TW531539B

TW531539B - Tetrahydro gamma-carbolines

Info

Publication number: TW531539B
Application number: TW087114508A
Authority: TW
Inventors: Ludo Edmond Josephine Kennis; Josephus Carolus Mertens
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1997-09-08
Filing date: 1998-09-02
Publication date: 2003-05-11
Also published as: HUP0003577A2; IL134894A0; CN1110496C; AU752410B2; AU9742198A; RU2208614C2; CA2301807A1; PL191863B1; ATE243209T1; DE69815700D1; EE200000059A; JP2001515899A; EP1015451A1; KR100603896B1; EP1015451B1; US20020103209A1; TR200000616T2; EE04496B1; IL134894A; SK2992000A3

Description

531539 五、發明説明（

Λ· IV 二rt關於四氫卜侧，其具有寬廣治療潛力。本 i用:於其製備，包含彼等之組合物及其作為醫ί 1987年1月13日公告之US-4,636,563，及1987年6月9日八土之US-4,672，m，揭示2_(雜芳基烧基)_四氮个抗精神病活性。I"6年4月K)日公告之EP-A-_，832揭^ I，2,3,4-四氫_阳_咄啶并[3,4_b]吲哚基_烷基义3_二氫_2私笨并咪: 酮，作為5-羥色胺能調節劑。 '、本發明之化合物係為新穎的，並具有令人感興趣之廣效受體結合分佈形態。在與結構上相關之已知化合物比較時 ’其令人驚訴地顯示較大治療廣度。本發明係關於下式化合物 —-—Λ

(i) I斧荨 f

rfih rXl 5 V D一Aik 坪' 其N-氧化物形式，藥學上可接受之加成鹽及立體化學異構物形式，其中：經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I,"丨~丨«衣丨丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R1為氫、Ci_6烷基、芳基或被芳基取代之Ci-6烷基； R2各獨立為鹵素、羥基、Ci_6烷基、Ci_6烷氧基或硝基； η 為0、1、2或3;

AlkgCi-%院二基； D為2(3H)苯并啐唑酮·3_基或下式基團 -3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇χ297公蝥） 531539 A*? in 五、發明説明（2 R6

>11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (a-1)； (a-2); (a-3)； (a-4)或 1' (a-5); ! 其中各X獨立表示Ο、S或NR12 ; R3為氫、Ci_6烷基、芳基或芳基6烷基； R4為氫、烷基、cw烷氧基、Ci6烷硫基、胺基、單-或一(Ci_6烷基）胺基或單_或二（芳基^乂烷基）胺基汉5，1^7，1^，1^及1^各獨立為氫或一烧基； R8與R9各獨立為氫、Cl_6烷基或芳基；或 R4與R5—起採用，可形成下式二價基團_r4_r5- -ch2-ch2-ch2- -ch2-ch2-ch2-ch2- -ch=ch-ch2- -CH2 - CH=CH--CH=CH-CH=CH- 其中該等基團（a-1)至（a-5)之一或兩個^氫原子，可各獨立 -4 - 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297^^ 531539 A? h1 五、發明説明（經濟部中央標準局員工消費合作社印製地被鹵素、Q-6烷基、芳基Ci_6烷基、三氟甲基、胺基、輕基、烷氧基或Ci_iq烷羰氧基取代；或於可能之情況下’兩個成對氫原子可被Ci_6亞烷基或芳基Ci-6亞烷基取代；或 -R4-R5-亦可為 -s-ch2-ch2- ~S-CH2-CH2-CH2--S-CH=CH- -nh，ch2-ch2--nh-ch2-ch2-ch2 -NH-CH=CH--NH-CH=N--S-CH=N--CH=CH-〇- 其中在s亥等基團（a_6)至(a_14)中之一個或於可能之情況下為兩個或三個氫原子，可各獨立地被^巧烷基或芳基取代；及芳基為苯基或被豳素或C16烷基取代之苯基。當於前文定義中使料，鹵素—詞係減基、氯基、漠基及峨基之總稱。Cl_4：^基—詞，係定義直鏈與分枝狀飽和烴，具有1至4個碳原子，例如甲基、乙基、丙基、丁基二1-甲基乙基、u-二甲基乙基、2_f基丙基等。Ci 6烷：一列’係意謂包括Cl_4炫基及其具有5或6個碳原子之高碳同：物，例如戊基、己基或其類似基團。ho烷基一詞，係思謂包括Cl_6烷基及其具有7至1〇個碳原子之高碳同系物，例如庚基、辛基、壬基、癸基等。Ci4炫二基一詞 (a-6); (a-7); (a-8); (a-9); (a-10); (a-11); (a-12); (a-13)或 (a-14);

Ίτ-ίί 續！ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ -n m· J/ —L !r· · -5- 本紙張尺錢 531539 A7 -------________ h1 五、發明説明（4 ) ^~ … 定義具有1至4個碳原子之二價直鏈或分枝鏈燒二基，例如亞甲基U乙燒一基、1，3_丙烧二基、1，4_ 丁燒二基等； Cl_6烷二基一詞，係意謂包括C卜4烷二基及其具有5或6個碳原子之咼碳同系物，例如i，5·戊烷二基、i，6_己烷二基等，Cl-6亞烷基一詞，係定義具有1至6個碳原子之二價直鏈或分枝鏈亞烷基，例如亞甲基、亞乙基、i-亞丙基、丨_亞丁基、1-亞戊基、；u亞己基等。再者，於後文中使用時，苄基一詞係指苯基甲基。關於咔咁一詞之其他名稱，係為5仏吡啶并[4,3七]吲哚、3_氮咔唾及3-氮吧唾。於本文中提及之加成鹽，係意謂包括式①化合物能夠與適當酸類开> 成之具治療活性之加成鹽形式，該適當酸類例如無機iic類’譬如氫鹵酸’如鹽酸或氫漠酸；硫酸，·確酸 ;磷酸及類似酸；或有機酸類，例如醋酸、丙酸、羥基醋酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁晞一酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲烧績酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、環己烷胺基磺酸 '柳酸、對-胺基-柳酸、雙羥萘酸及類似酸。於上文所指之藥學上可接受之加成鹽，亦意謂包括具治療活性之無毒鹼，特別是式①化合物能夠形成之金屬或胺加成鹽形式。該鹽類可合宜地以適當有機與無機驗處理含有酸性氫原子之式(I)化合物而獲得，例如銨鹽，鹼金屬與鹼土金屬鹽，如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等，與有機鹼之鹽，例如苄星(benzathine)、N-甲基-D-葡萄糖胺、海巴胺鹽， -6 - 適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21GX 297公f ) ' ~"…' '~~

m = I - I ^ ：7 丨/11^---------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本育) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 531539 Λ7 --—一~~ ________—_ H1 五、發明説明（5 ) ——" ---—~~ 及與胺基酸之鹽，此胺基酸例如精胺酸、離胺酸等。反之，可將該鹽形式以適當驗或酸處ί里，轉化成自由態酸或驗形式。 :上文使用之加成鹽一詞’亦包括式(1)化合物能夠形成之/今d 〇物，且该溶劑合物係意欲包含在本發明之範圍内。此種溶劑合物之實例為例如水合物、醇化物等。式(I)化合物-氧化物形式，係意謂包括式①化合物中之一或數個氮原子被氧化成所謂N_氧化物者。於本文中使用之立體化學異構物形式_詞，係定義式① 化合物可存在之所有可能之異構物形式。除非另有提及或指出，否則此等化合物之化學命名係表示所有可能立體化學異構物形式之混合物，該混合物含有基本分子有非對映異構物與對掌異構物。一部份式（I)化合物亦可以其互變異構形式存在。此種形式雖然並未明確地顯示於上文式中，但意欲被包含明之範圍内。 =後文任何時候使用之式①化合物一詞，係意謂亦包括 N-氧化物形式、藥學上可接受之加成鹽及所有立體显構物形式。 ^ 一組特殊化合物包括其中適用一或多個下列限制之化合物： D R2為i素、羥基、（^6烷基或Ci_6烷氧基； 2) η 為; 3) Aik為q_4烷二基；Aik較佳為1，2_乙烷二基；本紙張尺度適用中關家標準（CNS ) A视格（2ΐαχ297~^ϊ7 丨·-I·1—·「1"#衣—I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

