HUT70051A - Novel tricyclic-cyclic amines as cholinesterase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing them - Google Patents

Novel tricyclic-cyclic amines as cholinesterase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing them Download PDF

Info

Publication number
HUT70051A
HUT70051A HU91406A HU40691A HUT70051A HU T70051 A HUT70051 A HU T70051A HU 91406 A HU91406 A HU 91406A HU 40691 A HU40691 A HU 40691A HU T70051 A HUT70051 A HU T70051A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ring
carbon
piperidinyl
methyl
formula
Prior art date
Application number
HU91406A
Other languages
English (en)
Other versions
HU910406D0 (en
Inventor
Yuhpyng Liang Chen
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HU910406D0 publication Critical patent/HU910406D0/hu
Publication of HUT70051A publication Critical patent/HUT70051A/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04Ortho-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14Ortho-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

KIVONAT
(I) általános képletű vegyületek, és gyógyászati·- L f - << cJ -3+<’ < - v v lag elfogadható sói,ahoí ' jelentése szén- vagy nitrogénatom, jelentése szén-, nitrogén-, oxigén- vagy kénatom, a szaggatott vonalak adott esetben jelenlévő kettős kötést jelentenek,
P jelentése (b) képletű l-benzil-4-piperidilcsoport, vagy l-butoxi-karbonil-4-piperidil-csoport, mely az ABD gyűrűrendszer 2-es helyzetű atomjához metil- vagy metilén-csoporton keresztül kapcsolódik,
ABD gyűrűrendszer jelentése :
íj ír/U
a)Vplrrolo[1,2-a]indol esetén a helyettesítők:
9-es helyzetben hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, az A fenilgyűrűn adott esetben egy hidroxil-, acetoxi-, benziloxi-, 1-6 szénatomos alkilcsoport, toziloxi-, trifluormetil-csoport, halogénatom vagy 1 vagy 2 <.1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy N-l-4 szénatomos í alkil-karbarnát észter-csoport,
1-es[helyzetben hidrogénatom/oxo-, hidroxi-, vagy acetoxi-osog9rt^=NOH csoport vagy 1-6 szénatomos alkil-csöpör t\
csoport, az A fenilgyűrűn adott esetben 1 vagy 2 1-6 szénatomos alkilcsöport vagy alkoxi-csoport, vagy hidroxil-
c) pirrolofl,2-a]benzimidazol-l-on,
d) ciklopenta[b]benzofurán-l-on, ahol az A fenilgyűrű adott esetben 1-6 szénatomos alkoxi-csoporttal helyettesített,
e) pirrolo[l,2-a]tieno[2,3-b]pirrolo-l-on,
f) 3a,4-diaza-ciklopenta[a]inden-l-on, ahol az A gyűrű adott esetben 1-6 szénatomos alkoxi-csoporttal helyettesített,
g) ciklopenta[b]benzotieno-l-on, ahol az ”A fenilgyűrű 1-6 szénatomos alkil-csoporttal helyettesített ,
h) pirrolo[3,4-b]indol, ahol a 3-as helyzet oxo-csoporttal szubsztituált és az A fenilgyűrű 1-6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált, és
X, R1 és R2 jelentése az a)-h) pontok szerinti szubsz-
tituens és m értéke 1 vagy 2.
Az (I) képletű vegyületek kolinészteráz inhibitorok z P\j -és agylágyulás és Alzheimer-kórban szenvedő betegek memóriáját fokozzák.
KÉPVISELŐ:
Μ
DANUBIA SZABADALMI ÉS
VÉDJEGY IRODA KFT
BUDAPEST
í ,4<
Új kolinészterázgátló triciklusos-ciklusos aminok,(és)
I a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények A '
PFIZER INC., NEW YORK, N.Y., Amerikai Egyesült Államok
Feltaláló:
>7
CHEN, Yuhpúng L., Waterford, Connecticut
Amerikai Egyesült Államok
A bejelentés napja: 1991. 02. 07.
V '
Elsőbbsége: 1990. 02. 08. (476 928)
Amerikai Egyesült Államok
71812-4185-KY/KmO • ·
- 2 A találmány tárgya új kolinészterázgátló triciklusos-ciklusos aminok valamint gyógyászatilag elfogadható sói és a együleteket tartalmazó gyógyszerkészítmények. A gyógyászati készítmények kolinészteráz inhibitorok és az agylágyulás és az Alzheimer-kór betegségben szenvedő paciensek memóriájának fokozására alkalmasak.
