JP4459437B2 - テトラヒドロベンズインドール誘導体 - Google Patents

テトラヒドロベンズインドール誘導体 Download PDF

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聖子 椎山
修 後田
正夫 小山
豊一 平沼
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Description

【技術分野】
【０００１】
本発明はテトラヒドロベンズインドール誘導体、又はその中間体に関する。また本発明はこのテトラヒドロベンズインドール誘導体が生体内のセロトニン受容体に対して結合能を有することから、セロトニン制御機能の異常によって引き起こされる様々な疾患の治療・予防に関する。
【背景技術】
【０００２】
現代社会において、我々を取り巻く環境は激しく変化しており、適応していくことがますます困難となっている。そして社会環境へ対応しきれない部分はストレスとなって我々の身体に蓄積され、それがやがて身体機能のみならず、精神機能にまで異常を来すことがある。このような状況下、薬物療法の重要性はますます高まっており、有用な薬物の開発が進められてきた。
【０００３】
中枢神経系におけるセロトニン（５−ＨＴ）の作用が示唆されて以来、セロトニン受容体の分類、分布が徐々に明らかとなってきた。そして近年の分子生物学的手法を用いたセロトニン受容体の詳細な解析により、５−ＨＴ１及びそのサブタイプ、５−ＨＴ２及びそのサブタイプ、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ６、５−ＨＴ７などの特定がなされ、１４種類のセロトニン受容体が提唱されている［Ｒ．Ｄ．ＷａｒｄらＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，６４，１１０５−１１１１，１９９５］。
【０００４】
またセロトニン受容体の生理機能についても研究が進み、食欲、体温調節、血圧調節などの身体機能との関連だけでなく、鬱、不安、精神分裂、睡眠障害などの精神機能との関連も明らかにされつつある［Ｐ．Ｌ．ＢｏｎａｔｅらＣｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１４，１−１６，１９９１］。そして現在では実際に５−ＨＴ１Ａ受容体作動薬、５−ＨＴ２受容体阻害薬および５−ＨＴ再取り込み阻害薬が臨床的に使われている。また５−ＨＴ６が、すでに知られている精神分裂病のうち、非定型と分類される薬物群に特に親和性があることから、５−ＨＴ６はそれら薬物の有効性に密接に関連すると述べている［Ｒ．Ｄ．ＷａｒｄらＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，６４，１１０５−１１１１，１９９５］。
【０００５】
クロザピンをはじめとする数種の非定形の分裂病薬が５−ＨＴ６受容体に強い親和性を有し、またいくつかの定型的分裂病薬は、５−ＨＴ６、５−ＨＴ７の両受容体に対し高親和性を示すことが報告されている［Ｂ．Ｌ．ＲｏｔｈらＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２６８（３），１６３−１７０，１９９４］。また、５−ＨＴ１Ａパーシャルアゴニストであるブスピロンは鬱と不安の症状を合わせ持つ患者に対して治療効果が高いことが報告されている［Ｔｏｌｌｅｆｓｏｎ Ｇ．Ｄ．らＰｓｙｃｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｕｌｌ．，２７，１６３−１７０，１９９１］。またある種のＮ−ブチルピペリジン類が５−ＨＴ４を選択的に阻害し、過敏性消化管症候群の治療に有用であると述べられ［Ｌ Ｍ．ＣａｓｔｅｒらＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，３８，４７６０−４７６３，１９９４］、更に５−ＨＴ７がヒトにおいて概日リズムの制御に重要な機能を担っていると推定される［Ｔ．Ｗ．ＬｏｖｅｎｂｅｒｇらＮｅｕｒｏｎ，１１，４４９−４５８，１９９３］など、様々な生理機能におけるセロトニン受容体の重要性が数多く報告されている。
【０００６】
また、ヒトおよび動物の脳内ばかりでなく、平滑筋組織、すなわち脾臓、胃、回腸、小腸、心臓冠状血管などに広く存在し［Ａ．Ｊ．Ｓｌｅｉｇｈｔ，ＤＮ＆Ｐ，２１４−２２３，１９９７］、様々な生理機能を果たしているものとされている。したがって、５−ＨＴ７受容体に作用する物質の創製は、これらの器官における生理機能の研究およびそれら器官における機能の異常によって引き起こされる疾病の治療、予防に極めて有益なものである。
【０００７】
本発明者らは既に、生体内の５−ＨＴ７受容体に対して強い結合能を有する物質を見出している。すなわち本発明者らに関わる発明（ＷＯ９８／００４００、特願平９−３５８３８０、特願平９−３５８３８１、特願平１０−８５９１３、特願平１０−１３６８７２、特願平１０−２２９７０９、特願平１０−３１９３３６）によれば、生体内の５−ＨＴ７受容体に対して強く結合する新規なテトラヒドロベンズインドール誘導体、およびそれらの化合物を含むことを特徴とする医薬組成物が提供される。
【０００８】
以上のように、生体内の５−ＨＴ７受容体に対して強く結合する新規なテトラヒドロベンズインドール誘導体が提供されたが、５−ＨＴ７受容体に対し選択的に結合する化合物の創製は、中枢、及び末梢のセロトニン制御機能の異常によって起こりうると考えられる様々な疾患、例えば精神疾患（躁鬱、不安、精神分裂、てんかん、睡眠障害、生体リズム障害、偏頭痛など）、循環系疾患（高血圧など）、消化管機能異常などの治療と予防に役立ち、かつ予期せぬ副作用の発現を未然に防ぐ安全性の高い医薬品を提供するものである。さらには未だその機能が明らかでない５−ＨＴ７受容体の生理機能の解明研究において利用価値の高い化合物を提供するものである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって本発明の目的は、生体内の５−ＨＴ７受容体に対して強い結合能を有し、かつ５−ＨＴ７受容体に対して選択的に結合する化合物を提供することにある。
【００１０】
本発明者らは、上記課題を解決する為に各種化合物について検討した。そしてある種のテトラヒドロベンズインドール誘導体が生体内の５−ＨＴ７受容体に対して強い結合能を有し、かつ５−ＨＴ７受容体に選択的に結合することを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち本発明によれば、新規なテトラヒドロベンズインドール誘導体、ならびにそれらの化合物を含むことを特徴とする医薬組成物が提供されると共に、それらの化合物を製造するための有用な中間体が提供される。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
すなわち本発明は以下の構成からなるものである。
１．一般式（１）
【００１２】
【化１】
Figure 0004459437
【００１３】
［式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４のハロゲン置換低級アルキル、アラルキルを表し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４のハロゲン置換低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、置換アミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイルを表す。ｎは２〜６の整数を表す。
αは、次の式（ａ）、式（ｂ）、式（ｃ）、式（ｄ）又は式（ｅ）を表す。
【００１４】
【化２】
Figure 0004459437
【００１５】
式（ａ）及び式（ｂ）において、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４のハロゲン置換低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシを表し、ＸはＮＲ１０、ＮＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏを表し、Ｒ１０は水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４のハロゲン置換低級アルキル、アルケニル、オキソアルキル、アラルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルバモイルアルキル、アルキルカルバモイルアルキル、アルコキシカルボニルを表し、Ｒ１１及びＲ１２は独立して水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４のハロゲン置換低級アルキルを表す。Ｙはメチレン又はカルボニルを表す。
式（ｃ）において、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４のハロゲン置換低級アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、スルファモイル、アミノ、置換アミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アセチル、カルボキシを表し、Ｒ５は水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４のハロゲン置換低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アセチル、フェニル、置換フェニルを表す。ｋは０または１から３までの整数を表し、ｍは０または１から３までの整数を表し、Ａ及びＢは各々二重結合を介してベンゼン環、チオフェン環、フラン環、イミダゾール環、またはピラゾール環を形成する基を表す。ただし、ｋ＋ｍは１から３までの整数を表す。
式（ｄ）及び式（ｅ）において、Ｒ４は上記と同義であり、ＧはＣＨ２、Ｓ、Ｏ、Ｃ＝Ｏを表し、ＤはＣＨ、Ｎを表し、ｐは１から３までの整数を表し、Ｅ及びＪは各々二重結合を介してベンゼン環またはピリジン環を形成する基を表す。Ｒ６及びＲ７は独立して水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４のハロゲン置換低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アセチル、フェニル、置換フェニルを表す。］
で表される化合物または医薬的に許容されるその塩。
２．一般式（１ａ）
【００１６】
【化３】
Figure 0004459437
【００１７】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びｎは前記と同義である。］
で表される前記１記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
３．一般式（１ａ−１）
【００１８】
【化４】
Figure 0004459437
【００１９】
［式中、Ｘ及びｎは前記と同義である。］
で表される前記２記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
４．一般式（１ｂ）
【００２０】
【化５】
Figure 0004459437
【００２１】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ及びｎは前記と同義である。］
で表される前記１記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
５．一般式（１ｂ−１）
【００２２】
【化６】
Figure 0004459437
【００２３】
［式中、Ｘ、Ｙ及びｎは前記と同義である。］
で表される前記４記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
６．一般式（１ｃ）
【００２４】
【化７】
Figure 0004459437
【００２５】
［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｂ、ｋ、ｍ及びｎは前記と同義である。］
で表される前記１記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
７．ｋ＋ｍが２である前記６記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
８．ｎが４である前記６又は７記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
９．一般式（１ｄ）
【００２６】
【化８】
Figure 0004459437
【００２７】
［式中、Ｒ４、Ｇ、Ｄ、Ｅ、Ｊ、ｐ及びｎは前記と同義である。］
で表される前記１記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
１０．一般式（１ｅ）
【００２８】
【化９】
Figure 0004459437
【００２９】
［式中、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｄ及びｎは前記と同義である。］
で表される前記１記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
１１．前記１〜１０いずれか１項記載の化合物または医薬的に許容されるその塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
１２．前記１〜１０いずれか１項記載の化合物または医薬的に許容されるその塩を含むことを特徴とする精神疾患の治療もしくは予防のための医薬組成物。
１３．一般式（ａＱ）
【００３０】
【化１０】
Figure 0004459437
【００３１】
［式中、ＺはＮＲ１３、ＮＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ、ＳＯ２を表し、Ｒ１３はカルバモイルアルキル、アルキルカルバモイルアルキル、アルケニル、オキソアルキルを表し、Ｒ１１及びＲ１２は独立して水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４のハロゲン置換低級アルキル、を表す。Ｑは水素原子又はｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、及びベンジル基から選択される保護基を表し、Ｒ３は前記と同義である。］
で表される化合物またはその塩。
１４．一般式（ｂＱ）
【００３２】
【化１１】
Figure 0004459437
【００３３】
［式中、Ｒ３、Ｙ、Ｚ及びＱは前記と同義である。］
で表される化合物またはその塩。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
（発明の実施の形態）
本明細書の化学物質、及びそれらの製造に関わる記述においては、例えばハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素、及びヨウ素の各原子を意味し、また低級アルキルとはメチル基、エチル基などで代表される炭素数１〜４の直鎖のアルキル、及びイソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチルなどの分枝鎖アルキルを意味し、ハロゲン置換低級アルキルとは前記低級アルキルのハロゲン置換体を意味し、触媒として用いられる塩基とは水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンなどを意味する。また、置換基とは、水素原子以外の基を意味する。
【００３５】
一般式（１）において、各々の記号は以下を意味する。尚、以下、簡便のために、炭素数１〜４の低級アルキル及び炭素数１〜４のハロゲン置換低級アルキルを「低級アルキル」と言う。
Ｒ１は水素原子、低級アルキル、アラルキルを表す。
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ（好ましくは炭素数１〜４、例えばメトキシ、エトキシなど）、アルコキシカルボニル（アルキル部分が、好ましくは炭素数１〜４）、ニトロ、アミノ、置換アミノ（好ましくは低級アルキルで置換されたアミノ、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）、カルバモイル、アルキルカルバモイル（アルキル部分が、好ましくは炭素数１〜４）を表し、ｎは２から６までの整数を表す。
【００３６】
式（ａ）及び式（ｂ）において、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ（好ましくは炭素数１〜４、例えばメトキシ、エトキシなど）を表す。ＸはＮＲ１０、ＮＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏを表し、Ｒ１０は水素原子、低級アルキル、アルケニル（好ましくは、炭素数１〜４）、オキソアルキル（好ましくは、炭素数１〜４）、アラルキル、シアノアルキル（アルキル部分が、好ましくは炭素数１〜４）、ヒドロキシアルキル（好ましくは炭素数１〜４）、アルコキシアルキル（各々のアルキル部分が、好ましくは炭素数１〜４）、アミノアルキル（好ましくは炭素数１〜４）、置換アミノアルキル（各々のアルキル部分が、好ましくは炭素数１〜４のアルキルアミノアルキル、例えばジメチルアミノエチルなど）、アルコキシカルボニルアルキル（各々のアルキル部分が、好ましくは炭素数１〜４）、カルバモイルアルキル（アルキル部分が、好ましくは炭素数１〜４、例えばカルバモイルメチル、カルバモイルエチルなど）、アルキルカルバモイルアルキル（各々のアルキル部分が、好ましくは炭素数１〜４）、アルコキシカルボニル（アルキル部分が、好ましくは炭素数１〜４、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）を表し、Ｒ１１及びＲ１２は独立して水素原子、低級アルキルを表す。Ｙはメチレン又はカルボニルを表す。
【００３７】
式（ａ）又は式（ｂ）で表される基の遊離原子価のあるＮにＱ（水素原子又は保護基を示す）が置換された化合物の中で新規中間体である一般式（ａＱ）又は一般式（ｂＱ）で表される化合物において、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ（好ましくは炭素数１〜４、例えばメトキシ、エトキシなど）を表す。ＺはＮＲ１３、ＮＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ、ＳＯ２を表し、Ｒ１３はカルバモイルアルキル（アルキル部分が、好ましくは炭素数１〜４、例えばカルバモイルメチル、カルバモイルエチルなど）、アルキルカルバモイルアルキル（各々のアルキル部分が、好ましくは炭素数１〜４）、アルケニル（好ましくは、炭素数１〜４、例えば、アリル等）、オキソアルキル（好ましくは、炭素数１〜４、例えば、２−オキソ−プロピル）を表し、Ｒ１１及びＲ１２は独立して水素原子、低級アルキルを表す。
【００３８】
式（ｃ）において、
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル（ここでハロゲン置換低級アルキルの場合、トリハロメチルが挙げられる。ハロゲン原子は上記と同義であり、３個のハロゲン原子は同一であっても異なっていてもよい。好ましくはトリフルオロメチルなど）、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ（好ましくは炭素数１〜４、例えばメトキシ、エトキシなど）、アルキルチオ（好ましくは炭素数１〜４、例えばメチルチオ、エチルチオなど）、アルキルスルフィニル（好ましくは炭素数１〜４）、アルキルスルホニル（好ましくは炭素数１〜４）、アルコキシカルボニル（アルキル部分が好ましくは炭素数１〜４）、スルファモイル、アミノ、置換アミノ（好ましくは低級アルキルで置換されたアミノ、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）、カルバモイル、アルキルカルバモイル（好ましくはアルキル部分が低級アルキルであるもの、例えばジメチルカルバモイルなど）、アセチル、カルボキシを表す。
Ｒ５は水素原子、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ（好ましくは炭素数１〜４、例えばメトキシ、エトキシなど）、アセチル、フェニル、置換フェニルを表す。
ｋは０または１から３までの整数を表し、ｍは０または１から３までの整数を表す。たたし、ｋ＋ｍは１から３までの整数を表す。すなわちメチレン鎖に結合する窒素原子は、５〜７員環を形成し、好ましくは６員環を形成する。当該含窒素複素環は、その二重結合を介してＡ及びＢにより形成されるベンゼン環、チオフェン環、フラン環、イミダゾール環、またはピラゾール環と縮合しており、式（ｃ）全体としてインドリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジル、４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジルなどを表す。ｎは、好ましくは４を表す。
【００３９】
式（ｄ）及び（ｅ）において、
Ｒ４は上記式（ｃ）中のものと同義であり、同様のものが好ましい。ＧはＣＨ２、Ｓ、Ｏ、Ｃ＝Ｏを表し、ＤはＣＨ、Ｎを表す。ｐは１から３までの整数を表す。Ｅ及びＪは各々二重結合を介してベンゼン環またはピリジン環を形成する基を表す。Ｒ６及びＲ７は独立して水素原子、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ（好ましくは炭素数１〜４、例えばメトキシ、エトキシなど）、アセチル、フェニル、置換フェニル（好ましくはハロゲンで置換されたフェニル、例えばクロロフェニル、ブロモフェニルなど）を表す。
【００４０】
また、一般式（１）において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５は、当該環上のすべての水素原子を代表し得る記号であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５が置換基の場合は、当該環上のすべての水素原子に対して独立に置換し得るもので、全く置換してなくとも１箇所または複数箇所にわたり同一または異なって置換していてもよい。
【００４１】
本発明によって提供される化合物は以下に述べる化学合成法によって製造される。
一般式（１）で表される化合物（以下、「本発明の化合物（１）」と記す。）は、あらかじめ調製した式（５）［式中、αは前記と同義である。］で表される化合物またはその塩を、あらかじめ調製した式（４）［式中、Ｗはハロゲン原子、及びメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシなどのアルキルスルホン酸エステル残基もしくはベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどのアリールスルホン酸エステル残基を表し、Ｒ１、Ｒ２、ｎは前記と同義である。］で示される化合物（以下、「化合物（４）」という。その他の式で表される化合物もこれと同様に記す。）と反応させて得ることができる（反応式１）。
反応式１
【００４２】
【式１】
Figure 0004459437
【００４３】
上記反応は、塩基の存在下もしくは非存在下に、無溶媒もしくは不活性溶媒で希釈された上、常温〜加熱の範囲で行われる。使用される不活性溶媒の例としては、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドなどがあり、使用される塩基の例としてはアルカリ金属の塩類、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど炭酸塩類、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなどの重炭酸塩類もしくはトリアルキルアミン類、ピリジン塩基類などが挙げられる。
【００４４】
上記化合物（４）及び化合物（５）の各々の置換基を種々選択することにより、前記化合物（１ａ）、化合物（１ａ−１）、化合物（１ｂ）、化合物（１ｂ−１）、化合物（１ｃ）、化合物（１ｄ）及び化合物（１ｅ）を製造することができる。
【００４５】
上記反応式１中の化合物（４）において、Ｒ１が水素原子の場合は、有機合成原料である２ａ，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール−２−（１Ｈ）オン〔化合物（２−１）〕に対して、各種の芳香環への置換反応を行って化合物（２−２）を得た後、化合物（３）［式（３）中、Ｗ、ｎは上記と同義である。］を反応させて化合物（４−２）を得るか、または、化合物（２−１）と、化合物（３）より誘導される化合物（４−１）に対して、各種の芳香環への置換反応を行って化合物（４−２）を得ることができる（反応式２）。さらに、芳香環上に導入した置換基は、化合物（５）と反応させる前、もしくは反応させた後に化学反応によって別の置換基に変換してもよい。
反応式２
【００４６】
【式２】
Figure 0004459437
【００４７】
また、Ｒ１が低級アルキル又はアラルキル基の場合は、次の反応工程を使用することができる。
ベンズ［ｃｄ］インドール−２（１Ｈ）オン〔化合物（２−０）〕を出発原料として化合物（６）［式（６）中、Ｗは、前記と同義であり、Ｒは低級アルキル基、アラルキル基を表す。］を塩基の存在下反応させて化合物（２−０−１）とし、
【００４８】
【式３】
Figure 0004459437
【００４９】
次に、化合物（２−０−１）を水素雰囲気下、ラネーニッケルを触媒として反応させ化合物（２−３）とする。
【００５０】
【式４】
Figure 0004459437
【００５１】
上記反応式２において、化合物（２−１）に代えて化合物（２−３）を用いることにより、化合物（４）において、Ｒ１がＲである化合物（４−３）又は更にＲ２が置換基である化合物（４−４）を得ることができる（反応式３）。
反応式３
【００５２】
【式５】
Figure 0004459437
【００５３】
また、本発明の化合物（１）の合成は、上記反応式１において化合物（４）に代えて後述の化合物（４−５）を用いても可能である。
化合物（４−５）は、上記反応式２又は反応式３において化合物（３）に代えて、ＣＨ２＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−１−Ｗ［式中、ｎ、Ｗは前記と同義である。］で示されるアルケン類、もしくはｑ−（ＣＨ２）ｎ−Ｗ［式中、ｑは保護された水酸基を表し、ｎ、Ｗは前記と同義である。］を用いて合成される。
【００５４】
【化１２】
Figure 0004459437
【００５５】
化合物（２−１〜４）に、ＣＨ２＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−１−Ｗもしくはｑ−（ＣＨ２）ｎ−Ｗを塩基の存在下反応させた後、アルケンに四酸化オスミウム、及び過ヨウ素酸ナトリウムを作用させてアルデヒド体に変換するか、あるいはｑの脱保護、酸化を行うこと等によって化合物（４−５）で示されるアルデヒド体とした後、そのアルデヒド体と化合物（５）で示される二級アミン類においてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元的アミノアルキル化反応を行うことによって所望とする化合物（１）を得ることができる。
【００５６】
芳香環への置換基Ｒ２の導入は、従来公知の芳香族求電子置換反応により行うことが好ましい。芳香族求電子置換反応の例としては、ハロゲン化、フリーデル・クラフツ反応を用いたアルキル化およびアシル化、ニトロ化等があげられる。
ハロゲン化の好ましい例としては適切な触媒の存在下、または非存在下で二硫化炭素、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、酢酸、水等の溶媒中、０℃〜加熱還流下で行われる。ハロゲン化剤としてフッ素、塩素、臭素、ヨウ素のほかに、１−フルオロピリジニウム トリフラート、１−フルオロ−２，６−ジクロロピリジニウム テトラフルオロボラートなどの非置換の、または置換されたＮ−フルオロピリジニウム塩類、Ｎ−フルオロ−Ｎ−プロピル−ｐ−トルエンスルホンアミドなどのＮ−フルオロ−Ｎ−アルキル−スルホンアミド類、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミドなどのＮ−フルオロスルホンイミド類、次亜塩素酸ナトリウム、Ｎ−ブロモスクシンイミドなどが使用される。
【００５７】
フリーデル・クラフツ反応は、触媒の存在下、二硫化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ニトロベンゼン等の溶媒中、０℃〜加熱還流下で行われる。アルキル化剤としてはハロゲン化炭化水素のほかにメタノール、エタノールなどのアルコール、プロペンなどのオレフィン化合物等が使用される。また、アシル化剤としては塩化アセチル、塩化プロピルなどのアシルハライドのほかに無水酢酸などの酸無水物や酢酸、プロピオン酸などのカルボン酸が使用される。さらにシュウ酸クロリド、トリホスゲン等を用いて酸クロリド誘導体としたのち、水、アルコール、アミン類などで分解してそれぞれカルボン酸誘導体、エステル誘導体、アミド誘導体とすることができる。好ましい触媒として塩化アルミニウム、塩化鉄、三フッ化ホウ素、塩化スズ、塩化亜鉛等のルイス酸のほかにフッ化水素、硫酸、ポリリン酸などのプロトン酸が使用される。
【００５８】
ニトロ化反応の例としては、濃硝酸と濃硫酸で行うか、水、酢酸、無水酢酸溶液中で硝酸を用いて行うことができる。また、硝酸エチル等の硝酸エステル、硝酸アセチル等の混合酸、ニトロニウム テトラフルオロボラート等のニトロニウム塩類なども使用される。
【００５９】
さらに、必要ならば芳香環上に導入した置換基Ｒ２は、化学反応によって他の置換基に変換しても良い。当該反応は、他の官能基、構造等に影響を与えなければ、反応式１における化合物（５）と反応させる前に行ってもよく、化合物（５）と反応させた後に行ってもよい。例えば、アセチル基のようなアシル基に対して、ｍ−クロロ過安息香酸、トリフルオロ過酢酸などの過酸化物を、必要ならばトリフルオロ酢酸などの酸触媒の存在下に反応させて芳香環とカルボニル基の間に酸素原子を挿入してアシルオキシ基に変換することができる。さらに、アシルオキシ基は加水分解等によりアシル基を除去して、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下にヨウ化メチル等のアルキル化剤を反応させてアルコキシ基へと変換することができる。また、メトキシカルボニル基のようなエステル基に対して、直接、あるいはカルボン酸に加水分解した後、活性エステルなどの反応性誘導体を経由してアンモニア、一級アミン、二級アミン等を反応させればそれぞれ、カルバモイル誘導体、アミド誘導体等に変換することができる。
【００６０】
上記反応式２中、化合物（３）はいわゆる反応中間体に属するものであり、通常、合成試薬として入手されるか、もしくは式ＨＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ［式中、ｎは前記と同義である。］で示されるジオール類から合成される。すなわちジオール類にチオニルクロリド、もしくはチオニルブロミドを反応させジハライドとして得るか、あるいはメタンスルホニルクロライドのごときアルキルスルホン酸ハライド、もしくはベンゼンスルホニルクロライドのごときアリールスルホン酸ハライドを反応させジスルホネートとして得ることができる。さらにハロゲン化反応のその他の例として、トリフェニルホスフィン存在下に四塩化炭素、もしくは四臭化化炭素を用いてのハロゲン化も使用することができる。
【００６１】
次に上記反応式１中に示される化合物（５）（α−Ｈ）について説明する。
化合物（５）は、基（ａ）〜（ｅ）のいずれかの基の遊離原子価のあるＮに水素原子が置換されたものである。
以下、基（ａ）の遊離原子価のあるＮに水素原子が置換された化合物を化合物（ａＨ）と記す。同様に基（ｂ）〜（ｅ）の遊離原子価のあるＮに水素原子が置換された化合物を化合物（ｂＨ）〜（ｅＨ）と記す。
【００６２】
化合物（ａＨ）について説明する。
ＸがＮＲ１０、ＮＣＯＮＲ１１Ｒ１２のいずれかを表す場合は、市販の２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール類を用いるか、または、市販のトリブタミン誘導体とホルムアルデヒドからＰｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応（例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，６，１５１，１９５１）などにより誘導することができる。さらに、これらから各種の化学反応によって誘導される２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールの９位修飾体を用いてもよい。その例としては、９−アルキル誘導体、９−アシル誘導体、９−カルバモイル誘導体、９−アルコキシカルボニル誘導体等があげられる。
【００６３】
上記２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールの９位修飾体は、２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール類の２位二級アミノ基を通常用いられる保護基により保護し、アルキル化、アシル化等の化学反応を行った後、脱保護して得ることができる。用いられる保護基はアルキル化、アシル化等の化学反応の条件に安定で、脱保護が容易なものが好ましく、その例としては、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などのカルバメートのほか、ベンジル基などがあげらる。
【００６４】
上記２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールの９位修飾体の合成例としては、２位アミノ基を保護した２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール誘導体に、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基の存在下、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの不活性溶媒で希釈された上、低温〜加熱の範囲で行うことが好ましい。使用されるアルキル化剤の例としては、ヨウ化メチル、臭化エチル、臭化アリル等の直鎖ハロゲン化アルキルあるいは直鎖ハロゲン化アルケニル、臭化イソプロピル、臭化イソブチル等の分岐鎖ハロゲン化アルキルなどのほかに、クロロメチルメチルエーテル、ブロモアセトニトリル、臭化ベンジル、ブロモアセトアミド、ブロモ酢酸メチル、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミンなどがあり、また使用されるアシル化剤の例としては塩化アセチル、塩化プロピオニル、塩化イソブチリルなどのハロゲン化アシルのほかに、塩化ジメチルカルバモイル、塩化ジエチルカルバモイル、クロロ蟻酸メチル、クロロ蟻酸エチルなどがあげられる。
【００６５】
さらに２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールの９−カルバモイル誘導体、９−アルコキシカルボニル誘導体は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの不活性溶媒中、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基の存在下、トリホスゲンによりクロロホルミル化した後、アンモニア、メチルアミンなどのアミン類を反応させるか、メタノール、エタノールなどのアルコール類を反応させて合成することもできる。
【００６６】
また、ＸがＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏのいずれかを表す場合は、従来公知の方法によって化合物（ａＨ）を合成することができる。例えば、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジンは、置換又は無置換のチオフェノールと４−クロロアセト酢酸エチルエステルより得られる４−（フェニルチオ）アセト酢酸エチルエステルを環化、アミド化、アミドの還元、Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ環化を経て合成することができる（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，１６，１３２１，１９７９）。さらに９位硫黄原子を酸化することにより、スルホキシド誘導体及びスルホン誘導体とすることもできる。例えば、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジンの２位アミノ基をｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などの保護基により保護した後、ｍ−クロロ過安息香酸あるいは過酸化水素などで選択的に硫黄原子を酸化し、脱保護することによって３，４−ジヒドロ−９−オキソ−９−λ４−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジンまたは３，４−ジヒドロ−９，９−ジオキソ−９−λ６−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジンを得ることができる。一方、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジンは、例えば、３−（２Ｈ）−ベンゾ［ｂ］フラノンとジエチルシアノメチルホスホエートより得られる３−シアノメチルベンゾ［ｂ］フランをニトリルの還元、ホルムアミド化、環化、イミンの還元を経て合成することができる（特開昭６３−２２５８１）。
【００６７】
本発明の化合物（１）を製造するための新規中間体である化合物（ａＱ）（Ｑは水素原子又は保護基）は、前記ＸがＺの場合であり、上記と同様に合成される。
【００６８】
次に化合物（ｂＨ）について説明する。
Ｘが０を表し、Ｙがメチレンを表す場合は、従来公知の方法によって合成することができる。すなわち反応式４に示すように、ベンズオキサジン誘導体（７）（Ｇｕｐｔａ．Ｓ．Ｐ．ら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，９，６６０，１９７４）の１級アミノ基をベンジルオキシカルボニル基などの適切な保護基（Ｑ）により保護して化合物（８）を得、クロロアセチル化誘導体（９）、ピラジノベンズオキサジン誘導体（１０）への環化、アミドの還元による化合物（１１）、保護基（Ｑ）の除去を経て化合物（ｂＨ−１）を合成することができる（Ｅ．Ｗ．Ｂａｘｔｅｒら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．７，７６３，１９９７）。
【００６９】
また、ＸがＳ、ＳＯ、ＳＯ２、のいずれかを表し、Ｙがメチレンを表す場合は、従来公知の化合物である３，４−ジヒドロ−３−アミノメチル−２Ｈ−１，４−ベンズチアジン（Ｐ．Ｍｅｌｌｏｎｉら，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃ ｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，２０，１３９，１９８３）から反応式４に示す方法によって１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］−１，４−ベンズチアジンを合成することができ、さらに化合物（１１）の６位硫黄原子をｍ−クロロ過安息香酸あるいは過酸化水素などで選択的に酸化し、脱保護すればスルホキシド誘導体及びスルホン誘導体の化合物（ｂＨ）を得ることができる。
反応式４
【００７０】
【式６】
Figure 0004459437
【００７１】
また、ＸがＮＲ１０、ＮＣＯＮＲ１１Ｒ１２のいずれかを表し、Ｙがカルボニルまたはメチレンを表す場合は、従来公知の化合物である２，３，４，４ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノキサリン−５（６Ｈ）−オン誘導体または２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノキサリン誘導体（特開昭５２−１１４０００）から、アルキル化、アシル化等の化学修飾を行って化合物（ｂＨ）を合成できる。例えば、２，３，４，４ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノキサリン−５（６Ｈ）−オンの３位がベンジルオキシカルボニル基などの適切な保護基により保護された化合物に、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、ヨウ化メチル、臭化エチル等のアルキル化剤と反応させることによりアミド窒素にアルキル基を導入することができる。また２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノキサリンの３位がベンジルオキシカルボニル基などの適切な保護基により保護された化合物に、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、塩化アセチル、塩化プロピオニル、塩化イソブチリルなどのハロゲン化アシルのほかに、無水トリフルオロ酢酸、塩化ジメチルカルバモイル、塩化ジエチルカルバモイル、クロロ蟻酸メチル、クロロ蟻酸エチルなどのアシル化剤を反応させることにより６位修飾体である化合物（ｂＨ）が得られる。
【００７２】
本発明の化合物（１）を製造するための新規中間体である化合物（ｂＱ）（Ｑは水素原子又は保護基）は、前記ＸがＺの場合であり、上記と同様に合成される。
【００７３】
次に本発明の化合物（１）を製造するための中間体である化合物（ｃＨ）の合成法について詳述する。
窒素含有複素環の炭素−炭素二重結合と、その構成炭素原子に結合する基Ａ及び基Ｂによってベンゼン環が形成され、なおかつｋ＋ｍが３である場合は、従来公知の化合物である２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−１−オン、あるいは１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４９，１８０７，１９９３］から誘導することが可能である。
【００７４】
また、化合物（ｃＨ）のうち、窒素含有複素環の炭素−炭素二重結合と、その構成炭素原子に結合する基Ａ及び基Ｂによってチオフェン環が形成される場合は、従来公知の化合物である４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸［特開平５−６０８３６］、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−２−カルボン酸、あるいは５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］アゼピン−２−カルボン酸から各種誘導体を合成することが可能である［ＷＯ９４／２１５９９］。
【００７５】
また、化合物（ｃＨ）のうち、窒素含有複素環の炭素−炭素二重結合と、その構成炭素原子に結合する基Ａ及び基Ｂによってフラン環が形成される場合は、従来公知の化合物である４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］アゼピン、あるいは５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［２，３−ｄ］アゼピンから各種誘導体を合成することが可能である［特開平９−１１８６８１］。
【００７６】
また、窒素含有複素環の炭素−炭素二重結合と、その構成炭素原子に結合する基Ａ及び基Ｂによってピラゾール環が形成され、ｋが０の場合は、従来公知の方法によって合成することが出来る。すなわち、下記反応式５に示すように、保護されたケト環状アミン（１２）［式中、Ｑ１はベンジルなどの保護基を表し、ｍは１から３の整数を表す。］と過剰のＮ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドジメチルアセタール誘導体とを通常，５０℃〜１５０℃で３０分〜１０時間反応させることによって化合物（１３）を得たのち、化合物（１３）に対して１〜５当量のヒドラジン、または低級アルキルヒドラジンをメタノールなどの低級アルコールを溶媒として、通常２０℃〜１００℃で１０分〜３０時間縮合し化合物（ｃＱ−１）を得、その後の保護基の除去を経て当該化合物（ｃＨ−１）（化合物（ｃＱ−１）のＱ１が、Ｈの化合物）を合成することが出来る［特開平６−７３０５６］。
反応式５
【００７７】
【式７】
Figure 0004459437
【００７８】
上記化合物（ｃＨ）の合成法において、化合物（ｃＨ）の置換基Ｒ４、Ｒ５は、上記反応の障害にならないものであれば原料として用いる化合物の環上に置換基を有したものを適宜選択することができ、また、該置換基を化合物（ｃＨ）を合成後に置換することもできる。その代表例として、Ｒ４においてはハロゲン原子、低級アルキル（ここでハロゲン置換低級アルキルの場合、トリハロメチルが挙げられる。ハロゲン原子は上記と同義であり、３個のハロゲン原子は同一であっても異なっていてもよい。好ましくはトリフルオロメチルなど）、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ（好ましくは炭素数１〜４、例えばメトキシ、エトキシなど）、アルキルチオ（好ましくは炭素数１〜４、例えばメチルチオ、エチルチオなど）、アルキルスルフィニル（好ましくは炭素数１〜４）、アルキルスルホニル（好ましくは炭素数１〜４）、アルコキシカルボニル（アルキル部分が、好ましくは炭素数１〜４）、スルファモイル、アミノ、置換アミノ（好ましくは低級アルキルで置換されたアミノ、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）、カルバモイル、アルキルカルバモイル（好ましくはアルキル部分が低級アルキルであるもの、例えばジメチルカルバモイルなど）、アシル（アルキル部分が、好ましくは炭素数１〜４、例えばアセチル）、カルボキシなどがあげられ、Ｒ５においては水素原子、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ（好ましくは炭素数１〜４、例えばメトキシ、エトキシなど）、アシル（好ましくは炭素数１〜４、例えばアセチル）、フェニル、置換フェニルなどがあげられる。
【００７９】
化合物（ｃＨ）で表される二級アミン類についてさらに具体的に以下に示す；
インドリン、
２−メチルインドリン、
２，３−ジメチルインドリン、
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルキノリン、
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
６，７−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
６，７−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−メチルイソキノリン、
１−［５−クロロ−２−（メチルアミノ）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン、
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン、
５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン、
４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２，３−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸、
４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、
２−カルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−ジメチルカルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン、
４，５，６，７−テトラヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン、
４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、
４，５，６，７−テトラヒドロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、
４，５，６，７−テトラヒドロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、
４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
など。
【００８０】
次に本発明の化合物（１）を製造するための中間体である化合物（ｄＨ）及び化合物（ｅＨ）の合成法について詳述する。
化合物（ｄＨ）は、対応する化合物（１４）［式中、Ｒ４、Ｇ、Ｅ、Ｊ、ｐは前記と同義である。］のケトンを水素化ホウ素ナトリウムにより還元して化合物（１５）のアルコール体とする（反応式６）
反応式６
【００８１】
【式８】
Figure 0004459437
【００８２】
次に化合物（１５）を塩化チオニルを用いて塩素化することによって化合物（１６）とする（反応式７）。
反応式７
【００８３】
【式９】
Figure 0004459437
【００８４】
その化合物（１６）と化合物（１７）であるＮ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジンを塩基の存在下に縮合させることにより化合物（１８）とする（反応式８）。
反応式８
【００８５】
【式１０】
Figure 0004459437
【００８６】
さらに化合物（１８）を酸性条件下で脱ｔ−ブトキシカルボニル化することによって化合物（ｄＨ−１）が合成される（反応式９）。
反応式９
【００８７】
【式１１】
Figure 0004459437
【００８８】
あるいは、化合物（ｄＨ）の他の合成例としては、まず、化合物（１９）である４−ブロモピリジンと、対応するケトンである化合物（１４）をエーテル中、ｎ−ブチルリチウムを用いて反応させ化合物（２０）とする（反応式１０）。
反応式１０
【００８９】
【式１２】
Figure 0004459437
【００９０】
その化合物（２０）を水素雰囲気下、触媒として酸化白金を用いて還元することによって化合物（ｄＨ−２）が合成される（反応式１１）。
反応式１１
【００９１】
【式１３】
Figure 0004459437
【００９２】
