CH₂Cl₂中，AnaLogix，RS-40)纯化，得到灰白色固体形式的标题化合物，MS：APCI：M+1：451.1(450.3)。

实施例46

7-溴-4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮肟(33)。

将7-溴-4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮32(6.50g，25.7mmol，Endo，Y.et al.J.Med.Chem.1998，41，1476-1496.)，羟基胺盐酸化物(2.16g，31.1mmol)和乙酸钠(4.21g，51.3mmol)在乙醇(38mL)和水(38mL)中的混合物加热至回流达14小时。冷却至室温后，添加二氯甲烷(100mL)，分离两层。水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取，合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液(3×50mL)和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到棕色油形式的标题化合物(33)：¹H NMR(CDCl₃)δ8.05(d，J＝2.2Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，2.84(t，J＝6.9Hz，2H)，1.73(t，J＝6.9Hz，2H)，1.2 8(s，6H)；MS(ESI)m/z 2 6 9[C₁₂H₁₄BrNO+H]⁺。

8-溴-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮(34)。

通过注射器，历经5分钟，将7-溴-4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮肟(33)(6.50g，24.2mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液加到用油浴加热至110℃、用高架搅拌器搅拌的多磷酸(150mL)中。通过蒸馏脱除二氯甲烷，在110-120℃下将残留的混合物加热10分钟，并迅速地倾入冰水(1.5L)。搅拌1小时后，过滤收集所得沉淀物。滤液用二氯甲烷(2×200mL)萃取，将有机层合并，用饱和碳酸氢钠溶液(200mL)和盐水(100mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物与收集的固体合并，用于色谱(硅胶急骤柱，75∶25己烷/乙酸乙酯)，得到褐色固体形式的标题化合物(33)：¹H NMR(CDCl₃)δ7.89(brs，1H)，7.27-7.26(m，2H)，7.11(s，1H)，2.39(t，J＝7.0Hz，2H)，2.10(t，J＝7.0Hz，2H)，1.39(s，6H)；MS(ESI)m/z 269[C₁₂H₁₄BrNO+H]⁺。

8-羟基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(35)

将8-溴-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]-氮杂-2-酮(34)(1.50g，5.60mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液冷却至-78℃，添加N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(3.60mL，23.5mmol)继之以正丁基锂(14.0mL，22.4mmol，在己烷中的1.6M溶液)。在78℃下搅拌1小时后，添加硼酸三甲酯(2.90g，28.0mmol)，让反应混合物温热至室温。又1小时后，小心地添加水(10mL)，搅拌10分钟，然后添加含水过氧化氢(30％，9mL)并在室温下搅拌溶液过夜。通过缓慢添加固体亚硫酸氢钠来淬灭反应，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取混合物。有机层被合并，用1M氢氧化钠溶液(3×40mL)洗涤，丢弃有机层。将水层合并，用1M盐酸酸化至pH 1-2，用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，得到褐色固体形式的所需产物，标题化合物(35)：¹H NMR(CD₃0D)δ7.23(d，J＝8.5Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，6.47(d，J＝1.6Hz，1H)，2.28(t，J＝7.0Hz，2H)，2.05(t，J＝7.0Hz，2H)，1.34(s，6H)；MS(ESI)m/z 206[C₁₂H₁₅NO₂+H]⁺。

实施例48

用二卤代烷对8-羟基-四氢苯并[b]氮杂-2-酮进行烷氧基化的一般程序

向8-羟基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(35)在乙醇中的搅拌溶液添加碳酸铯继之以二卤代烷。在55℃下搅拌4至24小时后，反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物。

实施例49

8-(3-溴丙氧基)-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮(36)。

按照实施例48的一般程序，8-羟基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(35)(0.50g，2.44mmol)，1，3-二碘丙烷(0.98g，4.9mmol)和碳酸铯(1.19g，3.65mmol)在乙醇(8mL)中得到标题化合物(36)和副产物烯烃的不能分离的混合物(3∶2)，分别为白色固体：¹H NMR(CDCl₃)δ7.32-7.28(m，2H)，7.21(br s，1H)，6.71(dd，J＝7.2，1.4Hz，1H)，6.46(d，J＝1.4Hz，1H)，6.08-5.99(m，0.3H)，5.38-5.28(m，0.7H)，4.53-4.52(m，0.6H)，4.14(t，J＝7.3Hz，1.2H)，3.60(t，J＝6.4Hz，1.2H)，2.41-2.27(m，3H)，2.07(t，J＝7.2Hz，2H)，1.38(s，6H)。

实施例50

8-(4-溴丁氧基)-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮(37)。

按照实施例48的-般程序，8-羟基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(35)(0.42g，2.1mmol)、1，4-二溴丁烷(0.89g，4.1mmol)和碳酸铯(1.00g，3.08mmol)在乙醇(5mL)中，得到白色固体形式的标题化合物(37)：¹H NMR(CDCl₃)δ7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21(br s，1H)，6.68(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，6.43(d，J＝2.7Hz，1H)，3.97(t，J＝5.9Hz，2H)，3.49(t，J＝6.5Hz，2H)，2.37(t，J＝7.1Hz，2H)，2.10-1.97(m，6H)，1.38(s，6H)；MS(ESI)m/z 340[C₁₆H₂₂BrNO₂+H]⁺。

实施例51

8-(5-溴戊氧基)-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮(38)

按照实施例48的一般程序，8-羟基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(35)(0.39g，1.9mmol)、1，5-二溴戊烷(1.09g，4.75mmol)和碳酸铯(1.24g，3.80mmol)在乙醇(15mL)中，得到棕色液体形式的标题化合物(38)：¹H NMR(CDCl₃)δ7.30(d，J＝8.8Hz，1H)，7.13(br s，1H)，6.68(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，6.42(d，J＝2.6Hz，1H)，3.94(t，J＝6.2Hz，2H)，3.44(t，J＝6.8Hz，2H)，2.38(t，J＝7.0Hz，2H)，2.07(t，J＝7.2Hz，2H)，1.96-1.76(m，4H)，1.67-1.60(m，2H)，1.38(s，6H)；MS(ESI)m/z 354[C₁₇H₂₄BrNO₂+H]⁺。

实施例52

用2，3-二氯苯基哌嗪盐酸化物置换卤化物的一般程序

将2，3-二氯苯基哌嗪盐酸化物、碘化钠和碳酸钾添加到卤化物，化合物36-38中任一个在乙腈中的溶液。将反应混合物加热至回流达从3小时到3天范围内的时间，将混合物冷却并用水稀释。用二氯甲烷(2x)萃取水悬浮液，将有机层合并，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化，得到所需产物。

实施例53

8-{3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-丙氧基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮

按照实施例5 2的一般程序，8-(3-溴-丙氧基)-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮(36)(0.45g，0.83mmol)、2，3-二氯苯基哌嗪盐酸化物(0.27g，0.99mmol)、碘化钠(0.15g，0.99mmol)和碳酸钾(0.34g，2.5mmol)在乙腈(25mL)中，得到白色固体形式的标题化合物：mp 162-164℃；¹H NMR(CDCl₃)δ7.30(d，J＝8.7Hz，1H)，7.14-7.16(m，3H)，6.96(dd，J＝6.2，3.5Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，6.45(d，J＝2.6Hz，1H)，4.02(t，J＝6.2Hz，2H)，3.08(brs，4H)，2.68(br s，4H)，2.60(t，J＝7.3Hz，2H)，2.38(t，J＝7.1Hz，2H)，2.07(t，J＝6.9Hz，2H)，2.0(t，J＝7.1Hz，2H)，1.38(s，6H)；MS(ESI)m/z 476[C₂₅H₃₁Cl₂N₃O₂+H]⁺。

实施例54

8-{4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮

按照实施例52的一般程序，8-(4-溴丁氧基)-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]-氮杂-2-酮(37)(0.36g，1.1mmol)、2，3-二氯苯基哌嗪盐酸化物(0.34g，1.3mmol)、碘化钠(0.19g，1.3mmol)和碳酸钾(0.44g，3.2mmol)在乙腈(25mL)中，得到灰白色固体形式的标题化合物：mp106-108℃；¹H NMR(CDCl₃)δ7.51(s，1H)，7.29(d，J＝8.8Hz，1H)，7.15-7.14(m，2H)，6.95(dd，J＝6.1，3.6Hz，1H)，6.69(dd，J＝8.7，3.7Hz，1H)，6.45(d，J＝2.6Hz，1H)，3.97(t，J＝6.1Hz，2H)，3.08(br s，4H)，2.66(br s，4H)，2.48(t，J＝7.5Hz，2H)，2.38(t，J＝7.0Hz，2H)，2.07(t，J＝7.4Hz，2H)，1.69-1.85(m，4H)，1.38(s，6H)；MS(ESI)m/z490[C₂₆H₃₃Cl₂N₃O₂+H]⁺。

实施例55

8-{5-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-戊氧基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮

按照实施例52的一般程序，8-(5-溴戊氧基)-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮(38)(0.40g，1.1mmol)、2，3-二氯苯基哌嗪盐酸化物(0.36g，1.4mmol)、碘化钠(0.20g，1.4mmol)和碳酸钾(0.47g，3.4mmol)在乙腈(20mL)中，得到白色固体形式的标题化合物：mp128-130℃；¹H NMR(CDCl₃)δ7.31-7.28(m，2H)，7.17-7.11(m，2H)，6.96(dd，J＝6.1，3.5Hz，1H)，6.67(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)；6.43(d，J＝2.6Hz，1H)，3.94(t，J＝6.7Hz，2H)，3.08(br s，4H)，2.65(br s，4H)，2.47-2.36(m，4H)，2.07(t，J＝7.3Hz，2H)，1.81-1.79(m，2H)，1.59-1.48(m，4H)，1.38(s，6H)；MS(ESI)m/z504[C₂₇H₃₅Cl₂N₃O₂+H]⁺。

实施例56

8-甲氧基-3，3-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮(40)。

向7-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(39)(2.00g，10.4mmol)(Beilstein Registry Number 3091415；CAS Registry Number21568-66-1；Klemm，L.H.et al.J.Org.Chem.1968，33，1480-1488)在吡啶(50mL)中的搅拌溶液中添加羟基胺盐酸化物(2.17g，31.2mmol)，在80℃下将混合物加热16小时。冷却至室温后，将反应混合物浓缩，将水(75mL)加入残余物并用二氯甲烷(3×100mL)萃取混合物。将有机层合并，用盐水(100mL)洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩。然后在115℃下将粗的肟加到多磷酸(50mL)中，搅拌5分钟。将热的混合物倾入冰/水，搅拌过夜。过滤出沉淀的固体，用水洗涤，干燥得到灰白色固体形式的标题化合物(40)：¹H NMR(CD₃OD)δ7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，6.64(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，6.53(d，J＝2.5Hz，1H)，3.8(s，3H)，2.73(t，J＝6.6Hz，2H)，1.99(t，J＝6.8Hz，2H)，1.03(s，6H)；MS(ESI)m/z 220[C₁₃H₁₇NO₂+H]⁺。

8-羟基-3，3-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮(41)

将8-甲氧基-3，3-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮(40)(1.0g，4.6mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液冷却至-78℃，向其添加三溴化硼(10mL，在二氯甲烷中的1.0M溶液)。让反应混合物温热至室温并搅拌过夜。添加乙醚(5mL)，将混合物倾入冰/水(30g)混合物，搅拌2小时，过滤沉淀的固体，用水洗涤，干燥，得到褐色固体形式的标题化合物(41)：¹H NMR(CDCl₃)δ7.3(s，1H)，7.01(d，J＝2.2Hz，1H)，6.56(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，6.39(d，J＝2.4Hz，1H)，5.34(br s，1H)，2.75(t，J＝6.5Hz，2H)，1.98(t，J＝6.5Hz，2H)，1.10(s，6H)；MS(ESI)m/z 206[C₁₂H₁₅NO₂+H]⁺。

8-(4-氯丁氧基)-3，3-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮(42)

按照实施例48的一般程序，采用在乙醇(5mL)中的8-羟基-3，3-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮(41)(0.30g，1.5mmol)、1-溴-4-氯丁烷(0.50g，2.9mmol)和碳酸铯(0.70g，2.2mmol)，得到白色固体形式的标题化合物(42)：¹H NMR(CDCl₃)δ7.62(s，1H)，7.05(d，J＝8.3Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，6.39(d，J＝2.5Hz，1H)，3.95(t，J＝5.7Hz，2H)，3.62(t，J＝6.2Hz，2H)，2.76(t，J＝6.6Hz，2H)，2.02-1.91(m，6H)，1.10(s，6H)；MS(ESI)m/z296[C₁₆H₂₂ClNO₂+H]⁺。

实施例57

8-{4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁氧基}-3，3-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮

按照实施例52的一般程序，采用8-(4-氯丁氧基)-3，3-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]-氮杂-2-酮(42)(0.16g，0.54mmol)、2，3-二氯苯基哌嗪盐酸化物(0.17g，0.65mmol)、碘化钠(0.10g，0.65mmol)和碳酸钾(0.22g，1.6mmol)在乙腈(15mL)中，得到白色固体形式的标题化合物：mp 110-112℃；¹H NMR(CDCl₃)δ7.18-7.14(m，3H)，7.05(d，J＝8.3Hz，1H)，6.97-6.94(dd，J＝6.0，3.5Hz，1H)，6.62-6.60(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.39(d，J＝2.4Hz，1H)，3.95(t，J＝6.1Hz，2H)，3.07(br s，4H)，2.76(t，J＝6.6Hz，2H)，2.66(brs，4H)，2.46(t，J＝7.4Hz，2H)，1.99(t，J＝6.9Hz，2H)，1.85-1.66(m，4H)，1.58(s，6H)；MS(ESI)m/z490[C₂₆H₃₃Cl₂N₃O₂+H]⁺。

