KR100603896B1 - 테트라하이드로 감마-카르볼린 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 큰 치료폭을 갖는 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체화학적 이성체 형태에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬, 아릴이고;
R2는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 니트로이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
Alk는 C1-6알칸디일이며;
D는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 질소 함유 헤테로사이클이고;
아릴은 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명은 또한 약제로서의 그의 용도, 그의 제조 및 그를 함유하는 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 광범위한 치료 잠재력을 갖는 테트라하이드로 γ-카르볼린에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그의 제조방법, 그를 함유하는 조성물 및 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
1987년 1월 13일 공개된 US-4,636,563, 및 1987년 6월 9일 공개된 US-4,672,117에 항정신병성 활성을 갖는 2-(헤테로아릴-알킬)-테트라하이드로-γ-카르볼린이 개시되어 있다. 1996년 4월 10일 공개된 EP-A-0,705,832에는 세로토닌성 조절제로서 1,2,3,4-테트라하이드로-9H-피리도[3,4-b]인돌릴-알킬-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸론이 개시되어 있다.
본 발명의 화합물은 신규하고 흥미로운 광범위한 범위의 수용체-결합 프로파일을 갖는다. 구조적으로 관련된 공지된 화합물과 비교하여, 이들은 놀랍게도 보다 큰 치료 폭을 나타낸다.
본 발명은 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체화학적 이성체 형태에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소, C1-6알킬, 아릴 또는 아릴로 치환된 C1-6알킬이고;
R2는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 니트로이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
Alk는 C1-6알칸디일이며;
D는 2(3H)벤즈옥사졸론-3-일 또는 하기 화학식의 라디칼이고;
여기에서,
각 X는 독립적으로 O, S 또는 NR12를 나타내고;
R3은 수소, C1-6알킬, 아릴 또는 아릴C1-6알킬이며;
R4는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노 또는 모노- 또는 디(아릴C1-6알킬)아미노이고;
R5, R6, R7, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 아릴이거나;
R4 및 R5는 함께 하기 화학식
-CH2-CH2-CH2- (a-1);
-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-2);
-CH=CH-CH2- (a-3);
-CH2-CH=CH- (a-4) 또는
-CH=CH-CH=CH- (a-5)의 2가 라디칼 -R4-R5- 를 형성할 수 있거나
(여기에서, 상기 라디칼 (a-1) 내지 (a-5)의 하나 또는 두개의 수소 원자는 각각 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, 아릴C1-6알킬, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록시, C1-6알킬옥시 또는 C1-10알킬카보닐옥시에 의해 치환될 수 있거나; 가능한 경우 두개의 제미날 수소 원자는 C1-6알킬리덴 또는 아릴C1-6알킬리덴에 의해 치환될 수 있다);
-R4-R5-는 또한
-S-CH2-CH2- (a-6);
-S-CH2-CH2-CH2- (a-7);
-S-CH=CH- (a-8);
-NH-CH2-CH2- (a-9);
-NH-CH2-CH2-CH2- (a-10);
-NH-CH=CH- (a-11);
-NH-CH=N- (a-12);
-S-CH=N- (a-13) 또는
-CH=CH-O- (a-14) 일 수 있고
(여기에서, 상기 라디칼 (a-6) 내지 (a-14)중의 하나 또는 가능한 경우 두개 또는 세개의 수소 원자가 각각 독립적으로 C1-6알킬 또는 아릴에 의해 치환될 수 있다);
아릴은 페닐, 또는 할로겐 또는 C1-6알킬에 의해 치환된 페닐이다.
상기 정의에서 사용된 바, 용어 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오 도에 대한 총칭이다. 용어 C1-4알킬은 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 직쇄 및 측쇄 탄화수소, 예를들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 1,1-디메틸에틸, 2-메틸프로필등을 정의한다. 용어 C1-6알킬은 C1-4알킬 및 탄소원자 5 또는 6개를 갖는 그의 고급 동족체, 예를들어 펜틸, 헥실등을 포함한다. 용어 C1-10알킬은 C1-6알킬 라디칼 및 탄소원자 7 내지 10개를 갖는 그의 고급 동족체, 예를들어 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실등을 포함한다. 용어 C1-4알칸디일은 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 2가 직쇄 또는 측쇄 알칸디일 라디칼, 예를들어, 메틸렌, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일등을 정의하고; 용어 C1-6알칸디일은 C1-4알칸디일 및 탄소원자 5 또는 6개를 갖는 그의 고급 동족체, 예를들어 1,5-펜탄디일, 1,6-헥산디일등을 포함하고; 용어 C1-6알킬리덴은 탄소원자 1 내지 6개를 갖는 2가 직쇄 또는 측쇄 알킬리덴 라디칼, 예를들어 메틸렌, 에틸리덴, 1-프로필리덴, 1-부틸리덴, 1-펜틸리덴, 1-헥실리덴등을 정의한다.
또한, 이하에서 사용된 바, 용어 벤질은 페닐메틸을 언급한다. 용어 γ-카르볼린에 대한 다른 이름은 5H-피리도[4,3-b]인돌, 3-아자카르바졸 및 3-아자르바졸이다.
본 명세서에서 사용된 바 부가염은 화학식(I)의 화합물이 적절한 산, 예를들어, 무기산, 예를들어 할로겐화 수소산, 예로 염산 또는 브롬화 수소산; 황산; 질산; 인산등; 또는 유기산, 예를들어 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락 트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 팜산등과 함께 형성할 수 있는 치료 활성 부가염 형태를 포함한다.
상기에서 언급된 약제학적으로 허용되는 부가염은 또한 화학식(I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비-독성 염기, 특히 금속 또는 아민 부가염 형태를 포함한다. 상기 염은 편리하게는 산성 수소원자를 함유하는 화학식(I)의 화합물을 적절한 유기 및 무기 염기, 예를들어 암모늄염, 알칼리 및 알칼리 토금속염, 예를들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘염등, 유기 염기를 갖는 염, 예로 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염, 및 예를들어 아르기닌, 라이신등과 같은 아미노산을 갖는 염으로 처리하여 수득될 수 있다.
역으로, 상기 염 형태는 적절한 염기 또는 산으로 처리하여 유리 산 또는 염기 형태로 전환시킬 수 있다.
상기에서 사용된 바, 용어 부가염은 화학식(I)의 화합물이 형성할 수 있는 용매화물을 또한 포함하고, 상기 용매화물은 본 발명의 범위내에 포함된다. 이러한 용매화물의 예는 예로 수화물, 알콜레이트등이다.
화학식(I)의 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 수개의 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화된 화학식(I)의 화합물을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바, 용어 입체화학적 이성체 형태는 화학식(I)의 화합물이 존재할 수 있는 모든 가능한 이성체 형태이다. 달리 언급되거나 나타내지지 않으면, 화합물의 화학적 명칭은 모든 가능한 입체화학적 이성체 형태의 혼합물을 나타내고, 상기 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및 에난티오머를 포함한다.
화학식(I)의 화합물의 일부는 또는 그들의 호변 이성체 형태로 존재할 수 있다. 상기 화학식에서 명백히 나타내지지 않았지만, 이러한 형태는 본 발명의 범위내에 포함된다.
이하에서 사용될 때, 용어 화학식(I)의 화합물은 또한 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 부가염 및 모든 입체이성체 형태를 포함한다.
특별한 그룹의 화합물은 하나 또는 그이상의 하기 제한이 적용되는 화학식(I)의 화합물이다.
