SK285594B6 - Gama-karbolín, spôsob jeho prípravy a kompozícia s jeho obsahom - Google Patents

Gama-karbolín, spôsob jeho prípravy a kompozícia s jeho obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK285594B6
SK285594B6 SK299-2000A SK2992000A SK285594B6 SK 285594 B6 SK285594 B6 SK 285594B6 SK 2992000 A SK2992000 A SK 2992000A SK 285594 B6 SK285594 B6 SK 285594B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
alkyl
radical
hydrogen
gamma
Prior art date
Application number
SK299-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK2992000A3 (en
Inventor
Ludo Edmond Josephine Kennis
Josephus Carolus Mertens
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of SK2992000A3 publication Critical patent/SK2992000A3/sk
Publication of SK285594B6 publication Critical patent/SK285594B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Gama-karbolín vzorca (I), jeho N-oxidová forma, farmaceuticky prijateľná adičná soľ alebo stereochemicky izomérna forma, kde R1 je vodík, aryl alebo C1-6alkyl substituovaný arylom; R2 je každý nezávisle halogén, hydroxyskupina, C1-6alkyl, C1-6alkoxyskupina alebo nitroskupina; n je 0, 1, 2 alebo 3; Alk je C1-6alkándiyl; a D je prípadne substituovaný nasýtený alebo nenasýtený dusíkatý heterocyklický radikál a aryl je prípadne substituovaný fenyl; spôsob jeho prípravy a kompozícia s jeho obsahom. Gama-karbolíny vzorca (I) majú široký terapeutickýpotenciál.

Description

Vynález sa týka tetrahydro-gama-karbolínov, spôsobu ich prípravy a kompozícií (prostriedkov) s ich obsahom. Gama-karboliny podľa vynálezu majú široký terapeutický potenciál.
Doterajší stav techniky
Patenty US 4 636 563, zverejnený 13. januára 1987, a US 4 672 117/ zverejnený 9. júna 1987, opisujú 2-(heteroarylalky)-tetrahydro-gama-karbolíny, ktoré majú antipsychotické účinky. EP-A-0 705 832, zverejnený 10. apríla 1996, opisuje l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido-[3,4-b]-(indolylalkyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazolóny ako serotonergické modulátory.
Podstata vynálezu
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú nové a majú zaujímavý širokospektrálny receptor-väzbový profil. V porovnaní so štruktúrne príbuznými známymi zlúčeninami vykazujú prekvapivo väčšiu liečebnú oblasť.
Predmetom vynálezu je gama-karbolín vzorca (I)
jeho N-oxidová forma, farmaceutický prijateľná adičná soľ alebo stereochemicky izoméma forma, kde
R.1 je vodík, aryl alebo Cb6alkyl substituovaný arylom;
R2 je každý nezávisle halogén, hydroxyskupina, C|.6alkyl, Cu.alkoxyskupina alebo nitroskupina;
n je 0, 1,2 alebo 3;
Alk je C|.6alkándiyl;
D je radikál vzorca
kde každé X nezávisle znamená O, S alebo NR12;
R3 je vodík, Cb6alkyl, aryl alebo arylC,.6alkyl;
R4 je vodík, Cj^alkyl, Ci.6alkyloxyskupina, C1_6alkyl tioskupina, aminoskupina, mono- alebo di( Cj^alkyl) aminoskupina alebo mono- alebo dijarylCualkylamino skupina;
R5, R5, R7, R10, R11 a R12 každé nezávisle sú vodík alebo C,.6alkyl;
R8, R9 každý nezávisle sú vodík, Cj „alkyl alebo aryl; alebo
R4 a R9 dokopy môžu tvoriť dvoj väzbový radikál -R4 -R9 vzorca:
-CH2-CH2-CH2-CH,-CH2-CH2-CH2-ch=ch-ch2=CH,-CH=CH-CH=CH-CH=CH (a-1);
(a-2) (a-3);
(a-4); alebo (a-5);
kde jeden alebo dva atómy vodíka v uvedených radikáloch (a-1) až (a-5), každý nezávisle, môžu byť nahradené halogénom,
Cualkylom, aryl C|.,,alkylom, trifluórmetylom, aminoskupinou, hydroxyskupinou, Cj.6alkyloxy alebo C|.oalkyl karbonyloxy skupinou; alebo kde je to možné, môžu byť dva geminálne atómy vodíka nahradené C|.salkylidcnom alebo arylC1.6alkylidénom; alebo -R4 -R9- môžu tiež byť
S-CH2-CH2s-ch2-ch2-ch2S-CH=CHNH-CH2-CH2nh-ch2-ch2-ch2NH-CH=CHNH-CH=NS-CH=NCH-CH-O (a-6);
(a-7);
(a-8);
(a-9);
(a-10);
(a-11);
(a-12);
(a-13); alebo (a-14);
kde jeden, alebo kde je to možné dva alebo tri, atómy vodíka v uvedených radikáloch (a-6) až (a-14) každý nezávisle môže byť nahradený C .ealkylom alebo arylom; a aryl je fenyl alebo fenyl substituovaný halogénom alebo C|.6alkylom.
Ako sa bude používať v nasledujúcich definíciách, znamená termín halogén generické označenie pre fluór-, chlór-, bróm- a jódskupinu. Termín C|.4alkyl definuje priamy alebo rozvetvený reťazec nasýtených uhľovodíkov majúcich od 1 do 4 atómov uhlíka, ako je napríklad metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyletyl, 1,1 -dimetyletyl, 2-mctylpropyl a podobné. Termín C^alkyl znamená, že zahrnuje C|.4alkyl a jeho vyššie homológy majúce 5 alebo 6 atómov uhlíka, ako je napríklad pentyl, hexyl alebo podobné. Termín Ci.10alkyl je myslený tak, že zahrnuje C|.f.alkylové radikály a ich vyššie homológy majúce 7 až 10 atómov uhlíka, ako je napríklad heptyl, oktyl, nonyl, decyl a podobné. Termín Ci.4alkándiyl definuje dvojväzbový priamy a rozvetvený reťazec alkándiylových radikálov majúcich od 1 do 4 atómov uhlíka, ako je napríklad metylén, 1,2-etándiyl, 1,3-propándiyl, 1,4-butándiyl a podobné; termín C|.6alkándiyl znamená, že zahrnuje C|.4alkándiyl a ich; vyššie homológy, majúce od 5 do 6 atómov uhlíka, ako je napríklad 1,5-pentándiyl, 1,6-hexándiyl a podobné. Termín C^f.alkylidén definuje dvojväzbový priamy a rozvetvený reťazec alkylidénových radikálov majúcich od 1 do 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylén, etylidén, 1 -propylidén, 1-butylidén, 1-pentylidén, 1-hexylidén a podobné.
Ako sa tiež používa ďalej termín benzyl sa týka fenylmetylu. Ďalšími názvami pre termín τ-karbolín sú 5H-pyrido[4,3-b]indol, 3-azakarbazol a 3-azarbazol.
Adičné soli, ako sa tu uvádzajú, znamenajú, že obsahujú formy terapeuticky účinnej adičnej soli, ktorú sú schopné zlúčeniny vzorca (I) tvoriť s vhodnými kyselinami, ako sú napríklad anorganické kyseliny, ako napríklad halogenovodikové kyseliny, napr. kyselina chlorovodíková alebo bromovodíková; sírová; dusičná; fosforečná a podobné kyseliny; alebo organické kyseliny, ako je napríklad kyselina octová, propánová, hydroxyoctová, mliečna, pyrohroznová, malónová, oxalová, malónová, jantárová, maleínová, fumá rová, jablčná, vínna, citrónová, metánsulfónová, etánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, cyklámová, salicylová, p-aminosalicylová, pamoová a podobné kyseliny.
Farmaceutický prijateľné adičné soli, ako sú uvedené, takisto znamenajú, žc zahrnujú terapeuticky účinnú netoxickú bázu, konkrétne kovové alebo amínové formy adičných soli, ktoré sú zlúčeniny vzorca (I) schopné tvoriť. Uvedené soli môžu byť bežne získané spracovaním zlúčenín vzorca (I) obsahujúcich kyslé vodíkové atómy s príslušnými organickými a anorganickým bázami, ktorými sú napríklad amónne soli, soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín, ako sú soli lítne, sodné, draselné, horečnaté, vápenaté a podobné, soli s organickými bázami, ako napríklad benzatínom, N-metyl-D-glukamínom, soľami hydrabamínu a soľami s aminokyselinami, ako je napríklad arginín, lyzín a podobne.
Naopak, uvedené formy soli môžu byť konvertované spracovaním s príslušnou bázou alebo kyselinou na voľnú kyselinu alebo bázickú formu.
Termín adičná soľ, ako sa tu používa, zahrnuje takisto solváty, ktoré sú schopné zlúčeniny vzorca (I) tvoriť a uvedené solváty sú takisto zahrnuté do rozsahu tohto vynálezu. Príkladmi týchto solvátov sú napr. hydráty, alkoholáty a podobne.
N-oxidové formy zlúčenín vzorca (I) sú mienené, že zahrnujú tie zlúčeniny vzorca (I), kde jeden alebo niekoľko atómov dusíka je oxidovaný na takzvaný N-oxid.
Termín „stereochemicky izomérne formy“, ako sa tu používa, definuje všetky možné izomérne formy, ktoré môžu zlúčeniny vzorca (I) mať. Ak nebude uvedené alebo zmienené niečo iné, chemické označenie zlúčenín znamená zmes všetkých možných stereochemicky izomémych foriem uvedených zmesí obsahujúcich všetky diastereoizoméry a enantioméry základnej molekulovej štruktúry.
Niektoré zlúčeniny vzorca (I) môžu tiež existovať vo svojich tautomémych formách. Tieto formy, aj keď nie sú explicitne uvedené v uvedenom vzorci, sú považované za patriace do rozsahu predloženého vynálezu.
Kedykoľvek sa bude ďalej uvádzať termín „zlúčeniny vzorca (I)“, znamená to, že tiež zahrnujú ich N-oxidové formy, ich farmaceutický prijateľné adičné soli a ich stereochemicky izomérne formy.