Az Alzheimer-kór a kolinergiás neuronok degenerálásával kapcsolatos, mely neuoronok az alap előagyban vannak, és amelyek alapvető szerepet játszanak a felismerési funkciókban, beleértve a memóriát is. [Becker és társai, Drug Development Research, 12, 163-195 (1988)]. Ennek a degenerációnak az eredményeképpen a betegségben szenvedő paciensek acetil-kolin szintézise lényegesen csökken, csökken továbbá a kolin acetil transzferáz aktivitásuk, az acetil kolinészteráz aktivitásuk és a kolin felvételük.
Ismeretes, hogy az acetil kolinészteráz inhibitorok hatásosan fokozzák a kolinergiás aktivitást és hasznosak az Alzheimer-koros paciensek memóriájának javításában. Az acetil-kolinészteráz enzim gátlásával ezek a vegyületek növelik a neurotranszmitter acetil kolin szintet az agyban, és így fokozzák a memóriát. Becker és mtsai (lásd fent) leírják, hogy a kolinészteráz gátlás eredményeképpen viselkedési változások lépnek fel, és ezek megjelenése egybeesik az agyban az acetilkoli előre megjósolt csúcs szintjeivel. Megvitatják a három ismert acetil-kolinészteráz inhibitor, a fizostigmin, metrifonát és a tetrahidro-amino-akridin hatását is.
A jelen találmány (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, ahol
P jelentése (a) képletű csoport,
A gyűrű jelentése benzo-, tieno-, pirido-, pirazino-, pirimido-, furano-, szelenolo- vagy pirrolo-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, benzil-csoport, fluoratom vagy cianocsoport,
R3, R4, R5 és R6 egymástól függetlenül lehet hidrogénatom,
1-6 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi-, fenoxi-, hidroxil-, fenil-, benzil-csoport, halogénatom, nitro-, cianocsoport, COOR9, CONHR9, NR9R10, NR9COR10 általános képletű csoport, vagy adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy SOpCH2-fenilcsoport, ahol p értéke 0, 1 vagy 2; piridil-metoxi- vagy tienil-metoxi-csoport, ahol a fenilcsoport a fenoxi-, benziloxi-, fenil- és benzilcsoportokban és a piridil- és a tienil-csoport a piridil-metil-oxi- és tienil-metoxi-csoportban adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, ciano-, nitro- vagy hidroxilcsoporttal, vagy
R2, R3, R4, R5 és R6 közül kettő a szomszédos szénatomhoz kapcsolódik, és ezzel a szénatommal együtt öt- vagy hattagú gyűrűt képez, ahol a gyűrű atomjai lehetnek szén-, nitrogén- vagy oxigénatom, például metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoport vagy laktámgyűrű;
R9 és R10 egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy NR9R10 egy 4-8 tagú gyűrűt képez,
ahol a gyűrű egyik atomja nitrogénatom és a többi lehet szén-, oxigén- vagy nitrogénatom, vagy NR9COR10 együtt
4-8 tagú ciklusos laktámgyűrűt képez;
G jelentése szén- vagy nitrogénatom,
E jelentése szén, nitrogén-, oxigén- vagy kénatom, szulfoxid vagy szulfon-csoport, a B gyűrűben lévő szaggatott vonal egy kettőskötést mutat úgy, hogy a B gyűrű két kettőskötést tartalmaz, és a B gyűrűben lévő szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettőskötést jelent, úgy, hogy a D gyűrű egy vagy két kettőskötést tartalmazhat;
az egyenes szaggatott vonalak, melyek egyrészt R13--et kötik össze, másrészt a P atomot hordozó szénatomot kötik össze, illetve X-hez kapcsolódnak a D gyűrűben, adott esetben jelenlévő kettőskötést jeleznek;
a D gyűrű 1-3-helyzetében lévő bármelyik szénatom adott esetben nitrogénatommal helyettesíthető, ha ez a szénatom karbonilcsoporttal szomszédos, amelynek a szénatomja a D gyűrű 1-, 2- vagy 3-helyzetében van, úgy, hogy a D gyűrű egy laktámgyűrűt képez;
X jelentése oxigén-, kénatom, NOR1, hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy X csak akkor kötődik kettőskötéssel D gyűrűhöz, hogyha az a tag, amelyhez kapcsolódik a D gyűrűben, az szénatom, és X oxigén-, kénatom vagy NOR1;
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, q jelentése 1-2 közötti egész szám;