1) R2가 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시이거나;
2) n은 0 또는 1이거나;
3) Alk는 C1-4알칸디일이고; 바람직하게는 Alk는 1,2-에탄디일이거나;
4) D는 R3가 C1-6알킬, 아릴 또는 아릴C1-6알킬이고; R4가 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 또는 모노- 또는 디(아릴C1-6알킬)아미노이거나; -R4-R
5-가 하나 또는 두개의 수소 원자가 각각 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, 트리플루오로메틸 또는 C1-6알킬옥시에 의해 치환될 수 있는 화학식 (a-2) 또는 (a-5)의 라디칼이거나, -R4- R5-가 하나 또는 가능한 경우 두개의 수소원자가 각각 독립적으로 C1-6알킬에 의해 치환될수 있는 화학식 (a-6), (a-7), (a-8), (a-11), (a-13) 또는 (a-14)의 라디칼이거나;
5) D는 화학식 (b)의 라디칼이고, R6 및 R7이 적절하게는 메틸이거나.
6) D는 화학식(c)의 라디칼이고, R8이 적절하게는 수소, 메틸 또는 페닐이거나;
7) D는 R9가 아릴이고; 적절하게는 R9가 4-플루오로-페닐이며, 피페리딘 환이 분자의 나머지에 3- 또는 4-위치에서 연결된 화학식(d)의 라디칼이거나.
8) D는 X가 S 또는 NH이고, R10이 수소인 화학식 (e)의 라디칼이거나;
9) D는 X가 S 또는 NCH3인 화학식(f)의 라디칼이다.
n이 1인 경우에, R2 치환체는 적절하게는 γ-카르볼린 부위의 6-, 7- 또는 8-위치, 바람직하게는 7- 또는 8-위치에 위치하고, R2는 바람직하게는 클로로, 플루오로, 메틸, 하이드록시 또는 메톡시이다.
적절하게는, D가 화학식 (a), (d), (e) 또는 (f)의 라디칼이다.
흥미로운 화합물 그룹은 R1이 수소 또는 아릴이고; R2는 할로겐 또는 C1-6알킬이며; n이 0 또는 1이고; Alk가 C1-4알칸디일이며; D가 화학식 (a) 또는 (e)의 라디 칼, 특히 화학식 (a)의 라디칼(여기에서, R3은 C1-6알킬이고, -R4-R5- 가 화학식 (a-2), (a-5), (a-6), (a-7) 또는 (a-8)의 라디칼(여기에서, 하나 또는 가능한 경우 두개의 수소원자가 각각 독립적으로 C1-6알킬에 의해 임의로 치환될 수 있다)이다), 또는 화학식 (e)의 라디칼(여기에서, X는 S이고, R10은 수소이다)인 화학식(I)의 화합물을 포함한다.
또다른 흥미로운 화합물 그룹은 R1이 수소 또는 C1-6알킬이고; R2가 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시이며; n이 0 또는 1이고; Alk가 C1-6알칸디일이며; D가 화학식(a) 또는 (f)의 라디칼, 특히 화학식(a)의 라디칼(여기에서, R4는 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노 또는 모노- 또는 디(아릴C1-6알킬)아미노이거나, -R4-R5- 가 화학식 (a-2), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8) 또는 (a-11)의 라디칼(여기에서, 하나 또는 가능하다면 두개의 수소원자가 각각 독립적으로 C1-6알킬에 의해 치환될 수 있다)이다) 또는 화학식(f)의 라디칼(여기에서, X는 NR12이다)인 화학식(I)의 화합물을 포함한다.
또다른 흥미로운 화합물 그룹은 R2가 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시이고; n이 0 또는 1이며; Alk가 C1-4알칸디일이고; D가 화학식 (a), (e) 또 는 (f)의 라디칼, 특히 화학식 (a)의 라디칼(여기에서, R3가 C1-6알킬이고, R4가 아미노이거나, -R4-R5- 가 화학식 (a-2) 또는 (a-5)의 라디칼(여기에서, 하나 또는 두개의 수소 원자가 각각 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, 트리플루오로메틸 또는 C1-6알킬옥시에 의해 치환될 수 있다) 이거나, -R4-R5-가 화학식(a-6), (a-7), (a-8), (a-11), (a-13) 또는 (a-14)의 라디칼(여기에서, 하나 또는 가능한 경우 두개의 수소 원자가 각각 독립적으로 C1-6알킬에 의해 치환될 수 있다)이다), 또는 화학식(e)의 라디칼(여기에서, X는 S 또는 NR12
이고, R10은 수소이다), 또는 화학식(f)의 라디칼(여기에서, X는 S 또는 NR12이다)인 화학식(I)의 화합물을 포함한다.
또다른 흥미로운 화합물 그룹은 R1이 수소, C1-6알킬 또는 아릴이고; R2가 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시이며; n이 0 또는 1이고; Alk가 C1-6알칸디일이며; D가 화학식 (a), (d) 또는 (e)의 라디칼, 특히 화학식 (a)의 라디칼(여기에서, R3는 C1-6알킬 또는 아릴C1-6알킬이거나, -R4-R5- 가 화학식 (a-5)의 라디칼(여기에서, 하나 또는 두개의 수소원자가 각각 독립적으로 할로겐에 의해 치환될 수 있다)이거나, R4-R5가 화학식 (a-6) 또는 (a-8)의 라디칼이다), 또는 화학식(d)의 라디칼(여 기에서, R9는 아릴이다), 또는 화학식 (e)의 라디칼(여기에서, X는 S 또는 NR12이고 R10은 수소이다)인 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
특별한 화합물은 R1이 수소이고; n이 0 이거나 1(이에의해 R2가 할로겐, C1-6알킬, 또는 C1-6알콕시이다)이며; Alk가 1,2-에탄디일이고, D가 화학식 (a) 또는 (f)의 라디칼, 특히 화학식 (a)의 라디칼(여기에서, R3가 C1-6알킬이고, R4가 아미노이며, R5가 C1-6알킬이거나, -R4-R5- 가 화학식 (a-2), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8) 또는 (a-11)의 라디칼(여기에서, 하나의 수소 원자는 C1-6알킬에 의해 치환될 수 있다)이다), 또는 화학식(f)의 라디칼(여기에서, X는 NR12 이고, R11은 C1-6알킬이다)인 화학식(I)의 화합물; 보다 특히는 R1이 수소이고; n이 0 이거나 1(이에의해 R2가 클로로, 메틸, 또는 메톡시이다)이며; Alk가 1,2-에탄디일이고, D가 화학식 (a)의 라디칼(여기에서, R3가 메틸이고, R4가 아미노이며, R5가 메틸이거나, -R
4-R5-가 (a-2), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8) 또는 (a-11)의 라디칼(여기에서, 하나의 수소 원자는 메틸에 의해 치환될 수 있다)이다)이거나, 화학식 (f)의 라디칼(여기에서, X는 N-CH3이고, R11은 메틸이다)인 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 특히 흥미로운 화합물은 R1이 수소이고; n이 0 이거나 1(이에의해 R2는 할로겐 또는 C1-6알킬이다)이며; Alk는 1,2-에탄디일이고, D는 화학식 (a)의 라디칼, 특히 화학식 (a)의 라디칼(여기에서, R3는 C1-6알킬이고, R4 및 R5는 함께 화학식 (a-2), (a-5), (a-6), (a-7) 또는 (a-8)의 -R4-R5- (여기에서, 하나의 수소 원자는 C1-6알킬에 의해 치환될 수 있다)을 형성하는 화학식(I)의 화합물; 보다 특히는 R1이 수소이고; n이 0 이거나 1(이에의해, R2는 클로로, 플루오로 또는 메틸이다)이며; Alk는 1,2-에탄디일이고, D는 화학식(a)의 라디칼(여기에서, R3는 메틸이고, R4 및 R5는 함께 화학식 (a-2), (a-5), (a-6), (a-7) 또는 (a-8)의 -R4-R5-(여기에서, 하나의 수소 원자는 메틸에 의해 치환될 수 있다)을 형성한다)인 화학식(I)의 화합물이다.