Špeciálna skupina zlúčenín zahrnuje tie zlúčeniny vzorca (I), kde platí jedno alebo viac z nasledujúcich obmedzení:
1. R2 je halogén, hydroxyskupina, Ci.6alkyl alebo Ci_6alkoxy skupina;
2. n jc 0 alebo 1;
3. Alk je C^alkándiyl; prednostne Alk je 1,2-etándiyl;
4. D je radikál vzorca (a), kde R3 je C].6alkyl, aryl alebo arylC|.6alkyl; R4 je aminoskupina, mono- alebo di(C,.6alkyl)-aminoskupina; alebo -R4-R5- jc radikál vzorca (a-2) alebo (a-5) kde jeden alebo dva atómy vodíka môžu byť každý nezávisle nahradené halogénom, Ci.6alkylom, trifluórmetylom alebo C|.6alkyloxyskupinou, alebo -R4-R5- je radikál vzorca (a-6), (a-7), (a-8), (a-11), (a-13) alebo (a-14), kde jeden, alebo kde je to možné dva atómy vodíka každý nezávisle môžu byť nahradené CXalkylom;
5. D je radikál vzorca (b) a R6 a R7 sú výhodne metyl;
6. D je radikál vzorca (c) a R8 je výhodne vodík, metyl alebo fenyl;
7. D je radikál vzorca (d), kde R4 je aryl, a prípadne R9 je 4-fluórfenyl, a piperidinový kruh je naviazaný na pozíciu 3alebo 4- na zvyšku molekuly;
8. D je radikál vzorca (e), kde X je S alebo NH a R10 je vodík; alebo
9. D je radikál vzorca (f), kde X je S alebo NCH3.
V prípade, že n je 1, je substituent R2 výhodne umiestený na 6-, 7- alebo 8-pozícii časti r-karbolínu, prednostne na 7-, 8-pozícii, a R2 je prednostne chlór , fluór-, metyl, hydroxyalebo metoxy-.
Výhodne D je radikál vzorca (a), (d), (e) nebo (f).
Zaujímavá skupina zlúčenín zahrnuje tie zlúčeniny vzorca (I), kde R1 je vodík alebo aryl; R2 je halogén alebo Cj_6alkyl; n je 0 alebo 1; Alk jc C^alkándiyl; D je radikál vzorca (a) alebo (e), predovšetkým radikál vzorca (a), kde R3 je C^alkyl, a -R4-R5- je radikál vzorca (a-2), (a-5), (a6), (a-7) alebo (a-8), kde jeden, alebo kde je to možné dva atómy vodíka každý nezávisle môžu byť nahradené Ct. ealkylom, alebo D je radikál vzorca (e), kde X je S alebo NH a R10 je vodík.
Ďalšia zaujímavá skupina zlúčenín zahrnuje tie zlúčeniny vzorca (I), kde R1 je vodík alebo Ct.5alkyl; R2 je halogén, C|_6alkyl alebo C1.6alkoxyskupina; n je 0 alebo 1; Alk je Cj-e alkándiyl; D je radikál vzorca (a) alebo (f), predovšetkým radikál (a), kde R4 je aminoskupina, mono- alebo di(Cl.6alkyl)-aminoskupina alebo mono- alebo di(arylC|_6. alkyl)aminoskupina; alebo -R4-R5- je radikál vzorca (a-2),(a-5),(a-6), (a-7), (a-8) alebo (a-11), kde jeden, alebo kde je to možné dva atómy vodíka každý nezávisle môžu byť nahradené C, (,alkvlom alebo D je radikál vzorca (f) kde X je NR12.
Ešte ďalšia zaujímavá skupina zlúčenín zahrnuje tie zlúčeniny vzorca (1), kde R2 je halogén, hydroxyskupina, C).6alkyl alebo Ci.6alkoxyskupina; n je 0 alebo 1; Alk je C|.4alkándiyl; D je radikál vzorca (a), (e) alebo (f), predovšetkým radikál vzorca (a), kde R3 je C|_4alkyl, R4 je aminoskupina, alebo -R4-R5-je radikál vzorca (a-2) alebo (a-5), kde jeden alebo dva atómy vodíka každý nezávisle môžu byť nahradené halogénom, C1.6alkylom, trifluórmetylom alebo C,.6 alkoxyskupinou, alebo -R4-R5- je radikál vzorca (a-6), (a-7), (a-8), (a-11), (a-13) alebo (a-14), kde jeden, alebo kde je to možné dva atómy vodíka každý nezávisle môžu byť nahradené C|.6alkylom, alebo radikál vzorca (e) kde X je S alebo NR12 a R10 je vodík, alebo radikál vzorca (f), kde X je S alebo NR12.
Ešte ďalšia zaujímavá skupina zlúčenín zahrnuje tie zlúčeniny vzorca (I), kde R1 je vodík, C6alkyl alebo aryl; R2 je halogén, C1.6alkyl alebo C1.6alkoxyskupina; n je 0 alebo 1; Alk je C^alkándiyl; D je radikál vzorca (a), (d) alebo (e), predovšetkým radikál vzorca (a), kde R3 je C]_6alkyl alebo aryIC|.f,alkyl, alebo -R4-R5- je radikál vzorca (a-5), kde jeden alebo dva atómy vodíka každý nezávisle môžu byť nahradené halogénom, alebo R4-R5- je radikál vzorca (a-6) alebo (a-8), alebo radikál vzorca (d), kde R9 je aryl, alebo radikál vzorca (e), kde X je S alebo NR12 a R10 je vodík.
Zvláštnymi zlúčeninami z týchto sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde R1 je vodík; n je 0 alebo 1 pričom R2 je halogén, C]_6alkyl alebo C|.6alkoxyskupina; Alk je 1,2 etándiyl a D je radikál vzorca (a) alebo (f), predovšetkým radikál vzorca (a), kde R3 je C^alkyl. R4 je aminoskupina, R5 je C].6alkyl, alebo -R4-R5- jc radikál vzorca (a-2), (a 5) (a 6), (a-7), (a-8) alebo (a-11), kde jeden atóm vodíka môže byť nahradený C,.6 alkylom, alebo radikál vzorca (f), kde X je NR12 a R11 je C, .„alkyl; a ešte výhodnejšie, kde R1 je vodík; n je 0 alebo n je 1, pričom R2 je chlór-, metyl alebo metoxyskupina; Alk je 1,2-etándiyl a D je radikál vzorca (a), kde R3 je metyl, R4 je aminoskupina, R5 je metyl, alebo -R4-R5- je radikál vzorca (a-2), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8) alebo (a-11), kde jeden atóm vodíka môže byť nahradený metylom, alebo D je radikál vzorca (f), kde X je N-CH3 a R11 je metyl.
Ďalšie mimoriadne výhodné zlúčeniny sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde R1 je vodík; n je 0 alebo n je 1, pričom R2 je halogén alebo Ci^alkyl; Alk je 1,2-etándiyl a D je radikál vzorca (a), predovšetkým radikál vzorca (a), kde R3 je Cb6alkyl, R4 a R5 spoločne tvoria -R4-R5- vzorca (a-2), (a-5), (a-6), (a-7) alebo (a-8), kde jeden atóm vodíka môže byť nahradený C^lkylom; a ešte výhodnejšie, kde R1 je vodík; n je 0 alebo 1, pričom R2 je chlór-, fluór- alebo metyl; Alk je 1,2-etándiyl a D je radikál vzorca (a), kde R3 je metyl R4 a R5 spoločne tvoria -R4-R5-vzorca (a-2), (a-5), (a-6), (a-7) alebo (a-8), kde jeden atóm vodíka môže byť nahradený metylom.
Výhodná množina zlúčenín zahrnuje tie zlúčeniny vzorca (I), kde R1 je vodík, metyl, n-butyl, fenyl, benzyl alebo 4-fluórfenyl.
Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť všeobecne pripravené N-alkyláciou derivátov l,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-bjindolu vzorca (IJ) s alkylačným reakčným činidlom vzorca (Hl) postupom opísaným v EP-A-0 037 265, EP-A-0 070 053, EP-A-0 196 132 a v EP-A-0 378 255.
l>— Alk—w’ (Πί)
N alkylácia
..... > CD
Konkrétne môže medziprodukt (III), kde W1 označuje príslušnú reaktívnu odstupujúcu skupinu, ako je napríklad halogén, ako napríklad skupina chlóru, brómu alebo jódu; sulfonyloxyskupina, ako napríklad metánsulfonyloxyskupina, toluénsulfonyloxyskupina, reagovať s medziproduktom vzorca (II) v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad Ν,Ν-dimetylformamid alebo metylizobutylketón, v prítomnosti vhodnej bázy, ako je napríklad uhličitan sodný alebo trietylamín, a prípadne v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad jodid draselný.
V tejto a nasledujúcich prípravách môže byť reakčný produkt izolovaný z reakčného prostredia a, ak je to nevyhnutné, ďalej purifikovaný postupmi všeobecne známymi zo stavu techniky, ako je napríklad extrakcia, kryštalizácia, triturácia a chromatografia.
Zlúčeniny vzorca (í), kde D je radikál vzorca (d) a ktoré sú reprezentované vzorcom (I-d), môžu byť pripravené N-acyláciou medziproduktu vzorca (IV) s acylovým derivátom vzorca (V), kde W2je príslušná reaktívna odstupujúca skupina, ako je napríklad halogén, v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad chloroform, v prítomností vhodnej bázy, ako je napríklad uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný alebo trietylamín.
<IV> tl-dl
Zlúčeniny vzorca (I), kde D je radikál vzorca (C) a ktoré sú reprezentované vzorcom (I-e), môžu byť pripravené N-alkyláciou amínu vzorca (VI) s medziproduktom vzorca (Vil), kde W1 je príslušná reaktívna odstupujúca skupina, ako je napríklad halogén, v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad hydrogenuhličitan sodný alebo uhličitan sodný.
(viij Nh ČI-e}
Podobne medziprodukty (VI) môžu byť N-alkylované s medziproduktmi (VII) v prítomnosti medi.
Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť vzájomne premenené transformačnými reakciami funkčných skupín známymi zo stavu techniky.
Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť takisto konvertované na príslušné N-oxidové formy postupmi známymi zo stavu techniky pre postupy konverzie trojmocného dusíka na jeho N-oxidovú formu. Uvedená N-oxidačná reakcia sa môže všeobecne uskutočňovať reakciou východiskového materiálu vzorca (I) s príslušným organickým alebo anorganickým peroxidom. Vhodné anorganické peroxidy zahrnujú napríklad peroxid vodíka, peroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako napríklad peroxid sodný peroxid draselný; príslušné organické peroxidy môžu obsahovať peroxokyseliny, ako je napríklad kyselina benzénkarboperoxová alebo halogénom substituovaná kyselina benzénkarboperoxová, ako napríklad 3-chlórbenzénkarboperoxová kyselina, peroxoalkánové kyseliny, ako napríklad peroxooctová kyselina, alkalhydroperoxidy, ako napríklad terc.butylhydroperoxid. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad voda, nižšie alkanoly, ako napríklad etanol a podobné, uhľovodíky, ako napríklad toluén, ketóny, ako napríklad 2-butanén, halogénované uhľovodíky, ako napríklad dichlórmetán a zmesi týchto rozpúšťadiel.
Mnoho medziproduktov a východiskových materiálov sú bežne dostupné zlúčeniny alebo sú známe a môžu byť pripravené bežnými reakčnými postupmi známymi zo stavu techniky.
Napríklad niektoré z medziproduktov vzorca (111) a ich prípravy sú opísané v EP-A-0 037 265, EP-A-0 070 053. EP-A-0 096 132 a v EP-A-0 378 255.