- 5 n értéke 1-3, ha D laktámgyűrű, és n értéke 0 - 3, ha
D jelentése laktámgyűrűtől eltérő;
M jelentése szén- vagy nitrogénatom;
L jelentése fenil-, fenil-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, cinnamil- vagy piridil-metil-csoport, ahol a fenilgyűrű a fenilt tartalmazó csoportban, például a fenil- vagy fenil(1-6 szénatomos alkil)-csoportban adott esetben 1-3 szubsztituenssel lehet helyettesítve, mégpedig 1-6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoporttal vagy halogénatommal;
R11 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, vagy oxigénatom;
r12 és R13 egymástól függetlenül hidrogén- vagy fluoratom, hidroxil-, acetoxi-, mezilát, tozilát-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy R12 és R13 az atomokkal együtt, melyekhez kapcsolódik, ha mind r12 és R13 szénatomhoz kapcsolódik, akkor egy 3-, 4- vagy
5-tagú gyűrűt képez, ahol a gyűrű minden atomja szénatom vagy oxigénatom;
R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, ahol az 1 - 6 szénatomos alkoxicsoport nem kapcsolódik ahhoz a szénatomhoz, amely a nitrogénatommal szomszédos, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy 1-6 szénatomos alkil-karbonilcsoport, vagy
R8 és RÍ2 azokkal az atomokkal együtt, melyhez kapcsolódnak, egy telített 4-7 szénatomos karbociklusos gyűrűt képeznek, ahol az egyik szénatom adott esetben oxigén-, nitrogén- vagy kénatommal lehet helyettesítve, azzal a megkötéssel, hogy:
(a) ha E szén-, nitrogén-, oxigén- vagy kénatom vagy szulfoxid- vagy szulfon-csoport, akkor G szénatom; (b) ha G nitrogénatom, akkor E szén- vagy nitrogénatom; (c) ha E és G mind a kettő nitrogénatom, vagy ha G szénatom és E oxigénatom, kénatom, szulfoxid- vagy szulfoncsoport, akkor R2 nincs jelen, (d) az 1, 2 és 3-as helyzetben a D gyűrűben az atomok maximum egy kettőskötéssel kapcsolódnak; (e) ha R11 oxigénatom, akkor kettőskötéssel kapcsolódik a D gyűrűhöz, ha R11 oxigéntől eltérő, akkor egyszerű kötéssel kapcsolódik a D gyűrűhöz; (f) ha X és R11 egyaránt oxigénatom és kettőskötéssel kapcsolódik az 1- és 3-helyzetben lévő szénatomokhoz a D gyűrűben, vagy a
3- és 1-helyzetben a D gyűrűben, akkor a 2-helyzetű szénatom a D gyűrűben nitrogénnel van helyettesítve; (g) X abban a helyzetben kapcsolódik a D gyűrűn, amely szomszédos azzal a helyzettel, amelyikhez a P-t tartalmazó szénhidrogén kapcsolódik.
A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóira is. Ilyen gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók a sósav, para-toluol-szulfonsav, fumársav, citromsav, borostyánkősav, szalicilsav, oxálsav, hidrogén-bromid, foszforsav, metánszulfonsav, borkősav, di-para-toluoil borkősav és mandulasav sói.
• · · • ·
A találmány kiterjed a kolinészteráz-gátló gyógyászati készítményekre is, melyek hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaznak.
A találmány szerint emlősük kolinészterázát gátolhatjuk, ha (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sót alkalmazunk kolinészteráz-gátló mennyiségben.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyület megfelelő mennyiségével vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós vagy egyéb sójával Alzheimer-kórt lehet kezelni, illetve megelőzni.
Az emlős kifejezés magában foglalja az embert is.
A halogén kifejezés pedig klór-, bróm- vagy fluoratomot jelent.
Az 1 - 4 szénatomos alkil-karbonil-csoport (V) képletű szubsztituenst jelent, ahol R7 1 - 4 szénatomos alkilcsoport.
A fenil-karbonil kifejezés a (V) képletű vegyület szubsztituensére utal, ahol R7 fenilcsoportot jelent.
Az 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil a (V) képletű vegyület szubsztituense, ahol R7 1 - 4 szénatomos alkoxicsoport.
Az 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil csoport a (V) képletű vegyület szubsztituense, ahol R7 1 - 6 szénatomos alkoxicsoportot jelent.
