KR20010033609A - 테트라하이드로벤즈인돌 유도체 - Google Patents

테트라하이드로벤즈인돌 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 세로토닌 수용체에 대하여 단독 또는 복수 종류의 동시에 작용하는 하기 화학식 1의 화합물을 제조하여 중추 및 말초의 세로토닌 제어기능의 이상에 의해 일어날 수 있다고 생각되는 다양한 질환의 치료와 예방에 유용한 당해 화합물을 함유하는 의약 조성물을 제공한다.
화학식 1
위의 화학식 1에서,
R1은 수소원자, 저급 알킬, 아르알킬이며,
R2는 수소원자 또는 특정한 치환기이며,
n은 2 내지 6의 정수이고,
α는 하기 화학식 a, 화학식 b, 화학식 c, 화학식 d 또는 화학식 e이다.
화학식 a
화학식 b
화학식 c
화학식 d
화학식 e
위의 화학식 a 내지 화학식 e에서,
R3은 수소원자 또는 특정한 치환기이며,
X는 NR10, MC0NR11R12, S, S0, S02, 0이며,
R10은 수소원자 또는 특정한 치환기이며,
R11및 R12는 독립하여 수소원자, 저급 알킬이며,
Y는 메틸렌 또는 카보닐이고,
R4는 수소원자 또는 특정한 치환기이며,
R5는 수소원자 또는 특정한 치환기이며,
k는 0 또는 1 내지 3의 정수이며,
m은 0 또는 1 내지 3의 정수이며,
A 및 B는 각각 이중결합을 개재시켜 특정 환을 형성하는 기이며,
단, k+m은 1 내지 3의 정수이고,
G는 CH2, S, 0, C=0이며,
D는 CH, N이며,
p는 1 내지 3의 정수이며,
E 및 J는 각각 이중결합을 개재시켜 벤젠 환 또는 피리딘 환을 형성하는 기이며,
R6및 R7은 독립하여 수소원자, 저급 알킬 등의 특정한 치환기이다.

Description

테트라하이드로벤즈인돌 유도체{Tetrahydrobenzindole derivatives}
현대사회에서 우리들을 둘러 싸고 있는 환경은 심하게 변화하고 있으며 적응하는 것이 점점 곤란해지고 있다. 그리고 사회환경에 대해 대응할 수 없는 부분은 스트레스로 되어 우리들의 신체에 축적되어 이것이 이윽고 신체기능 뿐만 아니라 정신기능에까지 이상을 가져 오는 수가 있다. 이러한 상황하에 약물요법의 중요성은 점점 높아지고 있으며 유용한 약물의 개발이 진행되고 있다.
중추신경계에서 세로토닌(5-HT)의 작용이 시사된 이래, 세로토닌 수용체의 분류, 분포가 서서히 명백해지고 있다. 그리고 최근의 분자생물학적 수법을 사용하는 세로토닌 수용체의 상세한 해석에 의해 5-HT1및 이의 서브타입, 5-HT2및 이의 서브타입, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT6, 5-HT7등의 특정이 이루어지고 있으며 14종류의 세로토닌 수용체가 제창되고 있다[참조: R.D.Ward 등 Neuroscience, 64, 1105-1111, 1995].
또한 세로토닌 수용체의 생리기능에 관해서도 연구가 진행되고 있으며 식욕, 체온조절, 혈압조절 등의 신체기능과의 관련 뿐만 아니라 우울증, 불안, 정신분열, 수면장애 등의 정신기능과의 관련도 명백해지고 있다[참조: P.L.Bonate 등 Clinical Neuropharmacology, 14, 1-16, 1991]. 그리고 현재에는 실제로 5-HT1A수용체 작동 약제, 5-HT2수용체 억제약 및 5-HT 재편입 억제약이 임상적으로 사용되고 있다. 또한 5-HT6가 이미 공지되어 있는 정신분열증 중에서 비정형으로 분류되는 약물 그룹에 특히 친화성이 있으므로 5-HT6는 이들 약물의 유효성에 밀접하게 관련된다고 기재하고 있다[참조: R.D.Ward 등 Neuroscience, 64, 1105-1111, 1995].
클로자핀을 비롯하여 각종 비정형의 분열증 약제가 5-HT6수용체에 친화성이 강하며 또한 몇가지 정형적 분열증 약제는 5-HT6, 5-HT7의 양쪽 수용체에 대하여 고친화성을 나타내는 것이 보고되어 있다[참조: B.L.Roth 등 J.Pharmacol. Exp. Ther., 268(3), 1403-1410, 1994]. 또한, 5-HT1A파샬 아고니스트인 부스피론은 우울증과 불안 증상을 아울러 가지는 환자에 대하여 치료효과가 높은 것으로 보고되어 있다[참조: To11efson G.D.등 Psycopharmacol. Bu11., 27, 163-170, 1991]. 또한 어떤 종류의 N-부틸피페리딘류가 5-HT4를 선택적으로 억제하여 과민성 소화관 증후군의 치료에 유용하다고 기재되어 있으며[참조: L M. Caster 등 J. Med. Chem, 38, 4760-4763, 1995] 또한 5-HT7이 인간에게 있어서 개략적인 하루 리듬의 제어에 중요한 기능을 담당하고 있다고 추정되는[참조: T.W. Lovenberg 등 Neuron, 11, 449-458, 1993] 등의 다양한 생리기능에서 세로토닌 수용체의 중요성이 다수 보고되어 있다.
또한, 인간 및 동물의 뇌내 뿐만 아니라 평활근 조직, 즉 비장, 위, 회장, 소장, 심장 관상혈관 등에 널리 존재하며[참조: A.J.Sleight, DN＆P, 214-223, 1997] 다양한 생리기능을 해내는 것으로 되어 있다. 따라서, 5-HT7수용체에 작용하는 물질의 제조는 이들의 기관에서 생리기능의 연구 및 이들 기관에서 기능의 이상에 의해 일어나는 질병의 치료, 예방에 매우 유익하다.
본 발명자들은 이미, 생체내의 5-HT7수용체에 대하여 결합능이 강한 물질을 찾아냈다. 즉 본 발명자들이 관계한 발명[제WO98/00400호, 일본 특허원 제(평)9-358380호, 제(평)9-358381호, 제(평)10-85913호, 제(평)10-136872호, 제(평)10-229709호, 제(평)10-319336호]에 따르면 생체내의 5-HT7수용체에 대하여 강하게 결합하는 신규한 테트라하이드로벤즈인돌 유도체 및 이들 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물이 제공된다.
상기와 같이 생체내의 5-HT7수용체에 대하여 강하게 결합되는 신규한 테트라하이드로벤즈인돌 유도체가 제공되었지만 5-HT7수용체에 대하여 선택적으로 결합하는 화합물의 제조는 중추 및 말초의 세로토닌 제어기능의 이상에 의해 일어날 수 있다고 생각되는 다양한 질환, 예를 들면 정신질환(조울증, 불안, 정신분열, 간질, 수면장애, 생체 리듬장애, 편두통 등), 순환계 질환(고혈압 등), 소화관 기능이상 등의 치료와 예방에 유용한 동시에 예기치 못한 부작용의 발현을 미연에 방지하는 안정성이 높은 의약품을 제공하는 것이다. 또한 아직 그 기능이 명백하지 않은 5-HT7수용체의 생리기능의 해명 연구에서 이용가치가 높은 화합물을 제공하는 것이다.
따라서 본 발명의 목적은 생체내에서 5-HT7수용체에 대하여 결합능이 강하며 또한 5-HT7수용체에 대하여 선택적으로 결합하는 화합물을 제공하는 것이다.
발명의 개시
본 발명자들은 상기한 과제를 해결하기 위하여 각종 화합물에 관해 검토했다. 그리고 어떤 종류의 테트라하이드로벤즈인돌 유도체가 생체내의 5-HT7수용체에 대하여 결합능이 강하며 또한 5-HT7수용체에 선택적으로 결합하는 것을 밝혀내고 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 즉 본 발명에 따르면 신규한 테트라하이드로벤즈인돌 유도체 및 이들 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물이 제공되는 동시에 이들 화합물을 제조하기 위한 유용한 중간체가 제공된다. 즉 본 발명은 하기의 구성으로 이루어진다.
1.화학식 1의 화합물 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
위의 화학식 1에서,
R1은 수소원자, 저급 알킬, 아르알킬이며,
R2는 수소원자, 할로겐 원자, 저급 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아실, 아실옥시, 알콕시카보닐, 니트로, 아미노, 치환된 아미노, 카바모일, 알킬카바모일이며,
n은 2 내지 6의 정수이고,
α는 하기 화학식 a, 화학식 b, 화학식 c, 화학식 d 또는 화학식 e이다.
위의 화학식 a 내지 화학식 e에서,
R3은 수소원자, 할로겐 원자, 저급 알킬, 하이드록시, 알콕시이며,
X는 NR10, NC0NR11R12, S, S0, S02, 0이며,
R10은 수소원자, 저급 알킬, 알케닐, 옥소알킬, 아르알킬, 시아노알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 치환된 아미노알킬, 알콕시카보닐알킬, 카바모일알킬, 알킬카바모일알킬, 아실, 알콕시카보닐이며,
R11및 R12는 독립하여 수소원자, 저급 알킬이며,
Y는 메틸렌 또는 카보닐이고,
R4는 수소원자, 할로겐 원자, 저급 알킬, 하이드록시, 시아노, 트리할로메틸, 알콕시, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알콕시카보닐, 설파모일, 아미노, 치환된 아미노, 카바모일, 알킬카바모일, 아실, 카복시이며,
R5는 수소원자, 저급 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아실, 페닐, 치환된 페닐이며,
k는 0 또는 1 내지 3의 정수이며,
m은 0 또는 1 내지 3의 정수이며,
A 및 B는 각각 이중결합을 개재시켜 벤젠 환, 티오펜 환, 푸란 환, 이미다졸 환 또는 피라졸 환을 형성하는 기이며,
단, k+m은 1 내지 3의 정수이고,
G는 CH2, S, 0, C=0이며,
D는 CH, N이며,
p는 1 내지 3의 정수이며,
E 및 J는 각각 이중결합을 개재시켜 벤젠 환 또는 피리딘 환을 형성하는 기이며,
R6및 R7은 독립하여 수소원자, 저급 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아실, 페닐, 치환된 페닐이다.
2. 제1항에 있어서, 화학식 1a의 화합물 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
위의 화학식 1a에서,
R2, R3, X 및 n은 위에서 정의한 바와 동일하다.
3. 제2항에 있어서, 화학식 1a-1의 화합물 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
위의 화학식 1a-1에서,
X 및 n은 위에서 정의한 바와 동일하다.
4. 제1항에 있어서, 화학식 1b의 화합물 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
위의 화학식 1b에서,
R2, R3, X, Y 및 n은 위에서 정의한 바와 동일하다.
5. 제4항에 있어서, 화학식 1b-1의 화합물 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
위의 화학식 1b-1에서,
X, Y 및 n은 위에서 정의한 바와 동일하다.
6. 제1항에 있어서, 화학식 1c의 화합물 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
위의 화학식 1c에서,
R1, R4, R5, A, B, k, m 및 n은 위에서 정의한 바와 동일하다.
7. 제6항에 있어서, k+m이 2인 화합물 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
8. 제6항 또는 제7항에 있어서, n이 4인 화합물 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
9. 제1항에 있어서, 화학식 1d의 화합물 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
위의 화학식 1d에서,
R4, G, D, E, J, p 및 n은 위에서 정의한 바와 동일하다.
10. 제1항에 있어서, 화학식 1e의 화합물 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
위의 화학식 1e에서,
R4, R6, R7, D 및 n은 위에서 정의한 바와 동일하다.
11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 의약적으로 허용되는 이의 염을 함유함을 특징으로 하는 의약 조성물.
12. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 의약적으로 허용되는 이의 염을 함유함을 특징으로 하는 정신질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물.
13.화학식 aQ의 화합물 또는 이의 염.
위의 화학식 aQ에서,
Z는 NR13, NC0NR11R12, S0, S02이며,
R13은 카바모일알킬, 알킬카바모일알킬, 알케닐, 옥소알킬이며,
R11및 R12는 독립하여 수소원자, 저급 알킬이며,
Q는 수소원자 또는 보호기이며,
R3은 위에서 정의한 바와 동일하다.
14.화학식 bQ의 화합물 또는 이의 염.
위의 화학식 bQ에서,
R3, Y, Z 및 Q는 위에서 정의한 바와 동일하다.
(발명의 실시의 형태)
본 명세서의 화학물질 및 이들의 제조에 관한 기재에서는 예를 들면, 할로겐 원자란 불소, 염소, 브롬, 및 요오드의 각 원자를 의미하며 또한, 저급 알킬이란 메틸기, 에틸기 등으로 대표되는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬 및 이소프로필, 이소부틸, t-부틸 등의 측쇄 알킬과 이들의 할로겐 치환체를 의미하며 촉매로서 사용하는 염기란 수산화나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민 등을 의미한다. 또한, 치환기란 수소원자 이외의 기를 의미한다.
화학식 1에서 각각의 기호는 하기를 의미한다.
R1은 수소원자, 저급 알킬, 아르알킬이다.
R2는 수소원자, 할로겐 원자, 저급 알킬, 하이드록시, 알콕시(바람직하게는 탄소수 1 내지 4, 예를 들면, 메톡시, 에톡시 등), 아실(바람직하게는 탄소수 1 내지 4), 아실옥시(바람직하게는 탄소수 1 내지 4), 알콕시카보닐(알킬 부분이 바람직하게는 탄소수 1 내지 4), 니트로, 아미노, 치환된 아미노(바람직하게는 저급 알킬로 치환된 아미노, 예를 들면, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), 카바모일, 알킬카바모일(알킬 부분이 바람직하게는 탄소수 1 내지 4)이며 n은 2 내지 6의 정수이다.
화학식 a 및 화학식 b에서 R3은 수소원자, 할로겐 원자, 저급 알킬, 하이드록시, 알콕시(바람직하게는 탄소수 1 내지 4, 예를 들면, 메톡시, 에톡시 등)이다. X는 NR10, NC0NR11R12, S, S0, S02, 0이며 R10은 수소원자, 저급 알킬, 알케닐(바람직하게는 탄소수 1 내지 4), 옥소알킬(바람직하게는 탄소수 1 내지 4), 아르알킬, 시아노알킬(알킬 부분이 바람직하게는 탄소수 1 내지 4), 하이드록시알킬(바람직하게는 탄소수 1 내지 4), 알콕시알킬(각각의 알킬 부분이 바람직하게는 탄소수 1 내지 4), 아미노알킬(바람직하게는 탄소수 1 내지 4), 치환된 아미노알킬(각각의 알킬 부분이 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬아미노알킬, 예를 들면, 디메틸아미노에틸 등), 알콕시카보닐알킬(각각의 알킬 부분이 바람직하게는 탄소수 1 내지 4), 카바모일알킬(알킬 부분이 바람직하게는 탄소수 1 내지 4, 예를 들면, 카바모일메틸, 카바모일에틸 등), 알킬카바모일알킬(각각의 알킬 부분이 바람직하게는 탄소수 1 내지 4), 아실(바람직하게는 탄소수 1 내지 4), 알콕시카보닐(알킬 부분이 바람직하게는 탄소수 1 내지 4, 예를 들면, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 등)이며 R11및 R12는 독립하여 수소원자, 저급 알킬이다. Y는 메틸렌 또는 카보닐이다.
화학식 a 또는 화학식 b의 기의 유리원자가가 있는 N에 Q(수소원자 또는 보호기이다)가 치환된 화합물 중에서 신규한 중간체인 화학식 aQ 또는 화학식 bQ의 화합물에서 R3은 수소원자, 할로겐 원자, 저급 알킬, 하이드록시, 알콕시(바람직하게는 탄소수 l 내지 4, 예를 들면, 메톡시, 에톡시 등)이다. Z는 NR13, NC0NR11R12, S, S0, S02이며 R13은 카바모일알킬(알킬 부분이 바람직하게는 탄소수 1 내지 4, 예를 들면, 카바모일메틸, 카바모일에틸 등), 알킬카바모일알킬(각각의 알킬 부분이 바람직하게는 탄소수 1 내지 4), 알케닐(바람직하게는 탄소수 1 내지 4, 예를 들면, 알릴 등), 옥소알킬(바람직하게는 탄소수 1 내지 4, 예를 들면, 2-옥소-프로필)이며 R11및 R12는 독립하여 수소원자, 저급 알킬이다.
화학식 c에서 R4는 수소원자, 할로겐 원자, 저급 알킬, 하이드록시, 시아노, 트리할로메틸(여기서 할로겐 원자는 상기와 동일하며 3개의 할로겐 원자는 동일하거나 상이할 수 있다. 바람직하게는 트리플루오로메틸 등), 알콕시(바람직하게는 탄소수 1 내지 4, 예를 들면, 메톡시, 에톡시 등), 알킬티오(바람직하게는 탄소수 1 내지 4, 예를 들면, 메틸티오, 에틸티오 등), 알킬설피닐(바람직하게는 탄소수 1 내지 4), 알킬설포닐(바람직하게는 탄소수 1 내지 4), 알콕시카보닐(알킬 부분이 바람직하게는 탄소수 1 내지 4), 설파모일, 아미노, 치환된 아미노(바람직하게는 저급 알킬로 치환된 아미노, 예를 들면, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), 카바모일, 알킬카바모일(바람직하게는 알킬 부분이 저급 알킬인 것, 예를 들면, 디메틸카바모일 등), 아실(바람직하게는 탄소수 1 내지 4, 예를 들면 아세틸), 카복시이다.
R5는 수소원자, 저급 알킬, 하이드록시, 알콕시(바람직하게는 탄소수 1 내지 4, 예를 들면, 메톡시, 에톡시 등), 아실(바람직하게는 탄소수 1 내지 4, 예를 들면 아세틸), 페닐, 치환된 페닐이다.
k는 0 또는 1 내지 3의 정수이며 m은 0 또는 1 내지 3의 정수이다. 단, k+m은 1 내지 3의 정수이다. 즉 메틸렌쇄에 결합되는 질소원자는 5 내지 7원환을 형성하며 바람직하게는 6원환을 형성한다. 당해 질소 함유 복소환은 이의 이중결합을 개재시켜 A 및 B에 의해 형성되는 벤젠환, 티오펜환, 푸란환, 이미다졸환 또는 피라졸환과 축합하고 있으며 화학식 c 전체로서 인돌리닐, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제피닐, 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제피닐, 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제피닐, 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딜, 4,5,6,7-테트라하이드로플루오로[3,2-c]피리딜, 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딜 등이다. n은 바람직하게는 4이다.
화학식 d 및 화학식 e에서, R4는 상기 화학식 c중의 것과 동일하며 동일한 것이 바람직하다. G는 CH2, S, 0, C=0이며 D는 CH, N이다. p는 1 내지 3의 정수이다. E 및 J는 각각 이중결합을 개재시켜 벤젠 환 또는 피리딘 환을 형성하는 기이다. R6및 R7은 독립하여 수소원자, 저급 알킬, 하이드록시, 알콕시(바람직하게는 탄소수 1 내지 4, 예를 들면, 메톡시, 에톡시 등), 아실(바람직하게는 아세틸 등), 페닐, 치환된 페닐(바람직하게는 할로겐으로 치환된 페닐, 예를 들면, 클로로페닐, 브로모페닐 등)이다.
또한, 화학식 1에서 R2, R3, R4또는 R5는 당해 환 위의 모든 수소원자를 대표할 수 있는 기호이며 R2, R3, R4또는 R5가 치환기의 경우에는 당해 환 위의 모든 수소원자에 대하여 독립으로 치환할 수 있는 것으로 완전히 치환하지 않아도 1개소 또는 복수 개소에 걸쳐 동일하거나 상이하게 치환할 수 있다.
본 발명에 따라 제공되는 화합물은 하기에 기재된 화학합성법에 의해 제조한다.
화학식 1의 화합물[이하, 「본 발명의 화합물(1)」이라고 기재한다]은 미리 제조한 화학식 5(여기서, α는 상기와 동일하다)의 화합물 또는 이의 염을 미리 제조한 화학식 4(여기서, W는 할로겐 원자 및 메탄설포닐옥시, 에탄설포닐옥시 등의 알킬설폰산에스테르 잔기 또는 벤젠설포닐옥시, p- 톨루엔설포닐옥시 등의 아릴설폰산 에스테르 잔기이며 R1, R2, n은 상기와 동일하다)의 화합물(이하, 「화합물(4)」라고 한다. 기타 화학식의 화합물도 이와 동일하게 기재한다)과 반응시켜 수득할 수 있다(반응식 1).
상기한 반응은 염기의 존재하 또는 비존재하에 무용매 또는 불활성 용매로 희석한 후에 상온 내지 가열의 범위에서 실시한다. 사용되는 불활성 용매의 예로서는 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 등이 있으며 사용되는 염기의 예로서는 알칼리 금속의 염류, 예를 들면 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 탄산염류, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 등의 중탄산염류 또는 트리알킬아민류, 피리딘염기류 등을 들 수 있다.
상기한 화합물(4) 및 화합물(5)의 각각의 치환기를 여러가지로 선택함으로써 화합물(1a), 화합물(1a-1), 화합물(1b), 화합물(1b-1), 화합물(lc), 화합물(1d) 및 화합물(1e)을 제조할 수 있다.
반응식 1 내의 화합물(4)에서 R1이 수소원자인 경우에는 유기 합성원료인 2a,3,4,5-테트라하이드로벤즈[cd]인돌-2-(1H)온[화합물(2-1)]에 대하여 각종 방향환에 대한 치환반응을 실시하여 화합물(2-2)을 수득한 다음, 화합물(3)[화학식 3에서, W, n은 상기와 동일하다]을 반응시켜 화합물(4-2)을 수득하거나 화합물(2-1)과 화합물(3)로부터 유도되는 화합물(4-1)에 대하여 각종 방향환에 대한 치환반응을 실시하여 화합물(4-2)을 수득할 수 있다(반응식 2). 또한, 방향환 위에 도입한 치환기는 화합물(5)와 반응시키기 전 또는 반응시킨 후에 화학반응에 의해 별도의 치환기로 변환시킬 수 있다.