訂 Ά-------. 531539 丨五、發明説明（6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4) D為式⑷基團，其中r3&Ci_6烷基、芳基或芳基Ci_6燒基；R4為胺基、單或二(Cl_6烷基)胺基或單_或二（芳基烷基）胺基；或-r4_r5_為式(a_2)或(a-5)基團，其中一或兩個氫原子可各獨立地被鹵素、C!·6烷基、三氟甲基或 Ci_6 烧氧基取代’或為式(a-6)、（a-7)、（a-8) ' (a 11)、（a-13)或（a-14)基團，其中一個或於可能之情況下為兩個氫原子可各獨立地被(^_6烷基取代； 5) D為式⑻基團，且{^與化7適當地為甲基； 6) D為式⑻基團，且R8適當地為氳、甲基或苯基； 7) D為式⑷基團，其中R9為芳基；且化9適當地為4_氟苯基，及六氫吡啶環係在3_或4_位置上連接至分子之其餘部份； …、ϋ 8) D為式(e)基團，其中χ為s或ΝΗ，且Rio為氫；或 9) D為式①基團，其中χ為s或nch3。若η為1，則R2取代基係適當地位在γ _味咐部份之、' 或8-位置上，較佳係在'或&位置上，且r2較佳為氯基、氟基、甲基、羥基或甲氧基。 D係適當地為式(a)、（d)、（e)或(f)基團。一組令人感興趣之化合物，包括以下之式①化合物，其中汉1為氫或芳基；R2為鹵素或。-6烷基；ng〇或i ;八也為 C^4烷二基；1)為式⑷或(e)基團，尤其是式⑷基團，其中 R 為匸1-6 烷基’及-R4-R5-為式（a-2)、（a-5)、（a-6)、（a-7)或（a-8)基團，其中一個或於可能情況下為兩個氫原子，可各獨立被ci_6烷基取代，或式(e)基團，其中χ為8且111〇為氫。 -8 —1#τι (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T I -- 1 , - I- I ^ Ρ—-- n' 本紙張尺度適用中國國家標準 (CNS ) A4規格（210X297公釐） 531539 A7 h1 五、發明説明（另一組令人感興趣之化合物，包括以下之式①化合物，其中R1為氫或Ci_6烷基；R2為鹵素' Cl-6烷基或Cl 6烷氧基 ;11為0或1 ; Aik為烷二基；D為式⑷或(f)基團，尤其是式⑻基團，其中R4為胺基、單-或二(Ci_6烷基)胺基或單· 或一（芳基Ck烧基）胺基，或為式（a 2)、（a_5)、（心6) 、（a-η、（a-8)或(a-11)基團，其中一個或於可能情況下為兩個氫原子可各獨立被(^_6烷基取代，或式①基團，其中χ 為 NR12。又另一組令人感興趣之化合物，包括以下之式①化合物，其中R2為鹵素、羥基、Ci — 6烷基或(^_6烷氧基；n為〇或工，AlkgCi^烷二基；D為式⑷、⑷或⑦基團，尤其是式⑻ 基團’其中R3為Q - 6烧基，R4為胺基，或_r4 _R5 -為式（a_2) 或(a-5)基團，其中一或兩個氫原子可各獨立被鹵素、Ci 6 烷基、三氟甲基或(^_6烷氧基取代，或_r4_r5_為式(a_6)、（a_ 7)、（a-8)、（a-11)、（a-i3)或基團，其中一個或於可能情況下為兩個氫原子可各獨立被^义烷基取代，或式⑻基團，其中X為S或NR12，且Ri〇為氫，或式⑦基團，其中乂為8 或 NR12。經濟部中央標準局員工消費合作社印製丨· ^^-I/#衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 又另一組令人感興趣之化合物，包括以下之式①化合物 ’其中Rl為氫、Cl-6烧基或芳基；112為_素、Ch烧基或 Cl-6烷氧基；n為0或l;Alk為Cl_4烷二基；D為式⑻、（d) 或(e)基團，尤其是式⑷基團，其中R3為Ci6烷基或芳基Cl_ 6烧基’或-R4-R5·為式(a-习基團，其中一或兩個氫原子可各獨立被鹵素取代，或-R4-R5-為式(a_6)或(a_8)基團，或式⑷ -9 - k紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格 (210X297公釐經濟部中央標準局員工消費合作社印製 531539 A? ----- Η1 '一, _ 五、發明説明（8 ) 基團，其中R9為芳基，或式(e)基團，其中X為S或NR12，且R1G為氳。特殊化合物為以下之式(I)化合物，其中Ri為氫；η為〇或 η為1，於是R2為鹵素、Cl_6烷基或Ci6烷氧基；八也為12_ 乙烧二基，且D為式(a)或(f)基團，尤其是式⑷基團，其中 &3為<^·6烷基，R4為胺基，R5為Ci6烷基，或_R4_R5_為式 2)、（a-5)、（a-6)、（a_7)、（a-8)或(a-11)基團，其中一個氫原子可被C! — 6烷基取代，或式(f)基團，其中x&NRi2，且Rll為 ci_6烧基；更特別是，其中R1為氫；ngO或^為丨，於是R2 為氯基、甲基或甲氧基；Aik為1，2_乙烷二基，及D為式⑻ 基團’其中R3為甲基，R4為胺基，R5為甲基，或_R4 _R5 _為式(a-2)、（a-5)、（a-6)、（a-7)、（a-8)或(a-n)基團，其中一個氫原子可被甲基取代，或D為式(f)基團，其中，且 R11為甲基。其1他特別令人感興趣之化合物為以下之式①化合物，其中R1為氫；η為0或ngi，於是R2為鹵素或。^烷基；八也為U-乙烷二基，且D為式⑻基團，尤其是式⑻基團，其中R3為烧基，&4與化5一起採用以形成具有式㈣、㈣、M)、（a-7)或（a-8)之-R4-R5-，其中一個氫原子可被燒基取代，更特別是，其中R1為氫；η&〇或，於是r2為氯基、氟基或甲基；A1k為U-乙烷二基，且D為式⑻基團，其中R3為甲基，R4R5-起採用以形成具有式㈣、（a_ 、（a·6)、（a_7)或(a-8)之-R4-^，其中一個氫原子可被甲基 _ 一 _ 10_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ 297公勢） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j .«衣_ 、11 531539 Λ7 五、發明説明（9 一組較佳化合物包括以下之式(I)化合物，其中R1為氫、甲基、正-丁基、苯基、苄基或ζμ氟苯基。式（I)化合物通常可按照£?各0,〇37,265、£?各0,070,053'£?-Α-0，1%，132及ΕΡ-Α-0,378,255中所述之程序，經由以式（m)烷基化試劑’使式⑼I，3,4,5•四氫-2Η-吡啶并[4,3-b]吲哚衍生物Ν-烷基化而製成。 f ^ » ' · — -11:11 · «* · 、 D—Aik一W1 (III) 特定言之，譬如鹵素烷磺醯氧基

V(R2)n 中間物Cm) 例如氣基、 N-烷基化 ⑴ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中w1表示適當反應性脫離基溴基或蛾基；石黃醯氧基，例如甲甲苯磺醯氧基，可與式(II)中間物反應，在對反應呈惰性之溶劑中，例如N，N_二甲基甲醯胺或甲基異丁基酮基，於適當鹼存在下，例如碳酸鈉或三乙胺，及視情況於觸媒存在下進行，例如峨化鉀。在此反應及下述反應中，可將反應產物自反應媒質中分離，及若必要則根據此項技藝中一般已知之方法進一步純化，譬如萃取、結晶化作用、研製及層析。式(I)化合物，其中D為式(e)基團，以式(i_e)表示者，可經由以式（V)醯基衍生物，其中W2為適當反應性脫離基，例如鹵素，在對反應呈惰性之溶劑中，例如氯仿，於適當鹼例如石反S文鈉或二乙胺存在下，使式（IV)中間物醯基化而製成。本、、氏張尺度適用中剛家縣（CNs ) μ規格 -11 - (210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

531539 A7 五、發明説明（10 )

式(I)化合物’其中D為式(f)基團，以式(ρρ表示者，可經由以式(VII)中間物，其中W3為適當反應性脫離基，例如鹵素，在對反應呈惰性之溶劑中，例如乙醇或甲苯，於適當驗譬如碳酸氫納或碳酸鈉存在下，使式(VI)胺烧基化而製成。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣·

(i-f)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製或者，可將中間物(vi)於銅存在下，以中間物(νπ)進行N-烷基化。可將式(I)化合物按照技藝上已知之官能基轉換反應，彼此轉化。亦可按照技藝上已知用以使三價氮轉化成為其N_氧化物形式之私序，將式(I)化合物轉化成其相應之乂氧化物形式。該=氧化反應通常可經由式①起始物質與適當有機或無機過氧化物反應以進行之。適當無機過氧化物包括例如過，化氫，鹼金屬或鹼土金屬過氧化物，例如過氧化鈉'過氧化钾，適當有機過氧化物可包括過氧酸類，例如苯碳過 • 1 I I- - k --~~--- 531539