Az 1-6 szénatomos alkil-karbonil a (V) képletű vegyület szubsztituense, ahol R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
» » · • · · · • « · · · · • · ·
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol E szén- vagy nitrogénatom, G nitrogénatom, A gyűrű benzo-, pirido- vagy tieno-gyűrű, R3, R4, R5 és R6 közül kettő hidrogénatom, és a másik kettő egymástól függetlenül hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, benzil-oxi-, hidroxi-, tozil-oxi-csoport, fluoratom, acetoxi-, N-etil-karbamát-észter vagy N-metil-karbamát-észter; X jelentése oxigénvagy kénatom, és a D gyűrű 1-helyzetében lévő szénatomhoz kapcsolódik; R2, R11, R12 és R13 egyaránt hidrogénatom, és a szénhidrogén lánc, melyhez P kapcsolódik, egyszeri vagy kettőskötéssel kapcsolódik a D gyűrűhöz, és P jelentése (b) képletű csoport.
A találmány szerinti vegyületek egy másik előnyös csoportja, ahol E jelentése szén-, nitrogén-, kén- vagy oxigénatom, G jelentése szénatom, A gyűrű benzo-, pirido- vagy tieno-gyűrű, R3, R4, R5 és R6 közül kettő hidrogénatom és a másik kettő egymástól függetlenül hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, benzil-oxi-, acetoxi-, N-etil-karbamát-észter, N-metil-karbamát-észter, hidroxil-, toziloxi-csoport vagy fluoratom, X jelentése oxigén- vagy kénatom, és a D gyűrű 1-helyzetében lévő szénatomhoz kapcsolódik, R2, R11, R12 és R13 közül mindegyik hidrogénatom, és az a szénhidrogénlánc amelyhez P kapcsolódik, a D gyűrűhöz egyszeri vagy kettőskötéssel kapcsolódik; P jelentése (b) képletű csoport.
A találmány szerint előállított vegyületekre példaképpen a következőket soroljuk fel:
• · ··« ·· · · • · ·· ·· ····· ···· ·· ·« ·♦ ·
2.3- dihidro-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metilén]-
-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-on;
2.3- dihidro-7-metoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]- metilén]-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-on;
2.3- dihidro-6,7-dimetoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperi- dinil ] -metilén]-ΙΗ-pirrolo[1,2-a]indol-l-on;
2.3- dihidro-7-fluor-2-[[1-(fenil-metil) -4-piperidinil]-me- tilén] -lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-on;
2.3- dihidro-7-metil-2-[[1-(fenil-metil) -4-piperidinil]-me- tilén] -lH-pirrolo [1,2-a]indol-l-on;
2.3- dihidro-6-metil-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-me- tilén] -lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-on;
2.3- dihidro-8-metil-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-me- tilén]-lH-pirrolo[l, 2-a] indol-l-on;
2.3- dihidro-6-metoxi-2-[[l-(fenil-metil) -4-piperidinil]- metilén]-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-on;
2.3- dihidro-7-benzil-oxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperi- dinil]-metilén]-lH-pirrolo[l, 2-a] indol-l-on;
2.3- dihidro-7-etoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-me- tilén] -lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-on;
2.3- dihidro-8-metoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-
-metilén]-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-on;
2.3- dihidro-7-p-toziloxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperi- dinil]-metil]-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-on;
2.3- dihidro-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metilén]- lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-on;
2.3- dihidro-7-metoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]- ·* · • · · • · · 4 ·♦ · • · · · 4 · ·*· • · «· ·· «···· ···· ·4 ·· ···
-10metil]-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-on;
2.3- dihidro-7-fluor-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-me- til]-ΙΗ-pirrolo [ 1,2-a] indol-l-on;
2.3- dihidro-6,7-dimetoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperi- dinil] -metil]-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-on;
2.3- dihidro-9-metil-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-me- til] -lH-pirrolo[ 1, 2-a]indol-l-on;
2.3- dihidro-7-metil-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-me- til] -lH-pirrolo [1,2-a]indol-l-on;
2.3- dihidro-6-meti1-2-([1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-me- til] -lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-on;
2.3- dihidro-8-metil-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-me- til] -ΙΗ-pirrolo [ 1 , 2-a] indol-l-on;