化合物（ｅＨ）は、化合物（２１）［式中、ｙはハロゲン原子を表し、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７は前記と同義である。］を化合物（１７）であるＮ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジンを塩基の存在下に縮合させることにより化合物（２２）とする
反応式１２
【００９３】
【式１４】
Figure 0004459437
【００９４】
さらに化合物（２２）を酸性条件下で脱−ｔ−ブトキシカルボニル化することによって化合物（ｅＨ−１）が合成される（反応式１３）。
反応式１３
【００９５】
【式１５】
Figure 0004459437
【００９６】
あるいは、化合物（ｅＨ）の他の合成例としては、化合物（１９）である４−ブロモピリジンと、化合物（２３）［式中Ｒ４は前記と同義であり、Ｒ８は低級アルキル、フェニル、置換フェニル基を表す。］で示される対応するケトンをエーテル中、ｎ−ブチルリチウムを用いて反応させ化合物（２４）とする（反応式１４）。
反応式１４
【００９７】
【式１６】
Figure 0004459437
【００９８】
その化合物（２４）を水素雰囲気下、触媒として酸化白金を用いて還元することによって化合物（ｅＨ−２）が合成される（反応式１５）。
反応式１５
【００９９】
【式１７】
Figure 0004459437
【０１００】
さらに化合物（ｅＨ−２）を水素雰囲気下、触媒としてパラジウム炭素を用いて還元することによって化合物（ｅＨ−３）が合成される（反応式１６）。
反応式１６
【０１０１】
【式１８】
Figure 0004459437
【０１０２】
化合物（１４）は上記反応式６で示されるように、水素化ホウ素ナトリウムにより化合物（１５）に変えられる。この反応は通常アルコール、もしくは水によって希釈された上で行われ、常温〜加温の範囲で進行する。用いるアルコールの例としてはメタノール、エタノールなどがあげられる。
【０１０３】
化合物（１６）は上記反応式７に示されるように化合物（１５）を塩化チオニルを用いて塩素化することによって得られる。この反応は無溶媒下、あるいは塩素化溶媒もしくは芳香族溶媒によって希釈された上で行われる。用いる溶媒の例として、塩素化溶媒ではジクロロメタン、クロロホルム、芳香族溶媒ではベンゼン、トルエンなどが挙げられる。
【０１０４】
化合物（１６）あるいは化合物（２１）は、上記反応式８、１２で示したように、化合物（１７）であるＮ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジンを塩基の存在下、反応を行い、所望とする化合物（１８）あるいは化合物（２２）に変えられる。この反応は無溶媒下、もしくは不活性溶媒で希釈された上で行われ、塩基の存在もしくは非存在下、触媒量のヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウムの存在下もしくは非存在下で、常温〜加熱の範囲で進行する。用いる不活性溶媒の例としては、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、メチルエチルケトンなどがあり、塩基の例としてはアルカリ金属の塩類、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸塩類、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなどの重炭酸塩類もしくはトリアルキルアミン類、ピリジン塩基類などが使用されるほか原料物質として用いられる二級アミン自身を過剰に用い代用することもできる。
【０１０５】
化合物（１８）あるいは化合物（２２）で示される化合物は、上記反応式９、１３に示されるように、酸性条件下でｔ−ブトキシカルボニル基を脱離されることによって、化合物（ｄＨ−１）あるいは化合物（ｅＨ−１）に変えられる。用いる酸の例としては、塩酸、トリフルオロ酢酸などがあげられる。
【０１０６】
化合物（１９）は、上記反応式１０、１４に示されるように、化合物（１４）あるいは化合物（２３）とｎ−ブチルリチウムを用いて反応させることによって化合物（２０）あるいは化合物（２４）に変えられる。反応はエーテル溶媒で希釈された上で行われ、−７８℃〜室温の範囲で進行する。用いるエーテル溶媒の例としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等があげられる。
【０１０７】
化合物（２０）あるいは化合物（２４）は上記反応式１１、１５に示されるように、酸化白金存在下において接触水素還元され、化合物（ｄＨ−２）あるいは化合物（ｅＨ−２）に変えられる。化合物（ｅＨ−２）は、上記反応式１６に記載されるように、Ｐｄ−Ｃ存在下において接触水素還元され、化合物（ｅＨ−３）が得られる。
【０１０８】
これらの反応は、極性溶媒、もしくは非極性溶媒によって希釈された上で行われ、常圧下、もしくは加圧下で進行する。用いる溶媒の例として、極性溶媒では水、アルコール、酢酸、非極性溶媒ではエーテル、ベンゼン、ヘキサンなどがあげられる。
【０１０９】
上記化合物（ｄＨ）又は（ｅＨ）の合成法において、置換基Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７は、上記反応の障害にならないものであれば原料として用いる化合物（１４）、化合物（２１）あるいは化合物（２３）におけるベンゼン環、及びピリジン環上に置換基を有したものを適宜選択することができる。
【０１１０】
化合物（ｄＨ）の合成原料のケトン類である化合物（１４）についてさらに具体的に以下に示す；
１−インダノン、
６−メチル−１−インダノン、
４−メチル−１−インダノン、
５−フルオロ−１−インダノン、
５−クロル−１−インダノン、
５−ブロモ−１−インダノン、
４−ヒドロキシ−１−インダノン、
４−メトキシ−１−インダノン、
５−メトキシ−１−インダノン６−メトキシ−１−インダノン、
α−テトラロン、５−ヒドロキシ−１−テトラロン、
５−メトキシ−１−テトラロン、
６−メトキシ−１−テトラロン、
７−メトキシ−１−テトラロン、
１−ベンゾスベロン、
８−フルオロ−１−ベンゾスベロン、
４−クロマノン、
チオクロマン−４−オン、
６−フルオロ−４−クロマノン、
６−メチル−４−クロマノン、
６−クロロ−４−クロマノン。
【０１１１】
化合物（ｅＨ）の合成原料のハライド類である化合物（２１）についてさらに具体的に以下に示す；
ベンジルクロライド、
ベンジルブロマイド、
（１−ブロモエチル）ベンゼン、
２−フルオロベンジルクロライド、
２−クロロベンジルクロライド、
２−クロロベンジルブロマイド、
２−ブロモベンジルブロマイド、
２−メチルベンジルブロマイド、
２−メチルベンジルクロライド、
３−フルオロベンジルクロライド、
４−フルオロベンジルブロマイド、
４−フルオロベンジルクロライド、
３−フルオロベンジルブロマイド、
３−クロロベンジルクロライド、
４−クロロベンジルクロライド、
３−クロロベンジルブロマイド、
３−ブロモベンジルクロライド、
３−ブロモベンジルブロマイド、
４−ブロモベンジルブロマイド、
３−メチルベンジルクロライド、
３−メチルベンジルブロマイド、
４−メチルベンジルクロライド、
４−メチルベンジルブロマイド、
４−ｔ−ブチルベンジルブロマイド、
２−トリフルオロメチルベンジルクロライド、
２−トリフルオロメチルベンジルブロマイド、
４−トリフルオロメチルベンジルクロライド、
４−トリフルオロメチルベンジルブロマイド、
４−ビニルベンジルクロライド、
クロロ−ジフェニルメタン、
ブロモ−ジフェニルメタン、
トリフェニルメチルクロライド、
トリフェニルメチルブロマイド、
クロロ（４−クロロフェニル）−フェニルメタン、
クロロビス（４−フルオロフェニル）−メタン。
【０１１２】
化合物（ｅＨ）の合成原料のケトン類である化合物（２３）についてさらに具体的に以下に示す；
アセトフェノン、
プロピオフェノン、
ブチロフェノン、
イソブチロフェノン、
バレロフェノン、
２，２−ジメチルプロピオフェノン、
４’−メチルプロピオフェノン、
３’−メチルアセトフェノン、
４’−メチルアセトフェノン、
４’−メチルプロピオフェノン、
４’−エチルアセトフェノン、
４’−ブチルアセトフェノン、
２’−メトキシアセトフェノン、
３’−メトキシアセトフェノン、
３’−（トリフルオロメトキシ）−アセトフェノン、４’−（トリフルオロメトキシ）−アセトフェノン、
４’−エトキシアセトフェノン、
２’−ニトロアセトフェノン、
４’−ニトロアセトフェノン、
ベンゾフェノン、
２−メチルベンゾフェノン、
３−メチルベンゾフェノン、
４−メチルベンゾフェノン、
４−ベンゾビフェニル、
２，４−ジフェニルベンゾフェノン、
２，５−ジフェニルベンゾフェノン、
３４−ジフェニルベンゾフェノン、
３−（トリフルオロメチル）−ベンゾフェノン、
４−（トリフルオロメチル）−ベンゾフェノン、
３，３’−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゾフェノン、
３，４’−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゾフェノン、
４−メトキシベンゾフェノン、３，３’−ジニトロベンゾフェノン。
【０１１３】
本発明の化合物（１）の合成において、反応混合物からの目的物の精製は、合成化学上においてよく用いられている方法、すなわち反応物を水と水に任意に混和しない有機溶媒、例えばベンゼン、トルエン、酢酸エチル、酢酸ブチル、メチルイソブチルケトン、クロロホルム、ジクロロメタンなどに分配抽出し、濃縮、結晶化などでおこなわれる。また、必要に応じて例えばアルミナ、シリカゲル、吸着樹脂等を用いたカラムクロマトグラフィーによる分画精製も実施される。
【０１１４】
本発明で提供される化合物（１）はアミン類であり塩基として存在する。従って多くの無機酸、及び有機酸と塩を形成し、この性質は純物質製造並びに医薬品としての提供形態に利用される。すなわち製造時にあっては酸性とすることで例えば水などの極性溶媒に可溶化、抽出精製がされ、好ましい物理化学的性状を示す塩の形態として単離され、医薬の用途においては、医薬的に許容される塩の形態をとることができる。とりうる塩の形態としては、塩酸、硝酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸との酸付加塩もしくは脂肪族のモノカルボン酸、ジカルボン酸、ヒドロキシアルカン酸、ヒドロキシアルカン二酸、アミノ酸などと、また芳香族の酸、脂肪族、芳香族のスルホン酸などの無毒な有機酸から誘導される塩がある。このような酸付加塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、グリコール酸塩などがあげられる。
【０１１５】
上記にあげた酸付加塩は、一方で薬理学的に許容される医薬組成物としての意義があり、医薬組成物として、製剤上の利点、また、人体に投与される場合、分散性、吸収性などの面に有用性を示すものと思われる。
【０１１６】
本発明を有効成分とする医薬組成物は、経口および非経口（例えば、静注、筋注、皮下投与、直腸投与、経皮投与）のいずれかの投与経路で、ヒトおよびヒト以外の動物に投与することができる。従って、本発明による化合物を有効成分とする医薬組成物は、投与経路に応じた適当な剤形とされる。
【０１１７】
具体的には、経口剤としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤などが挙げられ、非経口剤としては、静注、筋注などの注射剤、直腸投与剤、油脂性座剤、水性座剤などが挙げられる。
【０１１８】
これらの各種製剤は、通常用いられている賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤などを用いて常法により製造することができる。
賦形剤としては例えば乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ソルビット、結晶セルロースなどが、崩壊剤としては例えばデンプン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン末、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、デキストリンなどが、結合剤としては例えばジメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが、滑沢剤としては例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、硬化植物油などがそれぞれ挙げられる。また、上記注射剤は、必要により緩衝剤、ｐＨ調整剤、安定化剤などを添加して製造することができる。
【０１１９】
医薬組成物中の本発明による化合物の含有量は、その剤型に応じて異なるが、通常全組成物中０．１〜５０重量％、好ましくは０．１〜２０重量％程度である。投与量は患者の年齢、体重、性別、疾患の相違、症状の程度などを考慮して、個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常、成人１日当り０．１〜１００ｍｇ、好ましくは０．１〜３０ｍｇであり、これを１日１回または数回に分けて投与する。
【実施例１】
【０１２０】
発明を実施するための最良の方法
本発明を以下の実施例、試験例などにより更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。尚、以下の「（本化合物）」との記載は、本発明の化合物（１）を意味し、「（本中間体）」との記載は、化合物（ａＱ）又は（ｂＱ）を示す。
【０１２１】
実施例
１．基（ａ）を有する本発明の化合物（１）及びその製造中間体の合成例
＜合成例１ａ（本化合物） ２ａ−［４−（２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂインドール−２−イル）−ブチル］−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
２ａ−（４−ブロモブチル）−−２ａ，３，４，５，−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン１５０ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液３ｍｌに２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール１６８ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム２６９ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌した。反応液はクロロホルムで抽出して、水で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、減圧下溶媒を留去してアセトンより再結晶させて標題化合物９８ｍｇ（収率４８％）を得た。さらに母液を濃縮して得られた油状物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｃｃ；クロロホルム−メタノール＝１５：１より溶出）により精製して標題化合物７３ｍｇ（収率３８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．０７（１Ｈ，ｍ），１．２７（２Ｈ，ｍ），１．５４（２Ｈ，ｍ），１．８７（３Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ，ｄｄｄ），２．１９（１Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｍ），２．６４（１Ｈ，ｄｄｄ），２．７８−２．９０（５Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ），６．７９（１Ｈ，ｄ），６．９５（１Ｈ，ｔ），７．０２（１Ｈ，ｔ），７．１１（１Ｈ，ｔ），７．２５（１Ｈ，ｄ），７．３６（１Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｓ）．
マススペクトルＴＳＰ ｍ／Ｚ ４００（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２２】
＜合成例２ａ（本化合物） ２ａ−［３−（２，３，４，９，−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂインドール−２−イル）−プロピル］−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
２ａ−（３−ブロモプロピル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン２００ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）と２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール２３４ｍｇ（１．３６ｍｏｌ）より合成例１ａに記載の方法で標題化合物２３８ｍｇ（収率９１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３７（２Ｈ，ｍ），１．６１（３Ｈ，ｍ），１．８８（３Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｔ），２．６３（１Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｓ），２．８３（１Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ），６．８０（１Ｈ，ｄ），７．０８（３Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｄ），７．６１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
マススペクトルＴＳＰ ｍ／ｚ ３８６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２３】
＜合成例３ａ（本化合物） ２ａ−［４−（６−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−ブチル］−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
２ａ−（４−ブロモブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン３００ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液７ｍｌに６−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール２９５ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム４０４ｍｇ（２．９１ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌した。反応液は酢酸エチルで抽出して、水で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、減圧下溶媒を留去して得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０ｃｃ；クロロホルム−メタノール＝１５：１より溶出）により精製し、さらにアセトン−ジイソプロピルエーテルより再結晶させて標題化合物３６９ｍｇ（収率８８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．０６（１Ｈ，ｍ），１．２８（２Ｈ，ｍ），１．５２（２Ｈ，ｍ），１．８６（３Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ，ｍ），２．１９（１Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｍ），２．６４（１Ｈ，ｄｄｄ），２．７５−２．８６（５Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），６．６９（２Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄ），６．８８（１Ｈ，ｄ），７．１２（２Ｈ，ｍ）．マススペクトルＴＳＰ ｍ／ｚ ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２４】
＜合成例４ａ（本化合物） ２ａ−［４−（６−ヒドロキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−ブチル］−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
２ａ−［４−（６−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−ブチル］−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン６８ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１．３ｍｌを０℃に冷却して、三臭化ほう素４５μｌ（０．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液０．２ｍｌを加えた。室温で６時間撹拌した後、反応液はクロロホルム−メタノール＝５：１溶液で抽出して、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、減圧下溶媒を留去してメタノール−酢酸エチルより再結晶させて標題化合物２０ｍｇ（収率３０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．０７（１Ｈ，ｍ），１．２９（２Ｈ，ｍ），１．５６（２Ｈ，ｍ），１．８８（３Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ，ｄｄｄ），２．１９（１Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｍ），２．７５（３Ｈ，ｍ），２．８９（３Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ），６．６９（１Ｈ，ｄ），６．７８（２Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｓ）．マススペクトルＴＳＰ ｍ／ｚ ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２５】
＜合成例５ａ（本化合物） ６−ブロモ−２ａ−［４−（２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−ブチル］−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
６−ブロモ−２ａ−（４−ブロモブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン５８ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液１ｍｌに２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール３１ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム６２ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌した。反応液は酢酸エチルで抽出して、水で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、減圧下溶媒を留去してアセトン−ジイソプロピルエーテルより再結晶させて標題化合物５０ｍｇ（収率７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．０８（１Ｈ，ｍ），１．２８（２Ｈ，ｍ），１．５４（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．９５（３Ｈ，ｍ），２．０７（１Ｈ，ｄｄｄ），２．２１（１Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．８２（６Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ），６．９５（１Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄ），７．３５（２Ｈ，ｍ）．マススペクトルＴＳＰ ｍ／ｚ ４７８，４８０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２６】
＜合成例６ａ ２−ｔ−ブトキシカルボニル−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール３００ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液１０ｍｌに、水素化ナトリウム６６ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間撹拌した後、ヨウ化メチル１０３μｌ（１．６５ｍｍｏｌ）を加えてさらに室温で一晩撹拌した。反応液は酢酸エチルで抽出して、水で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、減圧下溶媒を留去して得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０ｃｃ；酢酸エチル−ヘキサン＝１：５より溶出）により精製して標題化合物２００ｍｇ（収率６３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４２（９Ｈ，ｓ），２．６８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．５０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９８（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ），７．３６（１Ｈ，ｄ）．
【０１２７】
＜合成例７ａ（本化合物）２ａ−［４−（９−メチル−２，３，４，９，−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−ブチル］−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
（１）２−ｔ−ブトキシカルボニル−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール２００ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液７ｍｌにアニソール１ｍｌ、トリフルオロ酢酸０．７ｍｌを加えて室温で４時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して、アセトン−ジイソプロピルエーテルより再結晶させて９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールをトリフルオロ酢酸塩として定量的に得た。
（２）上記（１）で得られた９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールのトリフルオロ酢酸塩８０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）と２ａ−（４−ブロモブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン９３ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）より合成例３ａに記載の方法で標題化合物７１ｍｇ（収率５７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１１（１Ｈ，ｍ），１．３３（２Ｈ，ｍ），１．５３（２Ｈ，ｍ），１．８４（３Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｄｄｄ），２．７５−２．８７（５Ｈ，ｍ），３．５３（３Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ），６．７７（１Ｈ，ｄ），７．０２−７．１５（３Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｄ），８．７６（１Ｈ，ｓ）．マススペクトルＴＳＰ ｍ／ｚ ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２８】
＜合成例８ａ ２−ｔ−ブトキシカルボニル−９−アセチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール３００ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム５３ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）、塩化アセチル９４μｌ（１．３２ｍｍｏｌ）より合成例６ａに記載の方法で標題化合物２４５ｍｇ（収率７１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５０（９Ｈ，ｓ），２．７４（５Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．８９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２７（３Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｍ）．
【０１２９】
＜合成例９ａ（本化合物） ２ａ−［４−（９−アセチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−ブチル］−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
（１）２−ｔ−ブトキシカルボニル−９−アセチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール２４４ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）より合成例７ａ（１）に記載の方法で９−アセチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールをトリフルオロ酢酸塩として定量的に得た。
（２）上記（１）で得られた９−アセチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールのトリフルオロ酢酸塩８０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）と２ａ−（４−ブロモブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン９２ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）より合成例３ａに記載の方法で標題化合物７３ｍｇ（収率５６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１０（１Ｈ，ｍ），１．３４（２Ｈ，ｍ），１．５２（２Ｈ，ｍ），１．８３（３Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．７６（８Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ），６．７７（１Ｈ，ｄ），７．０８（１Ｈ，ｔ），７．２４（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｓ）．マススペクトルＴＳＰ ｍ／ｚ ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３０】
＜合成例１０ａ ２−ｔ−ブトキシカルボニル−９−ベンジル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール３００ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム６６ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル１９７μｌ（１．６５ｍｍｏｌ）より合成例６ａに記載の方法で標題化合物２１７ｍｇ（収率５４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４８（９Ｈ，ｓ），２．８３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．５２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），７．０１−７．３５（８Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ）．
【０１３１】
＜合成例１１ａ（本化合物） ２ａ−［４−（９−ベンジル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−ブチル］−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
（１）２−ｔ−ブトキシカルボニル−９−ベンジル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール２１７ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）より合成例７ａ（１）に記載の方法で９−ベンジル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール１４３ｍｇ（収率９１％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
（２）上記（１）で得られた９−ベンジル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールのトリフルオロ酢酸塩１００ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）と２ａ−（４−ブロモブチル）−−２ａ，３，４，５，−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン９４ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）より合成例３ａに記載の方法で標題化合物７４ｍｇ（収率４９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０５（１Ｈ，ｍ），１．２５−１．４９（４Ｈ，ｍ），１．８０（３Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｍ），２．４５（２Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｄｄｄ），２．８０（５Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ），６．７６（１Ｈ，ｄ），６．９７（２Ｈ，ｄ），７．０７（２Ｈ，ｍ），７．２０（５Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ），８．４１（１Ｈ，ｓ）．マススペクトルＴＳＰ ｍ／ｚ ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３２】
＜合成例１２ａ（本中間体）２−ｔ−ブトキシカルボニル−９−ジメチルカルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール４００ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム７０ｍｇ（１．７６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド１６２μｌ（１．６５ｍｍｏｌ）より合成例６ａに記載の方法で標題化合物４３４ｍｇ（収率８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５０（９Ｈ，ｓ），２．７７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．０５（６Ｈ，ｓ），３．７７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．７０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１５−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ）．
【０１３３】
＜合成例１３ａ（本化合物） ２ａ−［４−（９−ジメチルカルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−ブチル］−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
（１）２−ｔ−ブトキシカルボニル−９−ジメチルカルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール４３４ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌに溶解して１０％塩酸−メタノール１ｍｌを加えて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去してメタノール−酢酸エチルより再結晶させて９−ジメチルカルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール塩酸塩２９１ｍｇ（収率８２％）を得た。
（２）上記（１）で得られた９−ベンジル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール塩酸塩２２０ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）と２ａ−（４−ブロモブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン１８６ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）より合成例３ａに記載の方法で標題化合物２５５ｍｇ（収率９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０７（１Ｈ，ｍ），１．３２（２Ｈ，ｍ），１．５０（２Ｈ，ｍ），１．８３（３Ｈ，ｍ），２．０８（２Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｄｄｄ），２．７５−２．８５（５Ｈ，ｍ），３．０１（６Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ），６．７５（１Ｈ，ｄ），７．０６（２Ｈ，ｔ），７．１０−７．２１（３Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ），８．９８（１Ｈ，ｓ）．マススペクトルＴＳＰ ｍ／ｚ ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３４】
＜合成例１４ａ ２−ｔ−ブトキシカルボニル−９−イソプロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール３００ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム１３３ｍｇ（３．３０ｍｍｏｌ）、２−ブロモプロパン１２４μｌ（１．３２ｍｍｏｌ）より合成例６ａに記載の方法で標題化合物１０６ｍｇ（収率３１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５０（９Ｈ，ｓ），１．５６（３Ｈ，ｓ），１．５７（３Ｈ，ｓ），２．７９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．５４（１Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０６（２Ｈ，ｄｔ），７．１３（２Ｈ，ｄｔ），７．４０（１Ｈ，ｄ），７．４６（１Ｈ，ｄ）．
【０１３５】
＜合成例１５ａ（本化合物） ２ａ−［４−（９−イソプロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−ブチル］−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
（１）２−ｔ−ブトキシカルボニル−９−イソプロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール１０６ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）より合成例１３ａ（１）に記載の方法で９−イソプロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール塩酸塩５７ｍｇ（収率７８％）を得た。
（２）上記（１）で得られた９−イソプロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール塩酸塩５６ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）と２ａ−（４−ブロモブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン６７ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）より合成例３ａに記載の方法で標題化合物を定量的に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１２（１Ｈ，ｍ），１．３４（２Ｈ，ｍ），１．５３（８Ｈ，ｍ），１．８６（３Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｄｄｄ），２．７６（４Ｈ，ｓ），２．８０（１Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｓ），４．４７（１Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ），６．７６（１Ｈ，ｄ），７．００−７．１１（３Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｄ），８．７５（１Ｈ，ｓ）．マススペクトルＴＳＰ ｍ／ｚ ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３６】
＜合成例１６ａ ２−ｔ−ブトキシカルボニル−９−メトキシカルボニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール４００ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム７０ｍｇ（１．７６ｍｍｏｌ）、クロロ蟻酸メチル１３６μｌ（１．７６ｍｍｏｌ）より合成例６ａに記載の方法で標題化合物３２５ｍｇ（収率６７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５１（９Ｈ，ｓ），２．７０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７１（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｓ），７．２５（３Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ）．
【０１３７】
＜合成例１７ａ（本化合物） ２ａ−［４−（９−メトキシカルボニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−ブチル］−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
（１）２−ｔ−ブトキシカルボニル−９−メトキシカルボニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール３２５ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）より合成例７ａ（１）に記載の方法で９−メトキシカルボニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールトリフルオロ酢酸塩３２１ｍｇ（収率９５％）を得た。
（２）上記（１）で得られた９−メトキシカルボニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールのトリフルオロ酢酸塩２０１ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）と２ａ−（４−ブロモブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン１５０ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）より合成例３ａに記載の方法で標題化合物を定量的に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１１（１Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｍ），１．５３（２Ｈ，ｍ），１．８５（３Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．８４（６Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ），６．７８（１Ｈ，ｄ），７．０９（１Ｈ，ｔ），７．２３（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ），８．０７（１Ｈ，ｄ），８．４９（１Ｈ，ｓ）．マススペクトルＴＳＰ ｍ／ｚ ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３８】
＜合成例１８ａ ２−ｔ−ブトキシカルボニル−９−シアノメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール６００ｍｇ（２．２０ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム１３２ｍｇ（３．３０ｍｍｏｌ）、ブロモアセトニトリル２３０μｌ（３．３０ｍｍｏｌ）より合成例６ａに記載の方法で標題化合物１１６ｍｇ（収率１７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５１（９Ｈ，ｓ），２．７７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．６３（２Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１７（１Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ）．
【０１３９】
＜合成例１９ａ（本化合物） ２ａ−［４−（９−シアノメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−ブチル］−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
（１）２−ｔ−ブトキシカルボニル−９−シアノメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール１１５ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）より合成例７ａ（１）に記載の方法で９−シアノメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールトリフルオロ酢酸塩を定量的に得た。
（２）上記（１）で得られた９−シアノメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールのトリフルオロ酢酸塩１２５ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）と２ａ−（４−ブロモブチル）−−２ａ，３，４，５，−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン９９ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）より合成例３ａに記載の方法で標題化合物１０５ｍｇ（収率７４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１１（１Ｈ，ｍ），１．３４（２Ｈ，ｍ），１．５２（２Ｈ，ｍ），１．８５（３Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｍ），２．５３（２Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｄｄｄ），２．７９（５Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ），６．７８（１Ｈ，ｄ），７．０９（１Ｈ，ｔ），７．１２−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ），８．４４（１Ｈ，ｓ）．マススペクトルＴＳＰ ｍ／ｚ ４３９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４０】
＜合成例２０ａ ２−ｔ−ブトキシカルボニル−９−メトキシメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール５００ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム１１０ｍｇ（２．７６ｍｍｏｌ）、クロロメチルメチルエーテル２１０μｌ（２．７６ｍｍｏｌ）より合成例６ａに記載の方法で標題化合物４１９ｍｇ（収率７２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５０（９Ｈ，ｓ），２．７８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．２４（３Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．６７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．３３（２Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄｔ），７．２０（１Ｈ，ｄｔ），７．４０（１Ｈ，ｄ），７．４７（１Ｈ，ｄ）．