实施例58

4-甲氧基-1-甲基-2-硝基-苯(44)

向4-甲基-3-硝基-苯酚(43)(6.12g，40mmol)在DMSO(40mL)中的溶液添加NaOH(2.4g，60mmol)和MeI(3.75mL，60mmol)。在RT下搅拌这样获得的混合物16小时。添加水(100mL)以淬灭反应。用EtOAc(250mL)萃取混合物。有机相用水(2×100mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥和浓缩，得到标题化合物(44)，不须进一步纯化就将其用于下一步。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.50(m，1H)，7.22(d，1H)，7.05(m，1H)，3.85(s，3H)，2.58(s，3H)。

1-溴甲基-4-甲氧基-2-硝基-苯(45)

将4-甲氧基-1-甲基-2-硝基-苯(44)(6.7g，40mmol)、NBS(8.54g，48mmol)和过氧化苯甲酰(0.48g，2mmol)在CCl₄(50mL)中的混合物回流16小时，冷却至RT，用己烷(200mL)稀释，通过C盐垫过滤。将滤液浓缩，得到标题化合物(45)，不须进一步纯化就将其用于下一步¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.60(d，1H)，7.50(d，1H)，7.15(dd，1H)，4.80(s，2H)，3.90(s，3H)。

乙酸4-甲氧基-2-硝基-苄基酯(46)

向化合物1-溴甲基-4-甲氧基-2-硝基-苯(45)在DMF(60mL)中的溶液添加NaOAc(16.4g，0.2mol)。在80℃下加热混合物3小时，冷却至RT，用H₂O(100mL)稀释，用EtOAc(200mL)萃取。有机相用H₂O(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。通过在硅胶上的色谱将残余物纯化，分三步得到标题化合物(46)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.65(d，1H)，7.50(d，1H)，7.20(dd，1H)，5.40(s，2H)，3.80(s，3H)，2.20(s，3H)。

(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-甲醇(47)

向乙酸4-甲氧基-2-硝基-苄基酯(46)(7.23g，32.4mmol)在MeOH(30mL)中的溶液按份添加MeONa(5.25g，97.3mmol)。添加完毕后，在RT下搅拌混合物3小时。然后用EtOAc(200mL)稀释，用H₂O(2×50mL)和盐水洗涤，干燥并浓缩。通过在硅胶上的色谱将残余物纯化，得到标题化合物(47)，¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.60(m，2H)，7.20(d，1H)，4.90(s，2H)，3.90(s，3H)，2.60(br s，1H)。

1-氯甲基-4-甲氧基-2-硝基-苯(48)

向(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-甲醇(47)(4.48g，24.5mmol)在CHCl₃(100mL)中的溶液按份添加PCl₅(5.88g，28.2mmol)。添加完毕后，在RT下将混合物搅拌1小时。将它倾入冰-水(100mL)。用CHCl₃(100mL)萃取混合物。有机相用盐水(50mL)洗涤，干燥并浓缩，得到标题化合物(48)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.60(m，2H)，7.20(dd，1H)，4.95(s，2H)，3.90(s，2H)。

4-甲氧基-1-(2-甲基-2-硝基-丙基)-2-硝基-苯(49)

向1-氯甲基-4-甲氧基-2-硝基-苯(48)(1.31g，6.5mmol)在HMPA(10mL)中的溶液按份添加化合物2-硝基丙烷锂(3.09g，32.5mmol)。在RT下搅拌混合物1小时。用冰-水(20mL)淬灭反应。用EtOAc(50mL)萃取混合物。有机相用1N HCl(30mL)、H₂O(20mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥并浓缩。通过在硅胶上的色谱纯化残余物，得到标题化合物49，(0.82g，50％)。HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.45(d，1H)，7.10(m，2H)，3.90(s，3H)，3.61(s，2H)，1.60(s，6H)。

2-(2-氨基-2-甲基-丙基)-5-甲氧基-苯基胺(50)

在50psi下，将4-甲氧基-1-(2-甲基-2-硝基-丙基)-2-硝基-苯(49)(0.82g，3.23mmol)和阮内镍(0.5g)在MeOH中的混合物氢化3小时。然后通过C盐垫过滤。浓缩滤液，得到标题化合物50，不须进一步纯化就将其用于下一步。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.90(d，1H)，6.40(d，1H)，6.30(dd，1H)，3.70(s，3H)，2.60(s，2H)，1.20(s，6H)。

8-甲氧基-4，4-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(51)

向最后一步中获得的2-(2-氨基-2-甲基-丙基)-5-甲氧基-苯基胺(50)(0.62g，3.2mmol)在THF(50mL)中的溶液添加羰基二咪唑(CDI)(0.55g，3.4mmol)。将混合物回流16小时，冷却至RT，用EtOAc(150mL)稀释并用1N HCl(20mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥并浓缩，得到标题化合物(51)，¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.00(m，2H)，6.60(m，1H)，6.40(d，1H)，5.20(s，1H)，3.80(s，3H)，2.90(s，2H)，1.20(s，6H)。

8-羟基-4，4-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(52)

向8-甲氧基-4，4-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(51)(0.40g，1.8mmol)在二氯甲烷(30mL)中的冷却(-78℃)溶液滴加BBr₃(0.38mL)。添加完毕后，在RT下搅拌混合物4小时。添加乙醚(50mL)，在RT下搅拌混合物10分钟。收集固体，用乙醚洗涤，在高真空下干燥，得到标题化合物(52)，不须进一步纯化就将其用于下一步。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.55(s，1H)，7.80(d，1H)，6.55(s，1H)，6.40(s，1H)，6.30(m，1H)，2.70(s，2H)，1.10(s，6H)。

8-(4-氯-丁氧基)-4，4-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]-二氮杂-2-酮(53)

向8-羟基-4，4-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(52)(0.18g，0.87mmol)在DMSO(10mL)中的溶液中添加NaOH(87mg，2.15mmol)和1-溴-4-氯丁烷(75mg，0.43mmol)。在RT下搅拌混合物16小时。添加水(20mL)。过滤收集所获得的固体，用H₂O、己烷和少量的乙醚洗涤，得到标题化合物(53)，不须进一步纯化就将其用于下一步。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.00(m，1H)，6.60(m，2H)，4.00(t，2H)，3.65(m，3H)，2.65(s，2H)，2.00(m，4H)。

8-(3-氯-丙氧基-)-4，4-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]-二氮杂-2-酮(54)

在类似于上文用于制备化合物(53)的方法的过程中，向8-羟基-4，4-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(52)(0.32g，1.5mmol)在DMSO(10mL)中的溶液中添加NaOH(90mg，2.25mmol)和1-溴-3-氯丙烷(165mg，1.05mmol)。在RT下搅拌混合物16小时。添加水(20mL)。过滤收集所获得的固体，用H₂O、己烷和少量的乙醚洗涤，得到标题化合物(54)，不须进一步纯化就将其用于下一实施例。