2.3- dihidro-6-metoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]- metil]-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-on;
2.3- dhidro-6-benzil-oxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperi- dinil] -metil]-ΙΗ-pirrolo[1,2-a]indol-l-on;
2.3- dihidro-7-etoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-me- til] -ΙΗ-pirrolo [ 1 , 2-a] indol-l-on;
2.3- dihidro-8-metoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]- metil]-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-on;
2.3- dihidro-7-tozil-oxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperi- dinil] -metil ]-lH-pirrolo[ 1, 2-a] indol-l-on;
2.3- dihidro-7-hidroxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]- metil]-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-on;
2.3- dihidro-2-metil-7-metoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperi- dinil]-metil]-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-on;
« ·
2.3- dihidro-7-acetoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]metil]-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-on;
2.3- dihidro-l-oxo-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil ] -ΙΗ-pirrolo[1,2-a]indol-7-ol, metil-karbamát-észter;
2.3- dihidro-7-metoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]metil]-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-tion;
2.3- dihidro-7-metil-2-[[1-(fenil-metil) -4-piperidinil]-metil] -lH-pirrolo[ 1,2-a] indol-l-tion ;
2.3- dihidro-7-hidroxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]metil]-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-tion;
1.2.3.4- tetrahidro-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil] -ciklopent [b] indol-l-on;
1.2.3.4- tetrahidro-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metilén]-ciklopent[b]indol-3-on;
1.2.3.4- tetrahidro-4-metil-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metilén]-ciklopent[b]indol-3-on;
1.2.3.4- tetrahidro-5-metoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metilén]-ciklopent[b]indol-3-on;
1.2.3.4- tetrahidro-6-metoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metilén]-ciklopent[b]indol-3-on;
1.2.3.4- tetrahidro-8-metoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metilén]-ciklopent[b]indol-3-on;
1.2.3.4- tetrahidro-7-metoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil] -metilén] -ciklopent [b] indol-3-on;
1.2.3.4- tetrahidro-4-benzoil-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil] -metilén] -ciklopent [b] indol-3-on;
1.2.3.4- tetrahidro-6,7-dimetoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4• · a t * • · · 4 4 * · • · · ·* < · ·« • · 44 ·· ···♦ ···· · · ·« ·* ·
- 12 piperidinil]-metilén]-ciklopent[b]indol-3-on;
1.2.3.4- tetrahidro-6,7-dimetil-2-[[1-(fenil-metil)-4- piperidinil]-metilén]-ciklopent[b]indol-3-on;
1.2.3.4- tetrahidro-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil] -ciklopent [b] indol-3-on;
1.2.3.4- tetrahidro-4-metil-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperi- dinil]-metil]-ciklopent[b]indol-3-on;
1.2.3.4- tetrahidro-5-metoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperi- dinil] -metil] -ciklopent [b] indol-3-on;
1.2.3.4- tetrahidro-6-metoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperi- dinil ] -metil] -ciklopent [b] indol-3-on;
1.2.3.4- tetrahidro-8-metoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperi- dinil]-metil]-ciklopent[b]indol-3-on;
1.2.3.4- tetrahidro-4-benzil-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperi- dinil]-metil]-ciklopent[b]indol-3-on;
1.2.3.4- tetrahidro-7-metoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperi- dinil]-metil]-ciklopent[b]indol-3-on;
1.2.3.4- tetrahidro-4-benzoil-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperi- dinil] -metil] -ciklopent [b] indol-3-on;
1.2.3.4- tetrahidro-4-tozil-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperi- dinil] -metil] -ciklopent [b] indol-3-on;
1.2.3.4- tetrahidro-6,7-dimetoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4- piperidinil]-metil]-ciklopent[b]indol-3-on;
1.2.3.4- tetrahidro-6-hidroxi-2-[[l-(fenil-metil)-4-piperi- dinil]-metil]-ciklopent[b]indol-3-on;
1.2.3.4- tetrahidro-7-hidroxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperi- dinil]-metil]-ciklopent[b]indol-3-on;
44 « « Α«· 4· · • · ·· ·4 · · »4«· · «· ··
1.2.3.4- tetrahidro-6,7-dimetil-2-[[1-(fenil-metil)-4- piperidinil]-metil]-ciklopent[b]indol-3-on;
1.2.3.4- tetrahidro-4-metil-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperi- dinil]-metil]-ciklopent[b]indol-3-tion;