A

五、發明説明（H 乳酸或鹵基取代之苯碳過氧酸，例如3_氯苯碳氧院酸類，例如過氧醋酸，院基過氧化氫，例如二，過基過氧化氫。適當溶#|為例如水，低錢等：？類，例如甲苯，類，例如2-丁綱，幽化：：乙: 如一氯甲烷，及此種溶劑之混合物。 1 多種中間物與起始物質係為市購可得，或為已，其可根據技藝上已知之方法製備。〇物例如，一些式（m)中間物及其製備，係描述於Ep_A_ 0’037,265、ΕΡ-Α·0,070,053、EP-A-0，196，132 及 EP-A-0,378,255 中。經濟部中央標準局員工消費合作社印製式(II)中間物，其中r1為氮，該十間物係以式㈣表示，其通常可以下述方式製備，將式（VIII)中間物，其中P為保護基，譬如烧氧魏基，與式㈤中間物，在對反應呈惰性之溶劑中反應，因此形成式(x)中間物，及接著使用技龜上已知之技術移除保護基，譬如將式(x)中間物與氫氧化鉀在 2-丙醇中混合。或者，可使式⑻中間物進一步與式㈣試劑反應，其中R1，#係與Rl相同，但不為氫，且Μ為適當脫離基，例如鹵素，在適當溶劑中，例如六甲基磷醯三胺等，於適當鹼例如氫化鈉存在下進行，因此形成式(χπ)中間物，其可接著使用技蟄上已知之技術去除保護，而造成式 (II)化合物，其中R1不為氫，該化合物係以式(n_b)表示。 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） 531539 五、發明説明（ A7 B7 12 Ρ—Ν

(νπι) R1 I ,Ν,

H Η + -Ν- (ΐχ) 去除保護

其中P為保護基 H· — ί —I I - Γ— ϋ t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式(IV)中間物可經由以式(观）中間物K r r句保護基，例如烧氧m基，及w5為適當脫離基，例如對_甲苯氧，等，使式(II)中間物Ν-烷基化而製成，在對反應呈惰性之溶劑中，例如Ν，Ν·二甲基甲醯胺，並於適當鹼例如碳酸鈉存在下進行。經如此形成之中間物，可使用技藝上已知之去保護技術進行去除保護。 -訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R1

/~>A11C-W5 1. Ν-坑基化 P—N )--► (XHI) 去除保護

式(VI)中間物可經由以式(XIV)中間物，其中P為保護基，例如烷氧羰基，且W6為適當脫離基，例如鹵素，使式(II) -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 531539

五、發明説明（13 中間物進行N_烷基化而製成，在對反應呈惰性之溶劑中，例如甲基異丁基闕，於適當驗例如碳酸納存在下，及視情況於觸媒，如魏鉀存在下進行。經如此形成之中間物，可使用技蟄上已知之去保護技術進行去除保護。 R1

R11 p—n—Aik,ψβ Η—N—Aik 1. Ν-烷基化 *---^ 2. 去除保護 R11

(VI) 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製式(VI)中間物，其中Alk為^^丙烷二基，且Rll為氫，）中間物係以式（VI-3)表示，其可適當地以下述方式製成，1 式(Π)中間物與丙烯腈，在對反應呈惰性之溶劑中，例如: 丙醇，並於適當觸媒存在下反應，例如四級銨化合物，y

Ahquat%6，因此形成式(χν)腈衍生物，其可接著使用技《上已知之還原技術，還原成其相應之胺衍生物，例如使^ 氳，及作為觸媒之阮尼鎳，在甲醇中，視情況於氨存進行。 (Π) +

式(VI)中間物，其中Aik為1，4_ 丁烷二基，且ρη為氣，卞中間物係以式（VI·4)表示，其可適當地以下述方式製備使 -15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 531539 A7 B7 五、發明説明（μ 式m勿與式_中間物反應，其如鹵素，在對反應呈惰性之溶劑中，例如甲其男 :化驗譬如碳酸納存在下，且視情況於:媒譬: 磁化鉀存在下進行，因此形成式(χνπ)腈衍使用技藝亡已知之還原技術，還原成其相應之胺；：：者例如使用氫，及作為觸媒之Ρ眉镇氨存在下進行。在甲每中，視情況於 (Π) + Nc—(CH2)3 (XVI) NC—(CH2)3 N-坑基化

(XVED H2N—(CH2)4 還原

(VI-4) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製於本發明中之-些式①化合物及一些中間物，含有至，I 一個不對稱碳原子。該化合物與該中間物之純立體化學^ 構物形式，可應用技藝上已知之程序獲得。例如，非對电異構物可藉物理方法分離，譬如選擇性結晶化作用或層和技術，例如逆流分佈、液相層析法及類似方法。對掌^卷物可得自外消旋混合物，其方式是首先以適當解析劑^ 如對莩性酸，使該外消旋混合物轉化成非對映異構物鹽^ 化合物之混合物；然後以物理方式分離該非對映異構ς函或化合物之混合物，例如藉選擇性結晶化作用或層析技^ ，如液相層析法及其類似方法；及最後轉化該已分離之^ 對映異構物鹽或化合物成為其相應之對掌異構物。式(I)化合物之純立體化學異構物形式，亦可得自適當 16 531539

A" IV 五、發明説明（15 間物與起始物質之純立體化學異構物形式，其條件是所介入之反應係以立體特異方式發生。式①化合物之純與混合立體化學異構物形式，係意欲包含在本發日狀範圍内。式(I)化口物，其藥學上可接受之加成鹽，立體化學異構物开/式或其N-氧化物形式，均顯示對5_經色胺受體之特定親和力.亥文體譬如5吨與5_叫_型之&羥色胺受體，且對其具有拮抗、部份拮抗㈣㈣用。除了其5_ 彻親和力以外，本發明化合物亦結合在％或多巴胺又體上作為配位體，或選擇性地抑制孓羥色胺再攝取。本 :明化合物之此種廣效受體結合分佈形態，使其具有大的 /口療廣度。其可用於控制以5_經色胺能系、統失調為特徵之 =病’特別疋涉及5Ητ2型受體者。其因此適於治療中搞神經系統之病症’包括精神上之病症，譬如精神分裂症張與抑_、神經官能症、精神病、兩極病症、攻擊行為、焦慮等。再者，5_羥色胺為有效之枝氣管與血管緊縮劑，及SUb，充作對於5·㈣胺受體拮抗劑之本發明化合物’亦可用於抵抗高血壓及血管病症，譬如偏頭痛及偏頭經濟部中央榡準局員工消費合作社印製痛相關病症。控制5.經色胺能系統之化合物，係鱼呼多苴他性質有關聯，譬如抑制食慾及促進體重減輕，其在消除肥胖上可证實有效；在嘗試中止喝酒與吸煙習慣之上應者中減輕戒除徵狀；以及與胃腸病症有關聯，譬如結腸失調。刀本發明之一組特定化合物對於S羥色胺再攝取之抑制活性，亦有助於治療緊張與抑鬱狀態之有效性。 ' 準(CNS ) A4 規格( -17- 210X297公羧） A7 Η*7 531539 五、發明説明（16 ) 本發=化合物之—項附加特徵，係為其具有中樞〜腎腺素受體拮抗活性。已知中搞 g3L t ^ ^ 你朴上 A·月上腺素受體拮抗劑，係猎由阻斷突觸前受體而增加去？腎上腺素之釋出，该突觸前受體係對神經遞質之釋出施加抑制栌制。藉由增加去甲腎上腺素濃度，故α2括抗劑可特別用:於治療或預防㈣，且亦有效地詩治療阿耳滋海默氏疾病與痴呆症，因已知％ _拮抗劑會促進乙醯膽鹼之釋出（TeUez等人，1997, J.Neurocliem. 68 ·· 778-785)。本發明之-組特定化合物，對多巴胺能受體展現顯著親和力’其與料5_經色胺能受體之親和力合併，在精神病之治療上具有治療重要性。式(I)化合物之5-HT2受體結合形態，係討論於藥理實例C1 中。對其他受體譬如《2_腎上腺素能或多巴胺能受體之結合形態，可使用類似之放射配位體結合研究証實。再者，本發明化合物之5_羥色胺能性質，可藉由在 Arch, bit Pharmacodyn·，227,幻8·253 (I977)中所述之”在老鼠中之阿樸嗎啡、色胺、正腎上腺素(ATN)試驗”証實。因此，本發明係關於如前文定義之式①化合物作為醫藥之用迷。本發明亦關於本發明化合物在治療抑營、焦慮及精神病之藥劑製造上之用途。鑒於主題化合物在治療或預防前述病症上之實用價值，故本發明係提供一種治療患有此種病症，特別是抑替、焦慮及精神病之溫血動物之方法，此方法包括治療上有效量之式（I)化合物、其N-氧化物或藥學上可接受之加成鹽之系 -18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公t ----—-------- __ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A Η" 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