实施例59

4，4-二甲基-8-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮

将8-(4-氯-丁氧基)-4，4-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮53(0.1g，0.34mmol)、1-萘-1-基-哌嗪盐酸化物(US专利申请公开No 20050043309，0.1g，0.34(86mg，0.41mmol)、NaI(0.10g，0.68mmol)和K₂CO₃(0.14g，1.02mmol)在CH₃CN(10mL)中的混合物回流36小时。将它冷却至RT，用二氯甲烷(50mL)稀释，用H₂O(10mL)洗涤，干燥并浓缩。通过在硅胶上的色谱纯化残余物，转化成HCl盐，得到标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.60(s，1H)，8.17(m，1H)，7.95(m，1H)，7.70(d，1H)，7.60-7.40(m，3H)，7.20(d，1H)，7.00(d，1H)，6.65(m，2H)，6.50(m 1H)，4.00(t，2H)，3.80-3.10(m，10H)，2.80(s，2H)，2.00-1.70(m，4H)。MS：473(M++1)。

实施例60

4，4-二甲基-8-[3-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮

将8-(3-氯-丙氧基)-4，4-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(54)(0.2g，0.71mmol)、1-萘-1-基-哌嗪盐酸化物((US专利申请公开No 20050043309，18mg，0.84mmol)、NaI(0.21g，1.42mmol)和K₂CO₃(0.29g，1.02mmol)在CH₃CN(10mL)中的混合物回流36小时。将其冷却至RT，用二氯甲烷(50mL)稀释，用H₂O(10mL)洗涤，干燥并浓缩。通过在硅胶上的色谱纯化残余物，得到标题化合物。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.20(m，1H)，8.17(m，1H)，7.85(m，1H)，7.70-7.40(m，5H)，7.10(d，1H)，6.96(d，1H)，6.80(s，1H)，6.60(m1H)，5.00(s，1H)，4.10(t，2H)，3.20(m，4H)，3.00-2.60(m，8H)，2.10(br s，2H)，1.60(br s，2H)，1.20(s，6H)。MS：459(M⁺+1)。

实施例61

8-甲氧基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮(56)。

向7-甲氧基-1-四氢萘酮55(5.00g，28.4mmol)在乙醇和水(70mL)中的1∶1混合物中添加羟基胺盐酸化物(2.40g，34.1mmol)和乙酸钠(4.70g，56.8mmol)，将混合物加热至回流。16小时后，将反应混合物冷却至室温并添加饱和碳酸氢钠溶液(50mL)。混合物用乙酸乙酯(3×75mL)萃取，将有机层合并，用盐水(75mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，得到中间体肟(5.4g)，不须进一步纯化就将其直接重排。在115℃下将所述握添加到多磷酸(60mL)的预热溶液中，搅拌5分钟。将热溶液倾入冰/水混合物，剧烈搅拌30分钟。将沉淀的固体过滤，用水(1L)洗涤并在真空烘箱中干燥，得到灰白色固体形式的标题化合物(56)：¹HNMR(CDCl₃)δ7.14(s，1H)，7.11(s，1H)，6.69(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，6.50(d，J＝2.5Hz，1H)，3.80(s，3H)，2.74(t，J＝7.2Hz，2H)，2.35(t，J＝7.3Hz，2H)，2.22-2.18(m，2H)。

8-羟基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮(57)

将8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(56)(1.1g，5.8mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液冷却至-78℃，滴加三溴化硼(12.6mL，12.6mmol)在二氯甲烷中的1.0M溶液。让反应混合物温热至室温并搅拌过夜。16小时后，将反应混合物倾入冰/水(30mL)混合物，剧烈搅拌以蒸发二氯甲烷。过滤所获得的固体，用水洗涤，并干燥，得到褐色固体形式的标题化合物(57)：¹H NMR(CD₃OD)δ7.03(d，J＝8.2Hz，1H)，6.57(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，6.47(d，J＝2.4Hz，1H)，2.66(t，J＝7.0Hz，2H)，2.26(t，J＝6.9Hz，2H)，2.16(t，J＝7.0Hz，2H)；MS(ESI)m/z 178[C₁₀H₁₁NO₂+H]⁺。

8-(4-氯丁氧基)-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(58)

按照用于上述合成的程序，8-羟基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(57)(0.40g，2.3mmol)、1-溴-4-氯丁烷(0.77g，4.5mmol)和碳酸铯(1.10g，3.38mmol)在乙醇(5mL)中，得到白色固体形式的标题化合物(58)：¹H NMR(CDCl₃)δ7.72(br s，1H)，7.11(d，J＝8.2Hz，1H)，6.67(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，6.52(d，J＝2.5Hz，1H)，3.97(t，J＝5.5Hz，2H)，3.62(t，J＝6.1Hz，2H)，2.73(t，J＝7.2Hz，2H)，2.36(t，J＝7.4Hz，2H)，2.24-2.17(m，2H)，2.08-1.94(m，4H)；MS(ESI)m/z 268[C₁₄H₁₈ClNO₂+H]⁺。

实施例62

8-{4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮。

按照实施例52的一般程序，8-(4-氯-丁氧基)-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(58)(0.32g，1.2mmol)、2，3-二氯苯基哌嗪盐酸化物(0.39g，1.4mmol)、碘化钠(0.21g，1.4mmol)和碳酸钾(0.50g，3.6mmol)在乙腈(20mL)中得到白色固体形式的标题化合物：¹H NMR(CDCl₃)δ7.16-7.09(m，4H)，6.96(d，J＝3.4Hz，1H)，6.68(d，J＝8.3Hz，1H)，6.50(d，J＝2.4Hz，1H)，3.97(t，J＝6.2Hz，2H)，3.08(br s，4H)，2.73(t，J＝7.2Hz，2H)，2.67(br s，4H)，2.50(t，J＝7.3Hz，2H)，2.35(t，J＝7.3Hz，2H)，2.21-2.17(m，2H)，1.86-1.69(m，4H)；MS(ESI)m/z 462[C₂₄H₂₉Cl₂N₃O₂+H]⁺。

实施例63

三氟甲烷璜酸2-氧-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d][1，3]-二氮杂-8-基酯(59)

在0℃下，向8-羟基-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(29)(0.59g，3.3mmol)在无水乙腈(20mL)中的搅拌悬浮液中添加N，N-二异丙基乙基胺(0.75mL，4.3mmol)和N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(1.54g，4.30mmol)。在室温下搅拌反应混合物12小时，用水(50mL)和2M盐酸溶液(50mL)淬灭。水层用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：乙酸乙酯)将粗的物质纯化，得到浅黄色固体形式的标题化合物(59)。¹H NMR(CDCl₃)δ8.86(s，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(d，J＝2.5Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，6.26(br s，1H)，3.48-3.44(m，2H)，3.09-3.05(m，2H)；MS(ESI)m/z 311[C₁₀H₉F₃N₂O₄S+H]⁺。