1.2.3.4- tetrahidro-5-metoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperi- dinil]-metil]-ciklopent[b]indol-3-tion;
1.2.3.4- tetrahidro-6-metoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperi- dinil]-metil]-ciklopent[b]indol-3-tion;
1.2.3.4- tetrahidro-8-metoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperi- dinil]-metil]-ciklopent[b]indol-3-tion;
1.2.3.4- tetrahidro-7-metoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperi- dinil]-metil]-ciklopent[b]indol-3-tion;
1.2.3.4- tetrahidro-6,7-metoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4- piperidinil]-metil]-ciklopent[b]indol-3-tion;
1.2.3.4- tetrahidro-6-hidroxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperi- dinil]-metil]-ciklopent[b]indol-3-tion;
1.2.3.4- tetrahidro-7-hidroxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperi- dinil]-metil]-ciklopent[b]indol-3-tion;
1.2.3.4- tetrahidro-6,7-dimetil-2-[[1-(fenil-metil)-4- piperidinil]-metil]-ciklopent[b]indol-3-tion;
2.3- dihidro-6-metoxi-2-[[l-(fenil-metil)-4-piperidinil]- metilén]-ΙΗ-ciklopent[b]benzo[b]furán)-1-on;
2.3- dihidro-6-metoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]- metil]-ΙΗ-ciklopent[b]benzo[b]furán)-1-on;
2.3- dihidro-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-1H- pirrolof1,2-a]benzimidazol-l-on;
2.3- dihidro-6-metoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]«··· «· • V
- 14 -metilén] -ΙΗ-ciklopent[b] (benzo[b]tieno) -1-on;
2.3- dihidro-6-metoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-lH-ciklopent[b](benzo[b]tieno)-1-on;
2.3- dihidro-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-1Hpirrolo[l,2-a](tieno[2,3-b]pirrol)-1-on;
2.3- dihidro-7-metoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]metilén]-lH-pirrolo[l,2-a](6-azaindol)-1-on;
2.3- dihidro-7-metoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]metil]-lH-pirrolo[l,2-a](6-azaindol)-1-on;
1.2.3.4- tetrahidro-6-metoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil] -etil]-pirrolo[3,4-b]indol-3-on;
1.2.3.4- tetrahidro-6-metil-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil] -etil]-pirrolo[3,4-b]indol-3-on;
1.2.3.4- tetrahidro-7-metil-2-[2-[1-(fenil-metil)-4-piperidinil] -etil] -pirrolo [ 3 ,4-b]indol-3-on;
2.3- dihidro-l-hidroxi-7-metoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil] -metilén]-lH-pirrolo[1,2-a]indol;
2.3- dihidro-l-hidroxi-7-metoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil ] -metil]-lH-pirrolo[1,2-a]indol;
2.3- dihidro-l-acetoxi-7-metoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil ] -metil]-lH-pirrolo[1,2-a]indol;
2.3- dihidro-7-metoxi-2-[[l-(fenil-metil)-4-piperidinil]metil]-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-oxim.
Az (I) általános képletű vegyületeknek lehetnek optikai centrumai, és ezért különböző izomer formákban fordulhatnak elő. A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyü15 letek valamennyi izomerjére és ezek elegyére.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítását és bizonyos kiindulási anyagok szintézisét az alábbi reakcióvázlatokkal illusztráljuk. A reakcióvázlatokban az (I) általános képletű vegyületeket I-A, I-B, I-C .... stb. formában ábrázoljuk. A reakcióvázlatoknál R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, A, B, D, E, G, P, n, q, ρ, Μ, N, L és az egyenes és görbe szaggatott vonalak jelentése a fenti.
Az új (I) általános képletű vegyületeket különböző (III) általános képletű ketonokból állítjuk elő, ezeket a (III-A) (III-M) képlettel jellemezzük.
A (III-A) képletű triciklusos ketonokat előállíthatjuk (VI) általános képletű vegyületekből az irodalomból ismert módszerekkel.
A (VI) általános képletű vegyületeket, ahol A gyűrű benzolgyűrű, előállíthatjuk a Fischer-Indol szintézissel [J. Chem. Soc. 7185 (1965); J. Chem. Soc., 3499 (1955); J. Chem. Soc. Trans. 59, 209 (1891); Brian Robinson, The Fischer Indole Synthesis (1982)] és a Reissert-szintézissel [Heterocyclic Compounds, 3 18 (1962); J. Am. Chem. Soc., 71, 761 (1949)].
Az A helyén pirido-, pirazino- vagy pirimido-gyűrrűt tartalmazó (VI) általános képletű vegyületeket a Reissert szintézissel analóg módszerrel állíthatjuk elő [J. Med. Chem., 32, 1272 (1989); J. Am. Chem. Soc., 87, 3530 (1965)]. Az A helyén benzo-, tieno-, furáno-, szelenolo- vagy pirrolo-gyűrűket tartalmazó (VI) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a Collect. Czech. Chem. Commun., 46, 2564 (1981), Can.