531539 五、發明説明（17 ) 、、先投藥，以有效治療與孓羥色胺能系統有關聯之病症。一般而言’預期有效治療曰用量為約001毫克/公斤至約4晕克/公斤體重。用於治療任何上述病症之正確劑量 ’必須主觀地由負責醫師決定。所涉及之變數包括病症之嚴重性，以及病人之大小、年齡及回應型式。對投藥目的而言，可將主題化合物調配成各種醫藥組告物，其包含藥學上可接受之載劑，及治療上有效量之式江化合物作為活性成份。為製備本發明之醫藥組合物，故網作為活性成份而呈加成鹽或呈自由態酸或鹼形式之有效量特定化合物，與藥學上可接受之載劑合併成密切互混物，其可採取極多種形式，依欲供投藥之製劑形式而定。此等醫藥組合物一般期望呈較佳地適於口服、經經腸注射之單一劑量形式。例如，在製備呈口服之”且口物時’可採用任何常用醫藥媒質，在口服液體製劑譬如懸浮液、糖漿、酏劑及溶液之情況中，為例如水、二醇類、油類、醇類等；或在粉末、丸劑、膠囊及片劑況中’為固體載劑，譬如殿粉、才唐類、高嶺土、濁黏合劑、崩解劑等。由於片劑與璆囊易於投藥，故^ 服劑量單位形式，於此種情況中顯然係採用固體商梁載劑。對非經腸組合物而言，載劑水，至少佔大部份’惟可加入其他成份，例如幫助溶解：。例如，可製備可注射溶液，其中載劑包括鹽萄糠溶液或鹽水與葡萄糖溶液之混合物有: 合物之可注射溶液調配在油中，以提供長期作用有= -19- 本紙張尺度ϋ财陶(2i〇x7^i7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 、11 531539 A"? Η1 五、發明説明（18 目的用之適田 >由類為例如花生油、芝麻油、棉子油、玉米油' 黃豆油、長鏈脂肪酸之合成甘油酯，及其與其他油類之混合物。亦可製備可注射懸浮液，於此種情況中可採用適當液體載劑、懸浮劑等。在適合經皮投藥之組合物中，載^視^况包含浸透增強劑及/或適當可潤濕劑，視情況與任何性貝之適當添加劑以較少比例合併，該添加劑不會膚k成任何顯著有害作用。該添加劑可幫助對皮膚之才又蕖及/或可幫助製備所要之組合物。此等組合物可以各種方式彳又藥’例如作成經皮貼藥，作成點滴或作成軟膏 & (I)之加成鹽’由於其增加之水溶解度勝過其相應之自由悲驗或自由態酸形式，故顯然更適用於含水組合物之製備特別有利的是，為了易於投藥及劑量均勻性，故將前醫藥組合物調配成劑量單位來十^ 文將則击W #闽丄早位幵y式。於本專利說明書與申專利靶圍中使用之劑量單位开彡★ ^ ^ t ^里早位形式，係指適合作為單一劑，之物理上不連續單位，各單位含有經效果之預定量活性成份，且伴生所要心種劑量單位开”之眚… 所需要之醫藥載劑。^ 種^早位开4之實例為片劑（包括經_或塗濟部 A 標準員工消費j 合作社| 印繁 j--------- - 20 _ 本紙張尺度適用中國國CNS ) A4^m ( 210^291^^-__ 、膠囊、丸齊I、粉末包、扁片、可曰之片Μ 匙量藥、大匙量藥等，及其分離多重藥：广懸汙液、^ 下述實例係意欲說明本發明。青驗部份

Α·中間_物之製備實例AJ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 531539 Λ? ~~—-_____ ._.__ Η*7 五、發明説明（19 ) a) 將4_氧基-1-六氫吡啶羧酸乙酯(〇 π莫耳）與4_(苄氧基)_苯肼(0·23毫升）在乙醇(4〇〇毫升）中之混合物攪拌與回流5小時。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。將固體濾除，並在濾器上以1^0/2-丙醇(200毫升）洗滌。使沉澱物溶於chc13(3〇〇毫升）中，以水洗滌(2x5〇毫升），乾燥，過濾及蒸發溶劑。使殘留物自CH3 CN (3〇0毫升）結晶，並冷卻至〇。〇。將所形成之沉澱物濾除並乾燥，產生510克（63%)1，3 4 5_四氫_8_(苯基甲氧基)-2H-吡啶并[4,3_b]吲哚_2_羧酸乙酯（中間物〇。 b) 將中間物⑴(0.09莫耳）在>^以_二甲基甲醯胺(2〇〇毫升）中之混合物，在10°C及A流動下攪拌。分次添加氫化鈉（6〇% ，0·1莫耳）。將混合物在室溫下攪拌i小時，然後冷卻至5 °C。逐滴添加溴化苄(0.1莫耳）。持續攪拌2小時。使混合物冷卻至10 C，並傾倒至冷水(500毫升）中。將此混合物以 CH2C12萃取(2x250毫升）。將已分離之有機層以水（1〇〇毫升）洗務，乾餘，過濾及蒸發溶劑。固體殘留物以CH3 CN (5〇亳升）洗滌，冷卻，並將所形成之沉澱物濾除及乾燥，產生 3〇.〇克(76%) I，3,4,5•四氫_8_(苯基甲氧基)_5_(苯基甲基)_2H吡啶并[4,3_b]吲哚_2-羧酸乙酯（中間物2)。 c) 將中間物(2) (0.067莫耳）與KOH (0.67莫耳）在2-丙醇(250亳升）中之此合物稅拌及回流5小時。蒸發溶劑。添加水(3〇〇毫升）’並以共沸方式移除有機溶劑。濾出沉殿物並使其溶於CH2Cl2(3〇0毫升）中。使有機溶液乾燥，過濾及蒸發溶劑。殘留物以CHsCNpo毫升）洗滌，過濾並乾燥，產生227 克（92% ) 2,3,4,5-四氫_8_(苯基甲氧基)·5_(苯基甲基)_1Η_^ σ定并 —_____ -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ2^Γϋ —----------------------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 531539 五、發明説明（2〇 ) [4,3_b]1丨咕（中間物3)。㈣中間物(3)(_2莫耳）在甲醇_毫升）與四氫吱喊⑽ 宅升）中之⑧合物溫熱至贼，直到完全溶解為止。將此溶液在贼下，以把/炭(10% ; 5克）作為觸媒進行氯化。在吸收h2(1當量）後，使氫化作用停止，並添加醋酸(5〇毫升）以溶解沉澱物。過濾觸媒，並將濾液以Ηα/2_丙醇(3〇毫升）酸化。濾出沉澱物，使其懸浮於CH3CN(1〇〇毫升）中，過濾及乾燥，產生M·5克（娜似^氫巧苯基甲基邮吡啶并[4,3-b]吲哚|醇單鹽酸鹽（中間物8)。實例A.2 ---——· a)將2,3,4>四氫_8_甲基心沁吡啶并[4 3七]吲哚（〇 ον莫耳）、^ 氯基丙酸胺(_莫耳）、％⑺3(15克）及峨化峰⑴在甲基異丁基酮(35〇毫升）中之混合物，攪拌及回流過夜。過濾反應混合物並蒸發濾、液，產生2〇克(8〇% ) [3_(1，3 4 5_四氯_8·甲基_2H-吡啶并[4,3_b]吲哚1基）丙基]胺基甲酸乙酯（中間物叫 b)將f間物（10) (0·〇63莫耳）與K〇H (35克）在2_丙醇(3〇〇亳升 )中之、此合物攪拌及回流過夜。蒸發溶劑。將殘留物在水中攪捽，並將此混合物以甲基異丁基酮萃取。使已分離之有機層乾燥，過濾及蒸發溶劑。殘留物於矽膠上藉管柱層析純，（溶離劑·· O^O^CHgOH/NH3)8%5)。收集純溶離份，亚奈發溶劑，產生7克(46% ) i，3,4,5·四氫·8_甲基_2乩吡啶并 [4,34)]巧哚-2-丙胺（中間物⑴。實例A.3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣IT--- —.—Γ --- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 531539 Λ7 *-----Η*7 五、發明説明（21 ) 一―·…‘ ·— — a) 將2,3,4,5-四氫_5_甲基_1H_吡啶并引哚（〇〇7莫耳）、丙烯腈(0·14莫耳）及Aliquat 336 (3滴）在2-丙醇（15〇毫升）中之混合物’授拌及回流3〇分鐘。使反應混合物在冰浴上冷卻，並將所形成之沉澱物濾除，以二異丙基醚(5〇毫升）洗滌及乾燥’產生Η.5克（87% ) I，3,4,5-四氫_5_甲基_2H_吡啶并[4 3_阶引哚-2-丙腈（中間物15)。 b) 使中間物（is) (〇·〇6莫耳）在顺3 /C% 〇H (4〇〇毫升）中之混合物，於20°C下以阮尼鎳(3克）作為觸媒進行氫化。在吸收氫(2當量）後，過濾觸媒並蒸發濾液，產生^力克^七^四氫甲基-2H_吡啶并[4,3_b]吲哚I丙胺（中間物16)。實例A.4 a) 將I，2,3,4·四氫-犯_吡啶并[4,3_b]吲哚（〇 2莫耳）與笨基甲基M-六氳吡啶并酮(0·2莫耳）在甲醇(7〇〇毫升）中之混合物，在50 C下，以纪/炭（10% ; 3克）作為觸媒，於嗔吩(4% ; 2 毫升）存在下進行氫化。在吸收氫（1當量）後，過濾觸媒並蒸叙；慮液’產生69克2,3,4,5·四氫苯基甲基)4·六氫吼咬基HH-吡啶并[4,3-bH畔（中間物24)。 b) 將中間物(24)(0·20莫耳）在甲醇(700毫升）中之混合物，於5〇°C下，以鈀/炭（10% ·，3克）作為觸媒進行氫化。在吸收氫（1當量）後，過濾觸媒並蒸發濾液。使殘留物自二異丙基鍵/ CHg CN結晶。瀘、出沉殿物及乾燥，產生私1克(86 4^/ )2,3,4,5_四氩-2-(4-六氳啦。定基)·1Η_<啶并[4,3，_b]吲哚（中間物 25)。下列中間物係根據上文實例之一製成。 __ -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297^^ ~-…'----__ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