바람직한 화합물 세트는 R1이 수소, 메틸, n-부틸, 페닐, 벤질 또는 4-플루오로-페닐인 화학식(I)의 화합물을 포함한다.
화학식(I)의 화합물은 일반적으로 EP-A-0,037,265, EP-A-0,070,053, EP-0,196,132 및 EP-A-0,378,255에 기술된 과정에 따라 화학식(II)의 1,3,4,5--테트라하이드로-2H-피리도 [4,3-b]인돌 유도체를 화학식(III)의 알킬화제로 N-알킬화시켜 제조할 수 있다.
특히, 중간체(III)(여기에서, W1은 적절한 반응성 이탈 그룹, 예를들어 할로겐, 예로 클로로, 브로모 또는 요오도; 설포닐옥시, 예로 메탄설포닐옥시, 톨루엔설포닐옥시이다)을 반응-불활성 용매, 예를들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 메틸이소부틸케톤중에서, 적절한 염기, 예를들어 탄산 나트륨 또는 트리에틸아민의 존재하에, 및 임의로 촉매, 예를들어 요오드화 칼륨의 존재하에서 화학식(II)의 중간체와 반응시킬 수 있다.
상기 및 이어지는 반응에서, 반응 생성물을 반응 매질로부터 분리시킬 수 있고, 필요하다면 추가로 추출, 결정화, 연마 및 크로마토그래피와 같은 본 분야에 일반적으로 알려진 방법에 따라 정제할 수 있다.
화학식(I-e)로 나타내지는, D가 화학식(e)의 라디칼인 화학식(I)의 화합물은 화학식(IV)의 중간체를 반응-불활성 용매, 예를들어, 클로로포름중에서, 적절한 염기, 예를들어 탄산 나트륨 또는 트리에틸아민의 존재하에서 화학식(V)의 아실 유도체(여기에서, W2는 적절한 반응성 이탈 그룹, 예로 할로겐이다)로 N-아실화시켜 제조할 수 있다.
화학식(I-f)로 나타내지는, D가 화학식(f)의 라디칼인 화학식(I)의 화합물은 화학식(VI)의 아민을 반응-불활성 용매, 예를들어 에탄올 또는 톨루엔중에서, 적절한 염기, 예를들어 중탄산나트륨 또는 탄산 나트륨의 존재하에서 화학식(VII)의 중간체(여기에서, W3는 적절한 반응성 이탈 그룹, 예를들어 할로겐이다)로 N-알킬화시켜 제조할 수 있다.
달리는, 중간체(VI)를 구리의 존재하에서 중간체(VII)로 N-알킬화시킬 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 공지된 작용기 변형 반응에 따라 서로 전환될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 3가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환시키기위한 본 분야에 공지된 과정에 따라 상응하는 N-옥사이드 형태로 또한 전환시킬 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 화학식(I)의 출발 물질을 적절한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시켜 수행될 수 있다. 적절한 무기 과산화물은 예를들어 과 산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 과산화물, 예를들어 과산화 나트륨, 과산화 칼륨을 포함하고; 적절한 유기 과산화물은 과산화산, 예를들어 벤젠카르보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카르보퍼옥소산, 예로 3-클로로벤젠카르보퍼옥소산, 퍼옥소알카노산, 예로 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예로 t-부틸 하이드로퍼옥사이드를 포함할 수 있다. 적절한 용매는 예를들어 물, 저급 알카놀, 예로 에탄올등, 탄화수소, 예로 톨루엔, 케톤, 예로 2-부타논, 할로겐화 탄화수소, 예로 디클로로메탄, 및 이러한 용매의 혼합물이다.
다수의 중간체 및 출발물질은 시판되거나 본 분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있는 공지된 화합물이다.
예를들어, 화학식(III)의 중간체 일부 및 그의 제조가 EP-A-0,037,265, EP-A-0,070,053, EP-A-0,196,132 및 EP-A-0,378,255에 기술되어 있다.
화학식(II-a)로 나타내지는, R1이 수소인 화학식(II)의 중간체는 일반적으로 화학식(VIII)의 중간체(여기에서, P는 예를들어 알킬옥시카보닐 그룹과 같은 보호 그룹이다)를 반응-불활성 용매중에서 화학식(IX)의 중간체와 반응시켜, 화학식(X)의 중간체를 형성하고, 이어서 예를들어 화학식(X)의 중간체를 2-프로판올중의 수산화 칼륨과 혼합시키는 것과 같은 본 분야에 공지된 기술을 사용하여 보호 그룹을 제거하여 제조할 수 있다. 달리는, 화학식(X)의 중간체를 화학식(XI)의 시약(여기에서, R1'는 R1과 같으나 수소이외의 것이고, W4는 적절한 이탈 그룹, 예를들어 할로겐이다)과 적절한 용매, 예를들어 헥사메틸포스포러스 트리아미드중에서, 적절한 염기, 예를들어 수소화 나트륨의 존재하에서 반응시켜, 화학식(XII)의 중간체를 형성하고, 이는 이어서 본 분야에 공지된 기술을 사용하여 탈보호시켜 화학식(II-b)로 나타내지는, R1이 수소이외의 것인 화학식(II)의 화합물을 얻는다.
화학식(IV)의 중간체는 화학식(II)의 중간체를 반응-불활성 용매, 예를들어 N,N-디메틸포름아미드중에서, 적절한 염기, 예를들어 탄산 나트륨의 존재하에서, 화학식(XIII)의 중간체(여기에서, P는 예를들어 알킬옥시카보닐 그룹과 같은 보호 그룹이고, W5는 예를들어 p-톨루엔설포닐옥시 그룹과 같은 적절한 이탈 그룹이다)로 N-알킬화시켜 제조할 수 있다. 이렇게 형성된 중간체는 본 분야에 공지된 탈보호 기술을 사용하여 탈보호시킬 수 있다.
화학식(VI)의 중간체는 화학식(II)의 중간체를 반응-불활성 용매, 예를들어 메틸이소부틸케톤중에서, 적절한 염기, 예를들어 탄산 나트륨의 존재하에, 및 임의로 촉매, 예를들어 요오드화 칼륨의 존재하에서 화학식(XIV)의 중간체(여기에서, P는 예를들어 알킬옥시카보닐 그룹과 같은 보호 그룹이고, W6는 예를들어 할로겐과 같은 적절한 이탈 그룹이다)로 N-알킬화시켜 제조할 수 있다. 이렇게 형성된 중간체는 본 분야에 공지된 탈보호 기술을 사용하여 탈보호시킬 수 있다.
화학식(VI-3)으로 나타내지는, Alk가 1,3-프로판디일이고, R11이 수소인 화학식(VI)의 중간체는 화학식(II)의 중간체를 반응-불활성 용매, 예를들어 2-프로판올 중에서, 및 적절한 촉매, 예를들어 4급 암모늄 화합물, 예로 Aliquat 336의 존재하에서, 아크릴로니트릴과 반응시켜, 화학식(XV)의 니트릴 유도체를 형성시키고, 이를 이어서 예를들어 임의로 암모니아의 존재하에서, 메탄올중의 촉매로서의 라니 니켈과 함께 수소의 사용과 같은 본 분야에 공지된 환원 기술을 사용하여 상응하는 아민 유도체로 환원시켜 적절하게 제조할 수 있다.