Medziprodukty vzorca (II), kde R1 je vodík, pričom uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (Il-a), môžu byť všeobecne pripravené reakciou medziproduktu (VIII), kde P je chrániaca skupina, ako je napríklad alkyloxykarbonylová skupina, s medziproduktom vzorca (IX) v reakčne inertnom rozpúšťadle, takto sa vytvorí medziprodukt vzorca (X) a následne odobratím chrániacej skupiny použitím zo stavu techniky známych postupov, ako je napríklad zmiešanie medziproduktu vzorca (X) s hydroxidom draselným v 3-propanolu. Podobne môže medziprodukt vzorca (IX) ďalej reagovať s reakčnou látkou vzorca (XI), kde R1 je rovnaké ako R1, ale iné ako vodík a W4 je vhodná odstupujúca skupina, ako je napríklad halogén, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad triamid hexametylfosforečný a podobné, v prítomnosti príslušnej bázy, ako je napríklad hydrid sodný, a takto vznikne medziprodukt vzorca (XII), z ktorého môže byť potom odohraná chrániaca skupina postupmi známymi zo stavu techniky a získa sa zlúčenina vzorca (II), kde R1 je iné ako vodík, a uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (Il-b).
(ll-b) <xu> (11-ä)
N-alkvláelí (Ci
(XV)
Medziprodukty vzorca (IV) môžu byť pripravené N-alkyláciou medziproduktu vzorca (II) s medziproduktom vzorca (XIII), kde P je chrániaca skupina, ako je napríklad alkyloxykarbonylová skupina, a W5 je vhodná odstupujúca skupina, ako je napríklad P-toluénsulfonyloxyskupina a podobné, vo vhodnom reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad Ν,Ν-dimetylformamid, a v prítomnosti príslušnej bázy, ako je napríklad uhličitan sodný. Z takto vytvoreného medziproduktu môže byť odohraná chrániaca skupina postupmi známymi zo stavu techniky.
(H) (xurí (W
Medziprodukty vzorca (VI) môžu byť pripravené N-alkyláciou medziproduktu vzorca (II) s medziproduktom vzorca (XIV), kde P je chrániaca skupina, ako je napríklad alkyloxykarbonylová skupina a W6 je vhodná odstupujúca skupina, ako je napríklad halogén, v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad metylizobutylketón, v prítomnosti príslušnej bázy, ako je napríklad uhličitan sodný, a prípadne v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad jodid draselný. Z takto vytvoreného medziproduktu môže byť odobraná chrániaca skupina postupmi známymi zo stavu techniky.
<n>
r.1
R»
P-N-Alk-W i / H— N—Alk íxrv) (vi)
Medziprodukty vzorca (VI), kde Alk je 1,3 propándiyl a R10 je vodík, pričom uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (VI-3), môžu byť výhodne pripravené reakciou medziproduktu vzorca (II) s akrylonitrilom v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad 2-propanol, a v prítomnosti vhodného katalyzátora, ako je napríklad kvartéma amóniová zlúčenina, napr. Aliquat 336, a takto sa pripraví nitrilový derivát vzorca (XV), ktorý môže byť potom redukovaný na príslušné aminoderiváty použitím zo stavu techniky známych redukčných metód, ako je napríklad použitie vodíka s Raneyovým niklom ako katalyzátorom v metanole, pripadne v prítomnosti amoniaku.
Medziprodukty vzorca (VI), kde Alk je 1,4-butándiyl a R10 je vodík, pričom uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (VI-4), môžu byť výhodne pripravené reakciou medziproduktu vzorca (II) s medziproduktom vzorca (XVI), kde E7 je príslušná odstupujúca skupina, ako je napríklad halogén, v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad metylizobutylketón, a v prítomnosti vhodnej bázy, ako jc napríklad uhličitan sodný, a pripadne v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad jodid draselný, a takto sa pripraví nitrilový derivát vzorca (XVII), ktorý môže byť potom redukovaný na príslušný aminoderivát použitím zo stavu techniky známych redukčných metód, ako j c napríklad, použitie vodíka s Raneyovým nikom ako katalyzátorom v metanole, pripadne v prítomnosti amoniaku.
N-alkvlácla
h2n— (ch^ (ΧΥΓ) (XVU)
Niektoré zlúčeniny vzorca (I) a niektoré medziprodukty v predloženom vynáleze obsahujú aspoň jeden asymetrický atóm uhlíka. Čisté stereochemicky izoméme formy uvedených zlúčenín a uvedených medziproduktov môžu byť získané použitím zo stavu techniky známych postupov. Diastereoizoméry je možné napríklad oddeliť fyzikálnymi postupmi, ako sú selektívna kryštalizácia a chromatografické postupy, ako je roztrepávanie, kvapalinová chromatografia a podobné metódy. Enantioméry môžu byť získané z racemických zmesí s vhodnými resolvujúcimi činidlami, ako sú napríklad chirálne kyseliny, na zmesi diastereoizomémych solí alebo zlúčenín; potom fyzikálnym rozdelením uvedených zmesí diastereoizomémych solí alebo zlúčenín, napríklad, selektívnou kryštalizáciou alebo chromatografickými metódami, ako je kvapalinová chromatografia a podobne metódy; a napokon konverziou uvedených oddelených diastereoizomémych solí alebo zlúčenín na príslušné enantioméry.
Čisté stereochemicky izoméme formy zlúčenín vzorca (I) môžu tiež byť získané z čistých stereochemicky izomérnych foriem príslušných medziproduktov a východiskových materiálov s tým, že uvedené reakcie prebiehajú stereošpecificky. Čisté a zmesové stereochemicky izoméme formy zlúčenín vzorca (I) sú uvažované za zahrnuté do rozsahu predloženého vynálezu.
Zlúčeniny vzorca (1), ich farmaceutický prijateľné adičné soli, stereochemicky izoméme formy, alebo ich N-oxidové formy, všetky majú zvláštnu afinitu k receptorom serotonínu, ako sú 5-hydroxytryptamínové receptory 5HTra 5-HT2-typu, a majú antagonistický, čiastočne antagonistický alebo agonistický účinok. Okrem ich afinity k serotogénnym receptorom sa viažu predložené zlúčeniny tiež ako ligandy na a2- alebo dopamínové receptory, alebo selektívne inhibujú re-absorpciu serotonínu. Tento širokospektrálny profil viazania receptorov predložených zlúčenín im poskytuje veľké terapeutické využitie. Sú využiteľné pri kontrole chorôb, ktoré sú charakteristické poruchami serotogénneho systému, predovšetkým zasiahnutím receptorov
5HT2-typu. Preto sú vhodné na liečenie chorôb centrálnej nervovej sústavy, zahrnujúcich psychotické poruchy, ako je napríklad schizofrénia, stavy napätia a depresia, neurózy, psychózy, bipoláme poruchy, agresívne správanie, stavy úzkosti a podobné. Ďalej je serotonín potenciálnym broncho- a vazokonstriktorom, a preto môžu byť uvedené zlúčeniny pôsobiace ako antagonisty na receptory serotonínu takisto použité proti hypertenzii a vaskulámym poruchám, ako je migréna a poruchy spojené s migrénou. Zlúčeniny regulujúce serotogénny systém boli spájané s mnohými ďalšími vlastnosťami, ako je potlačenie apetitu a podpora straty hmotnosti, čo sa môže prejaviť ako účinné v boji proti obezite; zmiernenie symptómov spojených pri závislých osobách s pokusmi o prerušenie pitia a fajčenia; a tiež s gastrointestinálnymi poruchami, ako je kinetická porucha hrubého čreva.
Tiež inhibičná aktivita zvláštnej skupiny predložených zlúčenín na re-absorpciu serotonínu prispieva k účinnosti pri liečení napätia a depresívnych stavov.
Ďalším znakom predložených zlúčenín je to, že majú antagonistickú aktivitu proti centrálnemu a2-adrenoreceptoru. Centrálne a2-adrenoreceptor antagonisty sú známi, že zvyšujú uvoľňovanie noradrenalínu blokovaním presynaptických a2-adrenoreceptorov, ktoré uplatňujú inhibujúcu kontrolu nad uvoľňovaním neurotransmiterov. Zvýšením koncentrácií noradrenalínu môžu byť ct2-adrenoreceptory predovšetkým použite na liečenie alebo prevenciu depresie a sú tiež potencionálne vhodné na liečenie Alzheímerovej choroby a demencie, rovnako ako je známe, že a2-antagonisty promotujú uvoľňovanie acetylcholínu (Tellez a kol.. 1997, J. Neurochem. 68:778-785).
Zvláštna skupina predložených zlúčenín vykazuje výraznú afinitu pre dopaminergické receptory, ktoráje v kombinácii s afinitou k serotonergickým receptorom terapeuticky významná v liečení psychóz.
Väzbový profil 5-HT4 receptora zlúčenín vzorca (I) je diskutovaný vo farmakologickom príklade C. 1. Väzbový profil pre ďalšie receptory, ako sú a2-adrenergické alebo dopaminergické receptory, môže byť doložený použitím analogických štúdií viazania rádioligandu. Ďalej môžu byť serotonergické vlastnosti uvedených zlúčenín doložený „testom apomorfínu, tryptamínu, norepinefrínu (ATN) na potkanoch“, opísanom v Árch. Int. Pharmacodyn., 227, 238-253 (1977).
Predložený vynález sa tiež týka zlúčenín vzorca (I), ako sú definované, na použitie ako liečivo. Tiež sa predložený vynález týka použitia predložených zlúčenín na výrobu liečiv na liečenie depresii, úzkosti a psychóz.
Z hľadiska použiteľnosti predmetných zlúčenín pri liečení alebo prevencii uvedených chorôb poskytuje predložený vynález spôsob liečenia teplokrvných živočíchov trpiacich týmito chorobami, konkrétne depresiami, stavmi úzkosti a psychózami, a uvedený postup zahrnuje systémové podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) N oxidovej formy alebo ich farmaceutický prijateľnej adičnej soli, účinných pri liečení porúch spojených so serotonergickým systémom.
Všeobecne sa uvažuje, že účinné terapeutické denné množstvo by malo byť od 0,01 mg/kg do asi 4 mg/kg telesnej hmotnosti. Presná dávka, ktorá sa má použiť pri liečení akejkoľvek z uvedených porúch, musí byť subjektívne stanovená ošetrujúcim lekárom. Obsiahnuté rozmanitosti zahrnujú mnoho chorôb a veľkosť, vek a schému odpovede pacienta.