또한, R1이 저급 알킬 또는 아르알킬기인 경우에는 다음 반응공정을 사용할 수 있다.
벤즈[cd]인돌-2(1H)온[화합물(2-0)]을 출발원료로 하여 화합물(6)[화학식 6에서, W는 상기와 동일하며 R은 저급 알킬기, 아르알킬기이다]을 염기의 존재하에 반응시켜 화합물(2-0-1)로 하고,
다음에 화합물(2-0-1)을 수소 분위기 하에서 라니 니켈을 촉매로 하여 반응시켜 화합물(2-3)로 한다.
반응식 2에서 화합물(2-1)을 대신하여 화합물(2-3)을 사용함으로써 화합물(4)에서 R1이 R인 화합물(4-3) 또는 다시 R2가 치환기인 화합물(4-4)을 수득할 수 있다(반응식 3).
또한, 본 발명의 화합물(1)의 합성은 반응식 1에서 화합물(4)을 대신하여 하기 화합물(4-5)을 사용할 수 있다.
화합물(4-5)은 반응식 2 또는 반응식 3에서 화합물(3)을 대신하여 CH2=CH-(CH2)n-1-W(여기서, n, W는 상기와 동일하다)의 알켄류 또는 q-(CH2)n-W(여기서, q는 보호된 수산기이며 n, W는 상기와 동일하다)를 사용하여 합성한다.
화합물(2-1 내지 4)에 CH2=CH-(CH2)n-1-W 또는 q-(CH2)n-W를 염기의 존재하에 반응시킨 다음, 알켄에 사산화오스뮴 및 과요오드산나트륨을 작용시켜 알데하이드체로 변환하거나 q의 탈보호, 산화를 실시하는 등에 의해 화합물(4-5)의 알데하이드체로 한 다음, 당해 알데하이드체와 화합물(5)의 2급 아민류에서 트리아세톡시수소화붕소나트륨을 사용하여 환원적 아미노알킬화 반응을 실시함으로써 원하는 화합물(1)을 수득할 수 있다.
방향환으로의 치환기 R2의 도입은 종래부터 공지된 방향족 전자요구 치환반응에 의해 실시하는 것이 바람직하다. 방향족 전자요구 치환반응의 예로서는 할로겐화, 프리델·크래프트 반응을 사용하는 알킬화 및 아실화, 니트로화 등을 들 수 있다.
할로겐화의 바람직한 예로서는 적절한 촉매의 존재하 또는 비존재하에 이황화탄소, 사염화탄소, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 아세트산, 물 등의 용매중에서 0℃ 내지 가열 환류하에 실시한다. 할로겐화제로서 불소, 염소, 브롬, 요오드 이외에 1-플루오로피리디늄트리플루오레이트, 1-플루오로-2,6-디클로로피리디늄테트라플루오로보레이트 등의 비치환 또는 치환된 N-플루오로피리디늄염류, N-플루오로-N-프로필-p-톨루엔설폰아미드 등의 N-플루오로-N-알킬-설폰아미드류, N-플루오로벤젠설폰이미드 등의 N-플루오로설폰이미드류, 차아염소산나트륨, N-브로모석신이미드 등이 사용된다.
프리델·크래프트 반응은 촉매의 존재하에 이황화탄소, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 니트로벤젠 등의 용매중에서 0℃ 내지 가열 환류하에 실시한다. 알킬화제로서는 할로겐화 탄화수소 이외에 메탄올, 에탄올 등의 알콜, 프로펜 등의 올레핀 화합물 등이 사용된다. 또한, 아실화제로서는 염화아세틸, 염화프로필 등의 아실할라이드 이외에 무수 아세트산 등의 산 무수물이나 아세트산, 프로피온산 등의 카복실산이 사용된다. 또한 옥살산클로라이드, 트리포스겐 등을 사용하여 산 클로라이드 유도체로 한 다음, 물, 알콜, 아민류 등으로 분해하여 각각 카복실산 유도체, 에스테르 유도체, 아미드 유도체로 할 수 있다. 바람직한 촉매로서 염화알루미늄, 염화철, 삼불화붕소, 염화주석, 염화아연 등의 루이스산 이외에 불화수소, 황산, 폴리인산 등의 양성자산이 사용된다.
니트로화 반응의 예로서는 진한 질산과 진한 황산으로 실시하거나 물, 아세트산, 무수 아세트산 용액 속에서 아세트산을 사용하여 실시할 수 있다. 또한, 질산에틸 등의 질산에스테르, 질산아세틸 등의 혼합산, 니트로늄테트라플루오로보레이트 등의 니트로늄염류 등도 사용된다.
또한, 필요하면 방향환 위에 도입한 치환기 R2는 화학반응에 의해 다른 치환기로 변환할 수 있다. 당해 반응은 다른 관능기, 구조 등에 영향을 주지 않으면 반응식 1에서의 화합물(5)과 반응시키기 전에 실시할 수 있으며 화합물(5)과 반응시킨 후에 실시할 수 있다. 예를 들면, 아세틸기와 같은 아실기에 대하여 m-클로로과벤조산, 트리플루오로과아세트산 등의 과산화물을 필요하면 트리플루오로아세트산 등의 산촉매의 존재하에 반응시켜 방향환과 카보닐기 사이에 산소원자를 삽입하여 아실옥시기로 변환할 수 있다. 또한, 아실옥시기는 가수분해 등에 의해 아실기를 제거하여 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 염기의 존재하에 요오드화메틸 등의 알킬화제를 반응시켜 알콕시기로 변환할 수 있다. 또한, 메톡시카보닐기와 같은 에스테르기에 대하여 직접 또는 카복실산에서 가수분해한 다음, 활성 에스테르 등의 반응성 유도체를 경유하여 암모니아, 1급 아민, 2급 아민 등을 반응시키면 각각, 카바모일 유도체, 아미드 유도체 등으로 변환할 수 있다.
반응식 2 중에서 화합물(3)은 이른바 반응 중간체에 속하는 것이며 통상적으로 합성시약으로서 입수하거나 화학식 H0-(CH2)n-0H(여기서, n은 상기와 동일하다)의 디올류로부터 합성한다. 즉 디올류에 티오닐클로라이드 또는 티오닐브로마이드를 반응시켜 디할라이드로서 수득하거나 메탄설포닐클로라이드와 같은 알킬설폰산할라이드 또는 벤젠설포닐클로라이드와 같은 아릴설폰산할라이드를 반응시켜 디설포네이트로서 수득할 수 있다. 또한 할로겐화 반응의 기타 예로서 트리페닐포스핀 존재하에 사염화탄소 또는 사브롬화탄소를 사용하는 할로겐화도 사용할 수 있다.
다음에 반응식 1 중에 기재된 화합물(5)(α-H)에 관해서 설명한다.
화합물(5)은 기(a) 내지 (e)중의 어느 하나의 기의 유리 원자가가 있는 N에 수소원자가 치환된 것이다.
하기에 기(a)의 유리 원자가가 있는 N에 수소원자가 치환된 화합물을 화합물(aH)라고 기재한다. 동일하게 기(b) 내지 (e)의 유리원자가가 있는 N에 수소원자가 치환된 화합물을 화합물(bH) 내지 (eH)라고 기재한다.
화합물(aH)에 관해서 설명한다.
X가 NR10, NC0NR11R12중의 어느 하나인 경우에는 시판하는 2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌류를 사용하거나 시판하는 트리프타민 유도체와 포름알데하이드로부터 Pictet-Spengler 반응(예: 0rganic Reactions, 6, 151, 1951) 등에 의해 유도할 수 있다. 또한 이들로부터 각종 화학반응에 의해 유도되는 2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌의 9위치 수식체를 사용할 수 있다. 이의 예로서는 9-알킬 유도체, 9-아실 유도체, 9-카바모일 유도체, 9-알콕시카보닐 유도체 등을 들 수 있다.
상기한 2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌의 9위치 수식체는 2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌류의 2위치 2급 아미노기를 통상적으로 사용되는 보호기로 보호하여 알킬화, 아실화 등의 화학반응을 실시한 다음, 탈보호하여 수득할 수 있다. 사용되는 보호기는 알킬화, 아실화 등의 화학반응의 조건에서 안정적이며 탈보호가 용이한 것이 바람직하며 이의 예로서는 t-부톡시카보닐기, 벤질옥시카보닐기 등의 카바메이트 이외에 벤질기를 들 수 있다.
상기한 2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌의 9위치 수식체의 합성예로서는 2위치 아미노기를 보호한 2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4,b]인돌 유도체에 수소화나트륨, n-부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드 등의 강염기의 존재하에 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 톨루엔, 1,2-디메톡시에탄, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등의 불활성 용매로 희석한 후에 저온 내지 가열의 범위에서 실시하는 것이 바람직하다. 사용하는 알킬화제의 예로서는 요오드화메틸, 브롬화에틸, 브롬화알릴 등의 직쇄 할로겐화알킬 또는 직쇄 할로겐화알케닐, 브롬화이소프로필, 브롬화이소부틸 등의 측쇄 할로겐화알킬 등 이외에 클로로메틸메틸에테르, 브로모아세토니트릴, 브로모벤질, 브로모아세트아미드, 브로모아세트산메틸, 2-클로로-N,N-디메틸에틸아민 등이 있으며 또한 사용되는 아실화제의 예로서는 염화아세틸, 염화프로피오닐, 염화이소부틸릴 등의 할로겐화아실 이외에 염화디메틸카바모일, 염화디에틸카바모일, 클로로포름산메틸, 클로로포름산에틸 등을 들 수 있다.
또한 2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌의 9-카바모일 유도체, 9-알콕시카보닐 유도체는 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 톨루엔, 1,2-디메톡시에탄, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등의 불활성 용매중에서 수소화나트륨, n-부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드 등의 강염기의 존재하에 트리포스겐에 의해 클로로포름화한 다음, 암모니아, 메틸아민 등의 아민류를 반응시키거나 메탄올, 에탄올 등의 알콜류를 반응시켜 합성할 수 있다.
또한, X가 S, S0, S02, 0중의 어느 하나인 경우에는 종래의 공지된 방법에 의해 화합물(aH)를 합성할 수 있다. 예를 들면, 3,4-디하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘은 치환 또는 무치환의 티오페놀과 4-클로로아세토에틸 아세테이트에스테르로부터 수득되는 4-(페닐티오)아세토에틸 아세테이트에스테르를 환화, 아미드화, 아미드의 환원, Pictet-Spengler 환화를 경유하여 합성할 수 있다(참조: J. Heterocyclic Chem., 16,1321, 1979). 또한 9위치 황원자를 산화함으로써 설폭사이드 유도체 및 설폰 유도체로 할 수 있다. 예를 들면, 3,4-디하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘의 2위치 아미노기를 t-부톡시카보닐기, 벤질옥시카보닐기 등의 보호기로 보호한 다음, m-클로로과벤조산 또는 과산화수소 등으로 선택적으로 황원자를 산화하여 탈보호함으로써 3,4-디하이드로-9-옥소-9-λ4-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘 또는 3,4-디하이드로-9,9-디옥소-9-λ6-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘을 수득할 수 있다. 한편, 3,4-디하이드로-1H-벤조[4,5]푸로[2,3-c]피리딘은 예를 들면, 3-(2H)벤조[b]푸란온과 디에틸시아노메틸포스포에이트에서 수득되는 3-시아노메틸벤조[b]푸란을 니트릴의 환원, 포름아미드화, 환화, 이민의 환원을 경유하여 합성할 수 있다[참조: 일본 공개특허공보 제(소)63-22581호].
본 발명의 화합물(1)을 제조하기 위한 신규한 중간체인 화합물(aQ)(Q는 수소원자 또는 보호기)는 상기한 X가 Z인 경우이며 상기와 동일하게 합성된다.
다음에 화합물(bH)에 관해서 설명한다.
X가 0이며 Y가 메틸렌인 경우에는 종래의 공지된 방법에 의해 합성할 수 있다. 즉 반응식 4에 기재된 바와 같이 벤즈옥사진 유도체(7)(참조: Gupta. S.P.등, Synthesis, 9, 660, 1974)의 1급 아미노기를 벤질옥시카보닐기 등의 적절한 보호기(Q)에 의해 보호하여 화합물(8)을 수득하고 클로로아세틸화 유도체(9), 피라지노벤즈옥사진 유도체(10)으로의 환화, 아미드의 환원에 의한 화합물(11), 보호기(Q)의 제거를 경유하여 화합물(bH-1)을 합성할 수 있다(참조: E.W. Baxter 등의 Bioorg. Med. Chem. Lett. 7, 763, 1997).
또한, X가 S, S0, S02중의 어느 하나이며 Y가 메틸렌인 경우에는 종래의 공지된 화합물인 3,4-디하이드로-3-아미노메틸-2H-1,4-벤즈티아진(참조: P.Me11oni 등, J. Heterocyclic Chem., 20, 139, 1983)으로부터 반응식 4에 기재된 방법에 의해 1,2,3,4,4a,5-헥사하이드로피라지노[2,1-c]-1,4-벤즈티아진을 합성할 수 있으며 또한 화합물(11)의 6위치 황원자를 m-클로로과벤조산 또는 과산화수소 등으로 선택적으로 산화하여 탈보호하면 설폭사이드 유도체 및 설폰 유도체의 화합물(bH)를 수득할 수 있다.
또한, X가 NR10, NC0NR11R12중의 어느 하나이며 Y가 카보닐 또는 메틸렌인 경우에는 종래의 공지된 화합물인 2,3,4,4a-테트라하이드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-5(6H )온 유도체 또는 2,3,4,4,a,5,6-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린 유도체[참조: 일본 공개특허공보 제(소)52-114000호]로부터 알킬화, 아실화 등의 화학 수식을 실시하여 화합물(bH)를 합성할 수 있다. 예를 들면, 2,3,4,4a-테트라하이드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-5(6H)-온의 3위치가 벤질옥시카보닐기 등의 적절한 보호기에 의해 보호된 화합물에 수소화나트륨 등의 염기의 존재하에 요오드화메틸, 브롬화에틸 등의 알킬화제와 반응시킴으로써 아미드질소에 알킬기를 도입할 수 있다. 또한 2,3,4,4a,5,6-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린의 3위치가 벤질옥시카보닐기 등의 적절한 보호기에 의해 보호된 화합물에 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에 염화아세틸, 염화프로피오닐, 염화이소부틸릴 등의 할로겐화아실 이외에 무수 트리플루오로아세트산, 염화디메틸카바모일, 염화디에틸카바모일, 클로로포름산메틸, 클로로포름산에틸 등의 아실화제를 반응시킴으로써 6위치 수식체인 화합물(bH)이 수득된다.
본 발명의 화합물(1)을 제조하기 위한 신규한 중간체인 화합물(bQ)(Q는 수소원자 또는 보호기)는 X가 Z인 경우이며 상기와 동일하게 합성된다.
다음에 본 발명의 화합물(1)을 제조하기 위한 중간체인 화합물(cH)의 합성법에 관해 상세하게 기재한다.
질소 함유 복소환의 탄소-탄소 이중결합과 이의 구성 탄소원자에 결합되는 기A 및 기B에 의해 벤젠환이 형성되며 또한 k+m이 3인 경우에는 종래의 공지된 화합물인 2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[c]아제핀-1-온 또는 1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온[참조: Tetrahedron, 49, 1807, 1993]으로부터 유도할 수 있다.
또한, 화합물(cH) 중에서 질소 함유 복소환의 탄소-탄소 이중결합과 이의 구성 탄소원자에 결합되는 기A 및 기B에 의해 티오펜환이 형성되는 경우에는 종래의 공지된 화합물인 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복실산[참조: 일본 공개특허공보 제(평)5-60836호], 4,5,6,7-테트라하이드로티에노 [2,3-c]피리딘-2-카복실산, 5,6,7,8-테트라하이드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-2-카복실산 또는 5,6,7,8-테트라하이드로-4H-티에노[2,3-c]아제핀-2-카복실산으로부터 각종 유도체를 합성할 수 있다[참조: 제W094/21599호].
또한, 화합물(cH) 중에서 질소 함유 복소환의 탄소-탄소 이중결합과 이의 구성 탄소원자에 결합되는 기A 및 기B에 의해 푸란환이 형성되는 경우에는 종래의 공지된 화합물인 4,5,6,7-테트라하이드로푸로[3,2-c]피리딘, 4,5,6,7-테트라하이드로푸로[2,3-c]피리딘, 5,6,7,8-테트라하이드로-4H-푸로[2,3-c]아제핀 또는 5,6,7,8-테트라하이드로-4H-푸로[2,3-d]아제핀으로부터 각종 유도체를 합성할 수 있다[참조: 일본 공개특허공보 제(평)9-118681호].
또한, 질소 함유 복소환의 탄소-탄소 이중결합과 이의 구성 탄소원자에 결합되는 기A 및 기B에 의해 피라졸환이 형성되며 k가 0인 경우에는 종래의 공지된 방법에 의해 합성할 수 있다. 즉, 하기 반응식 5에 기재된 바와 같이 보호된 케토 환상 아민(12)(여기서, Q1은 벤질 등의 보호기이며 m은 1 내지 3의 정수이다)와 과잉의 N,N-디알킬포름아미드디메틸아세탈 유도체를 통상적으로 50℃ 내지 150℃에서 30분 내지 10시간 동안 반응시킴으로써 화합물(13)을 수득한 다음, 화합물(13)에 대하여 1 내지 5당량의 하이드라진 또는 저급 알킬하이드라진을 메탄올 등의 저급 알콜을 용매로하여 통상적으로 20℃ 내지 100℃에서 10분 내지 30시간 동안 축합하여 화합물(cQ-1)을 수득하고 다음에 보호기의 제거를 경유하여 당해 화합물(cH-1)[화합물(cQ-1)의 Q1가 H인 화합물]을 합성할 수 있다[참조: 일본 공개특허공보 제(평)6-73056호].
화합물(cH)의 합성법에서 화합물(cH)의 치환기 R4, R5는 상기한 반응의 장애가 되지 않는 것이면 원료로서 사용하는 화합물의 환 위에 치환기를 갖는 것을 적절하게 선택할 수 있으며 또한, 당해 치환기를 화합물(cH)을 합성한 후에 치환할 수 있다. 이의 대표적인 예로서 R4에서는 할로겐 원자, 저급 알킬, 하이드록시, 시아노, 트리할로메틸(여기서 할로겐 원자는 상기와 동일하며 3개의 할로겐 원자는 동일하거나 상이할 수 있다. 바람직하게는 트리플루오로메틸 등), 알콕시(바람직하게는 탄소수 1 내지 4, 예를 들면, 메톡시, 에톡시 등), 알킬티오(바람직하게는 탄소수 1 내지 4, 예를 들면, 메틸티오, 에틸티오 등), 알킬설피닐(바람직하게는 탄소수 1 내지 4), 알킬설포닐(바람직하게는 탄소수 1 내지 4), 알콕시카보닐(알킬 부분이 바람직하게는 탄소수 1 내지 4), 설파모일, 아미노, 치환 아미노(바람직하게는 저급 알킬로 치환된 아미노, 예를 들면, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), 카바모일, 알킬카바모일(바람직하게는 알킬 부분이 저급 알킬인 것, 예를 들면 디메틸카바모일 등), 아실(알킬 부분이 바람직하게는 탄소수 1 내지 4, 예를 들면 아세틸), 카복시 등을 들 수 있으며 R5에서는 수소원자, 저급 알킬, 하이드록시, 알콕시(바람직하게는 탄소수 1 내지 4, 예를 들면, 메톡시, 에톡시 등), 아실(바람직하게는 탄소수 1 내지 4, 예를 들면 아세틸), 페닐, 치환 페닐 등을 들 수 있다.
화합물(cH)의 2급 아민류에 관해서 보다 구체적으로 하기에 기재한다;
인돌린,
2-메틸인돌린,
2,3-디메틸인돌린,
1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린,
6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-메틸퀴놀린,
1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,
6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,
6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,
6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-1-메틸이소퀴놀린,
1-[5-클로로-2-(메틸아미노)-페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,
2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀,
2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀,
5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀,
4,5.6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘,
4,5,6,7-테트라하이드로티에노[2,3-c]피리딘,
2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘,
3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘,
2,3-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘,
4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복실산,
4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복실산메틸에스테르,
2-카바모일-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘,
2-디메틸카바모일-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘,
4,5,6,7-테트라하이드로푸로[3,2-c]피리딘,
4,5,6,7-테트라하이드로푸로[2,3-c]피리딘,
4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘,
4,5,6,7-테트라하이드로-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘,
4,5,6,7-테트라하이드로-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘,
4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 등.
다음에 본 발명의 화합물(1)을 제조하기 위한 중간체인 화합물(dH) 및 화합물(eH)의 합성법에 관해서 상세하게 기재한다.
화합물(dH)는 대응하는 화합물(14)(여기서, R4, G, E, J, p는 상기와 동일하다)의 케톤을 수소화붕소나트륨에 의해 환원하여 화합물(15)의 알콜체로 한다(반응식 6).
다음에 화합물(15)을 염화티오닐을 사용하여 염소화함으로써 화합물(16)로 한다(반응식 7).
당해 화합물(16)과 화합물(17)인 N-t-부톡시카보닐피페라진을 염기의 존재하에 축합시킴으로써 화합물(18)로 한다(반응식 8).
또한 화합물(18)을 산성 조건하에 탈 t-부톡시카보닐화함으로써 화합물(dH-H-이 합성된다(반응식 9).
또는 화합물(dH)의 다른 합성예로서는 우선, 화합물(19)인 4-브로모피리딘과 대응하는 케톤인 화합물(14)을 에테르 중에서 n-부틸리튬을 사용하여 반응시켜 화합물(20)로 한다(반응식 10).
이러한 화합물(20)을 수소 분위기 하에서 촉매로서 산화백금을 사용하여 환원함으로써 화합물(dH-2)가 합성된다(반응식 11).
화합물(eH)는 화합물(21)(여기서, y는 할로겐 원자이며 R4, R6, R7은 상기와 동일하다)을 화합물(17)인 N-t-부톡시카보닐피페라진을 염기의 존재하에 축합 시킴으로써 화합물(22)로 한다.