화학식(VI-4)로 나타내지는, Alk가 1,4-부탄디일이고, R11이 수소인 화학식(VI)의 중간체는 화학식(II)의 중간체를 반응-불활성 용매, 예를들어 메틸이소부틸케톤중에서, 및 적절한 염기, 예를들어 탄산 나트륨의 존재하 및 임의로 촉매,예를들어 요오드화 칼륨의 존재하에서 화학식(XVI)의 중간체와 반응시켜서, 화학식(XVII)의 니트릴 유도체를 형성하고, 이를 그후 예를들어 ,임의로 암모니아의 존재하에서, 메탄올중의 촉매로서 라니 니켈과 함께 수소를 사용하는 것과 같은 본 분야에 공지된 환원 기술을 사용하여 상응하는 아민 유도체로 환원시켜 적절하게 제조할 수 있다.
본 발명에서의 화학식(I)의 화합물의 일부 및 중간체의 일부는 적어도 하나의 비대칭 탄소원자를 함유한다. 상기 화합물 및 상기 중간체의 입체화학적으로 순수한 이성체 형태는 본 분야의 공지된 과정을 적용하여 수득할 수 있다. 예를들어, 디아스테레오아이소머는 선택적인 결정화 또는 크로마토그래피 기술과 같은 물리적 방법, 예로 역 역류 분배(counter current distribution), 액체 크로마토그래 피에 의해 분리시킬 수 있다. 에난티오머는 라세미 혼합물을 적절한 분할제, 예를들어 키랄 산으로 디아스테레오머 염 또는 화합물의 혼합물로 먼저 전환시키고; 이어서 상기 디아스테레오 염 또는 화합물의 혼합물을 예를들어 선택적인 결정화 또는 크로마토그래피 기술, 예를들어 액체 크로마토그래피등의 방법에 의해 물리적으로 분리시키고, 마지막으로, 상기 분리된 디아스테레오머 염 또는 화합물을 상응하는 에난티오머로 전환시켜 라세미 혼합물로부터 수득할 수 있다.
화학식(I)의 화합물의 순수 입체화학적 이성체 형태는 또한 개재하는 반응이 입체특이적으로 일어난다면 적절한 중간체 및 출발물질의 순수 입체화학적 이성체 형태로부터 수득될 수 있다. 화학식(I) 화합물의 순수 및 혼합된 입체화학적 이성체 형태는 본 발명의 범위내에 포함된다.
화학식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 부가염, 입체화학적 이성체 형태, 또는 그의 N-옥사이드 형태는 모두 5HT1- 및 5-HT2 형의 5-하이드록시트립타민 수용체와 같은 세로토닌 수용체에 대해 특별한 친화력을 나타내고, 그에 대해 길항 효과, 부분적 길항 효과 또는 작용(agonistic) 효과를 갖는다. 본 발명의 화합물은 세로토닌성(serotonergic) 수용체 친화력과는 별도로, 또한 α2- 또는 도파민 수용체에 대해 리간드로서 결합하거나, 선택적으로 세로토닌 재흡수를 억제한다. 본 발명 화합물의 이 광범위한 범위의 수용체 결합-프로파일은 큰 치료폭을 제공한다. 이들은, 특히 5HT2-형 수용체를 포함하여, 세로토닌성 시스템의 장애에 의해 특징지워지는 질병을 억제하는데에 유용하다. 그러므로, 이들은 예를들어 정 신분열증, 긴장 및 우울 상태, 신경증, 정신병, 양극성 장애, 공격적 행동, 불안등과 같은 정신 질환을 포함하는 중추 신경계의 질환을 치료하는데에 적절하다. 또한, 세로토닌은 잠재력있는 기관지- 및 혈관수축제이고, 따라서, 세로토닌 수용체에 길항제로서 작용하는 본 화합물은 고혈압, 및 편두통 및 편두통 관련 질환과 같은 혈관질환에 대해 또한 사용될 수 있다. 세로토닌성 시스템을 조절하는 화합물은 비만과 싸우는데 효과적인 것으로 입증될 수 있는 식욕억제 및 체중 감소의 촉진; 음주 및 흡연 습관을 끊으려고 시도하는 상용자에서 금단 증상의 완화와 같은 다수의 다른 성질; 및 결장운동(colokinetic) 장애와 같은 위장 질환과 관련되어 왔다.
또한, 세로토닌 재흡수에 대한 본 화합물의 특별한 그룹의 억제 활성은 긴장 및 우울상태를 치료하는 데에 효과적으로 기여한다.
본 화합물의 추가적 특징은 이들이 중추 α2-아드레날린 수용체 길항활성을 갖는다는 것이다. 중추 α2-아드레날린수용체 길항제는 신경전달물질의 방출에 대한 억제 조절을 하는 시냅스전 α2-수용체를 차단하여 노르아드레날린의 방출을 증가시키것으로 알려져 있다. 노르아드레날린 농도를 증가시켜, α2-길항제는 특히 우울증의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있고, 또한 α2-길항제는 아세틸콜린 방출을 촉진하는 것으로 알려진 바(Tellez et al. 1997, J. Neurochem. 68:778-785) 알쯔하이머 질병 및 치매를 치료하는데에 또한 잠재적으로 유용하다.
본 화합물의 특별한 그룹은 도파민성 수용체에 대해 뛰어난 친화력을 나타내 며, 이는 세로토닌성 수용체에 대한 친화력과 조합하여 정신병의 치료에 치료적으로 중요하다.
화학식(I)의 화합물의 5-HT2 수용체-결합 프로파일이 약리학적 실시예 C.1에 언급되어 있다. α2-아드레날린성 또는 도파민성 수용체와 같은 다른 수용체에 대한 결합 프로파일은 유사한 방사성리간드 결합연구를 이용하여 입증될 수 있을 것이다. 또한, 본 화합물의 세로토닌성 성질은 문헌[Arch. Int. Pharmacodyn., 227, 238-253(1977)]에 기술된 "래트에서의 아포모르핀, 트립타민, 노르에피네프린(ATN) 시험"에 의해 입증될 것이다.
따라서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 우울증, 불안 및 정신병을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 본 화합물의 용도에 관한 것이다.
상기 언급된 질환의 치료 또는 예방에서 본 화합물의 유용성에 비추어볼 때, 본 발명은, 특히 우울증, 불안 및 정신병과 같은 질환을 앓는 온혈 동물을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 세로토닌성 시스템과 관련된 질환을 치료하는데에 유효한 치료량의 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용되는 부가염을 전신적으로 투여하는 것을 포함한다.
일반적으로, 1일 치료 유효량은 체중 1 kg당 약 0.01 mg 내지 약 4 mg인 것으로 고려된다. 상기 언급된 질환을 치료하는데에 사용되는 정확한 치료량은 담당 의사의 주관하에 결정되어야 한다. 가변성은 질환의 심각성 및 환자의 크기, 연령 및 반응 패턴을 포함한다.