S cieľom podávania musia byť predmetné zlúčeniny formulované do rôznych farmaceutických prostriedkov obsahujúcich farmaceutický prijateľný nosič a ako účinnú zložku terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca (I). Pri príprave farmaceutických prostriedkov podľa tohto vynálezu je účinné množstvo konkrétnej zlúčeniny, výhodne vo forme adičnej soli alebo vo forme voľnej kyseliny, alebo vo forme bázy ako účinnej zložky, spojené do dokonalej zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom, ktorý môže byť zo širokej skupiny foriem v závislosti od formy prípravku, požadovanej na podanie. Tieto farmaceutické prostriedky sú požadované v jednotkovej dávkovej forme vhodnej prednostne na podanie orálne, perkutánne alebo parenterálne injekciou. Napríklad pri príprave prostriedkov v orálnej dávkovej forme môže byť použité akékoľvek obvyklé farmaceutické médium, ako sú napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobné, v prípade orálnych kvapalných prostriedkov, ako sú suspenzie, sirupy, elixíry a roztoky, alebo pevné nosiče, ako sú škroby, cukry, kaolín, mazadlá, spojivá, dezintegračné látky a podobné v prípade práškov, piluliek, kapsuliek alebo tabliet. Vzhľadom na svoje jednoduché podanie sú najvýhodnejšou formou orálnej dávkovej jednotky tablety a kapsulky, v ktorých sa väčšinou používajú pevné farmaceutické nosiče. V prípade parenterálnych prostriedkov obvykle obsahuje nosič sterilnú vodu, aspoň veľkú časť, aj keď môžu byť zahrnuté ďalšie zložky, napríklad napomáhajúce rozpusteniu. Môžu byť napríklad pripravené injekčné roztoky, v ktorých obsahuje nosič fyziologický roztok a roztok glukóz. Môžu byť napríklad pripravené injekčné roztoky, v ktorých nosič zahrnuje fyziologický roztok, roztok glukózy alebo zmes fyziologického a glukózového roztoku. Injekčné roztoky obsahujúce zlúčeniny vzorca (I) môžu byť formulované v oleji s cieľom predĺženia pôsobenia. Vhodnými olejmi na tieto ciele sú napríklad arašidový olej, sezamový olej, bavlníkový olej, kukuričný olej, sójový olej, syntetické glycerolestery mastných kyselín s dlhým reťazcom a zmesi týchto a ďalších olejov. Môžu byť tiež pripravené injekčné suspenzie a v tomto prípade môžu byť použité príslušné kvapalné nosiče, suspendačné látky a podobné. V prostriedkoch vhodných na perkutánne podanie obsahuje nosič voliteľne látku zvyšujúcu penetráciu a/alebo vhodné navlhčovadlo, prípadne kombinovane s vhodnými prísadami akejkoľvek povahy v malých množstvách, pričom tieto prísady nesmú mať žiadne výrazne škodlivé účinky na kožu. Uvedené prísady majú uľahčovať podanie na kožu a/alebo majú pomáhať pri príprave požadovaných prostriedkov. Tieto prostriedky sa podávajú rôznymi cestami, napríklad ako transdermálna náplasť, ako nános alebo ako masť. Na prípravu vodných prostriedkov sú obvykle vhodnejšie adičné soli zlúčenín vzorca (I) vďaka svojej zvýšenej rozpustnosti vo vode oproti príslušnej voľnej bázickej alebo voľnej kyslej forme.
Predovšetkým je výhodné formulovať uvedené farmaceutické kompozície s cieľom uľahčiť podávanie a jednotnosť dávky v jednotkovej dávkovej forme. Jednotková dávková forma používaná tu v opise a patentových nárokoch označuje fyzicky samostatné jednotky schopné jednotného podávania, keď každá jednotka obsahuje dopredu stanovené množstvo účinnej látky vypočítané s cieľom poskytnúť požadovaný terapeutický účinok, v spojení s požadovaným farmaceutickým nosičom. Príkladmi týchto jednotkových dávkových foriem sú tablety (vrátane delených alebo poťahovaných tabliet), kapsulky, pilulky, balíčky práškov, oblátky, injekčné roztoky alebo suspenzie, obsah kávovej lyžičky, obsah polievkovej lyžice a podobné a ich oddelené násobky.
Nasledujúce príklady sú uvažované len ako ilustratívne a neobmedzujú rozsah predloženého vynálezu.
SK 285594 Β6
Príklady uskutočnenia vynálezu
A. Príprava medziproduktov Príklad Al
a) Zmes etyl-4-oxo-l-piperidínkarboxylátu (0,23 mol) a 4 (benzyloxy)-fenylhydrazínu (0,23 mol) v etanole (400 ml) bola miešaná a refluxovaná 5 hodín. Reakčná zmes bola miešaná cez noc pri teplote miestnosti. Pevná látka bola odfiltrovaná a premytá na filtri s H2O/2-propanolom (200 ml). Zrazenina bola rozpustená v CHCI (300 ml), premytá vodou (2 x 50 ml), sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok kryštalizoval z CH3CN (300 ml) a bol ochladený na 0°C. Získaná zrazenina bola odfiltrovaná a sušená. Bolo získaných 51,0 g (63 %) etyl-1,3,4,5-tetrahydro-8-fenylmetoxy)-2H-pyrido/4,3-b/indol-2-karboxylátu (medziprodukt 1).
b) Zmes medziproduktu (1) (0,09 mol) v N,N-dimetylformamide (200 ml) bola miešaná pri 10 °C pod prietokom dusíka. Hydrid sodný (60 %; 0,1 mol) bol pridaný po častiach. Zmes bola miešaná počas 1 hodiny pri teplote miestnosti, potom bola ochladená na 5 °C. Po kvapkách bol pridaný benzylbromid (0,1 mol). Miešanie pokračovalo dve hodiny. Zmes bola ochladená na 10 °C a naliata do studenej vody (500 ml). Táto zmes bola extrahovaná CH2C12 (2 x 250 ml). Oddelená organická vrstva bola premytá vodou (100 ml), sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Pevný zvyšok bol premytý CH3CN (50 ml), ochladený a získaná zrazenina bola odfiltrovaná a sušená, za získania 30,0 g (76 %) etyl-l,3,4,5-tetrahydro-8-(fenylmetoxy)-5-(fenyl-metyl)-2H-pyrido/4,3-b/indol-2-karboxylátu (medziprodukt 2).
c) Zmes medziproduktu (2) (0,067 mol) a KOH (0,67 mol) v 2-propanole (250 ml) bola miešaná a refluxovaná počas 5 hodín. Rozpúšťadlo bolo odparené. Bola pridaná voda (300 ml) a organické rozpúšťadlo bolo azeotropicky odohrané. Zrazenina bola odfiltrovaná a rozpustená v CH2C12 (300 ml). Organický roztok bol sušený, filtrovaný a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol premytý v CH3CN (50 ml), odfiltrovaný a sušený, bolo získaných 22,7 g (92 %) 2,3,4,5-tetrahydro-8-(fenylmetoxy)-5-(fenylmetyl)-1 H-pyrido/4,3-b/indolu (medziprodukt 3).
d) Zmes medziproduktu (3) (0,062 mol) v metanole (400 ml) a tetrahydrofuráne (100 ml) bola ohriata na 50 °C, až bola úplne rozpustená. Tento roztok bol hydrogenovaný pri 50 °C s paládiom na drevenom uhlí (10 %; 5 g) ako katalyzátorom. Po absorpcii H2 (1 ekvivalent) bola hydrogenácia zastavená a s cieľom rozpustiť zrazeninu bola pridaná kyselina octová. Katalyzátor bol odfiltrovaný a filtrát bol okyslený HCl/2-propanolom (30 ml). Zrazenina bola odfiltrovaná, suspendovaná v CH3CN (100 ml), odfiltrovaná a sušená. Bolo získaných 14,5 g (74 %) 2,3,4,5 tetrahydro-5-(fenylmetyl)-1 H-pyrido/4,3-b/indol-8-olu monohydro chloridu (medziprodukt 8).
Príklad A2
a) Zmes 2,3,4,5-tetrahydro-8-metyl-lH-pyrido/4,3-b/indolu, (0,079 mol), etyl-3-chlórpropánamidu (0,097 mol), Na2CO3 (15 g) a jodid draselný (0,1 g) v metylizobutylketóne (350 ml) bola miešaná a refluxovaná cez noc. Reakčná zmes bola prefiltrovaná a filtrát bol odparený, a bolo získaných 20 g ( 80 %) etyl-[3-(l,3,4,5-tetrahydro-8-mctyl-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)-propyl]karbamátu (medziprodukt 10).
b) Zmes medziproduktu (10) (0,063 mol) a KOH (35 g) v 2-propanole (300 ml) bola miešaná a refluxovaná cez noc. Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol miešaný vo vode a táto zmes bola extrahovaná s metylizobutylketónom.
Oddelená organická vrstva bola sušená, odfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný kolónovou chromatografiou cez silikagél (eluens: CH2C12 /(CH3OH/NH3) 85/15). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené, bolo získaných 7 g (46 %) 1,3,4,5-tetrahydro-8 metyl-2H-pyrido/4,3-b]mdol-2-propánamínu (medziprodukt 11).
Príklad A3
a) Zmes 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyl-lH-pyrido[4,3-b]indolu (0,07 mol), akrylonitrilu (0,14 mol) a Aliquatu 336 (3 kvapky) v 2-propanole (150 ml) bola miešaná a refluxovaná počas 30 minút. Reakčná zmes bola ochladená v ľadovom kúpeli a získaná zrazenina bola odfiltrovaná, premytá diizopropyléterom (50 ml) a sušená, a bolo získaných 14,5 g (87 %) l,3,4,5-tetrahydro-5-metyl-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-propánnitrilu (medziprodukt 15).
b) Zmes medziproduktu (15) (0,06 mol) v CH3OH/NH3 (400 ml) bola hydrogenovaná pri 20 °C s Raneyovým niklom (3 g) ako katalyzátorom. Po absorpcii vodíka (2 ekvivalenty) bol katalyzátor odfiltrovaný a filtrát bol odparený, a bolo získaných 14,6 g l,3,4,5-tetrahydro-5-metyl-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-propánamínu (medziprodukt 16).
Príklad A4
a) Zmes l,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido[4,3-b]indolu (0,2 mol) a l-(fenylmetyl)-4-piperidinónu (0,2 mol) v metanole (700 ml) bola hydrogenovaná pri 50 °C s paládiom na drevenom uhlí (10 %; 3 g) ako katalyzátorom za prítomnosti tiofénu (4 %; 2 ml). Po absorpcii vodíka (1 ekvivalent) bol katalyzátor odfiltrovaný a filtrát bol odparený, a bolo získaných 69 g 2,3,4,5-tetrahydro-2-[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-lH-pyrido[4,3-b]indolu (medziprodukt 24).
b) Zmes medziproduktu (24) (0,20 mol) v metanole (700 ml) bola hydrogenovaná pri 50 °C s paládiom na drevenom uhlí (10 %; 3 g) ako katalyzátorom. Po absorpcii vodíka (1 ekvivalent) bol katalyzátor odfiltrovaný a filtrát bol odparený. Zvyšok kryštalizoval z diizopropyléteru/CH3CN. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená, a bolo získaných 44,1 g (86,4 %) 2,3,4,5-tetrahydro-2-(4-piperidinyl)-lH-pyrido[4,3-b]indolu (medziprodukt 25).