531539 Μ B7 五 '發明説明（ 22 經中標準局員工消費合作社印製 R1

y 例 B.i a)將6-〇>臭乙基)_3,7_二甲基-5H-噻唑并[3,2_a]嘧啶j酮單氫溴酸鹽（0.017莫耳）、中間物（9) (〇·〇ΐ5莫耳）及碳酸鈉（〇〇75莫耳）在甲基異丁基酮(250毫升）中之混合物，攪拌及回流18 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ -24 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 531539 A? ---—__________ h1 五、發明説明（23 ) — 一—"^ 小時。將混合物熱過濾，並蒸發濾液。使殘留物自n，n-二甲基甲醯胺（2〇毫升）結晶。濾出沉澱物，在以毫升）洗職乾燥，產纽8克_)3,7二f基^2-(1，1；：_ 四氫_8-羥基.吡啶并[4,3_b]吲哚冬基）乙基]卻_噻唑并〇] 嘧啶-5-酮（化合物59)。 ’ b) 7_[2_(8·氟基_1，3,4,5_四氫吡啶并[4,3_b]吲哚_2_基）乙基]_ Μ-二氫各甲基_2h，6H_嘧啶并[以七氾，3]噻畊6酮㈠匕合物2)係以類似化合物59之方式製備，但將催化量之甲醇鈉（3〇%溶液）加入反應混合物中。 (〇6,7,8,9-四氫_2-甲基_3_[2_(1，3,4,5_四氫_5_甲基_211_口比啶并[4,3七]· 弓丨σ木-2_基）乙基]·4Η_^： a定并[l，2_a]p密淀_4·|同（化合物81)係以類似化合物59之方式製備，但將催化量之碘化鉀加入反應混合物中。 d) (± )-1-(4-氟苯甲醯基)_3_[(1，3,4>四氫_5_甲基_2Η_吡啶并[4,3_ b]吲哚-2-基）甲基]六氫吡啶并⑹冬丁烯二酸鹽〇 : 化合物 117)，係以類似化合物59之方式製備，但使用Ν Ν-二甲基甲醯胺作為對反應呈惰性之溶劑，代替甲基異丁基酮。 e) 3_[2_(7_氣基-1，3,4,5_四氫_2Η_吡啶并[七从㈣11 朵·2-基）乙基]冬甲氧基冬甲基_4Η-吡咬并[i，2_ap密咬_4_酮（化合物2〇)係以類似化合物59之方式製備，但使用三乙胺代替碳酸鈉。 f) 2,3_二氫_7·甲基冬叫丨，3,4,5,氫各羥基·2Η_吡啶并[4,3_b]吲哚-2-基）乙基]-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-闕（化合物62)係以類似化合物1Π之方式製備，但使用三乙胺代替碳酸鈉。 g) 將 6-(2-氯乙烷)_2,7_ 二甲基·5Η-1，3,4-噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5- ___________- 25 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #衣· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 531539 五、發明説明（24 ) 酮(4.2克）、1，2,3,4_四氫_5H_吡啶并[4,3-bH哚（2.65克）、碳酸氫鈉(2克）、碘化鉀(0.1克）在1_ 丁醇（122毫升）中之混合物回流 2〇小時。將反應混合物趁熱過濾，並蒸發濾液。殘留物於石夕膠上藉管柱層析純化（溶離劑：CHC13 /CH3 OH 95/5)。蒸發所要溶離份之溶劑，並使殘留物自乙腈結晶，產生16克 (28.1% ) 6-[2-(1，3,4,5_四氫-2H·吼口定并[4,3_b]_口引口朵-2-基）乙基]_2,7·二甲基·:5Η-1，3,4-σ塞二嗤并[3,2_a]口密α定_5_酮（化合物句。 h) (± )-1-(4·氟本甲醯基)_3_[2_(ι，3,4,5_ 四氫 _2Η-σ比 ϋ定并[4,3七], 哚基)-乙基]六氫吡啶并⑹-2-丁烯二酸鹽（2 : 3)(化合物 12〇)係以類似化合物59之方式製備，但使用氯仿作為對反應呈惰性之溶劑，代替甲基異丁基酿j。實例Β.2 將中間物26 (0.01莫耳）與三乙胺（〇〇1〗莫耳）於氯仿（15〇毫升）中之混合物，在室溫下攪拌。添加氯化4•氟苯甲醯 (0.011莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌6〇分鐘。添加水 (5〇宅升），並將混合物攪拌10分鐘。分離有機層，乾燥，過濾及蒸發溶劑。使殘留物在CH3 CN (4〇毫升）中固化，過濾並乾燥，產生2·7克(66%)(± )小(4·氟苯甲醯基)_3_[(8_氟基_ I，3,4,5-四氳_2H-吡啶并[4>b]吲哚冬基）甲基]六氫吡啶（化合物 119) 〇實例B.3 a)將2_氯苯并噻唑(〇·〇2莫耳）、中間物18(〇〇18莫耳）及碳酸氫鈉（〇·〇4〇莫耳）在乙醇（120毫升）中之混合物攪拌及回=過夜。使混合物冷卻及過濾，直到澄清為止。蒸發濾液。 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210χΤ^^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

531539 AT丨 _______________ ΙΓ 五、發明説明（25 ) ~"一—— ……—- 〜-- 邊物於矽膠上藉管柱層析純化（溶離劑· 〇Η ί ί I! I ? - i 1- - I L. ; ___: _ . -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 90/10)。收集所要之溶離份，並蒸發溶劑。殘留物自結晶。濾出沉澱物並乾燥，產生34克(5〇%)Ν_2_苯并噻1基 -I，3,4,5·四氫-纽』比啶并⑷3七]吲哚冬丁胺（化合物1〇7) )Ν 2本并π塞唾基各氟基_i，3,4,5，_四氳_況_吼咬并[4，从]巧丨口朵· 厶丁胺（化合物1〇8)係以類似化合物浙之方式製備，但以碳酸氫鈉取代碳酸鈉，及以甲苯取代乙醇。實例B.4

將2-氯基-1H-苯并咪唑(0·015莫耳）、中間物莫耳）及鋼（〇·015莫耳）之混合物，於油浴中，在l8〇°C下攪拌。使混合物冷卻，並使產物溶MCHC13(50毫升）中。使溶液於代卡利特石夕藻土上過渡，並蒸發濾、液。殘留物於石夕膠上藉管柱層析純化（溶離劑·· CHCl；3/(CH3〇H/NH3)95/5)。收集純溶離份’並蒸發溶劑。使殘留物溶於CH3 CN (50毫升）中，並以 HC1/2-丙醇轉化成鹽酸鹽（1 ··幻。將此鹽濾除，於濾器上以冷CHSCN(20毫升）洗滌，然後乾燥，產生丨丨克⑴⑹队既笨并咪唾_2_基-I，3,4,5·四氳_5·甲基_2H_吼咬并[4,3七]，哚_2_丙胺二鹽酸鹽半水合物（化合物1〇5)。經濟部中央標準局員工消費合作社印製表2至8列出式(I)化合物，其係根據上文實例之一製備，如在”實例編號”攔中所指示者。表2