또한 화합물(22)을 산성 조건하에서 탈 t-부톡시카보닐화함으로써 화합물(eH-1)이 합성된다(반응식 13).
또는, 화합물(eH)의 다른 합성예로서는 화합물(19)인 4-브로모피리딘과 화합물(23)(여기서, R4는 상기와 동일하며 R8은 저급 알킬, 페닐, 치환된 페닐기이다)의 대응하는 케톤을 에테르 중에서 n-부틸리튬을 사용하여 반응시켜 화합물(24)로 한다(반응식 14).
이러한 화합물(24)을 수소 분위기 하에서 촉매로서 산화백금을 사용하여 환원함으로써 화합물(eH-2)가 합성된다(반응식 15).
또한 화합물(eH-2)를 수소 분위기 하에서 촉매로서 팔라듐탄소를 사용하여 환원함으로써 화합물(eH-3)이 합성된다(반응식 16).
화합물(14)은 반응식 6에 기재된 바와 같이 수소화붕소나트륨에 의해 화합물(15)로 변경된다. 이러한 반응은 통상적으로 알콜 또는 물에 의해 희석된 뒤에 실시하고 상온 내지 가온의 범위에서 진행한다. 사용하는 알콜의 예로서는 메탄올, 에탄올 등을 들 수 있다.
화합물(16)은 반응식 7에 기재된 바와 같이 화합물(15)을 염화티오닐을 사용하여 염소화함으로써 수득된다. 이러한 반응은 무용매하 또는 염소화 용매 또는 방향족 용매에 의해 희석된 뒤에 실시된다. 사용하는 용매의 예로서 염소화 용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 방향족 용매로는 벤젠, 톨루엔 등을 들 수 있다.
화합물(16) 또는 화합물(21)은 반응식 8, 12에 기재된 바와 같이 화합물(17)인 N-t-부톡시카보닐피페라진을 염기의 존재하에 반응을 실시하여 원하는 화합물(18) 또는 화합물(22)로 변경된다. 이러한 반응은 무용매하 또는 불활성 용매로 희석된 뒤에 실시하며 염기의 존재 또는 비존재하에 촉매량의 요오드화칼륨 또는 요오드화나트륨의 존재하 또는 비존재하에 상온 내지 가열의 범위에서 진행한다. 사용하는 불활성 용매의 예로서는 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 메틸에틸케톤 등이 있으며 염기의 예로서는 알칼리 금속의 염류, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 탄산염류, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 등의 중탄산염류 또는 트리알킬아민류, 피리딘 염기류 등이 사용되는 이외에 원료물질로서 사용되는 2급 아민 자신을 과잉으로 사용하여 대용할 수 있다.
화합물(18) 또는 화합물(22)의 화합물은 반응식 9, 13에 기재된 바와 같이 산성 조건하에서 t-부톡시카보닐기를 탈리함으로써 화합물(dH-1) 또는 화합물(eH-1)로 변경된다. 사용하는 산의 예로서는 염산, 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있다.
화합물(19)은 반응식 10, 14에 기재된 바와 같이 화합물(14) 또는 화합물(23)과 n-부틸리튬을 사용하여 반응시킴으로써 화합물(20) 또는 화합물(24)로 변경된다. 반응은 에테르 용매로 희석된 뒤에 실시하며 -78℃ 내지 실온의 범위에서 진행한다. 사용하는 에테르 용매의 예로서는 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄 등을 들 수 있다.
화합물(20) 또는 화합물(24)은 반응식 11, 15에 기재된 바와 같이 산화백금 존재하에 접촉 수소환원되어 화합물(dH-2) 또는 화합물(eH-2)로 변경된다. 화합물(eH-2)는 반응식 16에 기재된 바와 같이 Pd-C 존재하에 접촉 수소환원되어 화합물(eH-3)이 수득된다.
이들 반응은 극성 용매 또는 비극성 용매에 의해 희석된 뒤에 실시하며 상압하 또는 가압하에 진행한다. 사용하는 용매의 예로서 극성 용매로는 물, 알콜, 아세트산, 비극성 용매로는 에테르, 벤젠, 헥산 등을 들 수 있다.
화합물(dH) 또는(eH)의 합성법에서 치환기 R4, R6, R7은 상기한 반응의 장애가 되지 않는 것이면 원료로서 사용하는 화합물(14), 화합물(21) 또는 화합물(23)에서의 벤젠환 및 피리딘환 위에 치환기를 갖는 것을 적절하게 선택할 수 있다.
화합물(dH)의 합성원료의 케톤류인 화합물(14)에 관해서 보다 구체적으로 하기에 기재한다 ;
1-인다논,
6-메틸-1-인다논,
4-메틸-1-인다논,
5-플루오로-1-인다논,
5-클로로-1-인다논,
5-브로모-1-인다논,
4-하이드록시-1-인다논,
4-메톡시-1-인다논,
5-메톡시-1-인다논,
6-메톡시-1-인다논,
α-테트랄론,
5-하이드록시-1-테트랄론,
5-메톡시-1-테트랄론,
6-메톡시-1-테트랄론,
7-메톡시-1-테트랄론,
1-벤조스펠론,
8-플루오로-1-벤조스펠론,
4-클로마논,
티오클로만-4-온,
6-플루오로-4-클로마논,
6-메틸-4-클로마논,
6-클로로-4-클로마논.
화합물(eH)의 합성원료의 할라이드류인 화합물(21)에 관해서 보다 구체적으로 하기에 기재한다;
벤질클로라이드,
벤질브로마이드,
(1-브로모에틸) 벤젠,
2-플루오로벤질클로라이드,
2-클로로벤질클로라이드,
2-클로로벤질브로마이드,
2-브로모벤질브로마이드,
2-메틸벤질브로마이드,
2-메틸벤질클로라이드,
3-플루오로벤질클로라이드,
4-플루오로벤질브로마이드,
4-플루오로벤질클로라이드,
3-플루오로벤질브로마이드,
3-클로로벤질클로라이드,
4-클로로벤질클로라이드,
3-클로로벤질브로마이드,
3-브로모벤질클로라이드,
3-브로모벤질브로마이드,
4-브로모벤질브로마이드,
3-메틸벤질클로라이드,
3-메틸벤질브로마이드,
4-메틸벤질클로라이드,
4-메틸벤질브로마이드,
4-t-부틸벤질브로마이드,
2-트리플루오로메틸벤질클로라이드,
2-트리플루오로메틸벤질브로마이드,
4-트리플루오로메틸벤질클로라이드,
4-트리플루오로메틸벤질브로마이드,
4-비닐벤질클로라이드,
클로로-디페닐메탄,
브로모-디페닐메탄,
트리페닐메틸클로라이드,
트리페닐메틸브로마이드,
클로로(4-클로로페닐)-페닐메탄,
클로로비스(4-플루오로페닐)-메탄.
화합물(eH)의 합성원료의 케톤류인 화합물(23)에 관해 보다 구체적으로 하기에 기재한다;
아세토페논,
프로피오페논,
부틸페논,
이소부틸페논,
발레로페논,
2,2-디메틸프로피오페논,
4'-메틸프로피오페논,
3'-메틸아세토페논,
4'-메틸아세토페논,
4'-메틸프로피오페논,
4'-에틸아세토페논,
4'-부틸아세토페논,
2'-메톡시아세토페논,
3'-메톡시아세토페논,
3'-(트리플루오로메톡시)-아세토페논,
4'-(트리플루오로메톡시)-아세토페논,
4'-에톡시아세토페논,
2'-니트로아세토페논,
4'-니트로아세토페논,
벤조페논,
2-메틸벤조페논,
3-메틸벤조페논,
4-메틸벤조페논,
4-벤조비페닐,
2,4-디페닐벤조페논,
2,5-디페닐벤조페논,
3,4-디페닐벤조페논,
3-(트리플루오로메틸)-벤조페논,
4-(트리플루오로메틸)-벤조페논,
3,3'-비스(트리플루오로메틸)-벤조페논,
3,4'-비스(트리플루오로메틸)-벤조페논,
4-메톡시벤조페논,
3,3'-디니트로벤조페논.
본 발명의 화합물(1)의 합성에서 반응 혼합물로부터의 목적물의 정제는 합성화학상에 있어서 잘 사용되고 있는 방법, 즉 반응물을 물과 물에 임의로 혼화되지 않는 유기용매, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 아세트산부틸, 메틸이소부틸케톤, 클로로포름, 디클로로메탄 등으로 분배 추출하여 농축, 결정화 등으로 실시할 수 있다. 또한, 필요에 따라 예를 들면, 알루미나, 실리카 겔, 흡착 수지 등을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 따른 분획 정제도 실시할 수 있다.
본 발명에서 제공되는 화합물(1)은 아민류이며 염기로서 존재한다. 따라서 대부분의 무기산 및 유기산과 염을 형성하며 이러한 성질은 순물질 제조 및 의약품으로서의 제공 형태에 이용된다. 즉 제조할 때에는 산성으로 하는 것으로 예를 들면, 물 등의 극성 용매에 가용화, 추출 정제가 되며 바람직한 물리화학적 성상을 나타내는 염의 형태로서 단리되며 의약 용도에서는 의약적으로 허용되는 염의 형태를 취할 수 있다. 취할 수 있는 염의 형태로서는 염산, 질산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등의 무기산과의 산 부가염 또는 지방족의 모노카복실산, 디카복실산, 하이드록시알칸산, 하이드록시알칸2산, 아미노산 등이며 또한 방향족의 산, 지방족, 방향족의 설폰산 등의 유독하지 않은 유기산으로부터 유도되는 염이 있다. 이러한 산 부가염의 예로서는 염산염, 브롬화수소산염, 질산염, 황산염, 황산수소염, 인산염, 인산1수소염, 인산2수소염, 아세트산염, 프로피온산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말론산염, 석신산염, 푸마르산염, 말레산염, 만델산염, 벤조산염, 프탈산염, 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염, 시트르산염, 락트산염, 말산염, 글리콜산염 등을 들 수 있다.
상기에 열거한 산 부가염은 한편으로 약리학적으로 허용되는 의약 조성물로서 의의가 있으며 의약 조성물로서 제제상의 이점, 또한 인체에 투여되는 경우, 분산성, 흡수성 등의 면에서 유용성을 나타내는 것으로 생각된다.
본 발명을 유효성분으로 하는 의약 조성물은 경구 및 비경구(예: 정맥주사, 근육주사, 피하투여, 직장투여, 경피투여) 중의 어느 하나의 투여경로로 인간 및 인간 이외의 동물에게 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물을 유효성분으로 하는 의약 조성물은 투여경로에 따른 적당한 제형으로 한다.
구체적으로는 경구제로서 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 시럽제 등을 들 수 있으며 비경구제로서는 정맥주사, 근육주사 등의 주사제, 직장투여제, 유지(油脂)성 좌제, 수성 좌제 등을 들 수 있다.
이들 각종 제제는 통상적으로 사용되는 부형(賦形)제, 붕괴제, 결합제, 활택(滑澤)제, 착색제 등을 사용하여 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
부형제로서는 예를 들면 유당, 포도당, 콘스타치, 소르비트, 결정 셀룰로스 등, 붕괴제로서는 예를 들면 전분, 알긴산나트륨, 젤라틴 분말, 탄산칼슘, 시트르산칼슘, 덱스트린 등, 결합제로서는 예를 들면, 디메틸셀룰로스, 폴리비닐알콜, 폴리비닐에테르, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 아라비아검 등, 젤라틴, 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등, 활택제로서는 예를 들면, 활석, 스테아르산마그네슘, 폴리에틸렌글리콜, 경화 식물유 등을 각각 들 수 있다. 또한, 상기한 주사제는 필요에 따라 완충제, pH 조정제, 안정화제 등을 첨가하여 제조할 수 있다.
의약 조성물 중의 본 발명에 따른 화합물의 함유량은 이의 제형에 따라 상이하지만 통상적으로 전체 조성물 중의 0.1 내지 50중량%, 바람직하게는 0.1 내지 20중량% 정도이다. 투여량은 환자의 연령, 체중, 성별, 질환의 상이, 증상의 정도 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적절하게 결정되지만 통상적으로 성인 1일당 0.1 내지 100mg, 바람직하게는 0.1 내지 30mg이며 이것을 1일 1회 또는 수회에 나누어 투여한다.
본 발명은 테트라하이드로벤즈인돌 유도체 또는 이의 중간체에 관한 것이다. 또한 본 발명은 이러한 테트라하이드로벤즈인돌 유도체가 생체내의 세로토닌 수용체에 대하여 결합능을 갖는 점으로부터 세로토닌 제어기능의 이상(異常)에 의해 일어나는 다양한 질환의 치료·예방에 관한 것이다.
본 발명을 하기의 실시예, 시험예 등에 의해 보다 상세하게 설명하지만 본 발명은 이들로 한정되지 않는다. 또한, 하기의 「(본 화합물)」이라는 기재는 본 발명의 화합물(1)을 의미하여 「(본 중간체)」라는 기재는 화합물(aQ) 또는(bQ)이다.
실시예
1.기(a)를 갖는 본 발명의 화합물(1) 및 그 제조중간체의 합성예
합성예 1a (본 화합물) 2a-[4-(2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-부틸]-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
2a-(4-브로모부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온 150mg (0.49mmol)의 DMF 용액 3ml에 2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 168mg(0.98mmol)과 탄산칼륨 269mg(1.96mmol)을 가하여 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응액은 클로로포름으로 추출하여 물로 세정한다. 건조(Na2S04)한 다음, 감압하에 용매를 증류 제거하여 아세톤에서 재결정시켜 표제 화합물 98mg(수율 48%)을 수득한다. 또한 모액을 농축하여 수득된 유상물은 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(30cc; 클로로포름-메탄올= 15:1에서 용출)에 의해 정제하여 표제 화합물 73mg(수율 38%)을 수득한다.
합성예 2a (본 화합물) 2a-[3-(2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-프로필]-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
2a-(3-브로모프로필)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온 200mg(0.68mmol)과 2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 234mg(1.36mmol)에서 합성예 1a에 기재된 방법으로 표제 화합물 238mg(수율 91%)을 수득한다.
합성예 3a (본 화합물) 2a-[4-(6-메톡시-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-부틸]-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
2a-(4-브로모부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온 300mg (0.97mmol)의 DMF 용액 7ml에 6-메톡시-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4- b]인돌 295mg(1.46mmol)과 탄산칼륨 404mg(2.91mmol)을 가하여 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응액은 에틸 아세테이트로 추출하여 물로 세정한다. 건조(Na2S04) 후에 감압하에 용매를 증류 제거하여 수득된 유상물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(80cc; 클로로포름-메탄올= 15:1에서 용출)에 의해 정제한 다음, 아세톤-디이소프로필에테르에서 재결정시켜 표제 화합물 369mg(수율 88%)을 수득한다.
합성예 4a (본 화합물) 2a-[4-(6-하이드록시-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도 [3,4-b]인돌-2-일)-부틸]-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
2a-[4-(6-메톡시-2,3,4,9-테트라하이드로-H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-부틸]-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온 68mg(0.16mmol)의 디클로로메탄 용액 1.3ml를 0℃로 냉각하고 삼브롬화붕소 45μl(0.48mmol)의 디클로로메탄 용액 0.2ml를 가한다. 실온에서 6시간 동안 교반한 다음, 반응액은 클로로포름-메탄올= 5:1 용액으로 추출하여 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한다. 건조(Na2S04)한 다음, 감압하에 용매를 증류 제거하여 메탄올-에틸 아세테이트에서 재결정시켜 표제 화합물 20mg(수율 30%)을 수득한다.
합성예 5a (본 화합물) 6-브로모-2a-[4-(2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-부틸]-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
6-브로모-2a-(4-브로모부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온 58mg(0.15mmol)의 DMF 용액 1ml에 2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 31mg(0.18mmol)과 탄산칼륨 62mg(0.54mmol)을 가하여 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응액은 에틸 아세테이트로 추출하여 물로 세정한다. 건조(Na2S04)한 다음, 감압하에 용매를 증류 제거하여 아세톤-디이소프로필에테르에서 재결정시켜 표제 화합물 50mg(수율 70%)을 수득한다.
합성예 6a 2-t-부톡시카보닐-9-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌
2-t-부톡시카보닐-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 300mg(1.10mmol)의 DMF 용액 10ml에 수소화나트륨 66mg(1.65mmol)을 가하여 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 요오드화메틸 103μl(1.65mmol)를 가하여 다시 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응액은 에틸 아세테이트로 추출하여 물로 세정한다. 건조(Na2S04)한 다음, 감압하에 용매를 증류 제거하여 수득된 유상물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(60cc; 에틸 아세테이트-헥산= 1:5에서 용출)에 의해 정제하여 표제 화합물 200mg(수율 63%)을 수득한다.
합성예 7a (본 화합물) 2a-[4-(9-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-부틸]-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
(1)2-t-부톡시카보닐-9-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 200mg(0.70mmol)의 디클로로메탄 용액 7ml에 아니솔 1ml, 트리플루오로아세트산 0.7ml를 가하여 실온에서 4시간 동안 교반한다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 아세톤-디이소프로필에테르에서 재결정시켜 9-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌을 트리플루오로아세트산염으로서 정량적으로 수득한다.
(2)상기(1)에서 수득한 9-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌의 트리플루오로아세트산염 80mg(0.43mmol)과 2a-(4-브로모부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온 93mg(0.30mmol)에서 합성예 3a에 기재된 방법으로 표제 화합물 71mg(수율 57%)을 수득한다.
합성예 8a 2-t-부톡시카보닐-9-아세틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌
2-t-부톡시카보닐-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 300mg(1.10mmol), 수소화나트륨 53mg(1.32mmol), 염화아세틸 94μl(1.32mmol)에서 합성예 6a에 기재된 방법으로 표제 화합물 245mg(수율 71%)을 수득한다.
합성예 9a (본 화합물) 2a-[4-(9-아세틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-부틸]-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
(1)2-t-부톡시카보닐-9-아세틸-2,3,4,9-테트라하이드로-H-피리도[3,4-b]인돌 244mg(0.78mmol)에서 합성예 7a(1)에 기재된 방법으로 9-아세틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌을 트리플루오로아세트산염으로서 정량적으로 수득한다.
(2)상기(1)에서 수득한 9-아세틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌의 트리플루오로아세트산염 80mg(0.30mmol)과 2a-(4-브로모부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온 92mg(0.37mmol)에서 합성예 3a에 기재된 방법으로 표제 화합물 73mg(수율 56%)을 수득한다.
합성예 10a 2-t-부톡시카보닐-9-벤질-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌
2-t-부톡시카보닐-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 300mg (1.10mmol), 수소화나트륨 66mg(1.65mmol), 브롬화벤질 197μl(1.65mmol)에서 합성예 6a에 기재된 방법으로 표제 화합물 217mg(수율 54%)을 수득한다.
합성예 11a (본 화합물) 2a-[4-(9-벤질-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-부틸]-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
(1)2-t-부톡시카보닐-9-벤질-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 217mg(0.60mmol)에서 합성예 7a(1)에 기재된 방법으로 9-벤질-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 143mg(수율 91%)을 트리플루오로아세트산염으로서 수득한다.
(2)상기(1)에서 수득한 9-벤질-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌의 트리플루오로아세트산염 100mg(0.38mmol)과 2a-(4-브로모부틸-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온 94mg(0.30mmol)에서 합성예 3a에 기재된 방법으로 표제 화합물 74mg(수율 49%)을 수득한다.
합성예 12a (본 중간체) 2-t-부톡시카보닐-9-디메틸카바모일-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌
2-t-부톡시카보닐-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 400mg(1.47mmmol), 수소화나트륨 70mg(1.76mmol), N,N-디메틸카바모일클로라이드 162μl(1.65mmol)에서 합성예 6a에 기재된 방법으로 표제 화합물 434mg(수율 86%)을 수득한다.
합성예 13a (본 화합물) 2a-[4-(9-디메틸카바모일-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-부틸]-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
(1)2-t-부톡시카보닐-9-디메틸카바모일-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 434mg(1.26mmol)을 메탄올 10ml에 용해하여 10% 염산-메탄올 1ml를 가하여 하룻밤 교반한다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 메탄올-에틸 아세테이트에서 재결정시켜 9-디메틸카바모일-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 염산염 291mg(수율 82%)을 수득한다.
(2)상기(1)에서 수득한 9-벤질-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 염산염 220mg(0.79mmol)과 2a-(4-브로모부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈 [cd]인돌-2-온 186mg(0.60mmol)에서 합성예 3a에 기재된 방법으로 표제 화합물 255mg(수율 90%)을 수득한다.
합성예 14a 2-t-부톡시카보닐-9-이소프로필-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도 [3,4-b]인돌
2-t-부톡시카보닐-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 300mg (1.10mmol), 수소화나트륨 133mg(3.30mmol), 2-브로모프로판 124μl(1.32mmol)에서 합성예 6a에 기재된 방법으로 표제 화합물 106mg(수율 31%)을 수득한다.
합성예 15a (본 화합물) 2a-[4-(9-이소프로필-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도 [3,4-b]인돌-2-일)-부틸]-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
(1)2-t-부톡시카보닐-9-이소프로필-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 106mg(0.60mmol)에서 합성예 13a(1)에 기재된 방법으로 9-이소프로필-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 염산염 57mg(수율 78%)을 수득한다.
(2)상기(1)에서 수득한 9-이소프로필-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도 [3,4-b]인돌 염산염 56mg(0.26mmol)과 2a-(4-브로모부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로 -1H-벤즈[cd]인돌-2-온 67mg(0.22mmmol)에서 합성예 3a에 기재된 방법으로 표제 화합물을 정량적으로 수득한다.
합성예 16a 2-t-부톡시카보닐-9-메톡시카보닐-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도 [3,4-b]인돌
2-t-부톡시카보닐-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 400mg (1.47mmol), 수소화나트륨 70mg(1.76mmol), 클로로포름산메틸 136μl(1.76mmol)에서 합성예 6a에 기재된 방법으로 표제 화합물 325mg(수율 67%)을 수득한다.