Nasledujúce medziprodukty boli pripravené podľa niektorého z uvedených príkladov:
Tabuľka 1
ľledzlpr. č. Pr. C . D R1 R* Fyzik dáta tespl.top. y °C
4 Ale H CHj H HCi
5 Ale H H HCI
6 Ale H CíHrCHr H HCI; 242.5*C
7 Ale (CHjJrNH: H 7-CI
9 Ald H H 8-OH HCI
12 A2 CH, •H 100°C
13 A2 (CHifc-NHj H 8-CI
14 A2 (CHjJj-NHz H 7-CI
17 A3 (CHjJj-NHj H H
1S A3 H H
19 A3 H R-F 108.4‘C
20 A3 ÍCHOrNHi H 8-F
21 A3 H 8-CHj
22 A3 (CHiJa-NH, H 8-OCHj
23 A3 (CHOj-NHí H 8-OCH,
26 Ale H 8-F
B. Príprava zlúčenín vzorca (I)
Príklad B.1
a) Zmes 6-(2-brómetyl)-3,7-dimetyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-ónu monohydrobromidu (0,017 mol), medziproduktu (9) (0,015 mol) a uhličitanu sodného (0,075 mol) v metylizobutylketóne (250 ml) bola miešaná a refluxovaná počas 18 hodín. Zmes bola horúca prefíltrovaná a filtrát bol odparený. Zvyšok kryštalizoval z Ν,Ν-dimetyl-formamidu (20 ml). Zrazenina bola odfiltrovaná, premytá na filtri metanolom (5 ml) a sušená, abolo získaných 0,8 g (14 %) 3,7-dimetyl-6-[2-(l,3,4,5-tetrahydro-8-hydroxy-lH-pyrido-[4,3-b]indol-2-yl)etyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrímidin-5-ónu (zlúčenina 59).
b) 7-[2-(8-Fluór-1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]-indol-2-yl)etyl]-3,4-dihydro-8-metyl-2H,6H-pyrimido[2,l-b]-[l,3]-tiazin-6-én (zlúčenina 2) bol pripravený podobným postupom ako zlúčenina 59, ale do reakčnej zmesi bolo pridané katalytické množstvo metoxidu sodného (30 % roztok).
c) 6,7,8,9-Tetrahydro-2-metyl-3-[2-(l,3,4,5-tetrahydro-5-metyl-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)etyl]-4H-pyrido[l^-a]pyrimidin-4-ón (zlúčenina 81) bol pripravený podobným postupom ako zlúčenina 59, ale do reakčnej zmesi bolo pridané katalytické množstvo jodidu draselného.
d) (+)-l-(4-Fluórbenzoyl)-3-[(l,3,4,5-tetrahydro-5-metyl-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)metyl]piperidín (E)-2-buténdioát (1 : 1) (zlúčenina 117) bol pripravený podobným postupom ako zlúčenina 59, ale ako reakčné inertné rozpúšťadlo bol namiesto metylizobutylketónu použitý N,N-dimetylformamid.
e) 3-[2-(7-Chlór-l,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]-mdol-2-yl)etyl]-9-metoxy-2-metyl-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-4-ón (zlúčenina 20) bol pripravený podobným postupom ako zlúčenina 59, ale namiesto uhličitanu sodného bol použitý trietylamín.
f) 2,3-Dihydro-7-metyl-6-[2-(l,3,4,5-tetrahydro-8-hydroxymetyl-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)etyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-ón (zlúčenina 62) bol pripravený podobným postupom ako zlúčenina 117, ale namiesto uhličitanu sodného bol použitý trietylam in.
g) Zmes 6-(2-chlóretyl)-2,7-dimetyl-5H-l,3,4-tidiazol-[3,2-a]pyrimidin-5-ónu (4,2 g), l,3,4,5-tetrahydro-5H-pyrido[4,3-b]indolu (2,65 g), uhličitanu sodného (2 g), jodidu draselného (0,1 g) v 1-butanole (122 ml) bola refluxovaná 20 hodín. Reakčná zmes bola za horúca prefíltrovaná a filtrát bol odparený. Zvyšok bol purifikovaný kolónovou chromatografiou cez silikagél (eluens: CHCI3/CH3OH 95/5). Rozpúšťadlo požadovanej frakcie bolo odparené a zvyšok kryštalizoval z acetonitrilu a bolo získaných 1,6 g (28,1 %) 6-[2-( 1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)etyl]-2,7-dimetyl-5H-l,3,4-tidiazol [3,2 -a]pyrimidin-5-ónu (zlúčenina 42).
h) (r)-1 -(4-Fluórbenzoyl)-3-[2-(l,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)etyl]piperidín (E)-2-buténdioát (2 : 3) (zlúčenina 120) bol pripravený podobným spôsobom ako zlúčenina 59, ale namiesto metylizobutylketónu ako reakčne inertného rozpúšťadla bol použitý chloroform.
Príklad B.2
Zmes medziproduktu 26 (0,01 mol) a trietylamínu (0,011 mol) v chloroforme (150 ml) bola miešaná pri teplote miestnosti. Bol pridaný 4-fluór-benzoylchlorid (0,011 mol). Reakčná zmes bola miešaná 60 minút pri teplote miestnosti. Bola pridaná voda (50 ml) a zmes bola miešaná počas 10 minút. Organická vrstva bola oddelená, sušená, prefíltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol stužený v CH3CN (40 ml), odfiltrovaný a sušený, bolo získaných 2,7 g (66 %) (+)-l-(4-fluórbenzoyl)-3-[(8-fluór-1,3,4,5-tetrahyd ro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)etyl]piperidínu (zlúčenina 119).
Príklad B.3
a) Zmes 2-chlórbenzotiazolu (0,02 mol), medziproduktu 18 (0,018 mol) a hydrogenuhličitanu sodného (0,040 mol) v etanole (120 ml) bola miešaná a refluxovaná cez noc. Zmes bola ochladená a filtrovaná, až bola číra. Filtrát bol odparený. Zvyšok bol purifikovaný kolónovou chromatografiou cez silikagél (eluens: CH2CI2/CH3OH)90/10). Požadované frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok kryštalizoval z CH3CN. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená, a bolo získaných 3,4 g (50 %) Ν-2-benzotiazolyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-bután-aminu (zlúčenina 107).
b) N-2-Benzotiazolyl-8-fluór-l,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido-[4,3-b]indol-2-butánamín (zlúčenina 108) bol pripravený podobným spôsobom ako zlúčenina 107, ale uhličitan sodný bol nahradený hydrogenuhličitanom sodným a etanol bol nahradený toluénom.
Príklad B.4
Zmes 2-chlór-ÍH-benzimidazolu (0,015 mol), medziproduktu 10 (0,015 mol) a medi (0,015 mol) bola miešaná na olejovom kúpeli pri 180 °C. Zmes bola ochladená a produkt bol rozpustený v CHC13 (50 ml). Roztok bol filtrovaný cez dicalit a filtrát bol odparený. Zvyšok bol purifikovaný kolónovou chromatografiou cez silikagél (eluens: CHC13 /(CH3OH/NH3) 95/5). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol rozpustený v CH3CN (50 ml) a konvertovaný na soľ kyseliny chlorovodíkovej (1 : 2) s HCl/2-propanolom. Soľ bola odfiltrovaná, premytá na filtri studeným CH3CN (20 mi), potom sušená, a bolo získaných 1,1 g (17 %) N-lH-benzimidazol-2-yl-l,3,4,5-tetrahydro-5-metyl-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-propánamínu dihydrochloridu hemihydrátu (zlúčenina 105).
Tabuľky 2 až 8 uvádzajú zoznam zlúčenín vzorca (I), ktoré boli pripravené podľa niektorého z uvedených príkladov, ako jc uvedené v stĺpci „Pr.č.“
