JPH07119214B2 - 新規コリンエステラーゼ阻害剤としての三環式環状アミン - Google Patents

新規コリンエステラーゼ阻害剤としての三環式環状アミン

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JPH07119214B2
JPH07119214B2 JP3103992A JP10399291A JPH07119214B2 JP H07119214 B2 JPH07119214 B2 JP H07119214B2 JP 3103992 A JP3103992 A JP 3103992A JP 10399291 A JP10399291 A JP 10399291A JP H07119214 B2 JPH07119214 B2 JP H07119214B2
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Description

【発明の詳細な説明】本発明は下記式Ｉの三環式環状ア
ミン、及びこのような化合物の薬剤上許容される塩に係
る。式Ｉの化合物はコリンエステラーゼ阻害剤であり痴
呆やアルツハイマー症の患者の記憶の増強に役立つ。
【０００１】アルツハイマー症は記憶を含む認識機能に
基本的役割を果たす前頭葉基底部のコリン作動性ニュー
ロンの変性と関係している。Becker et al., Drug Deve
lopment Research, 12, 163-195 (1988)。このような変
性の結果、この疾患の患者はアセチルコリン合成、コリ
ンアセチルトランスフェラーゼ活性、アセチルコリンエ
ステラーゼ活性及びコリンの取り込みが顕著に減少す
る。
【０００２】アセチルコリンエステラーゼ阻害剤はコリ
ン作動性活性増強効果を有し、アルツハイマー症患者の
記憶の改善に有用である。アセチルコリンエステラーゼ
酵素を阻害することにより、これらの化合物は脳内の神
経伝達体であるアセチルコリン量を増加させ、記憶を増
強する。Beckerら（上記）はコリンエステラーゼ阻害後
の行動の変化は脳内アセチルコリンが予想最大値になる
と同時に生じると報告している。同著者らは３つの既知
のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、フィソスチグミ
ン、メトリホネート及びテトラヒドロアミノアクリジン
の効果も論じている。
【０００３】本発明は式：
【０００４】
【化３】 ［式中、Ｐは
【０００５】
【化４】 であり； 環Ａはベンゾ、チエノ、ピリド、ピラジノ、ピリミド、
フラノ、セレノロまたはピロロであり； Ｒ2 は水素、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル、ベンジル、フル
オロまたはシアノであり； Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は水素、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アル
コキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、フ
ェニル、ベンジル、ハロ、ニトロ、シアノ、ＣＯＯ
Ｒ9 、ＣＯＮＨＲ9 、ＮＲ9 Ｒ10、ＮＲ9 ＣＯＲ10、１
−３個のフッ素原子で置換されることのある（Ｃ1 −Ｃ
6 ）アルキル；ＳＯp ＣＨ2 −フェニル（ｐは０、１ま
たは２である）；ピリジルメチルオキシまたはチエニル
メチルオキシから各々独立して選択し、但し、前記フェ
ノキシ、ベンジルオキシ、フェニル及びベンジル基のフ
ェニル部分、並びに前記ピリジルメチルオキシ及びチエ
ニルメチルオキシのピリジル及びチエニル部分はハロ、
（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ1
−Ｃ4 ）アルコキシ、シアノ、ニトロ及びヒドロキシか
ら独立して選択した１または２個の置換基で置換される
ことがあり； または、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 の２つは隣接
の炭素原子と一緒になって、前記隣接炭素原子と共に環
の各原子が炭素、窒素または酸素である飽和５または６
員環（例えば、メチレンジオキシもしくはエチレンジオ
キシ基またはラクタム環）を形成し； Ｒ9 及びＲ10は水素及び（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルから独
立して選択するか、またはＮＲ9 Ｒ10の場合には一緒に
なって環の１つの原子が窒素であり、他が炭素である４
ないし８員環状アミノ基を形成し、またはＮＲ9 ＣＯＲ
10の場合には一緒になって４−８員環状ラクタム環を形
成し； Ｇは炭素または窒素であり； Ｅは炭素、窒素、酸素、硫黄、スルホキシドまたはスル
ホンであり； 環Ｂの折曲った点線は１つの二重結合を表し、従って環
Ｂには２つの二重結合を含有し、環Ｄの折曲った点線は
任意の二重結合を表し、従って環Ｄは１つまたは２つの
二重結合を含有してよく； 各々Ｒ11、Ｐが結合している炭素及び環ＤのＸにつなが
っている直線の点線は任意の二重結合を表しており； 環Ｄの１−３位のいずれかにある炭素がカルボニル基に
隣接しているときには適宜窒素で置換されてよく、その
炭素は環Ｄの１、２または３位にあるため環Ｄはラクタ
ム環であり； ＸはＯ、Ｓ、ＮＯＲ1 、水素または（Ｃ1 −Ｃ6 ）アル
キルであり、但しＸが結合している環Ｄの原子が炭素で
あり、ＸがＯ、ＳまたはＮＯＲ1 であるときのみＸは環
Ｄに二重結合しており； Ｒ1 は水素または（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルであり； ｑは１から２の整数であり； 環Ｄがラクタム環であるときにはｎは整数１−３であ
り、環Ｄがラクタム環ではないときにはｎは整数０−３
であり； Ｍは炭素または窒素であり； Ｌはフェニル、フェニル−（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、シ
ンナミルまたはピリジルメチルであり、前記フェニル及
びフェニル−（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルのフェニル部分は
（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ、
（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシカルボニル、（Ｃ1 −Ｃ4 ）
アルキルカルボニル及びハロから独立して選択した１−
３個の置換基で適宜置換されていてもよく； Ｒ11は水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキ
ル、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシまたは酸素であり； Ｒ12及びＲ13は水素、フルオロ、ヒドロキシ、アセトキ
シ、ｏ−メシレート、ｏ−トシレート、（Ｃ1 −Ｃ4 ）
アルキル及び（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシから各々独立し
て選択し；またはＲ12及びＲ13は、Ｒ12とＲ13の両者が
炭素原子に結合しているときにはそれらが結合している
原子と一緒になって環の各原子が炭素または酸素である
３、４または５員環を形成してもよく； Ｒ7 及びＲ8 は水素、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ1
−Ｃ6 ）アルコキシから各々独立して選択し、ここで
（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシは窒素、（Ｃ1 −Ｃ6）アル
コキシカルボニル及び（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルカルボニ
ルに隣接している炭素とは結合せず； またはＲ8 とＲ12はそれらが結合している原子と一緒に
なって炭素原子数４−７の飽和炭素環を形成し、このと
き前記炭素原子の１つは酸素、窒素または硫黄で適宜置
換されてよく； 但し、 （ａ）Ｅが炭素、窒素、酸素、硫黄、スルホキシドまた
はスルホンであるときには、Ｇは炭素であり；（ｂ）Ｇ
が窒素であるときには、Ｅは炭素または窒素であり；
（ｃ）ＥとＧの両者が窒素であるとき、またはＧが炭素
でＥが酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンである
ときには、Ｒ2 はなく；（ｄ）環Ｄの１、２及び３位の
原子の各々は１つをこえた二重結合で結合することはな
く；（ｅ）Ｒ11が酸素のときには環Ｄに二重結合し、Ｒ
11が酸素以外のときには環Ｄに一重結合し；（ｆ）Ｘと
Ｒ11の両者が酸素であり、かつ各々環Ｄの「１」及び
「３」位の炭素に結合している、または各々環Ｄの
「３」位及び「１」位の炭素に結合しているときには、
環Ｄの「２」位の炭素は窒素で置換されており；（ｇ）
Ｐを含有する炭化水素置換基が結合している位置に隣接
する位置でＸが環Ｄに結合している］の化合物、並びに
その医薬的に許容可能な塩に係る。
【０００６】本発明は式Ｉの化合物の薬剤上許容される
酸付加塩にも関する。このような薬剤上許容される酸付
加塩は塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、クエ
ン酸、コハク酸、サリチル酸、蓚酸、臭化水素酸、リン
酸、メタンスルホン酸、酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル酒
石酸及びマンデリン酸の塩である。
【０００７】本発明は式Ｉの化合物またはその薬剤上許
容される酸付加塩と薬剤上許容される担体とからなるコ
リンエステラーゼを阻害する薬剤組成物にも関する。
【０００８】本明細書中、「哺乳類」はヒトを含む。
【０００９】本明細書中、「ハロ」はクロロ、ブロモま
たはフルオロを含む。
【００１０】本明細書中、「（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルカ
ルボニル」は式：
【００１１】
【化５】 ［式中、Ｒ7 は（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルである］の置換
基である。
【００１２】本明細書中、「フェニルカルボニル」はＲ
7 がフェニルである上記式Ｖの置換基をさす。
【００１３】「（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシカルボニル」
はＲ7 が（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシである上記式Ｖの置
換基である。
【００１４】本明細書中の「（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ
カルボニル」はＲ7 が（Ｃ1 −Ｃ6）アルコキシである
上記式Ｖの置換基である。
【００１５】本明細書中、「（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルカ
ルボニル」はＲ7 が（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルである上記
式Ｖの置換基である。
【００１６】本発明の好ましい化合物は、Ｅが炭素また
は窒素であり；Ｇが窒素であり；環Ａがベンゾ、ピリド
またはチエノであり；Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 の２つ
が水素であり、他の２つが水素、メチル、エチル、プロ
ピル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ベンジル
オキシ、ヒドロキシ、トシルオキシ、フルオロ、アセト
キシ、Ｎ−エチルカルバメートエステル及びＮ−メチル
カルバメートエステルから独立して選択され；Ｘが硫黄
または酸素であり、かつ環Ｄの「１」位の炭素と結合し
ており；Ｒ2 、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13が各々水素であり；
Ｐが結合している炭化水素鎖が環Ｄに一重または二重結
合しており；Ｐが
【００１７】
【化６】 である上記式Ｉの化合物である。本発明の他の好ましい
化合物は、Ｅが炭素、窒素、硫黄または酸素であり；Ｇ
が炭素であり；環Ａがベンゾ、ピリドまたはチエノであ
り；Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 の２つが水素であり、他
の２つが水素、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、
エトキシ、プロピルオキシ、ベンジルオキシ、アセトキ
シ、Ｎ−エチルカルバメートエステル、Ｎ−メチルカル
バメートエステル、ヒドロキシ、トシルオキシ及びフル
オロから独立して選択され；Ｘが酸素または硫黄であ
り、かつ環Ｄの「１」位の炭素に結合しており；Ｒ2 、
Ｒ11、Ｒ12及びＲ13が各々水素であり；Ｐが結合してい
る炭化水素鎖は環Ｄに一重またはに重結合しており；Ｐ
が
【００１８】
【化７】 である上記式Ｉの化合物である。
【００１９】本発明の特に好適なコリンエステラーゼ阻
害剤である化合物名を、その主なものについては段落番
号０１０３に示す方法により測定したアセチルコリンエ
ステラーゼ阻害ＩＣ50値（単位ｎＭでカッコ内に付記す
る）と共に、次に示す： ２，３−ジヒドロ−２−［［１−（フェニルメチル）−
４−ピペリジニル］メチレン］−１Ｈ−ピロロ［１，２
−ａ］インドール−１−オン（186 ）； ２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−２−［［１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジニル］メチレン］−１Ｈ−
ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン（77）； ２，３−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−［［１−
（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチレン］−
１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン（13
0 ）； ２，３−ジヒドロ−７−フルオロ−２−［［１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジニル］メチレン］−１Ｈ−
ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン（492 ）； ２，３−ジヒドロ−７−メチル−２−［［１−（フェニ
ルメチル）−４−ピペリジニル］メチレン］−１Ｈ−ピ
ロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン（169 ）； ２，３−ジヒドロ−６−メチル−２−［［１−（フェニ
ルメチル）−４−ピペリジニル］メチレン］−１Ｈ−ピ
ロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン（331 ）； ２，３−ジヒドロ−８−メチル−２−［［１−（フェニ
ルメチル）−４−ピペリジニル］メチレン］−１Ｈ−ピ
ロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン； ２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−２−［［１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジニル］メチレン］−１Ｈ−
ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン（405 ）； ２，３−ジヒドロ−７−ベンジルオキシ−２−［［１−
（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチレン］−
１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン（7
5）； ２，３−ジヒドロ−７−エトキシ−２−［［１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジニル］メチレン］−１Ｈ−
ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン（99）； ２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−２−［［１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジニル］メチレン］−１Ｈ−
ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン（137 ）； ２，３−ジヒドロ−７−ｐ−トシルオキシ−２−［［１
−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチレン］
−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン
（138 ）； ２，３−ジヒドロ−２−［［１−（フェニルメチル）−
４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ピロロ［１，２−
ａ］インドール−１−オン（68）； ２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−２−［［１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ピ
ロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン（13）； ２，３−ジヒドロ−７−フルオロ−２−［［１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ピ
ロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン（163 ）； ２，３−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−［［１−
（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１
Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン（5
8）； ２，３−ジヒドロ−９−メチル−２−［［１−（フェニ
ルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ピロ
ロ［１，２−ａ］インドール−１−オン（307）； ２，３−ジヒドロ−７−メチル−２−［［１−（フェニ
ルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ピロ
ロ［１，２−ａ］インドール−１−オン（60）； ２，３−ジヒドロ−６−メチル−２−［［１−（フェニ
ルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ピロ
ロ［１，２−ａ］インドール−１−オン（202）； ２，３−ジヒドロ−８−メチル−２−［［１−（フェニ
ルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ピロ
ロ［１，２−ａ］インドール−１−オン（41）； ２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−２−［［１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ピ
ロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン（214 ）； ２，３−ジヒドロ−６−ベンジルオキシ−２−［［１−
（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１
Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン（5
4）； ２，３−ジヒドロ−７−エトキシ−２−［［１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ピ
ロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン（9）； ２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−２−［［１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ピ
ロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン（33）； ２，３−ジヒドロ−７−トシルオキシ−２−［［１−
（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１
Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン（5
3）； ２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２−［［１−（フ
ェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−
ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン（11）； ２，３−ジヒドロ−２−メチル−７−メトキシ−２−
［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
ル］−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オ
ン（131 ）； ２，３−ジヒドロ−７−アセトキシ−２−［［１−（フ
ェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−
ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン（17）； ２，３−ジヒドロ−１−オキソ−２−［［１−（フェニ
ルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ピロ
ロ［１，２−ａ］インドール−７−オール−メチルカル
バメートエステル（36）； ２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−２−［［１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ピ
ロロ［１，２−ａ］インドール−１−チオン； ２，３−ジヒドロ−７−メチル−２−［［１−（フェニ
ルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ピロ
ロ［１，２−ａ］インドール−１−チオン； ２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２−［［１−（フ
ェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−
ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−チオン； １，２，３，４−テトラヒドロ−２−［［１−（フェニ
ルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−シクロペン
ト［ｂ］インドール−１−オン（715 ）； １，２，３，４−テトラヒドロ−２−［［１−（フェニ
ルメチル）−４−ピペリジニル］メチレン］−シクロペ
ント［ｂ］インドール−３−オン（362 ）； １，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−２−
［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
レン］−シクロペント［ｂ］インドール−３−オン； １，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−２−
［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
レン］−シクロペント［ｂ］インドール−３−オン（2
0）； １，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−２−
［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
レン］−シクロペント［ｂ］インドール−３−オン（2
8）； １，２，３，４−テトラヒドロ−８−メトキシ−２−
［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
レン］−シクロペント［ｂ］インドール−３−オン（20
6 ）； １，２，３，４−テトラヒドロ−７−メトキシ−２−
［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
レン］−シクロペント［ｂ］インドール−３−オン（2
7）； １，２，３，４−テトラヒドロ−４−ベンゾイル−２−
［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
レン］−シクロペント［ｂ］インドール−３−オン（17
00）； １，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−
２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］
メチレン］−シクロペント［ｂ］インドール−３−オン
（6 ）； １，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメチル−２
−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メ
チレン］−シクロペント［ｂ］インドール−３−オン
（127 ）； １，２，３，４−テトラヒドロ−２−［［１−（フェニ
ルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−シクロペン
ト［ｂ］インドール−３−オン（26）； １，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−２−
［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
ル］−シクロペント［ｂ］インドール−３−オン（7
8）； １，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−２−
［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
ル］−シクロペント［ｂ］インドール−３−オン（3
3）； １，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−２−
［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
ル］−シクロペント［ｂ］インドール−３−オン（4
6）； １，２，３，４−テトラヒドロ−８−メトキシ−２−
［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
ル］−シクロペント［ｂ］インドール−３−オン（6
2）； １，２，３，４−テトラヒドロ−４−ベンジル−２−
［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
ル］−シクロペント［ｂ］インドール−３−オン（140
0）； １，２，３，４−テトラヒドロ−７−メトキシ−２−
［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
ル］−シクロペント［ｂ］インドール−３−オン（1
0）； １，２，３，４−テトラヒドロ−４−ベンゾイル−２−
［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
ル］−シクロペント［ｂ］インドール−３−オン（8
6）； １，２，３，４−テトラヒドロ−４−トシル−２−
［［１−（フェニルメチル−４−ピペリジニル］メチ
ル］−シクロペント［ｂ］インドール−３−オン（871
）； １，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−
２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］
メチル］−シクロペント［ｂ］インドール−３−オン
（4 ）； １，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−２−
［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
ル］−シクロペント［ｂ］インドール−３−オン（5
）； １，２，３，４−テトラヒドロ−７−ヒドロキシ−２−
［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
ル］−シクロペント［ｂ］インドール−３−オン； １，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメチル−２
−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メ
チル］−シクロペント［ｂ］インドール−３−オン（3
5）； １，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−２−
［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
ル］−シクロペント［ｂ］インドール−３−チオン； １，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−２−
［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
ル］−シクロペント［ｂ］インドール−３−チオン； １，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−２−
［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
ル］−シクロペント［ｂ］インドール−３−チオン（1
5）； １，２，３，４−テトラヒドロ−８−メトキシ−２−
［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
ル］−シクロペント［ｂ］インドール−３−チオン； １，２，３，４−テトラヒドロ−７−メトキシ−２−
［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
ル］−シクロペント［ｂ］インドール−３−チオン； １，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−メトキシ−２
−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メ
チル］−シクロペント［ｂ］インドール−３−チオン； １，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−２−
［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
ル］−シクロペント［ｂ］インドール−３−チオン； １，２，３，４−テトラヒドロ−７−ヒドロキシ−２−
［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
ル］−シクロペント［ｂ］インドール−３−チオン； １，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメチル−２
−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メ
チル］−シクロペント［ｂ］インドール−３−チオン； ２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−２−［［１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジニル］メチレン］−１Ｈ−
シクロペント［ｂ］（ベンゾ［ｂ］フラン）−１−オン
（40）； ２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−２−［［１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−シ
クロペント［ｂ］（ベンゾ［ｂ］フラン）−１−オン； ２，３−ジヒドロ−２−［［１−（フェニルメチル）−
４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ピロロ［１，２−
ａ］ベンズイミダゾ−ル−１−オン（190 ）； ２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−２−［［１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジニル］メチレン］−１Ｈ−
シクロペント［ｂ］（ベンゾ［ｂ］チエノ）−１−オ
ン； ２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−２−［［１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−シ
クロペント［ｂ］（ベンゾ［ｂ］チエノ）−１−オン； ２，３−ジヒドロ−２−［［１−（フェニルメチル）−
４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ピロロ［１，２−
ａ］（チエノ［２，３−ｂ］ピロ−ル）−１−オン（4
2）； ２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−２−［［１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジニル］メチレン］−１Ｈ−
ピロロ［１，２−ａ］（６−アザインドール）−１−オ
ン（146 ）； ２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−２−［［１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ピ
ロロ［１，２−ａ］（６−アザインドール）−１−オ
ン； １，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−２−
［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチ
ル］−ピロロ［３，４−ｂ］インドール−３−オン（1
）； １，２，３，４−テトラヒドロ−６−メチル−２−
［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチ
ル］−ピロロ［３，４−ｂ］インドール−３−オン（1
0）； １，２，３，４−テトラヒドロ−７−メチル−２−［２
−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチ
ル］−ピロロ［３，４−ｂ］インドール−３−オン（5
）； ２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２
−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メ
チレン］−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール； ２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２
−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メ
チル］−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール（645
）； ２，３−ジヒドロ−１−アセトキシ−７−メトキシ−２
−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メ
チル］−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール（385
）；及び ２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−２−［［１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ピ
ロロ［１，２−ａ］インドール−１−オキシム。
【００２０】式Ｉの化合物は光学中心を有することがあ
り、従って、種々の異性体の形で有り得る。本発明は式
Ｉのこのような化合物の異性体全て及び混合物も包含す
る。
【００２１】式Ｉの化合物及びその合成に使用するいく
つかの出発物質の製法を次の反応図式に示す。反応図式
及び以下の記載において、式Ｉの化合物は式Ｉ−Ａ、Ｉ
−Ｂ、Ｉ−Ｃ・・・と表す。特記しない限り、Ｒ1 、Ｒ
2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｐ、
ｎ、ｑ、ｐ、Ｍ、Ｎ、Ｌ及び折曲り及び直線の点線は上
記定義と同義である。
【００２２】以下の記載に引用する文献、書籍、特許及
び特許出願は全て参考として本明細書に含むものとす
る。
【００２３】
【化８】
【００２４】
【化９】
【００２５】
【化１０】
【００２６】
【化１１】
【００２７】
【化１２】
【００２８】
【化１３】
【００２９】
【化１４】
【００３０】
【化１５】
【００３１】
【化１６】 式Ｉの新規化合物は式：
【００３２】
【化１７】 を有する種々の三環式ケトンから製造する。
【００３３】以下に式 III−Ａから III−Ｍで表される
種々の式 IIIの三環式ケトンとその製法を示す。
【００３４】
【化１８】 式 III−Ａの三環式ケトンは文献に記載されている既知
の方法で式：
【００３５】
【化１９】 の化合物から製造できる。
【００３６】環Ａがベンゾである式ＶＩの化合物はフィ
ッシャー・インドール合成（J. Chem. Soc., 7185 (196
5); J. Chem. Soc., 3499 (1955); J. Chem. Soc. Tran
s. 59, 209 (1891); Brian Robinson, The Fischer Ind
ole Synthesis (1982)）及びReissert合成（Heterocycl
ic Compounds, 3, 18 (1962); J. Am. Chem. Soc., 71,
761 (1949) ）で製造できる。環Ａがピリド、ピラジノ
またはピリミドである式ＶＩの化合物はReissert合成と
類似の方法（J. Med. Chem., 32, 1272 (1989); J. Am.