-27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇'〆297公f ) 531539

7 7 A B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（26 ) 化合物编號實例編號 R2 R3 -r4-r5- m 物理數據熔點(°C) 1 Blc 8-F ch3 -CH=CH-CH=CH- 2 225.5°C 2 Bib 8-F ch3 -S-CH2-CH2-CH2- 2 208.3°C 3 Bib 8-F ch3 -s-ch2-ch2- 2 224.1°C 4 Blc 8-F ch3 -ch2-ch2-ch2-ch2- 2 >300oC 5 Bib 8-F ch3 -S-CH=C(CH3)- 2 250.7°C 6 Blc 8-F ch3 -S-CH=CH- 2 218.1°C 7 Blc 7-C1 ch3 -S-CH=CH- 2 219.6°C 8 Bib 7-C1 ch3 -S-CH=C(CH3)- 2 199.2〇C 9 Blc 7-C1 ch3 -CH=CH-CH=CH- 2 214.9°C 10 Blc 7-C1 ch3 -CH2-CH2-CH2-CH2- 2 202.4°C 11 Bib 7-C1 ch3 -S-CH2-CH2-CH2- 2 227.0°C 12 Bib 7-C1 ch3 -s-ch2-ch2- 2 240.5°C 13 Blc 7-C1 ch3 -c(ch3)=ch-ch=ch- 2 14 Blc 7-C1 ch3 -CH=CH-CBr^CH- 2 296°C 15 Bla 7-C1 ch3 -CC1=CH-C(CF3)=CH- 2 260°C 16 Blc 7-C1 ch3 -ch=ch-c(ch3)=ch- 2 17 Blc 7-C1 ch3 -CH=CH-CC1=CH- 2 278°C 18 Blc 7-C1 ch3 -ch=c(ch3)-ch=c(ch3)- 2 268°C;反丁烯二酸 19 Bla 7-C1 ch3 -CC1=CH-CC1=CH- 2 268°C 20 Ble 7-C1 ch3 -C(OCH3)=CH-CH=CH- 2 21 Blc 7-C1 ch3 -CH=CH-CH=C(CH3)- 2 22 Blc 7-C1 ch3 -CH=C(CH3)-CH=CH- 2 23 Bib 8-C1 ch3 -s-ch:c(ch3)- 2 230.4°C 24 Bib 8-C1 ch3 -S-CH2-CH2-CH2- 2 241.2°C 25 Blc 8 - Cl ch3 -S-CH=CH- 2 215.8°C 26 Bib 8-C1 ch3 -s-ch2-ch2- 2 218.3°C 27 Blc 8-C1 ch3 -ch2-ch2-ch2-ch2- 2 217.1°C 28 Blc 8-C1 ch3 -CH=CH-CH=CH- 2 273.4°C 29 Blc 6-CH3 ch3 -S-CH2-CH2-CH2- 2 204.7°C 30 Blc 8-CH3 ch3 -S-CH=CH- 2 197.9°C 31 Blc 8-CH3 ch3 -S-CH2-CH2- 2 153.8°C;H20 (2:1) 32 Blc 8-CH3 ch3 -S-CH=C(CH3)- 2 213.4°C 33 Blc 8-CH3 ch3 -S-CH2-CH2-CH2- 2 216.9°C 34 Blc 8-CH3 ch3 -CH=CH-CH=CH- 2 209.8°C -28 - I-·** - Γ -I- II ik - - I Π-·· I l·—— I 11_1 ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 531539 A'7 B7 五、發明説明（27 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

化合物編號實例編號 R2 R3 -r4-r5- m 物理數據熔點〇C) 35 Blc 8-CH3 ch3 -ch2-ch2-ch2-ch2- 2 192.8°C 36 Blc 8-CH3 ch3 -ch2-ch2-ch2-ch2- 2 反丁烯二酸 37 Blc H ch3 -CH=CH-CH=CH- 2 193.4°C 38 Blc H ch3 -S-CH-CH- 2 212.8°C 39 Bla H ch3 -S-CH=C(CH3)- 2 274.1°C 40 Blc H ch3 -ch2-ch2-ch2-ch2- 2 189.1°C 41 Bla H ch3 -s-ch2-ch2- 2 208.3°C 42 Big H ch3 -S-C(CH3)=N- 2 270.2°C 43 Blc H ch3 -N(CH3)-CH=CH- 2 229.9°C 44 Bla H ch3 -s-ch2-ch2-ch2- 3 209.2°C 45 Bla H ch3 -s-ch2-ch2- 3 186.7°C 46 Bla H ch3 -s-ch=c(ch3)- 3 178.6°C 47 Blc H ch3 -C(CH3)=CH-CH=CH- 3 200.2oC 48 Bla H ch3 -CH 二 CH-CH=CH- 3 49 Bla H ch3 -S-CH=CH- 3 反丁晞二酸(2:1) 50 Blc H 苯基 -CH=CH-CH=CH- 2 188.2°C 51 Blc H 辛基 -CH=CH-CH=CH- 2 193.5°C 52 Blc 8-OCH3 ch3 -CH2-CH2-CH2-CH2- 2 202.3°C 53 Blc 8-OCH3 ch3 -CH=CH-CH=CH- 2 173.1°C 54 Bib 8-OCH3 ch3 -S-CH=C(CH3)- 2 274.5°C 55 Bib 8-OCH3 ch3 -s-ch2-ch2- 2 189.2°C 56 Bib 8-OCH3 ch3 -s-ch2-ch2-ch2- 2 235.7°C 57 Blc 8-OCH3 ch3 -S-CH=CH- 2 141.5°C 58 Blc 8-OH ch3 -CH=CH-CH=CH- 2 219.2°C 59 Bla 8-OH ch3 -S-CH=C(CH3)- 2 254.6°C 60 Blc 8-OH ch3 -ch2-ch2-ch2-ch2- 2 214.1°C 61 Blc 8-OH ch3 -S-CH-CH- 2 198.7°C 62 Blf 8-OH ch3 -s-ch2-ch2- 2 243.2°C 63 Blf 8-OH ch3 -s-ch2-ch2-ch2- 2 218.6°C 64 Blc 8-OH ch3 -CH=CH-CH=CH- 3 207.5°C 65 Blc 8-OH ch3 -ch=c(ch3)-〇- 2 168.9°C -29- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 531539 A7 B7 五、發明説明（28 ) 表3 一 f

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 cR5、乂 R4 化合物編號實例編號 R1 R2 R3 -r4-r5- 物理數據熔點(°C) 66 Bib (F-苯基 8-F ch3 -ch2-ch2-ch2-ch2- 174.6°C 67 Bla 4-F-苯基 8-F ch3 -s-ch2-ch2- 186.4°C 68 Bla 4-F-苯基 8>F ch3 -s-ch=c(ch3)- 121.7°C 69 Blc 苄基 H ch3 -CH=CH-CH=CH- 156.60C 70 Blc 苄基 H ch3 -S-CH=CH- 165.2°C 71 Blc 辛基 H ch3 -CH2-CH2-CHrCH2- 132.2°C 72 Blc 千基 H ch3 -S-CH2-CHr 157.9°C 73 Blc +基 8-OH ch3 -CH=CH-CH=CH- 158.8°C 74 Blc 节基 8-OH ch3 -S-CH=CH- 134.9°C 75 Blc 苄基 8-OH ch3 -ch2-ch2-ch2-ch2- 130.3°C 76 Blc 苄基 8-OH ch3 -CH=CH-CH=CH- 212.0°C 77 Blc 苄基 H 苯基 -CH=CH-CH=CH- 183.2°C 78 Blc 苄基 H 苄基 -CH=CH-CH=CH- 213.3°C; 反丁晞二酸 79 Blc ch3 H 苯基 -CH=CH-CH=CH- 151.2°C 80 Blc ch3 H 苄基 -CH=CH-CH=CH- 151.8°C 81 Blc ch3 H ch3 -CH2-CH2-CH2-CH2- 157.7°C 82 Blc ch3 H ch3 -CH=CH-CH=CH- 117.6°C 83 Blc ch3 H ch3 -S-CH2-CH2- 182.4°C 84 Blc ch3 H ch3 -S-CH=CH- 152.90C 85 Blc (CH2)3CH3 H ch3 -S-CH2-CH2- 158.8°C;反丁烯二酸（2:1);H20 86 Blc 苯基 H ch3 -s-ch2-ch2- 199.7°C 87 Blc 苯基 H ch3 -S-CH=CH- 172.5°C 88 Blc 苯基 H ch3 -CH=CH-CH=CH- 157.3°C 89 Blc 苯基 H ch3 -CH2-CHrCH2-CH2- 163.8°C -30- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 531539 A7 B7五、發明説明（29 )表4 R1