【０１４１】
＜合成例２１ａ（本化合物） ２ａ−［４−（９−メトキシメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−ブチル］−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
（１）２−ｔ−ブトキシカルボニル−９−メトキシメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール３９５ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液９ｍｌに５Ｎ−塩酸１．８ｍｌ加えて三日間室温で放置した。５Ｎ−水酸化ナトリウム溶液でｐＨ８とした。メタノールを減圧下留去して、クロロホルムで抽出した。抽出液は水洗して乾燥後（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮して９−メトキシメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールを定量的に得た。
（２）上記（１）で得られた９−メトキシメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール１９５ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）と２ａ−（４−ブロモブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン２５３ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）より合成例３ａに記載の方法で標題化合物１４１ｍｇ（収率３９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１１（１Ｈ，ｍ），１．３３（２Ｈ，ｍ），１．５３（２Ｈ，ｍ），１．８４（３Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｍ），２．５３（２Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｄｄｄ），２．８１（５Ｈ，ｍ），３．１９（３Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．３０（２Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ），６．７７（１Ｈ，ｄ），７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄｔ），７．３７（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｄ），８．５６（１Ｈ，ｂｒ ｄ）．
マススペクトルＴＳＰ ｍ／ｚ ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４２】
＜合成例２２ａ（本中間体）２−ｔ−ブトキシカルボニル−９−カルバモイルメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール５００ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム１１０ｍｇ（２．７６ｍｍｏｌ）、ブロモアセタミド３８０ｍｇ（２．７６ｍｍｏｌ）より合成例６ａに記載の方法で標題化合物３８４ｍｇ（収率６３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４９（９Ｈ，ｓ），２．７５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．５４（４Ｈ，ｓ），５．６９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．５８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０９−７．２１（３Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ）．
【０１４３】
＜合成例２３ａ（本化合物） ２ａ−［４−（９−カルバモイルメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−ブチル］−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
（１）２−ｔ−ブトキシカルボニル−９−カルバモイルメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール３８４ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）より合成例７ａ（１）に記載の方法で９−カルバモイルメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールのトリフルオロ酢酸塩３６２ｍｇ（収率９１％）を得た。
（２）上記（１）で得られた９−カルバモイルメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールのトリフルオロ酢酸塩２００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）と２ａ−（４−ブロモブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン１５０ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）より合成例３ａに記載の方法で標題化合物２０２ｍｇ（収率９１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０８（１Ｈ，ｍ），１．２９（２Ｈ，ｍ），１．４６（２Ｈ，ｍ），１．８２（３Ｈ，ｍ），２．０６（２Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｔ），２．６１（１Ｈ，ｄｄｄ），２．８０（５Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），５．５８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．５２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ），６．７６（１Ｈ，ｄ），７．０５−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ），９．０４（１Ｈ，ｓ）．
マススペクトルＴＳＰ ｍ／ｚ ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４４】
＜合成例２４ａ（本中間体）２−ｔ−ブトキシカルボニル−９−ジエチルカルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール６００ｍｇ（２．２０ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム１３２ｍｇ（３．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルクロリド４１９μｌ（３．３０ｍｍｏｌ）より合成例６ａに記載の方法で標題化合物６３９ｍｇ（収率７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２０（６Ｈ，ｔ），１．４８（９Ｈ，ｓ），２．７７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．４４（４Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．６７（２Ｈ，ｓ），７．１４−７．２９（３Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ）．
【０１４５】
＜合成例２５ａ（本化合物） ２ａ−［４−（９−ジエチルカルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−ブチル］−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
（１）２−ｔ−ブトキシカルボニル−９−ジエチルカルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール６３９ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ）より合成例７ａ（１）に記載の方法で９−ジエチルカルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールのトリフルオロ酢酸塩５２２ｍｇ（収率７９％）を得た。
マススペクトルＴＳＰ ｍ／ｚ ２７２（Ｍ＋Ｈ）＋
（２）上記（１）で得られた９−ジエチルカルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールのトリフルオロ酢酸塩２２８ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）と２ａ−（４−ブロモブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン１５２ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）より合成例３ａに記載の方法で標題化合物２１６ｍｇ（収率８８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１４（１Ｈ，ｍ），１．１８（６Ｈ，ｔ），１．３５（２Ｈ，ｍ），１．５２（２Ｈ，ｍ），１．８４（３Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｄｄｄ），２．７９（５Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ），６．７８（１Ｈ，ｄ），７．０９（１Ｈ，ｔ），７．１１−７．２４（３Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ），８．１１（１Ｈ，ｓ）．ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４６】
＜合成例２６ａ（本中間体） ２−ｔ−ブトキシカルボニル−９−カルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール６００ｍｇ（２．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液１０ｍｌを−７８℃に冷却して、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液４．１３ｍｌ（６．６０ｍｍｏｌ）を加えて３０分間撹拌し、反応液の温度は−４５℃まで上昇した。これにトリホスゲン１．３１ｇ（４．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液６ｍｌを加えて３．５時間撹拌し、反応液の温度は０℃まで上昇した。さらに室温で２時間撹拌した後、再び反応液を−３０℃に冷却した。２８％アンモニア水溶液２０ｍｌ加えて３０分間撹拌した後、クロロホルムで抽出した。抽出液は水、塩酸の順で洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、減圧下溶媒を留去して得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１４０ｃｃ；酢酸エチル−ヘキサン＝２：５より溶出）により精製して標題化合物４６９ｍｇ（収率６８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５０（９Ｈ，ｓ），２．７５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．８７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．７５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２６（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．７４（１Ｈ，ｂｒ ｄ）．
【０１４７】
＜合成例２７ａ（本化合物） ２ａ−［４−（９−カルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−ブチル］−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
（１）２−ｔ−ブトキシカルボニル−９−カルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール３９５ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）より合成例７ａ（１）に記載の方法で９−カルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールのトリフルオロ酢酸塩３９４ｍｇ（収率９６％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２１５（Ｍ）＋
（２）上記（１）で得られた９−カルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールのトリフルオロ酢酸塩８３ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）と、２ａ−（４−ブロモブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン７８ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液１．８ｍｌに、ジイソプロピルエチルアミン１３２μｌ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えて室温で２日間撹拌した。反応液は酢酸エチルで抽出して、抽出液は水で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、減圧下溶媒を留去して得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０ｃｃ；クロロホルム−メタノール＝３０：１より溶出）により精製して、さらにアセトン−酢酸エチルより再結晶させて標題化合物１０８ｍｇ（収率９６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．０６（１Ｈ，ｍ），１．２７（２Ｈ，ｍ），１．５３（２Ｈ，ｍ），１．８５（３Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ，ｄｄｄ），２．１６（１Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｄｄｄ），２．７５−２．８６（５Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ），６．７８（１Ｈ，ｄ），７．１０（１Ｈ，ｔ），７．１６（１Ｈ，ｄｔ），７．２３（１Ｈ，ｄｔ），７．４２（１Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｄ）．マススペクトルＴＳＰ ｍ／ｚ ４４３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４８】
＜合成例２８ａ（本中間体） ２−ｔ−ブトキシカルボニル−９−メチルカルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール＞
２８％アンモニア水溶液２０ｍｌに代えて、メチルアミン水溶液を用いた他は合成例２６ａと同様な方法で合成した（収率６６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４９（９Ｈ，ｓ），２．７１（２Ｈ，ｂｒ ｔ），３．０６（３Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７１（２Ｈ，ｂｒ ｔ），４．８２（２Ｈ，ｓ），５．８１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２１（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ），７．６１（１Ｈ，ｂｒ ｄ）．
【０１４９】
＜合成例２９ａ（本化合物） ２ａ−［４−（９−メチルカルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−ブチル］−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
（１）２−ｔ−ブトキシカルボニル−９−メチルカルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール４８０ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ）より合成例７ａ（１）に記載の方法で９−メチルカルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールのトリフルオロ酢酸塩４１７ｍｇ（収率８３％）を得た。
マススペクトルＴＳＰ ｍ／ｚ ２３０（Ｍ＋Ｈ）＋
（２）上記（１）で得られた９−メチルカルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールのトリフルオロ酢酸塩３００ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）と、２ａ−（４−ブロモブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン２６９ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）より合成例２７ａ（２）に記載の方法で標題化合物４８０ｍｇ（収率６６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．０５（１Ｈ，ｍ），１．２６（２Ｈ，ｍ），１．５２（２Ｈ，ｍ），１．８５（３Ｈ，ｍ），２．０４（１Ｈ，ｄｄｄ），２．１７（１Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｄｄｄ），２．７５−２．８６（５Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ），６．７８（１Ｈ，ｄ），７．１０（１Ｈ，ｔ），７．１５（１Ｈ，ｄｔ），７．２２（１Ｈ，ｄｔ），７．４２（１Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｄ）．マススペクトルＴＳＰ ｍ／ｚ ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５０】
＜合成例３０ａ（本化合物） ２ａ−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ブチル］−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
２ａ−（４−ブロモブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン３０９ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）と３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン塩酸塩２４９ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）より合成例３ａに記載の方法で標題化合物を定量的に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１１（１Ｈ，ｍ），１．３４（２Ｈ，ｍ），１．５０（２Ｈ，ｍ），１．８４（３Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｄｄｄ），２．８０（４Ｈ，ｓ），２．８２（１Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ），６．７７（１Ｈ，ｄ），７．０９（１Ｈ，ｔ），７．２８（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ），７．７４（１Ｈ，ｄ），８．４１（１Ｈ，ｓ）．マススペクトルＴＳＰ ｍ／ｚ ４１７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５１】
＜合成例３１ａ ２−ｔ−ブトキシカルボニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン＞
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン塩酸塩２．００ｇ（８．８６ｍｍｏｌ）をクロロホルム７０ｍｌ、メタノール１０ｍｌの混合溶媒に溶解して、炭酸カリウム３．６７ｇ（２６．５８ｍｍｏｌ）を加えて、０℃に冷却した。二炭酸ジ−ｔ−ブチル２．２４ｍｌ（９．７５ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌した。反応液を氷冷水中に入れ、クロロホルムで抽出した。抽出液は水洗して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、減圧下溶媒を留去して得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５０ｃｃ；酢酸エチル−ヘキサン＝１：６より溶出）により精製して標題化合物２．０４ｇ（収率８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５０（９Ｈ，ｓ），２．８２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．７０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３１（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ），７．７７（１Ｈ，ｄ）．
【０１５２】
＜合成例３２ａ（本中間体）２−ｔ−ブトキシカルボニル−３，４−ジヒドロ−９−オキソ−９−λ４−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン１．８３ｇ（６．３２ｍｍｏｌ）のメタノール９０ｍｌ、水１８ｍｌの溶液を０℃に冷却して、２４％三塩化チタン水溶液６．５５ｍｌ（１２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。さらに０℃で３０％過酸化水素水５．０２ｍｌをメタノール１４ｍｌに加えて調製した溶液を滴下して室温で２時間撹拌した。反応液に過剰の水を加えて、クロロホルムで抽出した。抽出液は水洗して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、減圧下溶媒を留去して得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５０ｃｃ；酢酸エチル−ヘキサン＝３：１より溶出）により精製して標題化合物１．７４ｇ（収率９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５０（９Ｈ，ｓ），２．６６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．５１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．４０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．７２（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．３５（１Ｈ，ｄ），７．４４（１Ｈ，ｔ），７．５３（１Ｈ，ｔ），７．８７（１Ｈ，ｄ）．ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋．ＩＲ（ｃｍ−１）：１０４０，１０６０（Ｓ＝Ｏ）．
【０１５３】
＜合成例３３ａ（本化合物） ２ａ−［４−（３，４−ジヒドロ−９−オキソ−９−λ４−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ブチル］−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
（１）２−ｔ−ブトキシカルボニル−３，４−ジヒドロ−９−オキソ−９−λ４−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン１．１９ｇ（３．８９ｍｍｏｌ）より合成例７ａ（１）に記載の方法で３，４−ジヒドロ−９−オキソ−９−λ４−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジンのトリフルオロ酢酸塩１．０９ｇ（収率８８％）を得た。
マススペクトルＴＳＰ ｍ／ｚ ２０６（Ｍ＋Ｈ）＋
（２）上記（１）で得られた３，４−ジヒドロ−９−オキソ−９−λ４−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジンのトリフルオロ酢酸塩９９ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）と、２ａ−（４−ブロモブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン８０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）より合成例３ａに記載の方法で標題化合物６１ｍｇ（収率５４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１３（１Ｈ，ｍ），１．３４（２Ｈ，ｍ），１．４６（２Ｈ，ｍ），１．８３（３Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｍ），２．４９（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．８４（６Ｈ，ｍ），３．４４（１Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ），６．７７（１Ｈ，ｄ），７．０９（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．３９（１Ｈ，ｔ），７．４８（１Ｈ，ｔ），７．８６（１Ｈ，ｄ），８．４６（１Ｈ，ｄ）．
マススペクトルＴＳＰ ｍ／ｚ ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５４】
＜合成例３４ａ（本中間体） ２−ｔ−ブトキシカルボニル−３，４−ジヒドロ−９，９−ジオキソ−９−λ６−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−３，４−ジヒドロ−９−オキソ−９−λ４−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン６２ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液２ｍｌにｍ−クロロ過安息香酸４２ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を加えて、０℃で２時間撹拌した。反応液に過剰の水を加えてクロロホルムで抽出し、抽出液はチオ硫酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液の順に洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、減圧下溶媒を留去して標題化合物を定量的に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５０（９Ｈ，ｓ），２．６４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７２（２Ｈ，ｂｒ ｔ），４．４３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ），７．５１（１Ｈ，ｔ），７．５９（１Ｈ，ｔ），７．７２（１Ｈ，ｄ）．マススペクトルＴＳＰ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ ３３９（Ｍ＋ＮＨ４）＋，（ｎｅｇａｔｉｖｅ）ｍ／ｚ ３２１（Ｍ）−
【０１５５】
＜合成例３５ａ（本化合物） ２ａ−［４−（３，４−ジヒドロ−９，９−ジオキソ−９−λ６−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ブチル−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
（１）２−ｔ−ブトキシカルボニル−３，４−ジヒドロ−９，９−ジオキソ−９−λ６−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン５９５ｍｇ（１．８５ｍｍｏｌ）より合成例７ａ（１）に記載の方法で３，４−ジヒドロ−９，９−ジオキソ−９−λ６−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジンのトリフルオロ酢酸塩５３２ｍｇ（収率８６％）を得た。
マススペクトルＴＳＰ ｍ／ｚ ２２２（Ｍ＋Ｈ）＋
（２）上記（１）で得られた３，４−ジヒドロ−９，９−ジオキソ−９−λ６−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジンのトリフルオロ酢酸塩２６１ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）と、２ａ−（４−ブロモブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン２００ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）より合成例３ａに記載の方法で標題化合物１０５ｍｇ（収率３６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１１（１Ｈ，ｍ），１．３０−１．４７（４Ｈ，ｍ），１．８３（３Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｄｄｄ），２．７１（２Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｂｒ ｄ），６．７１（１Ｈ，ｄ），６．７８（１Ｈ，ｄ），７．０９（１Ｈ，ｔ），７．２６（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｔ），７．５３（１Ｈ，ｔ），７．６８（１Ｈ，ｄ），８．５７（１Ｈ，ｓ）．マススペクトルＴＳＰ ｍ／ｚ ４４９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５６】
＜合成例３６ａ（本化合物） ２ａ−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ブチル］−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン１４７ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）と、２ａ−（４−ブロモブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン２１８ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）より合成例３ａに記載の方法で標題化合物１６０ｍｇ（収率５６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１１（１Ｈ，ｍ），１．３４（２Ｈ，ｍ），１．４９（２Ｈ，ｍ），１．８３（３Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｍ），２．６２（３Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｔ），２．８１（１Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ），６．７６（１Ｈ，ｄ），７．０７（１Ｈ，ｔ），７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｍ），８．９０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４００（Ｍ）＋
【０１５７】
＜合成例３７ａ ２−ｔ−ブトキシカルボニル−９−メトキシカルボニルメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール０．９９ｇ（３．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液１２ｍｌに、水素化ナトリウム２１８ｍｇ（５．４５ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間撹拌した後、ブロモ酢酸メチル０．５２ｍｌ（５．４５ｍｍｏｌ）を加えてさらに室温で一晩撹拌した。反応液は酢酸エチルで抽出して、水で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、減圧下溶媒を留去して得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２００ｃｃ；酢酸エチル−ヘキサン＝１：３より溶出）により精製して標題化合物０．９６ｇ（収率７７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５０（９Ｈ，ｓ），２．７９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．５６（２Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｓ），７．０８−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ）．
【０１５８】
＜合成例３８ａ（本化合物） ２ａ［−４−（９−メトキシカルボニルメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−ブチル］−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
（１）２−ｔ−ブトキシカルボニル−９−メトキシカルボニルメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール３４４ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１０ｍｌにアニソール１ｍｌ、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加えて室温で４時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して、アセトンとジイソプロピルエーテルを加えて沈殿させ、９−メトキシカルボニルメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールをトリフルオロ酢酸塩として定量的に得た。
（２）上記（１）で得られた９−メトキシカルボニルメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールのトリフルオロ酢酸塩２３６ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）と２ａ−（４−ブロモブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン２００ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液７ｍｌにトリエチルアミン０．３０ｍｌ（２．１３ｍｍｏｌ）を加えて室温で２日間撹拌した。反応液は酢酸エチルで抽出して、水で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、減圧下溶媒を留去して得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０ｃｃ；クロロホルム−メタノール＝４０：１より溶出）により精製し、さらにアセトン−ジイソプロピルエーテルより再結晶させて標題化合物１９７ｍｇ（収率６４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１１（１Ｈ，ｍ），１．３４（２Ｈ，ｍ），１．４８（２Ｈ，ｍ），１．８５（３Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｄｄｄ），２．８２（５Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ），６．７７（１Ｈ，ｄ），７．０６−７．１７（４Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ），８．６１（１Ｈ，ｓ）．マススペクトルＴＳＰ ｍ／ｚ ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５９】
＜合成例３９ａ（本中間体）２−ｔ−ブトキシカルボニル−９−メチルカルバモイルメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−９−メトキシカルボニルメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール０．６２ｇ（１．８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液１０ｍｌに水酸化ナトリウム０．２２ｇ（５．４０ｍｍｏｌ）の水溶液２ｍｌを加えて室温で一晩撹拌した。１Ｎ塩酸を加えて酸性として、クロロホルムで抽出した。抽出液を水洗して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をアセトニトリル１２ｍｌに溶解して、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド５５７ｍｇ（２．７０ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンズトリアゾール３６５ｍｇ（２．７０ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した後、反応液を０℃に冷却して４０％メチルアミン水溶液２ｍｌを加えて、さらに室温で３０分間攪拌した。不溶物を濾別して減圧下溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１３０ｃｃ；クロロホルム−メタノール＝３０：１より溶出）により精製して標題化合物５４２ｍｇ（収率８８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５０（９Ｈ，ｓ），２．７０（２Ｈ，ｄ），２．８０（２Ｈ，ｂｒ ｔ），３．７６（２Ｈ，ｂｒ ｔ），４．５４（２Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），５．６６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１７（３Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ）．
【０１６０】
＜合成例４０ａ（本化合物） ２ａ−［４−（９−メチルカルバモイルメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−ブチル］−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
（１）２−ｔ−ブトキシカルボニル−９−メチルカルバモイルメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール５４１ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１０ｍｌにアニソール１ｍｌ、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加えて室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去して、アセトンとジイソプロピルエーテルを加えて沈殿させ、９−メチルカルバモイルメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールをトリフルオロ酢酸塩として４６５ｍｇ（収率８９％）得た。
（２）上記（１）で得られた９−メチルカルバモイルメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールのトリフルオロ酢酸塩３３０ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）と２ａ−（４−ブロモブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン３０８ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液６ｍｌに炭酸カリウム４１５ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ）を加えて室温で４日間撹拌した。反応液は酢酸エチルで抽出して、水で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、減圧下溶媒を留去して得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００ｃｃ；クロロホルム−メタノール＝３０：１より溶出）により精製して標題化合物３９９ｍｇ（収率８５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１４（１Ｈ，ｍ），１．３３（２Ｈ，ｍ），１．５１（２Ｈ，ｍ），１．８６（３Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｍ），２．６４（１Ｈ，ｍ），２．６９（３Ｈ，ｄ），２．８２（５Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），５．５０（１Ｈ，ｑ），６．６７（１Ｈ，ｄ），６．７９（１Ｈ，ｄ），７．０９−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ），８．１３（１Ｈ，ｓ）．マススペクトルＴＳＰ ｍ／ｚ ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６１】
＜合成例４１ａ（本中間体）２−ｔ−ブトキシカルボニル−９−ジメチルカルバモイルメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール＞
（１）２−ｔ−ブトキシカルボニル−９−メトキシカルボニルメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（７．４２ｇ，２１．５ｍｍｏｌ）にメタノール（１００ｍｌ）及び水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ，２２ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去して得られた油状物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、酢酸エチル層を水洗、無水硫酸ナトリウムによって乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物にジイソプロピルエーテル（３０ｍｌ）を加え析出した２−ｔ−ブトキシカルボニル−９−カルボキシメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール５．２９ｇ（１６．０ｍｍｏｌ、収率７４．４％）を得た。
（２）（１）で得られた２−ｔ−ブトキシカルボニル−９−カルボキシメチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（１．６５ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（０．８１ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間撹拌した後、２Ｍジメチルアミン−ＴＨＦ溶液（３ｍｌ，６．０ｍｍｏｌ）を加えて、更に１時間反応させた。反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解した後、０．１規定塩酸（５０ｍｌ）、及び水によって洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物にジイソプロピルエーテル（３０ｍｌ）を加え、析出した標記化合物の結晶１．７１ｇ（４．８ｍｍｏｌ，収率９６％）を得た。
マススペクトル ＥＩＭＳ ｍ／ｚ ３５７（Ｍ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５０（９Ｈ，ｓ），２．８１（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．００（３Ｈ，ｓ），３．１１（３Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｍ），７．１６（２Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｄ）
【０１６２】
＜合成例４２ａ（本化合物） ２ａ−（４−（９−ジメチルカルバモイルメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−ブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
（１）２−ｔ−ブトキシカルボニル−９−ジメチルカルバモイルメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（１．４３ｇ，４．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍｌ）にアニソール（２ｍｌ）、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を加えて室温で１８時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去して、アセトン（２ｍｌ）とジイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加えて沈殿させ、９−ジメチルカルバモイルメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールのトリフルオロ酢酸塩を得た。収量１．５０ｇ（４．０ｍｍｏｌ）、収率１００％。
（２）上記（１）で得られた９−ジメチルカルバモイルメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールのトリフルオロ酢酸塩（７４２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）と２ａ−（４−ブロモブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン６１６ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）に溶解し無水炭酸カリウム８２８ｍｇ（６．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で２日間撹拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍｌ）、及び水（５０ｍｌ）を加え析出した結晶を濾取することによって、標記化合物６７５ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。
ＥＩＭＳ ｍ／ｚ ４８４（Ｍ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０８（１Ｈ，ｍ），１．２６−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．５０（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．８６（３Ｈ，ｍ），２．０５−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｔ），２．５９（１Ｈ，ｍ），２．７７（３Ｈ，ｓ），２．８１（１Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｓ），２．９８（３Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ），６．７６（１Ｈ，ｄ），７．０２−７．１５（４Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ），９．１１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
【０１６３】