Chem. Soc., 87, 3530 (1965)）で製造できる。環Ａが
ベンゾ、チエノ、フラノ、セレノロまたはピロロである
化合物はCollect. Czech. Chem. Commun., 46, 2564 (1
981), Can. J. Chem., 56, 1429 (1978)及びJ. Chem. S
oc. Perkin Trans. I, 931 (1987) に記載のように製造
できる。
【００３７】式 III−Ａの三環式ケトンはJ. Med. Che
m., 28, 921 (1985) に記載のものと同様の手順に従っ
て、式VIの対応化合物から合成できる。Ｒ2 が水素以外
の式 III−Ａの化合物もArch. Pharm., 308, 779 (197
5) に記載のものと同様の手順に従って式ＶＩの対応化
合物から合成できる。
【００３８】環Ａがベンゾである式 III−Ｂの三環式ケ
トンは、Heterocycles, 12, 913 (1979), Khim-Farm Z
h, USSR, 23, 229 (1989), J. Org. Chem., USSR （英
語）,1586 (1966) 及び特許公報56083471に記載のフィ
ッシャー−インドール合成を使用して式：
【００３９】
【化２０】 を有する対応の化合物から製造できる。環Ａがベンゾ、
チエノ、ピリド、ピラジノ、ピリミド、フラノ、セレノ
ロまたはピロロである式 III−Ｂの化合物はJ. Med. Ch
em., 32, 1098 (1989)に記載のものと同様の方法により
式：
【００４０】
【化２１】 の対応の化合物から製造できる。また、Bull. Chem．So
c. Japan 49, 737 (1976) 及びAm. Chem., 662, 147 (1
963)に記載のものと同様の方法により式：
【００４１】
【化２２】 の対応化合物から出発して製造することもできる。
【００４２】式 III−Ｃの三環式ケトンはJ. Org. Che
m., 42, 1213 (1977), J. Heterocyclic Chem. 24, 132
1 (1987); J. Chem. Soc., 700 (1951), Ann. Chem., 6
96, 116 (1966) 及びJ. Org. Chem., 45, 2938 (1980)
に記載の方法に従って製造できる。
【００４３】式 III−Ｄの三環式ケトンは次のように得
られる。先ず、J. Chem. Soc., C 1, 70 (1969) に記載
のものと同様の手順にしたがって式：
【００４４】
【化２３】 の化合物を式：
【００４５】
【化２４】 の対応化合物から合成する。次に、アルコ−ル生成物を
酸化して所望の三環式ケトンを形成する。酸化反応は一
般におよそ室温から溶媒の還流温度までの温度、塩化メ
チレン、ベンゼン、クロロホルム、トルエン、ジオキサ
ンまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような溶媒中
で、二酸化マンガンまたは二酸化セレニウムを使用して
実施する。
【００４６】式 III−Ｅの三環式ケトンは式：
【００４７】
【化２５】 の対応化合物からJ. Chem. Soc., 863 (1951) 及びJ. O
rg. Chem., 29, 175 (1964) に記載と同様の方法で製造
できる。
【００４８】式 III−Ｆ及び III−Ｇの三環式ケトンは
Bull. Chem. Soc., Japan, 49, 737(1976), Ann. Che
m., 662, 147 (1963)及びJ. Heterocyclic Chem., 7, 1
07 (1970)に記載のものと同様の手順に従って式
【００４９】
【化２６】 の対応化合物から製造できる。
【００５０】式 III−Ｈの三環式ケトンは図式７に示す
ように式 III−Ｇの対応の三環式ケトンから製造でき
る。約０から約７０℃の温度、クロロホルムまたは塩化
メチレンのような適切な反応不活性溶媒中で、式 III−
Ｇの適切な化合物を１当量の過酸例えばｍ−クロロ過安
息香酸または過酢酸と反応させて式 III−Ｈの所望生成
物を得る。また、約０から約７０℃の温度、水／メタノ
ールまたは水／エタノールのような水／アルコ−ル溶媒
中で、式 III−Ｇの適切な化合物を過ヨウ素酸ナトリウ
ムと反応させることもできる。
【００５１】式 III−Ｊの三環式ケトンの製造も図式７
に示す。これら化合物は式 III−Ｇまたは III−Ｈの対
応化合物から出発して得られる。第一の方法には、約０
から約５０℃の温度、アセトン／水のような好適の反応
不活性溶媒中で、式 III−Ｇの適切な化合物を過マンガ
ン酸カリウムと反応させることを含んでいる。また、約
０から約６０℃の温度、クロロホルムまたは塩化メチレ
ンのような好適反応不活性溶媒中で、式 III−Ｇの適切
な化合物を２当量以上のｍ−クロロ過安息香酸または過
酢酸と反応させることもできる。または，このような適
切な式 III−Ｇの化合物を約０から５０℃の温度、水／
メタノールまたは水／エタノールのような水／アルコ−
ル溶媒中で過酸化水素と反応させることもできる。前記
３つの反応のいずれも式 III−Ｈの三環式ケトンを生成
する。
【００５２】上記のように、式 III−Ｊの三環式ケトン
は式 III−Ｈの対応の化合物からも製造できる。式 III
−Ｈのこのような化合物は過酸または過酸化水素と反応
して式 III−Ｈの所望の三環式ケトンを生成しよう。こ
れら各反応は一般に、前節に記載のように実施する。
【００５３】式 III−Ｋの三環式ケトンはAnn. Chem.,
1437 (1985), Ann. Chem., 1422 (1985); Ann. Chem.,
239 (1989); Zimmer, H., Natural Product Gordon Res
earch Conference, New Hampton School (1989年7 月)
に記載のものと同様の手順に従って製造できる。
【００５４】式 III−Ｌ及び III−Ｍの三環式ケトンは
欧州特許出願EP 317088 に記載のものと同様の方法で製
造できる。
【００５５】図式８は環Ｄの「２」位にカルボニル基を
含有する（すなわち、酸素が「２」位の炭素に二重結合
している）三環式ケトン中間体が、環Ｄの「１」または
「３」位にカルボニル基がある対応の三環式ケトンから
どのようにして得られるかを示している。この手順はCa
n. J. Chem., 60, 2678 (1982)に記載のものと同様であ
る。
【００５６】式Ｉの新規化合物は図式１−６及び下記に
示すように式 IIIの三環式ケトンから製造する。
【００５７】図式１を参照すると、式 IIIの三環式ケト
ンと式：
【００５８】
【化２７】 のアルデヒドとを反応させて式Ｉ−Ａの化合物を製造で
きる。この反応は一般に塩基の存在下、好適な反応不活
性溶媒中で実施する。水素化ナトリウム、ピペリジンま
たはピロリジンが塩基として使用でき、約−４０から約
１１０℃の温度、エタノールの存在下または不在下で、
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）、ジオキサンまたはトルエンのような溶媒中
で反応を実施できる。また、リチウムジイソプロピルア
ミドもしくはナトリウムジイソプロピルアミドまたはビ
ス（トリメチルシリル）アミドも塩基として使用でき
る。この変法を使用するときには、一般に、先ず約−７
８から約０℃の温度、ＴＨＦ、塩化メチレンまたはトル
エンのような溶媒好ましくはＴＨＦ中の式 IIIの化合物
に塩基を加え、次にアルデヒドを加える。アルデヒド添
加後、約−７８から約４０℃、好ましくは約０℃からお
よそ室温で反応混合物を攪拌する。第二の変法では、ナ
トリウムまたはカリウム（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシドを
塩基として使用でき、約−４０℃からおよそ溶媒の還流
温度までの温度、好ましくは約０℃からおよそ室温まで
の温度、エタノール（塩基に対して１−３当量）の存在
下または不在下のトルエン、ＤＭＦ、ＴＨＦもしくは塩
化メチレンまたは低級アルコ−ルのような反応不活性溶
媒中で反応を実施できる。
【００５９】好ましくは、前記の三環式ケトンとアルデ
ヒドとの反応は、約０から１１０℃までの温度で、塩基
として水素化ナトリウム、ピペリジン、ピロリジンまた
はリチウムジイソプロピルアミドを使用し、溶媒として
ＴＨＦまたはトルエンを使用して実施する。上記３つの
方法のいずれかを使用する前記反応は１−３当量の塩化
アセチル、塩化メシルまたは塩化トシルで停止して、式
Ｉ−Ａの所望生成物を得ることができる。
【００６０】式Ｉ−Ｂの化合物は対応の式Ｉ−Ａの化合
物を水素添加することにより製造できる。通常、約１５
から約７０℃の温度、約０．５から６atm の圧力下で、
好適な反応不活性溶媒中、二酸化プラチナまたは炭担持
パラジウムを使用して水素添加を実施する。好適溶媒の
例には、低級アルコ−ル、酢酸エチル及びＴＨＦがあ
り、エタノールを含んでも含まなくてもよい。好ましい
溶媒はエタノールとＴＨＦの混合物またはエタノールと
酢酸エチルの混合物であり、室温程度の温度が好まし
い。
【００６１】図式１に示す式ＩＣはＰが
【００６２】
【化２８】 の化合物を表す。図式１に示すように、式ＩＣの化合物
は式 IIIの三環式ケトンをホルムアルデヒドまたはホル
ムアルデヒドポリマ−及び式：
【００６３】
【化２９】 の化合物と反応させることにより得られる。一般に、こ
の反応は約１０℃から約２００℃の温度で、好適な反応
不活性溶媒例えば低級アルコール／水混合物またはＴＨ
Ｆ中で実施する。好ましくは、溶媒はアルコール／水で
あり、温度はほぼ室温から約１００℃であり、反応混合
物のｐＨは約２．５−約３．５である。
【００６４】式Ｉ−ＢまたはＩ−Ｃの化合物は図式２に
記載の手順により対応の式Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ及びＩ−Ｆの
化合物に変換できる。式Ｉ−Ｂの化合物は次の２つの方
法により対応の式Ｉ−Ｄの化合物に変換できる。最初の
方法は、式ＩＢまたはＩＣの化合物を臭素化し、次に臭
素化した化合物を脱離反応にかける。臭素化ステップは
典型的に、好適な反応不活性溶媒中、触媒量の過酸化ベ
ンゾイルの存在下で、式ＩＢの化合物を液体臭素、臭化
ピリジニウム過臭化物またはＮ−ブロモサクシンイミド
のような臭素化剤と反応させて実施する。好適溶媒の例
は四塩化炭素、塩化メチレン及びＴＨＦである。四塩化
炭素が好ましい。反応温度は約０から約８０℃の範囲で
ありうるが、約８０℃が好ましい。脱離反応は前のステ
ップで得た臭素化した化合物をジアザビシクロウンデカ
ン（ＤＢＵ）またはジアザビシクロノナン（ＤＢＮ）と
反応させて実施する。この反応に好適な溶媒はＴＨＦ、
塩化メチレン及びクロロホルムを含み、塩化メチレンが
好ましい。好適温度は約０から約１００℃であり、約７
０℃が好ましい。
【００６５】第二の方法は、セレニウムを式Ｉ−Ｂの化
合物に加え、次に得られたセレニウム誘導体を脱離反応
にかけることからなる。セレニウム添加は塩基の存在
下、好適反応不活性溶媒中で、式Ｉ−Ｂの化合物を塩化
フェニルセレニウム、ＰｈＳｅＳｅＰｈまたはＰｈ（Ｏ
＝）Ｓｅ（＝Ｏ）ＳｅＰｈのようなセレニウム試薬と反
応させて実施する。使用できる塩基の例には、水素化ナ
トリウム、リチウムジイソプロピルアミドまたはナトリ
ウムもしくはカリウム（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシドがあ
る。好適溶媒の例はＴＨＦ、塩化メチレン及びトルエン
である。ＴＨＦが好ましい。約−７８℃からほぼ室温の
温度で反応を実施できる。脱離反応は一般に、前のステ
ップから得たセレニウム誘導体を過ヨウ素酸ナトリウム
のような酸化剤と反応させて実施する。この反応に好適
は溶媒は水／低級アルコール混合物、ジオキサン及びＴ
ＨＦを含み、エタノール／水が好ましい。反応温度は約
０から約１５０℃の範囲でよいが、約０℃からほぼ室温
が好ましい。
【００６６】図式２に示す式Ｉ−Ｄの化合物の対応の式
Ｉ−Ｅの化合物への変換で表すように、環Ｄに置換基Ｒ
11を添加できる。これは、約−７８から約５０℃の温度
で、好適な反応溶媒中、適当な式Ｉ−Ｄの化合物を式
（Ｒ11）2 ＣｕＬｉと反応させて実施する。好適溶媒の
例にはＴＨＦ、塩化メチレン、ジオキサン及びエ−テル
を含む。ＴＨＦが好ましい溶媒である。式（Ｒ15）3 Ｓ
ｉＣｌ［Ｒ15はメチルまたはエチルである］の化合物の
存在下で反応を適宜実施できる。
【００６７】図式２に示す式Ｉ−Ｅの化合物の式Ｉ−Ｆ
の化合物への変換で表すように、Ｒ12の置換基を環Ｄに
加えることができる。好適な反応不活性溶媒中で適当な
式Ｉ−Ｄの化合物と塩基とを反応させ、次に反応混合物
に式Ｒ12Ｘ（Ｘは脱離基である）を加えて実施する。一
般に、この反応は約−７８から約４０℃の温度、好まし
くは約０℃から室温で実施する。使用できる塩基は水素
化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、トリエ
チルアミン並びにナトリウム及びカリウム（Ｃ1 −
Ｃ4 ）アルコキシドを含んでいる。好ましい塩基はリチ
ウムジイソプロピルアミド及び水素化ナトリウムであ
る。好適溶媒にはＴＨＦ、塩化メチレン、トルエン、エ
−テル及びＤＭＦを含む。好適な残基はヨウ素、臭素、
トシレ−ト及びメシレ−トである。
【００６８】カルボニル基が環Ｄの「１」位でなく、
「２」位または「３」位にあることを除き、式Ｉ−Ｄ、
Ｉ−Ｅ及びＩ−Ｆに等しい式Ｉの化合物は、各々出発物
質の式（Ｉ−ＢまたはＩ−Ｃ）、Ｉ−Ｄ及びＩ−Ｅの化
合物を環Ｄの「２」または「３」位にカルボニル基のあ
る対応の化合物に代えて、上記及び図式２に記載の方法
で製造できる。
【００６９】図式３は式Ｉ−Ａの化合物からの式Ｉ−Ｇ
及びＩ−Ｈの本発明新規化合物の製造を示している。式
Ｉ−Ａの化合物からの対応の式Ｉ−Ｇの化合物への変換
は環ＤへのＲ13置換基の添加を示す。約−７８から約４
０℃の温度、好適溶媒中で、式Ｉ−Ａの適当な化合物を
式（Ｒ13）2 ＣｕＬｉと反応させて実施する。好適溶媒
の例にはＴＨＦ、塩化メチレン、ジオキサン及びエ−テ
ルを含む。ＴＨＦが好ましい溶媒である。式（Ｒ15）3
ＳｉＣｌ［Ｒ15はメチルまたはエチルである］の化合物
の存在下で適宜反応を実施できる。
【００７０】対応の式Ｉ−Ｄの化合物からの式Ｉ−Ｅの
化合物の製造について上記した方法に従って、環Ｄの
「２」位の炭素にＲ12置換基を添加して、対応の式Ｉ−
Ｇの化合物から式Ｉ−Ｈの化合物を製造できる。
【００７１】式Ｉ−Ｇ及びＩ−Ｈの化合物の製造につい
て上記した方法に従って、カルボニル基が環Ｄの「２」
位または「３」位にあること以外は式Ｉ−Ｇ及びＩ−Ｈ
に等しい化合物を、カルボニル基が環Ｄの「２」位また
は「３」位にあることを除き各々式Ｉ−Ａ及びＩ−Ｇの
化合物と等しい対応の化合物から製造できる。
【００７２】図式４は対応の式Ｉ−Ａの化合物からの式
Ｉ−Ｋ及びＩ−Ｌの化合物の合成法を示している。式Ｉ
−Ｋの化合物を得るためには、式Ｉ−Ａの対応の化合物
をエポキシ化剤と反応させる。好適エポキシ化剤の例は
水酸化ナトリウム／過酸化水素である。この反応は通常
反応不活性溶媒例えば水と低級アルコールの混合物、好
ましくは水／エタノール中で実施する。反応温度は約−
２０から約７０℃の範囲であるが、ほぼ室温が好まし
い。
【００７３】式Ｉ−Ｌの化合物はSimmons-Smith 反応
（J. Org. Chem., 54, 5994 (1989)及びJ. Org. Chem.,
52, 3943 (1987)参照）を介して対応の式Ｉ−Ａの化合
物から得られる。この反応は式Ｉ−Ａの誘導体をヨウ化
メチレン／亜鉛銅アマルガムと反応させて実施する。こ
の反応は典型的には約０から約１５０℃で実施するが、
約０℃からほぼ室温が好ましい。好適溶媒にはエーテ
ル、ジメトキシエタン及びＴＨＦを含む。ジメトキシエ
タンが好ましい溶媒である。
【００７４】式Ｉ−Ｍの化合物は図式５に示すように得
られる。先ず、塩基の存在下で、式IIIの三環式ケトン
と塩化（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルシリルまたはルイス酸と
を反応させる。適切なルイス酸の例には（Ｒ17）2 Ａｌ
Ｃｌまたは（Ｒ17）2 ＢＣｌ［Ｒ17は（Ｃ1 −Ｃ4 ）ア
ルキルまたはシクロヘキシルである］がある。適当な塩
基にはトリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミ
ンが含まれる。反応は一般的に約−７８℃から約５０
℃、好ましくは約−７８℃からほぼ室温で実施する。好
適溶媒にはＴＨＦ、塩化メチレン、トルエン、エーテル
及びジオキサンを含む。好適溶媒はＴＨＦである。次
に、反応混合物に、四塩化チタンと共にまたはなしに、
式Ｐ−ＣＨＯの化合物を加える。
【００７５】ヒドロキシ基がアセテ−ト、メシレ−ト、
トシレ−トまたはフルオロで置換されている式Ｉ−Ｍの
化合物の誘導体は次のように製造できる。酢酸誘導体を
得るためには、式Ｉ−Ｍの対応化合物を無水酢酸または
塩化アセチルと反応させる。この反応は一般に、約０か
ら約６０℃好ましくは約１０から約３０℃の温度、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリ
ジンのような塩基の存在下で実施する。好適溶媒には塩
化メチレン、クロロホルム及びＴＨＦを含むが、塩化メ
チレンが好ましい。同じ方法を使用し、無水酢酸または
塩化アセチルを塩化メシルまたは塩化トシルに各々置き
換えて、メシレ−ト及びトシレ−ト誘導体を得ることが
できる。
【００７６】フルオロ誘導体は対応の式Ｉ−Ｍの化合物
を三フッ化ジエチルアミノスルホニウムと反応させて製
造できる。この反応は典型的には約−７８℃からほぼ室
温の温度で、塩化メチレン、ＴＨＦ及びエーテルのよう
な適当な反応不活性溶媒中で実施する。好ましい温度は
約−７８から０℃であり、好ましい溶媒はＴＨＦであ
る。
【００７７】環Ｄのカルボニル基が＞Ｃ＝ＮＯＲ1 で置
換されていること以外は式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂの化合物
と等しい化合物は、好適な反応不活性溶媒中、塩基の存
在下で、対応の式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂの化合物を式Ｈ2
ＮＯＲ1 ・ＨＣｌの化合物と反応させて製造できる。好
適溶媒には水／低級アルコール、塩化メチレン及びクロ
ロホルムを含むが、エタノール／水が好ましい。好適塩
基には酢酸ナトリウム、ピリジン及びトリエチルアミン
を含む。反応は約０から約１５０℃の温度で実施する。
約３０から約７０℃が好ましい。
【００７８】図式６は対応の式Ｉ−Ｂの化合物から式Ｉ
−Ｏ、Ｉ−Ｐ及びＩ−Ｑの化合物を製造する方法を示し
ている。式Ｉ−Ｏの化合物は対応の式Ｉ−Ｂの化合物を
還元剤と反応させて製造できる。好適還元剤にはナトリ
ウムボロハイドライド、水素化アルミニウムリチウムを
含む。ナトリウムボロハイドライドと共に使用するに適
した溶媒は低級アルコールを含んでおり、メタノール及
びエタノールが好ましい。水素化アルミニウムリチウム
と共に使用するに適した溶媒はＴＨＦ、エーテル及びジ
オキサンを含み、ＴＨＦが好適である。一般に、本反応
はほぼ室温から１００℃の温度で実施する。好適温度は
３０℃である。
【００７９】前記方法で製造した式Ｉ−Ｏの化合物を、
最初に、式Ｉ−Ｍの化合物を各々アセテ−ト、メシレ−
ト及びトシレ−ト誘導体に変換するために上記した方法
に従って、ヒドロキシ基が酢酸、メシレ−トまたはトシ
レ−トに置換されている対応のアセテ−ト、メシレ−ト
またはトシレ−ト誘導体に変換し、次に形成された誘導
体を脱離反応にかけることにより、環Ｄが「１」位と
「２」位の炭素間または「２」位と「３」位の炭素間に
二重結合を含有する対応の式Ｉ−Ｐの化合物に変換でき
る。脱離反応は典型的には約０から約１００℃、好適な
反応不活性溶媒中で、ジアザビシクロウンデカンまたは
ジアザビシクロノナンのような塩基を使用して実施す
る。好適溶媒には塩化メチレン、クロロホルム及びＴＨ
Ｆを含む。塩化メチレンが好ましい。
【００８０】環Ｄが「１」位と「２」位の炭素間または
「２」位と「３」位の炭素間に二重結合を有し、Ｒ11及
びＰ含有炭化水素鎖が環Ｄの隣接位置の炭素に二重結合
で付加している式Ｉ−Ｑの化合物は対応の式Ｉ−Ｂの化
合物から製造できる。好適反応溶媒中で、式Ｉ−Ｂの化
合物を式Ｒ11ＭｇＸ［Ｘはクロロ、ブロモまたはイオド
である］と反応させ、次に、希塩酸、希硫酸及び希リン
酸のような希酸と重炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリ
ウムの飽和溶液のような塩基を順次加える。一般に、こ
の反応はＲ11ＭｇＸの添加については約−７８から約１
００℃、好ましくは約０℃からほぼ室温で、酸の添加に
ついてはほぼ室温で実施する。Ｒ11ＭｇＸとの反応に好
適な溶媒の例はＴＨＦ、エーテル及びトルエンである。
【００８１】図式９は式Ｉ−Ｒの化合物の製造を示して
いる。これらは、環Ｄの２位の炭素が窒素で置換されて
おり、１位の炭素にオキソ基（＝Ｏ）が結合しており、
ｑが２で、Ｍが炭素である式Ｉの化合物である。
【００８２】式Ｉ−Ｒの化合物は、最初に式：
【００８３】
【化３０】 の化合物とナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリ
ウムトリアセトキシボロハイドライドまたはナトリウム
ボロハイドライドのような還元剤を使用して、適当な式
VIIの化合物を還元的アミノ化にかけて製造できる。還
元的アミノ化は約０℃から約６０℃の温度、酢酸、低級
アルコール、ＴＨＦまたはその混合物のような好適な反
応不活性溶媒中で実施する。好ましくは、ほぼ室温で、
酢酸またはＴＨＦ／低級アルコール混合物中で実施す
る。
【００８４】前記反応により式VIIIの化合物が生成され
る。この化合物を酸または塩基で加水分解したのちアミ
ド形成すると式Ｉ−Ｒの対応化合物が得られる。Ｒが
（Ｃ1−Ｃ8 ）アルキルであるときには、式VIIIの化合
物を塩基で加水分解する。使用できる塩基の例には、水
酸化リチウム及びナトリウムを含み、水酸化リチウムが
好ましい。好適溶媒にはジオキサン／水、エーテル／
水、ＴＨＦ／水及び（Ｃ1−Ｃ5 ）アルカノール／水を
含む。ジオキサン／水が好適である。Ｒがベンジルであ
るときには、式VIIIの化合物を例えば酢酸中の臭化水素
水溶液を使用して酸性条件下で加水分解する。また、
（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルカノール中の炭担持パラジウムを使
用して、このような化合物（例えば、Ｒがベンジルであ
る）に水素添加して対応の式IXの化合物を得ることもで
きる。加水分解反応は一般に約２０℃から約１２０℃、
好ましくは約２５℃の温度で実施する。
【００８５】式Ｉ−Ｒの化合物は対応の式IXの化合物を
ラクタム形成条件にかけることにより製造できる。ラク
タム形成に一般に使用できる試薬はＮ−エチル−Ｎ′−
［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルボジイミド（Ｅ
ＤＥＣ）、Ｎ−エチル−Ｎ′−［２−（ジメチルアミ
ノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＰＣ）、１−シク
ロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイ
ミド−メチル−ｐ−トルエンスルホネ−ト（ＣＭＣＭ
Ｔ）またはジシクロヘキシルカルボジイミドのようなジ
アルキルカルボジイミドである。ＥＤＥＣまたはＣＭＣ
ＭＴが好ましい。本反応は通常約１０℃から約６０℃、
好ましくはほぼ室温の温度、塩基の存在下に、ＤＭＦま
たはピリジンのような非プロトン性溶媒中で実施する。
【００８６】また、ラクタム形成ステップは約２０℃か
ら約１００℃、好ましくは約６０℃から約８５℃の温
度、ジクロロエタン中で、チタニウムIVイソプロポキシ
ドを使用して実施することもできる。
【００８７】Ｒ11が酸素である式Ｉの化合物、すなわち
下記式Ｉ−Ｓ：