투여목적으로, 본 화합물은 약제학적으로 허용되는 담체, 및 활성 성분으로서 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물을 함유하는 다양한 약제학적 조성물로 제형화시킬 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서, 부가염 또는 유리산 또는 염기 형태의 유효량의 특별 화합물을 투여시 원하는 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와 밀접히 배합시킨다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구, 피하, 또는 비경구 주사 투여에 적절한 바람직하게는 단위 투여형이다. 예를들어 경구투여형의 조성물을 제조할 때에 보통의 약제학적 매질, 예를들어 현탁액, 시럽, 엘릭실 및 용액과 같은 경구 액체 제제경우 예를들어 물, 글리콜, 오일, 알콜등; 또는 분말, 환제, 캡슐 및 정제의 경우에 전분, 슈가, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제등과 같은 고체 담체가 이용될 수 있다. 투여에 있어서의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 투여 단위 형태이며, 이 경우 고체 약제학적 담체가 자명하게 이용된다. 비경구 조성물 경우, 담체는 예를들어 용해도를 보조하기위하여 다른 성분이 포함될 수 있지만 보통 적어도 상당 부분 멸균수를 포함한다. 예를들어 담체가 염수 용액, 글루코즈 용액 또는 염수와 글루코즈 용액의 혼합물을 포함하는 주사 용액이 제조될 수 있다. 화학식(I)의 화합물을 함유하는 주사용액이 연장된 작용을 위하여 오일중에서 제형화될 수 있다. 이 목적을 위해서 적절한 오일은 예를들어 땅콩유, 참깨유, 목화씨유, 옥수수유, 콩유(soy bean oil), 장쇄 지방산의 합성 글리세롤 에스테르 및 이들의 혼합물 및 다른 오일이다. 적절한 액체 담체, 현탁화제등이 이용될 수 있는 주사가능한 현탁액이 또한 제조될 수 있다. 피하투여에 적절한 조성물에서, 담체는, 임의로 소수 비율의 어떤 성질을 갖는 적절한 첨가제와 배합하여, 임의로 침투 증진제 및/또는 적절한 습윤제를 포함하며, 이 첨가제는 피부에 어떤 심각한 유해 효과를 일으키지 않는다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 할수 있고/있거나 원하는 조성물을 제조하는데에 도움을 줄 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방법으로, 예를들어 경피용 패치, 점적제, 연고로서 투여될 수 있다. (I)의 부가염이 상응하는 유리 염기 또는 유리 산 형태에 비해 증가된 물 용해도때문에 수성 조성물의 제조에서 명백히 보다 적절하다.
투여의 용이 및 투여량의 균일화를 위하여 상기 언급된 약제학적 조성물을 단위 투여형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 청구범위에서 사용된 단위 투여형은 단위 투여량으로서 적절한 물리적으로 분리된 단위를 의미하며, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 결합하여 원하는 치료 효과를 얻도록 계산된 활성 성분의 예정된 양을 함유한다. 이러한 단위 투여형의 예는 정제(눈금이 새겨지거나(scored) 코팅된 정제를 포함), 캡슐, 환제, 산제 패킷, 웨이퍼, 주사용액제 또는 현탁액, 티스푼형, 테이블 스푼형등 및 그의 분할된 다중회분(segregated multiples)이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하고자 하는 것이다.
실험부
A. 중간체의 제조
실시예 A.1
a) 에탄올(400 ml)중의 에틸-4-옥소-1-피페리딘카복실레이트(0.23 몰) 및 4-(벤질옥시)-페닐 히드라진(0.23몰)의 혼합물을 5시간 동안 교반하고 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고형물을 여과하고, 필터상에서 H2O/2-프로판올(200 ml)로 세척했다. 침전물을 CHCl3(300 ml)에서 용해시키고, 물(2 x 50 ml)로 세척하고, 건조시키며, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN(300 ml)으로 부터 결정화시키고 0℃로 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 건조시켜, 51.0 g(63%)의 에틸 1,3,4,5-테트라하이드로-8-(페닐메톡시)-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-카복실레이트(중간체 1)을 수득하였다.
b) N,N-디메틸포름아미드(200 ml)중의 중간체(1)(0.09 몰)의 혼합물을 N2 흐름하에서 10℃에서 교반하였다. 수소화 나트륨(60%; 0.1 몰)을 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 이를 5℃로 냉각시켰다. 벤질브로마이드(0.1 몰)를 적가하였다. 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10℃로 냉각시키고 냉각수(500 ml)에 부었다. 혼합물을 CH2Cl2(2 x 250 ml)로 추출하였다. 분리된 유기층을 물(100 ml)로 세척하고, 건조시켜, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 고형 잔류물을 CH3CN(50 ml)으로 세척하고, 냉각하며, 생성된 침전물을 여과하고, 건조시켜 30.0 g(76%)의 에틸 1,3,4,5-테트라하이드로-8-(페닐-메톡시)-5-(페닐-메틸)-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-카복실레이트(중간체 2)를 수득하였다.
c) 2-프로판올(250 ml)중의 중간체(2)(0.067 몰) 및 KOH(0.67 몰)의 혼합물 을 5시간 동안 교반 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 물(300 ml)를 첨가하고 유기 용매를 공비적으로 제거하였다. 침전물을 여과하고 CH2Cl2(300 ml)중에 용해시켰다. 유기용매를 건조시키고, 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN(50 ml)중에서 세척하고, 여과하며, 건조시켜 22.7 g(92%)의 2,3,4,5-테트라하이드로-8-(페닐-메톡시)-5-(페닐메틸)-1H-피리도[4,3-b]인돌(중간체 3)을 수득하였다.
d) 메탄올(400 ml)과 테트라하이드로푸란(100 ml)중의 중간체(3)(0.062 몰)의 혼합물을 완전히 용해될 때 까지 50℃로 가열하였다. 이 용액을 촉매로서 목탄상의 팔라듐(10%; 5 g)으로 50℃에서 수소화시켰다. H2(1 당량)를 흡수후, 수소화를 멈추고, 아세트산(50 ml)를 첨가하여 침전물을 용해시켰다. 촉매를 여과하고, 여액을 HCl/2-프로판올(30 ml)로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, CH3CN(100 ml)중에 현탁시키며, 여과하고, 건조시켜 14.5 g(74%)의 2,3,4,5-테트라하이드로-5-(페닐메틸)-1H-피리도[4,3-b]인돌-8-올 모노하이드로클로라이드(중간체 8)를 수득하였다.
실시예 A.2
a) 메틸 이소부틸 케톤(350 ml)중의 2,3,4,5-테트라하이드로-8-메틸-1H-피리도[4,3-b]인돌(0.079 몰), 에틸 3-클로로프로판아미드(0.097 몰), Na2CO3(15 g) 및 요오드화 칼륨(0.1 g)의 혼합물을 밤새 교반 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켜, 20 g(80%)의 에틸[3-(1,3,4,5-테트라하이드로-8-메틸-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)프로필]카바메이트(중간체 10)를 수득하였다.
b) 2-프로판올(300 ml)중의 중간체(10)(0.063 몰) 및 KOH(35 g)의 혼합물을 밤새 교반 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물에서 교반시키고, 이 혼합물을 메틸 이소부틸 케톤으로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제:CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 85/15)에 의해 정제하였다. 순수 분획물을 모으고, 용매를 증발시켜 7 g(46%)의 1,3,4,5-테트라하이드로-8- 메틸-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-프로판아민(중간체 11)을 수득하였다.
실시예 A.3
a) 2-프로판올(150 ml)중의 2,3,4,5-테트라하이드로-5-메틸-1H-피리도[4,3-b]인돌(0.07 몰), 아크릴로니트릴(0.14 몰) 및 Aliquat 336( 3 방울)의 혼합물을 30분동안 교반 환류시켰다. 반응 혼합물을 얼음-배쓰에서 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과하고, 디이소프로필 에테르(50 ml)로 세척하며, 건조시켜 14.5 g(87%)의 1,3,4,5-테트라하이드로-5-메틸-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-프로판-니트릴(중간체 15)을 수득하였다.
b) NH3/CH3OH(400 ml)중의 중간체(15)(0.06 몰)의 혼합물을 촉매로서 라니 니켈(3 g)로 20℃에서 수소화시켰다. 수소(2 당량)의 흡수후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켜 14.6 g의 1,3,4,5-테트라하이드로-5-메틸-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-프로판아민(중간체 16)을 수득하였다.