化合物編號實例编號 R1 R2 R8 m 物理數據熔點(。C) 90 Bla H 8-F Η 2 227.2°C 91 Blc H Η ch3 2 240.0°C 92 Blc H Η 苯基 2 173.9°C 93 Blc 苄基 Η Η 2 201.9°C 94 Blc 苄基 Η Η 3 213.6°C 95 Blc 苯基 Η Η 2 208.9°C 121 Bla Η Η Η 4 239.4°C 表5

R1 I

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(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 531539 A7 B7

五、發明説明（30 J 化合物编號實例編號 R1 R2 D-Alk- 物理數據熔點(°c) 99 Blc H H ch3 ；rxi> c CH3 X、chTCHz、 215.5°C 117 Bid ch3 H F^aCH2~ 202.5°C;反丁烯二酸 118 B2 ch3 H 148.0°C 119 B2 H 8-F 一 153.5°C 120 Blh H H 0 j〇^o^CH2 一CHr 反丁烯二酸(2:3) 表7 Η

I

N

化合物编號實例編號 R4 m 物理數據熔點(°C) 100 Blc nh2 2 190.7°C;H2O (2:1) 101 Blc nh2 3 170.6°C 102 Blc NH(CH3) 2 139.9°C; H20 103 Blc NH(苄基） 2 199.9°C 104 Bla NH(CH2CH2CH3) 3 133.9°C R1 表8

-32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

531539 A7 B7 五、發明説明（31 ) 例號實編 567890123456 ο ο ο ο ο 1 1 1 1 1 1 11

4· 33333333333 BBBBBBBBBBBB ch3 Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η 物理數據熔點 (°C) Η Η Η 8-F 8-F 8-〇CH3 8-OCH3 8-CH3 8-CH3 8-α 7-C1 7-C1

ΝΗ S S S S S S S S S S S 257.1°C;H2〇 (2:1);HC1(1:2) 211.1°C;反丁烯二酸（2:1) 179.8°C 177.6°C 164.8°C 187.5°C;反丁烯二酸（1:2) 193.7°C 209.8°C;HC1(1:2) 226.2°C;HC1(1:2) 150.4°C 228.6〇C;反丁烯二酸(2:3) 202.1°C;反丁烯二酸經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C.藥理學實例實例C.l 5HT2受體係在得自老鼠腦部之勻漿中，或在製自以人類 5HT2a受體cDNA安定地轉染之L929sA細胞（老鼠纖維癌細胞 )之薄膜部份中，藉放射配位體結合研究進行度量。試樣製備在老鼠額皮質中之5HT2結合 5HT2受體係在老鼠額皮質薄膜部份中度量。將wistar老鼠以斷頭方式殺死，移除腦部並解剖額皮質。使額皮質在 50 mM pH 7.7之Tris_HCl緩衝劑中均化。使勻漿在23,000克下離心10分鐘。將所形成之丸粒藉由再懸浮及再離心分離洗滌兩次，並使丸粒最後懸浮於5〇 mM pH 7.7之Tris-HCl緩衝劑中，呈100 (體積/組織濕重）倍稀釋。將400微升勻漿，以 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

531539

Λ7 ]V 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（32 lnM[3H]ketanSerin在總培養體積〇.5毫升中，於37°C下培養3〇分鐘。使用手動過濾歧管，藉由快速過濾，使培養停止。將濾器以冰冷緩衝劑沖洗兩次，並在液體閃爍計數器中計數。非專一性結合係於1 二甲麥角新鹼存在下測定。在L929sA細胞中之5HT2 A結合將表現人類5HT2a受體之L929sA細胞，在陪替氏培養皿中 ’於富含5%熱失活牛胎兒血清之DMEM培養基 (Gibco cat.nr. 41965_039)中，並於青黴素及鏈黴素硫酸鹽存在下培養。在收集前24小時，將細胞以m_干擾素七（1〇〇〇 u / 亳升培養基）誘發。藉由刮削及在低速度(5分鐘，在^⑽克下）離心分離，收集細胞。使細胞均化及在23,000克下離心 10分鐘。將所形成之丸粒在50 mM pH 7.7之Tris-HCl中稀釋，並儲存於-70°C下。在實驗當天，將小玻瓶解凍並在Tris_Hcl 緩衝劑中稀釋。將5HT2A受體以0·1ηΜ[125Ι]4-胺基-N_[l_[3-(4_ 氟基苯氧基）丙基]4-甲基_4_六氫吡啶基]甲氧基苯甲醯胺二水合物標識。將薄膜（0.2毫升）以放射配位體，在卩它下 ’於總體積0.25耄升中培養6〇分鐘。藉由快速過渡，使反應停止，並將濾器圓底在自動T分光光度計中計數。將得自待測化合物存在下檢測之計算數據，自動地表示成待測化合物不存在下所度量總結合之百分比。自其導出 pK^o^log IQo)-值（IQf抑制5〇%專一放射配位體結合或神經遞質吸收之濃度，以Μ表示），並列示於表9中（”·，，意謂” 未經度量”）。 -34- 卜紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21〇χ 297公簸） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

531539 A7 B7 五、發明説明（33 A9 化合物編號 5HT2- 結合 1 2 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 20 21 22 23 24 25 8.41 7.44 7.9 9 8.12 8.37 8.02 7.59 9 8.71 5HT2a- __ 7.88 8.51 8.19 7.64 8.01 7.24 6.34 6.24 6.21 5.83 6.38 5 6.9 6.6 5.6 6.5 76.2 8.63 8.07 8.48 化合物編號 5ΗΤ2- 結合 5HTV 結合 26 - 8.21 27 8.55 一 28 8.91 8.12 30 8.79 8.08 32 9.4 8.35 33 8.35 35 8.43 36 - 6.5 37 8.49 7.35 38 8.09 7.9 39 8.58 8.3 41 7.84 一 52 7.54 7.31 53 7.75 7.63 67 8.74 8.36 68 - 8.18 69 7.95 86 - 8.34 89 - 8.16 100 8.3 108 6.26 116 5.85 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製實例C.2 :對α2受體之活體外結合親和力式(I)化合物與心受體之交互作用，係在活體外放射配位體結合實驗中評估。一般而言，係將對於特定受體具有高結合親和力之低濃度放射配位體’與富含特定受體之組織製劑試樣，或與表現無性繁殖人類受體之細胞在緩衝培養基中之製劑，一起 -35- 5 \ I - ί - < A \r 531539 五、發明説明（34 ) 培養。在培養期間，該放射配位體係結合至受體。當達到結合平衡時，將受體結合之放射活性與未結合之放射活性刀離並计异文體結合活性。待測化合物與受體之交互作用，係在競爭結合實驗中評估。將不同濃度之待測化合物添加至含有文體製劑與放射配位體之培養混合物中。放射配位體之結合將被待測化合物抑制，此係與其結合親和力及其濃度成比例。用於Q：2文體結合之放射配位體，係為3H_可樂寧，及所使用之組織製劑為老鼠之皮質。編號1至11，13, 14, 16, 17,20, 23 至 41，43, 52 至 57, 60, 63, 66 至 74, 81 至 89 及 96 至 98 之化合物，在測試濃度為10_6M或較低之下，係產生大於5〇%之抑制作用’而其他化合物在測試濃度1〇·^之下，產生低於知冗之抑制作用。合物實合j 在整個此等實例中使用之”活性成份，f (A.I.)係關於式①化合物’其藥學上可接受之加成鹽或立體化學異構物形式。 f例D.1 :膠囊將2〇克A.L ' 6克月桂基硫酸鈉、％克澱粉、％克乳糖、〇·8克膠態二氧化矽及丨2克硬脂酸鎂，一起激烈攪拌。接著將所形成之混合物填入1000個適當硬化明膠膠囊中，各包含宅克A.I.。宜例D·2 ··薄膜塗覆之片劑片劑核芯之製備將100克A.L、57〇克乳糖及200克澱粉之混合物充分混合 -______-36- 本氏張尺度適用中_家標準（CNs ) Μ規別X別公籍）