【００８８】
【化３１】 の化合物は式：
【００８９】
【化３２】 の無水物を式：
【００９０】
【化３３】 のアミンと反応させることにより製造できる。一般に、
この反応は約２０℃から約１５０℃、好ましくは約６０
℃から約１００℃の温度、不活性溶媒、例えばジオキサ
ン、ＴＨＦ、トルエン、クロロホルム、塩化メチレンま
たはＤＭＦ、好ましくはジオキサンまたはＴＨＦ中で実
施する。
【００９１】Ｒ3 −Ｒ6 置換基の性質によっては、上記
方法より下記方法により式Ｉのある種の化合物を製造す
ることが好ましいことがある。
【００９２】Ｒ3 −Ｒ6 置換基の１つの置換基がＣＯＮ
ＨＲ9 であるときには、当該部分の置換基がＣＯＯＲ9
である式Ｉの対応の化合物を酸または塩基で加水分解
し、次に塩化チオニル及び式Ｒ9 ＮＨ2 の化合物と反応
させて式Ｉの最終生成物を製造できる。酸加水分解は一
般に２Ｎ−６ＮのＨＣｌを使用して実施し、塩基加水分
解は一般に水または低級アルコール／水溶媒中の水酸化
リチウム、カリウムまたはナトリウムを使用して実施す
る。酸及び塩基加水分解の両者の温度は一般にほぼ室温
から約１００℃で範囲である。約１００℃が好ましい。
対応の塩化アシルを生成する塩化チオニルとの反応は典
型的に、約８０から約１２０℃、好ましくは約１００℃
の温度、塩化メチレン、ＴＨＦまたはクロロホルムのよ
うな反応不活性溶媒中で実施する。塩化アシルとＲ9 Ｎ
Ｈ2 との反応は一般に、ほぼ室温から約１５０℃、好ま
しくは約３０から約８０℃の温度、塩化メチレン、ＴＨ
Ｆまたはクロロホルム、好ましくは塩化メチレンのよう
な反応不活性溶媒中で実施する。
【００９３】Ｒ3 −Ｒ6 置換基の１つがＮＲ9 Ｒ10であ
るときには、当該部分の置換基がニトロである対応の式
Ｉの化合物を還元して先ず置換基がＲ9 ＮＨである対応
の化合物を生成し、次に還元的アミノ化を実施して式Ｉ
の最終生成物を製造できる。この方法は次のように実施
する。先ず、ニトロ化合物を水素添加または金属及び酸
と反応させて対応のアミンを得る。水素添加は一般に約
１から約６atm 、好ましくは約３atm の圧力、約０から
１００℃好ましくはほぼ室温の温度で、水素及び炭担持
パラジウムのような触媒を使用して実施する。金属及び
酸を使用する還元は一般に、鉄または亜鉛のような金
属、及び濃塩酸の様な酸を使用して実施する。この反応
に適した温度は約０から約１５０℃である。約８０から
約１２０℃が好ましい。
【００９４】水素添加または金属及び酸との反応との
後、式Ｒ9 ＣＯＣｌの化合物を加え、次に水素化アルミ
ニウムリチウム、ジボランジメチルスルフィドまたはジ
ボランを加える。水素化アルミニウムリチウム添加に適
した溶媒の例にはＴＨＦ、エーテル及びジオキサンがあ
る。ＴＨＦが好ましい。ジボランジメチルスルフィドま
たはジボランの添加に好適な溶媒はＴＨＦ及びエーテル
を含んでいる。ＴＨＦが好ましい。水素化アルミニウム
リチウム、ジボランジメチルスルフィドまたはジボラン
との反応は一般にほぼ室温から約１００℃好ましくは約
６０から約８０℃の温度で実施する。
【００９５】また、式Ｒ9 ＣＨＯの化合物を、約０から
約１００℃好ましくは約１０から約４０℃の温度、塩基
の存在下、適切な溶媒中で、得られたアミンに加えるこ
とができる。この反応の次にナトリウムシアノボロハイ
ドライドまたはナトリウムボロハイドライドで還元して
対応の式ＣＯＮＨＲ9 の化合物を得る。ナトリウムシア
ノボロハイドライドが好ましい。好適溶媒の例は低級ア
ルコールまたは酢酸である。好ましい溶媒はメタノール
及びエタノールである。
【００９６】次に上記の方法で、但しＲ9 −ＣＯＣｌま
たはＲ9 −ＣＨＯをＲ10ＣＯＣｌまたはＲ10−ＣＨＯに
置き換えて、Ｒ9 −ＣＯＣｌ、水素化アルミニウムリチ
ウム（またはジボランジメチルスルフィドまたはジボラ
ン）またはＲ9 −ＣＨＯとの反応を繰り返してＲ3 −Ｒ
6 の１つがＣＯＮＲ9 Ｒ10である式Ｉの化合物である最
終生成物を得る。
【００９７】Ｒ3 −Ｒ6 の１つがヒドロキシ基であると
きには、式Ｉの最終生成物は当該部分の置換基がトシレ
ートである式Ｉの対応化合物の塩基加水分解を介して製
造できる。塩基加水分解は一般に、室温から約１２０℃
好ましくは約８０から１００℃の温度、好適反応不活性
溶媒例えば低級アルコールと水または低級アルコール単
独中で、水酸化ナトリウムもしくはカリウムまたはナト
リウムアルコキシドのような塩基を使用して実施する。
次に、希酸例えば塩酸またはリン酸を使用して反応混合
物を中和する。
【００９８】上記各反応中、圧力は臨界的ではない。約
０．５atm から３atm の範囲の圧力が好適であり、簡便
性から周囲圧力（一般に、約１気圧）が好ましい。ま
た、反応する特定の化合物に応じて好適温度が異なる場
合には、好ましい温度は述べない。このような反応につ
いては、特定反応体に好ましい温度は薄層クロマトグラ
フィーで反応をモニターして決定できる。
【００９９】本発明化合物は種々の方法、例えばカプセ
ルまたは錠剤として経口で、滅菌溶液または懸濁液とし
て非経口的に、ときには溶液の形で経静脈で患者に投与
できる。本発明の遊離塩基化合物は薬剤上許容される酸
付加塩の形で処方及び投与することができる。
【０１００】本発明化合物の一日用量は一般にヒト平均
成人で約１−３００ｍｇ／日であり、１回または数回で
投与できる。
【０１０１】非経口投与のために溶液または懸濁液に加
えるときには、本発明化合物は（投与単位全重量に基づ
いて）少なくとも１重量％、好ましくは約４−７０重量
％の濃度で存在する。非経口投与単位は典型的には活性
成分約５−１００ｍｇを含有する。
【０１０２】本発明化合物は不活性希釈剤または食用担
体と共に経口投与してよく、またはゼラチンカプセルに
包んでも、圧縮して錠剤にしてもよい。このような製剤
は少なくとも０．５％の活性重量を含有しているとよい
が、濃度は特定の形態に応じ変化し、（単位全重量に対
し）４から７０重量％であってよい。経口投与単位は典
型的に１．０から３００ｍｇの活性化合物を含有する。
【０１０３】コリンエステラーゼ阻害剤としての本発明
化合物の活性は多くの標準の生物学的または薬理学的試
験で測定できる。コリンエステラーゼ阻害を測定するこ
のような１つの方法はEllmanらが「A New and Rapid Co
lorimetric Determination of Acetylcholinesterase A
ctivity 」Biochem. Pharm. 1, 88 (1961)に記載してい
る。
【０１０４】
【実施例】以下の実施例により本発明を説明する。しか
し本発明はこれら実施例の具体的な詳細で限定されるも
のではないと理解されよう。プロトン核磁気共鳴スペク
トル（ 1Ｈ ＮＭＲ）及びＣ13核磁気共鳴スペクトル
（Ｃ13 ＮＭＲ）は特記しない限りジューテルクロロホ
ルム（ＣＤＣｌ3 ）溶液について測定し、ピークはテト
ラメチルシランから低磁場方向へのｐｐｍ単位で表す。
ピークの形は次のように表す：ｓ、単一ピーク；ｄ、２
つのピーク；ｔ、３つのピーク；ｑ、４つのピーク；
ｍ、複数のピーク；ｂ、広いピーク。実施例１ １−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸エチル 塩化メチレン１０００ｍｌ中のヘキサヒドロイソニコチ
ン酸エチル（６９．２５ｇ、０．４４１ｍｏｌ）、α−
ブロモトルエン（７５．４４ｇ、５２．４ｍｌ、０．４
４１ｍｏｌ）とトリエチルアミン（４４．７４ｇ、６
１．５ｍｌ、０．４４１ｍｏｌ）との混合物を室温で２
０時間撹拌した。混合物を塩水で洗い、有機相を分離
し、脱水濃縮して黄色油として１−ベンジルピペリジン
−４−カルボン酸エチル９７．０１６ｇを得た。
【０１０５】1ＨＮＭＲ δ１．２（ｔ，３Ｈ），１．
６−１．９（ｍ，４Ｈ），２．０（ｄｔ，２Ｈ），２．
２−２．３（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），３．
５（ｓ，２Ｈ），４．１（ｑ，２Ｈ），７．２−７．３
６（ｍ，５Ｈ）。実施例２ １−ベンジルピペリジン−４−カルボキシアルデヒド −７８℃で、トルエン４００ｍｌ中の１−ベンジルピペ
リジンー４ーカルボン酸エチル（９．２ｇ、０．０３７
ｍｏｌ）の溶液にトルエン中の１．５Ｍ水素化ジイソブ
チルアルミニウム（２８ｍｌ、０．０４２ｍｏｌ）を加
えた。混合物をー７８℃で１時間撹拌し、ＭｅＯＨ１５
０ｍｌで停止し、ドライアイス浴を除いた。室温で２時
間撹拌した後、混合物を珪藻土（Celiteー商標）を通し
て濾過し、メタノールで洗った。濾液を濃縮乾固し、１
−ベンジルピペリジンー４ーカルボキシアルデヒド６．
９１ｇ（９２％）を得た。これは直接使用してもよく、
真空蒸留して精製してもよい。沸点９３−９７℃／１ｍ
ｍＨｇ。
【０１０６】1ＨＮＭＲ δ１．６−１．８（ｍ，２
Ｈ），１．８−１．９（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１
７（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．３（ｍ，１Ｈ），２．
７５−２．９（ｍ，２Ｈ），３．５（ｓ，２Ｈ），７．
２−７．４（ｍ，５Ｈ），９．６（ｓ，１Ｈ）。実施例３ ２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１．２
−ａ］インドール Ｎ2 下で撹拌しているトルエン４００ｍｌ中のインドー
ルー２ーカルボン酸エチル（５．６７ｇ、３０ｍｍｏ
ｌ）を水素化ナトリウム（１．４４ｇ、３６ｍｍｏｌ）
で処理した。アクリル酸エチル（３．６ｍｌ、３３ｍｏ
ｌ）を加え、混合物を還流加熱した。さらに、３時間後
にアクリル酸エチル（６ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウ
ム（１６ｍｍｏｌ）を加えた。全６時間後、薄層クロマ
トグラフィーは出発物質全部が消費されたことを示し
た。混合物をエタノールで停止し、水、希ＨＣｌ及び塩
化メチレンで処理した。有機相を塩水で洗い、硫酸ナト
リウムで脱水させ、濾過し、濃縮して２，３−ジヒドロ
−１−オキソ−２−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピロロ
［１．２−ａ］インドールを得て、これを直接次のステ
ップに使用した。
【０１０７】酢酸４００ｍＬ及び水２５ｍＬ中の２，３
−ジヒドロ−１−オキソ−２−エトキシカルボニル−１
Ｈ−ピロロ［１．２−ａ］インドール溶液をＮ2 下で６
時間還流加熱した。得られた溶液を冷却し、濃縮乾固し
た。残渣を水と塩化メチレンで処理した。有機相をＮａ
ＨＣＯ3 、塩水で洗い、脱水濃縮して固体を得、これを
カラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物を得
た。
【０１０８】1ＨＮＭＲ δ２．１７（ｔ，２Ｈ），
４．３８（ｔ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．０
６−７．２（ｍ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，２
Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ）。実施例４ ２，３−ジヒドロ−１−オキソ−７−メトキシ−１Ｈ−
ピロロ［１，２−ａ］インドール Ｎ2 下で撹拌したトルエン１．５Ｌ中の５−メトキシ−
インドール−２−カルボン酸エチル（３０ｇ、１３７ｍ
ｍｏｌ）の溶液を水素化ナトリウム（油中６０％を６．
７ｇ、１６７ｍｍｏｌ）及びアクリル酸エチル（１６．
３ｍｌ、１５０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を還流加
熱した。３時間後、さらにアクリル酸エチル（３ｍｌ）
及び水素化ナトリウム（３．３ｇ）を加えた。全８時間
後、出発物質は完全に消費され、混合物をエタノールで
停止し、水、希ＨＣｌ及び塩化メチレンで処理した。有
機相を塩水で洗い、脱水濃縮すると２，３−ジヒドロ−
１−オキソ−７−メトキシ−２−エトキシカルボニル−
１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドールが得られ、これ
を直接次のステップに使用した。
【０１０９】酢酸２．０Ｌ及び水１００ｍｌ中の前ステ
ップで生成した化合物の溶液をＮ2下で２０時間還流加
熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣
を水で処理し、塩化メチレンで抽出した。有機相を飽和
重炭酸ナトリウム、塩水で洗い、脱水濃縮すると褐色の
固体が得られた。褐色固体をシリカゲルで精製し標記化
合物を得た。
【０１１０】1ＨＮＭＲ δ３．１５（ｔ，２Ｈ），
３．８（ｓ，３Ｈ），４．４（ｔ，２Ｈ），６．９
（ｓ，１Ｈ），６．９６−７．１（ｍ，２Ｈ），７．２
−７．３（ｍ，１Ｈ）。
【０１１１】実施例５−１４の標記化合物は実施例３及
び４に記載のものと同様の方法を使用し、対応の置換イ
ンドール−２−カルボン酸エチルから出発して製造し
た：実施例５ ２，３−ジヒドロ−１−オキソ−６，７−ジメトキシ−
１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール 標記化合物は５，６−ジメトキシ−インドール−２−カ
ルボン酸エチルから出発して製造した。
【０１１２】1ＨＮＭＲ δ３．２（ｔ，２Ｈ），３．
９（ｓ，３Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），４．４（ｔ，２
Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），
７．１（ｓ，１Ｈ）。実施例６ ２，３−ジヒドロ−１−オキソ−７−フルオロ−１Ｈ−
ピロロ［１，２−ａ］インドール 標記化合物は５−フルオロ−インドール−２−カルボン
酸エチルから出発して製造した。
【０１１３】1ＨＮＭＲ δ３．２５（ｔ，２Ｈ），
４．４（ｔ，２Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．１−
７．２（ｍ，１Ｈ），７．２−７．５（ｍ，２Ｈ）。実施例７ ２，３−ジヒドロ−１−オキソ−７−メチル−１Ｈ−ピ
ロロ［１，２−ａ］インドール 標記化合物は５−メチル−インドール−２−カルボン酸
エチルから出発して製造した。
【０１１４】1ＨＮＭＲ δ２．４６（ｓ，３Ｈ），
３．２（ｔ，２Ｈ），４．４（ｔ，２Ｈ），６．９
（ｓ，１Ｈ），７．１−７．４（ｍ，２Ｈ），７．５
（ｓ，１Ｈ）。実施例８ ２，３−ジヒドロ−１−オキソ−６−メチル−１Ｈ−ピ
ロロ［１，２−ａ］インドール 標記化合物は６−メチル−インドール−２−カルボン酸
エチルから出発して製造した。
【０１１５】1ＨＮＭＲ δ２．４８（ｓ，３Ｈ），
３．２（ｔ，２Ｈ），４．４（ｔ，２Ｈ），６．９６
（ｓ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．２（ｓ，１
Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ）。実施例９ ２，３−ジヒドロ−１−オクソ−６−メトキシ−１Ｈ−
ピロロ［１，２−ａ］インドール 標記化合物は６−メトキシ−インドール−２−カルボン
酸エチルから出発して製造した。
【０１１６】1ＨＮＭＲ δ３．２（ｔ，２Ｈ），３．
９（ｓ，３Ｈ），４．４（ｔ，２Ｈ），６．７５（ｄ，
１Ｈ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１
Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ）。実施例１０ ２，３−ジヒドロ−１−オキソ−７−エトキシ−１Ｈ−
ピロロ［１，２−ａ］インドール 標記化合物は５−エトキシ−インドール−２−カルボン
酸エチルから出発して製造した。
【０１１７】1ＨＮＭＲ δ１．４（ｔ，３Ｈ），３．
１７（ｔ，２Ｈ），４．０（ｑ，２Ｈ），４．４（ｔ，
２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．９−７．１（ｍ，
２Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ）。実施例１１ ２，３−ジヒドロ−１−オキソ−７−ベンジルオキシ−
１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール 標記化合物は５−ベンジルオキシ−インドール−２−カ
ルボン酸エチルから出発して製造した。
【０１１８】1ＨＮＭＲ δ３．２（ｔ，２Ｈ），４．
４（ｔ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），６．９（ｓ，１
Ｈ），７．１−７．６（ｍ，８Ｈ）ppm 。実施例１２ ２，３−ジヒドロ−１−オキソ−８−メチル−１Ｈ−ピ
ロロ［１，２−ａ］インドール 標記化合物は４−メチル−インドール−２−カルボン酸
エチルから出発して製造した。
【０１１９】1ＨＮＭＲ δ２．５４（ｓ，３Ｈ），
３．１６（ｔ，２Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），６．９
（ｔ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．２（ｍ，１
Ｈ）。実施例１３ ２，３−ジヒドロ−１−オキソ−８−メトキシ−１Ｈ−
ピロロ［１，２−ａ］インドール 標記化合物は４−メトキシ−インドール−２−カルボン
酸エチルから出発して製造した。
【０１２０】1ＨＮＭＲ δ３．２（ｔ，２Ｈ），３．
９５（ｓ，１Ｈ），４．４（ｔ，２Ｈ），６．５（ｄ，
１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ）。実施例１４ ２，３−ジヒドロ−２−［［１−（フェニルメチル）−
４−ピペリジニル］メチレン］−１Ｈ−ピロロ［１，２
−ａ］インドール 標記化合物は５−ｐ−トシルオキシ−インドール−２−
カルボン酸エチルから出発して製造した。
【０１２１】1ＨＮＭＲ δ２．４（ｓ，３Ｈ），３．
２（ｔ，２Ｈ），４．４（ｔ，２Ｈ），６．９（ｓ，１
Ｈ），７．０（ｄｄ，１Ｈ），７．２−８．４（ｍ，４
Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ）。実施例１５ １−ベンジル−４−［（２，３−ジヒドロ−１−オキソ
−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドロ）−２−イリデ
ニル］メチルピペリジン ０℃で、無水ＴＨＦ５０ｍｌ中の実施例３の標記化合物
（１．７１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウ
ム（鉱油中６０％、０．４２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を
加えた。５分後に、０℃で無水ＴＨＦ中の１−ベンジル
ピペリジン−４−カルボアルデヒド（２．０３ｇ、１０
ｍｍｏｌ）を加えた。５分後に混合物をさらに室温で３
０分間撹拌すると、薄層クロマトグラフィーで出発物質
が完全に消失したことが示された。混合物を塩水で停止
し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗い、脱水濃
縮すると粗製生成物が得られ、これをシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにかけると淡白色の固体として標記
化合物が得られた。
【０１２２】1ＨＮＭＲ δ１．５−１．７（ｍ，４
Ｈ），１．９−２．１（ｍ，２Ｈ），２．１−２．４
（ｍ，１Ｈ），２．８−３．０（ｍ，２Ｈ），３．５
（ｓ，２Ｈ），４．９（ＡＢｑ，２Ｈ），６．７（ｄ
ｄ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），７．１−７．４
（ｍ，８Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ）。実施例１６ ２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−２−［［１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジニル］メチレン］−１Ｈ−
ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン 無水ＴＨＦ４００ｍｌ中の実施例４の標記化合物（５．
７３９ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウ
ム（鉱油中６０％、１．２８２ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）
を加え、次に、０℃で１−ベンジルピペリジン−４−カ
ルボキシアルデヒド（６．１４ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）
を加えた。氷浴を除去し、混合物を室温で３０分間撹拌
した（ｔ．ｌ．ｃで出発物質が残っていないことが示さ
れた）。飽和塩化アンモニウム１００ｍｌ及び酢酸エチ
ル３００ｍｌで混合物を停止した。有機相を塩水で洗
い、脱水濃縮すると黄褐色の固体が得られ、これをシリ
カゲルで精製すると淡白色の固体として標記化合物８．
７９０ｇ（収率８０％）が得られた。
【０１２３】1ＨＮＭＲ δ１．５−１．７５（ｍ，４
Ｈ），１．９−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．
４（ｍ，１Ｈ），３．５（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，
３Ｈ），４．９（ＡＢｑ，２Ｈ），６．７（ｄｄ，１
Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．０−７．１５（ｍ，
２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，６Ｈ）。
【０１２４】実施例１７−２７の標記化合物は、実施例
１５及び１６に記載のものと同様の方法を使用し、対応
の置換２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−ピロロ
［１，２−ａ］インドールから出発して製造した。実施例１７ ２，３−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−［［１−
（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチレン］−
１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン 標記化合物は実施例５の標記化合物から出発して製造し
た。
【０１２５】1ＨＮＭＲ δ１．５−１．７（ｍ，４
Ｈ），１．９−２．１（ｍ，２Ｈ），２．１−２．３
（ｍ，１Ｈ），３．５（ｓ，２Ｈ），３．９（ｓ，３
Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．９（ＡＢｑ，２
Ｈ），６．６４（ｄｄ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１
Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），
７．２−７．３（ｍ，５Ｈ）。実施例１８ ２，３−ジヒドロ−７−フルオロ−２−［［１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジニル］メチレン］−１Ｈ−
ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン 標記化合物は実施例６の標記化合物から出発して製造し
た。
【０１２６】1ＨＮＭＲ δ１．５−１．７（ｍ，４
Ｈ），２．０−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．
４（ｍ，１Ｈ），２．８−３．０（ｍ，２Ｈ），３．５
５（ｓ，２Ｈ），４．９５（ＡＢｑ，２Ｈ），６．７５