Tabuľka 2
Zl. Pr . č. R1 R’ -R<RS n, Fyzik, díta tepl.top. v C
1 Blc 8-í CH» -CH“CH-CH=CH- _2 225.5’C
2 Blb S-F CH» •S-CHj-CHi-CH,· 2 2O8.3*C
3 Blb 5-F CHj -S-CHrCHr 2 224.IT
4 Blc S-F CH, -CHrCHj-CJlrCHj- 2 >3«fc
S Blb 8-F CHj -S-CHsCfCH»)· 2 250.7T
6 Blc 8-F CH, •S-CH-CH- 2 2I8.1T
7 Blc 7-Cl CHj S-CH=CH- 2 219-6T
8 Blb 7-Cl CHj •S-CH=C(CH,)- 2 199.2T
9 Blc 7-Cl CH; 2 2J4.9T
10 Blc 7-C) CHj •CHrCHj-CHrCH,- 2 2024T
H Blb 7-CI CHj -S-CHrCHrCH,- 2 227.0T
12 Blb 7-Cl CH» -S-CH, CH,- 2 240.5T
13 Blc 7-Cl CH; -CíCH^CH-CHCH- 2
U Dlc 7-Cl CH, -CHeCH-CBrsCH· 2 296T
15 Bla 7-Cl CHj •CClsCH-CtCFOsCH- ? 2«FC
15 Blc 7-CJ CHj 2
17 Blc 7-Cl CHj -CH=CH-CC1»CH- 2 278Τ
15 Blc 7-Cl CHj -CH=C(CH»)-CH~C(CHj)· 2 2C8*C; futuáŕírtt' t,j.
19 Bla 7-Cl CHj -ccj=ch-cci=ch. 2 ,68’C ’
20 Blc 7-Cl CHj -C(OCH,)»CH-CH»CH- 2
21 Blc 7-CI CHj -CH=CHCH<(CHS)- 2
22 Blc 7-Cl CHj -CH=C(CH») CH*CH- 7
23 Blb S-CI CHj -S-CHbC(CH,). 2 230.4T
24 Blb 8-Cl CHj -S-CHj-CHi-CH’- 2 241.2‘C
25 Blc 8-Cl CHj •S-CH=CH- 2 215.IT
26 Blb 8-Cl CH, .S-CHrCH,. 2 218.3T
27 Blc 8-CJ CH> -CHrCHj-CHrCHj- 2 2I7.1T
28 Blc 8-C( CHj -CHoCH-CHaCH- 2 273.4*0
29 Blc 6-CH, CH» -S-CHj-CHrCHj- v 2O4.7T
30 Blc 8-CH, CH) -S-CH»CH· 2 197.9T
31 Blc 8 CH» CHj -S-CH,-CHr 2 I53.8T;HjO (11)
32 Blc 8-CHj CH; S-CHC(CHj)- 2 213.4T
33 Blc 8-CH, CH» -S-CHrCHrCH,· 2i6.rc
34 Blc 8-CH, CHj -CM»CH-CHsCH- 209.ST
Zl. e. Pr. c. R1 RJ •R'-R'- m f-vzik. dáta tepl.top. v e
35 Blc 8-CHj CH, -CHj-CHj-CHj-CHj- 2 192.8°C
36 Blc 8-CHj CHj -CHrCHrCHľCHr 2 funuW ty
37 Blc H CHj -CH=CH-CH=CH- 2 193.4’C
38 Blc H CHj •S-CH=CH- 2 2I2.8T
39 Bla H CHj -S-CH«C<CH>)- 2 274.VC
40 Blc H CHj -CHrCHrCHrCHr 2 189.1’C
41 Bla H CH, -S-CHrCHr 2 208.3®C
42 Big H CHj -S-C(CH5>N- 2 270.2’C
43 Blc H CHj -N(CHj)-CHbCH- 2 229.9‘C
4< BU H CH, -S-CHi-CHrCH;- 3 209.2'C
45 Bla H CHj -S.CHrCHj· 3 1S6.7*C
46 Bla H CHj -S-CH«C(CHj)· 3 178.6’C
47 Blc H CHj -C(CHj)=CH-CH=CH- 3 200.2‘C
48 Bla H CHj -CH=CH-CH=CH- 3
49 Bla H CHj -S-CHsCH- 3 fumar.ije.. (2:1)
5(1 Blc H fenyl -CH=CH-CH=CH· 2 issrc
51 Blc H benzyl -CH=CH-CH=CH- 2 193.5*0
52 Blc 8-OCHj CHj -CHrCHrCHrCHj- 2 202.3*C
53 Blc 8-OCH, CHj -CH=CH-CH=CH- 173.PC
54 Blb S-OcHj CHj -S-CH=C(CHj)· 2 274^eC
55 Blb 8-OCHj CHj -S-CHj-CHj- 189.2°C
56 Blb 8-OCHj CHj •S-CHrCHj-CHr 235.7*C
57 Blc X-OCHj CHj -S-CH=CH- 141,5C
58 Blc 8-OH CH, -CH«CH-CH4ľH- 219,2°C
59 Bla S-OH CHj *S-CH=C(CHj)- 254.6C
60 Blc 8-OH CHj •CHrCHrCHj-CHr 214.1‘C
61 Blc S-OH CHj -S-CH-CH- 2 198.7‘C
62 Blf 8-OH CHj -S-CHrCHr 243.2’C
63 Blf 8-OH CHj -S-CHj-CHj-CHj- 2 218.6’C
64 Blc 8-OH CHj -CH=CH-CH=CH- 3 207.5’C
65 Blc S-OH CHj -CH»C(CH,yO- 2 168.9»C
H Pr. e. R1 R’ R1 -R‘-R5- Fyzik, dáta fcee-1. top. u »C :
66 Blb 4-F- fcňyl 8-F CHj -CHrCHrCHrCHr 174.6’C
67 Blc 4-F- fenyl 8-F CHj -S-CHjCH,- 186.4*C
68 Bla 4-F- fenyl 8-F CHj S-CH-CíCH;)- 121.7eC
69 Blc benzyl H CH, -CH=CH-CH*CH- 156.6eC
70 Blc benzyl H CHj -S-CH®CH· 1652Ό
71 Blc benzyl H CHj -CHrCHrCHrCHr 132.2eC
72 Blc benzyl H CHj -S-CHrCHy l57.9eC
73 Blc benzyl 8-OH CHj -CH=CH-CH<H· 158.8’C
74 Blc benzyl 8-OH CHj •S-CH-CH- 134.9’C
75 Blc benzyl 8-OH CH, -CHrCHj-CHj-CHr 130-3’C
76 Blc benzyl 8-OH CHj -CH*CH-CH=CH-
77 Blc benzyl H •fenyl -CH*=CH-CH«=CH 183.2’C
78 B1C benzyl H benzyl •CH=CH-CH=CH- 213.3’C; fumátík'J kfi-
79 Blc CH, H fenyl -CH=CH-CH=CH- I51.2*C
80 Blc CH, H benzyl •CH=CH-CH=CH- 151,8’C
81 Blc CH, H CHj -CHi-CHj-CHj-CHr 157.7“C
82 Blc CH, H CHj -CH«CH-CH=£H· 117.6’C
83 Blc CH, H CHj -S-CHj-CHj- !52.4’C
84 Blc CHj H CHj -S-CH=CH- 152.9*0
85 Blc ÍCHjIjCHj H CHj -S-CHrCHr 158,8’0; fumú»N Í7<(2J);H:O
86 Blc fenyl H CHj -S-CHrCH,- 199.7*C
87 Blc fenyl H CHj -S-CH=CH- 172J’C
88 Blc H CHj -CH=CH'CH=CH- 1 157.3*C
89 Blc ί“!ϊ! |h CHj -CHrCHrCHj-CHj-l 163.8’C
ΤΓΤ δ. Pr. č. R1 R1 R1 m Fyzik- dáta tepl.top. m
90 BU H 8-F H 2 227.2*C
91 Blc H H CHj 2 240.0°C
92 Blc H H fenyl 2 173.9’C
93 Blc benzyl H H 2 201.9’C
94 Blc benzyl H H 3 213.6°C
95 Blc fenyl H H 2 208,9*0
121 BU H H H 4 239.4“C
Tabuľka 5
Zl. č. Pr. C. R1 1 R1 D-Alk- Fyzik .· dáta ! bepl.top. v ‘“'C |
96 Blc 4-F- fenyl 8-F 196.PC
97 Blc H 8-F «Y:- 255.6*C
98 Blc H H 240.0’C
Zl.l pr. e. e. R* R’ D-Alk- Fyzik, dáta tepl.top. m
99 Blc H H TΎ1 rr> “•Y 215.5*0
117 Bld CHj H .oVr- 202,5’C; yíť/HízíVí ^**·
118 B2 CHj H eYCl_r 148.0*C
119 B2 H 8-F /Ar- 153.5*C
120 Blh [h H ,0*0^ futnat.lijí. (2:3)
Tabuľka 7
Zl. Č. Pr. č. R* m Fyzik, dáta tepl.t-op. m **C
100 Blc NH, 2 190.?“C;H,0(2:1)
101 Blc NH, 3 170.6’C
102 Blc NH(CHi) 2 139.9’C;H,O
103 Blc NH(bcnzyl) 2 199.9'C
104 BU NH(CH,CH,CH,) 3 133.9’C
Tabuľka 8 minút pri 37 °C v celkovom objeme 0,25 ml. Reakcia bola zastavená rýchlou filtráciou a filtračné kolieska boli vyhodnotené v auto-gama spektrofotometri.
Zl. č. Pr . f:. R1 R2 X m Fyzikálne dáta teplota tof*enlá °C
105 B.4 CH3 H NH 3 257,1°C» H20 <2:1J
106 33a H H S 3 211»1®C» fumárová kys.<2«l)
1G7 03a H H S 4 179.8°C
lCfl A3b H 8-F 4 177. F.DC
109 B3b H 8-F s 3 164. fi°C
110 83b H 8-ÍKH3 s 4 13'7. Ei“C : ŕumárouá kys>.<2«l)
111 B 3b H 8-OCH3 s 3 193. 7“Ct
1.12 H R-CH3 s 3 709, HC·, HCKli?)
113 S3a H 8-CH3 s 3 226,2*0» HC1 <1.2)
114 B 3a H a-ci s 3 150. 4°C
115 B 3b H 7-Cl s 3 228,6eC; ťumárová kys.<2«3)
116 B3b H 7-61 s 4 202. l°Cí fiimárrjuá kys.
C. Farmakologický príklad
Príklad C. 1
5HT2 receptory boli merané štúdiami väzbovosti ligandov buď v homogenátoch z mozgu potkanov, alebo v membránových frakciách z L929sA buniek (myšacie bunky fibrózneho karcinómu), stabilne transfekovaných ľudským 5HT2A, receptorom cDNA.
Príprava vzorky Viazanie 5HT2 v potkaňom frontálnom kortexe
5HT2 receptory boli merané v membránovej frakcii potkanieho frontálneho kortexu. Preto boli potkany usmrtené dekapiláciou, boli odobrané mozgy a frontálny kortex bol odpítvaný. Frontálny kortex bol homogenizovaný v pufri tris-HCl 50 mM pH 7,7. Homogenát bol centrifugovaný pri 23,000 g počas 10 minút. Získaná peleta bola dvakrát premytá resuspenziou a recentrifugáciou a napokon bola peleta suspendovaná v pufri tris-HCl 50 mM pH 7,7 v riedení 100 (obj./vlhká hmotnosť tkaniva). 400 mikrolitrov homogenátu bolo inkubovaných s 1 nN do [’Hjketanserínom v celkovom inkubačnom objeme 0,5 ml počas 30 minút pri 37 °C. Inkubácia bola zastavená rýchlou filtráciou použitím mnohonásobnej manuálnej filtrácie. Filtre boli premyté dvakrát ľadovo chladným pufrom a boli spočítané na kvapalinovom scintilačnom čítači. Nešpecifické väzby boli stanovené v prítomnosti 1 μΜ methysergidu.
Viazanie 5HT2 v L929sA bunkách
L929sA bunky exprimujúce ľudské 5HT2 receptory boli kultivované v Petriho miskách v prostredí DMEM (Gibco kat. č. 41965039) obohatenom 5 % tepelne inaktivovaného fetálneho teľacieho séra a v prítomnosti penicilínu a streptomycín-sulfátu. 24 hodín pred zlúčením boli bunky indukované m-interferónom-b (1000 U/ml média). Bunky boli spojené stieraním a ccntrifugáciou pri nízkej rýchlosti (5 minút pri 1500 g). Bunky boli homogenizované a centrifugované počas 10 minút pri 23,000 g. Získaná peleta bola zriedená Tris-HCl 50 mM pH 7,7 a uskladnená pri -70 °C. Ten deň, keď prebiehal experiment boli ampulky rozmrazené a zriedené Tris-HCl-pufrom. 5HT2 receptory sú označené 0,1 nM [,25I]4-amino-N-[l-[3-(4-fluórfenoxy)propyl]-4-metyl-4-piperidinyl]-2-metoxybenzamíd dihydrátom. Membrány (0,2 ml) boli inkubovaná rádioligandom počas
Analýza dát
Spočítané dáta z testov v prítomnosti testovanej zlúčeniny boli automaticky vyjadrené ako percentá z väzieb celkovo meraných za neprítomnosti testovanej zlúčeniny. Z nich boli odvodené hodnoty pIC50(-logIC50)-hodnoty(IC50 = koncentrácia v M inhibujúca 50 % väzby špecifického rádioligandu alebo zvýšenie neurotransmiteru) a sú uvedené v tabuľke 9 („-„ znamená „nie je merané“).