합성예 17a (본 화합물) 2a-[4-(9-메톡시카보닐-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도 [3,4-b]인돌-2-일)-부틸]-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
(1)2-t-부톡시카보닐-9-메톡시카보닐-2,3,4.9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 325mg(0.98mmol)에서 합성예 7a(1)에 기재된 방법으로 9-메톡시카보닐-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 트리플루오로아세트산염 321mg(수율 95%)을 수득한다.
(2)상기(1)에서 수득한 9-메톡시카보닐-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도 [3,4-b]인돌의 트리플루오로아세트산염 201mg(0.58mmol)과 2a-(4-브로모부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온 150mg(0.49mmol)에서 합성예 3a에 기재된 방법으로 표제 화합물을 정량적으로 수득한다.
합성예 18a 2-t-부톡시카보닐-9-시아노메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도 [3,4-b]인돌
2-t-부톡시카보닐-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 600mg(2.20mmol), 수소화나트륨 132mg(3.30mmo11), 브로모아세트니트릴 230μl(3.30mmol)에서 합성예 6a에 기재된 방법으로 표제 화합물 116mg(수율 17%)을 수득한다.
합성예 19a (본 화합물) 2a-[4-(9-시아노메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도 [3,4-b]인돌-2-일)-부틸]-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
(1)2-t-부톡시카보닐-9-시아노메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 115mg(0.37mmol)에서 합성예 7a(1)에 기재된 방법으로 9-시아노메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 트리플루오로아세트산염을 정량적으로 수득한다.
(2)상기(1)에서 수득한 9-시아노메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도 [3,4-b]인돌의 트리플루오로아세트산염 125mg(0.38mmol)과 2a-(4-브로모부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온 99mg(0.32mmol)에서 합성예 3a에 기재된 방법으로 표제 화합물 105mg(수율 74%)을 수득한다.
합성예 20a 2-t-부톡시카보닐-9-메톡시메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도 [3,4-b]인돌
2-t-부톡시카보닐-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 500mg(1.84mmol), 수소화나트륨 110mg(2.76mmol), 클로로메틸메틸에테르 210μl(2.76mmmol)에서 합성예 6a에 기재된 방법으로 표제 화합물 419mg(수율 72%)을 수득한다.
합성예 21a (본 화합물) 2a-[4-(9-메톡시메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도 [3,4-b]인돌-2-일)-부틸]-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
(1)2-t-부톡시카보닐-9-메톡시메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 395mg(1.25mmol)의 메탄올 용액 9ml에 5N-염산 1.8ml를 가하여 3일 동안 실온에서 방치한다. 5N-수산화나트륨 용액으로 pH 8로 한다. 메탄올을 감압하 증류 제거하여 클로로포름으로 추출한다. 추출액은 수세하여 건조한(Na2S04) 다음, 감압하에 농축하고 9-메톡시메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌을 정량적으로 수득한다.
(2)상기(1)에서 수득한 9-메톡시메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도 [3,4-b]인돌 195mg(0.90mmol)과 2a-(4-브로모부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온 253mg(0.82mmol)에서 합성예 3a에 기재된 방법으로 표제 화합물 141mg(수율 39%)을 수득한다.
합성예22a (본 중간체) 2-t-부톡시카보닐-9-카바모일메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌
2-t-부톡시카보닐-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 500mg(1.84mol), 수소화나트륨 110mg(2.76mmol), 브로모아세트아미드 380mg(2.76mmol)에서 합성예 6a에 기재된 방법으로 표제 화합물 384mg(수율 63%)을 수득한다.
합성예 23a (본 화합물) 2a-[4-(9-카바모일메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도 [3,4-b]인돌-2-일)-부틸]-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
(1)2-t-부톡시카보닐-9-카바모일메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 384mg(1.16mmol)에서 합성예 7a(1)에 기재된 방법으로 9-카바모일메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌의 트리플루오로아세트산염 362mg(수율 91%)을 수득한다.
(2)상기(1)에서 수득한 9-카바모일메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도 [3,4-b]인돌의 트리플루오로아세트산염 200mg(0.58mmol)과 2a-(4-브로모부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온 150mg(0.49mmol)에서 합성예 3a에 기재된 방법으로 표제 화합물 202mg(수율 91%)을 수득한다.
합성예 24a (본 중간체) 2-t-부톡시카보닐-9-디에틸카바모일-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌
2-t-부톡시카보닐-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 600mg(2.20mmol), 수소화나트륨 132mg(3.30mmol), N,N-디에틸카바모일클로라이드 419μl(3.30mmol)에서 합성예 6a에 기재된 방법으로 표제 화합물 639mg(수율 78%)을 수득한다.
합성예 25a (본 화합물) 2a-[4-(9-디에틸카바모일-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-부틸]-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
(1)2-t-부톡시카보닐-9-디에틸카바모일-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 639mg(1.72mmol)에서 합성예 7a(11)에 기재된 방법으로 9-디에틸카바모일-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌의 트리플루오로아세트산염 522mg(수율 79%)을 수득한다.
질량 스펙트럼 TSP m/z 272(M+H)+
(2)상기(1)에서 수득한 9-디에틸카바모일-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도 [3,4-b]인돌의 트리플루오로아세트산염 228mg(0.59mmol)과 2a-(4-브로모부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온 152mg(0.49mmol)에서 합성예 3a에 기재된 방법으로 표제 화합물 216mg(수율 88%)을 수득한다.
합성예 26a (본 중간체) 2-t-부톡시카보닐-9-카바모일-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌
2-t-부톡시카보닐-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 600mg( 2.20mmol)의 테트라하이드로푸란(THF) 용액 10ml를 -78℃로 냉각하고, N-부틸리튬의 1.6M 헥산 용액 4.13ml(6.60mmol)를 가하여 30분간 교반하여, 반응액의 온도를 -45℃로 상승시킨다. 이에 트리포스겐 1.31g(4.40mmol)의 THF 용액 6ml를 가하고 3.5시간 교반하여, 반응액의 온도를 0℃로 상승시킨다. 다시 실온에서 2시간 교반한 후, 다시 반응액을 -30℃로 냉각한다. 28% 암모니아 수용액을 20ml 가하여 30분간 교반한 후, 클로로포름으로 추출한다. 추출액은 물, 염산의 순으로 세정하여, 건조(Na2SO4)후, 감압하에서 용매를 증류제거하여 수득한 오일상 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(140cc;에틸 아세테이트-헥산=2:5로부터 용출)에 의해 정제하여 표제 화합물 469mg(수율 68%)을 수득한다.
합성예 27a (본 화합물) 2a-[4-(9-카바모일-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-부틸]-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
(1) 2-t-부톡시카보닐-9-카바모일-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 395mg(1.25mmol)으로부터 합성예 7a(1)에 기재된 방법으로 9-카바모일-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌의 트리플루오로아세트산염 394mg(수율 96%)을 수득한다. EI-MS m/z 215(M)+
(2) 상기 (1)에서 수득한 9-카바모일-2,3,4.9-테트라하이드로-1H-피리도 [3,4-b]인돌의 트리플루오로아세트산염 83mg(0.25mmol)과, 2a-(4-브로모부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온 78mg(0.25mmol)의 DMF 용액 1.8ml에, 디이소프로필에틸아민 132μl(0.75mmol)를 가하여 실온에서 2일간 교반한다. 반응액은 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출액은 물로 세정한다. 건조(Na2SO4) 후, 감압하에서 용매를 증류제거하여 수득한 오일상 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(80cc;클로로포름-메탄올=30:1로부터 용출)에 의해 정제하고, 다시 아세톤-에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 표제 화합물 108mg(수율 96%)을 수득한다.
합성예 28a(본 중간체) 2-t-부톡시카보닐-9-메틸카바모일-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌
28% 암모니아 수용액 20ml 대신에, 메틸아민 수용액을 사용하는 이외는 합성예 26a와 동일한 방법으로 합성한다(수율 66%).
합성예 29a (본 화합물) 2a-[4-(9-메틸카바모일-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도 [3,4-b]인돌-2-일)-부틸]-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
(1) 2-t-부톡시카보닐-9-메틸카바모일-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도
[3,4-b]인돌 480mg(1.46mmol)로부터 합성예 7a(1)에 기재된 방법으로 9-메틸카바모일-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌의 트리플루오로아세트산염 417mg (수율 83%)을 수득한다.
질량 스펙트럼 TSP m/z 230(M+H)+
(2) 상기 (1)에서 수득한 9-메틸카바모일-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도
[3,4-b]인돌의 트리플루오로아세트산염 300mg(0.87mmol)과, 2a-(4-브로모부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온 269mg(0.87mmol)으로부터 합성예 27a(2)에 기재된 방법으로 표제 화합물 480mg(수율 66%)을 수득한다.
합성예 30a (본 화합물) 2a-[4-(3,4-디하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-부틸]-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
2a-(4-브로모부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온 309mg (1.00mmol)와 3,4-디하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘염산염 249mg (1.10mmol)으로부터 합성예 3a에 기재된 방법으로 표제 화합물을 정량적으로 수득한다.
합성예 31a 2-t-부톡시카보닐-3,4-디하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘
3,4-디하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘염산염 2.00g(8.86mmol)을 클로로포름 70ml, 메탄올 10ml의 혼합용매에 용해하고, 탄산칼륨 3.67g(26.58mmol)을 가하고, 0℃로 냉각한다. 이탄산디-t-부틸 2.24ml(9.75mmol)를 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 반응액을 빙냉수 중에 넣고, 클로로포름으로 추출한다. 추출액은 수세하여 건조(Na2SO4)후, 감압하에서 용매를 증류제거하여 수득한 오일상 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(250cc;에틸 아세테이트-헥산=1:6로부터 용출)에 의해 정제하여 표제 화합물 2.04g(수율 80%)을 수득한다.
합성예 32a (본 중간체) 2-t-부톡시카보닐-3,4-디하이드로-9-옥소-9-λ4-1H-벤조 [4,5]티에노[2,3-c]피리딘
2-t-부톡시카보닐-3,4-디하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘 1.83g (6.32mmol)의 메탄올 90ml, 물 18ml의 용액을 0℃로 냉각하고, 24% 삼염화티타늄 수용액 6.55ml(12.64mmol)를 가한다. 다시 0℃에서 30% 과산화수소수 5.02ml를 메탄올 14ml에 가하여 조제한 용액을 적하하여 실온에서 2시간 교반한다. 반응액에 과잉의 물을 가하고, 클로로포름으로 추출한다. 추출액은 수세하여 건조(Na2S04)후, 감압하에서 용매를 증류제거하여 수득된 오일상 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(250cc;에틸 아세테이트-헥산=3:1로부터 용출)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.74g(수율 90%)을 수득한다.
합성예 33a (본 화합물) 2a-[4-(3,4-디하이드로-9-옥소-9-λ4-1H-벤조[4,5]티에노 [2,3-c]피리딘-2-일)-부틸]-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
(1) 2-t-부톡시카보닐-3,4-디하이드로-9-옥소-9-λ4-1H-벤조[4,5]티에노 [2,3-c]피리딘 1.19g(3.89mmol)로부터 합성예 7a(1)에 기재된 방법으로 3,4-디하이드로-9-옥소-9-λ4-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘의 트리플루오로아세트산염 1.09g(수율 88%)을 수득한다.
질량 스펙트럼 TSP m/z 206(M+H)+
(2) 상기 (1)에서 수득한 3,4-디하이드로-9-옥소-9-λ4-1H-벤조[4,5]티에노 [2,3-c]피리딘의 트리플루오로아세트산염 99mg(0.31mmol)와, 2a-(4-브로모부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온 80mg(0.26mmol)로부터 합성예 3a에 기재된 방법으로 표제 화합물 61mg(수율 54%)을 수득한다.
질량 스펙트럼 TSP m/z 433(M+H)+
합성예 34a (본 중간체) 2-t-부톡시카보닐-3,4-디하이드로-9,9-디옥소-9-λ6-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘
2-t-부톡시카보닐-3,4-디하이드로-9-옥소-9-λ4-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘 62mg(0.20mmol)의 디클로로메탄 용액 2ml에 m-클로로과벤조산 42mg (0.24mmol)을 가하고, 0℃에서 2시간 교반한다. 반응액에 과잉의 물을 가하여 클로로포름으로 추출하고, 추출액은 티오황산나트륨 수용액, 탄산 수소나트륨 수용액의 순서로 세정한다. 건조(Na2S04)후, 감압하에서 용매를 증류제거하여 표제 화합물을 정량적으로 수득한다.
합성예 35a(본 화합물) 2a-[4-(3,4-디하이드로-9,9-디옥소-9-λ6-1H-벤조[4,5]티에노 [2,3-c]피리딘-2-일)-부틸]-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
(1) 2-t-부톡시카보닐-3,4-디하이드로-9,9-디옥소-9-λ6-1H-벤조[4,5]티에노 [2,3-c]피리딘 595mg(1.85mmol)로부터 합성예 7a(1)에 기재된 방법으로 3,4-디하이드로-9,9-디옥소-9-λ6-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘의 트리플루오로아세트산염 532mg(수율 86%)을 수득한다.
질량 스펙트럼 TSP m/z 222(M+H)+
(2) 상기 (1)에서 수득한 3,4-디하이드로-9,9-디옥소-9-λ6-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘의 트리플루오로아세트산염 261mg(0.78mmol)과, 2a-(4-브로모부틸) -2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온 200mg(0.65mmol)로부터 합성예 3a에 기재된 방법으로 표제 화합물 105mg(수율 36%)을 수득한다.
질량 스펙트럼 TSP m/z 449(M+H)+
합성예 36a(본 화합물) 2a-[4-(3,4-디하이드로-1H-벤조[4,5]플로[2,3-c]피리딘-2-일)-부틸]-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
3,4-디하이드로-1H-벤조[4,5]플로[2,3-c]피리딘 147mg(0.85mmol)과, 2a-(4-브로모부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온 218mg(0.71mmol)로부터 합성예 3a에 기재된 방법으로 표제 화합물 160mg(수율 56%)을 수득한다.
합성예 37a 2-t-부톡시카보닐-9-메톡시카보닐메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌
2-t-부톡시카보닐-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 0.99g (3.64mmol)의 DMF 용액 12ml에, 수소화나트륨 218mg(5.45mmol)을 가하여 실온에서 30분간 교반한 후, 브로모아세트산메틸 0.52ml(5.45mmol)를 가하여 다시 실온에서 밤새 교반한다. 반응액은 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세정한다. 건조(Na2SO4)후, 감압하에서 용매를 증류제거하여 수득한 오일상 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(200cc;에틸 아세테이트-헥산=1:3으로부터 용출)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.96g(수율 77%)을 수득한다.
합성예 38a (본 화합물) 2a-[4-(9-메톡시카보닐메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-부틸]-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
(1) 2-t-부톡시카보닐-9-메톡시카보닐메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 344mg(1.00mmol)의 디클로로메탄 용액 10ml에 아니솔 1ml, 트리플루오로아세트산 1ml를 가하여 실온에서 4시간 교반한다. 감압하에서 용매를 증류제거하여, 아세톤과 디이소프로필에테르를 가하여 침전시켜, 9-메톡시카보닐메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌을 트리플루오로아세트산염으로서 정량적으로 수득한다.
(2) 상기 (1)에서 수득한 9-메톡시카보닐메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌의 트리플루오로아세트산염 236mg(0.71mmol)과 2a-(4-브로모부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온 200mg(0.65mmol)의 DMF 용액 7ml에 트리에틸아민 0.30ml(2.13mmol)를 가하여 실온에서 2일간 교반한다. 반응액은 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세정한다. 건조(Na2SO4)후, 감압하에서 용매를 증류제거하여 수득한 오일상 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(60cc;클로로포름-메탄올=40:1로부터 용출)에 의해 정제하고, 다시 아세톤-디이소프로필에테르로부터 재결정시켜 표제 화합물 197mg(수율 64%)을 수득한다.
합성예 39a (본 중간체) 2-t-부톡시카보닐-9-메틸카바모일메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌
2-t-부톡시카보닐-9-메톡시카보닐메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 0.62g(1.80mmol)의 테트라하이드로푸란 용액 10ml에 수산화나트륨 0.22g(5.40mmol)의 수용액 2ml를 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 1N 염산을 가하여 산성으로 하여, 클로로포름으로 추출한다.
추출액을 수세하여, 건조(Na2S04)후, 감압하에서 용매를 증류제거한다. 수득된 잔사를 아세토니트릴 12ml에 용해하고, N,N-디사이클로헥실카보디이미드 557 mg(2.70mmol)과 1-하이드록시벤즈트리아졸 365mg(2.70mmol)를 가하여 실온에서 2시간 교반한 후, 반응액을 0℃로 냉각하여 40% 메틸아민 수용액 2ml를 가하고, 다시 실온에서 30분간 교반한다. 불용물을 여과분별하여 감압하에서 용매를 증류제거하여 수득된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(130cc;클로로포름-메탄올=30:1로부터 용출)에 의해 정제하여 표제 화합물 542mg(수율 88%)을 수득한다.
합성예 40a (본 화합물) 2a-[4-(9-메틸카바모일메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-부틸]-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
(1) 2-t-부톡시카보닐-9-메틸카바모일메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 541mg(1.58mmol)의 디클로로메탄 용액 10ml에 아니솔 1ml, 트리플루오로아세트산 1ml를 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 감압하에서 용매를 증류제거하여, 아세톤과 디이소프로필에테르를 가하여 침전시켜, 9-메틸카바모일메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌을 트리플루오로아세트산염으로서 465mg(수율 89%) 수득한다.
(2) 상기 (1)에서 수득한 9-메틸카바모일메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌의 트리플루오로아세트산염 330mg(1.00mmol)과 2a-(4-브로모부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온 308mg(1.00mmol)의 DMF 용액 6ml에 탄산칼륨 415mg(3.00mmol)을 가하여 실온에서 4일간 교반한다. 반응액은 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세정한다. 건조(Na2SO4)후, 감압하에서 용매를 증류제거하여 수득한 오일상 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100cc;클로로포름-메탄올= 30:1로부터 용출)에 의해 정제하여 표제 화합물 399mg(수율 85%)을 수득한다.
합성예 41a (본 중간체) 2-t-부톡시카보닐-9-디메틸카바모일메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌
(1) 2-t-부톡시카보닐-9-메톡시카보닐메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌(7.42g, 21.5mmol)에 메탄올(100ml) 및 수산화나트륨 용액(1N, 22mmol)을 가하여 실온에서 2시간 교반한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하여 수득한 오일상 물질을 에틸 아세테이트(l00ml)에 용해하여, 에틸 아세테이트층을 수세, 무수황산나트륨에 의해서 건조후, 감압하에서 농축한다. 잔류물에 디이소프로필에테르 (30ml)를 가하여 석출한 2-t-부톡시카보닐-9-카복시메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 5.29g(16.0mmol, 수율 74.4%)을 수득한다.
(2) (1)에서 수득한 2-t-부톡시카보닐-9-카복시메틸-1,3,4,9-테트라하이드로 -1H-피리도[3,4-b]인돌(1.65g,5.0mmol)을 염화메틸렌(30ml)에 용해하고, 카보닐디이미다졸(0.81g, 5.0mmol)을 가하여 실온에서 30분간 교반한 후, 2M 디메틸아민-THF 용액(3ml, 6.0mmol)을 가하고, 다시 1시간 반응시킨다. 반응액을 농축하여, 잔류물을 에틸 아세테이트(50ml)에 용해한 후, 0.1N 염산(50ml), 및 물에 의해서 세정하여, 무수황산나트륨에 의해서 건조, 용매를 감압 증류제거한다. 잔류물에 디이소프로필에테르(30ml)를 가하고, 석출한 표기 화합물의 결정 1.71g(4.8mmol, 수율 96%)을 수득한다.
합성예 42a (본 화합물) 2a-[4-(9-디메틸카바모일메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-부틸]-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
(1) 2-t-부톡시카보닐-9-디메틸카바모일메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌(1.43g, 4.0mmol)의 디클로로메탄 용액(20ml)에 아니솔(2ml), 트리플루오로아세트산(3ml)을 가하여 실온에서 18시간 교반한다. 감압하에서 용매를 증류제거하여, 아세톤(2ml)과 디이소프로필에테르(20ml)를 가하여 침전시켜, 9-디메틸카바모일메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌의 트리플루오로아세트산염을 수득한다. 수득량 1.50g(4.0mmol), 수율 100%.
(2) 상기 (1)에서 수득된 9-디메틸카바모일메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌의 트리플루오로아세트산염(742mg, 2.0mmol)과 2a-(4-브로모부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온 616mg(2.0mmol)을 DMF 용액 (20ml)에 용해하고 무수탄산칼륨 828mg(6.0mmol)을 가하여 실온에서 2일간 교반한다. 반응액에 에틸 아세테이트(50ml), 및 물(50ml)을 가하여 석출한 결정을 여과취득함으로써, 표기 화합물 675mg(1.43mmol, 수율 72%)을 수득한다.
합성예 43a 2-t-부톡시카보닐-9-(2-아세톡시-에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌
2-t-부톡시카보닐-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌(2.72g, 10 mmol)의 무수 DMF 용액(10ml)에 60% 수소화나트륨(0.4g, 10mmol)을 가하여 실온에서 1시간 교반한다. 반응액을 -60℃로 냉각하고 2-아세톡시-1-브로모에탄(1.67g, 10mmol)을 가하고, 1시간 교반하면서, 실온으로 되돌린다. 반응액에 에틸 아세테이트를 가하고, 수세, 무수황산나트륨에 의해서 건조후, 감압하에서 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물에 디이소프로필에테르(20ml)을 가하고, 석출한 결정을 여과취득함으로써서 표제 화합물을 1.90g(5.3mmol, 수율 53%) 수득한다.
합성예 44a(본 화합물) 2a-[4-(9-(2-하이드록시-에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-부틸]-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
(1) 2-t-부톡시카보닐-9-(2-아세톡시-에틸)-1,3,4,9-테트라하이드로-피리도 [3,4-b]인돌(1.79g, 5.0mmol)의 디클로로메탄 용액(20ml)에 아니솔(3ml), 트리플루오로아세트산(5ml)을 가하여 실온에서 18시간 교반한다. 감압하에서 용매를 증류제거하여, 아세톤(2ml)과 디이소프로필에테르(20ml)를 가하여 침전시켜 9-(2-아세톡시-에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌의 트리플루오로아세트산염 (426mg, 1.0mmol)을 수득한다.