（ｄｄ，１Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），７．１−７．２
（ｍ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，７Ｈ）。実施例１９ ２，３−ジヒドロ−７−メチル−２−［［１−（フェニ
ルメチル）−４−ピペリジニル］メチレン］−１Ｈ−ピ
ロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン 標記化合物は実施例７の標記化合物から出発して製造し
た。
【０１２７】1ＨＮＭＲ δ１．５−１．８（ｍ，４
Ｈ），１．９−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．
３５（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．８−
３．０（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），４．８８
（ＡＢｑ，２Ｈ），６．７（ｄｄ，１Ｈ），６．９６
（ｓ，１Ｈ），７．１−７．４（ｍ，７Ｈ），７．５
（ｓ，１Ｈ）。実施例２０ ２，３−ジヒドロ−６−メチル−２−［［１−（フェニ
ルメチル）−４−ピペリジニル］メチレン］−１Ｈ−ピ
ロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン 標記化合物は実施例８の標記化合物から出発して製造し
た。
【０１２８】1ＨＮＭＲ δ１．５−１．８（ｍ，４
Ｈ），２．０−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．
３５（ｍ，１Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．９５
（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），４．９５（ＡＢ
ｑ，２Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），７．０（ｄ，１
Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．４（ｍ，
６Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ）。実施例２１ ２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−２−［［１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジニル］メチレン］−１Ｈ−
ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン 標記化合物は実施例９の標記化合物から出発して製造し
た。
【０１２９】1ＨＮＭＲ δ１．５５−１．８（ｍ，４
Ｈ），２．０−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．
４（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），３．５（ｓ，
２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），４．９（ＡＢｑ，２
Ｈ），６．７（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ），
７．０５（ｓ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ），
７．６（ｄ，１Ｈ）。実施例２２ ２，３−ジヒドロ−７−エトキシ−２−［［１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジニル］メチレン］−１Ｈ−
ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン 標記化合物は実施例１０の標記化合物から出発して製造
した。
【０１３０】1ＨＮＭＲ δ１．４（ｔ，３Ｈ），１．
５−１．８（ｍ，４Ｈ），２．０−２．１５（ｍ，２
Ｈ），２．２−２．４（ｍ，１Ｈ），２．８５−３．０
（ｍ，２Ｈ），３．５（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｑ，２
Ｈ），４．９５（ＡＢｑ，２Ｈ），６．７（ｍ，１
Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．０−７．１（ｍ，２
Ｈ），７．２−７．４（ｍ，６Ｈ）。実施例２３ ２，３−ジヒドロ−７−ベンジルオキシ−２−［［１−
（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチレン］−
１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン 標記化合物は実施例１１の標記化合物から出発して製造
した。
【０１３１】1ＨＮＭＲ δ１．５−１．８（ｍ，４
Ｈ），２．０−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．
４（ｍ，１Ｈ），２．９−３．０（ｍ，２Ｈ），３．５
５（ｓ，２Ｈ），４．９（ｄ，２Ｈ），５．１（ｓ，２
Ｈ），６．７（ｍ，１Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），７．
１−７．２（ｍ，２Ｈ），７．２−７．５（ｍ，１１
Ｈ）。実施例２４ ２，３−ジヒドロ−８−メチル−２−［［１−（フェニ
ルメチル）−４−ピペリジニル］メチレン］−１Ｈ−ピ
ロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン 標記化合物は実施例１２の標記化合物から出発して製造
した。
【０１３２】1ＨＮＭＲ δ１．５−１．８（ｍ，４
Ｈ），１．９−２．１（ｍ，２Ｈ），２．１−２．３
（ｍ，１Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．９（ｍ，２
Ｈ），３．５（ｓ，２Ｈ），４．９（ＡＢｑ，２Ｈ），
６．７（ｍ，１Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），７．０５
（ｓ，１Ｈ），７．１−７．３（ｍ，７Ｈ）。実施例２５ ２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−２−［［１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジニル］メチレン］−１Ｈ−
ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン 標記化合物は実施例１３の標記化合物から出発して製造
した。
【０１３３】1ＨＮＭＲ δ１．５５−２．１（ｍ，６
Ｈ），２．１５−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．９５
（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，
３Ｈ），４．９５（ＡＢｑ，２Ｈ），６．５（ｄ，１
Ｈ），６．７（ｍ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．
２−７．４（ｍ，７Ｈ）。実施例２６ ２，３−ジヒドロ−７−（ｐ−トシルオキシ）−２−
［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
レン］−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−
オン 標記化合物は実施例１４の標記化合物から出発して製造
した。
【０１３４】1ＨＮＭＲ δ１．４−１．７（ｍ，４
Ｈ），１．９５−２．１（ｍ，２Ｈ），２．１−２．３
（ｍ，１Ｈ），２．４（ｍ，３Ｈ），２．９（ｍ，２
Ｈ），３．５（ｓ，２Ｈ），４．９（ＡＢｑ，２Ｈ），
６．７（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．０
（ｄｄ，１Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，９Ｈ），
７．６５（ｄ，２Ｈ）。実施例２７ ２，３−ジヒドロ−９−メチル−２−［［１−（フェニ
ルメチル）−４−ピペリジニル］メチレン］−１Ｈ−ピ
ロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン 標記化合物は２，３−ジヒドロ−１−オキソ−９−メチ
ル−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドールから出発し
て製造した。
【０１３５】1ＨＮＭＲ δ１．５−１．８（ｍ，４
Ｈ），１．９５−２．１（ｍ，２Ｈ），２．１−２．３
（ｍ，１Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ），２．９（ｍ，２
Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），４．８８（ＡＢｑ，２
Ｈ），６．６６（ｄｄ，１Ｈ），７．１−７．４（ｍ，
８Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ）。実施例２８ ２，３−ジヒドロ−２−［［１−（フェニルメチル）−
４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ピロロ［１，２−
ａ］インドール−１−オン 実施例１５の標記化合物（６５０ｍｇ、１．８３ｍｍｏ
ｌ）をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）、ＴＨＦ（７０ｍｌ）及
びメタノール（５０ｍＬ）の溶媒混合物に溶解し、Ｐｔ
Ｏ2 （７０ｍｇ）で処理し、室温、４５psi で１時間水
素添加した（ｔ．ｌ．ｃ．は出発物質が残っていないこ
とを示した）。混合物を珪藻土（Celite−商標）を通し
て濾過した。濾液を濃縮乾固すると淡白色の固体として
標記化合物が得られた。
【０１３６】1ＨＮＭＲ δ１．２−１．８（ｍ，６
Ｈ），１．８−２．１（ｍ，３Ｈ），２．８−３．０
（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．３（ｍ，１Ｈ），３．４
５（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｄｄ，１Ｈ），４．５５
（ｄｄ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．０−７．
４（ｍ，８Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ）。実施例２９ ２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−２−［［１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ピ
ロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン 実施例１６の標記化合物（４．７０２ｇ、１２．２ｍｍ
ｏｌ）を酢酸エチル（５００ｍｌ）とエタノール（５０
０ｍｌ）の溶媒混合物に溶解し、ＰｔＯ2 （５１１ｍ
ｇ）で処理し、室温、３０psi で１．２５時間水素添加
した。混合物を珪藻土（Celite−商標）に通して濾過
し、濾液を濃縮すると淡褐色の固体として標記化合物
４．７３０ｇ（９９．８％）が得られ、これを酢酸エチ
ルから再結晶させると白色の固体が得られた。
【０１３７】1ＨＮＭＲ δ１．２−１．８（ｍ，６
Ｈ），１．８２−２．１（ｍ，３Ｈ），２．７７−２．
９９（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．２４（ｍ，１Ｈ），
３．４４（ｓ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．９
（ｄｄ，１Ｈ），４．４８（ｄ，１Ｈ），６．９（ｓ，
１Ｈ），６．９−７．１（２Ｈ），７．１−７．３
（ｍ，６Ｈ）。標記化合物を（Ｓ）−マンデル酸及び
（Ｒ）−マンデル酸で分割させると対応の（−）及び
（＋）鏡像体が得られ、この［α］D 25は各々−６．３
゜及び＋３であった。
【０１３８】実施例３０−４０の標記化合物は実施例２
８及び２９に記載のものと同様の方法で、実施例１７−
２７の対応の標記化合物から出発して製造した。実施例３０ ２，３−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−［［１−
（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１
Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン 標記化合物は実施例１７の標記化合物から出発して製造
した。
【０１３９】1ＨＮＭＲ δ１．２−１．８（ｍ，６
Ｈ），１．８−２．２（ｍ，３Ｈ），２．８−２．９５
（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．３（ｍ，１Ｈ），３．５
（ｓ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３
Ｈ），４．０（ｄｄ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，１
Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），
７．０６（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．４（ｍ，５
Ｈ）。実施例３１ ２，３−ジヒドロ−７−フルオロ−２−［［１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ピ
ロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン 標記化合物は実施例１８の標記化合物から出発して製造
した。
【０１４０】1ＨＮＭＲ δ１．２−１．８（ｍ，６
Ｈ），１．８−２．２（ｍ，３Ｈ），２．８−３．０
（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．３（ｍ，１Ｈ），３．５
（ｓ，２Ｈ），４．０（ｄｄ，１Ｈ），４．６（ｄｄ，
１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．１−７．２（ｍ，１
Ｈ），７．２−７．４（ｍ，７Ｈ）。実施例３２ ２，３−ジヒドロ−７−メチル−２−［［１−（フェニ
ルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ピロ
ロ［１，２−ａ］インドール−１−オン 標記化合物は実施例１９の標記化合物から出発して製造
した。
【０１４１】1ＨＮＭＲ δ１．２−１．８（ｍ，６
Ｈ），１．８−２．１（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３
Ｈ），２．８５−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．１−３．
３（ｍ，１Ｈ），３．５（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｄ
ｄ，１Ｈ），４．５（ｄｄ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１
Ｈ），７．１−７．４（ｍ，７Ｈ），７．５（ｓ，１
Ｈ）。実施例３３ ２，３−ジヒドロ−６−メチル−２−［［１−（フェニ
ルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ピロ
ロ［１，２−ａ］インドール−１−オン 標記化合物は実施例２０の標記化合物から出発して製造
した。
【０１４２】1ＨＮＭＲ δ１．４−１．７（ｍ，４
Ｈ），１．７−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．０−２．２
（ｍ，３Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），３．０（ｍ，２
Ｈ），３．１５−３．３（ｍ，１Ｈ），３．６（ｓ，２
Ｈ），４．０（ｄｄ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，１
Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），
７．２（ｓ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ），
７．６（ｄ，１Ｈ）。実施例３４ ２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−２−［［１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ピ
ロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン 標記化合物は実施例２１の標記化合物から出発して製造
した。
【０１４３】1ＨＮＭＲ δ１．３−１．８（ｍ，６
Ｈ），１．９−２．２（ｍ，３Ｈ），２．８−３．０
（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．３（ｍ，１Ｈ），３．５
（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｄ
ｄ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，１Ｈ），６．７（ｓ，１
Ｈ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），
７．２−７．４（ｍ，５Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ）。実施例３５ ２，３−ジヒドロ−７−エトキシ−２−［［１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ピ
ロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン 標記化合物は実施例２２の標記化合物から出発して製造
した。
【０１４４】1ＨＮＭＲ δ１．４−１．６（ｍ，７
Ｈ），１．６−１．８（ｍ，２Ｈ），１．９−２．１
（ｍ，３Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，１
Ｈ），３．５（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｄｄ，１Ｈ），
４．０５（ｑ，２Ｈ），４．５５（ｄｄ，１Ｈ），６．
９（ｓ，１Ｈ），７．０−７．１（ｍ，２Ｈ），７．１
−７．４（ｍ，６Ｈ）。実施例３６ ２，３−ジヒドロ−７−ベンジルオキシ−２−［［１−
（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１
Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン 標記化合物は実施例２３の標記化合物から出発して製造
した。
【０１４５】1ＨＮＭＲ δ１．２−１．８（ｍ，６
Ｈ），１．９−２．１（ｍ，３Ｈ），２．９（ｍ，２
Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），
４．０（ｄｄ，１Ｈ），４．６（ｄｄ，１Ｈ），５．１
（ｓ，２Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．２
（ｍ，２Ｈ），７．２−７．５（ｍ，１１Ｈ）。実施例３７ ２，３−ジヒドロ−８−メチル−２−［［１−（フェニ
ルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ピロ
ロ［１，２−ａ］インドール−１−オン 標記化合物は実施例２４の標記化合物から出発して製造
した。
【０１４６】1ＨＮＭＲ δ１．３−１．８（ｍ，６
Ｈ），１．９−２．２（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３
Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），３．２−３．３５（ｍ，１
Ｈ），３．５（ｓ，２Ｈ），４．０（ｄｄ，１Ｈ），
４．６（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．０
（ｓ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，７Ｈ）。実施例３８ ２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−２−［［１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ピ
ロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン 標記化合物は実施例２５の標記化合物から出発して製造
した。
【０１４７】1ＨＮＭＲ δ１．３−１．８（ｍ，６
Ｈ），１．９−２．１（ｍ，３Ｈ），２．９（ｍ，２
Ｈ），３．１５−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．５（ｓ，
２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．０（ｄｄ，１
Ｈ），４．６（ｄｄ，１Ｈ），６．５（ｄ，１Ｈ），
６．９５（ｄ，１Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．２−
７．４（ｍ，６Ｈ）。実施例３９ ２，３−ジヒドロ−７−（ｐ−トシルオキシ）−２−
［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
ル］−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オ
ン 標記化合物は実施例２６の標記化合物から出発して製造
した。
【０１４８】1ＨＮＭＲ δ１．２−１．７（ｍ，６
Ｈ），１．８−２．０（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３
Ｈ），２．７５−２．９（ｍ，２Ｈ），３．１−３．３
（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｄ
ｄ，１Ｈ），４．５（ｄｄ，１Ｈ），６．８（ｓ，１
Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．１−７．３（ｍ，
９Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ）。実施例４０ ２，３−ジヒドロ−９−メチル−２−［［１−（フェニ
ルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ピロ
ロ［１，２−ａ］インドール−１−オン 標記化合物は実施例２７の標記化合物から出発して製造
した。
【０１４９】1ＨＮＭＲ δ１．２−１．８（ｍ，６
Ｈ），１．９−２．１（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３
Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．１５−
３．３（ｍ，１Ｈ），３．５（ｓ，２Ｈ），３．９５
（ｄｄ，１Ｈ），４．５（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ
ｄ，１Ｈ），７．２５−７．４（ｍ，７Ｈ），７．７
（ｄ，１Ｈ）。実施例４１ ２，３−ジヒドロ−２−メチル−７−メトキシ−２−