>νν· ·* ·· * • * · · · « 4 ··· Ο* · · • »«»««· ·»·· • ••4 ·· ·· ·· *
- 16 J. Chem., 56, 1429 (1978) és J. Chem. Soc. Perkin Trans, I. 931 (1987) szerint.
A (III-A) képletű triciklusos ketonokat a megfelelő (VI) képletű vegyületekből szintetizálhatjuk a J. Med. Chem., 28, 921 (1985) irodalmi helyen szereplő módszerrel analóg eljárással. Az R2 helyén hidrogéntől eltérő jelentésű III-A képletű vegyületeket is előállíthatjuk a megfelelő (VI) képletű vegyületekből, az Arch. Pharm., 308, 779 (1975) módszerrel.
A III-B képletű triciklusos ketonokat, ahol A gyűrű benzocsoport, előállíthatjuk a megfelelő (1) általános képletű vegyületekből Fischer-Indol szintézissel a következő irodalmi hely szerint: Heterocyclies, 12, 913 (1979), Khim-Farm Zh, USSR, 23 , 229 (1989), J. Org. Chem. USSR (angol), 1586 (1966) és 56083471 számú japán szabadalmi leírás. A (III-B) képletű vegyületeket, ahol A gyűrű benzo-, tieno-, pirido-, pirazino-, pirimido-, furano-, szelenolo- vagy pirrolo-csoport, a (2) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő a J. Med. Chem. 32, 1098 (1989) módszerrel analóg módon. Egy másik módszer szerint kiindulhatunk a (3) képletű vegyületekből, és a módszer leírása megtalálható: Bull. Chem. Soc. Japan, 49, 737 (1976) és Am. Chem. 662. 147 (1963) irodalmi helyeken.
A (III-C) képletű triciklusos ketonokat előállíthatjuk a következő irodalom szerint: J. Org. Chem., 42., 1213 (1977), J. Heterocyclic Chem. 24, 1321, (1987); J. Chem. Soc., 700 (1951), Ann. Chem., 696, 116 (1966) és J. Orgh. Chem., 45, 2938 (1980).
A (III-D) képletű triciklusos ketonokat az alábbi módon kapjuk. Először egy (4) képletű vegyületet szintetizálunk (5) • · · ·
- 17 képletű vegyületből a J. Chem. Soc. C 1, 70 (1969) szerint. Az alkoholos terméket ezután a kívánt triciklusos ketonná oxidáljuk. Az oxidációs reakciót általában mangán-dioxiddal vagy szelén-dioxiddal végezzük oldószerben, például metilén-kloridban, benzolban, kloroformban, toluolban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban, szobahőmérséklettol az oldószer reflux hőmérsékletéig.
A (III-E) képletű triciklusos ketonokat előállíthatjuk a megfelelő (6) képletű vegyületekből a J. Chem. Soc. 863 (1951) és J. Org. Chem. 29, 175 (1964)) szerint.
A (III-F) és (III-G) képletű triciklusos ketonokat a megfelelő (7) képletű vegyületekből állíthatjuk elő: Bull. Chem. Soc., Japan, 49., 737 (1976), Ann. Chem., 662. 147 (1963) és J. Heterocyclic Chem., 7 107 (1970).
A (III-H) képletű triciklusos ketonokat előállíthatjuk a megfelelő (III-G) képletű triciklusos ketonokból a 7. reakcióvázlat szerint. A (III-G) képletű vegyületet 1 ekvivalens persavval, például m-klór-perbenzoesawal vagy perecetsawal reagáltatjuk megfelelő inért oldószerben, például kloroformban vagy metilén-kloridban, 0 - 70 °C közötti hőmérsékleten, és a kívánt (III) képletű vegyületet kapjuk. Egy másik módszer szerint a megfelelő (III-G) képletű vegyületet nátrium-perjodáttal reagáItathatjuk víz/alkohol oldószerben, például víz/metanol vagy víz/etanol elegyben, 0 - 70 °C közötti hőmérsékleten.