＜合成例４３ａ ２−ｔ−ブトキシカルボニル−９−（２−アセトキシ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（２．７２ｇ，１０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）に６０％水素化ナトリウム（０．４ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液を−６０℃に冷却し２−アセトキシ−１−ブロモエタン（１．６７ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌しながら、室温に戻した。反応液に酢酸エチルを加え、水洗、無水硫酸ナトリウムによって乾燥後、減圧下に溶媒を留去して得られた残留物にジイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加え、析出した結晶をろ取する事によって標題化合物を１．９０ｇ（５．３ｍｍｏｌ、収率５３％）得た。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５８（Ｍ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５１（９Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．８１（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．２７（２Ｈ，ｔ），４．３３（２Ｈ，ｔ），４．６９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１１（１Ｈ，ｔ），７．１９（１Ｈ，ｔ），７．３０（１Ｈ，ｄ），７．４９（１Ｈ，ｄ）
【０１６４】
＜合成例４４ａ（本化合物） ２ａ−（４−（９−２−ヒドロキシ−エチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−ブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
（１）２−ｔ−ブトキシカルボニル−９−（２−アセトキシ−エチル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（１．７９ｇ，５．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍｌ）にアニソール（３ｍｌ）、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加えて室温で１８時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去して、アセトン（２ｍｌ）とジイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加えて沈殿させ９−（２−アセトキシ−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールのトリフルオロ酢酸塩（４２６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を得た。
（２）上記（１）で得られたトリフルオロ酢酸塩（４２０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）と２ａ−（４−ブロモブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン（３０８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をメタノール溶液（２０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（５６０ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を加えて１５時間加熱撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝２０：１より溶出）により精製して標題化合物１０８ｍｇ（収率２３％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４４３（Ｍ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１０（１Ｈ，ｍ），１．２５（２Ｈ，ｓ），１．３４（２Ｈ，ｍ），１．３９（２Ｈ，ｍ），１．５１（２Ｈ，ｍ），１．６６（１Ｈ，ｍ），１．８５（４Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｍ），２．６４（１Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｑ），３．８６（１Ｈ，ｔ），４．１１（２Ｈ，ｔ），６．６４（１Ｈ，ｄ），６．８０（１Ｈ，ｄ），７．１０（３Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．６１（１Ｈ，ｓ）
【０１６５】
＜合成例４５ａ（本中間体）２−ｔ−ブトキシカルボニル−９−アリル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（４．４０ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）に６０％水素化ナトリウム（７００ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液を−６０℃に冷却しアリルブロマイド（２．１８ｇ，１８ｍｍｏｌ）を加え、更に１時間撹拌しながら、室温にまで戻した。反応液に酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して油状の標題化合物４．３２ｇ（１３．８ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３１２（Ｍ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５０（９Ｈ，ｓ），２．８１（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７５（２Ｈ，ｂｒｓ），４．６０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．６２（２Ｈ，ｍ），４．９４（１Ｈ，ｄ），５．１４（１Ｈ，ｄ），５．９２（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｔ），７．１７（１Ｈ，ｔ），７．２７（１Ｈ，ｄ），７．４９（１Ｈ，ｄ）
【０１６６】
＜合成例４６ａ（本化合物） ２ａ−（４−（９−アリル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−ブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
（１）２−ｔ−ブトキシカルボニル−９−アリル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（６２４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍｌ）にアニソール（２ｍｌ）、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を加えて室温で６時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去して、９−アリル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］インドールをトリフルオロ酢酸塩として得た。
（２）上記（１）のトリフルオロ酢酸塩と２ａ−（４−ブロモブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン（６１６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）に溶解し無水炭酸カリウム（８２８ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で２日間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝２０：１より溶出）により精製して標題化合物４０４ｍｇ（収率４６％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４３９（Ｍ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１２（１Ｈ，ｍ），１．３６（２Ｈ，ｍ），１．５３（２Ｈ，ｍ），１．８６（３Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｍ），２．６４（１Ｈ，ｍ），２．８０（５Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｄｄ），５．０９（１Ｈ，ｄｄ），５．８９（１Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄ），６．８０（１Ｈ，ｄ），７．１０（３Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．３６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ）
【０１６７】
＜合成例４７ａ（本中間体） ２−ｔ−ブトキシカルボニル−９−（２−オキソ−プロピル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−９−アリル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（１．９０ｇ，６．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３０ｍｌ）に塩化パラジウム（１００ｍｇ）、塩化第二銅二水塩（５０ｍｇ）を加えて室温で１８時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えた後、水洗、無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、減圧下に溶媒を留去して得られた残留物にジイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加え、析出した結晶をろ取することによって標題化合物を１．１７ｇ（収率５９％）得た。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３２８（Ｍ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５０（９Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．８３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．５２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．７１（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１３（２Ｈ，ｔ），７．２０（１Ｈ，ｔ），７．５１（１Ｈ，ｄ）
【０１６８】
＜合成例４８ａ（本化合物） ２ａ−（４−（９−（２−オキソ−プロピル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−ブチル］−２ａ，３，４５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
（１）２−ｔ−ブトキシカルボニル−９−（２−オキソ−プロピル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（２２４ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（７ｍｌ）にアニソール（０．５ｍｌ）、トリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ）を加えて室温で１８時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去して、アセトンとジイソプロピルエーテルを加えて沈殿させ、９−（２−オキソ−プロピル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］インドールのトリフルオロ酢酸塩を得た。収量２１７ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）、収率９３％。
（２）上記（１）で得られた９−（２−オキソ−プロピル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールのトリフルオロ酢酸塩（２００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）と２ａ−（４−ブロモブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン（１７９ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）に溶解し無水炭酸カリウム（２４０ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を加えて室温で２日間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えたのち水洗、無水硫酸ナトリウムによって乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝２０：１より溶出）により精製して標題化合物１７４ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ、収率６６％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５５（Ｍ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１３（１Ｈ，ｍ），１．３６（２Ｈ，ｍ），１．５１（２Ｈ，ｍ），１．８５（３Ｈ，ｍ），１．９９（３Ｈ，ｓ），２．１０（２Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｍ），２．７９（５Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ），６．８０（１Ｈ，ｄ），７．１２（４Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ）
【０１６９】
２．基（ｂ）を有する本発明の化合物（１）及びその製造中間体の合成例
＜合成例１ｂ（本化合物） ２ａ−［４−（１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］−１，４−ベンズオキサジン−３−イル）−ブチル］−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］−１，４−ベンズオキサジン・塩酸塩２２７ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）と２ａ−（４−ブロモブチル）−３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン３０８ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液６ｍｌに炭酸カリウム４１５ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ）を加えて室温で２日間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えて水で洗浄し、水層は酢酸エチルで抽出した。有機層はあわせて乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、減圧下溶媒を留去して得られた油状物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００ｃｃ；クロロホルム−メタノール＝３０：１より溶出）により精製した。さらに酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルより再結晶させて標題化合物３０２ｍｇ（収率７２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０９（１Ｈ，ｍ），１．３７（４Ｈ，ｍ），１．６９−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．１１（３Ｈ，ｍ），２．２５（２Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｄｄｄ），２．７０−２．９１（４Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｍ），３．５９（１Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｔ），４．１３（１Ｈ，ｍ），６．６７−７．０８（６Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｔ），８．８５（１Ｈ，ｓ）．マススペクトル ＴＳＰ ｍ／ｚ ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７０】
＜合成例２ｂ ３−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズチアジン＞
３，４−ジヒドロ−３−（４−ヒドロキシブタノイル）アミノメチル−２Ｈ−１，４−ベンズチアジン１．１４ｇ（４．２８ｍｍｏｌ）に５Ｎ−塩酸９ｍｌを加えて室温で１．５時間、さらに５０℃で１時間攪拌した。反応液を室温にもどし、１Ｎ−水酸化ナトリウム５０ｍｌを加えて塩基性として酢酸エチルで抽出した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、減圧下溶媒を留去して得られた油状物を減圧乾燥して、ＴＨＦ１５ｍｌに溶解した。１Ｎ−水酸化ナトリウム５ｍｌを加えて０℃に冷却し、二炭酸ジ−ｔ−ブチル１．１３ｍｌ（４．９４ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間攪拌した。酢酸エチルで抽出して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、減圧下溶媒を留去して得られた残査はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１４０ｃｃ；酢酸エチル−ヘキサン＝１：２より溶出）により精製して標題化合物０．８１ｇ（収率６８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４９（９Ｈ，ｓ），２．７７（１Ｈ，ｄｄ），２．８５（１Ｈ，ｄｄ），３．０８（３Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｂｒ ｄ），４．０４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄｔ），６．８４（１Ｈ，ｄ），７．１１（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ）．ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３０６（Ｍ）＋
【０１７１】
＜合成例３ｂ ３−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル−４−クロロアセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズチアジン＞
３−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズチアジン０．８１ｇ（２．８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）にトリエチルアミン０．４８ｍｌ（３．４７ｍｍｏｌ）を加えて、０℃に冷却した。塩化クロロアセチル０．２８ｍｌ（３．４７ｍｍｏｌ）を加えて室温で３時間攪拌した。反応液を氷冷水中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液は希塩酸で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残査はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１８０ｃｃ；酢酸エチル−ヘキサン＝１：１より溶出）により精製し、さらに酢酸エチル−ヘキサンより再結晶させて標題化合物０．６４ｇ（収率６２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４２（９Ｈ，ｓ），２．８４（１Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｂｒ ｄ），４．１８（１Ｈ，ｂｒ ｄ），４．９４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．２６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２８（４Ｈ，ｍ）．ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５６（Ｍ）＋
【０１７２】
＜合成例４ｂ ３−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］−１，４−ベンズチアジン＞
３−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル−４−クロロアセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズチアジン１１．５９ｇ（３２．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３６０ｍｌ）に炭酸カリウム１３．４７ｇ（９７．４３ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩、さらに６０℃で３時間攪拌した。室温にもどし、冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、減圧下濃縮した。減圧乾燥した残査をテトラヒドロフラン１８０ｍｌに溶解して、０℃に冷却した。ボラン・ジメチルスルフィド錯体４．４８ｍｌ（４８．７２ｍｍｏｌ）を加えて０℃で２時間、さらに室温で２時間攪拌した。反応液に冷水を滴下し、３０分間攪拌後酢酸エチルで抽出した。抽出液は希塩酸で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６５０ｃｃ；酢酸エチル−ヘキサン＝１：４より溶出）により精製し、さらに酢酸エチル−ヘキサンより再結晶させて標題化合物５．０４ｇ（収率５１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４９（９Ｈ，ｓ），２．７７（１Ｈ，ｄｄ），２．８５（１Ｈ，ｄｄ），３．０８（３Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｂｒ ｄ），４．０４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄｔ），６．８４（１Ｈ，ｄ），７．１１（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ）．ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３０６（Ｍ）＋
【０１７３】
＜合成例５ｂ １，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］−１，４−ベンズチアジン・塩酸塩＞
３−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］−１，４−ベンズチアジン０．５２ｇ（１．７０ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（１０ｍｌ）に５Ｎ−塩酸１ｍｌを加え、室温で一晩、さらに６０℃で２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去してエタノールより再結晶させて標題化合物０．３６ｇ（収率８８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．９８（４Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｂｒ ｄｄ），６．７２（１Ｈ，ｔ），６．９９（１Ｈ，ｄ），７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ）．マススペクトルＴＳＰ ｍ／ｚ ２０７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７４】
＜合成例６ｂ（本化合物） ２ａ−［４−（１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］−１，４−ベンズチアジン−３−イル）−ブチル］−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］−１，４−ベンズチアジン・塩酸塩２００ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）と２ａ−（４−ブロモブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン２５４ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）より、合成例１ｂに記載の方法にて標題化合物２５６ｍｇ（収率７２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０８（１Ｈ，ｍ），１．３７（４Ｈ，ｍ），１．８３（３Ｈ，ｍ），２．１２（４Ｈ，ｍ），２．２７（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．８５（６Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｍ），６．７１（２Ｈ，ｍ），６．８０（２Ｈ，ｍ），７．０９（３Ｈ，ｍ），８．７７（１Ｈ，ｍ）．マススペクトルＴＳＰ ｍ／ｚ ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７５】
＜合成例７ｂ（本化合物） ３−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロ−６，６−ジオキソ−６−λ６−ピラジノ［２，１−ｃ］−１，４−ベンズチアジン及び３−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロ−６−オキソ−６−λ４−ピラジノ［２，１−ｃ］−１，４−ベンズチアジン＞
３−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］−１，４−ベンズチアジン３．０６ｇ（１０．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（７０ｍｌ）にメタークロロ過安息香酸を１．８１ｇ（１０．５０ｍｍｏｌ）加えて室温で２時間、０．６４ｇ（３．７１ｍｍｏｌ）加えて３時間、０．３３ｇ（１．９１ｍｍｏｌ）加えて１時間攪拌後、原料が消失した。反応液を氷冷水中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液はチオ硫酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液の順で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６００ｃｃ）により精製し、３−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロ−６，６−ジオキソ−６−λ６−ピラジノ［２，１−ｃ］−１，４−ベンズチアジン（酢酸エチル−ヘキサン＝２：１より溶出）０．２３ｇ（収率７％）及び３−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロ−６−オキソ−６−λ４−ピラジノ［２，１−ｃ］−１，４−ベンズチアジンのジアステレオマー（酢酸エチル−ヘキサン＝３：１より溶出）をそれぞれ０．７２ｇ（Ｒｆ＝０．３９，酢酸エチル：ヘキサン＝２：１、収率２２％）、１．９２ｇ（Ｒｆ＝０．３２，酢酸エチル：ヘキサン＝２：１、収率５９％）得た。
３−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロ−６，６−ジオキソ−６−λ６−ピラジノ［２，１−ｃ］−１，４−ベンズチアジン１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４９（９Ｈ，ｓ），２．９６−３．２９（５Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９４（１Ｈ，ｔ），６．９８（１Ｈ，ｄ），７．４４（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ）．ＩＲ（ｃｍ−１）：１１３０，１３００（ＳＯ２） マススペクトルＴＳＰ ｍ／ｚ ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋
３−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロ−６−オキソ−６−λ４−ピラジノ［２，１−ｃ］−１，４−ベンズチアジン（Ｒｆ＝０．３９，酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４９（９Ｈ，ｓ），３．０４（４Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ｄｄ），３．４８（１Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｂｒ ｄ），４．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ），６．９６（１Ｈ，ｔ），７．３６（１Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ）．ＩＲ（ｃｍ−１）：１０５０（Ｓ＝Ｏ） マススペクトルＴＳＰ ｍ／ｚ ３２３（Ｍ＋Ｈ）＋
３−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロ−６−オキソ−６−λ４−ピラジノ［２，１−ｃ］−１，４−ベンズチアジン（Ｒｆ＝０．３２，酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４９（９Ｈ，ｓ），２．６４（１Ｈ，ｔ），２９７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．０４（２Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．８３（２Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．１５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８９（１Ｈ，ｔ），７．０４（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．４３（１Ｈ，ｂｒ ｔ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ）．ＩＲ（ｃｍ−１）：１０５０（ＳＯ） マススペクトル ＴＳＰ ｍ／ｚ ３２３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７６】
＜合成例８ｂ（本中間体） １，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロ−６−オキソ−６−λ４−ピラジノ［２，１−ｃ］−１，４−ベンズチアジン・トリフルオロ酢酸塩＞
合成例７ｂで得た３−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロ−６−オキソ−６−λ４−ピラジノ［２，１−ｃ］−１，４−ベンズチアジンのジアステレオマーのうち、Ｒｆ＝０．３９の化合物６４５ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１５ｍｌ）にアニソール１．５ｍｌとトリフルオロ酢酸１．５ｍｌを加えて室温で一晩放置した。減圧下溶媒を留去して酢酸エチルより再結晶させて標題化合物６４４ｍｇ（収率９６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．０４（１Ｈ，ｄｔ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ），３．２５（１Ｈ，ｂｒｔ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ），３．９０（１Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｄ），６．９４（１Ｈ，ｔ），７．１６（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｄｄｄ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ）．マススペクトルＴＳＰ ｍ／ｚ ２２３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７７】
＜合成例９ｂ（本化合物） ２ａ−［４−（１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロ−６−オキソ−６−λ４−ピラジノ［２，１−ｃ］−１，４−ベンズチアジン−３−イル）−ブチル］−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
合成例８ｂで得た１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロ−６−オキソ−６−λ４−ピラジノ［２，１−ｃ］−１，４−ベンズチアジン・トリフルオロ酢酸塩３３６ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）と２ａ−（４−ブロモブチル）−３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン３３９ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）より、合成例１ｂに記載の方法にて標題化合物３８１ｍｇ（収率８５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０８（１Ｈ，ｍ），１．３７（４Ｈ，ｍ），１．８３（３Ｈ，ｍ），２．１２（４Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，ｍ），２．６４（１Ｈ，ｄｄｄ），２．８０（３Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｄｄ），３．４６（１Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄ），６．８０（１Ｈ，ｄ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ），６．９２（１Ｈ，ｔ），７．１１（１Ｈ，ｔ），７．３１（１Ｈ，ｔ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ），８．３２（１Ｈ，ｄ）．マススペクトルＴＳＰ ｍ／ｚ ４５０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７８】
＜合成例１０ｂ（本化合物） ２ａ−［４−（１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロ−６−オキソ−６−λ４−ピラジノ［２，１−ｃ］−１，４−ベンズチアジン−３−イル）−ブチル］−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
合成例７ｂで得た３−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロ−６−オキソ−６−λ４−ピラジノ［２，１−ｃ］−１，４−ベンズチアジンのジアステレオマーのうち、Ｒｆ＝０．３２の化合物からも同様に合成例８ｂおよび９ｂに記載の方法にて標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１０（１Ｈ，ｍ），１．３８（４Ｈ，ｍ），１．８４（３Ｈ，ｍ），２．０１−２．３１（６Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｍ），２．８２−３．０１（５Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ），６．７８（１Ｈ，ｄ），６．８４（１Ｈ，ｔ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ），７．０９（１Ｈ，ｄｔ），７．３８（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ），８．７５（１Ｈ，ｄ）．マススペクトル ＴＳＰ ｍ／ｚ ４５０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７９】
＜合成例１１ｂ（本中間体）１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロ−６，６−ジオキソ−６−λ６−ピラジノ［２，１−ｃ］−１，４−ベンズチアジン・トリフルオロ酢酸塩＞
３−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロ−６，６−ジオキソ−６−λ６−ピラジノ［２，１−ｃ］−１，４−ベンズチアジン３２３ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）より、合成例８ｂに記載の方法にて標題化合物３３３ｍｇ（収率９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．１３（３Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｓ），３．５０（１Ｈ，ｓ），３．５６（１Ｈ，ｄｄ），３．８１（１Ｈ，ｄｄ），４．０１（１Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｂｒ ｄ），６．９８（１Ｈ，ｔ），７．２６（１Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｄｄｄ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ）．マススペクトルＴＳＰ ｍ／ｚ ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８０】
＜合成例１２ｂ（本化合物） ２ａ−［４−（１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロ−６，６−ジオキソ−６−λ６−ピラジノ［２，１−ｃ］−１，４−ベンズチアジン−３−イル）−ブチル］−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロ−６，６−ジオキソ−６−λ６−ピラジノ［２，１−ｃ］−１，４−ベンズチアジン・トリフルオロ酢酸塩１８０ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）と２ａ−（４−ブロモブチル）−２ａ，３，４，５，−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン１７３ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）より、合成例１ｂに記載の方法にて標題化合物１７４ｍｇ（収率６８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１０（１Ｈ，ｍ），１．３８（４Ｈ，ｍ），１．８４（３Ｈ，ｍ），１．９８−２．１８（４Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｄｄｄ），２．８９（４Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ），６．８０（１Ｈ，ｄ），６．８９（１Ｈ，ｔ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ），７．１１（１Ｈ，ｄｔ），７．３８（１Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ），８．３９（１Ｈ，ｓ）．マススペクトルＴＳＰ ｍ／ｚ ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８１】
＜合成例１３ｂ（本化合物） ２ａ−［４−（２，３，４，４ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノキサリン−５（６Ｈ）−オン−３−イル）−ブチル］−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン・塩酸塩＞
２，３，４，４ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノキサリン−５（６Ｈ）−オン・塩酸塩１４０ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）と２ａ−（４−ブロモブチル）−２ａ，３，４，５，−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン１８０ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）より、合成例１ｂに記載の方法にて標題化合物７４ｍｇ（収率２７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１６（１Ｈ，ｍ），１．７１（５Ｈ，ｍ），１．９３（１Ｈ，ｍ），２．０８（４Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｍ），３．０７（５Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．８９（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．９５（１Ｈ，ｂｒ ｄ），６．６３（１Ｈ，ｄ），６．７４（１Ｈ，ｄ），６．８９（３Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｔ）．マススペクトルＴＳＰ ｍ／ｚ ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８２】
＜合成例１４ｂ（本化合物） ２ａ−［４−（６−メチル−２，３，４，４ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノキサリン−５（６Ｈ）−オン−３−イル）−ブチル］−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
６−メチル−２，３，４，４ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノキサリン−５（６Ｈ）−オン・塩酸塩５２ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）と２ａ−（４−ブロモブチル）−２ａ，３，４，５，−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン６３ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）より、合成例１ｂに記載の方法にて標題化合物５３ｍｇ（収率５８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１２（１Ｈ，ｍ），１．３４（２Ｈ，ｍ），１．５１（２Ｈ，ｍ），１．８３（３Ｈ，ｍ），２．１１（４Ｈ，ｍ），２．３５（２Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｄｄｄ），２．８２（２Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｄ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．４４（３Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｄ），６．７８（２Ｈ，ｍ），６．９４（２Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄｔ），８．４７（１Ｈ，ｓ）．マススペクトル ＴＳＰ ｍ／ｚ ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８３】
＜合成例１５ｂ ３−ベンジルオキシカルボニル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−６−トリフルオロアセチル−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノキサリン＞
３−ベンジルオキシカルボニル−２，３，４，４ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノキサリン−５（６Ｈ）−オン１００ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液２ｍｌを０℃に冷却して、ボラン・ジメチルスルフィド錯体５９μｌ（０．５９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩撹拌した。反応液に氷冷水を加えて３０分間撹拌後、酢酸エチルで抽出した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、減圧下溶媒を留去して得られた残査を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶させて粗結晶を得た。この粗結晶９７ｍｇをジクロロメタン２ｍｌに溶解して、トリエチルアミン１２５μｌ（０．９０ｍｍｏｌ）と無水トリフルオロ酢酸６４μｌ（０．４５ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌した。反応液を氷冷水中に注ぎ、１Ｎ−塩酸を加えて酸性にして酢酸エチルで抽出した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、減圧下溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルクロマトグラフィー（３０ｃｃ；酢酸エチル−ヘキサン＝１：５より溶出）により精製して、標題化合物９４ｍｇ（収率７４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．８０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．９７（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），３．３３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．５６（１Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．０８（１Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｔ），６．８６（１Ｈ，ｂｒ ｍ），７．１５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３６（５Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１９（Ｍ）＋
【０１８４】
＜合成例１６ｂ ２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−６−トリフルオロアセチル−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノキサリン・塩酸塩＞
３−ベンジルオキシカルボニル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−６−トリフルオロアセチル−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノキサリン９３ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液３ｍｌに塩酸−メタノール８０μｌと１０％Ｐｄ−Ｃを０．１ｇ加えて、室温で３時間接触水素添加を行った。触媒を濾過して、減圧下溶媒を留去して得られた残査をメタノール−イソプロピルエーテルより再結晶させて、標題化合物４３ｍｇ（収率６１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．８３（１Ｈ，ｂｒ ｔ），３．０３（１Ｈ，ｂｒ ｔ），３．２１（１Ｈ，ｂｒ ｔ），３．３６（１Ｈ，ｄ），３．４５（１Ｈ，ｄ），３．７１（２Ｈ，ｂｒ ｄ），４．１３（２Ｈ，ｂｒ ｄ），６．７９（１Ｈ，ｔ），７．０８（１Ｈ，ｄ），７．１７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８５（Ｍ）＋
【０１８５】
＜合成例１７ｂ（本化合物） ２ａ−［４−（２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−６−トリフルオロアセチル−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノキサリン−３−イル）−ブチル］−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン及び２ａ−［４−（２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノキサリン−３−イル）−ブチル］−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−６−トリフルオロアセチル−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノキサリン・塩酸塩４２ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）と２ａ−（４−ブロモブチル）−２ａ，３，４，５，−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン４４ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）より、合成例１ｂに記載の方法にて標題化合物をそれぞれ２４ｍｇ（収率３６％）、２６ｍｇ（収率４７％）得た。