(2) 상기 (1)에서 수득한 트리플루오로아세트산염(420mg, 1.0mmol)과 2a-(4-브로모부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온(308mg, 1.0mmol)을 메탄올 용액(20ml)에 용해하고, 탄산칼륨(560mg, 4.0mmol)을 가하여 15시간 가열 교반한다. 반응액을 감압하에서 농축하여, 수득된 잔사를 에틸 아세테이트에 용해하여, 물로 세정한다. 무수황산나트륨으로 건조후, 감압하에서 용매를 증류제거하여 수득한 오일상 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올=20:1로부터 용출)에 의해 정제하여 표제 화합물 108mg(수율 23%)을 수득한다.
합성예 45a (본 중간체) 2-t-부톡시카보닐-9-알릴-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌
2-t-부톡시카보닐-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌(4.40g, 16.2mmol)의 무수 DMF 용액(10ml)에 60% 수소화나트륨(700mg, 10mmol)를 가하여 실온에서 1시간 교반한다. 반응액을 -60℃로 냉각하고 알릴브로마이드(2.18g, 18mmol)을 가하고, 다시 1시간 교반하면서, 실온에서까지 되돌린다. 반응액에 에틸 아세테이트(150ml)을 가하고, 수세, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 증류제거한다. 수득된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고 유상의 표제 화합물 4.32g(13.8mmol, 수율 87%)을 수득한다.
합성예 46a (본 화합물) 2a-[4-(9-알릴-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-부틸]-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
(1) 2-t-부톡시카보닐-9-알릴-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 (624mg, 2.0mmol)의 디클로로메탄 용액(20ml)에 아니솔(2ml), 트리플루오로아세트산 (3ml)을 가하여 실온에서 6시간 교반한다. 감압하에서 용매를 증류제거하여, 9-알릴-1,3,4,9-테트라하이드로·피리도[3,4-b]인돌을 트리플루오로아세트산염으로서 수득한다.
(2) 상기 (1)의 트리플루오로아세트산염과 2a-(4-브로모부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온(616mg, 2.0mmol)을 DMF 용액(20ml)에 용해하고 무수탄산칼륨(828mg, 6.0mmol)을 가하여 실온에서 2일간 교반한다. 반응액에 에틸 아세테이트를 가하고, 물로 세정, 무수황산나트륨으로 건조후, 감압하에서 용매를 증류제거하여 수득한 오일상 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름-메탄올=20:1로부터 용출)에 의해 정제하여 표제 화합물 404mg(수율 46%)을 수득한다.
합성예 47a(본 중간체) 2-t-부톡시카보닐-9-(2-옥시-프로필)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌
2-t-부톡시카보닐-9-알릴-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌(1.90g, 6.1mmol)의 DMF 용액(30ml)에 염화팔라듐(100mg), 염화제2구리2수염(50mg)을 가하여 실온에서 18시간 교반한다. 반응액에 에틸 아세테이트를 가한 후, 수세, 무수황산나트륨에 의해서 건조하여, 감압하에서 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물에 디이소프로필에테르(20ml)를 가하고, 석출한 결정을 여과취득함으로써 표제 화합물을 1.17g(수율 59%) 수득한다.
합성예 48a (본 화합물) 2a-[4-(9-(2-옥소-프로필)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-부틸]-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
(1) 2-t-부톡시카보닐-9-(2-옥소-프로필)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도 [3,4-b]인돌(224mg, 0.68mmol)의 디클로로메탄 용액(7ml)에 아니솔(0.5ml), 트리플루오로아세트산(1.0ml)을 가하여 실온에서 18시간 교반한다. 감압하에서 용매를 증류제거하여, 아세톤과 디이소프로필에테르를 가하여 침전시켜, 9-(2-옥소-프로필)-1,3,4,9-테트라하이드로-피리도[3,4-b]인돌의 트리플루오로아세트산염을 수득한다. 수득량 217mg(0.63mmol), 수율 93%.
(2) 상기 (1)에서 수득한 9-(2-옥소-프로필)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌의 트리플루오로아세트산염(200mg, 0.58mmol)과 2a-(4-브로모부틸) -2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온(179mg, 0.58mmol)을 DMF 용액 (20ml)에 용해하고 무수탄산칼륨(240mg, 1.74mmol)을 가하여 실온에서 2일간 교반한다. 반응액에 에틸 아세테이트를 가한 후 수세, 무수황산나트륨에 의해서 건조후, 감압하에서 용매를 증류제거한다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올=20:1로부터 용출)에 의해 정제하여 표제 화합물 174mg (0.38mmol, 수율 66%)을 수득한다.
2. 기(b)를 갖는 본 발명의 화합물(1) 및 이의 제조중간체의 합성예
합성예 1b (본 화합물) 2a-[4-(1,2,3,4,4a,5-헥사하이드로피라지노[2,1-c]-1,4-벤즈옥사진-3-일)-부틸]-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
1,2,3,4,4a,5-헥사하이드로피라지노[2,1-c]-1,4-벤즈옥사진·염산염 227mg (1.00mmol)과 2a-(4-브로모부틸)-3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온 308mg(1.00mmol)의 DMF 용액 6ml에 탄산칼륨 415mg(3.00mmol)을 가하여 실온에서 2일간 교반한다. 반응액에 에틸 아세테이트를 가하여 물로 세정하여, 수성층은 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층은 합쳐 건조(Na2SO4)후, 감압하에서 용매를 증류제거하여 수득한 오일상 물질은, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100cc; 클로로포름-메탄올=30:1로부터 용출)에 의해 정제한다. 다시 에틸 아세테이트, 디이소프로필에테르로부터 재결정시켜 표제 화합물 302mg(수율 72%)을 수득한다.
합성예 2b 3-(t-부톡시카보닐)아미노메틸-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈티아진
3,4-디하이드로-3-(4-하이드록시부탄오일)아미노메틸-2H-1,4-벤즈티아진 1.14g(4.28mmol)에 5N-염산 9ml를 가하고 실온에서 1.5시간, 또한 50℃에서 1시간 교반한다. 반응액을 실온으로 되돌려, 1N-수산화나트륨 50ml를 가하여 염기성으로 하여 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조(Na2SO4)후, 감압하에서 용매를 증류제거하여 수득한 오일상 물질을 감압건조하여, THF 15ml에 용해한다. 1N-수산화나트륨 5ml를 가하여 0℃로 냉각하고, 이탄산디-t-부틸 1.13ml(4.94mmol)를 가하여 실온에서 2시간 교반한다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조(Na2S04)후, 감압하에서 용매를 증류제거하여 수득된 잔사는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(140cc;에틸 아세테이트-헥산=1:2로부터 용출)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.81g(수율 68%)을 수득한다.
합성예 3b 3-(t-부톡시카보닐)아미노메틸-4-클로로아세틸-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈티아진
3-(t-부톡시카보닐)아미노메틸-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈티아진 0.81g (2.89mmol)의 디클로로메탄 용액(10ml)에 트리에틸아민 0.48ml(3.47mmol)를 가하고, 0℃로 냉각한다. 염화클로로아세틸 0.28ml(3.47mmol)를 가하여 실온에서 3시간 교반한다. 반응액을 빙냉수 중에 붓고, 클로로포름으로 추출한다. 추출액은 묽은 염산으로 세정하여, 건조(Na2SO4)후, 감압하에서 용매를 증류제거한다. 수득된 잔사는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(180cc;에틸 아세테이트-헥산=1:1로부터 용출)에 의해 정제하고, 흔히 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정시켜 표제 화합물 0.64g(수율 62%)을 수득한다.
합성예 4b 3-t-부톡시카보닐-1,2,3,4,4a,5-헥사하이드로피라지노[2,1-c]-1,4-벤즈티아진
3-(t-부톡시카보닐)아미노메틸-4-클로로아세틸-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈티아진 11.59g(32.48mmol)의 DMF 용액(360ml)에 탄산칼륨 13.47g(97.43mmol)을 가하고 실온에서 밤새, 또한 60℃에서 3시간 교반한다. 실온으로 되돌려, 냉수를 가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액은 건조(NazS04)후, 감압하에서 농축한다. 감압건조한 잔사를 테트라하이드로푸란 180ml에 용해하고, 0℃로 냉각한다. 보란·디메틸설피드 착체 4.48ml(48.72mmol)을 가하고 0℃에서 2시간, 다시 실온에서 2시간 교반한다. 반응액에 냉수를 적하하여, 30분간 교반후 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액은 묽은 염산으로 세정하여, 건조(Na2S04)후, 감압하에서 용매를 증류제거한다. 수득된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (650cc;에틸 아세테이트-헥산=1:4로부터 용출)에 의해 정제하고, 다시 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정시켜 표제 화합물 5.04g(수율 51%)을 수득한다.
합성예 5b 1,2,3,4,4a,5-헥사하이드로피라지노[2,1-c]-1,4-벤즈티아진·염산염
3-t-부톡시카보닐-1,2,3,4,4a,5-헥사하이드로피라지노[2,1-c]-1,4-벤즈티아진 0.52g(1.70mmol)의 아세트산 용액(l0ml)에 5N-염산 1ml를 가하고, 실온에서 밤새, 또한 60℃에서 2시간 교반한다. 감압하에서 용매를 증류제거하여 에탄올로부터 재결정시켜 표제 화합물 0.36g(수율 88%)을 수득한다.
합성예 6b (본 화합물) 2a-[4-(1,2,3,4,4a,5-헥사하이드로피라지노[2,1-c]-1,4-벤즈티아진-3-일)-부틸]-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
1,2,3,4,4a,5-헥사하이드로피라지노[2,1-c]-1,4-벤즈티아진·염산염 200mg (0.82mmol)과 2a-(4-브로모부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온 254mg(0.82mmol)으로부터, 합성예 1b에 기재된 방법으로써 표제 화합물 256mg(수율 72%)을 수득한다.
합성예 7b (본 중간체) 3-t-부톡시카보닐-1,2,3,4,4a,5-헥사하이드로-6,6-디옥소-6-λ6-피라지노[2,1-c]-1,4-벤즈티아진 및 3-t-부톡시카보닐-1,2,3,4,4a,5-헥사하이드로-6-옥소-6-λ4-피라지노[2,1-c]-1,4-벤즈티아진
3-t-부톡시카보닐-2,3,4,4a,5-헥사하이드로피라지노[2,1-c]-1,4-벤즈티아진 3.06g(10.00mmol)의 디클로로메탄 용액(70ml)에 메타-클로로과벤조산을 1.81g(10.50mmol) 가하고 실온에서 2시간, 0.64g(3.71mmol) 가하고 3시간, 0.33g(1.91mmol) 가하여 1시간 교반후, 원료가 소실한다. 반응액을 빙냉수 중에 붓고, 클로로포름으로 추출한다. 추출액은 티오황산나트륨 수용액, 탄산 수소나트륨 수용액의 순서로 세정하여, 건조(Na2S04)후, 감압하에서 용매를 증류제거한다. 수득된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(600cc)에 의해 정제하고, 3-t-부톡시카보닐-1,2,3,4,4a,5-헥사하이드로-6,6-디옥소-6-λ6-피라지노[2,1-c]-1,4-벤즈티아진(에틸 아세테이트-헥산=2:1로부터 용출) 0.23g(수율 7%) 및 3-t-부톡시카보닐-1,2,3,4,4a,5-헥사하이드로-6-옥소-6-λ4-피라지노[2,1-c]-1,4-벤즈티아진의 디아스테레오머(에틸 아세테이트-헥산=3:1로부터 용출)를 각각 0.72g(Rf=0.39, 에틸 아세테이트:헥산=2:1, 수율 22%), 1.92g(Rf=0.32, 에틸 아세테이트:헥산=2:1, 수율 59%) 수득한다.
3-t-부톡시카보닐-1,2,3,4,4a,5-헥사하이드로-6,6-디옥소-6-λ6-피라지노[2,1-c]-1,4-벤즈티아진
3-t-부톡시카보닐-1,2,3,4,4a,5-헥사하이드로-6-옥소-6-λ4-피라지노[2,1-c]-1,4-벤즈티아진(Rf=0.39, 에틸 아세테이트:헥산=2:1)
3-t-부톡시카보닐-1,2,3,4,4a,5-헥사하이드로-6-옥소-6-λ4-피라지노[2,1-c]-1,4-벤즈티아진(Rf=0.32, 에틸 아세테이트:헥산=2:1)
합성예 8b (본 중간체) 1,2,3,4,4a,5-헥사하이드로-6-옥소-6-λ4-피라지노[2,1-c]-1,4-벤즈티아진·트리플루오로아세테이트
합성예 7b에서 수득한 3-t-부톡시카보닐-2,3,4,4a,5-헥사하이드로-6-옥소-6-λ4-피라지노[2,1-c]-1,4-벤즈티아진의 디아스테레오머 중, Rf=0.39의 화합물 645mg(2.00mmol)의 디클로로메탄 용액(15ml)에 아니솔 1.5ml과 트리플루오로아세트산 1.5ml를 가하여 실온에서 밤새 방치한다. 감압하에서 용매를 증류제거하여 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 표제 화합물 644mg(수율 96%)을 수득한다.
합성예 9b (본 화합물) 2a-[4-(1,2,3,4,4a,5-헥사하이드로-6-옥소-6-λ4-피라지노 [2,1-c]-1,4-벤즈티아진-3-일)-부틸]-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
합성예 8b에서 수득한 1,2,3,4,4a,5-헥사하이드로-6-옥소-6-λ4-피라지노 [2,1-c]-1,4-벤즈티아진·트리플루오로아세트산염 336mg(1.00mmol)과 2a-(4-브로모부틸)-3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온 339mg(1.10mmol)으로부터, 합성예 1b에 기재된 방법으로써 표제화합물 381mg(수율 85%)을 수득한다.
합성예 10b (본 화합물) 2a-[4-(1,2,3,4,4a,5-헥사하이드로-6-옥소-6-λ4-피라지노 [2,1-c]-1,4-벤즈티아진-3-일)-부틸]-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
합성예 7b에서 수득한 3-t-부톡시카보닐-2,3,4,4a,5-헥사하이드로-6-옥소-6-λ4-피라지노[2,1-c]-1,4-벤즈티아진의 디아스테레오머 중, Rf=0.32의 화합물로부터도 동일하게 합성예 8b 및 9b에 기재된 방법으로써 표제 화합물을 수득한다.
합성예 11b (본 중간체) 1,2,3,4,4a,5-헥사하이드로-6,6-디옥소-6-λ6-피라지노 [2,1-c]-1,4-벤즈티아진·트리플루오로아세테이트
3-t-부톡시카보닐-1,2,3,4,4a,5-헥사하이드로-6,6-디옥소-6-λ6-피라지노[2,1-c]-1,4-벤즈티아진 323mg(0.95mmol)으로부터, 합성예 8b에 기재된 방법으로써 표제 화합물 333mg(수율 99%)을 수득한다.
합성예 12b(본 화합물) 2a-[4-(1,2,3,4,4a,5-헥사하이드로-6,6-디옥소-6-λ6-피라지노[2,1-c]-1,4-벤즈티아진-3-일)-부틸]-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
1,2,3,4,4a,5-헥사하이드로-6,6-디옥소-6-λ6-피라지노[2,1-c]-1,4-벤즈티아진·트리플루오로아세테이트 180mg(0.51mmol)과 2a-(4-브로모부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온 173mg(0.56mmol)으로부터, 합성예 1b에 기제된 방법으로 표제 화합물 174mg(수율 68%)를 수득한다.
합성예 13b (본 화합물) 2a-[4-(2,3,4,4a-테트라하이드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-5(6H)-온-3-일)-부틸]-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온·염산염
2,3,4,4a-테트라하이드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-5(6H)-온·염산염 140mg(0.58mmol)과 2a-(4-브로모부틸)-2a,3,4,5,-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온 180mg(0.58mmol)으로부터, 합성예 1b에 기재된 방법으로써 표제 화합물 74mg(수율 27%)을 수득한다.
합성예 14b (본 화합물) 2a-[4-(6-메틸-2,3,4,4a-테트라하이드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-5(6H)-온-3-일)-부틸]-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
6-메틸-2,3,4,4a-테트라하이드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-5(6H)-온·염산염 52mg(0.20mmol)와 2a-(4-브로모부틸)-2a,3,4,5,-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온 63mg(0.20mmol)으로부터, 합성예 1b에 기재된 방법으로써 표제 화합물 53mg(수율 58%)을 수득한다.
질량 스펙트럼 TSP m/z 445(M+H)+
합성예 15b 3-벤질옥시카보닐-2,3,4,4a,5,6-헥사하이드로-6-트리플루오로아세틸-1H-피라지노 [1,2-a]퀴녹살린
3-벤질옥시카보닐-2,3,4,4a-테트라하이드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-5(6H)-온 l00mg(0.30mmol)의 THF 용액 2ml를 0℃로 냉각하고, 보란·디메틸설피드 착체 59μl(0.59mmol)를 가하고, 실온에서 밤새 교반한다. 반응액에 빙냉수를 가하여 30분간 교반후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조(Na2SO4)후, 감압하에서 용매를 증류제거하여 수득된 잔사를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정시켜 조결정을 수득한다. 이 조결정 97mg을 디클로로메탄 2ml에 용해하고, 트리에틸아민 125μl(0.90mmol)와 무수트리플루오로아세트산 64μl(0.45mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 반응액을 빙냉수 중에 붓고, 1N-염산을 가하여 산성으로 하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조(Na2S04)후, 감압하에서 용매를 증류제거하여 수득된 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(30cc;에틸 아세테이트-헥산=1:5로부터 용출)에 의해 정제하고, 표제 화합물 94mg(수율 74%)을 수득한다.
합성예 16b 2,3,4,4a,5,6-헥사하이드로-6-트리플루오로아세틸-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린·염산염
3-벤질옥시카보닐-2,3,4,4a,5,6-헥사하이드로-6-트리플루오로아세틸-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린 93mg(0.221mmol)의 에탄올 용액 3ml에 염산-메탄올 80μl과 10% Pd-C를 0.1g 가하고, 실온에서 3시간 접촉 수소 첨가를 실시한다. 촉매를 여과하여, 감압하에서 용매를 증류제거하여 수득된 잔사를 메탄올-이소프로필에테르로부터 재결정시켜, 표제 화합물 43mg(수율 61%)을 수득한다.
합성예 17b (본 화합물) 2a-[4-(2,3,4,4a,5,6-헥사하이드로-6-트리플루오로아세틸-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-일)-부틸]-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온 및 2a-[4-(2,3,4,4a,5,6-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-일)-부틸]-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
2,3,4,4a,5,6-헥사하이드로-6-트리플루오로아세틸-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린·염산염 42mg(0.13mmol)과 2a-(4-브로모부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈 [cd]인돌-2-온 44mg(0.14mmol)으로부터, 합성예 1b에 기재된 방법으로써 표제 화합물을 각각 24mg(수율 36%), 26mg(수율 47%) 수득한다.
2a-[4-(2,3,4,4a,5,6-헥사하이드로-6-트리플루오로아세틸-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-일)-부틸]-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
2a-[4-(2,3,4,4a,5,6-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-일)-부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
3. 기(c)를 갖는 본 발명의 화합물(1) 및 이의 제조중간체의 합성예
합성예 1c N-t-부톡시카보닐-3-디메틸아미노메틸렌-4-피페리돈
N-t-부톡시카보닐-4-피페리돈(3.0g, 15mmol)를 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈(15ml)에 용해하여, 1시간 가열환류한다. 반응액으로부터 용매를 감압 증류제거하여, 수득된 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 분리정제함으로써 상기 목적물을 1.3g(5.2mmol, 수율 34%) 수득한다.
합성예 2c N-t-부톡시카보닐-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘
N-t-부톡시카보닐-3-디메틸아미노메틸렌-4-피페리돈(690mg, 2.7mmol)을 메탄올(12ml)에 용해하고, 그 용액에 히드라진 1수화물(160mg, 3.3mmol)을 가하고, 1시간 가열환류한다. 반응액으로부터 용매를 감압 증류제거하여, 수득된 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 분리정제함으로써 상기 목적물을 400mg(1.8mmol, 수율 66%) 수득한다.
합성예 3c N-벤질-3-푸릴메틸아민
벤질아민(16g, 150mmol)를 디클로로에탄(320ml)에 용해하고, 또한 아세트산(77ml, 1.3mol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(57g, 590mmol), 3-푸랄데히드(13g, 130mmol)를 가하고, 실온에서 16시간 교반한다. 반응액에 5N 수산화나트륨 수용액을 염기성이 될 때까지 가하고, 에틸 아세테이트로 반응생성물을 추출한다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조한다. 유기층으로부터 용매를 감압 증류제거하고, 수득된 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 분리정제함으로써 상기 목적물을 19g(100mmol, 수율 77%) 수득한다.
합성예 4c 2-(벤질-(3-푸릴메틸)아미노)에탄올
N-벤질-3-푸릴메틸아민(12g, 64mmol), 트리에틸아민(18ml, 130mmol), 및 2-브로모에탄올(8.0g, 64mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(120ml) 중, 60℃ 내지 70℃에서 16시간 교반한다. 반응액에 에틸 아세테이트를 가하고, 이것을 물, 및 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조한다. 유기층으로부터 용매를 감압 증류제거하여 수득된 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 분리정제함으로써 상기 목적물을 7.1g(31mmol, 수율 48%) 수득한다.