8-(5-氯戊-1-烯基)-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(60)

向三氟甲烷璜酸2-氧-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d][1，3]-二氮杂-8-基酯(59)(0.72g，2.3mmol)在二甲氧基乙烷(12mL)中的搅拌溶液中添加四(三苯膦)合钯(O)(130mg，0.12mmol)。将反应容器抽空，用氮气再充气。将(E)-5-氯-1-戊烷硼酸(0.72g，4.9mmol)在二甲氧基乙烷(4mL)中的溶液加入反应混合物继之以碳酸钠(0.52g，4.9mmol)在水(3mL)中的溶液。将反应混合物加热至回流达4小时，冷却至室温并用乙酸乙酯(100mL)稀释。有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：95∶5二氯甲烷/甲醇)将粗的物质纯化，得到白色固体形式的标题化合物(60)。¹H NMR(CDCl₃)δ9.20(br s，1H)，7.43(br s，1H)，7.04(s，1H)，6.91(d，J＝7.9Hz，1H)，6.84(d，J＝7.8Hz，1H)，6.26(d，J＝15.9Hz，1H)，6.11(dt，J＝15.8，6.8Hz，1H)，3.47(t，J＝6.6Hz，2H)，3.38-3.36(m，2H)，2.97(t，J＝4.5Hz，2H)，2.23(q，J＝7.0Hz，2H)，1.83(quintet，J＝6.7Hz，2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ158.8，137.9，136.8，130.2，130.1，128.8，127.7，119.8，116.6，44.4，42.5，34.8，31.9，30.0；MS(ESI) m/z 265[C₁₄H₁₇ClN₂O+H]⁺。

实施例64

8-{5-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]戊-1-烯基}-1，3，4，5-四氢苯并[d]1，3]二氮杂-2-酮

向8-(5-氯戊-1-烯基)-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]-二氮杂-2-酮(60)(0.52g，2.0mmol)在乙腈(30mL)中的搅拌溶液中添加3，2-二氯苯基哌嗪盐酸化物(0.63g，2.36mmol)、碘化钠(0.44g，3.0mmol)和碳酸钾(0.82g，5.9mmol)。将反应混合物加热至回流达48小时，冷却至室温并用水稀释。水相用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并的有机层在硫酸钠上干燥。在真空中脱除溶剂，然后通过硅胶色谱(洗脱剂：95∶5二氯甲烷/甲醇)来纯化残余物，得到白色固体形式的标题化合物。mp219-220℃；¹H NMR(CDCl₃)δ7.17-7.14(m，2H)，7.04(br s，1H)，6.98-6.91(m，3H)，6.76-6.75(m，1H)，6.33(d，J＝15.9，1H)，6.19(dt，J＝15.8，6.6Hz，1H)，5.59(br s，1H)，3.46-3.41(m，2H)，3.09-3.08(m，4H)，3.05-3.01(m，2H)，2.67-2.66(m，4H)，2.48(t，J＝7.5Hz，2H)，2.25(q，J＝6.9Hz，2H)，1.72(quintet，J＝7.6Hz，2H)；MS(ESI)m/z 459[C₂₄H₂₈Cl₂N₄O+H]⁺。

实施例65

8-{5-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]戊基}-1，3，4，5-四氢苯并[d]1，3]二氮杂-2-酮

在氮气氛下，向含有氧化铂(IV)(55mg)的Parr瓶中添加甲醇(60mL)。将混合物与氢气(40psi)一起振荡5分钟以预先还原催化剂。将8-{5-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]戊基-1-烯基}-1，3，4，5-四氢苯并[d]1，3]-二氮杂-2-酮(0.55g，1.2mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中加入预先还原的催化剂，在氢(50psi)气氛中将反应混合物振荡2小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，浓缩，通过硅胶色谱(洗脱剂：95∶5乙酸乙酯/甲醇)纯化残余物，得到白色固体形式的标题化合物。mp 159-161℃(从甲醇预先结晶)；¹H NMR(CDCl₃)δ7.16-7.14(m，3H)，7.00-6.95(m，2H)，6.76(dd，J＝7.7，1.4Hz，1H)，6.63-6.60(m，1H)，5.72(br s，1H)，3.46-3.42(m，2H)，3.09-3.08(m，4H)，3.04-3.00(m，2H)，2.66-2.64(m，4H)，2.55(t，J＝7.5Hz，2H)，2.41(t，J＝7.5Hz，2H)，1.67-1.51(m，4H)，1.41-1.36(m，2H)；MS(ESI)m/z 461[C₂₄H₃₀Cl₂N₄O+H]⁺。

实施例66

2-甲基-2-(2-硝基苯基)丙腈(62)

在0℃、氮气下，借助加料漏斗将(2-硝基-苯基)-乙腈(61)(20.2g，125mmol)和碘代甲烷(17.0mL，274mmol)在四氢呋喃(170mL)中的溶液滴加入氢化钠(12.5g，在矿物油中60％，310mmol)在四氢呋喃(300mL)中的浆液。添加完毕后，移除冷却浴，在室温下将混合物搅拌过夜。用饱和氯化铵溶液(500mL)淬灭混合物，分离两层。水层用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(250mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩，得到红色油形式的标题化合物(62)(产物含有残留的矿物油)。¹H NMR(CDCl₃)δ7.70-7.61(m，3H)，7.52-7.46(m，1H)，1.90(s，6H)；MS(ESI)m/z 191[C₁₀H₁₀N₂O₂+H]⁺。

2-甲基-2-(2-硝基苯基)丙基胺(63)

在氮气、剧烈搅拌下，将2-甲基-2-(2-硝基苯基)丙腈62(4.10g，21.6mol)在无水四氢呋喃(80mL)中的溶液冷却至0℃。借助注射器历经15分钟滴加甲硼烷-四氢呋喃复合物(43.0mL，43.0mmol，1M溶液in四氢呋喃)。一旦添加完毕，就将混合物加热至回流达4小时，然后另其冷却至室温。分成小份添加甲醇(约10mL)，直至气体释放停止时为止。添加3M盐酸溶液(200mL)，将混合物加热至回流达2小时，然后让其冷却。在真空中脱除挥发性溶剂，用水(500mL)稀释用剩余的水层。通过添加2M氢氧化钠溶液来使水溶液成为强碱性的(pH＞10)，然后用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机萃取物在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩，得到橙色油形式的标题化合物(63)。¹H NMR(CDCl₃)δ7.53-7.44(m，2H)，7.34-7.31(m，2H)，2.94(s，2H)，1.37(s，6H)；MS(ESI)m/z 195[C₁₀H₁₄N₂O₂+H]⁺。

[2-(4-溴-2-硝基-苯基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(64)