Tabuľka 9
Zldč. SHTaväzba 5HVÄft- Gäzba Zlúč, č. 5HT-.- väzba 5HTÄrt-| uäzba
1 8.41 7.88 26 8.21
2 7.44 - 27 8.55
4 7.9 2S 8.91 8.12
5 8.51 30 8.79 8.08
6 9 8.19 32 9.4 835
7 8.12 7.64 33 8.35
8 8.37 8.01 35 8.43
9 8.02 7.24 36 - 6.5
10 7.59 634 37 8.49 735
11 6.24 38 8.09 7.9
12 6.21 39 8.58 8.3
13 5.83 41 7.84
14 6.38 52 7.54 7.31
15 5 53 7.75 7.63
16 6.9 67 8.74 8.36
17 6.6 68 - 8.18
18 5.6 69 7.95 -
20 6.5 86 - 8.34
21 7 89 - 8.16
22 6.2 100 83 -
23 9 8.63 108 6.26 -
24 8.71 8.07 116 5.85 1
25 8.48
Príklad C.2: Väzbová afinita in vitro pre ažreceptory
Interakcia zlúčenín vzorca (I) s a2receptormi bola testovaná v in vitro experimente viazania rádioligandov. Všeobecne, nízka koncentrácia rádioligandu s vysokou väzbovou afinitou ku konkrétnemu receptoru je inkubovaná so vzorkou tkanivového prípravku obohateného v konkrétnom receptore alebo s prípravkom z buniek exprímujucich klonované ľudské receptory v médiu pufra. Počas inkubácie sa rádioligand viaže na receptor. Keď sa dosiahne rovnováha väzieb, receptor s viazanou rádioaktivitou je oddelený od neviazanej rádioaktivity, receptor s viazanou rádioaktivitou sa spočíta. Interakcia testovaných zlúčenín s receptorom je posudzovaná v konkurencii väzbových experimentov. Do inkubačnej zmesi obsahujúcej prípravok receptora a rádioligandu sú pridávané rôzne koncentrácie testovanej zlúčeniny. Väzba rádioligandu bude inhibovaná testovanou zlúčeninou v pomere k jej väzbovej afinite a jej koncentrácii. Rádioligandom použitým na väzbu a2receptora bol Ή-clonidin a použitým tkanivovým prípravkom bol kortex z potkanov. Zlúčeniny s číslom 1 až 11, 13, 14, 16, 17, 20, 23 až 41,43, 52 až 57, 60, 63, 66 až 74, 31 až 89 a 96 až 98 poskytli inhibíciu vyššiu ako 50 % pri testovanej koncentrácii 10'6 M alebo menšej a ďalšie zlúčeniny poskytli inhibíciu menšiu ako 50 % pri testovanej koncentrácii 10'6 M.
D. Príklady zloženia „Účinná zložka“ (A.I.), ako sa používa ďalej v týchto príkladoch, označuje zlúčeninu vzorca (1), farmaceutický prijateľnú adičnú soľ, alebo ich stereochemicky izoméme formy.
Príklad D. 1
Kapsulka g A. I., 6 g laurylsulfátu sodného, 56 g laktózy, 0,8 g koloidného oxidu kremičitého a 1,2 g stearanu horečnatého sa intenzívne vzájomne premieša. Získaná zmes sa postupne plní do 1000 vhodne tvrdých želatínových kapsuliek, keď každá obsahuje 20 mg A.I.
Príklad D.2
Tablety potiahnuté filmom Príprava tablety
Zmes 100 g A.I., 570 g laktózy a 200 g škrobu je premiešaná a potom navlhčená roztokom 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g polyvinylpyrolidónu v asi 200 ml vody. Vlhká prášková zmes je preosiata, sušená a opäť preosiata. Potom je pridaná mikrokryštalická celulóza (100 g) a 15 g hydrogenovaného rastlinného oleja. To celé je dobre zmiešané a lisované do tabliet za získania 10 000 tabliet, každá s obsahom 10 mg účinnej zložky.
Poťah
Do roztoku 10 g metylcelulózy v 75 ml denaturovaného etanolu bol pridaný roztok 5 g etylacelulózy v 150 ml dichlórmetánu. Potom bolo pridaných 75 ml dichlórmetánu a 2,5 ml 1,2,3-propántriolu. 10 g polyetylénglykolu bolo roztavených a rozpustených v 75 ml dichlórmetánu. Tento roztok bol pridaný do predchádzajúceho a sem bolo potom pridaných 275 g oktadekanoátu horečnatého, 5 g polyvinylpyrolidónu a 30 ml koncentrovanej farebnej suspenzie, a to celé bolo homogenizované. Jadrá tabliet boli potiahnuté takto získanou zmesou v zariadení na poťahovanie.
Príklad D.3
Orálny roztok g Metyl 4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl-4-hydroxybenzoátu boli rozpustené vo vriacej purifikovanej vode (4 I). V 3 1 tohto roztoku bolo rozpustených najprv 10 g kyseliny 2,3-dihydroxy-butándiovej a potom 20 g A.I. Tento roztok bol spojený so zvyšnou časťou vytvoreného roztoku a 12 I 1,2,3-propántriolu a sem boli pridané 3 1 70 % roztoku sorbitolu. 40 g sacharínu sodného bolo rozpustených v 0,5 1 vody a boli pridané 2 ml malinovej a 2 ml egrešovej esencie. Tento roztok bol spojený s predchádzajúcim, bola pridaná voda q.s. do objemu 20 I za vzniku orálneho roztoku obsahujúceho 5 mg účinnej látky na obsah čajovej lyžičky (5 ml). Výsledný roztok bol naplnený do vhodných nádob.
Príklad D.4
Injekčný roztok
1,8 gramov metyl-4-hydroxybenzoátu a 0,2 gramov propyl-4-hydroxybenzoátu boli rozpustené v asi 0,5 1 vriacej vody pre injekcie. Po ochladení na asi 50 °C boli pridaná pri miešaní 4 g kyseliny mliečnej, 0,05 g propylénglykolu a 4 g A.I. Roztok bol ochladený na teplotu miestnosti a doplnený injekčnou vodou q.s. do 1 litra za vzniku roztoku obsahujúceho 4 mg/ml A.I. Roztok bol sterilizovaný filtráciou a naplnený do sterilných nádob.

Claims (9)

  1. jeho N-oxidová forma, farmaceutický prijateľná adičná soľ alebo stereochemicky izoméma forma, kde
    R1 je vodík, aryl alebo C1.6alkyl substituovaný arylom;
    R2 je každý nezávisle halogén, hydroxyskupina, Ci^alkyl,
    C, 6alkoxyskupina alebo nitroskupina;
    n je 0, 1,2 alebo 3;
    Alkje Cwalkándiyl;
    D je radikál vzorca kde každé X nezávisle znamená O, S alebo NR12;
    R3 je vodík, C|.6alkyl, aryl alebo arylCbčalkyl;
    R4 je vodík, C^alkyl, C1.6alkyloxyskupina, Ci.6alkyltioskupina, aminoskupina, mono- alebo di(Ci.6alkyl)-aminoskupina alebo mono- alebo di(arylC,.6alkyl)-aminoskupina;
    R5, R6, R7, R10, R11 a R12 každý nezávisle je vodík alebo C^alkyl;
    R8, R9 každý nezávisle je vodík, C i _6alky1 alebo aryl; alebo
    R4 a R5 dokopy môžu tvoriť dvojväzný radikál -R4-R5 vzorca: -CH2-CH2-CHj-ch2-ch2-ch2-ch2-ch=ch-ch2-Cľf-CH-CH-CH=CH-CH=CH (a-1); (a-2);
    (a-3);
    (a-4); alebo (a-5);
    kde jeden alebo dva atómy vodíka v uvedených zvyškoch (a-1) až (a-5), každý nezávisle, môžu byť nahradené halogénom, Cbf,alky!om, arylCj.jalkylom, tnfluórmetylom, aminoskupinou, hydroxyskupinou, Ci.6alkyloxyskupinou alebo Cj.10alkylkarbonyloxyskupinou; alebo kde je to možné, môžu byť dva geminálne atómy vodíka nahradené C16alkylidénom alebo arylC1.6alkylidénom; alebo -R4-R9- môžu tiež byť
    s-ch2-ch2- (a-6); s-ch2-ch2-ch2- (a-7); S-CH=CH- (a-8); nh-ch2-ch2- (a-9); nh-ch2-ch2-ch2- (a-10); NH-CH=CH- (a-11); NH-CH=N- (a-12); S-CH=N- (a-13); alebo CH=CH-O- (a-14);
    kde jeden, alebo, kde je to možné, dva alebo tri atómy vodíka v uvedených radikáloch (a-6) až (a-14) každý nezávisle môžu byť nahradené C,.„alkylom alebo arylom; a aryl je fenyl alebo fenyl substituovaný halogénom alebo C).6alkylom.
  2. 2. Gama-karbolín podľa nároku 1, kde n je 0 alebo 1 a R2 je umiestený na 6-, 7- alebo 8-pozícii gama-karbolínového zvyšku.
  3. 3. Gama-karbolín podľa nároku 1 alebo 2, kde R* je halogén, hydroxyskupina, CrĎalkyl alebo Cj.„alkoxyskupína; n je 0 alebo 1; Alk je C].4alkándiyl; D je radikál vzorca (a), kde R3 je Cb6alkyl, R4 je aminoskupina, alebo -R4-R5- je radikál vzorca (a-2) alebo (a-5), kde jeden alebo dva atómy vodíka každý nezávisle môže byť nahradený halogénom, C|.6alkylom, trifluórmetylom alebo C^alkoxyskupinou, alebo -R4-R3-je radikál vzorca (a-6), (a-7), (a-8), (a-11), (a13) alebo (a-14), kde jeden, alebo, kde je to možné dva atómy vodíka, každý nezávisle môžu byť nahradené C].6alkylom, alebo radikál vzorca (e), kde X je S alebo NR12 a R10 je vodík, alebo radikál vzorca (f), kde X je S alebo NR12.
  4. 4. Gama-karbolín podľa nároku 1 alebo 2, kde R1 je vodík; n je 0 alebo 1 pričom R* je halogén, C), „alkylskupina alebo C|.„alkoxvsk'upina: Alk je 1,2-etándiyl a D je radikál vzorca (a) kde R3 je C|.6alkyJ, R4 je aminoskupina, R5 je C|.6alkylskupina, alebo -R4-R5- je radikál vzorca (a-2), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8) alebo (a-11), kde jeden atóm vodíka môže byť nahradený C^salkylom, alebo radikál vzorca (f), kde X jé NR12 a R11 je C^alkyl.
  5. 5. Gama-karbolín podľa nároku 1 alebo 2, kde R1 je vodík; n je 0 alebo n je 1, pričom R2 je halogén alebo Cwalkyl; Alk je 1,2-etándiyl a D je radikál vzorca (a), kde R3 je Ci.6alkyl, R4 a R5 spoločne tvoria -R4-R5- vzorca (a-2), (a-5), (a-6), (a-7) alebo (a-8), kde jeden atóm vodíka môže byť nahradený C|.6alkylom.
  6. 6. Gama-karbolín podľa nároku 1, kde R1 je vodík, metyl, n-butyl, fenyl, benzyl alebo 5-fluórfenyl.
  7. 7. Gama-karbolín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 na použitie ako liečivo.
  8. 8. Kompozícia, vyznačujúca sa t ý m, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a ako účinnú zložku terapeuticky účinné množstvo gama-karbolínu podľa ktoréhokoľvek z nárokov I až 6.