합성예 5c 5-벤질-4,5,6,7-테트라하이드로-플로[3,2-c]피리딘
2-(벤질-(3-푸릴메틸)아미노)에탄올(6.5g, 28mmol), 트리에틸아민(5.9ml, 42mmol), 4-디메틸아미노피리딘(250mg, 2.1mmol), 및 토실클로라이드(6.4g, 34mmol)를 디클로로메탄(260ml) 중, 실온에서 17시간 교반한다. 반응액에 디클로로메탄를 가하고, 이것을 물, 및 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조한다. 유기층으로부터 용매를 감압 증류제거하여, 수득된 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 분리정제함으로써 조 1-클로로-2-(벤질-(3-푸릴메틸)아미노)에탄을 5.4 g 수득한다. 조 1-클로로-2-(벤질-(3-푸릴메틸)아미노)에탄(1.8 g)을 무수테트라하이드로푸란(35ml)에 용해하여, 0℃로 냉각한다. 거기에 아르곤 분위기하, N-부틸리튬헥산 용액(14mmol)을 가한 후, 실온에서 2시간 반응을 실시한다. 반응액에 1N 수산화나트륨 수용액을 가하고, 디클로로메탄로 반응생성물을 추출, 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조한다. 유기층으로부터 용매를 감압 증류제거하여 수득된 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리정제함으로써 상기 목적물을 1.1g(5.lmmol, 수율 73%) 수득한다.
합성예 6c 1-메틸-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
1H-벤즈[cd]인돌-2-온(5.1g, 30mmol)을 무수N,N-디메틸포름아미드(100ml)에 용해한 후, 수소화나트륨(60% 함유, 1.2g, 30mmol)을 가하여 빙욕하에서 20분간 교반한다. 그 반응액에 요오드화메틸(2.6ml, 42mmol)을 가하여 다시 실온에서 1시간 교반한다. 반응액에 에틸 아세테이트, 및 물을 가한다. 에틸 아세테이트에 의해 반응생성물을 추출한 후, 이것을 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류제거함으로써 수득된 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하고, 상기 목적물을 4.7g(26mmol, 수율 74%) 수득한다.
합성예 7c 1-메틸-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
1-메틸-1H-벤즈[cd]인돌-2-온(4.5g, 25mmol)에 에탄올, 및 라네니켈·슬러리 (알드리치사)를 첨가하고, 상압하에서 접촉환원을 실시한다. 수소흡수득량 1.15L를 관찰한 후 반응을 정지하여, 라네니켈를 여과하여 제거하여, 여과액을 농축하여 수득된 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리정제함으로써, 상기 목적물을 3.8g(20mmol, 수율 80%) 수득한다.
합성예 8c 2a-(4-브로모부틸)-1-메틸-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
1-메틸-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온(3.7g, 20mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(50ml)에 용해한 후, 수소화나트륨(60% 함유, 800mg, 20mmol)를 가하여 실온에서 30분간 교반한다. 그 반응액을 -10℃로 냉각하고, 1,4-디브로모부탄(7.0ml)를 가하여 1시간 반응시킴과 동시에 반응액의 온도를 실온까지 상승시킨다. 반응액에 디이소프로필에테르, 및 물을 가하고, 반응생성물을 추출한 후, 유기층을 3회 수세, 무수황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류제거함으로써 수득된 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리정제함으로써, 상기 목적물을 4.8g(15mmol, 수율 75%) 수득한다.
합성예 9c 1-에틸-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
요오드화메틸 대신에 요오드화에틸을 사용한 이외는 합성예 6c와 동일한 방법으로 합성한다(수율 83%).
합성예 10c 1-에틸-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
1-메틸-1H-벤즈[cd]인돌-2-온 대신에 1-에틸-1H-벤즈[cd]인돌-2-온을 사용한 이외는 합성예 7c와 동일한 방법으로 합성한다(수율 81%).
합성예 11c 2a-(4-브로모부틸)-1-에틸-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
1-메틸-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온 대신에 1-에틸-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온을 사용한 이외는 합성예 8c와 동일한 방법으로 합성한다(수율 61%).
합성예 12c 2a-(4-브로모부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
2a,3,4,5,테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온(3.0g, 17mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드G20ml)에 용해한 후, 수소화나트륨(60% 함유, 760mg, 190mmol)을 가하여 실온에서 1시간 교반한다. 그 반응액에 1,4-디브로모부탄(6.3ml, 52mmol)을 가하여 다시 17시간 교반한다. 용매를 감압 증류제거하여, 잔사에 에틸 아세테이트, 물, 염산(1N)을 가한다. 에틸 아세테이트에 의해 반응생성물을 추출한 후, 이것을 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류제거함으로써 수득된 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하고, 상기 목적물을 1.8g(5.8mmol, 수율 33%) 수득한다.
합성예 13c (본 화합물) 2a-(4-(1,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-2-일)부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-1-온(1601mg, 10mmol)를 무수테트라하이드로푸란(5ml)에 용해하고, 또한 수소화리튬알루미늄 (150mg, 4.0mmol)을 가하고, 60℃에서 16시간 교반한다. 반응액에 황산나트륨 10 수화물을 가하고, 실온에서 잠시 교반한 후, 세라이트 여과하여, 불용물을 메탄올로 세정한다. 세정액과 여과액을 합쳐, 용매를 감압 증류제거함으로써 수득된 잔사를 무수 N,N-디메틸포름아미드(2ml)에 용해한 후, 2a-(4-브로모부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈 [cd]인돌-2-온(310mg, 1.0mmol), 및 탄산칼륨(210mg, 1.5mmol)을 가하여 실온에서 24시간 교반한다. 반응액에 에틸 아세테이트를 가하고, 이것을 물, 및 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류제거함으로써 수득된 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리정제함으로써, 상기 목적물을 220mg(0.59mmol, 수율 59%) 수득한다.
수득된 프리체를 염산 포화 메탄올에 용해함으로써, 염산염을 수득한다.
합성예 14c (본 화합물) 2a-(4-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)부틸)-1-메틸-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
2a-(4-브로모부틸)-1-메틸-2a,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈[cd]인돌-2-온(120mg, 0.37mmol), 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(55mg, 0.41mmol), 및 탄산칼륨(77mg, 0.56mmol)을 무수N,N-디메틸포름아미드(1ml) 중, 실온에서 18시간 교반한다. 반응액에 에틸 아세테이트를 가하고, 이것을 물, 및 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류제거함으로써 수득된 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리정제함으로써, 상기 목적물을 130mg(0.34mmol, 수율 90%) 수득한다.
수득된 프리체를 염산 포화 메탄올에 용해함으로써, 염산염을 수득한다.
합성예 15c (본 화합물) 2a-(4-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)부틸)-1-에틸-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
2a-(4-브로모부틸)-1-메틸-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온 대신에, 2a-(4-브로모부틸)-1-에틸-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온을 사용한 이외는 합성예 14c와 동일한 방법으로 합성한다(수율 100%).
수득된 프리체를 염산 포화 메탄올에 용해함으로써, 염산염을 수득한다.
합성예 16c 4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘
4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘-2-카복실산염산염(260mg, 1.2mmol)에 47% 브롬화수소수(3ml)를 가하고, 4시간 가열환류한다. 반응액을 실온으로 되돌려, 수산화나트륨 수용액(5N)을 가하여 염기성으로 하고, 디에틸에테르로 반응생성물을 추출, 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조한다. 유기층으로부터 용매를 감압 증류제거함으로써 상기 목적물을 160mg(1.1mmol, 수율 95%) 수득한다.
합성예 17c (본 화합물) 2a-(4-(4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 대신에 4,5,6,7-테트라하이드로-티에노 [3,2-c]피리딘을, 2a-(4-브로모부틸)-1-메틸-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온으로 바꾸고 2a-(4-브로모부틸)-2a,3,4.5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌 -2-온을 사용한 이외는 합성예 14c와 동일한 방법으로 합성한다(수율 84%).
수득된 프리체를 염산 포화 메탄올에 용해함으로써, 염산염을 수득한다.
합성예 18c(본 화합물) 2a-(4-(4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)부틸)-1-메틸-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 대신에 4,5,6,7-테트라하이드로-티에노 [3,2-c]피리딘을 사용한 이외는 합성예 14c와 동일한 방법으로 합성한다(수율 34%).
수득된 프리체를 염산 포화 메탄올에 용해함으로써, 염산염을 수득한다.
MW 417.01 (C23H29CIN2OS); 질량 스펙트럼 TSP m/z 381(M-Cl)+
합성예 19c(본 화합물) 2a-(4-(4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)부틸)-1-에틸-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
2a-(4-브로모부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온 대신에 2a-(4-브로모부틸)-1-에틸-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온을 사용한 이외는 합성예 17c와 동일한 방법으로 합성한다(수율 84%).
수득된 프리체를 염산 포화 메탄올에 용해함으로써, 염산염을 수득한다.
합성예 20c 4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘·2염산염·1수화물
히스타민 2염산염(5.0g, 27mmol)을 진한 염산(20ml)에 용해하고, 그 용액에 디메톡시메탄(7.0ml, 79mmol)을 적하한 후, 100℃에서 밤새 교반한다. 반응액으로부터 용매를 증류제거, 수득된 결정을 메탄올에 의해서 재결정함으로써 정제, 상기 목적물을 4.6g(22mmol, 수율 79%) 수득한다.
합성예 21c (본 화합물) 2a-(4-(3,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘 대신에 4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘·2염산염·1수화물을 사용한 이외는 합성예 17c와 동일한 방법으로 합성한다(수율 48%).
수득된 프리체를 염산 포화 메탄올에 용해함으로써, 염산염을 수득한다.
합성예 22c 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘·2염산염
5-t-부톡시카보닐-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘(390mg, 1.8mmol)을 염산 포화 메탄올(5ml)에 용해하고, 실온에서 5.5시간 교반한다. 석출한 결정을 여과취득하고, 소량의 냉메탄올로 세척함으로써, 상기 목적물을 220mg(1.1mmol, 수율 65%) 수득한다.
합성예 23c (본 화합물) 2a-(4-(1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘 대신에, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘·2염산염을 사용한 이외는 합성예 17c와 동일한 방법으로 합성한다(수율 87%).
수득된 프리체를 염산 포화 메탄올에 용해함으로써, 염산염을 수득한다.
MW 386.93 (C21H27CIN4O); 질량 스펙트럼 TSP m/z 351(M-Cl)+
합성예 24c (본 화합물) 2a-(4-(4,5,6,7-테트라하이드로-플로[3,2-c]피리딘-5-일)부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
5-벤질-4,5,6,7-테트라하이드로-플로[3,2-c]피리딘(410mg, 1.9mmol)을 에탄올(4ml)에 용해한 후, 10% 팔라듐 활성탄(80mg)을 가하고, 수소분위기하 실온에서 15시간 교반한다. 반응액을 여과하여 10% 팔라듐 활성탄을 제거하여, 용매를 감압 증류제거함으로써 조4,5,6,7-테트라하이드로-플로[3,2-c]피리딘을 수득한다. 이것과 2a-(4-브로모부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온(590mg, 1.9mmol), 및 탄산칼륨(400mg, 2.9mmol)를 무수 N,N-디메틸포름아미드(4ml)중, 실온에서 18시간 교반한다. 반응액에 에틸 아세테이트를 가하고, 물, 및 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조한다. 유기층으로부터 용매를 감압 증류제거함으로써 수득된 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리정제함으로써 상기 목적물을 94mg(0.27mmol, 수율 14%) 수득한다.
수득된 프리체를 염산 포화 메탄올에 용해함으로써, 염산염을 수득한다.
MW 386.91 (C22H27CIN2O2); 질량 스펙트럼 TSP m/z 351(M-Cl)+
합성예 25c (본 화합물) 5-(4-(2-옥소-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2a-일)-부틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘-2-카복실산메틸에스테르
5-t-부톡시카보닐-4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘-2-카복실산(300mg, 1.1mmol), 탄산칼륨(150mg, 1.lmmol), 및 요오드화메틸(150mg, 1.1mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(3ml) 중, 실온에서 4.5시간 교반한다. 반응액에 에틸 아세테이트를 가하고, 이것을 물, 및 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류제거함으로써 조5-t-부톡시카보닐-4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘-2-카복실산메틸에스테르를 수득한다. 이것에 염산 포화 메탄올(4ml)을 가하여 실온에서 14시간 교반한다. 반응액으로부터 용매를 감압 증류제거함으로써 조4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘-2-카복실산메틸에스테르염산염을 수득한다. 이것을 트리에틸아민(0.59ml, 4.2mmol), 및 2a-(4-브로모부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온(310mg, 1.0mmol)과 동시에 무수 N,N-디메틸포름아미드(l0ml) 중에서 실온하, 24시간 교반한다. 반응액에 에틸 아세테이트를 가하고, 이것을 물, 및 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조한다. 용매를 감압 증류제거함으로써 수득된 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 분리정제함으로써 상기 목적물을 240mg(0.56mmol, 수율 56%) 수득한다.
수득된 프리체를 염산 포화 메탄올에 용해함으로써, 염산염을 수득한다.
MW 461.02 (C24H29CIN2O3S); 질량 스펙트럼 TSP m/z 425(M-Cl)+
합성예 26c 5-t-부톡시카보닐-2-카바모일-4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘
5-t-부톡시카보닐-4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘-2-카복실산(570mg, 2.0mmol)을 무수테트라하이드로푸란(10ml)에 용해하고, 또한 1,1-카보닐디이미다졸(320mg, 2.0mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반한다. 반응액에 암모니아디옥산 용액(0.5M, 8.0ml, 4.0mmol)을 가하고, 또한 16시간 교반을 계속한다. 반응액으로부터 용매를 감압 증류제거, 잔사에 에틸 아세테이트를 가하고, 이것을 물, 염산(1H), 수산화나트륨 수용액(1N), 및 포화식염수로 세정한다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류제거함으로써 상기 목적물을 450mg(1.6mmol, 수율 80%) 수득한다.
합성예 27c (본 화합물) 5-(4-(2-옥소-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2a-일)-부틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘-2-카복실산아미드
5-t-부톡시카보닐-2-카바모일-4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘(280mg, 1.0mmol)을 염산메탄올 용액에 용해하여, 실온에서 18시간 교반한다. 반응액으로부터 용매를 감압 증류제거함으로써 조 2-카바모일-4,5,6,7-테트라하이드로 -티에노[3,2-c]피리딘을 수득한다. 이것을 트리에틸아민(0.56ml, 4.0mmol), 및 2a-(4-브로모부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온(290mg, 0.95mmol)과 동시에 무수 N,N-디메틸포름아미드(15ml) 중에서 실온하, 22시간 교반한다. 반응액에 에틸 아세테이트를 가하고, 이것을 물, 및 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조한다. 유기층으로부터 용매를 감압 증류제거함으로써 수득된 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 분리정제함으로써 상기 목적물을 170mg(0.42mmol, 수율 44%) 수득한다.
수득된 프리체를 염산 포화 메탄올에 용해함으로써, 염산염을 수득한다.
합성예 28c 5-t-부톡시카보닐-2-(모르폴린-4-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘
5-t-부톡시카보닐-4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘-2-카복실산(570mg, 2.0mmol)을 무수테트라하이드로푸란(10ml)에 용해하고, 또한 1,1-카보닐디이미다졸(320mg, 2.0mmol)를 가하고, 실온에서 1시간 교반한다. 반응액에 모르폴린(170mg, 2.0mmol)을 가하고, 또한 14시간 교반을 계속한다. 반응액으로부터 용매를 감압 증류제거하여, 잔사에 에틸 아세테이트를 가하고, 이것을 물, 염산(1N), 수산화나트륨 수용액(1N), 및 포화식염수로 세정한다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류제거함으로써 상기 목적물을 610mg(1.9mmol, 수율 94%) 수득한다.
합성예 29c 2-(모르폴린-4-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘
5-t-부톡시카보닐-2-(모르폴린-4-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3.2-c]피리딘(610mg, 1.7mmol)에 염산 포화 메탄올를 가하고, 실온에서 2일밤 교반한다. 반응액으로부터 용매를 감압 증류제거하여, 잔사에 수산화나트륨 수용액(1 N)을 가한다. 반응생성물을 에틸 아세테이트에 의해서 추출, 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조한다. 유기층으로부터 용매를 감압 증류제거함으로써 상기 목적물을 270mg(1.lmmol, 수율 63%) 수득한다.
합성예 30c (본 화합물) 2a-(4-(2-모르폴린-4-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘 대신에 2-(모르폴린-4-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘을 사용한 이외는 합성예 17c와 동일한 방법으로 합성한다(수율 59%).
수득된 프리체를 염산 포화 메탄올에 용해함으로써, 염산염을 수득한다.
합성예 31c (본 화합물) 5-(4-(2-옥소-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2a-일)-부틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘-2-카복실산벤질에스테르
요오드화메틸 대신에, 벤질브로마이드를 사용한 이외는 합성예 25c와 동일한 방법으로 합성한다(수율 71%).
수득된 프리체를 염산 포화 메탄올에 용해함으로써, 염산염을 수득한다.
합성예 32c 5-t-부톡시카보닐-2-디메틸카바모일-4,5,6,7-테트라하이드로-티에노 [3,2-c]피리딘
5-t-부톡시카보닐-4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘-2-카복실산(570mg, 2.0mmol)을 무수테트라하이드로푸란(10ml)에 용해하고, 또한 1,1-카보닐디이미다졸(320mg, 2.0mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반한다. 반응액에 디메틸아민테트라하이드로푸란 용액(2.0M, 4.0ml, 2.0mmol)을 가하고, 또한 15시간 교반를 계속한다. 반응액으로부터 용매를 감압 증류제거하여, 잔사에 에틸 아세테이트를 가하고, 이것을 물, 염산(1N), 수산화나트륨 수용액(1N), 및 포화식염수로 세정한다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류제거함으로써 상기 목적물을 470mg(1.5 Immol, 수율 77%) 수득한다.
합성예 33c (본 화합물) 2a-(4-(2-디메틸카바모일-4,5,6,7-테트라하이드로- 티에노[3,2-c]피리딘-5-일)부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
5-t-부톡시카보닐-2-카바모일-4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘 대신에, 5-t-부톡시카보닐-2-디메틸카바모일-4,5,6,7-테트라하이드로-티에노 [3,2-c]피리딘을 사용한 이외는 합성예 27c와 동일한 방법으로 합성한다(수율 34%).
수득된 프리체를 염산 포화 메탄올에 용해함으로써, 염산염을 수득한다.
합성예 34c 5-t-부톡시카보닐-4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘
4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘(1.3g, 9,0mmol)를 디클로로메탄(25ml)에 용해하고, 그 용액에 이탄산 t-부틸(3.1ml, 13mmol), 및 트리에틸아민(1.3ml, 9.0ml)를 가하고, 실온에서 13시간 교반한다. 반응액에 디클로로메탄를 가하고, 물, 및 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한다. 유기층으로부터 용매를 감압 증류제거하여, 수득된 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 분리정제함으로써 상기 목적물의 일부를 단리할 수 있지만, 대부분은 이탄산 t-부틸과의 혼합물로서 수득한다(총수입량 2.3g).
합성예 35c 5-t-부톡시카보닐-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘
5-t-부톡시카보닐-4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘(330mg, 1.4mmol)를 무수테트라하이드로푸란(18ml)에 용해하여, 빙욕 중에서 냉각하면서 N-부틸리튬헥산 용액(3.0mmol)을 적하하여, 그 후 1시간 교반한다. 또한 요오드화메틸(430mg, 3.0mmol)을 가하고, 2시간에 걸쳐 실온까지 반응온도를 상승시키면서 교반을 계속한다. 반응액에 물을 가하고, 거기에서 에틸 아세테이트로 반응생성물을 추출한다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류제거하여 수득된 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분할정제함으로써 상기 목적물을 110mg(0.42mmol, 수율 31%) 수득한다.
합성예 36c 2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘
5-t-부톡시카보닐-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3.2-c]피리딘(100mg, 0.40mmol)을 염산메탄올 용액에 용해하여, 실온에서 14시간 교반한다. 반응액으로부터 용매를 감압 증류제거함으로써, 상기 목적물을 60mg(0.39mmol, 수율 99%) 수득한다.
합성예 37c(본 화합물) 2a-(4-(2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘 대신에 2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘을 사용한 이외는 합성예 17c와 동일한 방법으로 합성한다(수율 78%).
수득된 프리체를 염산 포화 메탄올에 용해함으로써, 염산염을 수득한다.
합성예 38c 5-t-부톡시카보닐-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘 -2-카복실산
5-t-부톡시카보닐-4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘-2-카복실산(300mg, 1.1mmol)을 무수테트라하이드로푸란(5ml)에 용해하고, 거기에 아르곤 분위기하, -78℃ 에서 N-부틸리튬헥산 용액(15%, 1.5ml, 2.3mmol)을 적하, 그 후 1시간 교반한다. 반응액에 요오드화메틸(1.6ml, 2.7mmol)를 가하여 1시간 교반한 후, 다시 실온에서 1시간 교반한다. 반응액에 에틸 아세테이트, 및 염산(1M)을 가하여 수성층을 산성으로 한 후, 에틸 아세테이트에 의해서 반응생성물을 추출한다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 감압 증류제거함으로써 수득된 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 분리정제함으로써 상기 목적물을 180mg(0.61mmol, 수율 57%) 수득한다.
합성예 39c 6,7-디메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-카복실산-t-부틸에스테르
6,7-디하이드록시-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린·1브롬화수소산염(510mg, 2,0mmol)을 물(5ml), 및 디옥산(5ml)에 용해한 후, 탄산 수소나트륨(410mg, 4.9mmol), 및 이탄산 t-부틸(470mg, 2.2mmol)를 가하고 실온에서 2.5시간 교반한다. 반응액에 에틸 아세테이트를 가하고, 유기층을 묽은 염산, 및 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조한다. 유기층으로부터 용매를 감압 증류제거함으로써 수득된 물질을 감압하에서 건조함으로써 조2-t-부톡시카보닐-6,7-디하이드록시-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(610mg)를 수득한다. 조2-t-부톡시카보닐-6,7-디하이드록시-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(610mg)를 무수 N,N-디메틸포름아미드(6ml)에 용해하고, 또한 수소화나트륨(함량 60%, 170mg, 4.1mmol)을 가하여 실온에서 45분간 교반한다. 반응액에 요오드화메틸(580mg, 4.1mmol)를 가하여, 또한 1시간 교반한다. 반응액에 에틸 아세테이트를 가하여, 이것을 물, 및 포화식염수로 세정하여, 무수황산 마그네슘으로 건조한다. 유기층으로부터 용매를 감압 증류제거함으로써 수득된 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 분리정제함으로써 상기 목적물을 190mg(0.62mmol, 수율 32%) 수득한다.