２ａ−［４−（２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−６−トリフルオロアセチル−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノキサリン−３−イル）−ブチル］−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０９（１Ｈ，ｍ），１．３３（４Ｈ，ｍ），１．８３（４Ｈ，ｍ），２．１０（４Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，ｍ），２．６４（１Ｈ，ｄｄｄ），２．８２（２Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｂｒ ｍ），３．３１（１Ｈ，ｂｒ ｍ），３．５２（１Ｈ，ｂｒ ｍ），３．７３（１Ｈ，ｂｒ ｍ），３．９６（１Ｈ，ｂｒ ｍ），６．７５（５Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｔ），８．１３（１Ｈ，ｄ）．マススペクトルＴＳＰ ｍ／ｚ ５１３（Ｍ＋Ｈ）＋
２ａ−［４−（２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノキサリン−３−イル）−ブチル］−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０９（１Ｈ，ｍ），１．３８（４Ｈ，ｍ），１．８０（４Ｈ，ｍ），２．１３（４Ｈ，ｍ），２．２６（２Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｄ），３．０８（１Ｈ，ｍ），３．２４（２Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｄ），６．４７（１Ｈ，ｍ），６．６７（４Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄ），７．１０（１Ｈ，ｔ），８．１５（１Ｈ，ｓ）．マススペクトルＴＳＰ ｍ／ｚ ４１７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８６】
３．基（ｃ）を有する本発明の化合物（１）及びその製造中間体の合成例
＜合成例１ｃ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ジメチルアミノメチレン−４−ピペリドン＞
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（３．０ｇ，１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１５ｍｌ）に溶解し、１時間加熱還流した。反応液から溶媒を減圧留去し、得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離精製することによって上記目的物を１．３ｇ（５．２ｍｍｏｌ，収率３４％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４８（９Ｈ，ｓ），２．４３−２．５０（２Ｈ，ｍ），３．１１（６Ｈ，ｓ），３．５９−３．６２（２Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ）；ＭＷ ２５４．３３（Ｃ１３Ｈ２２Ｎ２Ｏ３）；マススペクトル ＴＳＰ ｍ／ｚ ２５５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８７】
＜合成例２ｃ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン＞
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ジメチルアミノメチレン−４−ピペリドン（６９０ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍｌ）に溶解し、その溶液にヒドラジン一水和物（１６０ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応液から溶媒を減圧留去し、得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離精製することによって上記目的物を４００ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ，収率６６％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４８（９Ｈ，ｓ），２．７６−２．８１（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．７６（２Ｈ，ｍ），４．４９（２Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｓ）；ＭＷ ２２３．２８（Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ２）；マススペクトル ＴＳＰ ｍ／ｚ ２２４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８８】
＜合成例３ｃ Ｎ−ベンジル−３−フリルメチルアミン＞
ベンジルアミン（１６ｇ，１５０ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（３２０ｍｌ）に溶解し、さらに酢酸（７７ｍｌ，１．３ｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５７ｇ，５９０ｍｍｏｌ）、３−フラルデヒド（１３ｇ，１３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を塩基性になるまで加え、酢酸エチルで反応生成物を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層から溶媒を減圧留去し得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離精製することによって上記目的物を１９ｇ（１００ｍｍｏｌ，収率７７％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｓ），７．２３−７．３９（７Ｈ，ｍ）；ＭＷ １８７．２４（Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ）；マススペクトル ＦＡＢ ｍ／ｚ １８８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８９】
＜合成例４ｃ ２−（ベンジル−（３−フリルメチル）アミノ）エタノール＞
Ｎ−ベンジル−３−フリルメチルアミン（１２ｇ，６４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１８ｍｌ，１３０ｍｍｏｌ）、および２−ブロモエタノール（８．０ｇ，６４ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍｌ）中、６０℃〜７０℃で１６時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、それを水、および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層から溶媒を減圧留去し得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離精製することによって上記目的物を７．１ｇ（３１ｍｍｏｌ，収率４８％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｓ），３．５８−３．６２（４Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９７Ｈｚ），７．２４−７．４１（７Ｈ，ｍ）；ＭＷ ２３１．３０（Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ２）；マススペクトル ＥＳＩ ｍ／ｚ ２３２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９０】
＜合成例５ｃ ５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン＞
２−（ベンジル−（３−フリルメチル）アミノ）エタノール（６．５ｇ，２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．９ｍｌ，４２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２５０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）、およびトシルクロリド（６．４ｇ，３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２６０ｍｌ）中、室温で１７時間攪拌した。反応液にジクロロメタンを加え、それを水、および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層から溶媒を減圧留去し、得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離精製することによって粗１−クロロ−２−（ベンジル−（３−フリルメチル）アミノ）エタンを５．４ｇ得た。粗１−クロロ−２−（ベンジル−（３−フリルメチル）アミノ）エタン（１．８ｇ）を無水テトラヒドロフラン（３５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。そこにアルゴン雰囲気下、ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１４ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間反応を行った。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで反応生成物を抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層から溶媒を減圧留去して得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することによって上記目的物を１．１ｇ（５．１ｍｍｏｌ，収率７３％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６８−２．７３（２Ｈ，ｍ），２．７９−２．８４（２Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｓ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．２５−７．３９（６Ｈ，ｍ）；ＭＷ ２１３．２８（Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２１３（Ｍ）＋
【０１９１】
＜合成例６ｃ １−メチル−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン（５．１ｇ，３０ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に溶解した後、水素化ナトリウム（６０％含有，１．２ｇ，３０ｍｍｏｌ）を加え氷浴下で２０分間撹拌した。その反応液にヨウ化メチル（２．６ｍｌ，４２ｍｍｏｌ）を加え更に室温で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル、および水を加えた。酢酸エチルにより反応生成物を抽出した後、それを飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、上記目的物を４．７ｇ（２６ｍｍｏｌ，収率７４％）得た。
ＭＷ １８３．２１（Ｃ１２Ｈ９ＮＯ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １８３（Ｍ）＋
【０１９２】
＜合成例７ｃ １−メチル−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
１−メチル−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン（４．５ｇ，２５ｍｍｏｌ）にエタノール、及びラネーニッケル・スラリー（アルドリッチ社）を添加し、常圧下で接触還元を行った。水素吸収量１．１５Ｌを観察した後反応を停止し、ラネーニッケルをろ過して除去し、ろ液を濃縮して得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することによって、上記目的物を３．８ｇ（２０ｍｍｏｌ，収率８０％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３１（１Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｍ），２．６４（１Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｄｄ），３．１７（３Ｈ，ｓ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ），６．６１（１Ｈ，ｄ），６．８２（１Ｈ，ｄ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ）；ＭＷ １８７．２４（Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １８７（Ｍ）＋
【０１９３】
＜合成例８ｃ ２ａ−（４−ブロモブチル）−１−メチル−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
１−メチル−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン（３．７ｇ，２０ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解した後、水素化ナトリウム（６０％含有，８００ｍｇ，２０ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分間撹拌した。その反応液を−１０℃に冷却し、１，４−ジブロモブタン（７．０ｍｌ）を加え１時間反応させると共に反応液の温度を室温まで上昇させた。反応液にジイソプロピルエーテル、及び水を加え、反応生成物を抽出した後、有機層を３回水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することによって、上記目的物を４．８ｇ（１５ｍｍｏｌ，収率７５％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１５（１Ｈ，ｍ），１．３０（２Ｈ，ｍ），１．６６−１．９２（５Ｈ，ｍ），２．００−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｍ），３．１７（３Ｈ，ｓ），３．２９（２Ｈ，ｔ），６．６４（１Ｈ，ｄ），６．８３（１Ｈ，ｄ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ）；ＭＷ ３２２．２５（Ｃ１６Ｈ２０ＢｒＮＯ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３２１：３２３（強度比＝１：１）（Ｍ）＋
【０１９４】
＜合成例９ｃ １−エチル−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
ヨウ化メチルに代えてヨウ化エチルを用いた他は合成例６ｃと同様の方法で合成した（収率８３％）。
ＭＷ １９７．２４（Ｃ１３Ｈ１１ＮＯ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １９７（Ｍ）＋
【０１９５】
＜合成例１０ｃ １−エチル−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
１−メチル−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オンに代えて１−エチル−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オンを用いた他は合成例７ｃと同様の方法で合成した（収率８１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２８（３Ｈ，ｔ），１．８２−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．８７−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．７７−３．８９（１Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ）；ＭＷ２０１．２７（Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２０１（Ｍ）＋
【０１９６】
＜合成例１１ｃ ２ａ−（４−ブロモブチル）−１−エチル−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
１−メチル−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オンに代えて１−エチル−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オンを用いた他は合成例８ｃと同様の方法で合成した（収率６１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０４−１．１５（１Ｈ，ｍ），１．２６−１．４５（５Ｈ，ｍ），１．６７−１．９１（５Ｈ，ｍ），２．０６−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．６１−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．２８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝０．９７Ｈｚ，６．８Ｈｚ），３．５０−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．８６−３．９５（１Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ），６．８３（１Ｈ，ｄ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ）；ＭＷ３３６．２７（Ｃ１７Ｈ２２ＢｒＮＯ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３３５：３３７（強度比＝１：１）（Ｍ）＋
【０１９７】
＜合成例１２ｃ ２ａ−（４−ブロモブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン（３．０ｇ，１７ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍｌ）に溶解した後、水素化ナトリウム（６０％含有、７６０ｍｇ，１９０ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。その反応液に１，４−ジブロモブタン（６．３ｍｌ，５２ｍｍｏｌ）を加え更に１７時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチル、水、塩酸（１Ｎ）を加えた。酢酸エチルにより反応生成物を抽出した後、それを飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、上記目的物を１．８ｇ（５．８ｍｍｏｌ，収率３３％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１７−１．２８（１Ｈ，ｍ），１．３２−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．９０（５Ｈ，ｍ），２．０６−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．８９（１Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ），７．３４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＷ ３０８．２２（Ｃ１５Ｈ１８ＢｒＮＯ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３０７：３０９（強度比＝１：１）（Ｍ）＋
【０１９８】
＜合成例１３ｃ（本化合物） ２ａ−（４−（１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル）ブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−１−オン（１６０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、さらに水素化リチウムアルミニウム（１５０ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１６時間攪拌した。反応液に硫酸ナトリウム十水和物を加え、室温でしばらく攪拌した後、セライトろ過し、不溶物をメタノールで洗浄した。洗液とろ液をあわせ、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解した後、２ａ−（４−ブロモブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン（３１０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２１０ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）を加えて室温で２４時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、それを水、および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することによって得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、上記目的物を２２０ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ，収率５９％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９４−１．０５（１Ｈ，ｍ），１．１８−１．４８（４Ｈ，ｍ），１．６２−１．８７（５Ｈ，ｍ），２．０２−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．７６−２．８９（３Ｈ，ｍ），３．０２−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０４−７．１５（５Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＷ ３７４．５３（Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３７４（Ｍ）＋
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、塩酸塩を得た。
ＭＷ ４１０．９９（Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３７４（Ｍ−ＨＣｌ）＋
【０１９９】
＜合成例１４ｃ（本化合物） ２ａ−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ブチル）−１−メチル−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
２ａ−（４−ブロモブチル）−１−メチル−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン（１２０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（５５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（７７ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中、室温で１８時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、それを水、および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することによって得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、上記目的物を１３０ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ，収率９０％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９６−１．０８（１Ｈ，ｍ），１．１５−１．３３（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．９４（３Ｈ，ｍ），２．０８−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．４４（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．６９（３Ｈ，ｍ），２．８１−２．９１（３Ｈ，ｍ），３．１７（３Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９７−７．００（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１１（３Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ）；ＭＷ ３７４．５３（Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ）；マススペクトル ＴＳＰ ｍ／ｚ ３７５（Ｍ＋Ｈ）＋
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、塩酸塩を得た。
ＭＷ ４１０．９９（Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ）；マススペクトル ＴＳＰ ｍ／ｚ ３７５（Ｍ−Ｃｌ）＋
【０２００】
＜合成例１５ｃ（本化合物） ２ａ−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ブチル）−１−エチル−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
２ａ−（４−ブロモブチル）−１−メチル−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オンに代えて、２ａ−（４−ブロモブチル）−１−エチル−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オンを用いた他は合成例１４ｃと同様の方法で合成した（収率１００％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９３−１．０６（１Ｈ，ｍ），１．１７−１．３４（５Ｈ，ｍ），１．４０−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９５（３Ｈ，ｍ），２．０４−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．４３（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．６９（３Ｈ，ｍ），２．８０−２．９１（３Ｈ，ｍ），３．４８−３．５９（３Ｈ，ｍ），３．８３−３．９３（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９６−７．００（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１２（３Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ）；ＭＷ３８８．５６（Ｃ２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３８８（Ｍ）＋
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、塩酸塩を得た。
ＭＷ ４２５．０２（Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ）；マススペクトル ＴＳＰ ｍ／ｚ ３８９（Ｍ−Ｃｌ）＋
【０２０１】
＜合成例１６ｃ ４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン＞
４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩（２６０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）に４７％臭化水素水（３ｍｌ）を加え、４時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、水酸化ナトリウム水溶液（５Ｎ）を加え塩基性とし、ジエチルエーテルで反応生成物を抽出、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層から溶媒を減圧留去することによって上記目的物を１６０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ，収率９５％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｔ），３．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ）；ＭＷ １３９．２２（Ｃ７Ｈ９ＮＳ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １３９（Ｍ）＋
【０２０２】
＜合成例１７ｃ（本化合物） ２ａ−（４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）ブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンに代えて４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンを、２ａ−（４−ブロモブチル）−１−メチル−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オンに代えて２ａ−（４−ブロモブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オンを用いた他は合成例１４ｃと同様の方法で合成した（収率８４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０３−１．１６（１Ｈ，ｍ），１．２９−１．４１（２Ｈ，ｍ），１．４１−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．９３（３Ｈ，ｍ），２．０６−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．７３（３Ｈ，ｍ），２．７９−２．８９（３Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｓ），６．６６−６．６９（２Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＷ ３６６．５２（Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２ＯＳ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３６６（Ｍ）＋
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、塩酸塩を得た。
ＭＷ ４０２．９８（Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ２ＯＳ）；マススペクトル ＴＳＰ ｍ／ｚ ３６７（Ｍ−Ｃｌ）＋
【０２０３】
＜合成例１８ｃ（本化合物） ２ａ−（４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３２−ｃ］ピリジン−５−イル）ブチル）−１−メチル−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンに代えて４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンを用いた他は合成例１４ｃと同様の方法で合成した（収率３４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９５−１．０７（１Ｈ，ｍ），１．１４−１．３３（２Ｈ，ｍ），１．３９−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．９４（３Ｈ，ｍ），２．０７−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．４７（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．７２（３Ｈ，ｍ），２．８１−２．９１（３Ｈ，ｍ），３．１７（３Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ）；ＭＷ ３８０．５５（Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２ＯＳ）；マススペクト ＴＳＰ ｍ／ｚ ３８１（Ｍ＋Ｈ）＋
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、塩酸塩を得た。
ＭＷ ４１７．０１（Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＮ２ＯＳ）；マススペクトル ＴＳＰ ｍ／ｚ ３８１（Ｍ−Ｃｌ）＋
【０２０４】
＜合成例１９ｃ（本化合物） ２ａ−（４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）ブチル）−１−エチル−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
２ａ−（４−ブロモブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オンに代えて２ａ−（４−ブロモブチル）−１−エチル−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オンを用いた他は合成例１７ｃと同様の方法で合成した（収率８４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９３−１．０５（１Ｈ，ｍ），１．１６−１．３４（５Ｈ，ｍ），１．３８−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．９３（３Ｈ，ｍ），２．０４−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．３４−２．４６（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．６４（３Ｈ，ｍ），２．７０−２．８０（３Ｈ，ｍ），３．４４−３．５９（３Ｈ，ｍ），３．８２−３．９３（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ）；ＭＷ ３９４．５８（Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２ＯＳ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３９４（Ｍ）＋
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、塩酸塩を得た。
ＭＷ ４３１．０４（Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ３ＯＳ）；マススペクトル ＴＳＰ ｍ／ｚ ３９５（Ｍ−Ｃｌ）＋
【０２０５】
＜合成例２０ｃ ４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン・二塩酸塩・一水和物＞
ヒスタミン２塩酸塩（５．０ｇ，２７ｍｍｏｌ）を濃塩酸（２０ｍｌ）に溶解し、その溶液にジメトキシメタン（７．０ｍｌ，７９ｍｍｏｌ）を滴下した後、１００℃で一晩攪拌した。反応液から溶媒を留去、得られた結晶をメタノールによって再結晶することにより精製、上記目的物を４．６ｇ（２２ｍｍｏｌ，収率７９％）得た。
ＭＷ ２１４．１０（Ｃ６Ｈ１３Ｎ３ＯＣｌ２）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １２３（Ｍ−（２ＨＣｌ＋Ｈ２Ｏ））＋
【０２０６】
＜合成例２１ｃ（本化合物） ２ａ−（４−（３，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）ブチル）−２ａ，３，４，５，−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンに代えて４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン・二塩酸塩・一水和物を用いた他は合成例１７ｃと同様の方法で合成した（収率４８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０１−１．１３（１Ｈ，ｍ），１．２８−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．９１（３Ｈ，ｍ），２．０４−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．６８（３Ｈ，ｍ），２６８−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．７９−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ），７．３７（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＷ ３５０．４７（Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５０（Ｍ）＋
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、塩酸塩を得た。
ＭＷ ３８６．９３（Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ）；マススペクトル ＴＳＰ ｍ／ｚ ３５１（Ｍ−Ｃｌ）＋
【０２０７】
＜合成例２２ｃ ４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン・二塩酸塩＞
５−ｔ−ブトキシカルボニル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（３９０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を塩酸飽和メタノール（５ｍｌ）に溶解し、室温で５．５時間攪拌した。析出した結晶をろ取、少量の冷メタノールで洗うことによって、上記目的物を２２０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ，収率６５％）得た。
ＭＷ １９６．０８（Ｃ６Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ １２３（Ｍ−２ＨＣｌ）＋
【０２０８】
＜合成例２３ｃ（本化合物） ２ａ−（４−（１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）ブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンに代えて、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン・二塩酸塩を用いた他は合成例１７ｃと同様の方法で合成した（収率８７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０３−１．１５（１Ｈ，ｍ），１．３０−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．７６−１．９２（３Ｈ，ｍ），２．０６−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．８９（６Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＷ ３５０．４７（Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ）；マススペクトル ＴＳＰ ｍ／ｚ ３５１（Ｍ＋Ｈ）＋
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、塩酸塩を得た。
ＭＷ ３８６．９３（Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ）；マススペクトル ＴＳＰ ｍ／ｚ ３５１（Ｍ−Ｃｌ）＋
【０２０９】
＜合成例２４ｃ（本化合物） ２ａ−（４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）ブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン（４１０ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍｌ）に溶解した後、１０％パラジウム活性炭（８０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１５時間攪拌した。反応液をろ過して１０％パラジウム活性炭を除去し、溶媒を減圧留去することによって粗４，５，６，７−テトラヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジンを得た。これと２ａ−（４−ブロモブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン（５９０ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４００ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中、室温で１８時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層から溶媒を減圧留去することによって得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することによって上記目的物を９４ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ，収率１４％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０３−１．１５（１Ｈ，ｍ），１．２８−１．５４（４Ｈ，ｍ），１．７６−１．９２（３Ｈ，ｍ），２．０４−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．７６（５Ｈ，ｍ），２．７９−２．８９（１Ｈ，ｍ），３．３３（２Ｈ，ｓ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．２８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＷ ３５０．４６（Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ２）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５０（Ｍ）＋
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、塩酸塩を得た。
ＭＷ ３８６．９１（Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ２）；マススペクトル ＴＳＰ ｍ／ｚ ３５１（Ｍ−Ｃｌ）＋
【０２１０】
＜合成例２５ｃ（本化合物） ５−（４−（２−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２ａ−イル）−ブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル＞
５−ｔ−ブトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（３００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、およびヨウ化メチル（１５０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中、室温で４．５時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、それを水、および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することによって粗５−ｔ−ブトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。これに塩酸飽和メタノール（４ｍｌ）を加えて室温で１４時間攪拌した。反応液から溶媒を減圧留去することによって粗４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を得た。これをトリエチルアミン（０．５９ｍｌ，４．２ｍｍｏｌ）、および２ａ−（４−ブロモブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン（３１０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）とともに無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中で室温下、２４時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、それを水、および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することによって得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離精製することによって上記目的物を２４０ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ，収率５６％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０４−１．１６（１Ｈ，ｍ），１．３０−１．５３（４Ｈ，ｍ），１．７６−１．９２（３Ｈ，ｍ），２．０４−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．７６（３Ｈ，ｍ），２．７９−２．９２（３Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ），７．２４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４１（１Ｈ，ｓ）；ＭＷ ４２４．５６（Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ３Ｓ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４２４（Ｍ）＋
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、塩酸塩を得た。
ＭＷ ４６１．０２（Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ）；マススペクトル ＴＳＰ ｍ／ｚ ４２５（Ｍ−Ｃｌ）＋
【０２１１】
＜合成例２６ｃ ５−ｔ−ブトキシカルボニル−２−カルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン＞
５−ｔ−ブトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（５７０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、さらに１，１−カルボニルジイミダゾール（３２０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液にアンモニアジオキサン溶液（０．５Ｍ，８．０ｍｌ，４．０ｍｍｏｌ）を加え、さらに１６時間攪拌を続けた。反応液から溶媒を減圧留去、残渣に酢酸エチルを加え、それを水、塩酸（１Ｎ）、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）、および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することによって上記目的物を４５０ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ，収率８０％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４９（９Ｈ，ｓ），２．８４−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．７６（２Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｓ），５．７６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２５（１Ｈ，ｓ）；ＭＷ ２８２．３６（Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｓ）；マススペクトル ＦＡＢ ｍ／ｚ ２８３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１２】