실시예 A.4
a) 메탄올(700 ml)중의 1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[4,3-b]인돌(0.2 ml) 및 1-(페닐-메틸)-4-피페리디논(0.2 몰)의 혼합물을 티오펜(4%; 2 ml)의 존재하에서 촉매로서 목탄상의 팔라듐(10%; 3 g)으로 50℃에서 수소화시켰디. 수소( 1 당량)의 흡수후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켜, 69 g의 2,3,4,5-테트라하이드로-2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1H-피리도[4,3-b]인돌(중간체 24)을 수득하였다.
b) 메탄올(700 ml)중의 중간체(24)(0.20 몰)의 혼합물을 촉매로서 목탄상의 팔라듐(10%; 3 g)으로 50℃에서 수소화시켰다. 수소(1 당량)의 흡수후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필에테르/CH3CN으로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켜 44.1 g(86.4%)의 2,3,4,5-테트라하이드로-2-(4-피페리디닐)-1H-피리도[4,3-b]인돌(중간체 25)을 수득하였다.
하기 중간체를 상기 실시예들중 하나에 따라 제조하였다.
표 1
B. 화학식(I)의 화합물의 제조
실시예 B.1
a) 메틸이소부틸 케톤(250 ml)중의 6-(2-브로모에틸)-3,7-디메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 모노하이드로브로마이드(0.017 몰), 중간체(9)(0.015 몰) 및 탄산 나트륨(0.075 몰)의 혼합물을 18시간 동안 교반 환류시켰다. 혼합물을 뜨거운 상태로 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(20 ml)로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과하고, 메탄올(5 ml)로 필터상에서 세척하고, 건조시켜 0.8 g(14%)의 3,7-디메틸-6-[2-(1,3,4,5--테트라하이드로-8-하이드록 시-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)에틸]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(화합물 59)을 수득하였다.
b) 7-[2-(8-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)에틸]-3,4-디하이드로-8-메틸-2H,6H-피리미도[2,1-b][1,3]-티아진-6-온(화합물 2)을 화합물 59와 유사한 방법으로 제조하였으나, 촉매량의 소듐 메톡사이드(30% 용액)를 반응 혼합물에 첨가하였다.
c) 6,7,8,9--테트라하이드로-2-메틸-3-[2-(1,3,4,5-테트라하이드로-5-메틸-2H-피리도[4,3-b]-인돌-2-일)에틸]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(화합물 81)을 화합물 59와 유사한 방법으로 제조하였으나, 촉매량의 요오드화 칼륨을 반응 혼합물에 첨가하였다.
d) (±)-1-(플루오로벤조일)-3-[(1,3,4,5-테트라하이드로-5-메틸-2H-피리도 [4,3-b]인돌-2-일)메틸]피페리딘 (E)-2-부텐디오에이트(1:1)(화합물 117)을 화합물 59와 유사한 방법으로 제조하였으나, N,N-디메틸포름아미드를 메틸이소부틸케톤대신에 반응-불활성 용매로서 사용하였다.
e) 3-[2-(7-클로로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)에틸]-9-메톡시-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(화합물 20)을 화합물59와 유사한 방법으로 제조하였으나, 트리에틸아민을 탄산 나트륨대신에 사용하였다.
f) 2,3-디하이드로-7-메틸-6-[2-(1,3,4,5-테트라하이드로-8-하이드록시-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)에틸]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(화합물 62)을 화합물 117과 유사한 방법으로 제조하였으나, 트리에틸아민을 탄산 나트륨대신에 사용하였다.
g) 1-부탄올(122 ml)중의 6-(2-클로로에틸)-2,7-디메틸-5H-1,3,4-티아디아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(4.2 g), 1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[4,3-b]인돌 (2.65 g), 중탄산 나트륨(2 g), 요오드화 칼륨(0.1 g)의 혼합물을 20시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 따뜻한 상태에서 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CHCl3/CH3OH 95/5)에 의해 정제하였다. 원하는 분획의 용매를 증발시키고, 잔류물을 아세토니트릴로부터 결정화시켜 1.6 g(28.1%)의 6-[2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-피리도[4,3-b]-인돌-2-일)에틸]2,7-디메틸-5H-1,3,4-티아디아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(화합물 42)을 수득하였다.
h) (±)-1-(4-플루오로벤조일)-3-[2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-피리도 [4,3-b]-인돌-2-일)-에틸]피페리딘 (E)-2-부텐디오에이트(2:3)(화합물 120)을 화합물 59와 유사한 방법으로 제조하였으나, 클로로포름을 반응-불활성 용매로서 메틸이소부틸케톤대신에 사용하였다.
실시예 B.2
클로로포름(150 ml)중의 중간체 26(0.01 몰) 및 트리에틸아민(0.011 몰)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 4-플루오로-벤조일클로라이드(0.011 몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60분간 교반하였다. 물(50 ml)을 첨가하고 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과하여, 용매를 증 발시켰다. 잔류물을 CH3CN(40 ml)중에서 고형화시키고, 여과하며, 건조시켜 2.7 g(66%)의 (±)-1-(4-플루오로-벤조일)-3-[(8-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)메틸]피페리딘(화합물 119)을 수득하였다.
실시예 B.3
a) 에탄올(120 ml)중의 2-클로로-벤조티아졸(0.02 몰), 중간체 18(0.018 몰) 및 중탄산나트륨(0.040 몰)의 혼합물을 밤새 교반 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고 맑을 때 까지 여과시켰다. 여액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH 90/10)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN으로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켜 3.4 g(50%)의 N-2-벤조티아졸릴-1,3,4,5-테트라하이드로- 2H-피리도[4,3-b]인돌-2-부탄아민(화합물 107)을 수득하였다.
b) N-2-벤조티아졸릴-8-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-부탄아민(화합물 108)을 화합물 107과 유사한 방법으로 제조하였으나 탄산 나트륨을 중탄산 나트륨으로 대체하고 에탄올을 톨루엔으로 대체하였다.
실시예 B.4
2-클로로-1H-벤즈이미다졸(0.015 몰), 중간체 16(0.015 몰) 및 구리(0.015몰)의 혼합물을 오일 배쓰중에서 180℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 생성물을 CHCl3(50 ml)중에 용해시켰다. 용액을 디칼리트(dicalite)상에서 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CHCl3/(CH3OH/NH3) 95/5)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN(50 ml)중에 용해시키고, HCl/2-프로판올로 염산염(1:2)으로 전환시켰다. 염을 여과하고, 냉각 CH3CN(20 ml)로 필터상에서 세척하며, 이어서 건조시켜 1.1 g(17%)의 N-1H-벤즈이미다졸-2-일-1,3,4,5-테트라하이드로-5-메틸-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-프로판아민 디하이드로클로라이드.헤미하이드레이트(화합물 105)를 수득하였다.
표 2 내지 8은 칼럼" 실시예 번호"에서 나타낸 바와 같이 상기 실시예들중 하나에 따라 제조된 화학식(I)의 화합물을 열거한다.
표 2
표 3
표 4
표 5
표 7
표 8
C. 약리학적 실시예
실시예 C.1
5HT2 수용체를, 인간 5HT2A 수용체 cDNA로 안정하게 형질감염된(transfected) 래트 뇌로부터의 균질화물(homogenates)에서 또는 L929sA 세포(마우스 섬유암종 세포)로부터 제조된 막 단편에서 방사성리간드 결합 연구에 의해 측정하였다.