［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
ル］−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オ
ン ２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−２−［［１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ピ
ロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン（１３７ｍ
ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍｌ）溶液
を室温でＮａＨ（３５ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）で処
理した。５分後、過剰のヨウ化メチル（０．１ｍｌ）を
加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水で停
止し、クロロホルムで抽出した。有機相を脱水濃縮する
と物質１４０ｍｇが得られ、これをシリカゲルカラムを
通して精製すると標記化合物が得られた。
【０１５０】1ＨＮＭＲ δ１．３６（ｓ，３Ｈ），
１．６−２．２（ｍ，７Ｈ），２．４−２．７（ｍ，２
Ｈ），３．２−３．４（ｍ，２Ｈ），３．８（ｓ，３
Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），４．１８（ＡＢｑ，２
Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．０−７．１（ｍ，２
Ｈ），７．２−７．３（ｍ，１Ｈ），７．３−７．４
（ｍ，３Ｈ），７．４−７．６（ｍ，２Ｈ）。実施例４２ １，２，３，４−テトラヒドロ−２−［［１−（フェニ
ルメチル）−４−ピペリジニル］メチレン］シクロペン
ト［ｂ］インドール−１−オン −７８℃で、無水ＴＨＦ９０ｍｌ中の１，２，３，４−
テトラヒドロシクロペント［ｂ］−インドール−１−オ
ン（４４０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）と１−ベンジルピペ
リジン−４−カルボキシアルデヒド（５８１ｍｇ、２．
８６ｍｍｏｌ）の混合物に、リチウムジイソプロピルア
ミド５．４ｍｍｏｌを加えた。混合物を−７８℃で３０
分撹拌し、次に１．５時間で０℃に、さらに１５分間で
室温まで温めた。無水酢酸（０．２６５ｇ、２．６ｍｍ
ｏｌ）を加え、塩化アンモニウムと水で停止し、クロロ
ホルムで抽出した。有機相を脱水濃縮し、シリカゲルで
精製すると標記化合物が得られた。
【０１５１】1ＨＮＭＲ δ１．４５−１．７（ｍ，３
Ｈ），１．８−２．３（ｍ，４Ｈ），２．８−３．０
（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，
２Ｈ），６．５（ｍ，１Ｈ），７．１−７．４（ｍ，８
Ｈ），７．９（ｍ，１Ｈ），９．２（Ｓ，１Ｈ）。実施例４３ １，２，３，４−テトラヒドロ−２−［［１−（フェニ
ルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］シクロペント
［ｂ］インドール−１−オン 実施例４２の標記化合物（１７６ｍｇ、０．５ｍｍｏ
ｌ）を酢酸エチル（３１ｍｌ）とエタノール（３１ｍ
ｌ）の溶媒混合物に溶解し、ＰｔＯ2 （２３ｍｇ）で処
理し、室温、３５psi で２時間水素添加した。混合物を
珪藻土（Celite−商標）で濾過し、濾液を濃縮すると淡
白色の固体として標記化合物が得られた。
【０１５２】1ＨＮＭＲ δ１．３−１．６５（ｍ，４
Ｈ），１．６５−１．８（ｍ，２Ｈ），１．９−２．１
（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｄｄ，１Ｈ），２．９−３．
１（ｍ，３Ｈ），３．２（ｄｄ，１Ｈ），３．５５
（ｓ，２Ｈ），７．１５−７．４（ｍ，８Ｈ），７．９
（ｄｄ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ）。実施例４４ １，２，３，４−テトラヒドロ−２−［［１−（フェニ
ルメチル）−４−ピペリジニル］メチレン］シクロペン
ト［ｂ］インドール−３−オン 無水ＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミド（１０．
６４ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、１，２，
３，４−テトラヒドロシクロペント［ｂ］インド−ル−
３−オン（０．９１ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を加えた。
混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に−７８℃で１
−ベンジルピペリジン−４−カルボキシアルデヒド
（１．２９ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物
を室温に４時間温め、重炭酸ナトリウムで停止し、酢酸
エチルで抽出した。有機相を脱水濃縮し、酢酸エチル及
びエタノールから再結晶させると標記化合物が得られ
た。
【０１５３】1ＨＮＭＲ δ１．６３−１．７４（ｍ，
３Ｈ），２．０７（ｄｔ，２Ｈ），２．３５−２．５５
（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｂｒｄ，２Ｈ），３．５４
（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｄ，
１Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），７．２５−７．３３
（ｍ，５Ｈ），７．４０（ｄｔ，１Ｈ），７．５１
（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），９．５１（ｓ，
１Ｈ）。実施例４５ １，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−２−
［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
レン］シクロペント−［ｂ］インドール−３−オン 実施例４４と同様の方法により、６−メトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロシクロペント［ｂ］インドー
ル−３−オンから出発して標記化合物を製造した。
【０１５４】1ＨＮＭＲ δ１．６１−１．７２（ｍ，
４Ｈ），２．０６（ｄｔ，２Ｈ），２．３６−２．４０
（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．
５３（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｄ，２Ｈ），３．８８
（ｓ，３Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ
ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），７．２６−７．３
３（ｍ，５Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），９．０４
（ｓ，１Ｈ）。実施例４６ １，２，３，４−テトラヒドロ−８−メトキシ−２−
［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
レン］シクロペント［ｂ］インドール−３−オン 実施例４４と同様の方法により、８−メトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロシクロペント［ｂ］インドー
ル−１−オンから出発して標記化合物を製造した。
【０１５５】1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．４２
−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．６９（ｍ，２
Ｈ），２．０４（ｔ，２Ｈ），２．３８−２．５（ｍ，
１Ｈ），２．８１−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．４８
（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，
３Ｈ），６．３５（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１
Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．２４−７．３４
（ｍ，６Ｈ），１１．８（ｓ，１Ｈ）。実施例４７ １，２，３，４−テトラヒドロ−２−［［１−（フェニ
ルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］シクロペント
［ｂ］インドール−３−オン 酢酸とエタノールの混合物中の実施例４４の標記化合物
の溶液をＰｔＯ2 で処理し、４５psi で１６時間水素添
加した。混合物を珪藻土（Celite−商標）で濾過し、濾
液を濃縮し、シリカゲルカラムで精製すると標記化合物
が得られた。
【０１５６】1ＨＮＭＲ δ１．３５−１．５５（ｍ，
４Ｈ），１．６８−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９３−
２．７０（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｄ，１Ｈ），２．９
０−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．０９（ｍ，
１Ｈ），３．３０（ｄｄ，１Ｈ），３．５５（ｓ，２
Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），７．２５−７．３２
（ｍ，５Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｄ，
１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），９．５２（ｂｒｓ，１
Ｈ）。実施例４８ １，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−２−
［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
ル］シクロペント［ｂ］インドール−３−オン実施例４
７に記載のものと同様の方法により、実施例４５の標記
化合物から出発して標記化合物を製造した。
【０１５７】1ＨＮＭＲ δ１．３−１．６（ｍ，３
Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．９３−
２．０（ｍ，３Ｈ），２．７（ｄｄ，１Ｈ），２．８５
−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．０−３．１（ｍ，１
Ｈ），３．２４（ｄｄ，１Ｈ），３．５（ｓ，２Ｈ），
３．８７（ｓ，３Ｈ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ），６．
８６（ｄ，１Ｈ），７．２３−７．３１（ｍ，５Ｈ），
７．５３（ｄ．１Ｈ），９．０７（ｂｒｓ，１Ｈ）。実施例４９ １，２，３，４−テトラヒドロ−８−メトキシ−２−
［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
ル］シクロペント［ｂ］インドール−３−オン 実施例４７に記載のものと同様の方法により、実施例４
６の標記化合物から出発して標記化合物を製造した。
【０１５８】1ＨＮＭＲ δ１．３２−１．５３（ｍ，
４Ｈ），１．６５−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．７６−
１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．１２（ｍ，３
Ｈ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ），２．８８−２．９５
（ｍ，２Ｈ），３．００−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．
３８（ｄｄ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．９３
（ｓ，３Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，
１Ｈ），７．２４−７．３２（ｍ，６Ｈ），９．４９
（ｂｒｓ，１Ｈ）。実施例５０ １，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−２−
［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
ル］シクロペント［ｂ］インドール−３−オン 無水ＴＨＦ中の１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
ル］−シクロペント［ｂ］インドール−１−オン（３５
０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で油中の６０％水素
化ナトリウム（４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＭｅｌ
（１．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で一晩撹
拌し、水で停止し、酢酸エチルで抽出した。有機相を脱
水濃縮すると標記化合物が得られた。
【０１５９】1ＨＮＭＲ δ１．５５−１．６８（ｍ，
１Ｈ），１．７５−２．３５（ｍ，５Ｈ），２．６０−
２．８０（ｍ，３Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，１
Ｈ），３．２７（ｄｄ，１Ｈ），３．３５−３．５７
（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｓ，
２Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１
Ｈ），７．３７−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．６２−
７．６５（ｍ，３Ｈ）。実施例５１ ２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２
−ａ］ベンズイミダゾール 塩化メチレン中の２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−
１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（１．
０ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で二酸化マンガ
ン（５ｇ、５８ｍｍｏｌ）で処理し、１０時間撹拌し
た。混合物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土（Celite−商
標）で濾過した。濾液を濃縮し、精製すると標記化合物
が得られた。
【０１６０】1ＨＮＭＲ δ３．２８（ｔ，２Ｈ），
４．４８（ｔ，２Ｈ），７．３−７．４５（ｍ，２
Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．８６−
７．９４（ｍ，１Ｈ）。実施例５２ ２，３−ジヒドロ−２−［［１−（フェニルメチル）−
４−ピペリジニル］メチレン］−１Ｈ−ピロロ［１，２
−ａ］ベンズイミダゾール−１−オン 無水ＴＨＦ中の２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−
ベンズイミダゾール（２００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）
にＮａＨ及び１−ベンジルピペリジン−４−カルボキシ
アルデヒド（２４０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を０℃で
加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温で１
時間撹拌した。次に、混合物を飽和塩化アンモニウム及
び水で停止し、クロロホルムで抽出した。有機相を脱水
濃縮し、シリカゲルで精製すると黄色の固体として標記
化合物を得た。
【０１６１】1ＨＮＭＲ δ１．４−１．７（ｍ，４
Ｈ），１．９−２．１（ｍ，２Ｈ），２．１−２．３
（ｍ，１Ｈ），２．７−２．９（ｍ，２Ｈ），３．４４
（ｓ，２Ｈ），４．９２（ＡＢｑ，２Ｈ），６．８５
（ｍ，１Ｈ），７．１−７．５（８Ｈ），７．８５
（ｍ，１Ｈ）。実施例５３ ２，３−ジヒドロ−２−［［１−（フェニルメチル）−
４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ピロロ［１，２−
ａ］ベンズイミダゾール−１−オン ＴＨＦとエタノールの１：１混合物６０ｍｌ中の実施例
５２の化合物（１９０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液
をＰｔＯ2 （２０ｍｇ）で処理し、室温、４５psi で３
０分間水素添加した。混合物を珪藻土（Celite−商標）
で濾過し、濾液を濃縮すると黄褐色の固体が得られた。
黄褐色固体をシリカゲルで精製すると化合物が得られ
た。
【０１６２】1ＨＮＭＲ δ１．３−２．２（ｍ，９
Ｈ），２．７−２．９（ｍ，２Ｈ），３．３−３．４
（ｍ，１Ｈ），３．５（ｓ，２Ｈ），４．１（ｄｄ，１
Ｈ），４．７（ｄｄ，１Ｈ），７．２−７．６（ｍ，８
Ｈ），８．０（ｍ，１Ｈ）。実施例５４ ２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−２−［［１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ピ
ロロ［１，２−ａ］インドール−１−オール ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の２，３−ジヒドロ−７−メト
キシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジ
ニル］メチル］−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドー
ル−１−オン（２００ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）の溶
液を室温でナトリウムボロハイドライド（２２．５ｍ
ｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後に混合
物を１時間還流加熱し、水で停止し、塩化メチレンで抽
出した。有機相を脱水濃縮すると白色固体として標記化
合物のジアステレオマー混合物１８０ｍｇが得られた。
【０１６３】1ＨＮＭＲ δ１．２−２．２（ｍ，１０
Ｈ），２．８−３．０（ｍ，２Ｈ），３．５（２組の
ｓ，２Ｈ），３．５５−３．８（ｍ，１Ｈ），３．８
（ｓ，３Ｈ），４．１（ｄｄ，０．６Ｈ），４．３５
（ｄｄ，０．４Ｈ），４．９（ｄ，０．６Ｈ），５．０
５（ｄ，０．４Ｈ），６．２５（ｓ，０．６Ｈ），６．
３（ｓ，０．４Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），７．１
（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２−７．４
（ｍ，５Ｈ）。実施例５５ ２，３−ジヒドロ−１−アセトキシ−７−メトキシ−２
−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メ
チル］−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール 塩化メチレン１０ｍｌ中の実施例５４の標記化合物（２
１０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を無水酢酸（８３
ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びピリジン（７２ｍｇ、
０．９１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で５時間撹拌した。
混合物を水で停止し、有機相を分離し、脱水濃縮すると
黄色の油２１９ｍｇが得られ、これをシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製すると黄色の油として標記化
合物が得られた。
【０１６４】1ＨＮＭＲ δ１．２−２．０（ｍ，９
Ｈ），２．０（ｓ，０．４Ｈ），２．０５（ｓ，０．６
Ｈ），２．８−２．９（ｍ，２Ｈ），２．９−３．１
（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．
８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．２（ｄ
ｄ，０．４Ｈ），４．３５（ｄｄ，０．６Ｈ），５．８
（ｄ，０．６Ｈ），６．０５（ｄ，０．４Ｈ），６．３
２（ｓ，０．６Ｈ），６．３５（ｓ，０．４Ｈ），６．
８（ｍ，１Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），７．２−７．４
（ｍ，５Ｈ）。実施例５６ ２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−［［１−（フェニ
ルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ピロ
ロ［１，２−ａ］インドール−１−エン ０℃で、無水ＴＨＦ２５ｍｌ中の臭化メチルマグネシウ
ム（５．１６ｍｍｏｌ）の溶液に無水ＴＨＦ（２５ｍ
ｌ）中の２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−２−［［１
−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−
１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン（１
ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時
間撹拌し、次に室温まで温め、１ＮＨＣｌでｐＨ１とし
て停止し、クロロホルムで抽出した。有機相を飽和重炭
酸ナトリウム及び塩水で洗い、脱水濃縮すると粗製生成
物が得られ、これをシリカゲルで精製すると標記化合物
が得られた。
【０１６５】1ＨＮＭＲ δ１．４５−２．０（ｍ，５
Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ），２．３−２．６（ｍ，４
Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．７（ｓ，２Ｈ），
３．８（ｓ，２Ｈ），３．９（ｓ，２Ｈ），６．７４
（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ），６．９４
（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．３−７．６
（ｍ，５Ｈ）。13ＣＮＭＲ ９．７，２８．４，２９．
９，３２．２，３６．０，５２．８，５５．８，６１．
４，１０７．５，１０９．１，１１１．８，１１２．
８，１２４．７，１２８．９，１２９．１，１３０．
８，１３２．２，１３５．０，１３５．８，１５５．
７。実施例５７ ２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−２−［［１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ピ