＜合成例２７ｃ（本化合物） ５−（４−（２−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２ａ−イル）−ブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド＞
５−ｔ−ブトキシカルボニル−２−カルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（２８０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を塩酸メタノール溶液に溶解し、室温で１８時間攪拌した。反応液から溶媒を減圧留去することによって粗２−カルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンを得た。これをトリエチルアミン（０．５６ｍｌ，４．０ｍｍｏｌ）、および２ａ−（４−ブロモブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン（２９０ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）とともに無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中で室温下、２２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、それを水、および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層から溶媒を減圧留去することによって得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離精製することによって上記目的物を１７０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ，収率４４％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０４−１．１６（１Ｈ，ｍ），１．３０−１．５５（４Ｈ，ｍ），１．７７−１．９２（３Ｈ，ｍ），２．０６−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．７３（３Ｈ，ｍ），２．７９−２．８９（３Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｓ），５．６８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＷ ４０９．５５（Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ２Ｓ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４０９（Ｍ）＋
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、塩酸塩を得た。
ＭＷ ４４６．０１（Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ）；マススペクトル ＴＳＰ ｍ／ｚ ４１０（Ｍ−Ｃｌ）＋
【０２１３】
＜合成例２８ｃ ５−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（モルホリン−４−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン＞
５−ｔ−ブトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（５７０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、さらに１，１−カルボニルジイミダゾール（３２０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液にモルホリン（１７０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、さらに１４時間攪拌を続けた。反応液から溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチルを加え、それを水、塩酸（１Ｎ）、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）、および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することによって上記目的物を６１０ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ，収率９４％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４９（９Ｈ，ｓ），２．８２−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．７８（１０Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｓ）；ＭＷ ３５２．４５（Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓ）；マススペクトル ＴＳＰ ｍ／ｚ ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１４】
＜合成例２９ｃ ２−（モルホリン−４−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン＞
５−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（モルホリン−４−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（６１０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）に塩酸飽和メタノールを加え、室温で二晩攪拌した。反応液から溶媒を減圧留去し、残渣に水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）を加えた。反応生成物を酢酸エチルによって抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層から溶媒を減圧留去することによって上記目的物を２７０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ，収率６３％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．７９−２．８４（２Ｈ，ｍ），３．１４−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．７８（８Ｈ，ｍ），３．８８−３．９２（２Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｓ）；ＭＷ ２５２．３３（Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２５２（Ｍ）＋
【０２１５】
＜合成例３０ｃ（本化合物） ２ａ−（４−（２−モルホリン−４−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）ブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンに代えて２−（モルホリン−４−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンを用いた他は合成例１７ｃと同様の方法で合成した（収率５９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０４−１．１６（１Ｈ，ｍ），１．２８−１．５３（４Ｈ，ｍ），１．７６−１．９２（３Ｈ，ｍ），２．０６−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．７５（３Ｈ，ｍ），２．７９−２．８９（３Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｓ），３．６８−３．７８（８Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ），７．２３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＷ ４７９．６４（Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ３Ｓ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７９（Ｍ）＋
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、塩酸塩を得た。
ＭＷ ５１６．１０（Ｃ２７Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ）；マススペクトル ＴＳＰ ｍ／ｚ ４８０（Ｍ−Ｃｌ）＋
【０２１６】
＜合成例３１ｃ（本化合物） ５−（４−（２−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２ａ−イル）−ブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル＞
ヨウ化メチルに代えて、ベンジルブロマイドを用いた他は合成例２５ｃと同様の方法で合成した（収率７１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０４−１．１６（１Ｈ，ｍ），１．２４−１．５５（４Ｈ，ｍ），１．７５−１．９３（３Ｈ，ｍ），２．０４−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．７４（３Ｈ，ｍ），２．７８−２．８９（３Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｓ），５．３０（２Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ），７．３０−７．４５（７Ｈ，ｍ）；ＭＷ ５００．６６（Ｃ３０Ｈ３２Ｎ２Ｏ３Ｓ）；マスペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５００（Ｍ）＋
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、塩酸塩を得た。
ＭＷ ５３７．１２（Ｃ３０Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ）；マススペクトル ＴＳＰ ｍ／ｚ ５０１（Ｍ−Ｃｌ）＋
【０２１７】
＜合成例３２ｃ ５−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ジメチルカルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン＞
５−ｔ−ブトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（５７０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、さらに１，１−カルボニルジイミダゾール（３２０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液にジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液（２．０Ｍ，４．０ｍｌ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、さらに１５時間攪拌を続けた。反応液から溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチルを加え、それを水、塩酸（１Ｎ）、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）、および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することによって上記目的物を４７０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ，収率７７％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４９（９Ｈ，ｓ），２．８４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．１８（６Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．４７（２Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｓ）；ＭＷ ３１０．４１（Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓ）；マススペクトル ＦＡＢ ｍ／ｚ ３１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１８】
＜合成例３３ｃ（本化合物） ２ａ−（４−（２−ジメチルカルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）ブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
５−ｔ−ブトキシカルボニル−２−カルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンに代えて、５−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ジメチルカルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンを用いた他は合成例２７ｃと同様の方法で合成した（収率３４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０４−１．１６（１Ｈ，ｍ），１．３０−１．５５（４Ｈ，ｍ），１．７６−１．９２（３Ｈ，ｍ），２．０６−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．７５（３Ｈ，ｍ），２．８０−２．８９（３Ｈ，ｍ），３．１５（６Ｈ，ｂｒ ｓ），３．４５（２Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ），７．３１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＷ ４３７．６０（Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ２Ｓ）；マススペクトル ＥＩＳＭ ｍ／ｚ ４３７（Ｍ）＋
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、塩酸塩を得た。
ＭＷ ４７４．６６（Ｃ２５Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ）；マススペクトル ＴＳＰ ｍ／ｚ ４３８（Ｍ−Ｃｌ）＋
【０２１９】
＜合成例３４ｃ ５−ｔ−ブトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン＞
４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（１．３ｇ，９．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解し、その溶液に二炭酸ｔ−ブチル（３．１ｍｌ，１３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．３ｍｌ，９．０ｍｌ）を加え、室温で１３時間攪拌した。反応液にジクロロメタンを加え、水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層から溶媒を減圧留去して、得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離精製することによって上記目的物の一部を単離することが出来たが、大部分は二炭酸ｔ−ブチルとの混合物として得た（総収量２．３ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４９（９Ｈ，ｓ），２．８４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．５０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ）；ＭＷ ２３９．３３（Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ２Ｓ）；マススペクトル ＥＩＳＭ ｍ／ｚ ２３９（Ｍ）＋
【０２２０】
＜合成例３５ｃ ５−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン＞
５−ｔ−ブトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（３３０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１８ｍｌ）に溶解し、氷浴中で冷却しながらｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（３．０ｍｍｏｌ）を滴下し、その後１時間攪拌した。さらにヨウ化メチル（４３０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、２時間かけて室温まで反応温度を上昇させながら攪拌を続けた。反応液に水を加え、そこから酢酸エチルで反応生成物を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することによって上記目的物を１１０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ，収率３１％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４９（９Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．７５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．６９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．４０（２Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｓ）；ＭＷ ２５３．３６（Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ２Ｓ）；マススペクトル ＴＳＰ ｍ／ｚ ２５４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２１】
＜合成例３６ｃ ２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン＞
５−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（１００ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を塩酸メタノール溶液に溶解し、室温で１４時間攪拌した。反応液から溶媒を減圧留去することによって、上記目的物を６０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ，収率９９％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．４２（３Ｈ，ｓ），２．６９−２．７４（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｓ）；ＭＷ １５３．２４（Ｃ８Ｈ１１ＮＳ）；マススペクトル ＴＳＰ ｍ／ｚ １５４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２２】
＜合成例３７ｃ（本化合物） ２ａ−（４−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）ブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンに代えて２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンを用いた他は合成例１７ｃと同様の方法で合成した（収率７８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０２−１．１５（１Ｈ，ｍ），１．３０−１．５３（４Ｈ，ｍ），１．７６−１．９２（３Ｈ，ｍ），２．０６−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．４８（５Ｈ，ｍ），２．５９−２．８９（６Ｈ，ｍ），３．３８（２Ｈ，ｓ），６．３４（１Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ），７．１９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＷ ３８０．５５（Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２ＯＳ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３８０（Ｍ）＋
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、塩酸塩を得た。
ＭＷ ４１７．０１（Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＮ２ＯＳ）；マススペクトル ＴＳＰ ｍ／ｚ ３８１（Ｍ−Ｃｌ）＋
【０２２３】
＜合成例３８ｃ ５−ｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸＞
５−ｔ−ブトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（３００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、そこにアルゴン雰囲気下、−７８℃においてｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１５％，１．５ｍｌ，２．３ｍｍｏｌ）を滴下、その後１時間攪拌した。反応液にヨウ化メチル（１．６ｍｌ，２．７ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌した後、さらに室温で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、及び塩酸（１Ｎ）を加え水層を酸性にした後、酢酸エチルによって反応生成物を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を減圧留去することによって得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離精製することによって上記目的物を１８０ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ，収率５７％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５０（９Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ）；ＭＷ ２９７．３７（Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ４Ｓ）；マススペクトル ＴＳＰ ｍ／ｚ ２９８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２４】
＜合成例３９ｃ ６，７−ジメトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−カルボン酸−ｔ−ブチルエステル＞
６，７−ジヒドロキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン・一臭化水素酸塩（５１０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を水（５ｍｌ）、及びジオキサン（５ｍｌ）に溶解した後、炭酸水素ナトリウム（４１０ｍｇ，４．９ｍｍｏｌ）、及び二炭酸ｔ−ブチル（４７０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加え室温で２．５時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を希塩酸、及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層から溶媒を減圧留去することによって得られた物質を減圧下で乾燥することによって粗２−ｔ−ブトキシカルボニル−６，７−ジヒドロキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（６１０ｍｇ）を得た。粗２−ｔ−ブトキシカルボニル−６，７−ジヒドロキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（６１０ｍｇ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）に溶解し、さらに水素化ナトリウム（含量６０％，１７０ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）を加えて室温で４５分間撹拌した。反応液にヨウ化メチル（５８０ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、それを水、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層から溶媒を減圧留去することによって得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離精製することによって上記目的物を１９０ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ，収率３２％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４９（９Ｈ，ｓ），２．５０−３．３０（５Ｈ，ｂｒ ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．５９（２Ｈ，ｓ）；ＭＷ ３０７．３９（Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ４）；マススペクトル ＴＳＰ ｍ／ｚ ３０８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２５】
＜合成例４０ｃ（本化合物） ２ａ−（４−（６，７−ジメトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル）−ブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−６，７−ジメトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１９０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を塩酸メタノール溶液（４ｍｌ）に溶解し、室温で２．５時間撹拌した。反応液から溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、その溶液に２ａ−（４−ブロモブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン（１９０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２５０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、それを水、及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することによって得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離精製することによって上記目的物を２００ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ，収率７６％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０１−１．１５（１Ｈ，ｍ），１．２２−１．５３（７Ｈ，ｍ），１．７６−１．８９（３Ｈ，ｍ），２．０６−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．９０（７Ｈ，ｍ），２．９４−３．０４（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．７７（１Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ），７．１６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＷ ４３４．５８（Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２Ｏ３）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４３４（Ｍ）＋
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、塩酸塩を得た。
ＭＷ ４７１．０４（Ｃ２７Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ３）；マススペクトル ＴＳＰ ｍ／ｚ ４３５（Ｍ−Ｃｌ）＋
【０２２６】
＜合成例４１ｃ ３−フルオロ−２−メチル−安息香酸メチルエステル＞
３−フルオロ−２−メチル−安息香酸（４．８ｇ，３１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．３ｇ，３１ｍｍｏｌ）、及びヨウ化メチル（４．５ｇ，３１ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中、室温で１７．５時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、それを水、及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層から溶媒を減圧留去することによって得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離精製することによって上記目的物を４．８ｇ（２７ｍｍｏｌ，収率８７％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），７．１５−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，６．８Ｈｚ）；ＭＷ １６８．１７（Ｃ９Ｈ９Ｏ２Ｆ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １６８（Ｍ）＋
【０２２７】
＜合成例４２ｃ ２−ブロモメチル−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル＞
３−フルオロ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（４．３ｇ，２６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（５．０ｇ，２８ｍｍｏｌ）、及び（４２０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（４５ｍｌ）中、８０℃で１０時間撹拌した。反応液に水、及びクロロホルムを加え、それを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出液から溶媒を減圧留去することによって得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離精製することによって上記目的物を５．１ｇ（２１ｍｍｏｌ，収率８１％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．９６（３Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．２Ｈｚ，９．０Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ）；ＭＷ ２４７．０６（Ｃ９Ｈ８Ｏ２ＢｒＦ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２４５：２４７（強度比１：１）（Ｍ）＋
【０２２８】
＜合成例４３ｃ ２−シアノメチル−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル＞
２−ブロモメチル−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル（５．１ｇ，２１ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、そこにシアン化ナトリウム水溶液（４．２Ｍ，５ｍｌ，２１ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、５０℃で２時間撹拌した。反応液から溶媒を減圧留去することによって得られた残渣に酢酸エチルを加え、それを水、及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムによって乾燥した。有機層から溶媒を減圧留去することによって得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離精製することによって上記目的物を３．３ｇ（１７ｍｍｏｌ，収率８２％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．９７（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．０Ｈｚ，８．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，８．０Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ）；ＭＷ １９３．１８（Ｃ１０Ｈ８Ｏ２ＮＦ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １９３（Ｍ）＋
【０２２９】
＜合成例４４ｃ ５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン＞
２−シアノメチル−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル（３．３ｇ，１７ｍｍｏｌ）にエタノール、及びラネーニッケル（アルドリッチ社）を加え、常圧下５０℃で７時間、室温で１５時間接触還元を行った。反応液からラネーニッケルをろ過して除去し、溶媒を減圧留去することによって得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離精製することによって上記目的物を２．１ｇ（１３ｍｍｏｌ，収率７４％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５７−３．６１（２Ｈ，ｍ），６．１８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１９−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；ＭＷ １６５．１７（Ｃ９Ｈ８ＮＯＦ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １６５（Ｍ）＋
【０２３０】
＜合成例４５ｃ（本化合物） ２ａ−（４−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル）−ブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（６ｍｌ）に溶解し、そこにＲｅｄ−Ａ１（アルドリッチ社，６５％トルエン溶液，６．１ｍｍｏｌ）を加えて室温で１８時間撹拌した。反応液にゆっくりと水を加え、発泡が治まったところでセライトろ過をした。ろ液から反応生成物を酢酸エチルによって抽出し、その抽出液から希塩酸によって反応生成物を抽出した。水層を水酸化ナトリウム水溶液によって塩基性とし、そこから酢酸エチルによって反応生成物を抽出した。抽出液を飽和食塩水によって洗浄した後、無水硫酸マグネシウムによって乾燥、溶媒を減圧留去することによって粗５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリンを得た。粗５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリンを無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解し、そこに２ａ−（４−ブロモブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン（３７０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２５０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を加えて室温で１８時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルによって反応生成物を抽出、抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムによって乾燥した。抽出液から溶媒を減圧留去することによって得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離精製し、上記目的物を５５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ，収率１２％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０４−１．１７（１Ｈ，ｍ），１．２４−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．９３（３Ｈ，ｍ），２．０６−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．３４−２．４７（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．６９（３Ｈ，ｍ），２．７６−２．８９（３Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７７−６．８４（３Ｈ，ｍ），７．０３−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＷ ３７８．４９（Ｃ２４Ｈ２７Ｎ２ＯＦ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３７８（Ｍ）＋
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、塩酸塩を得た。
ＭＷ ４１４．９５（Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ２ＯＦ）；マススペクトル ＴＳＰ ｍ／ｚ ３７９（Ｍ−Ｃｌ）＋
【０２３１】
＜合成例４６ｃ ３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン＞
５−ｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（１５０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、塩酸メタノール溶液（２ｍｌ）を加え、室温で８時間撹拌し、さらに濃塩酸（１ｍｌ）を加え１６時間撹拌した。反応液から溶媒を減圧留去することによって得られた残渣に４７％臭化水素酸（６ｍｌ）を加え、１４０℃において４時間撹拌した。反応液を室温に戻し、水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性として、そこから酢酸エチルによって反応生成物を抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水によって洗浄、無水硫酸マグネシウムによって乾燥した後、溶媒を減圧留去することによって上記目的物を６８ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ，収率９０％）得た。
ＭＷ １５３．２４（Ｃ８Ｈ１１ＮＳ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １５３（Ｍ）＋
【０２３２】
＜合成例４７ｃ（本化合物） ２ａ−（４−（３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−ブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンに代えて３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（０．６５ｍｍｏｌ）を用いた他は合成例１７ｃと同様の方法で合成した（収率７７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０６−１．１７（１Ｈ，ｍ），１．２５−１．４１（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．９４（３Ｈ，ｍ），２．０３−２．１９（５Ｈ，ｍ），２．４０−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．７１（３Ｈ，ｍ），２．７９−２．８９（３Ｈ，ｍ），３．３４（２Ｈ，ｓ），６．６５−６．６７（２Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＷ ３８０．５５（Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２ＯＳ）；マススペクトル ＴＳＰ ｍ／ｚ ３８１（Ｍ＋Ｈ）＋
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、塩酸塩を得た。
ＭＷ ４１７．０１（Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＮ２ＯＳ）；マススペクトル ＴＳＰ ｍ／ｚ ３８１（Ｍ−Ｃｌ）＋
【０２３３】
＜合成例４８ｃ ４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン＞
３−チオフェンアルデヒド（１１ｇ，９８ｍｍｏｌ）、及びニトロメタン（６．０ｇ，９８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２００ｍｌ）に、氷冷下１０％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を滴下した。滴下後、反応液を５Ｎ塩酸に滴下し、生ずる沈殿をろ取、水で洗浄後、乾燥して祖２−（３−チエノ）−１−ニトロエチレンを黄色粉末として得た（収量１０ｇ）。水素化アルミニウムリチウム（７６０ｍｇ，２０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテルけん濁液（２０ｍｌ）に室温で上記祖２−（３−チエノ）−１−ニトロエチレン（１．５５ｇ，１０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（６０ｍｌ）を４０分かけて滴下し、滴下終了後２０分撹拌した。反応液に冷水を少しずつ加え、沈殿が生じたところでセライトろ過をした。沈殿を酢酸エチルで洗浄し、ろ液とあわせたのち飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣に水（１．１ｍｌ、及び３７％ホルムアルデヒド水溶液（６２０ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃において３時間激しく撹拌した。反応液から溶媒を減圧留去し、得られた残渣に５Ｎ塩酸（２．２ｍｌ）、及び濃塩酸（０．２２ｍｌ）を加え、室温において３時間激しく撹拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、そこから酢酸エチルによって反応生成物を抽出、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。有機層から溶媒を減圧留去する事によって得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離精製することによって上記目的物を３１０ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ，収率２２％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．８５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．６５−２．６８（１Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ）；ＭＷ １３９．２２（Ｃ７Ｈ９ＮＳ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １３９（Ｍ）＋
【０２３４】
＜合成例４９ｃ（本化合物） ２ａ−（４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−ブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンに代えて、４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジンを用いたほかは合成例１７ｃと同様の方法で合成した（収率５４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０３−１．１６（１Ｈ，ｍ），１．２２−１．５６（４Ｈ，ｍ），１．７６−１．９３（３Ｈ，ｍ），２．０４−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．７２（５Ｈ，ｍ），２．７９−２．８９（１Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ），７．３２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＷ ３６６．５２（Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２ＯＳ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３６６（Ｍ）＋
【０２３５】
＜合成例５０ｃ（本化合物） ２ａ−（４−（２，３−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−ブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
５−ｔ−ブトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンに代えて、５−ｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンを用いたほかは合成例３５ｃと同様の方法で合成し、５−ｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンと５−ｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンの混合物を得た。
前記混合物を塩酸メタノール溶液に溶解したものを二晩撹拌し、脱保護を行うことによって、２，３−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンと３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンの混合物を得た。
２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンに代えて、２，３−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンと３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンの混合物を用いたほかは合成例３７ｃと同様の方法で合成を行い、上記目的物を得た（収率６．８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０３−１．１８（１Ｈ，ｍ），１．２３−１．５７（４Ｈ，ｍ），１．７７−１．９４（６Ｈ，ｍ），２．０３−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．３８−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．９０（６Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｓ），６．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ），７．１９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＷ ３９４．５８（Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２ＯＳ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３９４（Ｍ）＋