  9. 9. Spôsob prípravy gama-karbolínu podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že
    a) N-alkyláciou derivátu l,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-bjindolu vzorca (II) alkylačným reakčným činidlom vzorca (III)
    D—AU-—Wi
    UIl) iii'
    2. AtayiMál a takto vytvorením zlúčeniny vzorca (I-d);
    c) alkyláciou amínu vzorca (VI), kde Alk, n, R1, R2 a Ri0 sú ako v nároku 1, medziproduktom vzorca (VII), kde W3 je príslušná reaktívna odstupujúca skupina a X je definovaný v nároku 1, v reakčne inertnom rozpúšťadle a v prítomnosti vhodnej bázy; alebo N-alkyláciou medziproduktu vzorca (VI) medziproduktom vzorca (VII) v prítomnosti medi;
    r-'Π) a takto vytvorením medziproduktu vzorca (I-e);
    d) a ak je to požadované, konvertovaním zlúčenín vzorca (I) vzájomne nasledujúcimi transformáciami, a ďalej, ak je to požadované, konvertovaním zlúčeniny vzorca (I) na terapeuticky aktívnu netoxickú adičnú soľ s kyselinou spracovaním zlúčeniny vzorca (I) kyselinou, alebo na terapeuticky aktívnu netoxickú adičnú soľ s bázou spracovaním zlúčeniny vzorca (I) bázou, alebo naopak, konvertovaním adičnej soli zlúčeniny vzorca (I) s kyselinou na voľnú bázu spracovaním tejto adičnej soli alkáliou alebo konvertovaním adičnej soli zlúčeniny vzorca (I) s bázou na voľnú kyselinu spracovaním tejto adičnej soli kyselinou; a, ak je to požadované, prípravou ich stereochemicky izomémych foriem alebo N-oxidov.
    Koniec dokumentu kde W1 označuje vhodnú reaktívnu odstupujúcu skupinu a D, Alk, N, R1 a R2 sú rovnaké ako v nároku 1, v reakčne inertnom rozpúšťadle a v prítomnosti vhodnej bázy a prípadne v prítomnosti katalyzátora;
    b) odstránením chrániacej skupiny N-chráneného medziproduktu vzorca (IV), kde P je chrániaca skupina a Alk, n, R1 a R2 sú rovnaké ako v nároku 1, a následne N-acyláciou získaného medziproduktu acylovým derivátom vzorca (V), kde W2 je vhodná reaktívna odstupujúca skupina, R10 je rovnaký ako v nároku I, v reakčne inertnom rozpúšťadle a v prítomnosti vhodnej bázy,
SK299-2000A 1997-09-08 1998-09-01 Gama-karbolín, spôsob jeho prípravy a kompozícia s jeho obsahom SK285594B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97202761A EP0905136A1 (en) 1997-09-08 1997-09-08 Tetrahydro gamma-carbolines
PCT/EP1998/005710 WO1999012926A1 (en) 1997-09-08 1998-09-01 Tetrahydro gamma-carbolines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK2992000A3 SK2992000A3 (en) 2001-03-12
SK285594B6 true SK285594B6 (sk) 2007-04-05

Family

ID=8228715

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK299-2000A SK285594B6 (sk) 1997-09-08 1998-09-01 Gama-karbolín, spôsob jeho prípravy a kompozícia s jeho obsahom

Country Status (28)

Country Link
US (2) US6303614B1 (sk)
EP (2) EP0905136A1 (sk)
JP (1) JP2001515899A (sk)
KR (1) KR100603896B1 (sk)
CN (1) CN1110496C (sk)
AT (1) ATE243209T1 (sk)
AU (1) AU752410B2 (sk)
BR (1) BR9811769A (sk)
CA (1) CA2301807A1 (sk)
CZ (1) CZ297220B6 (sk)
DE (1) DE69815700T2 (sk)
EE (1) EE04496B1 (sk)
ES (1) ES2202902T3 (sk)
HK (1) HK1029107A1 (sk)
HR (1) HRP20000108A2 (sk)
HU (1) HUP0003577A3 (sk)
ID (1) ID23954A (sk)
IL (1) IL134894A (sk)
MY (1) MY129176A (sk)
NO (1) NO315236B1 (sk)
NZ (1) NZ503096A (sk)
PL (1) PL191863B1 (sk)
RU (1) RU2208614C2 (sk)
SK (1) SK285594B6 (sk)
TR (1) TR200000616T2 (sk)
TW (1) TW531539B (sk)
WO (1) WO1999012926A1 (sk)
ZA (1) ZA988161B (sk)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1905774B1 (en) * 2003-09-17 2013-02-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Fused heterocyclic compounds as serotonin receptor modulators
CA2782783C (en) * 2003-09-17 2018-03-27 Janssen Pharmaceutical, N.V. Fused heterocyclic compounds
ATE420881T1 (de) 2003-09-17 2009-01-15 Janssen Pharmaceutica Nv Kondensierte heterocyclische verbindungen als modulatoren des serotoninrezeptors
WO2005100355A1 (ja) * 2004-04-12 2005-10-27 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 環状アミン化合物
AR052674A1 (es) 2005-02-17 2007-03-28 Wyeth Corp Derivados de indol, benzotiofeno, benzofurano e indeno cicloalquilcondensados
FR2885905A1 (fr) * 2005-05-23 2006-11-24 Trophos Sa Nouveaux composes chimiques et leurs utilisations comme medicament
WO2007009485A1 (en) * 2005-07-22 2007-01-25 Pharma C S.A. Substituted 8-phenoxy-y-carboline derivatives with 5ht1 activity
EP1951680A4 (en) * 2005-11-15 2011-08-10 Astrazeneca Ab NOVEL 2-AMINOPYRIMIDINONE DERIVATIVES AND THEIR USE
US7637410B2 (en) * 2006-10-06 2009-12-29 Tyco Healthcare Group Lp Surgical instrument including a locking assembly
JP2010540439A (ja) * 2007-09-20 2010-12-24 ディー２イー，エルエルシー 神経保護性の及び認知を向上させる性質を備えた水素化されたピリド［４，３−ｂ］インドール類のフッ素を含有する誘導体、調製するための工程、並びに使用
EP2236511A4 (en) 2007-12-21 2011-04-13 Alla Chem Llc LIGANDS OF ALPHA ADRENOCEPTORS AND OF DOPAMINE, HISTAMIN, IMIDAZOLIN AND SEROTONIN RECEPTORS AND THEIR APPLICATION THEREOF
RU2374245C1 (ru) 2008-08-22 2009-11-27 Андрей Александрович Иващенко Лиганд с широким спектром одновременной рецепторной активности, фармацевтическая композиция, способ ее получения и лекарственное средство
CN105399674B (zh) 2015-12-31 2017-02-15 青岛清原化合物有限公司 吡唑类化合物或其盐、制备方法、除草剂组合物及用途
CN106631941B (zh) * 2016-12-30 2018-09-28 青岛瀚生生物科技股份有限公司 一种2-甲基-3氯苯基甲硫醚的制备方法
GB201704325D0 (en) * 2017-03-17 2017-05-03 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds
CN110698474B (zh) * 2019-11-14 2021-11-02 福州大学 一种α位取代四氢-γ-咔啉类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3410286C2 (de) * 1984-03-21 1986-01-23 Fresenius AG, 6380 Bad Homburg Verfahren zur Trennung von Blut sowie Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens
US4672117A (en) * 1985-09-16 1987-06-09 American Home Products Corporation Antipsychotic gamma-carbolines
US4798896A (en) * 1988-01-19 1989-01-17 American Home Products Corporation Antipsychotic gamma-carboline N-oxides
DE69531476T2 (de) * 1994-09-12 2004-06-09 Lilly Industries Ltd., Basingstoke Serotonergische Modulatoren

Also Published As

Publication number Publication date
US20020103209A1 (en) 2002-08-01
ATE243209T1 (de) 2003-07-15
HUP0003577A3 (en) 2003-05-28
HK1029107A1 (en) 2001-03-23
EP1015451A1 (en) 2000-07-05
EE200000059A (et) 2000-10-16
TR200000616T2 (tr) 2000-07-21
DE69815700T2 (de) 2004-04-29
CN1110496C (zh) 2003-06-04
AU9742198A (en) 1999-03-29
TW531539B (en) 2003-05-11
KR20010022391A (ko) 2001-03-15
US6506768B2 (en) 2003-01-14
AU752410B2 (en) 2002-09-19
NO315236B1 (no) 2003-08-04
HRP20000108A2 (en) 2000-12-31
CN1269800A (zh) 2000-10-11
US6303614B1 (en) 2001-10-16
HUP0003577A2 (hu) 2001-09-28
IL134894A (en) 2005-03-20
PL191863B1 (pl) 2006-07-31
NZ503096A (en) 2001-11-30
JP2001515899A (ja) 2001-09-25
EP0905136A1 (en) 1999-03-31
CA2301807A1 (en) 1999-03-18
MY129176A (en) 2007-03-30
WO1999012926A1 (en) 1999-03-18
EE04496B1 (et) 2005-06-15
EP1015451B1 (en) 2003-06-18
BR9811769A (pt) 2000-08-29
ID23954A (id) 2000-06-08
CZ2000726A3 (cs) 2000-07-12
ES2202902T3 (es) 2004-04-01
NO20000737L (no) 2000-05-08
IL134894A0 (en) 2001-05-20
NO20000737D0 (no) 2000-02-14
SK2992000A3 (en) 2001-03-12
CZ297220B6 (cs) 2006-10-11
DE69815700D1 (en) 2003-07-24
PL339143A1 (en) 2000-12-04
KR100603896B1 (ko) 2006-07-25
ZA988161B (en) 2000-03-22
RU2208614C2 (ru) 2003-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7592454B2 (en) Substituted hexahydro-pyridoindole derivatives as serotonin receptor agonists and antagonists
US20040138230A1 (en) Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia
SK285594B6 (sk) Gama-karbolín, spôsob jeho prípravy a kompozícia s jeho obsahom
SK7032003A3 (en) Substituted pyrroloquinolines and pyridoquinolines as serotonin agonists and antagonists
PL169744B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4H-pirydo[1,2-a]pirymidynonu-4 PL PL
US20020052355A1 (en) Azabicycloalkane derivatives and therapeutic uses thereof
EP1057814B1 (en) Tetrahydrobenzindole derivatives
EP0808313B1 (en) Antipsychotic 4-(1h-indolyl-1-yl)-1-substituted piperidine derivatives
CA2254755C (en) Hexahydro-pyrido(4,3-b)indole derivatives as antipsychotic drugs
PL189549B1 (pl) Pochodna 1,2,3,4-tetrahydro-benzofuro [3,2-c] pirydyny, jej zastosowanie, kompozycja farmaceutycznai sposób wytwarzania pochodnej 1,2,3,4-tetrahydro-benzofuro [3,2-c] pirydyny
JP3681388B2 (ja) 抗アレルギー性イミダゾアゼピン
JP4580555B2 (ja) α２アンタゴニストとしてのベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類
KR100539724B1 (ko) 항정신병성약제로서의헥사하이드로-피리도(4,3-b)인돌유도체
MXPA00002342A (en) Tetrahydro gamma-carbolines