ロロ［１，２−ａ］インドール−１−オキシム ＥｔＯＨ（２５ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）中の２，３−
ジヒドロ−７−メトキシ−２−［［１−（フェニルメチ
ル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ピロロ
［１，２−ａ］インドール−１−オン（１００ｍｇ、
０．２６ｍｍｏｌ）を塩酸ヒドロキシルアミン（５４ｍ
ｇ）及び酢酸ナトリウム（１０５ｍｇ）により室温で処
理した。混合物を２４時間還流し、室温に冷却し、エタ
ノールを除去した。残渣を水で洗い、クロロホルムで抽
出した。有機相を脱水濃縮すると黄色固体を得た。黄色
固体をシリカゲルカラムで精製するとジアステレオマー
混合物として標記化合物を得た。
【０１６６】1ＨＮＭＲ δ１．４−２．１（ｍ，９
Ｈ），２．９−３．１（ｍ，２Ｈ），３．５−３．７
（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．２５−４．
４５（ｍ，１Ｈ），６．８−７．０（ｍ，２Ｈ），７．
０−７．２（ｍ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５
Ｈ）。実施例５８ ２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−２−［［１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−シ
クロペント［ｂ］ベンゾフラン−１−オン ２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−シクロペント
［ｂ］ベンゾフラン−１−オンから出発し、実施例４４
に記載のものと同様の方法により標記化合物を製造し
た。淡黄色の固体として７９％の収率で標記化合物を得
た。この物質を酢酸エチルから再結晶させると淡黄色の
針状物質が得られた。融点２００−２０１℃。 Ｃ25Ｈ25ＮＯ3 についての計算値：Ｃ，７７．４９；
Ｈ，６．５０；Ｎ，３．６１；測定値Ｃ，７７．３３；
Ｈ，６．５１；Ｎ，３．６４。実施例５９ １，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−２−
［［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニ
ル］メチレン］シクロペント［ｂ］インドール−３−オ
ン 標記化合物は、６−メトキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロシクロペント［ｂ］インドール−３−オン及び１
−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボ
キシアルデヒドから出発して、実施例４４と同様の方法
で製造した。融点２３５−２３６℃（分解）。 Ｃ23Ｈ28Ｎ2 Ｏ4 についての計算値：Ｃ，６９．６８；
Ｈ，７．１２；Ｎ，７．０７；測定値：Ｃ，６９．６
７；Ｈ，６．９０；Ｎ，６．９８。実施例６０ １，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−２−
［［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニ
ル］メチル］シクロペント［ｂ］インドール−３−オン ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（テトラヒドロフラン／エタノール）
１：１中の実施例５９の標記化合物（６１０ｍｇ、１．
５４ｍｍｏｌ）の溶液にＰｔＯ2 （８０ｍｇ、０．３１
ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０psi で７時
間水素添加した。反応混合物を珪藻土（Celite−商標）
で濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をクロマトグ
ラフィーで精製すると淡黄色固体として標記化合物（５
５０ｍｇ、９０％）が得られた。酢酸エチル／ヘキサン
から再結晶させると白色固体として物質が得られた。融
点１９２−１９３℃。 Ｃ23Ｈ30Ｎ2 Ｏ4 についての計算値：Ｃ，６９．３２；
Ｈ，７．５９；Ｎ，７．０３；測定値：Ｃ，６９．４
０；Ｈ，７．３９；Ｎ，７．０２。実施例６１ １，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−２−
［［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニ
ル］メチル］シクロペント［ｂ］インドール−３−チオ
ン トルエン中の実施例６０の標記化合物（４００ｍｇ、
１．０１ｍｍｏｌ）の混合物にLawesson試薬（２４４ｍ
ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１５
分間８０℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をク
ロマトグラフィーで精製するとオレンジの固体として標
記化合物（２８０ｍｇ、６７％）が得られた。酢酸エチ
ルから再結晶させるとオレンジの結晶が得られた。融点
１８８−１８９℃。 Ｃ23Ｈ30Ｎ2 Ｏ3 Ｓについての計算値：Ｃ，６６．６
４；Ｈ，７．２９；Ｎ，６．７６；測定値Ｃ，６６．４
２；Ｈ，７．１７；Ｎ，６．５９。実施例６２ １，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−２−
［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
ル］シクロペント［ｂ］インドール−３−チオン ０℃で、塩化メチレン中の実施例６１の標記化合物（２
００ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）及びチオアニソール
（０．８５ｍｌ、７．２５ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢
酸（７．５ｍｌ）を加えた。１．５時間後に、混合物を
濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機相を１Ｎ水
酸化ナトリウム及び塩水で洗い、脱水濃縮した。粗製残
渣を塩化メチレン及びトリエチルアミン（０．１６２ｍ
ｌ、１．１６ｍｍｏｌ）に溶解した後、臭化ベンジル
（０．０６９ｍｌ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。得ら
れた混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を飽
和重炭酸ナトリウムで洗い、脱水濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製してオレンジの
固体として標記化合物（１４０ｍｇ）を得た。酢酸エチ
ルから精製してオレンジの結晶を得た。融点１８０−１
８１℃ Ｃ25Ｈ28Ｎ2 ＯＳ・０．５Ｈ2 Ｏについての計算値：
Ｃ，７２．６０；Ｈ，７．０７；Ｎ，６．７７；測定
値：Ｃ，７２．７２；Ｈ，６．８８；Ｎ，６．６３。実施例６３ ２，３−ジヒドロ−２−［［１−（フェニルメチル）−
４−ピペリジニル］メチレン］−１Ｈ−ピロロ［１，２
−ａ］（チエノ［２，３−ｂ］ピロール）−１−オン ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］（チエ
ノ［２，３−ｂ］ピロール）−１−オン及び１−ベンジ
ルピペリジン−４−カルボキシアルデヒドから出発し
て、実施例１５に記載のものと同様の方法により標記化
合物を製造した。
【０１６７】1ＨＮＭＲ δ１．５４（ｍ，４Ｈ），
１．９６−２．１（ｍ，２Ｈ），２．１−２．３（ｍ，
１Ｈ），２．８５−３．０（ｍ，２Ｈ），３．５２
（ｓ，２Ｈ），４．９（ｄ，２Ｈ），６．６５（ｍ，１
Ｈ），６．９−７．１（ｍ，２Ｈ），７．２−７．４
（ｍ，５Ｈ）。実施例６４ ２，３−ジヒドロ−２−［［１−（フェニルメチル）−
４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ピロロ［１，２−
ａ］（チエノ［２，３−ｂ］ピロール）−１−オン 実施例２８に記載のものと同様の方法により、実施例６
３の標記化合物を水素添加して標記化合物を製造した。
【０１６８】1ＨＮＭＲ δ１．３−２．２（ｍ，９
Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．３５（ｍ，
１Ｈ），３．５（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），
４．５（ｄｄ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．０
（ＡＢｑ，２Ｈ），７．３−７．４（ｍ，５Ｈ）。実施例６５ ２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−２−［［１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジニル］メチレン］−１Ｈ−
ピロロ［１，２−ａ］（６−アザインドール）−１−オ
ン ２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［１，
２−ａ］（６−アザインドール）１−オン及び１−ベン
ジルピペリジン−４−カルボキシアルデヒドから出発し
て、実施例１５に記載のものと同様の方法により標記化
合物を製造した。
【０１６９】1ＨＮＭＲ δ１．５−２．３５（ｍ，７
Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），３．５（ｓ，２Ｈ），３．
９（ｓ，３Ｈ），４．９８（ｄ，２Ｈ），６．７５
（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，
１Ｈ），７．２−７．３（ｍ，５Ｈ），８．５（ｓ，１
Ｈ）。実施例６６ ３−［［１−フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エ
チルアミノ］メチル−６−メチルインド−ル−２−カル
ボン酸エチル ３−ホルミル−６−メチルインドール−２−カルボン酸
エチル（２．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）及び１−ベンジル
ピペリジン−４−エチルアミンの混合物をエタノール／
ＴＨＦ（１：１）に溶解し、無水酢酸ナトリウム、無水
硫酸ナトリウム及びナトリウムシアノボロハイドライド
で処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾
過した。濾液を濃縮乾固した。残渣を水で希釈し、酢酸
エチルで抽出した。有機相を分離し、脱水濃縮すると黄
色油が得られた。油をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製すると黄色油として標記化合物が得られた。
【０１７０】1ＨＮＭＲ δ１．１−１．３５（ｍ，２
Ｈ），１．４（ｔ，３Ｈ），１．５−１．８（ｍ，５
Ｈ），１．８−２．０（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３
Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），２．８（ｍ，２Ｈ），３．
４４（ｓ，２Ｈ），４．２（ｓ，２Ｈ），４．４（ｑ，
２Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１
Ｈ），７．２−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．６（ｄ，１
Ｈ），８．６２（ｂｒｓ，１Ｈ）。実施例６７ ３−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］
エチルアミノ］メチル−５−メチル−インドール−２−
カルボン酸エチル ３−ホルミル−５−メチルインドール−２−カルボン酸
エチルから出発して、実施例６６に記載のものと同様の
方法により標記化合物を製造した。
【０１７１】1ＨＮＭＲ δ１．４２（ｔ，３Ｈ），
１．３−１．６（ｍ，２Ｈ），１．６−１．８（ｍ，５
Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．５−２．７（ｍ，２
Ｈ），３．０（ｔ，２Ｈ），３．０５−３．２（ｍ，２
Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），４．３−４．６（ｍ，４
Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），
７．３−７．５（ｍ，５Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），
９．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）。実施例６８ ３−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］
エチルアミノ］メチル−６−メトキシインドール−２−
カルボン酸エチル ３−ホルミル−６−メトキシインドール−２−カルボン
酸エチルから出発して、実施例６６に記載のもの同様の
方法により標記化合物を製造した。
【０１７２】1ＨＮＭＲ δ１．１−１．７（ｍ，７
Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ），１．８−２．０（ｍ，２
Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），
３．４４（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．１
５（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｑ，２Ｈ），６．７−６．
８（ｍ，２Ｈ），７．１−７．３（ｍ，５Ｈ），７．５
（ｄ，１Ｈ）。実施例６９ ３−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］
エチルアミノ］メチル−６−メチルインドール−２−カ
ルボン酸 ジオキサン５ｍｌ中の実施例６６の標記化合物（５２１
ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で、０．５Ｍ水酸
化リチウム水溶液２．０ｍｌで処理した。混合物を室温
で一晩撹拌し、ジオキサン中の２．２Ｎ ＨＣｌ ０．
９ｍｌで停止し、濃縮乾固した。残渣を水で希釈し、ク
ロロホルムで２回抽出した。有機相を脱水濃縮すると油
として標記化合物が得られた。
【０１７３】1ＨＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）δ１．３５−
１．５（ｍ，３Ｈ），１．６−１．７（ｍ，４Ｈ），
１．８−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），
２．８（ｄｔ，２Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ），４．１
（ｓ，２Ｈ），４．４（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄ，１
Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．５（ｍ，５
Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ）。実施例７０ ３−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］
エチルアミノ］メチル−５−メチルインドール−２−カ
ルボン酸 ３−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］
エチルアミノ］メチル−５−メチルインドール−２−カ
ルボン酸エチルを実施例６９に記載のものと同様の方法
により加水分解して標記化合物を製造した。
【０１７４】1ＨＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）δ１．３５−
２．０（ｍ，９Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．９−
３．１５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），４．２
８（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），７．１（ｄ，
１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４５−７．６
（ｍ，６Ｈ）。実施例７１ ３−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］
エチルアミノ］メチル−６−メトキシインドール−２−
カルボン酸 ３−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］
エチルアミノ］メチル−６−メトキシ−インドール−２
−カルボン酸エチルを実施例６９に記載のものと同様の
方法により加水分解して標記化合物を製造した。
【０１７５】1ＨＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）δ１．４−１．
５５（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．８（ｍ，３Ｈ），
１．８−１．９（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９５
（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ），３．８（ｓ，３
Ｈ），４．２（ｓ，２Ｈ），４．４（ｓ，２Ｈ），６．
７５（ｄｄ，１Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），７．４−
７．６（ｍ，６Ｈ）。実施例７２ １，２，３，４−テトラヒドロ−６−メチル−２−［２
−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチ
ル］ピロロ［３，４−ｂ］インド−ル−３−オン ＤＭＦ（４ｍｌ）中の３−［［１−（フェニルメチル）
−４−ピペリジニル］エチルアミノ］メチル−６−メチ
ル−インドール−２−カルボン酸（３３０ｍｇ、０．８
１５ｍｍｏｌ）をジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ、
０．１６３ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（８３ｍ
ｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチル カルボジイミド塩酸塩（１
９２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１９時間撹拌
した。混合物を酢酸エチルで処理し、重炭酸ナトリウム
で洗った。有機相を塩水で洗い、脱水濃縮して粗製生成
物を得た。粗製生成物を酢酸エチルとすりつぶすと、淡
黄色の固体として標記化合物が得られた。酢酸エチルか
ら再結晶させると淡黄色の固体（融点１８９−１９１
℃）が得られた。 Ｃ25Ｈ29Ｎ3 Ｏ・０．３Ｈ2 Ｏについての計算値：Ｃ，
７６．４１；Ｈ，７．５９；Ｎ，１０．６９；測定値：
Ｃ，７６．１２；Ｈ，７．２３；Ｎ，１０．５３。実施例７３ １，２，３，４−テトラヒドロ−７−メチル−２−［２
−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチ
ル］ピロロ［３，４−ｂ］インドール−３−オン ３−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］
エチルアミノ］メチル−５−メチルインドール−２−カ
ルボン酸から出発して、実施例７２に記載のものと同様
の方法により標記化合物が製造された。 Ｃ24Ｈ29Ｎ3 Ｏ：についての計算値：Ｃ，７６．７６；
Ｈ，７．７８；Ｎ，１１．１９；測定値：Ｃ，７６．８
０；Ｈ，７．４４；Ｎ，１０．７２。実施例７４ １，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−２−
［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］
エチル］ピロロ［３，４−ｂ］インドール−３−オン ３−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］
エチルアミノ］メチル−６−メトキシインドール−２−
カルボン酸から出発して、実施例７２に記載のものと同
様の方法により標記化合物が製造された。
【０１７６】1ＨＮＭＲ δ１．２−１．４（ｍ，３
Ｈ），１．５５−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６８−
１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８４−２．０（ｍ，２
Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），
３．６４（Ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．３
６（ｓ，２Ｈ），６．８（ｄｄ，１Ｈ），６．９５
（ｄ，１Ｈ），７．１６−７．３（ｍ，５Ｈ），７．４
２（ｄ，１Ｈ）。実施例７５ ２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２−［［１−（フ
ェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−
ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン 塩化メチレン９５ｍｌ中の２，３−ジヒドロ−７−メト
キシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジ
ニル］メチル］−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドー
ル−１−オン（１．５９９ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の溶
液を炭酸カリウム（５．６９６ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）
で処理し、−７８℃に冷却した。冷却した溶液に三臭化
ホウ素（ＢＢｒ3 ）を滴下した。添加後、得られた溶液
を０℃で１時間撹拌し、次に室温で一晩撹拌した。混合
物を炭酸カリウム３６ｇ及び水１００ｍｌで処理し、１
時間撹拌した。有機相を分離し、水で洗い、脱水濃縮す
ると黄色の固体が得られ、これをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製すると標記化合物０．９８８ｇが
得られた。この物質を酢酸エチルから再結晶すると褐色
の結晶（融点１８６−１８８℃）が得られた。 Ｃ24Ｈ26Ｎ2 Ｏ2 ・０．１Ｈ2 Ｏについての計算値：
Ｃ，７６．６０；Ｈ，７．０２；Ｎ，７．４５；測定値
Ｃ，７６．４５；Ｈ，７．１８；Ｎ，７．３８。実施例７６ ２，３−ジヒドロ−７−アセトキシ−２−［［１−（フ
ェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−
ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン 塩化メチレン２５ｍｌ中の２，３−ジヒドロ−７−ヒド
ロキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリ
ジニル］メチル］−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インド
ール−１−オン（２５５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を無
水酢酸（８３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びトリエチル
アミン（９３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）で処理し、室温
で一晩撹拌した。混合物を水で停止し、有機相を分離
し、脱水濃縮すると、淡白色の固体として標記化合物２
４４ｍｇが得られた。固体を酢酸エチルから再結晶させ
ると白色粉末（融点１４０．５−１４１．５℃）が得ら
れた。 Ｃ26Ｈ28Ｎ2 Ｏ3 についての計算値：Ｃ，７４．９７；
Ｈ，６．７８；Ｎ，６．７３；測定値：Ｃ，７４．７
０；Ｈ，６．７２；Ｎ，６．６６。実施例７７ ２，３−ジヒドロ−１−オキソ−２−［［１−（フェニ
ルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ピロ
ロ［１，２−ａ］インドール−７−オール、Ｎ−メチル
カルバメ−トエステル ベンゼン７５ｍｌ中の２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキ
シ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニ
ル］メチル］−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール
ー１ーオン（２５２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液を
水素化ナトリウム（５ｍｇ）及びイソシアン酸メチル
（０．１ｍｌ、１．６２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１
時間撹拌した。混合物を水で停止し、有機相を分離し、
脱水濃縮すると淡白色の固体として標記化合物２３２ｍ
ｇが得られた。固体を酢酸エチルから再結晶させると白
色粉末（融点１４８−１５０℃）が得られた。 Ｃ26Ｈ29Ｎ3 Ｏ3 についての計算値：Ｃ，７２．３６；
Ｈ，６．７７；Ｎ，９．７４；測定値：Ｃ，７２．４
１；Ｈ，６．６７；Ｎ，９．６７。実施例７８ １，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−２−
［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
レン］シクロペント［ｂ］インドール−３−オン ５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペ
ント［ｂ］インドール−３−オンから出発して、実施例
４４に記載のものと同様の方法により標記化合物を製造
した。融点２００−２０１℃。 Ｃ25Ｈ26Ｎ2 Ｏ2 についての計算値：Ｃ，７５．９２；
Ｈ，６．８８；Ｎ，７．０８；測定値：Ｃ，７６．０
４；Ｈ，６．５２；Ｎ，６．９６。実施例７９ １，２，３，４−テトラヒドロ−７−メトキシ−２−
［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
レン］シクロペント［ｂ］インドール−３−オン ７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペ
ント［ｂ］インドール−３−オンから出発して、実施例
４４に記載のものと同様の方法により標記化合物を製造
した。融点２３９．５−２４０℃。 Ｃ25Ｈ26Ｎ2 Ｏ2 ・０．２５Ｈ2 Ｏについての計算値：
Ｃ，７６．８０；Ｈ，６．８３；Ｎ，７．１６；測定
値：Ｃ，７６．７２；Ｈ，６．９１；Ｎ，７．０１。実施例８０ １，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−
２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］
メチレン］シクロペント［ｂ］インドール−３−オン ６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシ
クロペント［ｂ］インドール−３−オンから出発して、
実施例４４に記載のものと同様の方法により標記化合物
を製造した。融点２４４．５−２４５℃。 Ｃ26Ｈ28Ｎ2 Ｏ3 ・０．５Ｈ2 Ｏについての計算値：
Ｃ，７３．３９；Ｈ，６．８７；Ｎ，６．５８；測定
値：Ｃ，７３．６５；Ｈ，６．８７；Ｎ，６．５８。実施例８１ １，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメチル−２
−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メ
チレン］シクロペント［ｂ］インドール−３−オン ６，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロシク
ロペント［ｂ］インドール−３−オンから出発して、実
施例４４に記載のものと同様の方法により標記化合物を
製造した。融点２４４−２４５℃。 Ｃ26Ｈ28Ｎ2 Ｏについての計算値：Ｃ，８１．２１；
Ｈ，７．３４；Ｎ，７．２９；測定値：Ｃ，８１．２
０；Ｈ，７．１９；Ｎ，７．２６。実施例８２ １，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−２−
［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
ル］シクロペント［ｂ］インドール−３−オン 実施例７８の標記化合物から出発して、実施例４７に記
載のものと同様の方法により標記化合物を製造した。融
点１７９−１８０℃。
【０１７７】1ＨＮＭＲ δ１．２１−１．４７，１．
６６−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．１１
（ｍ，３Ｈ），２．７２（ｄｄ，１Ｈ），２．８９−
２．９５（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．０６（ｍ，１
Ｈ），３．２５（ｄｄ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２
Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），
７．０８（ｔ，１Ｈ），７．２２−７．３１（ｍ，６
Ｈ），８，８７（ｓ，１Ｈ）。実施例８３ １，２，３，４−テトラヒドロ−７−メトキシ−２−
［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
ル］シクロペント［ｂ］インドール−３−オン 実施例７９の標記化合物から出発して、実施例４７に記
載のものと同様の方法により標記化合物を製造した。融
点２１３−２１４℃。 Ｃ25Ｈ28Ｎ2 Ｏ2 についての計算値：Ｃ，７７．２９；
Ｈ，７．２６；Ｎ，７．２１；測定値：Ｃ，７６．７
３；Ｈ，７．１９；Ｎ，７．２６。実施例８４ １，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−
２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］
メチル］シクロペント［ｂ］インドール−３−オン 実施例８０の標記化合物から出発して、実施例４７に記
載のものと同様の方法により標記化合物を製造した。融
点２１５．５−２１６．５℃。 Ｃ26Ｈ30Ｎ2 Ｏ3 についての計算値：Ｃ，７４．６１；
Ｈ，７．２２；Ｎ，６．６９；測定値：Ｃ，７４．４
２；Ｈ，７．１９；Ｎ，６．６６。実施例８５ １，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメチル−２
−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メ
チル］シクロペント［ｂ］インドール−３−オン実施例
８１の標記化合物から出発して、実施例４７に記載のも
のと同様の方法により標記化合物を製造した。融点１９
１−１９２℃。
【０１７８】1ＨＮＭＲ δ１．３８−１．５４（ｍ，
４Ｈ），１．６８−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９３−
２．０５（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３
８（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｄ，１Ｈ），２．８７−
２．９４（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．０８（ｍ，１
Ｈ），３．２５（ｄｄ，１Ｈ），３．５２（ｓ，２
Ｈ），７．２０−７．３３（ｍ，６Ｈ），７．４１
（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ）。実施例８６ １，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−２−
［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
ル］シクロペント［ｂ］インドール−３−オン １，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−２−
［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
ル］シクロペント［ｂ］インドール−３−オン（２００
ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と４８％ＨＢｒ（３０ｍｌ）
の混合物を１１０℃に３時間半加熱した。反応混合物を
冷却し、ｐＨ８となるまで飽和重炭酸ナトリウムを加え
た。得られた混合物を濾過し、水性濾液をエタノールで
抽出し、得られた混合物を濾過した。Ｎａ2 Ｓ2 Ｏ4 水
溶液をエタノール抽出物に加え、得られた淡褐色溶液を
濃縮した。残渣を水と沸騰した酢酸エチルに分配した。
有機相を合わせ、水、塩水で洗い、脱水濾過し、濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
すると、黄色の固体として標記化合物が得られた（１０
０ｍｇ）。エタノールから再結晶させると淡黄色の固体
（融点２５０−２５２℃）が得られた。 Ｃ24Ｈ26Ｎ2 Ｏ2 ・０．２５Ｈ2 Ｏについての計算値：
Ｃ，７６．０６；Ｈ，７．０５；Ｎ，７．３９；測定
値：Ｃ，７６．２７；Ｈ，６．６７；Ｎ，７．３６。実施例８７ ２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−２−［［１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−シ
クロペント［ｂ］ベンゾフラン−１−オン １％濃ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ、７０ｍｌ）中の１０
％Ｐｄ／Ｃ（１１０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）と実施
例５８の標記化合物の混合物をParrシェーカー中、５０
psi で１１時間水素添加した。反応混合物をCelite（商
標）パッドで濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣を
ＥｔＯＡｃに溶解した。有機相を１０％ＮａＯＨ、塩水
で洗い、脱水濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（ＣＨ2 Ｃｌ2 中２５％ＭｅＯＨ）で精
製すると、淡白色の固体として標記化合物（２６０ｍ
ｇ、６４％）が得られた。サンプルを再結晶（ＥｔＯＡ
ｃ−ヘキサン）させると白色の固体（融点１３７−１３
８℃）が得られた。 Ｃ25Ｈ27ＮＯ3 ・１／４Ｈ2 Ｏについての計算値：Ｃ，
７６．２１；Ｈ，７．０３；Ｎ，６．５５；測定値：
Ｃ，７４．４２；Ｈ，７．１９；Ｎ，６．６６。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/06 ２０９ 403/06 ２０９ 405/06 ２０９ 409/06 ２０９ 471/14 １０１ 487/04 １３７ 7019−4Ｃ １３８ 7019−4Ｃ 487/14 7019−4Ｃ 493/04 １０１ Ｃ 493/14 495/04 １０１ １０３ １０５ Ａ Ｚ 495/14 Ｃ 498/04 １０３ 498/14 513/04 ３２５ 513/14 517/04 517/14

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｐは 【化２】 であり； 環Ａはベンゾ、チエノ、ピリド、ピラジノ、ピリミド、
    フラノ、セレノロまたはピロロであり； Ｒ2 は水素、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル、ベンジル、フル
    オロまたはシアノであり； Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は水素、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アル
    コキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、フ
    ェニル、ベンジル、ハロ、ニトロ、シアノ、ＣＯＯ
    Ｒ9 、ＣＯＮＨＲ9 、ＮＲ9 Ｒ10、ＮＲ9 ＣＯＲ10、１
    −３個のフッ素原子で置換されることのある（Ｃ1 −Ｃ
    6 ）アルキル；ＳＯp ＣＨ2 −フェニル（ｐは０、１ま
    たは２である）；ピリジルメチルオキシまたはチエニル
    メチルオキシから各々独立して選択し、但し、前記フェ
    ノキシ、ベンジルオキシ、フェニル及びベンジル基のフ
    ェニル部分、並びに前記ピリジルメチルオキシ及びチエ
    ニルメチルオキシのピリジル及びチエニル部分はハロ、
    （Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ1
    −Ｃ4 ）アルコキシ、シアノ、ニトロ及びヒドロキシか
    ら独立して選択した１または２個の置換基で置換される
    ことがあり； または、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 の２つは隣接
    の炭素原子と一緒になって、前記隣接炭素原子と共に環
    の各原子が炭素、窒素または酸素である飽和５または６
    員環（例えば、メチレンジオキシもしくはエチレンジオ
    キシ基またはラクタム環）を形成し； Ｒ9 及びＲ10は水素及び（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルから独
    立して選択するか、またはＮＲ9 Ｒ10の場合には一緒に
    なって環の１つの原子が窒素であり、他が炭素である４
    ないし８員環状アミノ基を形成し、またはＮＲ9 ＣＯＲ
    10の場合には一緒になって４−８員環状ラクタム環を形
    成し； Ｇは炭素または窒素であり； Ｅは炭素、窒素、酸素、硫黄、スルホキシドまたはスル
    ホンであり； 環Ｂの折曲った点線は１つの二重結合を表し、従って環
    Ｂには２つの二重結合を含有し、環Ｄの折曲った点線は
    任意の二重結合を表し、従って環Ｄは１つまたは２つの
    二重結合を含有してよく； 各々Ｒ11、Ｐが結合している炭素及び環ＤのＸにつなが
    っている直線の点線は任意の二重結合を表しており； 環Ｄの１−３位のいずれかにある炭素がカルボニル基に
    隣接しているときには適宜窒素で置換されてよく、その
    炭素は環Ｄの１、２または３位にあるため環Ｄはラクタ
    ム環であり； ＸはＯ、Ｓ、ＮＯＲ1 、水素または（Ｃ1 −Ｃ6 ）アル
    キルであり、但しＸが結合している環Ｄの原子が炭素で
    あり、ＸがＯ、ＳまたはＮＯＲ1 であるときのみＸは環
    Ｄに二重結合しており； Ｒ1 は水素または（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルであり； ｑは１から２の整数であり； 環Ｄがラクタム環であるときにはｎは整数１−３であ
    り、環Ｄがラクタム環ではないときにはｎは整数０−３
    であり； Ｍは炭素または窒素であり； Ｌはフェニル、フェニル−（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、シ
    ンナミルまたはピリジルメチルであり、前記フェニル及
    びフェニル−（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルのフェニル部分は
    （Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ、
    （Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシカルボニル、（Ｃ1 −Ｃ4 ）
    アルキルカルボニル及びハロから独立して選択した１−
    ３個の置換基で適宜置換されていてもよく； Ｒ11は水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキ
    ル、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシまたは酸素であり； Ｒ12及びＲ13は水素、フルオロ、ヒドロキシ、アセトキ
    シ、ｏ−メシレート、ｏ−トシレート、（Ｃ1 −Ｃ4 ）
    アルキル及び（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシから各々独立し
    て選択し；またはＲ12及びＲ13は、Ｒ12とＲ13の両者が
    炭素原子に結合しているときにはそれらが結合している
    原子と一緒になって環の各原子が炭素または酸素である
    ３、４または５員環を形成してもよく； Ｒ7 及びＲ8 は水素、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ1
    −Ｃ6 ）アルコキシから各々独立して選択し、ここで
    （Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシは窒素、（Ｃ1 −Ｃ6）アル
    コキシカルボニル及び（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルカルボニ
    ルに隣接している炭素とは結合せず； またはＲ8 とＲ12はそれらが結合している原子と一緒に
    なって炭素原子数４−７の飽和炭素環を形成し、このと
    き前記炭素原子の１つは酸素、窒素または硫黄で適宜置
    換されてよく； 但し、 （ａ）Ｅが炭素、窒素、酸素、硫黄、スルホキシドまた
    はスルホンであるときには、Ｇは炭素であり；（ｂ）Ｇ
    が窒素であるときには、Ｅは炭素または窒素であり；
    （ｃ）ＥとＧの両者が窒素であるとき、またはＧが炭素
    でＥが酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンである
    ときには、Ｒ2 はなく；（ｄ）環Ｄの１、２及び３位の
    原子の各々は１つをこえた二重結合で結合することはな
    く；（ｅ）Ｒ11が酸素のときには環Ｄに二重結合し、Ｒ
    11が酸素以外のときには環Ｄに一重結合し；（ｆ）Ｘと
    Ｒ11の両者が酸素であり、かつ各々環Ｄの「１」及び
    「３」位の炭素に結合している、または各々環Ｄの
    「３」位及び「１」位の炭素に結合しているときには、
    環Ｄの「２」位の炭素は窒素で置換されており；（ｇ）
    Ｐを含有する炭化水素置換基が結合している位置に隣接
    する位置でＸが環Ｄに結合している］の化合物、並びに
    その医薬的に許容可能な塩。
  2. 【請求項２】 Ｅが炭素または窒素であり；Ｇが窒素で
    あり；環Ａがベンゾ、ピリドまたはチエノであり；
    Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 の２つが水素であり、他の２
    つが水素、メチル、エチル、プロピル、ベンジルオキ
    シ、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ヒドロキ
    シ、トシルオキシ、アセトキシ、Ｎ−メチルカルバメー
    トエステル、Ｎ−エチルカルバメートエステル及びフル
    オロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アシル
    アミノ、ベンゾイルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニ
    ル、モルホリニル及びベンジルアミノから独立して選択
    され；Ｘが硫黄または酸素であり、かつ環Ｄの「１」位
    の炭素と結合しており；Ｒ2 、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13が各
    々水素であり；Ｐが結合している炭化水素鎖が環Ｄに一
    重または二重結合しており；Ｐが 【化３】 である請求項１の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｅが炭素である請求項２の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 の２つが水素
    であり、他の２つが水素、メチル、エチル、プロピル、
    ベンジルオキシ、メトキシ、エトキシ、プロピルオキ
    シ、ヒドロキシ、トシルオキシ、アセトキシ、Ｎ−メチ
    ルカルバメートエステル、Ｎ−エチルカルバメートエス
    テル及びフルオロから独立して選択される請求項２の化
    合物。
  5. 【請求項５】 Ｇが炭素であり；Ｅが炭素、窒素、硫黄
    または酸素であり；環Ａがベンゾ、ピリドまたはチエノ
    であり；Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 の２つが水素であ
    り、他の２つが水素、メチル、エチル、プロピル、ベン
    ジルオキシ、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ヒ
    ドロキシ、トシルオキシ、フルオロ、アセトキシ、Ｎ−
    メチルカルバメートエステル、Ｎ−エチルカルバメート
    エステル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ア
    シルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピロロジニル、ピペリ
    ジニル、モルホルリニル及びベンジルアミノから独立し
    て選択され；Ｘが酸素または硫黄であり、かつ環Ｄの
    「１」位の炭素に結合しており；Ｒ2 、Ｒ11、Ｒ12及び
    Ｒ13が各々水素であり；Ｐが結合している炭化水素鎖は
    環Ｄに一重または二重結合しており；Ｐが 【化３】 である請求項１の化合物。
  6. 【請求項６】２，３−ジヒドロ−２−［［１−（フェニ
    ルメチル）−４−ピペリジニル］メチレン］−１Ｈ−ピ
    ロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン； ２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−２−［［１−（フェ