샘플 제조
래트 전두 피질에서의 5HT2 결합
5HT2 수용체를 래트 전두 피질 막 단편에서 측정하였다. 따라서 비스타(wistar) 래트를 목을 베어 죽이고, 뇌를 제거하여 전두 피질을 절개했다. 전두 피질을 Tris-HCl 완충액 50 mM pH 7.7에서 균질화시켰다. 균질화물을 23,000 g에서 10분간 원심분리하였다. 생성된 펠릿을 재현탁 및 재원심분리에 의해 2회 세척하고, 펠릿을 최종적으로 100의 희석도(부피/조직의 습식 중량)로 Tris-HCl 완충액 50 mM pH 7.7중에 현탁시켰다. 균질화물 400 ㎕를 총 0.5 ml의 인큐베이션 부피로 1 nM[3H]케탄세린과 함께 37℃에서 30분간 인큐베이션시켰다. 인큐베이션을 수동 여과 다기관(manual filtration manifold)를 사용한 급속여과에 의해 멈췄다. 필터를 얼음 냉각 완충액으로 2회 세척하고 액체 신틸레이션 계수기에서 계수하였다. 비-특이적 결합을 1 μM 메티세르기드의 존재하에서 측정하였다.
L929aA 세포에서의 5HT2A 결합
인간 5HT2A 수용체를 발현하는 L929sA 세포를 페트리 디쉬에서 5% 열 불활성화된 태아 송아지 혈청이 강화된 DMEM 배지(Gibco cat.nr. 41965-039)에서 페니실린 및 스트렙토마이신 설페이트의 존재하에서 배양했다. 수집하기 24시간 전, 세포를 m-인터페론-b(배지 1 ml당 1000 U)으로 유도했다. 세포를 스크래핑 (scrapping) 및 저속(1500 g에서 5 분간)에서 원심분리하여 모았다. 세포를 균질화시키고 23,000g에서 10분간 원심분리하였다. 생성된 펠릿을 Tris-HCl 50mM pH7.7으로 희석시키고 -70℃에서 저장했다. 실험날, 유리병을 녹여서 Tris-HCl 완충액으로 희석시켰다. 5HT2A 수용체를 0.1 nM[125I] 4-아미노-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-4-메틸-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드 디하이드레이트로 표지시켰다. 막(0.2 ml)을 총부피 0.25 ml로 37℃에서 60분간 방사성리간드와 함께 인큐베이션 했다. 반응을 급속 여과에 의해 멈추게하고, 필터 라운드(rounds)를 자동-감마 스펙트로포토미터에서 계산하였다.
데이타 분석
시험 화합물의 존재하의 분석에서의 계수 데이타는 시험 화합물의 부재하에서 측정된 총 결합의 퍼센트로 자동 표현된다. 이로부터, pIC50(-log IC50)-값(IC
50 = 특이적 방사성리간드 결합 또는 신경전달물질 흡수의 50%를 억제하는 M 농도)을 얻고 표 9에 열거했다("-"는 측정되지 않음을 의미한다).
표 9
실시예 C.2: 시험관내에서의 α
2
수용체에 대한 결합 친화력
화학식(I)의 화합물과 α2 수용체의 상호작용을 시험관내 방사성리간드 결합 실험으로 평가했다.
일반적으로, 특정 수용체에 대해 높은 결합 친화력을 갖는 낮은 농도의 방사성리간드를 특별 수용체가 풍부한 조직 준비물의 샘플, 또는 완충된 배지중에서 클로닝된 인간 수용체를 발현하는 세포 준비물과 함께 인큐베이션시킨다. 인큐베이션동안, 방사성리간드는 수용체와 결합한다. 결합 평형에 도달했을 때, 수용체 결합된 방사성 활성을 비-결합된 방사성 활성으로부터 분리하고, 수용체 결합된 활성을 계수한다. 시험 화합물과 수용체의 상호작용은 캄피티션 결합 실험으로 평가한다. 다양한 농도의 시험 화합물을 수용체 준비물 및 방사성리간드를 함유하는 인큐베이션 혼합물에 첨가한다. 방사성리간드의 결합은 시험 화합물의 결합 친화력 및 그의 농도에 비례하여 시험 화합물에 의해 억제된다.
α2 수용체 결합에 사용되는 방사성리간드는 3H-클로니딘이고, 사용된 조직 준비물은 래트의 피질이다. 1 내지 11, 13, 14, 16, 17, 20, 23 내지 41, 43, 52 내지 57, 60, 63, 66 내지 74, 81 내지 89 및 96 내지 98 번호를 갖는 화합물은 10-6 M 또는 그미만의 시험 농도에서 50%를 초과하는 억제를 하고, 다른 화합물은 10-6 M의 농도에서 50% 미만으로 억제하였다.
D. 조성물 실시예
본 실시예 전반에 걸쳐 사용되는 "활성 성분"(A.I.)는 화학식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 입체화학적 이성체 형태에 관련된 것이다.
실시예 D.1: 캡슐
A.I. 20 g, 소듐 라우릴 설페이트 6 g, 전분 56 g, 락토즈 56 g, 콜로이드성 이산화 규소 0.8 g, 및 마그네슘 스테아레이트 1.2 g을 격렬하게 함께 교반하였다. 생성된 혼합물을 이어서 1000 개의 적절한 경질화된 캡슐에 충전시키며, 각각 20 mg의 A.I.를 함유한다.
실시예 D.2: 필름-코팅된 정제
정제 코어의 제조
A.I. 100 g, 락토즈 570 g 및 전분 200 g의 혼합물을 잘 혼합하고, 그후, 물 약 200 ml중의 소듐 도데실 설페이트 5 g 및 폴리비닐피롤리딘 10 g의 용액으로 축축하게 하였다. 습식 분말 혼합물을 체를 치고, 건조시켜 다시 체를 쳤다. 이어서 미세결정성 셀루로즈 100 g 및 수소화 식물유 15 g을 첨가했다. 전체를 잘 혼합하고, 정제로 압착시켜 각각 10 mg의 활성 성분을 함유하는 10,000 개의 정제를 얻었다.
코팅
변성된 에탄올75 ml중의 10 g 메틸 셀루로즈의 용액에 디클로로메탄 150 ml중의 에틸 셀루로즈 5 g의 용액을 첨가하였다. 이어서, 디클로로메탄 75 ml 및 1,2,3-프로판트리올 2.5 ml를 첨가했다. 폴리에틸렌 글리콜 10 g을 용융시키고, 디클로로메탄 75 ml에 용해시켰다. 후자 용액을 전자 용액에 첨가하고, 마그네슘 옥타데카노에이트 2.5 g, 폴리비닐-피롤리돈 5 g 및 진한 칼라(color) 현탁액 30 ml를 첨가하고, 전체를 균질화시켰다. 정제 코어를 코팅 장치에서 이렇게 수득된 혼합물로 코팅시켰다.
실시예 D.3: 경구 용액
메틸 4-하이드록시벤조에이트 9 그램 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트 1 그램을 4 ℓ의 비등하는 정제수에 용해시켰다. 이 용액 3ℓ에 먼저 10 그램의 2,3-디하이드록시부탄디오산 및 이어서 20 그램의 A.I.를 용해시켰다. 후자 용액을 전자 용액의 나머지 부분과 혼합하고, 여기에 12 ℓ의 1,2,3-프로판트리올 및 3 ℓ의 소르비톨 70% 용액을 첨가했다. 40 그램의 소듐 사카린을 0.5 ℓ의 물에 용해시키고, 2 ml의 나무딸기 및 2 ml의 구즈베리 에센스를 첨가했다. 후자 용액을 전자 용액과 혼합하고, 물을 부피가 20ℓ되게 적당량 첨가하여 티스푼당(5 ml) 5 mg의 활성 성분을 함유하는 경구 용액을 얻었다. 생성된 용액을 적절한 용기에 충전하였다.