【０２３６】
４．基（ｄ）及び基（ｅ）を有する本発明の化合物（１）及びそれらの製造中間体の合成例
＜合成例１ｄ ２ａ−（３−ブロモプロピル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン（１．０ｇ，５．８ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）に溶解した後、水素化ナトリウム（２３０ｍｇ，５．８ｍｍｏｌ）を加え６０℃で１時間撹拌した。その反応液に１，３−ジブロモプロパン（１．８ｍｌ，１７ｍｍｏｌ）を加え更に２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチル、水、塩酸（１Ｎ）を加えた。酢酸エチルにより反応生成物を抽出した後、それを飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、上記目的物を１５０ｇ（０．５１ｍｍｏｌ，収率８．８％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３２−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．８１−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．７１（１Ｈ，ｍ），２．８３−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．２４−３．３４（２Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ），７．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＷ ２９４．１９（Ｃ１４Ｈ１６ＢｒＮＯ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２９３：２９５＝１：１（Ｍ）＋
【０２３７】
＜合成例２ｄ ２ａ−（４−ペンテニル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン（４．０ｇ，２３ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に溶解した後、水素化ナトリウム（７６０ｍｇ，１９０ｍｍｏｌ）を加え０℃で１時間撹拌した。その反応液に１−ブロモペンテン（３．８ｇ，２５ｍｍｏｌ）を加え−４０℃で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル、水、塩酸（１Ｎ）を加えた。酢酸エチルにより反応生成物を抽出した後、それを飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、上記目的物を２．７ｇ（１１ｍｍｏｌ，収率４９％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０５−１．２２（１Ｈ，ｍ），１．３１−１．４７（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．８９（３Ｈ，ｍ），１．８９−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．８９（１Ｈ，ｍ），４．８７−４．９５（２Ｈ，ｍ），５．６８（１Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ），７．４９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＷ ２４１．３３（Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２４１（Ｍ）＋
【０２３８】
＜合成例３ｄ ２ａ−（３−ホルミルプロピル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
遮光容器中において２ａ−（４−ペンテニル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン（１．３ｇ，５．３ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリンオキシド（１．９ｇ，１６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）の混合溶媒に溶解した後、四酸化オスミニウム（４％水溶液３．４ｍｌ，０．５３ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間撹拌した。反応液に水（８０ｍｌ）を加え、酢酸エチルにより反応生成物を抽出した後、それを飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）の混合溶媒に溶解した後、過ヨウ素酸ナトリウム（２．６ｇ，１２ｍｍｏｌ）を加え、そのまま２時間半撹拌した。反応液に水（１００ｍｌ）を加え、反応生成物を酢酸エチルで抽出した後、それを飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液から溶媒を減圧留去することによって上記目的物を１．３ｇ（５．３ｍｍｏｌ，収率１００％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２１−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．９１（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．９０（１Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ），７．５６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．６６（１Ｈ，ｓ）；ＭＷ ２４３．３１（Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ２）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２４３（Ｍ）＋
【０２３９】
＜合成例４ｄ １−インダノール＞
１−インダノン（２．５ｇ，１９ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍｌ）に溶解した後、水素化ホウ素ナトリウム（７９０ｍｇ，２１ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間撹拌した。その反応液に酢酸エチルを加え、塩酸（１Ｎ）及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する事によって得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、上記目的物を２．４ｇ（１８ｍｍｏｌ，９３％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１．９１−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．８６（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．１０（１Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２２−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；ＭＷ １３４．１８（Ｃ９Ｈ１０Ｏ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １３４（Ｍ）＋
【０２４０】
＜合成例５ｄ １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（１−インダニル）−ピペラジン＞
１−インダノール（２．３ｇ，１７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２５ｍｌ）に溶解した後、塩化チオニル（１．４ｍｌ，１９ｍｍｏｌ）を加え０℃で３０分、室温で３０分撹拌した。その反応液から溶媒を減圧留去する事によって得られた残渣にｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（３．１ｇ，１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．０ｇ，４８ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（２．８ｇ，１７ｍｍｏｌ）を加え、メチルエチルケトン（１００ｍｌ）中、１００℃で一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにより反応生成物を抽出した後、それを水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する事によって得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、上記目的物を３．６ｇ（１２ｍｍｏｌ，７２％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４５（９Ｈ，ｓ），２．０３−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．５１（４Ｈ，ｍ），２．７８−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．４９（４Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，７．１Ｈｚ），７．１７−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．３２−７．３６（１Ｈ，ｍ）；ＭＷ ３０２．４２（Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ２）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３０２（Ｍ）＋
【０２４１】
＜合成例６ｄ １−（１−インダニル）ピペラジン塩酸塩＞
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（１−インダニル）ピペラジン（２．４ｇ，７．９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（６ｍｌ）に溶解した後、塩酸飽和メタノール（２０ｍｌ）を加え室温で５時間半撹拌した。その反応液から溶媒を減圧留去する事によって得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄、乾燥させることによって上記目的物を２．２ｇ（７．９ｍｍｏｌ，１００％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．３８−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．８８−３．００（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．７６（１０Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３１−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１２．４８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＷ ２７４．２２（Ｃ１３Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ２）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２０２（Ｍ）＋
【０２４２】
＜合成例７ｄ（本化合物） ２ａ−（４−（４−（１−インダニル）−ピペラジン−１−イル）ブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
２ａ−（３−ホルミルプロピル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン（２１０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、１−（１−インダニル）ピペラジン塩酸塩（２７０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、酢酸（５４０ｍｇ，９．０ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシホウ素化ナトリウム（３８０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）中、室温で２０時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（８０ｍｌ）を加え、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ．）及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することによって得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、上記目的物を４３０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ，収率１００％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．００−１．１１（１Ｈ，ｍ），１．２４−１．５２（４Ｈ，ｍ），１．７２−１．８８（３Ｈ，ｍ），２．０４−２．１６（４Ｈ，ｍ），２．２２−２．６８（１１Ｈ，ｍ），２．７５−２．９６（３Ｈ，ｍ），４．３２−４．３５（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ），７．１５−７．２２（３Ｈ，ｍ），７．２８−７．３６（２Ｈ，ｍ）；ＭＷ ４２９．６１（Ｃ２８Ｈ３５Ｎ３０）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４２９（Ｍ）＋
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、塩酸塩を得た。
ＭＷ ４４１．０２（Ｃ２８Ｈ３７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４２９（Ｍ−２ＨＣｌ）＋
【０２４３】
＜合成例８ｄ １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペラジン＞
１−インダノールに代えて、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフトールを用いた他は合成例５ｄと同様の方法で合成した（収率８５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６１−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．８９−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．６７−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．８０−３．８６（１Ｈ，ｍ）．７．０４−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．６８−７．７０（１Ｈ，ｍ）；ＭＷ ３１６．４４（Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ２）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３１６（Ｍ）＋
【０２４４】
＜合成例９ｄ １−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペラジン＞
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（１−インダニル）ピペラジンに代えて、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペラジンを用いた他は合成例６ｄと同様の方法で合成した（収率６１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６２−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．７５−３．８０（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０９−７．１７（３Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；ＭＷ ２１６．３３（Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２１６（Ｍ）＋
【０２４５】
＜合成例１０ｄ（本化合物） ２ａ−（４−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル）ブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
１−（１−インダニル）ピペラジン塩酸塩に代えて、１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−ピペラジンを用いた他は合成例７ｄと同様の方法で合成した（収率９１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．００−１．１２（１Ｈ，ｍ），１．２３−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．６３−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．７１−１．８８（３Ｈ，ｍ），１．８８−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．１８−２．３０（２Ｈ，），２．３０−２．５３（６Ｈ，ｍ），２．５３−２．８８（６Ｈ，ｍ），３．７４−３．８２（１Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０１−７．１５（４Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＭＷ ４４３．６３（Ｃ２９Ｈ３７Ｎ３Ｏ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４４３（Ｍ）＋
【０２４６】
＜合成例１１ｄ ４−チオクロマノール＞
１−インダノンに代えて、４−チオクロマノンを用いた他は合成例４ｄと同様の方法で合成した（収率９４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．００−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．８７（１Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１２Ｈｚ），４．７６−４．７８（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３３（１Ｈ，ｍ）；ＭＷ １６６．２４（Ｃ９Ｈ１０ＯＳ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １６６（Ｍ）＋
【０２４７】
＜合成例１２ｄ １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−チオクロマニル）−ピペラジン＞
１−インダノールに代えて、４−チオクロマノールを用いた他は合成例５ｄと同様の方法で合成した（収率７９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４５（９Ｈ，ｓ），２．０５−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．６４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．９７−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．１３−３．２１（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．４８（４Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，８．０Ｈｚ），６．９９−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．４５（１Ｈ，ｍ）；ＭＷ ３３４．４８（Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ２Ｓ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３３４（Ｍ）＋
【０２４８】
＜合成例１３ｄ １−（４−チオクロマニル）ピペラジン塩酸塩＞
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（１−インダニル）ピペラジンに代えて、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−チオクロマニル）ピペラジンを用いた他は合成例６ｄと同様の方法で合成した（収率７９％）。
ＭＷ ３０７．２８（Ｃ１３Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｓ）；
マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２３５（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）＋
【０２４９】
＜合成例１４ｄ（本化合物） ２ａ−（４−（４−（４−チオクロマニル）−ピペラジン−１−イル）ブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
１−（１−インダニル）ピペラジン塩酸塩に代えて、１−（４−チオクロマニル）ピペラジン塩酸塩を用いた他は合成例７ｄと同様の方法で合成した（収率７９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０９−１．１２（１Ｈ，ｍ），１．２４−１．４６（４Ｈ，ｍ），１．７２−１．９０（３Ｈ，ｍ），２．００−２．１４（３Ｈ，ｍ），２．１４−２．３０（３Ｈ，ｍ），２．３９（６Ｈ，ｂ ｒｓ），２．５６−２．６８（３Ｈ，ｍ），２．７８−２．８７（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．０２（１Ｈ，ｍ），３．１３−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，８．０Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９７−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．１３（３Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４１（２Ｈ，ｍ）；ＭＷ ４６１．６７（Ｃ２８Ｈ３５Ｎ３ＯＳ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４６１（Ｍ）＋
【０２５０】
＜合成例１５ｄ ４−クロマノール＞
１−インダノンに代えて、クロマノンを用いた他は合成例４ｄと同様の方法で合成した（収率１００％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９５−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．２０−４．２８（２Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，８．５Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．３Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．１６−７．２３（１Ｈ，Ｍ９，７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ）；ＭＷ １５０．１８（Ｃ９Ｈ１０Ｏ２）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １５０（Ｍ）＋
【０２５１】
＜合成例１６ｄ １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−クロマニル）ピペラジン＞
１−インダノールに代えて、４−クロマノールを用いた他は合成例５ｄと同様の方法で合成した（収率５８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４６（９Ｈ，ｓ），１．８９−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．４８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．５３−２．６５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．３７−３．４８（４Ｈ，ｍ），３．８５−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．０９−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．３２−４．３８（１Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，７．３Ｈｚ），７．１０−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．５０（１Ｈ，ｍ）；ＭＷ ３１８．４２（Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ３）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３１８（Ｍ）＋
【０２５２】
＜合成例１７ｄ １−（４−クロマニル）ピペラジン塩酸塩＞
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（１−インダニル）ピペラジンに代えて、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（クロマニル）ピペラジンを用いた他は合成例６ｄと同様の方法で合成した（収率５０％）。
ＭＷ ２９１．２２（Ｃ１３Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２１８（Ｍ−２ＨＣｌ）＋
【０２５３】
＜合成例１８ｄ（本化合物） ２ａ−（４−（４−（４−クロマニル）−ピペラジン−１−イル）ブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
１−（１−インダニル）ピペラジン塩酸塩に代えて、１−（４−クロマニル）ピペラジン塩酸塩を用いた他は合成例７ｄと同様の方法で合成した（収率７５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．００−１．１１（１Ｈ，ｍ），１．２３−１．４８（４Ｈ，ｍ），１．７３−１．９５（４Ｈ，ｍ），２．０３−２．１５（３Ｈ，ｍ），２．１７−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．５５（６Ｈ，ｍ），２．５７−２．６８（３Ｈ，ｍ），２．７９−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，８．５Ｈｚ），４．０７−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．２９−４．３８（１Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．９３（１Ｈ，ｓ）；ＭＷ ４４５．６０（Ｃ２８Ｈ３５Ｎ３Ｏ２）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４４５（Ｍ）＋
【０２５４】
＜合成例１９ｄ ６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール＞
１−インダノンに代えて、１−ベンゾスベロンを用いた他は合成例４ｄと同様の方法で合成した（収率９２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４９−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．９４−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．８９−２．９５（１Ｈ，ｍ），４．９３−４．９５（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；ＭＷ １６２．２３（Ｃ１１Ｈ１４Ｏ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １６２（Ｍ）＋
【０２５５】
＜合成例２０ｄ １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）ピペラジン＞
１−インダノールに代えて、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オールを用いた他は合成例５ｄと同様の方法で合成した（収率３１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３３−１．５０（１０Ｈ，ｍ），１．６０−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．８９−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．２０（４Ｈ，ｍ），２．３４−２．５２（３Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．３１−３．３５（５Ｈ，ｍ），７．０４−７．２２（４Ｈ，ｍ）；ＭＷ ３３０．４７（Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２Ｏ２）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３３０（Ｍ）＋
【０２５６】
＜合成例２１ｄ（本化合物） ２ａ−（４−（４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）−ピペラジン−１−イル）ブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）ピペラジン（３４０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を１０％塩酸メタノール（４ｍｌ）に溶解し、４０℃で３時間半撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に２ａ−（４−ブロモブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン（３１０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４９０ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）を加え、それらをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中、室温で一晩撹拌した。水を加え、沈殿物を濾取した後、母液から酢酸エチルによって反応生成物を抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸水素ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去する事によって得られた物質をカラムクロマトグラフィーで分離精製した。精製された物質と上記沈殿物とをあわせて酢酸エチルで十分に洗浄する事によって、上記目的物を３７０ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ，８０％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９７−１．１０（１Ｈ，ｍ），１．２１−１．５０（５Ｈ，ｍ），１．７１−１．９３（４Ｈ，ｍ），１．９３−２．６９（１６Ｈ，ｍ），２．７８−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０２−７．１２（５Ｈ，ｍ），７．８４−７．８８（１Ｈ，ｍ）；ＭＷ ４５７．６６（Ｃ３０Ｈ３９Ｎ３Ｏ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５７（Ｍ）＋
【０２５７】
＜合成例２２ｄ ９−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾシクロヘブテン−５−オン＞
１−ベンゾスベロン（９６０ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（１．１ｇ，６．３ｍｍｏｌ）及びアゾビスイソブチロニトリル（９９ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（８ｍｌ）中、８０℃で一晩撹拌した。反応液にクロロホルム（６０ｍｌ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する事によって得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、上記目的物を７７０ｍｇ（３．２ｍｍｏｌ，５４％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９８−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．７６（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．２６（１Ｈ，ｍ），５．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，６．０Ｈｚ），７．３６−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；ＭＷ ２３９．１１（Ｃ１１Ｈ１１ＯＢｒ）；マススペクトル ＦＡＢ ｍ／ｚ ２３９：２４１＝１：１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５８】
＜合成例２３ｄ １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）ピペラジン＞
９−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン−５−オン（５９０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）、１−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（５００ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（５１０ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中、室温で一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにより反応生成物を抽出した後、それを水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する事によって得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、上記目的物を４５０ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ，５３％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４０−１．５０（１０Ｈ，ｍ），１．６４−１．９８（３Ｈ，ｍ），２．０８−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．６４（３Ｈ，ｍ），２．８４−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．４２（５Ｈ，ｍ），７．２４−７．４８（４Ｈ，ｍ）；ＭＷ ３４４．４６（Ｃ２０Ｈ２８Ｎ２Ｏ３）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３４４（Ｍ）＋
【０２５９】
＜合成例２４ｄ（本化合物） ２ａ−（４−（４−（９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）−ピペラジン−１−イル）ブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）ピペラジンに代えて、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）ピペラジンを用いた他は合成例２１ｄと同様の方法で合成した（収率８１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９３−１．０８（１Ｈ，ｍ），１．２０−１．４０（５Ｈ，ｍ），１．５５−１．９０（６Ｈ，ｍ），２．００−２．７０（１４Ｈ，ｍ），２．７５−２．９２（２Ｈ，ｍ），３．２７−３．３５（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ），７．２３−７．４５（８Ｈ，ｍ），；ＭＷ ４７１．６５（Ｃ３０Ｈ３７Ｎ３Ｏ２）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７１（Ｍ）＋
【０２６０】
＜合成例２５ｄ ７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフトール＞
１−インダノンに代えて、７−メトキシテトラロンを用いた他は合成例４ｄと同様の方法で合成した（収率９７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７０−２．０３（４Ｈ，ｍ），２．６１−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１０．７Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．４Ｈｚ），６．９８−７．０４（２Ｈ，ｍ）；ＭＷ １７８．２３（Ｃ１１Ｈ１４Ｏ２）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １７８（Ｍ）＋
【０２６１】
＜合成例２６ｄ １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−ピペラジン＞
１−インダノールに代えて、７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフトールを用いた他は合成例５ｄと同様の方法で合成した（収率８５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４６（９Ｈ，ｓ），１．５６−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．６４−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．４９（４Ｈ，ｍ），３．７８−３．８３（４Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，８．３Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ），７．３２（１Ｈ，ｄ）；ＭＷ ３４６．４７（Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２Ｏ３）；マススペクトルＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３４６（Ｍ）＋
【０２６２】
＜合成例２７ｄ（本化合物） ２ａ−（４−（４−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル）ブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）ピペラジンに代えて、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−ピペラジンを用いた他は合成例２１ｄと同様の方法で合成した（収率９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９９−１．１１（１Ｈ，ｍ），１．２５−１．４８（４Ｈ，ｍ），１．５５−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．７５−２．００（５Ｈ，ｍ），２．０４−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．１８−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．７１（１１Ｈ，ｍ），２．７９−２．８９（１Ｈ，ｍ），３．７３−３．７７（４Ｈ，ｍ），６．６８−６．７０（２Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＷ ４７３．６６（Ｃ３０Ｈ２９Ｎ３Ｏ２）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７３（Ｍ）＋
【０２６３】
＜合成例２８ｄ ５，６，７，８−テトラヒドロキノリンＮ−オキサイド＞
５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（２．５ｇ，１９ｍｍｏｌ）を３０％過酸化水素水溶液（４ｍｌ）、及び酢酸（７．５ｍｌ）に溶解し、９０℃で６時間半撹拌した。更に過酸化水素水溶液（４ｍｌ）を加え一晩撹拌した。反応液から溶媒を減圧留去し、そこに炭酸ナトリウム水溶液を加えて中和した後、クロロホルムによって反応生成物を抽出、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え、沈殿してきた結晶をろ取し、それをジエチルエーテルでよく洗浄した後に乾燥することによって上記目的物を１．９ｇ（１３ｍｍｏｌ，６７％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７４ −１．８０（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．９９−７．０５（２Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）；ＭＷ １４９．１９（Ｃ９Ｈ１１ＮＯ）；マススペクトル ＴＳＰ ｍ／ｚ １５０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６４】
＜合成例２９ｄ ８−アセトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン＞
５，６，７，８−テトラヒドロキノリンＮ−オキサイド（１．６ｇ，１１ｍｍｏｌ）に無水酢酸（９．２ｍｌ）を加え、９０℃で７時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）で中和し、クロロホルムで反応生成物を抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧流去することによって得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより上記目的物を６９０ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ，３３％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．８０−２．００（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．２０（５Ｈ，ｍ），２．７１−２．８１（１Ｈ，ｍ），２．８３−２．９１（１Ｈ，ｍ），５．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ），８．４９（１Ｈ，ｄ）；ＭＷ １９１．２３（Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ２）；マススペクトル ＴＳＰ ｍ／ｚ １９２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６５】
＜合成例３０ｄ ８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン＞
８−アセトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（６３０ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）に１０％塩酸水溶液を加え、加熱還流しながら一晩撹拌した。室温に戻した後、水酸化ナトリウム水溶液で中和、クロロホルムで反応生成物を抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去する事によって上記目的物を４９０ｍｇ（３．３ｍｍｏｌ，１００％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７８−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．８９（２Ｈ，ｍ），４．１１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．４９−４．７４（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ），８．４１（１Ｈ，ｄ）；ＭＷ １４９．１９（Ｃ９Ｈ１１ＮＯ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １４９（Ｍ）＋
【０２６６】
＜合成例３１ｄ １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）ピペラジン＞
１−インダノールに代えて、８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンを用いた他は合成例５ａと同様の方法で合成した（収率５９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４５（９Ｈ，ｓ），１．９２−２．０４（４Ｈ，ｍ），２．４６−２．５８（４Ｈ，ｍ），２．６５−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．８６（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，７．７Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ），８．４８（１Ｈ，ｄ）；ＭＷ ３１７．４３（Ｃ１８Ｈ２７Ｎ３Ｏ２）；マススペクトル ＴＳＰ ｍ／ｚ ３１８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６７】
＜合成例３２ｄ（本化合物） ２ａ−（４−（４−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル）ブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）ピペラジンに代えて、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）ピペラジンを用いた他は合成例２１ｄと同様の方法で合成した（収率８１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９６−１．０９（１Ｈ，ｍ），１．２２−１．４７（４Ｈ，ｍ），１．６１−２．１７（１０Ｈ，ｍ），２．１７−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．７３（９Ｈ，ｍ），２．７３−２．８９（２Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，６．８Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ−７．８Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ），７．３５（１Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｄ），８．４４−８．４６（１Ｈ，ｍ）；ＭＷ ４４４．６２（Ｃ２８Ｈ３６Ｎ４Ｏ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４４４（Ｍ）＋
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、塩酸塩を得た。
ＭＷ（Ｃ２８Ｈ３９Ｃｌ３Ｎ４Ｏ）５５４．００；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４４４（Ｍ−３ＨＣｌ）
【０２６８】
＜合成例３３ｄ ５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンＮ−オキサイド＞
５，６，７，８−テトラヒドロキノリンに代えて、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを用いた他は合成例２８ｄと同様の方法で合成した（収率５３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７７−１．８６（４Ｈ，ｍ），２．６５−２．８０（４Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．９３−８．００（２Ｈ，ｍ）；ＭＷ １４９．１９（Ｃ９Ｈ１１ＮＯ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １４９（Ｍ）＋