Jlil"- — •衣—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 531539 A? 五、發明説明（35) —1 ’及接著以5克硫酸+ _而匕力 ..〇一凡，,十一 s日鈉與10克聚乙烯基四氫吡咯酉同乃1二二升水中之溶液濕化。將濕粉末混合物篩濾，乾燥 A篩濾然:後’於其中添加⑽克微晶性纖維素及氣化植物油。將整體充分混合並I縮成#劑，獲得聊〇個片劑，各包含10毫克活性成份。塗層在10克甲基纖維素於75毫升變性乙醇中之溶液内，添加 5克古乙基纖維素在150毫升二氯甲烷中之溶液。然後，添加 75笔升一氯甲炫與2 5宅升12 3•丙烧三醇克聚乙二醇炼融並溶解於75毫升二氯甲财。將後述溶液加人前述溶液中二然後添加2.5克十八酸鎮、5克聚乙稀基四氫吼㈣及3〇毫升濃顏色懸浮液’並將整體均化。將片劑核芯以如此獲得之混合物，在塗覆装置中進行塗覆。實例D·3 : 口服溶液經濟部中央標準局員工消費合作社印製使9克各羥基苯甲酸甲酯與i克冬羥基苯甲酸丙酯溶於4 升沸騰之純水中。在3升此溶液中首先溶解1〇克2,3_二羥基丁二酸及接著是2〇克A·：[。將後述溶液與前述溶液之其餘部份合併，並於其中添加^升^^丙烷三醇與3升花楸醇兀 %溶液。使40克糖精鈉溶於〇·5升水中，並添加2毫升紅複盆子及2毫升醋栗精。將後述溶液與前者合併，添加水，足量至2〇升體積，提供每一茶匙量（5毫升）包含5毫克活性成份之口服溶液。將所形成之溶液填充在適當容器中。實例D·4 :可注射溶液使I·8克4_羥基苯甲酸甲酯與〇·2克4_羥基苯甲酸丙醋溶於 !_____-37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） 531539 Λ" in 五、發明説明（36 ) 約0.5升煮彿之注射用水中。冷卻至約抓後，添加4克乳酸、0.05克丙二醇及4克AJ•，同時攪拌。使溶液冷卻至室溫’亚補充注射用水，足量至旧，獲得包含 Μ之溶液1此溶㈣__ ’並填充在無菌容= (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公漦

Claims

531539 丨修正 1 本年月曰補充 I !8 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍專利申請案第87114508號 ROC Patent Appln. No. 87114508 修正之申請專利範圍中文本-附件（一) Amended Claims in Chinese - Enel. (I) ~~~90年6月"Tg曰送呈1 (Submitted on June , 2001) 1. 一種下式化合物

RIN

R2) \—/ η /V D—Aik/ 其N-氧化物形式或藥學上可接受之加成鹽，其中： R1為氫、Ci_6烷基、視情況經鹵素取代之苯基或視情況經苯基取代之Ci_6烷基； R2各獨立為鹵素、羥基、0卜6烷基或q_6烷氧基； η 為0或1 ; Aik 為 C1 _ 6 撰* 二基， D為下式基團 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智总財只工消費合作社印製

-39- 衣纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐）87340-39/memi 531539 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍其中各X獨立表示S或NR1 2 ; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R3為(V6烧基、苯基或苯基c1-6烧基； R4為胺基、單-(Cl_6烷基)胺基或單_ (苯基Ci 6烷基)胺基；化5，0，&7及1111各獨立為(：卜6烷基； R8為氫、Ci_6烷基或苯基；或 R9為經鹵素取代之苯基； R1()為氫； R12為氫或(^_6烷基； R與R5 —起採用，可形成下式二價基團_R4 _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -ch2 -ch2 -ch2 -ch2- (a-Ι)或 -CH-CH-CH-CH- (a-2); 其中该寺基團（a-1)至（a-2) 之一或兩個氫原子，可各獨立地被幽素、Cl I烷基或三氟甲基取代；或 -R4-R5_亦可為 -s-ch2 -ch2 - (a-3); -s-ch2 -ch2 -ch2 - (a-4); -S-CH=CH- (a-5); -NH-CH-CH- (a-6); -S-CH 二 N- (a-7)或 -CH-CH-O- (a-8); 其中在該等基團（a_3)至（a_8)中之一個或於可能情況下為兩個或三個氳原子，可各獨立地被Ci - 6烧基取代 -40- 531539 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2·根據申凊專利範圍第1項之化合物，其中η為〇或1，且 R2係位在7 -咔唯部份之6_、7_或位置上。 I根據申睛專利範圍第1或2項之化合物，其中R2為鹵素、每基、Cb6烷基或Ci-6烷氧基；η為0或1，八说為心々烷二基；D為式⑻基團，其中r3為Ci6烷基，R4為胺基 ’或-R4 -R5 -為式（a-1)或（a_2)基團，其中一或兩個氫原子可各獨立被_素、Cl_6烷基或三氟甲基取代，或_r4_r5_ 為式（a-3)、（a-4)、（a-5)、（a-6)、（a-7)或(a-8)基團，其中一個或於可能情況下為兩個氫原子可各獨立地被q 烷基取代，或式(e)基團，其中X為S或NR!2，且Rio為氫，或式⑺基團，其中X為S或NR12。 #f 4·根據申請專利範圍第丨或2項之化合物，其中Rl為氫；η為〇或η為1，於是R2為鹵素、Cl—6烧基或Cl_6烧氧基；綠為以乙烧二基’且D為式⑷基團，其中R3為Ci6烷基，R4為胺基， R5為烷基，或ϋ為式(a l)、（a 2)、（心3)、&句、& 或Ο·6)基團，其中一個氫原子可被。6烧基取代，或式⑴基團，其中X為NRU，且ri、Ci_6烧基。 5·根據申請專利範圍第丨或2項之化合物，其中Rl為氫；11為〇或n為1 ’於是r2為鹵素或Ci_6烧基；Aik為I，2-乙烧二基，且D 為式⑷基團，其中“為心6烷基，“與尺5一起採用以形成式 (a-1)、（a-2)、（a-3)、（a-4)或（a-5)之·Ι14-Ι15-，其中一個氫原子可被Ck烧基取代。 -41 - 本適财關家鮮（CNS ) A4規格（2H)X 297公着) --*- 531539

6·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為氫、甲基正-丁基、苯基、苄基或4-氟苯基。 7·根據申請專利範圍第i項之化合物，其係作為控制特徵為5HT>型受體或α 2受體失調之疾病用的醫藥。 8· 一種用於控制特徵為5Η1^型受體或α 2受體失調之疾病的醫樂組合物，其包含藥學上可接受之載劑，及治療上有效量之根據申請專利範圍第丨至6項中任一項之化合物作為活性成份。 9· 一種製備根據申請專利範圍第}項之化合物之方法，其特徵在於 ^ a)以式（III)烷基化劑，使式⑼i，3,4,5·四氫_2乩吡啶并[4,3_ b]吲哚衍生物Ν·烷基化 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本f)

,tr D——Aik*—W1 (HI)

V(r2)- N -燒基化 (i) 經濟部智慧財是局Μ工消費合作社印製其中W1表示適當反應性脫離基，且D、Alk、^、r1&r2均如申睛專利範圍第1項中之定義，在迴流溫度下、對反應主惰性之溶劑中’及於適當鹼存在下，以及視情況於觸媒存在下進行； b)使式(IV)之N-保護中間物去除保護，其中p為保護基，且 •42 本紙張尺度適用中國國豕標率（CNS ) A4規格（21 〇 X 297公董） 531539 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 Aik、n、R1及R2均如申請專利範圍第1項中之定義，及接著以式(V)醯基衍生物，其中W2為適當反應性脫離基，及 R1G係如申請專利範圍第1項中之定義，使所形成之中間物N-醯基化，在室溫下、對反應呈惰性之溶劑中，及於適當鹼存在下進行 R1 I (R】） l.i除保護 $ 4 -卜· r9—c—n 2· Ν·醯基化 ’ 因此，形成式(I-e)化合物； c)以式(VII)中間物，其中W3為適當反應性脫離基，且X係如申請專利範圍第1項中之定義，使式(VI)胺N-烷基化，其中Aik、n、R1、R2及R11均如申請專利範圍第1項中之定義，在迴流溫度下、對反應呈惰性之溶劑中，及於適當鹼存在下進行；或以式(VII)中間物，於銅存在下，使式 (VI)中間物Ν-烷基化；因此，形成式(I-f)中間物； d)及若需要，則按照技藝上已知之轉換反應，使式(I)化合 -43- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

\^(R2)a

⑺ (IV) 、1T

經濟部智慧財4局y (工消費合作社印製 531539 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍物彼此轉化，及若需要，則進一步使式(I)化合物以酸處理而轉化成具治療活性之無毒酸加成鹽，或以鹼處理而轉化成具治療活性之無毒驗加成鹽，或反之，以驗處理 ’使酸加成鹽形式轉化成自由態鹼，或以酸處理，使驗加成鹽轉化成自由態酸；及若需要，則製備其N_氧化物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智恶財4^工消費合作社印製 -44- 木紙張尺度適用中國國家標嗥（CNS ) A4規格（210X297公釐）