向2-甲基-2-(2-硝基苯基)丙基胺63(2.45g，12.6mmol)在三氟乙酸(10mL)和浓硫酸(4mL)中的搅拌溶液中滴加N-溴琥珀酰亚胺(4.50g，25.2mmol)。在室温下搅拌反应混合物48小时，在真空中脱除挥发性物质。将残余物小心地倾入冰/水中，通过添加6M氢氧化钠溶液使水相成为碱性(pH 10)。将二叔丁基二碳酸酯(5.50g，25.3mmol)在1，4-二烷(60mL)中的溶液加入碱性混合物并在室温下搅拌过夜。用2M盐酸溶液酸化至pH 3，然后用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，在硫酸钠上干燥并过滤。在真空中脱除溶剂，然后通过硅胶色谱(洗脱剂：80∶20己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到无色油形式的[2-(4-溴-2-硝基-苯基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(64)：MS(ESI)m/z 372[C₁₅H₂₁BrN₂O₄+H]⁺。

[2-(2-氨基-4-溴苯基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁基酯(65)

向如上述获得的[2-(4-溴-2-硝基-苯基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(64)(1.0g，2.7mmol)在乙醇(25mL)和冰乙酸(25mL)中的搅拌溶液添加铁粉(0.89g，16mmol)。将反应混合物加热至回流达45分钟，然后冷却至室温。添加乙酸乙酯(100mL)、水(50mL)和碳酸钠(13.5g)，将混合物搅拌45分钟。通过硅藻土过滤来除去固体，用乙酸乙酯(4×50mL)清洗滤饼。分离滤液层，水层用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机层合并，在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。采用硅胶色谱(洗脱剂：95∶5己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到无色油形式的标题化合物(65)。¹H NMR(CDCl₃)δ6.99(d，J＝8.3Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.78(d，J＝2.0Hz，1H)，4.66-4.65(m，1H)，4.23(br s，2H)，3.39(d，J＝6.6Hz，2H)，1.42(s，9H)，1.33(s，6H)；MS(ESI)m/z 343[C₁₅H₂₃BrN₂O₂+H]⁺。

8-溴-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(66)

向[2-(2-氨基-4-溴苯基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁基酯(65)(0.50g，1.5mmol)在1，4-二烷(10mL)中的搅拌溶液添加在ether(20mL)中的2M氯化氢溶液。在室温下搅拌反应混合物过夜。在真空中脱除溶剂，得到白色固体形式的粗二胺(0.7g，＞99％)，MS(ESI)m/z 243[C₁₀H₁₅BrN₂+H]⁺。

历经5分钟，向粗二胺(0.70g，2.2mmol)在无水四氢呋喃(40mL)中的搅拌溶液中分小份添加三乙基胺(1.00mL，6.60mmol)和固体1，1’-羰基二咪唑(0.54g，3.3mmol)。将反应混合物加热至回流达16小时，冷却至室温，在乙酸乙酯(100mL)和1M盐酸溶液(50mL)之间分配。除去有机相，水层用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，在硫酸钠上干燥并过滤。在真空中脱除溶剂，然后通过硅胶色谱(洗脱剂：20∶80己烷s/乙酸乙酯)纯化残余物，得到浅黄色固体形式的标题化合物(66)。¹H NMR(CDCl₃)δ7.98(s，1H)，7.15-7.13(m，1H)，7.05-7.02(m，2H)，6.26(br s，1H)，3.20(d，J＝5.1Hz，2H)，1.33(s，6H)；MS(ESI)m/z 269[C₁₁H₁₃BrN₂O+H]⁺。

8-(5-氯-戊烯-1-基)-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]-二氮杂-2-酮(67)

向8-溴-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]-二氮杂-2-酮(66)(0.15g，0.57mmol)在二甲氧基乙烷(6mL)中的搅拌溶液中添加四(三苯膦)合钯(O)(33mg，0.030mmol)。将反应容器抽空并用氮气再充气。将(E)-5-氯-1-戊烯硼酸(0.18g，1.2mmol)在二甲氧基乙烷(2mL)中的溶液加入反应混合物继之以碳酸钠(0.13g，1.20mmol)在水(1mL)中的溶液。将反应混合物加热至回流达2小时，冷却至室温并用乙酸乙酯(100mL)稀释。有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：95∶5二氯甲烷/甲醇)纯化粗物质，得到白色固体形式的中间体氯化物(67)(0.17g，98％)：MS(ESI)m/z 293[C₁₆H₂₁ClN₂O+H]⁺。

向上述氯化物(0.17g，0.57mmol)在乙腈(16mL)中的搅拌溶液中添加二氯苯基哌嗪盐酸化物(0.22g，0.80mmol)、碘化钠(0.17g，1.2mmol)和碳酸钾(0.24g，1.7mmol)。将反应混合物加热至回流达48小时，冷却至室温并用水稀释。水相用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并的有机层在硫酸钠上干燥。在真空中脱除溶剂，然后通过硅胶色谱(洗脱剂：95∶5二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到白色固体形式的标题化合物。¹HNMR(CDCl₃)δ8.35(s，1H)，7.20(d，J＝8.6Hz，1H)，7.15-7.11(m，2H)，7.10-7.09(m，1H)，6.96-6.93(m，1H)，6.92(s，2H)，6.28(d，J＝15.8Hz，1H)，6.18(dt，J＝15.8，6.4Hz，1H)，3.16(d，J＝4.8Hz，2H)，3.05(br s，4H)，2.61(br s，4H)，2.41(t，J＝7.3Hz，2H)，2.18(q，J＝6.9Hz，2H)，1.66(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.30(s，6H)；MS(ESI)m/z 487[C₂₆H₃₂Cl₂N₄O+H]⁺。

实施例67

8-{5-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]戊基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮甲璜酸

在氮气氛下，向含有氧化铂(IV)(17mg)的Parr瓶中添加甲醇(20mL)。将混合物与氢气(40psi)一起振荡5分钟以预先还原催化剂。将8-{5-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]戊-1-烯基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(0.17g，0.34mmol)在甲醇(100mL)中的溶液加入预先还原的催化剂，在氢气(50psi)下将反应混合物振荡2小时。通过硅藻土垫过滤混合物，浓缩，通过硅胶色谱(洗脱剂：95∶5乙酸乙酯/甲醇)纯化残余物，得到无色油形式的氢化产物(0.15g，89％)。将该油(0.15g，0.31mmol)溶于EtOAc(5mL)并用甲璜酸(在乙醚中的2M，0.16mL，0.32mmol)处理。搅拌10分钟后，过滤收集沉淀物，用乙醚(4×10mL)洗涤，在55℃下的真空烘箱中干燥过夜，得到白色固体形式的标题化合物，mp 215-218℃(从乙腈重结晶)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.39(br s，1H)，8.21(d，J＝1.7Hz，1H)，7.42-7.34(m，2H)，7.24-7.20(m，2H)，7.15-7.14(m，1H)，6.84(d，J＝1.3Hz，1H)，6.70(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)，3.62-3.58(m，2H)，3.48-3.44(m，2H)，3.19-3.16(m，4H)，3.01-2.99(m，4H)，2.46-2.44(m，2H)，2.30(s，3H)，1.64-1.52(m，4H)，1.34-1.29(m，2H)，1.21(s，6H)；MS(ESI)m/z 489[C₂₆H₃₄Cl₂N₄O+H]⁺。