【０２６９】
＜合成例３４ｄ ５−アセトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン＞
５，６，７，８−テトラヒドロキノリンＮ−オキサイドに代えて、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンＮ−オキサイドを用いた他は合成例２９ｄと同様の方法で合成した（収率４０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．８０−２．２０（７Ｈ，ｍ），２．７０−２．８０（１Ｈ，ｍ），５．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．３８−８．４２（２Ｈ，ｍ）；ＭＷ １９１．２３（Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ２）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １９１（Ｍ）＋
【０２７０】
＜合成例３５ｄ ５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン＞
８−アセトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンに代えて、５−アセトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを用いた他は合成例３０ｄと同様の方法で合成した（収率１００％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．８０−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．７０−２．８４（２Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｄ）；ＭＷ １４９．１９（Ｃ９Ｈ１１ＮＯ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １４９（Ｍ）＋
【０２７１】
＜合成例３６ｄ １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−ピペラジン＞
８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンに代えて、５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを用いた他は合成例３０ｄと同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４６（９Ｈ，ｍ），１．５９−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．５７（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．７８−３．８３（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｄ）；ＭＷ３１７．４３（Ｃ１８Ｈ２７Ｎ３Ｏ２）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３１７（Ｍ）＋
【０２７２】
＜合成例３７ｄ（本化合物） ２ａ−（４−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル）ブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）ピペラジンに代えて、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−ピペラジンを用いた他は合成例２１ｄと同様の方法で合成した（収率５９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．００−１．１１（１Ｈ，ｍ），１．２３−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．９０（７Ｈ，ｍ），１．９４−２．１８（３Ｈ，ｍ），２．１８−２．７７（１２Ｈ，ｍ），２．７７−２．８９（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．７７（１Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ），７．３１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｄ）；ＭＷ ４４４．６２（Ｃ２８Ｈ３６Ｎ４Ｏ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４４４（Ｍ）＋
【０２７３】
＜合成例３８ｄ ４−（１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−ピリジン＞
４−ブロモピリジン（３．２ｇ，２０ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（５０ｍｌ）をドライアイス−アセトン混合物により冷却した。この溶液に１．６Ｍブチルリチウムヘキサン溶液（１６ｍｌ，２６ｍｍｏｌ）を少量ずつ滴下し、滴下終了後３０分撹拌した。反応液にα−テトラロン（３．３ｇ，２３ｍｍｏｌ）を加え、２０分間かけて室温に戻し、更に２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル層を分液後水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチル溶液を減圧下に濃縮して得た残渣にジイソプロピルエーテル（３０ｍｌ）を加え、析出した結晶を濾取することによって上記目的物１．７ｇ（７．３ｍｍｏｌ，収率３７％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．８５（１Ｈ，ｍ），２．０４（２Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．９１（２Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４．５Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４．５Ｈｚ）；ＭＷ ２２５．２９（Ｃ１５Ｈ１５ＮＯ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２２５（Ｍ）＋
【０２７４】
＜合成例３９ｄ １−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−ピペリジン塩酸塩＞
１−ヒドロキシ−１−（４−ピリジル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（５４０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）にエタノール（２０ｍｌ）、濃塩酸（１．０ｍｌ）および酸化白金（５０ｍｇ）を加え、１気圧の水素気流中で５日間還元反応を行った。反応液から触媒を濾取し、濾液を減圧下に濃縮、残留物を乾燥後、イソプロピルアルコール（１．０ｍｌ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）を加え析出した結晶を濾取することによって上記目的物を４１０ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ，収率６８％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４３（１Ｈ，ｍ），１．６７（２Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），１．８９（２Ｈ，ｍ），２．２５（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．７７（５Ｈ，ｍ），３．２８（２Ｈ，ｔ），７．１０（４Ｈ，ｄｄ）；ＭＷ ２１５．３４（Ｃ１５Ｈ２１Ｎ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２１５（Ｍ）＋
【０２７５】
＜合成例４０ｄ（本化合物） ２ａ−（４−（４−（１，２，３，４−ヒドロナフタレン−１−イル）−ピペリジン−１−イル）ブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
１−インダニルピペラジン塩酸塩に代えて、１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−ピペリジン塩酸塩を用いた他は合成例７ａと同様の方法で合成した（収率５３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．００−１．１０（１Ｈ，ｍ），１．２０−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．６０−１．９０（１４Ｈ，ｍ），２．００−２．２５（４Ｈ，ｍ），２．５８−２．７７（４Ｈ，ｍ），２．７７−２．９５（３Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０３−７．１５（５Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｓ）；ＭＷ ４４２．６４（Ｃ３０Ｈ３８Ｎ２Ｏ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４４２（Ｍ）＋
【０２７６】
＜合成例４１ｄ（本化合物） ２ａ−（４−（４−（１−インダニル）−ピペラジン−１−イル）ブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
２ａ−（４−ブロモブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オンに代えて２ａ−（３−ブロモプロピル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オンを、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）ピペラジンに代えて１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（１−インダニル）−ピペラジンを用いた他は合成例２１ａと同様の方法で合成した（収率３０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３０−１．４１（１Ｈ，ｍ），１．４４−１．５９（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．８８（４Ｈ，ｍ），２．０３−２．１９（４Ｈ，ｍ），２．１９−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．６９（８Ｈ，ｍ），２．７５−２．９７（４Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ），７．１２−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．２８−７．３８（２Ｈ，ｍ）；ＭＷ ４１５．５８（Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１５（Ｍ）＋
【０２７７】
＜合成例４２ｄ ２−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン＞
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（７００ｍｇ，５．３ｍｍｏｌ）、酢酸（３．２ｇ，５．３ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．２ｇ，１１ｍｍｏｌ）、及びベンジルピペリドン（１．０ｇ，５．３ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（７ｍｌ）中室温で３．５時間撹拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、酢酸エチルによって反応生成物を抽出、有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムによって乾燥した。有機層から溶媒を減圧留去することによって得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離精製することによって上記目的物を９００ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ，収率５６％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５９−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．４８（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１１．５Ｈｚ），２．８１−２．９２（４Ｈ，ｍ），２．９６−２．９９（２Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．０１（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．１２（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．３３（５Ｈ，ｍ）；ＭＷ ３０６．４５（Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２）；マススペクトル ＴＳＰ ｍ／ｚ ３０７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７８】
＜合成例４３ｄ ４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル＞
２−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２８０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルオキシカルボニル（３１０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）、及び炭酸水素カリウム（２３０ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中、室温で２３時間撹拌した。反応液にジクロロメタンを加え、水、及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムによって乾燥した。有機層から溶媒を減圧留去することによって得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離精製することによって上記目的物を３００ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ，収率９６％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５１−１．６５（４Ｈ，ｍ），１．８６−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．６４（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１１．４Ｈｚ），２．８１−２．９０（６Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．９９−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．２８−７．３９（５Ｈ，ｍ）；ＭＷ ３５０．４６（Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ２）；マススペクトル ＴＳＰ ｍ／ｚ ３５１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７９】
＜合成例４４ｄ ２−ピペリジン−４−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン・二臭化水素酸塩＞
４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２９０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）に２５％臭化水素酸酢酸溶液（３ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液にトルエンを加え、溶媒を減圧留去し、析出した結晶を少量の冷トルエンで洗浄し、結晶をろ取することによって上記目的物を１５０ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ，収率４８％）得た。
ＭＷ ３７８．１５（Ｃ１４Ｈ２２Ｂｒ２Ｎ２）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２１６（Ｍ−２ＨＢｒ）＋
【０２８０】
＜合成例４５ｄ（本化合物） ２ａ−（４−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−ブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
１−（１−インダニル）ピペラジン塩酸塩に代えて２−ピペリジン−４−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン・二臭化水素酸塩を用いた他は合成例７ｄと同様の方法で合成した（収率９８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．００−１．１４（１Ｈ，ｍ），１．２４−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５４−２．００（１２Ｈ，ｍ），２．０５−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．１８−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．４１−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．９１（５Ｈ，ｍ），２．９１−３．００（２Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９９−７．０１（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１３（４Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＷ ４４３．６４（Ｃ２９Ｈ３７Ｎ３Ｏ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４４３（Ｍ）＋
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、塩酸塩を得た。
ＭＷ ５１６．５６（Ｃ２９Ｈ３９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４４３（Ｍ−２ＨＣｌ）＋
【０２８１】
＜合成例４６ｄ １−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イル−インダン＞
４−ブロモピリジン・塩酸塩（１．９ｇ，１０ｍｍｏｌ）を乾燥した後ジエチルエーテル（３０ｍｌ）にけん濁し、−６０℃でｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１．６Ｍ，１２ｍｌ，１９ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。反応液に１−インノダン（２．０ｇ，１５ｍｍｏｌ）を加え、その後反応液を次第に室温に戻しながら１８時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍｌ）、及び水（５０ｍｌ）を加え、反応生成物を抽出、酢酸エチル層を水洗後、無水硫酸ナトリウムによって乾燥した。抽出液から溶媒を減圧留去することによって得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離精製することによって上記目的物を４２０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ，収率２０％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．４９（２Ｈ，ｔ），２．６４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．９５−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．２９（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ），７．２３（１Ｈ，ｔ），７．３２（４Ｈ，ｍ），８．５１（２Ｈ，ｄｄ）；ＭＷ ２１１．２６（Ｃ１４Ｈ１３ＮＯ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２１１（Ｍ）＋
【０２８２】
＜合成例４７ｄ ４−インダン−１−イル−ピペリジン・一塩酸塩＞
１−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イル−インダン（５４０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）にエタノール（２０ｍｌ）、濃塩酸（０．５ｍｌ）、及び酸化白金（５０ｍｇ）を加え、常温常圧下において接触還元を行い、上記目的物の結晶を４２０ｍｇ（２．１ｍｏｌ，収率６２％）得た。
なお、常法によって塩酸塩は遊離塩基に代えた後、機器分析に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１３−１．３９（３Ｈ，ｍ），１．４９（１Ｈ，ｄｔ），１．７１（１Ｈ，ｄｔ），１．８０（１Ｈ，ｍ），１．９４（１Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｄｔ），２．５７（１Ｈ，ｄｔ），３．０５−３．０７（４Ｈ，ｍ），７．１３−７．２３（４Ｈ，ｍ）；ＭＷ ２０１．３１（Ｃ１４Ｈ１９Ｎ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２０１（Ｍ）＋
【０２８３】
＜合成例４８ｄ（本化合物） ２ａ−（４−（４−インダン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−ブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
１−（１−インダニル）ピペラジン塩酸塩に代えて４−インダン−１−イル−ピペリジン・一塩酸塩）を用いた他は合成例７ｄと同様の方法で合成した（収率５４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９８−１．１１（１Ｈ，ｍ），１．２２−１．９７（１５Ｈ，ｍ），２．０２−２．１７（３Ｈ，ｍ），２．１７−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．７５−３．００（５Ｈ，ｍ），３．０３−３．１１（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０８−７．２１（５Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＷ ４２８．６２（Ｃ２９Ｈ３６Ｎ２Ｏ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４２８（Ｍ）＋
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、塩酸塩を得た。
ＭＷ ４６５．０８（Ｃ２９Ｈ３７ＣｌＮ２Ｏ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４２８（Ｍ−ＨＣｌ）＋
【０２８４】
＜合成例１ｅ １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（１−フェニル−エチル）ピペラジン＞
９−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン−５−オンに代えて、１−ブロモエチル−ベンゼンを用いた他は合成例２３ｄと同様の方法で合成した（収率９９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），２．３０−２．４２（４Ｈ，ｍ），３．３４−３．４１（５Ｈ，ｍ），７．２１−７．３７（５Ｈ，ｍ）；ＭＷ ２９０．４１（Ｃ１７Ｈ２６Ｎ２Ｏ２）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２９０（Ｍ）＋
【０２８５】
＜合成例２ｅ（本化合物） ２ａ−（４−（４−（１−フェニル−エチル）−ピペラジン−１−イル）ブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）ピペラジンに代えて、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（１−フェニル−エチル）ピペラジンを用いた他は合成例２１ｄと同様の方法で合成した（収率２７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９７−１．０８（１Ｈ，ｍ），１．２２−１．４３（７Ｈ，ｍ），１．５７−１．８９（６Ｈ，ｍ），２．０４−２．６８（１１Ｈ，ｍ），２．７６−２．８６（１Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ），７．１９−７．３１（９Ｈ，ｍ）；ＭＷ ４１７．６０（Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１７（Ｍ）＋
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、塩酸塩を得た。
ＭＷ ４９０．５１（Ｃ２７Ｈ３７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１７（Ｍ−２ＨＣｌ）＋
【０２８６】
＜合成例３ｅ（本化合物） ２ａ−（４−（４−（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル）−ピペラジン−１−イル）ブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
１−インダニルピペラジン塩酸塩に代えて、１−（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル）−ピペラジンを用いた他は合成例７ｄと同様の方法で合成した（収率８６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．００−１．４３（８Ｈ，ｍ），１．７２−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．８９（１２Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ），７．１４−７．３７（１０Ｈ，ｍ）；ＭＷ ５１４．１１（Ｃ３２Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５１３：５１５＝３：１（Ｍ）＋
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、塩酸塩を得た。
ＭＷ ５８７．０３（Ｃ３２Ｈ３８Ｃｌ３Ｎ３Ｏ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５１３：５１５＝３：１（Ｍ−２ＨＣｌ）＋
【０２８７】
＜合成例４ｅ（本化合物） ２ａ−（４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）ブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
２ａ−（４−ブロモブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン（１９０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、４−ベンジル−ピペリジン（１１０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１２０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中、６０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチル、水を加えた。酢酸エチルにより反応生成物を抽出した後、それを飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、上記目的物を２１０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ，収率８５％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９９−１．１１（１Ｈ，ｍ），１．２１−１．６５（９Ｈ，ｍ），１．７２−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．５９−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．９４（３Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０８−７．３０（６Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＷ ４０２．５８（Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２Ｏ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４０２（Ｍ）＋
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、塩酸塩を得た。
ＭＷ （Ｃ２７Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ）４３９．０４；マススペクトル ＰＢ ｍ／ｚ ４０３（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋
【０２８８】
＜合成例５ｅ（本化合物） ２ａ−（４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）ブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
１−インダニルピペラジン塩酸塩に代えて、１−ベンジル−ピペラジンを用いた他は合成例７ｄと同様の方法で合成した（収率９９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９９−１．１０（１Ｈ，ｍ），１．２２−１．４８（３Ｈ，ｍ），１．７２−１．８９（３Ｈ，ｍ），２．０５−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．１８−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．７８（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ），７．２２−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＷ ４０３．５７（Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４０３（Ｍ）＋
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、塩酸塩を得た。
ＭＷ Ｃ２６Ｈ３５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ）４７６．４９；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４０３（Ｍ−２ＨＣｌ）＋
【０２８９】
＜合成例６ｅ ２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−プロピオニトリル＞
ベンジルピペラジン（３．５ｇ，２０ｍｍｏｌ）に氷（約８ｇ）を加え撹拌し、そこに濃塩酸（３．４ｍｌ，４０ｍｍｏｌ）を滴下、続けてアセトン（１．２ｇ，２０ｍｍｏｌ）を滴下、さらにシアン化カリウム水溶液（７Ｍ，３ｍｌ，２１ｍｍｏｌ）を滴下し、その後室温で１時間撹拌した。反応液をろ過することによって得られた結晶をクロロホルムに溶解し、それを水酸化ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することによって得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、上記目的物を１．３ｇ（５．４ｍｍｏｌ，収率２７％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４９（６Ｈ，ｓ），２．５２（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．６８（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．５１（２Ｈ，ｓ），７．２２−７．３３（５Ｈ，ｍ）；ＭＷ ２４３．３５（Ｃ１５Ｈ２１Ｎ３）；マススペクトル ＦＡＢ ｍ／ｚ ２４４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９０】
＜合成例７ｅ １−ベンジル−４−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−ピペラジン＞
フェニルマグネシウムプロミドエーテル溶液（３．０Ｍ，２．０ｍｌ，６．０ｍｍｏｌ）にアルゴン雰囲気下室温においてジエチルエーテル（１．２ｍｌ）及びベンゼン（２．５ｍｌ）に溶解した２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−プロピオニトリル（８２０ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）を滴下、滴下終了後３．５時間撹拌した。反応液に１０％塩化アンモニウム水溶液（１８ｍｌ）を加え、水層と有機層を分離した。有機層から希塩酸によって反応生成物を抽出した後、アンモニア水溶液によって水層を中和し、ふたたび酢酸エチルによって反応生成物を抽出した。酢酸エチル層を水、及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムによって乾燥した後、溶媒を減圧留去することによって得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することによって、上記目的物を３００ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ，収率３０％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３３（６Ｈ，ｓ），２．４４−２．５０（８Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｓ），７．１６−７．３０（８Ｈ，ｍ），７．５１−７．５３（２Ｈ，ｍ）；ＭＷ ２９４．４４（Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２９４（Ｍ）＋
【０２９１】
＜合成例８ｅ（本化合物） ２ａ−（４−（４−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−ピペラジン−１−イル）−ブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン＞
１−ベンジル−４−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−ピペラジン（２９０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍｌ）に溶解、その溶液に１０％パラジウム炭素（６０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１５時間撹拌した。反応液をろ過し触媒をのぞき、溶媒を減圧留去することによって粗４−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−ピペラジンを得た。得られた粗４−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−ピペラジン、２ａ−（４−ブロモブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｃｄ］インドール−２−オン（３１０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２１０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中、室温で１４時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、それを水、及び飽和食塩水で洗浄したのち溶媒を減圧留去することによって得られた残渣をジクロロメタンに溶解した。ジクロロメタン溶液を水、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層から溶媒を減圧留去することによって得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することによって、上記目的物を３３ｍｇ（０．０７６ｍｍｏｌ，収率７．７％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９７−１．１３（１Ｈ，ｍ），１．２１−１．４９（１０Ｈ，ｍ），１．７２−１．８９（３Ｈ，ｍ），２．０４−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．５７（８Ｈ，ｍ），２．５９−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．８８（１Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＷ ４３１．６２（Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３Ｏ）；マススペクトル ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４３１（Ｍ）＋
【０２９２】
＜試験例１ ５−ＨＴ７受容体との結合親和性実験＞
ヒトセロトニン５−ＨＴ７受容体サブタイプを発現する培養細胞をアッセイ緩衝液（１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、及び０．５ｍＭ ＥＤＴＡを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．４）中で収穫し、ポッター型ホモジナイザーでホモジナイズした後に、膜画分を４℃で３９０００ｇで２０分間遠心分離した。得られたペレットに、直径１０ｃｍの培養シャーレ１枚分の細胞当たり１ｍｌのアッセイ緩衝液を加えて再懸濁させ、再度ホモジナイズした。
結合実験は、最終濃度１ｎＭ［３Ｈ］−５ＣＴ（カルボキサミドトリプタミン）及び１〜１０００ｎＭの被験物質（合成例のうち、本発明の化合物（１））で行い、膜画分懸濁液１００μｌを加えて最終アッセイ容量を３００μｌにし、３７℃で３０分間インキュベーションした。ＧＦ／Ｂフィルター上で迅速濾過させることによりインキュベーションを停止させ、６ｍｌの冷却５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）で洗浄した。放射活性は液体シンチレーションカウンターで計測した。非特異的結合は１０μＭメテルゴリンにより決定し、これとの差から特異的結合を算出した。各化合物の阻害曲線よりＩＣ５０を求め、これから結合阻害定数Ｋｉを計算した。
この結合実験において本発明の化合物の多くがＫｉ値、０．１μＭ以下であることが確認された。
【０２９３】
＜試験例２ ５−ＨＴ２受容体との結合親和性試験＞
ラット脳大脳皮質を１０倍量の０．３２Ｍシュクロース液中でホモジナイズし、９００ｘｇで１０分間の遠心分離により得た上清を、さらに１１，５００ｘｇで２０分間遠心分離した。得られた沈査に５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液を加えて再懸濁後、３９，９００ｘｇで２０分間遠心分離し、得られた沈査をＰ２画分とした。
Ｐ２画分を、１ｎＭの［３Ｈ］ケタンセリン及び本発明の化合物を含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液中３７℃で１５分間インキュベーションし、反応後、ワットマンＧＦ／Ｂグラスフィルターで濾過した。フィルターの放射活性を液体シンチレーションカウンターで計測した。非特異的結合は１０μＭケタンセリンにより決定し、これとの差から特異的結合を算出した。各化合物の阻害曲線よりＩＣ５０を求め、これから結合阻害定数Ｋｉを計算した。
５−ＨＴ２のＫｉと、試験例１より得られた５−ＨＴ７のＫｉとその比を表１に示した。表１からわかるように、本願発明の化合物は５−ＨＴ７受容体に対してより選択的に結合することが明らかになった。
【０２９４】
【表１】
Figure 0004459437
【産業上の利用可能性】
【０２９５】
本発明の化合物は、クローナル細胞系に発現したヒト・セロトニン５−ＨＴ７受容体サブタイプに結合する［３Ｈ］−５ＣＴを強く阻害する。したがって本発明の化合物（１）または薬理学的に許容されるその塩は、中枢、及び末梢のセロトニン制御機能の異常によって起こりうると考えられる様々な疾患、例えば精神疾患（躁鬱、不安、精神分裂、てんかん、睡眠障害、生体リズム障害、偏頭痛など）、循環系疾患（高血圧など）、消化管機能異常などの予防もしくは治療のための医薬として有用である。

Claims (14)

  1. 一般式（１）
    Figure 0004459437
    ［式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４のハロゲン置換低級アルキル、アラルキルを表し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４のハロゲン置換低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、置換アミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイルを表す。ｎは２〜６の整数を表す。
    αは、次の式（ａ）、式（ｂ）、式（ｃ）、式（ｄ）又は式（ｅ）を表す。
    Figure 0004459437
     式（ａ）及び式（ｂ）において、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４のハロゲン置換低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシを表し、ＸはＮＲ１０、ＮＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏを表し、Ｒ１０は水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４のハロゲン置換低級アルキル、アルケニル、オキソアルキル、アラルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルバモイルアルキル、アルキルカルバモイルアルキル、アルコキシカルボニルを表し、Ｒ１１及びＲ１２は独立して水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４のハロゲン置換低級アルキルを表す。Ｙはメチレン又はカルボニルを表す。
    式（ｃ）において、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４のハロゲン置換低級アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、スルファモイル、アミノ、置換アミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アセチル、カルボキシを表し、Ｒ５は水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４のハロゲン置換低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アセチル、フェニル、置換フェニルを表す。ｋは０または１から３までの整数を表し、ｍは０または１から３までの整数を表し、Ａ及びＢは各々二重結合を介してベンゼン環、チオフェン環、フラン環、イミダゾール環、またはピラゾール環を形成する基を表す。ただし、ｋ＋ｍは１から３までの整数を表す。
    式（ｄ）及び式（ｅ）において、Ｒ４は上記と同義であり、ＧはＣＨ２、Ｓ、Ｏ、Ｃ＝Ｏを表し、ＤはＣＨ、Ｎを表し、ｐは１から３までの整数を表し、Ｅ及びＪは各々二重結合を介してベンゼン環またはピリジン環を形成する基を表す。Ｒ６及びＲ７は独立して水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４のハロゲン置換低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アセチル、フェニル、置換フェニルを表す。］
    で表される化合物または医薬的に許容されるその塩。
  2. 一般式（１ａ）
    Figure 0004459437
    ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びｎは前記と同義である。］
    で表される請求項１記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
  3. 一般式（１ａ−１）
    Figure 0004459437
    ［式中、Ｘ及びｎは前記と同義である。］
    で表される請求項２記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
  4. 一般式（１ｂ）
    Figure 0004459437
    ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ及びｎは前記と同義である。］
    で表される請求項１記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
  5. 一般式（１ｂ−１）
    Figure 0004459437
    ［式中、Ｘ、Ｙ及びｎは前記と同義である。］
    で表される請求項４記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
  6. 一般式（１ｃ）
    Figure 0004459437
    ［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｂ、ｋ、ｍ及びｎは前記と同義である。］
    で表される請求項１記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
  7. ｋ＋ｍが２である請求項６記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
  8. ｎが４である請求項６又は７記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
  9. 一般式（１ｄ）
    Figure 0004459437
    ［式中、Ｒ４、Ｇ、Ｄ、Ｅ、Ｊ、ｐ及びｎは前記と同義である。］
    で表される請求項１記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
  10. 一般式（１ｅ）
    Figure 0004459437
    ［式中、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｄ及びｎは前記と同義である。］
    で表される請求項１記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
  11. 前記１〜１０いずれか１項記載の化合物または医薬的に許容されるその塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
  12. 前記１〜１０いずれか１項記載の化合物または医薬的に許容されるその塩を含むことを特徴とする精神疾患の治療もしくは予防のための医薬組成物。
  13. 一般式（ａＱ）
    Figure 0004459437
    ［式中、ＺはＮＲ１３、ＮＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ、ＳＯ２を表し、Ｒ１３はカルバモイルアルキル、アルキルカルバモイルアルキル、アルケニル、オキソアルキルを表し、Ｒ１１及びＲ１２は独立して水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４のハロゲン置換低級アルキルを表す。Ｑは水素原子又はｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、及びベンジル基から選択される保護基を表し、Ｒ３は前記と同義である。］
    で表される化合物またはその塩。
  14. 一般式（ｂＱ）
    Figure 0004459437
    ［式中、Ｒ３、Ｙ、Ｚ及びＱは前記と同義である。］
    で表される化合物またはその塩。
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