    ニルメチル）−４−ピペリジニル］メチレン］−１Ｈ−
    ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン； ２，３−ジヒドロー６，７ージメトキシー２ー［［１ー
    （フェニルメチル）ー４ーピペリジニル］メチレン］−
    １Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン； ２，３−ジヒドロ−７−フルオロ−２−［［１−（フェ
    ニルメチル）−４−ピペリジニル］メチレン］−１Ｈ−
    ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン； ２，３−ジヒドロ−７−メチル−２−［［１−（フェニ
    ルメチル）−４−ピペリジニル］メチレン］−１Ｈ−ピ
    ロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン； ２，３−ジヒドロ−６−メチル−２−［［１−（フェニ
    ルメチル）−４−ピペリジニル］メチレン］−１Ｈ−ピ
    ロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン； ２，３−ジヒドロ−８−メチル−２−［［１−（フェニ
    ルメチル）−４−ピペリジニル］メチレン］−１Ｈ−ピ
    ロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン； ２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−２−［［１−（フェ
    ニルメチル）−４−ピペリジニル］メチレン］−１Ｈ−
    ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン； ２，３−ジヒドロ−７−ベンジルオキシ−２−［［１−
    （フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチレン］−
    １Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン； ２，３−ジヒドロ−７−エトキシ−２−［［１−（フェ
    ニルメチル）−４−ピペリジニル］メチレン］−１Ｈ−
    ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン； ２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−２−［［１−（フェ
    ニルメチル）−４−ピペリジニル］メチレン］−１Ｈ−
    ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン； ２，３−ジヒドロ−７−ｐ−トシルオキシ−２−［［１
    −（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチレン］
    −１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン； ２，３−ジヒドロ−２−［［１−（フェニルメチル）−
    ４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ピロロ［１，２−
    ａ］インドール−１−オン； ２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−２−［［１−（フェ
    ニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ピ
    ロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン； ２，３−ジヒドロ−７−フルオロ−２−［［１−（フェ
    ニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ピ
    ロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン； ２，３−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−［［１−
    （フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１
    Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン； ２，３−ジヒドロ−９−メチル−２−［［１−（フェニ
    ルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ピロ
    ロ［１，２−ａ］インドール−１−オン； ２，３−ジヒドロ−７−メチル−２−［［１−（フェニ
    ルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ピロ
    ロ［１，２−ａ］インドール−１−オン； ２，３−ジヒドロ−６−メチル−２−［［１−（フェニ
    ルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ピロ
    ロ［１，２−ａ］インドール−１−オン； ２，３−ジヒドロ−８−メチル−２−［［１−（フェニ
    ルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ピロ
    ロ［１，２−ａ］インドール−１−オン； ２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−２−［［１−（フェ
    ニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ピ
    ロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン； ２，３−ジヒドロ−６−ベンジルオキシ−２−［［１−
    （フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１
    Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン； ２，３−ジヒドロ−７−エトキシ−２−［［１−（フェ
    ニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ピ
    ロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン； ２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−２−［［１−（フェ
    ニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ピ
    ロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン； ２，３−ジヒドロ−７−トシルオキシ−２−［［１−
    （フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１
    Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン； ２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２−［［１−（フ
    ェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−
    ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン； ２，３−ジヒドロ−２−メチル−７−メトキシ−２−
    ［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
    ル］−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オ
    ン； ２，３−ジヒドロ−７−アセトキシ−２−［［１−（フ
    ェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−
    ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン； ２，３−ジヒドロ−１−オキソ−２−［［１−（フェニ
    ルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ピロ
    ロ［１，２−ａ］インドール−７−オール−メ チルカルバメートエステル；２，３−ジヒドロ−７−メ
    トキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリ
    ジニル］メチル］−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インド
    ール−１−チオン； ２，３−ジヒドロ−７−メチル−２−［［１−（フェニ
    ルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ピロ
    ロ［１，２−ａ］インドール−１−チオン； ２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２−［［１−（フ
    ェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−
    ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−チオン； １，２，３，４−テトラヒドロ−２−［［１−（フェニ
    ルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−シクロペン
    ト［ｂ］インドール−１−オン； １，２，３，４−テトラヒドロ−２−［［１−（フェニ
    ルメチル）−４−ピペリジニル］メチレン］−シクロペ
    ント［ｂ］インドール−３−オン； １，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−２−
    ［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
    レン］−シクロペント［ｂ］インドール−３−オン； １，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−２−
    ［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
    レン］−シクロペント［ｂ］インドール−３−オン； １，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−２−
    ［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
    レン］−シクロペント［ｂ］インドール−３−オン； １，２，３，４−テトラヒドロ−８−メトキシ−２−
    ［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
    レン］−シクロペント［ｂ］インドール−３−オン； １，２，３，４−テトラヒドロ−７−メトキシ−２−
    ［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
    レン］−シクロペント［ｂ］インドール−３−オン； １，２，３，４−テトラヒドロ−４−ベンゾイル−２−
    ［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
    レン］−シクロペント［ｂ］インドール−３−オン； １，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−
    ２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］
    メチレン］−シクロペント［ｂ］インドール−３−オ
    ン； １，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメチル−２
    −［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メ
    チレン］−シクロペント［ｂ］インドール−３−オン； １，２，３，４−テトラヒドロ−２−［［１−（フェニ
    ルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−シクロペン
    ト［ｂ］インドール−３−オン； １，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−２−
    ［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
    ル］−シクロペント［ｂ］インドール−３−オン； １，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−２−
    ［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
    ル］−シクロペント［ｂ］インドール−３−オン； １，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−２−
    ［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
    ル］−シクロペント［ｂ］インドール−３−オン； １，２，３，４−テトラヒドロ−８−メトキシ−２−
    ［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
    ル］−シクロペント［ｂ］インドール−３−オン； １，２，３，４−テトラヒドロ−４−ベンジル−２−
    ［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
    ル］−シクロペント［ｂ］インドール−３−オン； １，２，３，４−テトラヒドロ−７−メトキシ−２−
    ［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
    ル］−シクロペント［ｂ］インドール−３−オン； １，２，３，４−テトラヒドロ−４−ベンゾイル−２−
    ［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
    ル］−シクロペント［ｂ］インドール−３−オン； １，２，３，４−テトラヒドロ−４−トシル−２−
    ［［１−（フェニルメチル−４−ピペリジニル］メチ
    ル］−シクロペント［ｂ］インドール−３−オン； １，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−
    ２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］
    メチル］−シクロペント［ｂ］インドール−３−オン； １，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−２−
    ［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
    ル］−シクロペント［ｂ］インドール−３−オン； １，２，３，４−テトラヒドロ−７−ヒドロキシ−２−
    ［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
    ル］−シクロペント［ｂ］インドール−３−オン； １，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメチル−２
    −［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メ
    チル］−シクロペント［ｂ］インドール−３−オン； １，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−２−
    ［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
    ル］−シクロペント［ｂ］インドール−３−チオン； １，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−２−
    ［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
    ル］−シクロペント［ｂ］インドール−３−チオン； １，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−２−
    ［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
    ル］−シクロペント［ｂ］インドール−３−チオン； １，２，３，４−テトラヒドロ−８−メトキシ−２−
    ［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
    ル］−シクロペント［ｂ］インドール−３−チオン； １，２，３，４−テトラヒドロ−７−メトキシ−２−
    ［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
    ル］−シクロペント［ｂ］インドール−３−チオン； １，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−メトキシ−２
    −［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メ
    チル］−シクロペント［ｂ］インドール−３−チオン； １，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−２−
    ［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
    ル］−シクロペント［ｂ］インドール−３−チオン； １，２，３，４−テトラヒドロ−７−ヒドロキシ−２−
    ［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチ
    ル］−シクロペント［ｂ］インドール−３−チオン； １，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメチル−２
    −［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メ
    チル］−シクロペント［ｂ］インドール−３−チオン； ２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−２−［［１−（フェ
    ニルメチル）−４−ピペリジニル］メチレン］−１Ｈ−
    シクロペント［ｂ］（ベンゾ［ｂ］フラン）−１−オ
    ン； ２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−２−［［１−（フェ
    ニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−シ
    クロペント［ｂ］（ベンゾ［ｂ］フラン）−１−オン； ２，３−ジヒドロ−２−［［１−（フェニルメチル）−
    ４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ピロロ［１，２−
    ａ］ベンズイミダゾ−ル−１−オン； ２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−２−［［１−（フェ
    ニルメチル）−４−ピペリジニル］メチレン］−１Ｈ−
    シクロペント［ｂ］（ベンゾ［ｂ］チエノ）−１−オ
    ン； ２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−２−［［１−（フェ
    ニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−シ
    クロペント［ｂ］（ベンゾ［ｂ］チエノ）−１−オン； ２，３−ジヒドロ−２−［［１−（フェニルメチル）−
    ４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ピロロ［１，２−
    ａ］（チエノ［２，３−ｂ］ピロ−ル）−１−オン； ２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−２−［［１−（フェ
    ニルメチル）−４−ピペリジニル］メチレン］−１Ｈ−
    ピロロ［１，２−ａ］（６−アザインドール）−１−オ
    ン； ２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−２−［［１−（フェ
    ニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ピ
    ロロ［１，２−ａ］（６−アザインドール）−１−オ
    ン； １，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−２−
    ［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチ
    ル］−ピロロ［３，４−ｂ］インドール−３−オン； １，２，３，４−テトラヒドロ−６−メチル−２−
    ［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチ
    ル］−ピロロ［３，４−ｂ］インドール−３−オン； １，２，３，４−テトラヒドロ−７−メチル−２−［２
    −［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチ
    ル］−ピロロ［３，４−ｂ］インドール−３−オン； ２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２
    −［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メ
    チレン］−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール； ２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２
    −［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メ
    チル］−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール； ２，３−ジヒドロ−１−アセトキシ−７−メトキシ−２
    −［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メ
    チル］−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール；及び ２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−２−［［１−（フェ
    ニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ピ
    ロロ［１，２−ａ］インドール−１−オキシムから選択
    した請求項１の化合物。
  7. 【請求項７】 請求項１の化合物またはその薬剤上許容
    される塩と薬剤上許容される担体とからなる哺乳類のコ
    リンエステラーゼを阻害するための薬剤組成物。
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