실시예 D.4: 주사 용액
1.8 그램의 메틸-4-하이드록시벤조에이트 및 0.2 그램의 프로필 4-하이드록시벤조에이트를 주사용 비등수 약 0.5 ℓ에 용해시켰다. 약 50℃로 냉각시킨후, 교반하면서 4 그램의 락트산, 0.05 그램의 프로필렌 글리콜 및 4 그램의 A.I.를 첨가했다. 용액을 실온으로 냉각시키고 1 ℓ가 되기에 적당량의 주사용수를 보충하여 1 ml당 4 mg의 A.I.를 함유하는 용액을 얻었다. 용액을 여과에 의해 멸균하고 멸균 용기에 충전하였다.
Claims (10)
- 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태 또는 약제학적으로 허용되는 부가염:
상기 식에서,R1은 수소, C1-6알킬, 아릴 또는 아릴로 치환된 C1-6알킬이고;R2는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 니트로이며;n은 0, 1, 2 또는 3이고;Alk는 C1-6알칸디일이며;D는 하기 화학식의 라디칼이고;
여기에서,각 X는 독립적으로 O, S 또는 NR12를 나타내고;R3은 수소, C1-6알킬, 아릴 또는 아릴C1-6알킬이며;R4는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노 또는 모노- 또는 디(아릴C1-6알킬)아미노이고;R5, R6, R7, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며;R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 아릴이거나;R4 및 R5는 함께 하기 화학식-CH2-CH2-CH2- (a-1);-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-2);-CH=CH-CH2- (a-3);-CH2-CH=CH- (a-4) 또는-CH=CH-CH=CH- (a-5)의 2가 라디칼 -R4-R5- 를 형성할 수 있거나(여기에서, 상기 라디칼 (a-1) 내지 (a-5)의 하나 또는 두개의 수소 원자는 각각 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, 아릴C1-6알킬, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록시, C1-6알킬옥시 또는 C1-10알킬카보닐옥시에 의해 치환될 수 있거나; 가능한 경우 두개의 제미날 수소 원자는 C1-6알킬리덴 또는 아릴C1-6알킬리덴에 의해 치환될 수 있다);-R4-R5-는 또한-S-CH2-CH2- (a-6);-S-CH2-CH2-CH2- (a-7);-S-CH=CH- (a-8);-NH-CH2-CH2- (a-9);-NH-CH2-CH2-CH2- (a-10);-NH-CH=CH- (a-11);-NH-CH=N- (a-12);-S-CH=N- (a-13) 또는-CH=CH-O- (a-14) 일 수 있고(여기에서, 상기 라디칼 (a-6) 내지 (a-14)중의 하나 또는 가능한 경우 두개 또는 세개의 수소 원자가 각각 독립적으로 C1-6알킬 또는 아릴에 의해 치환될 수 있다);아릴은 페닐, 또는 할로겐 또는 C1-6알킬에 의해 치환된 페닐이다. - 제 1 항에 있어서, n이 0 또는 1이고, R2는 γ-카르볼린 부위의 6-, 7- 또는 8-위치에 위치하는 화합물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2가 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시이고; n이 0 또는 1이며; Alk가 C1-4알칸디일이고; D가 화학식 (a)의 라디칼(여기에서, R3가 C1-6알킬이고, R4가 아미노이거나, -R4-R 5- 가 화학식 (a-2) 또는 (a-5)의 라디칼(여기에서, 하나 또는 두개의 수소 원자가 각각 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, 트리플루오로메틸 또는 C1-6알킬옥시에 의해 치환될 수 있다) 이거나, -R4-R5-가 화학식(a-6), (a-7), (a-8), (a-11), (a-13) 또는 (a-14)의 라디칼(여기에서, 하나 또는 가능하다면 두개의 수소 원자가 각각 독립적으로 C1-6알킬에 의해 치환될 수 있다)이다), 또는 화학식(e)의 라디칼(여기에서, X는 S 또는 NR12 이고, R10은 수소이다), 또는 화학식(f)의 라디칼(여기에서, X는 S 또는 NR12이다)인 화합물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1이 수소이고; n이 0 이거나 1(이에의해 R2가 할로겐, C1-6알킬, 또는 C1-6알콕시이다)이며; Alk가 1,2-에탄디일이고, D가 화학식 (a)의 라디칼(여기에서, R3가 C1-6알킬이고, R4가 아미노이며, R5가 C1-6알킬이거나, -R4-R5- 가 화학식 (a-2), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8) 또는 (a-11)의 라디칼(여기에서, 하나의 수소 원자는 C1-6알킬에 의해 치환될 수 있다)이다), 또는 화학식(f)의 라디칼(여기에서, X는 NR12 이고, R11은 C1-6알킬이다)인 화합물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1이 수소이고; n이 0 이거나 1(이에의해 R2는 할로겐 또는 C1-6알킬이다)이며; Alk는 1,2-에탄디일이고, D는 화학식 (a)의 라디칼(여기에서, R3는 C1-6알킬이고, R4 및 R5는 함께 화학식 (a-2), (a-5), (a-6), (a-7) 또는 (a-8)의 -R4-R5- (여기에서, 하나의 수소 원자는 C1-6알킬에 의해 치환될 수 있다)을 형성하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R1이 수소, 메틸, n-부틸, 페닐, 벤질 또는 4-플루오로-페닐인 화합물.
- 삭제
- 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로서 치료 유효량의 제1항 또는 제2항에 따른 화합물을 함유하는 정신분열증, 우울증, 신경증, 정신병, 양극성 장애, 공격적 행동, 불안, 고혈압, 편두통, 비만, 금단증상, 위장질환, 알쯔하이머병 또는 치매 치료용 조성물.
- 활성 성분으로서 제1항 또는 제2항에 따른 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 밀접히 혼합하여, 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로서 치료 유효량의 제1항 또는 제2항에 따른 화합물을 함유하는 정신분열증, 우울증, 신경증, 정신병, 양극성 장애, 공격적 행동, 불안, 고혈압, 편두통, 비만, 금단증상, 위장질환, 알쯔하이머병 또는 치매 치료용 조성물을 제조하는 방법.
- a) 화학식(II)의 1,3,4,5-테트라하이드로-2H-피리도 [4,3-b]인돌 유도체를 반응-불활성 용매중에서 및 적절한 염기의 존재하 및 임의로 촉매의 존재하에서 화학식(III)의 알킬화제로 N-알킬화시키거나;b) N-보호된 화학식(IV)의 중간체를 탈보호시키고, 이어서 생성된 중간체를 반응-불활성 용매중에서 및 적절한 염기의 존재하에서, 화학식(V)의 아실 유도체로 N-아실화시켜 화학식(I-e)의 화합물을 형성하거나;c) 화학식(VI)의 아민을 반응-불활성 용매중에서 및 적절한 염기의 존재하에서 화학식(VII)의 중간체로 N-알킬화시키거나; 또는 중간체(VI)의 중간체를 구리의 존재하에서 화학식(VII)의 중간체로 N-알킬화시켜 화학식(I-f)의 중간체를 형성하거나;d) 원한다면, 화학식(I)의 화합물을 본 분야에 공지된 변환에 따라 서로로 전환시키고, 추가로 원한다면 화학식(I)의 화합물을 산으로 처리하여 치료적으로 활성인 비독성 산 부가염으로, 또는 염기로 처리하여 치료적으로 활성인 비독성 염기 부가염으로 전환시키거나, 역으로 산 부가염을 알칼리로 처리하여 유리 염기로 전환시키거나, 염기 부가염을 산으로 처리하여 유리산으로 전환시키며; 원한다면 그의 N-옥사이드를 제조함을 특징으로 하는 제 1 항에 따른 화합물을 제조하는 방법:
상기 식에서,W1은 적절한 반응성 이탈 그룹이고;D, Alk, n, R1, R2, R10 및 R11은 제 1 항에서 정의된 바와 같으며,W2는 적절한 반응성 이탈 그룹이고,W3는 적절한 반응성 이탈 그룹이다.
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