实施例68

8-(5-氯戊-1-烯基)-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮(68)

在氩气下，向8-溴-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮(34)(1.00g，3.72mmol)在乙二醇二甲醚(20mL)中的溶液中添加四(三苯膦)合钯(O)(0.13g，0.11mmol)。将(E)-5-氯-1-戊烯硼酸(1.24g，8.40mmol)在乙二醇二甲醚(4mL)中的浆液加入反应混合物继之以碳酸钠(4mL中0.84g)的2M水溶液，将混合物加热至回流。17小时后，将反应混合物冷却并真空浓缩。残余物用四氢呋喃(100mL)稀释，搅拌15分钟，过滤固体。浓缩滤液，通过硅胶柱色谱(洗脱剂：75∶25己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到胶质液体形式的标题化合物(68)。¹H NMR(CDCl₃)δ7.48(s，1H)，7.34(d，J＝8.2Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)，6.89(d，J＝1.2Hz，1H)，6.39(d，J＝15.9Hz，1H)，6.36-6.10(m，1H)，3.58(t，J＝6.5Hz，2H)，2.38(q，J＝6.3Hz，4H)，2.11-1.92(m，4H)，1.38(s，6H)；MS(ESI)m/z 292[C₁₇H₂₂ClNO+H]⁺。

实施例69

8-{5-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]戊-1-烯基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮

如下所示，采用类似于实施例64中所述的程序，制备了8-{5-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]戊-1-烯基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮。向8-(5-氯戊-1-烯基)-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮(68)(1.00g，3.43mmol)在乙腈(70mL)中的搅拌溶液中添加2，3-二氯苯基哌嗪盐酸化物(1.1g，4.1mmol)、碘化钠(0.62g，4.1mmol)和碳酸钾(1.42g，10.3mmol)。将反应混合物加热至回流达48小时，冷却至室温并用水稀释。用乙酸乙酯萃取水相，将合并的有机层在硫酸钠上干燥。在真空中脱除溶剂，然后用硅胶纯化残余物，得到白色固体形式的标题化合物。mp 108-109℃；¹HNMR(CDCl₃)δ7.34(d，J＝8.2Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.22-7.12(m，3H)，6.98(dd，J＝8.0，3.6Hz，1H)，6.86(d，J＝1.8Hz，1H)，6.36(d，J＝15.8Hz，1H)，6.23(dt，J＝15.8，6.5Hz，1H)，3.08(br s，4H)，2.65(br s，4H)，2.47(t，J＝7.6Hz，2H)，2.39(t，J＝6.8Hz，2H)，2.26(q，J＝7.0Hz，2H)，2.08(t，J＝6.7Hz，2H)，1.71(q，J＝7.6Hz，2H)，1.26(s，6H)；MS(ESI)m/z 486[C₂₇H₃₃Cl₂N₃O+H]⁺。

实施例70

8-{5-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]戊基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮甲璜酸

向氧化铂(IV)(60mg)在甲醇(70mL)中的悬浮液中添加8-{5-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]戊-1-烯基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮(0.20g，0.41mmol)，在Parr氢化器上在氢(50psi)气氛下振荡混合物90分钟。通过硅藻土过滤反应混合物，浓缩滤液。将残余物(0.18g)溶于乙酸乙酯(3mL)，添加甲璜酸(0.19mL，在乙醚中的2.0M溶液)溶液，搅拌15分钟。过滤沉淀的固体，在真空烘箱中干燥，得到白色固体形式的标题化合物。mp 168-170℃；¹H NMR(CDCl₃)δ11.2(s，1H)，7.70(s，1H)，7.30(d，J＝8.1Hz，1H)，7.22-7.10(m，3H)，7.04(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，6.77(d，J＝1.4Hz，1H)，3.69(d，J＝11.1Hz，2H)，3.55-3.37(m，4H)，3.14-3.00(m，4H)，2.83(s，3H)，2.61(t，J＝7.4Hz，2H)，2.38(t，J＝7.0Hz，2H)，2.08(t，J＝7.0Hz，2H)，1.98-1.90(m，2H)，1.81-1.60(m，2H)，1.52-1.30(m，7H)；MS(ESI)m/z 488[C₂₇H₃₅Cl₂N₃O+H]⁺。

实施例71

多巴胺D₂受体结合测定：

如下所述，在多巴胺D₂受体结合测定中测试了上述实施例1-70中制备的每一种化合物。

[³H]螺环哌啶酮与得自CHO-hD₂L细胞的膜制剂的结合在pH 7.4下，在250μl的50mM Tris-HCl缓冲剂中进行，所述缓冲剂含有100mM NaCl、1mM MgCl₂和1％DMSO。在室温下，将含有(按照添加顺序)测试化合物、0.4nM[³H]螺环哌啶酮和大约12μg蛋白质的平行样品保温120分钟。结合的放射性配体通过在减压下通过用0.3％聚乙烯亚胺预先处理过的Whatman GF/B玻璃纤维滤器快速过滤来分离。滤器上保留的放射性通过液体闪烁分光光度法来测定。

在1mM氟哌啶醇存在下测定特异性结合为95％。关于从每种测试化合物获得的结果，请参见下表1。

表1

实施例	化合物	D₂ Ki(nM)
实施例	化合物	D₂ Ki(nM)	2	2-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮	3.87
3	2-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮	5.48	2	2-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮	3.87
3		5.48	4	2-[4-(4-苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮	2
5	2-{4-[4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮	2.45	4		2
5		2.45	6	2-[4-(4-茚满-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮	1
7	2-{4-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮	3.46	6	2-[4-(4-茚满-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮	1
7		3.46	8	2-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮	1
9	2-{4-[4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-6-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮	2	8		1
9		2	10	8-{4-[4-(8-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基氧基)-丁基]-哌嗪-1-基}-萘-2-甲腈	2.79
11	2-{4-[4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮	18.9	10		2.79
11		18.9	13	2-[4-(4-茚满-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮	0.59
14	2-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮	1	13	2-[4-(4-茚满-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮	0.59
14		1	15	2-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-5，6，7，9-四氢	1