합성예 40c(본 화합물) 2a-(4-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일)-부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
2-t-부톡시카보닐-6,7-디메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(190mg, 0.61mmol)을 염산메탄올 용액(4ml)에 용해하고, 실온에서 2.5시간 교반한다. 반응액으로부터 용매를 감압 증류제거함으로써 수득된 잔사를 무수 N,N-디메틸포름아미드(2ml)에 용해하고, 그 용액에 2a-(4-브로모부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온(190mg, 0.61mmol), 및 탄산칼륨(250mg, 1.8mmol)를 가하여, 실온에서 14시간 교반한다. 반응액에 에틸 아세테이트를 가하여, 이것을 물, 및 포화식염수로 세정한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압 증류제거함으로써 수득된 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 분리정제함으로써 상기 목적물을 200 mg(0.46mmol, 수율 76%) 수득한다.
수득된 프리체를 염산 포화 메탄올에 용해함으로써, 염산염을 수득한다.
합성예 41c 3-플루오로-2-메틸-벤조산메틸에스테르
3-플루오로-2-메틸-벤조산(4.8g, 31mmol),탄산칼륨(4.3g, 3 1mmol), 및 요오드화메틸(4.5g, 31mmol)를 무수 N,N-디메틸포름아미드(50ml) 중, 실온에서 17.5시간 교반한다. 반응액에 에틸 아세테이트를 가하고, 이것을 물, 및 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조한다. 유기층으로부터 용매를 감압 증류제거함으로써 수득된 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 분리정제함으로써 상기 목적물을 4.8g(27mmol, 수율 87%) 수득한다.
합성예 42c 2-브로모메틸-3-플루오로-벤조산메틸에스테르
3-플루오로-2-메틸-벤조산 메틸에스테르(4.3g, 26mmol), N-브로모석신산이미드(5.0g, 28mmol), 및 AIBN(2,2'-아조비스이소부티로니트릴)(420mg, 2.6mmol)를 4염화탄소(45ml) 중, 80℃에서 10시간 교반한다. 반응액에 물, 및 클로로포름을 가하고, 이것을 포화탄산 수소나트륨 수용액, 및 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조한다. 추출액으로부터 용매를 감압 증류제거함으로써 수득된 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 분리정제함으로써 상기 목적물을 5.1g(21mmol, 수율 81%) 수득한다.
합성예 43c 2-시아노메틸-3-플루오로-벤조산메틸에스테르
2-브로모메틸-3-플루오로-벤조산 메틸에스테르(5.1g, 21mmol)를 메탄올 (50ml)에 용해하고, 거기에 시안화나트륨 수용액(4.2M, 5ml, 21mmol)를 적하한다. 적하종료후, 50℃에서 2시간 교반한다. 반응액으로부터 용매를 감압 증류제거함으로써 수득된 잔사에 에틸 아세테이트를 가하고, 이것을 물, 및 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘에 의해서 건조한다. 유기층으로부터 용매를 감압 증류제거함으로써 수득된 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 분리정제함으로써 상기 목적물을 3.3g(17mmol, 수율 82%) 수득한다.
합성예 44c 5-플루오로-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
2-시아노메틸-3-플루오로-벤조산 메틸에스테르(3.3g, 17mmol)에 에탄올, 및 라네니켈(알드리치사)를 가하고, 상압하 50℃에서 7시간, 실온에서 15시간 접촉환원을 실시한다. 반응액으로부터 라네니켈를 여과하여 제거하여, 용매를 감압 증류제거함으로써 수득된 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 분리정제함으로써 상기 목적물을 2.1g(13mmol, 수율 74%) 수득한다.
합성예 45c (본 화합물) 2a-(4-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일)-부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
5-플루오로-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(200mg, 1.2mmol)를 무수테트라하이드로푸란(6ml)에 용해하고, 거기에 Red-Al(알드리치사, 65% 톨루엔 용액, 6.lmmol)을 가하여 실온에서 18시간 교반한다. 반응액에 천천히 물을 가하고, 발포가 안정된 때에 세라이트 여과를 한다. 여과액으로부터 반응생성물을 에틸 아세테이트에 의해서 추출하고, 그 추출액으로부터 묽은 염산에 의해서 반응생성물을 추출한다. 수성층을 수산화나트륨 수용액에 의해서 염기성으로 하여, 거기에서 에틸 아세테이트에 의해서 반응생성물을 추출한다. 추출액을 포화식염수에 의해서 세정한 후, 무수황산마그네슘에 의해서 건조, 용매를 감압 증류제거함으로써 조5-플루오로-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린을 수득한다. 조5-플루오로-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린를 무수N,N-디메틸포름아미드(3ml)에 용해하고, 거기에 2a-(4-브로모부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온(370mg, 1.2mmol), 및 탄산칼륨(250mg, 1.8mmol)를 가하여 실온에서 18시간 교반한다. 반응액에 물을 가하고, 에틸 아세테이트에 의해서 반응생성물을 추출, 추출액을 물, 및 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘에 의해서 건조한다. 추출액으로부터 용매를 감압 증류제거함으로써 수득된 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 분리정제하고, 상기 목적물을 55mg(0.14mmol, 수율 12%) 수득한다.
수득된 프리체를 염산 포화 메탄올에 용해함으로써, 염산염을 수득한다.
합성예 46c 3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘
5-t-부톡시카보닐-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘(150mg, 0.49mmol)을 클로로포름(1ml)에 용해하여, 염산메탄올 용액(2ml)을 가하고, 실온에서 8시간 교반하고, 다시 진한 염산(1ml)를 가하여 16시간 교반한다. 반응액으로부터 용매를 감압 증류제거함으로써 수득된 잔사에 47% 브롬화 수소산(6ml)를 가하고, 140℃ 에서 4시간 교반한다. 반응액을 실온으로 되돌려, 수산화나트륨 수용액을 가하여 염기성으로 하여, 거기에서 에틸 아세테이트에 의해서 반응생성물을 추출한다. 에틸 아세테이트층을 포화식염수에 의해서 세정, 무수황산마그네슘에 의해서 건조한 후, 용매를 감압 증류제거함으로써 상기 목적물을 68mg(0.44mmol, 수율 90%) 수득한다.
MW 153.24 (C8H11NS); 질량 스펙트럼 EI-MS m/z 153(M)+
합성예 47c (본 화합물) 2a-(4-(3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘 대신에 3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘(0.65mmol)를 사용한 이외는 합성예 17c와 동일한 방법으로 합성한다(수율 77%).
수득된 프리체를 염산 포화 메탄올에 용해함으로써, 염산염을 수득한다.
MW 417.01 (C23H29CIN2O); 질량 스펙트럼 TSP m/z 381(M-Cl)+
합성예 48c 4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[2,3-c]피리딘
3-티오펜알데히드(11g, 98mmol), 및 니트로메탄(6.0g, 98mmol)의 에탄올 용액(200ml)에, 빙냉하 10% 수산화나트륨 수용액(10ml)을 적하한다. 적하후, 반응액을 5N 염산에 적하하여, 생기는 침전을 여과취득하고, 물로 세정후, 건조하여 조2-(3-티에노)-1-니트로에틸렌를 황색 분말로서 수득한다(수득량 10g). 수소화알루미늄리튬(760mg, 20mmol)의 디에틸에테르 현탁액(20ml)에 실온에서 상기 조2-(3-티에노)-1-니트로에틸렌(1.55g, 10mmol)의 디에틸에테르 용액(60ml)을 40분에 걸쳐 적하하여, 적하종료후 20분 교반한다. 반응액에 냉수를 조금씩 가하고, 침전이 생긴 곳에서 세라이트 여과를 한다. 침전을 에틸 아세테이트로 세정하여, 여과액과 합친 후 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류제거한다. 잔사에 물(1.1ml, 및 37% 포름알데히드 수용액(620mg, 10mmol)를 가하고, 100℃에서 3시간 심하게 교반한다. 반응액으로부터 용매를 감압 증류제거하여, 수득된 잔사에 5N 염산(2.2ml), 및 진한 염산(0.22ml)를 가하고, 실온에 있어서 3시간 심하게 교반한다. 반응액에 수산화나트륨 수용액을 가하여 염기성으로 하여, 거기에서 에틸 아세테이트에 의해서 반응생성물을 추출, 포화식염수로 세정하여, 무수황산마그네슘을 사용하여 건조한다. 유기층으로부터 용매를 감압 증류제거함으로써서 수득된 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 분리정제함으로써 상기 목적물을 310mg(2.2mmol, 수율 22%) 수득한다.
합성예 49c (본 화합물) 2a-(4-(4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[2,3-c]피리딘-6-일) -부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘 대신에, 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[2,3-c]피리딘을 사용한 이외는 합성예 17c와 동일한 방법으로 합성한다(수율 54%).
질량 스펙트럼 EI-MS m/z 366(M)+
합성예 50c (본 화합물) 2a-(4-(2,3-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
5-t-부톡시카보닐-4,5,6,7-테트라하이드로·티에노[3,2-c]피리딘 대신에, 5-t-부톡시카보닐-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘을 사용한 이외는 합성예 35c와 동일한 방법으로 합성하고, 5-t-부톡시카보닐-2,3-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘과 5-t-부톡시카보닐-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘의 혼합물을 수득한다.
상기 혼합물을 염산메탄올 용액에 용해한 것을 2일밤 교반하여, 탈보호를 실시함으로써, 2,3-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘과 3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘의 혼합물을 수득한다.
2-메틸-4,5,6,7·테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘 대신에, 2,3-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘과 3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘의 혼합물을 사용한 이외는 합성예 37c와 동일한 방법으로 합성을 행하여, 상기 목적물을 수득한다(수율 6.8%).
4. 기(d) 및 기(e)를 갖는 본 발명의 화합물(1) 및 이들의 제조중간체의 합성예
합성예 1d 2a-(3-브로모프로필)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온(1.0g, 5.8mmol)를 무수 N,N-디메틸포름아미드(40ml)에 용해한 후, 수소화나트륨(230mg, 5.8mmol)을 가하여 60℃에서 1시간 교반한다. 그 반응액에 1,3·디브로모프로판(1.8ml, 17mmol)을 가하여 다시 2시간 교반한다. 용매를 감압 증류제거하여, 잔사에 에틸 아세테이트, 물, 염산(1M)을 가한다. 에틸 아세테이트에 의해 반응생성물을 추출한 후, 이것을 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류제거함으로써 수득된 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하고, 상기 목적물을 150g(0.51mmol, 수율 8.8%) 수득한다.
합성예 2d 2a-(4-펜테닐)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온(4.0g, 23mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(100ml)에 용해한 후, 수소화나트륨(760mg, 190mmol)을 가하여 0℃에서 1시간 교반한다. 그 반응액에 1-브로모펜텐(3.8g, 25mmol)를 가하여 -40℃에서 2시간 교반한다. 반응액에 에틸 아세테이트, 물, 염산(1N)을 가한다. 에틸 아세테이트에 의해 반응생성물을 추출한 후, 이것을 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류제거함으로써 수득된 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하고, 상기 목적물을 2.7g(11mmol, 수율 49%) 수득한다.
합성예 3d 2a-(3-포르밀프로필)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
차광용기 중에 있어서 2a-(4-펜테닐)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온(1.3g, 5.3mmol) 및 N-메틸모르폴린옥시드(1.9g, 16mmol)를 1,4-디옥산(20ml) 및 물(10ml)의 혼합용매에 용해한 후, 4산화오스뮴(4% 수용액 3.4ml, 0.53mmol)를 가하여 실온에서 2시간 교반한다. 반응액에 물(80ml)를 가하고, 에틸 아세테이트에 의해 반응생성물을 추출한 후, 이것을 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류제거한다. 잔사를 1,4-디옥산(20ml) 및 물(10ml)의 혼합용매에 용해한 후, 과요오드산나트륨(2.6g, 12mmol)를 가하고, 그대로 2시간반 교반한다. 반응액에 물(l00ml)을 가하고, 반응생성물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 이것을 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조한다. 추출액으로부터 용매를 감압 증류제거함으로써 상기 목적물을 1.3g(5.3mmol, 수율 100%) 수득한다.
합성예 4d 1-인다놀
1-인타논(2.5g, 19mmol)를 에탄올(25ml)에 용해한 후, 수소화붕소나트륨(790mg, 21mmol)를 가하여 실온에서 3시간 교반한다. 그 반응액에 에틸 아세테이트를 가하고, 염산(1N) 및 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류제거함으로써서 수득된 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하고, 상기 목적물을 2.4g(18mmol, 93%) 수득한다.
합성예 5d 1-t-부톡시카보닐-4-(1-인다닐)-피페라진
1-인다놀(2.3g, 17mmol)을 클로로포름(25ml)에 용해한 후, 염화티오닐(1.4ml, 19mmol)을 가하고 0℃에서 30분, 실온에서 30분 교반한다. 그 반응액으로부터 용매를 감압 증류제거함으로써서 수득된 잔사에 t-부톡시카보닐피페라진(3.1g, 17mmol), 탄산칼륨(6.0g, 48mmol) 및 요오드화칼륨(2.8g, 17mmol)을 가하고, 메틸에틸케톤(100ml) 중, 100℃에서 밤새 교반한다. 반응액에 물을 가하고, 에틸 아세테이트에 의해 반응생성물을 추출한 후, 이것을 물 및 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류제거함으로써서 수득된 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하고, 상기 목적물을 3.6g(12mmol, 72%) 수득한다.
합성예 6d 1-(1-인다닐)피페라진 염산염
1-t-부톡시카보닐-4-(1-인다닐)피페라진(2.4g, 7.9mmol)를 에틸 아세테이트(6ml)에 용해한 후, 염산 포화 메탄올(20ml)을 가하여 실온에서 5시간반 교반 한다. 그 반응액으로부터 용매를 감압 증류제거함으로써서 수득된 잔사를 디이소프로필에테르로 세정, 건조시킴으로써 상기 목적물을 2.2g(7.9mmol, 100%) 수득한다.
합성예 7d (본 화합물) 2a-(4-(4-(1-인다닐)-피페라진-1-일)부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
2a-(3-포르밀프로필)-2a,3.4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온(210mg, 0.90mmol), 1-(1-인다닐)피페라진 염산염(270mg, 1.0mmol), 아세트산(540mg, 9.0mmol) 및 트리아세톡시붕소화나트륨(380mg, 1.8mmol)을 1,2-디클로로에탄(3ml) 중, 실온에서 20시간 교반 한다. 반응액에 에틸 아세테이트(80ml)을 가하고, 수산화나트륨 수용액(1N.) 및 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨로 건조한 후, 용매를 감압 증류제거함으로써 수득된 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리정제함으로써, 상기 목적물을 430mg(1.0mmol, 수율 100%) 수득한다.
수득된 프리체를 염산 포화 메탄올에 용해함으로써, 염산염을 수득한다.
MW 441.02 (C28H37CI2N3O); 질량 스펙트럼 EI-MS m/z 429(M-2HCl)+
합성예 8d 1-t-부톡시카보닐-4-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)피페라진
1-인다놀 대신에, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프톨을 사용한 이외는 합성예 5d와 동일한 방법으로 합성한다(수율 85%).
합성예 9d 1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)피페라진
1-t-부톡시카보닐-4-(1-인다닐)피페라진 대신에, 1-t-부톡시카보닐-4-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)피페라진을 사용한 이외는 합성예 6d와 동일한 방법으로 합성한다(수율 61%).
합성예 10d(본 화합물) 2a-(4-(4-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-피페라진 -1-일)부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
1-(1-인다닐)피페라진 염산염 대신에, 1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-피페라진을 사용한 이외는 합성예 7d와 동일한 방법으로 합성한다(수율 91%).
합성예 11d 4-티오크로마놀
1-인타논 대신에, 4-티오크로마논을 사용한 이외는 합성예 4d와 동일한 방법으로 합성한다(수율 94%).
합성예 12d 1-t-부톡시카보닐-4-(4-티오크로마닐)-피페라진
1-인다놀 대신에, 4-티오크로마놀을 사용한 이외는 합성예 5d와 동일한 방법으로 합성한다(수율 79%).
합성예 13d 1-(4-티오크로마닐)-피페라진 염산염
1-t-부톡시카보닐-4-(1-인다닐)피페라진 대신에, 1-t-부톡시카보닐-4-(4-티오크로마닐)피페라진을 사용한 이외는 합성예 6d와 동일한 방법으로 합성한다(수율 79%).
합성예 14d (본 화합물) 2a-(4-(4-(4-티오크로마닐)-피페라진-1-일)부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
1-(1-인다닐)피페라진 염산염 대신에, 1-(4-티오크로마닐)피페라진 염산염을 사용한 이외는 합성예 7d와 동일한 방법으로 합성한다(수율 79%).
합성예 15d 4-크로마놀
1-인타논 대신에, 크로마논을 사용한 이외는 합성예 4d와 동일한 방법으로 합성한다(수율 100%).
합성예 16d 1-t-부톡시카보닐-4-(4-크로마닐)-피페라진
1-인다놀 대신에, 4-크로마놀을 사용한 이외는 합성예 5d와 동일한 방법으로 합성한다(수율 58%).
합성예 17d 1-(4-크로마닐)피페라진 염산염
1-t-부톡시카보닐-4-(1-인다닐)피페라진 대신에, 1-t-부톡시카보닐-4-(크로마닐)피페라진을 사용한 이외는 합성예 6d와 동일한 방법으로 합성한다(수율 50%).
합성예 18d (본 화합물) 2a-(4-(4-(4-크로마닐)-피페라진-1-일)부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
1-(1-인다닐)피페라진 염산염 대신에, 1-(4-크로마닐)피페라진 염산염을 사용한 이외는 합성예 7d와 동일한 방법으로 합성한다(수율 75%)
합성예 19d 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-5-올
1-인타논 대신에, 1-벤조스베론을 사용한 이외는 합성예 4d와 동일한 방법으로 합성한다(수율 92%).
합성예 20d 1-t-부톡시카보닐-4-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-5-일)피페라진
1-인다놀 대신에, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-5-올을 사용한 이외는 합성예 5d와 동일한 방법으로 합성한다(수율 31%).
합성예 21d (본 화합물) 2a-(4-(4-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-5-일)-피페라진-1-일)부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
1-t-부톡시카보닐-4-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-5-일)피페라진(340mg, 1.0mmol)을 10% 염산메탄올(4ml)에 용해하여, 40℃에서 3시간반 교반한다. 용매를 감압 증류제거하여, 수득된 잔사에 2a-(4-브로모부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온(310mg, 1.0mmol) 및 탄산칼륨(490mg, 3.5mmol)을 가하고, 이들을 N,N-디메틸포름아미드(3ml) 중, 실온에서 밤새 교반한다. 물을 가하고, 침전물을 여과취득 한 후, 모액으로부터 에틸 아세테이트에 의해서 반응생성물을 추출한다. 추출액을 물, 및 포화식염수로 세정, 무수황산수소나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류제거함으로써서 수득된 물질을 컬럼 크로마토그래피로 분리정제한다. 정제된 물질과 상기 침전물을 합쳐 에틸 아세테이트로 충분히 세정함으로써서, 상기 목적물을 370mg(0.81mmol, 80%) 수득한다.
합성예 22d 9-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로벤조사이클로헵텐-5-온
1-벤조스페론(960mg, 6.0mmol), N-브로모석신산이미드(1.1g, 6.3mmol) 및 아조비스이소부틸니트릴(99mg, 0.60mmol)을 4염화탄소(8ml)중, 80℃에서 밤새 교반한다. 반응액에 클로로포름(60ml)을 가하고, 포화탄산 수소나트륨 수용액, 및 , 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류제거함으로써 수득된 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하고, 상기 목적물을 770mg(3.2mmol, 54%) 수득한다.
합성예 23d 1-t-부톡시카보닐-4-(9-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-5-일)피페라진
9-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로펜조사이클로헵텐-5-온(590mg, 2.5mmol), 1-t-부톡시카보닐피페라진(500mg, 2.7mmol), 및 탄산칼륨(510mg, 3.71mmol)을 DMF중, 실온에서 밤새 교반한다. 반응액에 물을 가하고, 에틸 아세테이트에 의해 반응생성물을 추출한 후, 이것을 물 및 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류제거함으로써서 수득된 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하고, 상기 목적물을 450mg(1.3mmol,53%) 수득한다.
합성예 24d (본 화합물) 2a-(4-(4-(9-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-5-일)-피페라진-1-일)부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
1-t-부톡시카보닐-4-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-5-일)피페라진 대신에, 1-t-부톡시카보닐-4-(9-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-5-일)피페라진을 사용한 이외는 합성예 21d와 동일한 방법으로 합성한다(수율 81%).
합성예 25d 7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프톨
1-인타논 대신에, 7-메톡시테트랄론를 사용한 이외는 합성예 4d와 동일한 방법으로 합성한다(수율 97%).
합성예 26d 1-t-부톡시카보닐-4-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일) -피페라진
1-인다놀 대신에, 7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프톨을 사용한 이외는 합성예 5d와 동일한 방법으로 합성한다(수율 85%).
합성예 27d (본 화합물) 2a-(4-(4-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-피페라진-1-일)부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
1-t-부톡시카보닐-4-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-5-일)피페라진 대신에, 1-t-부톡시카보닐-4-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-피페라진을 사용한 이외는 합성예 21d와 동일한 방법으로 합성한다(수율 95%).
합성예 28d 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 N-옥사이드
5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(2.5g, 19mmol)을 30% 과산화수소수 용액(4ml), 및 초산(7.5ml)에 용해하여, 90℃에서 6시간반 교반한다. 다시 과산화 수소수 용액(4ml)을 가하여 밤새 교반한다. 반응액으로부터 용매를 감압 증류제거하고, 거기에 탄산나트륨 수용액을 가하여 중화한 후, 클로로포름에 의해서 반응생성물을 추출, 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조, 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 잔사에 디에틸에테르를 가하고, 침전한 결정을 여과취득하여, 이것을 디에틸에테르로 잘 세정한 후에 건조함으로써 상기 목적물을 1.9g(13mmol, 67%) 수득한다.