	-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮
	-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮		16	2-{4-[4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮	1.41
17	2-[4-(4-苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮	1	16		1.41
17		1	18	2-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮	1.79
19	2-{4-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮	0.4	18		1.79
19		0.4	20	2-{4-[4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-6-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮	1
21	2-{4-[4-(7-甲氧基-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮	0.4	20		1
21		0.4	22	8-{4-[4-(8-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-2-基氧基)-丁基]-哌嗪-1-基}-萘-2-甲腈	0.4
23	2-{4-[4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮	3	22		0.4
23		3	25	8-{4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁氧基}-3-甲基-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮	2.45
28	8-{3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-丙氧基-}-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮	4.47	25		2.45
28		4.47	29	8-{4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁氧基}-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮	4.47
30	8-{4-[4-(2-氯-4-氟-3-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮	2	29	8-{4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁氧基}-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮	4.47
30		2	31	8-{4-[4-(2-氯-4-氟-5-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮	6
32	8-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮	3.45	31		6
32	8-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮	3.45	33	8-{4-[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮	2.83
34	8-{4-[4-(6-异丙基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮	2.68	33		2.83
34		2.68	35	8-{4-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧	3

	基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮
	基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮		36	8-{4-[4-(2，3-二氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮	3
37	8-{4-[4-(6-环丙基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮	1.81	36		3
37		1.81	38	8-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮	2.22
39	8-[4-(4-苯并[1，2，5]噻二唑-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮	2.60	38		2.22
39		2.60	40	8-{4-[4-(5-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮	11.4
41	8-{3-[4-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮	1.04	40		11.4
41		1.04	42	8-{4-[4-(8-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮	2.32
43	8-[3-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丙氧基-]-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮	3.24	42		2.32
43	8-[3-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丙氧基-]-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮	3.24	44	8-{3-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮	5.44
45	8-[4-(4-异苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮	6.14	44		5.44
45		6.14	53	8-{3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-丙氧基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮	35
54	8-{4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮	24	53		35
54		24	55	8-{5-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-戊氧基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮	54.4
57	8-{4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁氧基}-3，3-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮	12.5	55		54.4
57		12.5	59	4，4-二甲基-8-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮	3
60	4，4-二甲基-8-[3-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丙氧基-]-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮	9.38	59		3
60		9.38	62	8-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮	6.48
64	8-{5-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-戊烯-1-	9.49	62	8-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮	6.48

	基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮
	基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮		65	8-{5-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-戊基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮	4.47
67	8-{5-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]戊基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮	25	65		4.47
67		25	69	8-{5-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]戊-1-烯基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮	70.9
70	8-{5-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]戊基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮	56.5	69		70.9

如上所述，在这个测定中测试的所有化合物都显示出低于80nM的Ki值。

Claims

1.式1的化合物

或其可药用的盐，其中

G是选自如下式(i)或式(ii)的基团：

而且其中：

J和K独立地选自N、CH和C；

Q、Y和Z独立地选自N或C；

V和W独立地是N、C或CH；

R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴和R¹⁵独立地选自氢、卤、-(＝O)CH₃、(C₁-C₄)烷基和(C₁-C₄)烷氧基、芳基和芳氧基，其中所述(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基和-C(＝O)CH₃基团中的烷基部分以及芳基和芳氧基部分可以任选地被一至三个氟原子取代而且还可以任选地被氨基或羟基取代基取代；

2.权利要求1的化合物或盐，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸和R⁹各自独立地是氢、氟或((C₁-C₄)烷基；条件是，当Q是N时，R¹不存在，当Y是N时，R²不存在，当Z是N时，R⁸不能是氟或羟基，而且当Z是N时，R⁹不存在。

3.权利要求2的化合物或盐，其中A是-(CH₂)_mCH₂-或-(CH₂)_mO-而且m是从3到5的整数。

4.权利要求3的化合物或盐，其中D是N。

5.权利要求4的化合物或盐，其中Q是N。

6.权利要求5的化合物或盐，其中G是式(i)的基团，V是C或CH，而且R¹¹、R¹²和R¹³独立地选自由卤、甲基、乙基、异丙基和环丙基组成的组。

7.权利要求5的化合物或盐，其中G是式(ii)的基团，J和K各自是C或CH，环AA是不饱和的6-元碳环，而且R¹⁶和R¹⁷独立地选自由H、F、甲基、CN和甲氧基组成的组。

8.权利要求1的化合物或盐，选自由如下物质组成的组：

8-{3-[4-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-哌嗪-]-基]-丙氧基-}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮；

8-{3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-丙氧基-}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮；

4，4-二甲基-8-[3-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮；

8-{5-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]戊-1-烯基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[d]氮杂-2-酮；

8-{5-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]戊基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮。

9.药物组合物，它包含：

(a)权利要求1的化合物或其可药用的盐，它在处理所述障碍或病况中是有效的；和

(b)可药用的载体。

10.处理哺乳动物的障碍或病况的方法，包含给需要这种处理的哺乳动物施用有效量的权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中所述障碍或病况选自：单次发作的或复发性大抑郁障碍、心境劣障碍、抑郁性神经症和官能性抑郁症、忧郁性抑郁症；非典型性抑郁；双相型障碍；循环情感性障碍；行为紊乱；破坏性行为障碍；注意缺陷多动症；与智力落后、孤独症和行为紊乱有联系的行为障碍；焦虑性障碍；边缘型人格障碍；精神分裂症和其它精神障碍；谵妄、痴呆和遗忘症和其它认知或神经变性障碍；运动失调，运动障碍；锥体束外的运动失调；化学品依赖性和成瘾；行为成瘾；以及眼部障碍。

11.权利要求10的方法，其中所述障碍或病况选自下组：精神分裂症、情感分裂性精神障碍、妄想性障碍、物质诱导的精神障碍、短时精神障碍、分享性精神障碍、由-般医疗条件引起的精神障碍、以及精神分裂症样精神障碍。

12.用作药物的权利要求1的化合物或盐。

13.用于处理选自下组的障碍或病况的权利要求1的化合物或盐：单次发作的或复发性大抑郁障碍、心境劣障碍、抑郁性神经症和官能性抑郁症、忧郁性抑郁症；非典型性抑郁；双相型障碍；循环情感性障碍；行为紊乱；破坏性行为障碍；注意缺陷多动症；与智力落后、孤独症和行为紊乱有联系的行为障碍；焦虑性障碍；边缘型人格障碍；精神分裂症和其它精神障碍；谵妄、痴呆和遗忘症和其它认知或神经变性障碍；运动失调、运动障碍；锥体束外的运动失调；化学品依赖性和成瘾；行为成瘾；以及眼部障碍。

14.包含用作药物的权利要求1的化合物或盐的组合物。

15.包含用于处理选自下组的障碍或病况药物的权利要求1的化合物或盐的组合物：单次发作的或复发性大抑郁障碍、心境劣障碍、抑郁性神经症和官能性抑郁症、忧郁性抑郁症；非典型性抑郁；双相型障碍；循环情感性障碍；行为紊乱；破坏性行为障碍；注意缺陷多动症；与智力落后、孤独症和行为紊乱有联系的行为障碍；焦虑性障碍；边缘型人格障碍；精神分裂症和其它精神障碍；谵妄、痴呆和遗忘症和其它认知或神经变性障碍；运动失调，运动障碍；锥体束外的运动失调；化学品依赖性和成瘾；行为成瘾；以及眼部障碍。