합성예 29d 8-아세톡시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린
5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 N-옥사이드(1.6g, 11mmol)에 무수 아세트산(9.2ml)을 가하고, 90℃에서 7시간 교반한다. 용매를 감압 증류제거한 후, 수산화나트륨 수용액(1N)으로 중화하여, 클로로포름으로 반응생성물을 추출한다. 추출액을 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류제거함으로써 수득된 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리정제함으로써 상기 목적물을 690mg(3.6mmol, 33%) 수득한다.
합성예 30d 8-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린
8-아세톡시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(630mg, 3.3mmol)에 10% 염산 수용액을 가하고, 가열환류하면서 밤새 교반한다. 실온으로 되돌린 후, 수산화나트륨 수용액으로 중화, 클로로포름으로 반응생성물을 추출한다. 추출액을 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류제거함으로써서 상기 목적물을 490mg(3.3mmol, 100%) 수득한다.
합성예 31d 1-t-부톡시카보닐-4-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-피페라진
1-인다놀 대신에, 8-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린을 사용한 이외는 합성예 5a와 동일한 방법으로 합성한다(수율 59%).
합성예 32d (본 화합물) 2a-(4-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일)부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
1-t-부톡시카보닐-4-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-5-일)피페라진 대신에, 1-t-부톡시카보닐-4-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)피페라진을 사용한 이외는 합성예 21d와 동일한 방법으로 합성한다(수율 81%).
수득된 프리체를 염산 포화 메탄올에 용해함으로써, 염산염을 수득한다.
MW (C28H39CI3N4O) 554.00; 질량 스펙트럼 EI-MS m/z 444(M-3HCl)
합성예 33d 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린 N-옥사이드
5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 대신에, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용한 이외는 합성예 28d와 동일한 방법으로 합성한다(수율 53%).
합성예 34d 5-아세톡시-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린
5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린N-옥사이드를 사용한 이외는 합성예 29d와 동일한 방법으로 합성한다(수율 40%).
합성예 35d 5-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린
8-아세톡시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 대신에, 5-아세톡시-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용한 이외는 합성예 30d와 동일한 방법으로 합성한다(수율 100%).
합성예 36d 1-t-부톡시카보닐-4-(5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일)-피페라진
8-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 대신에, 5-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용한 이외는 합성예 30d와 동일한 방법으로 합성한다.
합성예 37d (본 화합물) 2a-(4-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일)-피페라진-1-일)부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
1-t-부톡시카보닐-4-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-5-일)피페라진 대신에, 1-t-부톡시카보닐-4-(5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일)-피페라진을 사용한 이외는 합성예 21d와 동일한 방법으로 합성한다(수율 59%).
합성예 38d 4-(1-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-피리딘
4-브로모피리딘(3.2g, 20mmol)의 에테르 용액(50ml)을 드라이아이스-아세톤 혼합물에 의해 냉각한다. 이 용액에 1.6M 부틸리튬헥산 용액(16ml, 26mol)을 소량씩 적하하여, 적하종료후 30분 교반한다. 반응액에 α-테트랄론(3.3g, 23mmol)을 가하고, 20분간에 걸쳐 실온으로 되돌리고, 다시 2시간 교반한다. 반응혼합물에 에틸 아세테이트(100ml) 및 물(50mmol)을 가하고, 에틸 아세테이트층을 분액층 수세하여, 무수황산나트륨으로 건조한다. 에틸 아세테이트 용액을 감압하에서 농축하여 얻은 잔사에 디이소프로필에테르(30ml)를 가하고, 석출한 결정을 여과취득함으로써 상기 목적물 1.7g(7.3mmol, 수율 37%) 수득한다.
합성예 39d 1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-피페리딘 염산염
1-하이드록시-1-(4-피리딜)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(540mg, 2.4mmol)에 에탄올(20ml), 진한 염산(1.0ml) 및 산화백금(50mg)을 가하고, 1기압의 수소기류 중에서 5일간 환원 반응을 실시한다. 반응액으로부터 촉매를 여과취득 하고, 여과액를 감압하에서 농축, 잔류물을 건조후, 이소프로필알콜(1.0ml) 및 에틸 아세테이트(10ml)을 가하여 석출한 결정을 여과취득함으로써 상기 목적물을 410mg(1.9mmol, 수율 68%) 수득한다.
MW 215.34 (C15H21N); 질량 스펙트럼 EI-MS m/z 215(M)+
합성예 40d (본 화합물) 2a-(4-(4-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-피페리딘 -1-일)부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
1-인다닐피페라진 염산염 대신에, 1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일) -피페리딘 염산염을 사용한 이외는 합성예 7a와 동일한 방법으로 합성한다(수율 53%).
합성예 41d (본 화합물) 2a-(4-(4-(1-인다닐)-피페라진-1-일)프로필)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
2a-(4-브로모부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온 대신에 2a-(3-브로모프로필)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온을, 1-t-부톡시카보닐-4-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-5-일)피페라진 대신에 1-t-부톡시카보닐-4-(1-인다닐)-피페라진을 사용한 이외는 합성예 21a와 동일한 방법으로 합성한다(수율 30%).
합성예 42d 2-(1-벤질-피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린
1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(7001mg,5.3mmol), 아세트산(3.2g, 5.3mmol), 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(2.2g, 11mmol), 및 벤질피페리돈(1.0g, 5.3mmol)를 디클로로에탄(7ml)중 실온에서 3.5시간 교반한다. 반응액에 수산화나트륨 수용액을 가하여 염기성으로 하여, 에틸 아세테이트에 의해서 반응생성물을 추출, 유기층을 물, 및 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨에 의해서 건조한다. 유기층으로부터 용매를 감압 증류제거함으로써 수득된 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 분리정제함으로써 상기 목적물을 900mg(3.0mmol, 수율 56%) 수득한다.
합성예 43d 4-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일)-피페리딘-1-카복실산 벤질에스테르
2-(1-벤질-피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(280mg, 0.90 mmol), 염화벤질옥시카보닐(310mg, 1.8mmol), 및 탄산 수소칼륨(230mg, 2.3mmol)를 디클로로메탄(5ml) 중, 실온에서 23시간 교반한다. 반응액에 디클로로메탄를 가하고, 물, 및 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨에 의해서 건조한다. 유기층으로부터 용매를 감압 증류제거함으로써 수득된 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 분리정제함으로써 상기 목적물을 300mg(0.86mmol, 수율 96%) 수득한다.
합성예 44d 2-피페리딘-4-일-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린·2브롬화수소산염
4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)피페리딘-1-카복실산벤질에스테르(290mg, 0.83mmol)에 25% 브롬화 수소산초산 용액(3ml)을 가하고, 실온에서 2시간 교반한다. 반응액에 톨루엔를 가하고, 용매를 감압 증류제거하여, 석출한 결정을 소량의 냉톨루엔로 세정하고, 결정을 여과취득함으로써 상기 목적물을 150mg(0.40mmol, 수율 48%) 수득한다.
합성예 45d (본 화합물) 2a-(4-(4-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일)-피페리딘-1-일)-부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
1-(1-인다닐)피페라진 염산염 대신에 2-피페리딘-4-일-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2브롬화 수소산염을 사용한 이외는 합성예 7d와 동일한 방법으로 합성한다(수율 98%).
수득된 프리체를 염산 포화 메탄올에 용해함으로써, 염산염을 수득한다.
합성예 46d 1-하이드록시-1-피리딘-4-인단
4-브로모피리딘·염산염(1.9g, 10mmol)을 건조한 후 디에틸에테르(30ml)에 현탁하고, -60℃에서 n-부틸리튬헥산 용액(1.6M, 12ml, 19mmol)을 가하고, 3시간 교반한다. 반응액에 1-인노단(2.0g, 15mmol)을 가하고, 그 후 반응액을 점차로 실온으로 되돌리면서 18시간 교반한다. 반응액에 에틸 아세테이트(50ml), 및 물(50ml)을 가하고, 반응생성물을 추출, 에틸 아세테이트층을 수세후, 무수황산나트륨에 의해서 건조한다. 추출액으로부터 용매를 감압 증류제거함으로써 수득된 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 분리정제함으로써 상기 목적물을 420mg(2.0mmol, 수율 20%) 수득한다.
합성예 47d 4-인단-1-일-피페리딘 1염산염
1-하이드록시-1-피리딘-4-일-인단(540mg, 2.6mmol)에 에탄올(20ml), 진한 염산(0.5ml), 및 산화백금(50mg)를 가하고, 상온상압하에서 접촉환원을 실시하고, 상기 목적물의 결정을 420mg(2.1mmol, 수율 62%) 수득한다.
또한, 통상적인 방법에 의해서 염산염은 유리염기로 바꾼 후, 기기분석에 사용한다.
합성예 48d (본 화합물) 2a-(4-(4-인단-1-일-피페리딘-1-일)-부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
1-(1-인다닐)피페라진 염산염 대신에 4-인단-1-일-피페리딘 1염산염)을 사용한 이외는 합성예 7d와 동일한 방법으로 합성한다(수율 54%).
수득된 프리체를 염산 포화 메탄올에 용해함으로써, 염산염을 수득한다.
합성예 1e 1-t-부톡시카보닐-4-(1-페닐-에틸)-피페라진
9-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로펜조사이클로헵텐-5-온 대신에, 1-브로모에틸-벤젠을 사용한 이외는 합성예 23d와 동일한 방법으로 합성한다(수율 99%).
합성예 2e (본 화합물) 2a-(4-(4-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일)부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
1-t-부톡시카보닐-4-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-5-일)피페라진 대신에, 1-t-부톡시카보닐-4-(1-페닐-에틸)피페라진을 사용한 이외는 합성예 21d와 동일한 방법으로 합성한다(수율 27%).
수득된 프리체를 염산 포화 메탄올에 용해함으로써, 염산염을 수득한다.
MW 490.51 (C27H37CI2N3O); 질량 스펙트럼 EI-MS m/z 417(M-2HCl)+
합성예 3e (본 화합물) 2a-(4-(4-(4-클로로-페닐)-페닐-메틸)-피페라진-1-일)부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
1-인다닐피페라진 염산염 대신에, 1-(4-클로로-페닐)-페닐-메틸)-피페라진을 사용한 이외는 합성예 7d와 동일한 방법으로 합성한다(수율 86%).
수득된 프리체를 염산 포화 메탄올에 용해함으로써, 염산염을 수득한다.
합성예 4e (본 화합물) 2a-(4-(4-벤질-피페리딘-1-일)부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로 -1H-벤즈[cd]인돌-2-온
2a-(4-브로모부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온(190mg, 0.62mmol), 4-벤질-피페리딘(110mg, 0.65mmol), 및 탄산칼륨(120mg, 0.88mmol)을 무수N,N-디메틸포름아미드(2ml) 중, 60℃에서 밤새 교반한다. 용매를 감압 증류제거하여, 잔사에 에틸 아세테이트, 물을 가한다. 에틸 아세테이트에 의해 반응생성물을 추출한 후, 이것을 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류제거함으로써 수득된 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하고, 상기 목적물을 210mg(1.1mmol, 수율 85%) 수득한다.
수득된 프리체를 염산 포화 메탄올에 용해함으로써, 염산염을 수득한다.
합성예 5e(본 화합물) 2a-(4-(4-벤질-피페라진-1-일)부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로 -1H-벤즈[cd]인돌-2-온
1-인다닐피페라진 염산염 대신에, 1-벤질-피페라진을 사용한 이외는 합성예 7d와 동일한 방법으로 합성한다(수율 99%).
수득된 프리체를 염산 포화 메탄올에 용해함으로써, 염산염을 수득한다.
합성예 6e 2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-메틸-프로피오니트릴
벤질피페라진(3.5g, 20mmol)에 얼음(약 8g)을 가하여 교반하고, 여기에 진한 염산(3.4ml,40mmol)을 적하, 계속하여 아세톤(1.2g, 20mmol)를 적하, 또한 시안화칼륨 수용액(7M, 3ml, 21mmol)를 적하하고, 그 후 실온에서 1시간 교반한다. 반응액을 여과함으로써 수득된 결정을 클로로포름에 용해하여, 이것을 수산화나트륨 수용액, 및 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조한다. 용매를 감압 증류제거함으로써 수득된 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하고, 상기 목적물을 1.3g(5.4mmol, 수율 27%) 수득한다.
합성예 7e 1-벤질-4-(1-메틸-1-페닐-에틸)-피페라진
페닐마그네슘브로마이드에테르 용액(3.0M, 2.0ml, 6.0mmol)에 아르곤 분위기하 실온에서 디에틸에테르(1.2ml) 및 벤젠(2.5ml)에 용해한 2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-메틸-프로피오니트릴(820mg, 3.4mmol)를 적하, 적하종료후 3.5시간 교반한다. 반응액에 10% 염화 암모늄 수용액(18ml)을 가하고, 수성층과 유기층을 분리한다. 유기층으로부터 묽은 염산에 의해서 반응생성물을 추출한 후, 암모니아 수용액에 의해서 수성층을 중화하여, 재차 에틸 아세테이트에 의해서 반응생성물을 추출한다. 에틸 아세테이트층을 물, 및 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘에 의해서 건조한 후, 용매를 감압 증류제거함으로써 수득된 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리정제함으로써, 상기 목적물을 300mg(1.0mmol, 수율 30%) 수득한다.
합성예 8e (본 화합물) 2a-(4-(4-(1-메틸-1-페닐-에틸)-피페라진-1-일)-부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온
1-벤질-4-(1-메틸-1-페닐-에틸)-피페라진(290mg, 1.0mmol)을 에탄올(3ml)에 용해, 그 용액에 10% 팔라듐탄소(60mg)를 가하고, 수소분위기하 실온에서 15시간 교반한다. 반응액을 여과하여 촉매를 제거하고, 용매를 감압 증류제거함으로써 조 4-(1-메틸-1-페닐-에틸)-피페라진을 수득한다. 수득된 조 4-(1-메틸-1-페닐-에틸) -피페라진, 2a-(4-브로모부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온 (310mg, 1.0mmol), 및 탄산칼륨(210mg, 1.5mmol)을 무수 N,N-디메틸포름 아미드(3ml) 중, 실온에서 14시간 교반한다. 반응액에 에틸 아세테이트를 가하고, 이것을 물, 및 포화식염수로 세정한 후 용매를 감압 증류제거함으로써 수득된 잔사를 디클로로메탄에 용해한다. 디클로로메탄 용액을 물, 및 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한다. 유기층으로부터 용매를 감압 증류제거함으로써 수득된 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리정제함으로써, 상기 목적물을 33mg(0.076mmol, 수율 7.7%) 수득한다.
시험예 1 5-HT7수용체와의 결합 친화성 실험
사람 세로토닌 5-HT7수용체 서브타입을 발현하는 배양세포를 에세이 완충액(10mM MgCl2, 및 0.5mM EDTA를 포함하는 50mM Tris-HCl pH 7.4) 중에서 수확하여, 포터형 균질화기로 균질화한 후에, 막 화분을 4℃에서 39000 g에서 20분간 원심분리한다. 수득된 펠릿에, 지름 10cm의 배양 샤레 1매분의 세포당 1ml의 에세이 완충액을 가하여 재현탁시켜, 재차 균질화한다.
결합 실험은, 최종농도 1nM[3H]-5CT(카복사미드트리부타민) 및 1 내지 1000nM의 피험물질(합성예 중, 본 발명의 화합물(1))로 행하여, 막 화분 현탁액 100μl을 가하여 최종 에세이 용량을 300μl로 하여, 37℃에서 30분간 인큐베이션한다. GF/B 필터상에서 신속 여과시키는 것에 의해 인큐베이션를 정지시키고, 6ml의 냉각 50mM Tris-HCl(pH 7.4)로 세정한다. 방사 활성은 액체 신틸레이션 카운터로서 계측한다. 비특이적 결합은 10μM 메테르콜린에 의해 결정하여, 이것과의 차로부터 특이적 결합을 산출한다. 각 화합물의 저해 곡선으로부터 IC50을 구하여, 이것으로부터 결합 저해 정수 Ki를 계산한다.
이 결합 실험에 있어서 본 발명의 화합물의 대부분이 Ki치, 0.1μM 이하인 것이 확인되었다.
시험예 2 5-HT2수용체와의 결합 친화성 시험
래트 뇌 대뇌피질을 10배량의 0.32M 슈크로스액 중에서 균질화하여, 900xg에서 10분간의 원심분리에 의해 얻은 상청액을, 또한 11,500xg에서 20분간 원심분리한다. 수득된 침사(沈査)에 50mM Tris-HCl(pH7.4) 완충액을 가하여 재현탁후, 39,900xg로 20분간 원심분리하여, 수득된 침사를 P2 분획분으로 한다
P2 분획분을, 1nM의 [3H]케탄세린 및 본 발명의 화합물을 포함하는 50mM Tris-Hcl(pH7.4) 완충액 중 37℃에서 15분간 인큐베이션하여, 반응후, 와트만 GF/B 글래스 필터로 여과한다. 필터의 방사 활성을 액체 신틸레이션 카운터로 계측한다. 비특이적 결합은 10μM 케탄세린에 의해 결정하여, 이것과의 차로부터 특이적 결합을 산출한다. 각 화합물의 저해 곡선으로부터 IC50을 구하여, 이것으로부터 결합 저해 정수 Ki를 계산한다.
5-HT2의 Ki와, 시험예 1에서 수득된 5-HT7의 Ki와 그 비를 표 1에 나타내었다. 표 1로부터 알 수 있는 것같이, 본원 발명의 화합물은 5-HT7수용체에 대하여 보다 선택적으로 결합하는 것이 분명하게 되었다.
본 발명의 화합물은, 크로날 세포계에 발현한 사람 세로토닌 5-HT7수용체 서브타입에 결합하는 [3H]-5CT를 강하게 저해한다. 따라서 본 발명의 화합물(1) 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염은, 중추 및 말초의 세로토닌 제어 기능의 이상에 의하여 일어날 수 있다고 생각되는 여러가지의 질환, 예를 들면 정신질환(조울, 불안, 정신분열, 간질, 수면 장해, 생체 리듬 장해, 편두통 등), 순환계 질환(고혈압 등), 소화관 기능 이상 등의 예방 또는 치료를 위한 의약으로서 유용하다.

Claims (14)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 1
    위의 화학식 1에서,
    R1은 수소원자, 저급 알킬, 아르알킬이며,
    R2는 수소원자, 할로겐 원자, 저급 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아실, 아실옥시, 알콕시카보닐, 니트로, 아미노, 치환된 아미노, 카바모일, 알킬카바모일이며,
    n은 2 내지 6의 정수이고,
    α는 화학식 a, 화학식 b, 화학식 c, 화학식 d 또는 화학식 e이다.
    화학식 a
    화학식 b
    화학식 c
    화학식 d
    화학식 e
    위의 화학식 a 내지 화학식 e에서,
    R3은 수소원자, 할로겐 원자, 저급 알킬, 하이드록시, 알콕시이며,
    X는 NR10, NC0NR11R12, S, S0, S02, 0이며,
    R10은 수소원자, 저급 알킬, 알케닐, 옥소알킬, 아르알킬, 시아노알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 치환된 아미노알킬, 알콕시카보닐알킬, 카바모일알킬, 알킬카바모일알킬, 아실, 알콕시카보닐이며,
    R11및 R12는 독립하여 수소원자, 저급 알킬이며,
    Y는 메틸렌 또는 카보닐이고,
    R4는 수소원자, 할로겐 원자, 저급 알킬, 하이드록시, 시아노, 트리할로메틸, 알콕시, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알콕시카보닐, 설파모일, 아미노, 치환된 아미노, 카바모일, 알킬카바모일, 아실, 카복시이며,
    R5는 수소원자, 저급 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아실, 페닐, 치환된 페닐이며,
    k는 0 또는 1 내지 3의 정수이며,
    m은 0 또는 1 내지 3의 정수이며,
    A 및 B는 각각 이중결합을 개재시켜 벤젠 환, 티오펜 환, 푸란 환, 이미다졸 환 또는 피라졸 환을 형성하는 기이며,
    단, k+m은 1 내지 3의 정수이고,
    G는 CH2, S, 0, C=0이며,
    D는 CH, N이며,
    p는 1 내지 3의 정수이며,
    E 및 J는 각각 이중결합을 개재시켜 벤젠 환 또는 피리딘 환을 형성하는 기이며,
    R6및 R7은 독립하여 수소원자, 저급 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아실, 페닐, 치환된 페닐이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 1a의 화합물 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 1a
    위의 화학식 1a에서,
    R2, R3, X 및 n은 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 1a-1의 화합물 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 1a-1
    위의 화학식 1a-1에서,
    X 및 n은 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 1b의 화합물 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 1b
    위의 화학식 1b에서,
    R2, R3, X, Y 및 n은 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
  5. 제4항에 있어서, 화학식 1b-1의 화합물 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 1b-1
    위의 화학식 1b-1에서,
    X, Y 및 n은 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 1c의 화합물 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 1c
    위의 화학식 1c에서,
    R1, R4, R5, A, B, k, m 및 n은 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
  7. 제6항에 있어서, k+m이 2인 화합물 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, n이 4인 화합물 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제1항에 있어서, 화학식 1d의 화합물 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 1d
    위의 화학식 1d에서,
    R4, G, D, E, J, p 및 n은 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
  10. 제1항에 있어서, 화학식 1e의 화합물 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 1e
    위의 화학식 1e에서,
    R4, R6, R7, D 및 n은 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 의약적으로 허용되는 이의 염을 함유함을 특징으로 하는 의약 조성물.
  12. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 의약적으로 허용되는 이의 염을 함유함을 특징으로 하는 정신질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물.
  13. 화학식 aQ의 화합물 또는 이의 염.
    화학식 aQ
    위의 화학식 aQ에서,
    Z는 NR13, NC0NR11R12, S0, S02이며,
    R13은 카바모일알킬, 알킬카바모일알킬, 알케닐, 옥소알킬이며,
    R11및 R12는 독립하여 수소원자, 저급 알킬이며,
    Q는 수소원자 또는 보호기이며,
    R3은 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
  14. 화학식 bQ의 화합물 또는 이의 염.
    화학식 bQ
    위의 화학식 bQ에서,
    R3, Y, Z 및 Q는 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
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