A (III-J) képletű triciklusos ketonok előállítását is a 7. reakcióvázlat szemlélteti. Ezeket a vegyületeket úgy kapjuk, • « ··· ·· ·· • · ·· ·· ····· ···· · · · · ·· ·
- 18 hogy a megfelelő (III-G) képletű vegyületekből vagy a (III-H) képletű vegyületekből indulunk ki. Az első módszer szerint a (III-G) képletű vegyületet kálium-permanganáttal reagáltatjuk megfelelő inért oldószerben, például aceton és víz elegyében, 0 - 50 °C hőmérsékleten. Egy másik módszer szerint a (III-G) képletű vegyületet több mint 2 ekvivalens m-klór-perbenzoesavval vagy perecetsawal reagáltatjuk megfelelő inért oldószerben, például kloroformban vagy metilén-kloridban 0 - 60 °C hőmérsékleten. Az ilyen (III-G) általános képletű vegyületet reagáltathatjuk hidrogén-peroxiddal is víz/alkohol elegyben, például víz/metanol vagy víz/etanol elegyben 0 - 50 °C hőmérsékleten. Mind a három fenti reakció (III-H) képletű triciklusos ketonokat eredményez.
Mint említettük, a (III-J) képletű triciklusos ketonokat is előállíthatjuk a megfelelő (III-H) képletű vegyületekből. Az ilyen (III-H) képletű vegyületekből a (III-H) kívánt triciklusos ketonokat kapjuk, ha vagy persawal, vagy hidrogén-peroxiddal reagáltatjuk. A reakciókat a fenti módszerrel hajthatjuk végre.
A (III-K) képletű triciklusos ketonok előállítása a következő módszerek analógiájára történhet: Ann. Chem., 1437 (1985), Ann. Chem., 1422 (1985); Ann. Chem., 239 (1989); Zimer, H., Natural Product Gordon Research Conference, New Hampton School (July, 1989).
A (III-L) és (Ill-M) képletű triciklusos ketonokat előállíthatjuk a 317 088 számú európai szabadalmi bejelentésben leírt módszer analógiájára. A 8. reakcióvázlat azt szemlélteti, • · ·
- 19 hogy a D gyűrű 2-helyzetében karbonilcsoportot tartalmazó triciklusos keton intermediereket, azaz ahol az oxigén a 2helyzetű szénatomhoz kettőskötéssel kapcsolódik, a megfelelő olyan triciklusos ketonokból állíthatjuk elő, ahol a karbonilcsoport a D gyűrű 1- vagy 3-helyzetében van. Ez a módszer a Can. J. Chem. 60, 2678 (1982) irodalmi helyen leírt módszerrel analóg.
Az (I) általános képletű új vegyületeket a (III) általános képletű triciklusos ketonokból az 1-6. reakcióvázlat szerint és az alább részletezett módon állíthatjuk elő.
Az 1. reakcióvázlatra utalva az (I-A) képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (III) képletű triciklusos ketont egy (8) általános képletű aldehiddel reagáltatunk.
A reakciót rendszerint megfelelő inért oldószerben, bázis jelenlétében hajtjuk végre. Bázisként használhatunk nátrium-hidridet, piperidint vagy pirrolidint, és a reakciót oldószerként tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, dioxánban vagy toluolban, etanollal vagy anélkül végezzük -40 - 110 °C közötti hőmérsékleten. Bázisként használhatunk lítium- vagy nátrium-diizopropil-amidot, vagy lítium- vagy nátrium bisz(trimetil-szilil)-amidot is. Ha ezt a módszert használjuk, akkor a bázist először hozzáadjuk a (III) képletű vegyületet oldószeres, például tetrahidrofurános, metilén-kloridos vagy toluolos, előnyösen tetrahidrofurános oldatához, -78 - 0 °C közötti hőmérsékleten, majd az aldehidet adagoljuk. Az aldehid adagolása után a reakcióelegyet -78 - 40 °C közötti hőmérsékleten keverjük, előnyösen 0 °C - szobahőmérséklet közötti hő- 20 mérsékleten. Egy másik módszer szerint bázisként nátrium vagy kálium 1-4 szénatomos alkoxidot használhatunk, és a reakciót inért oldószerben, például toluolban, dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban vagy metilén-kloridban végezzük etanollal vagy anélkül, a bázisra vonatkoztatva 1-3 ekvivalens mennyiségben, vagy rövidszénláncú alkoholban -40 °C - az oldószer reflux hőmérsékletéig terjedő hőmérsékleten, előnyösen 0 °C - szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten.
A triciklusos keton és aldehid fent leírt reakcióját előnyösen nátrium-hidrid, piperidin, pirrolidin vagy lítium-diizopropil-amid alkalmazásával hajtjuk végre bázisként és tetrahidrofuránt vagy toluolt használunk oldószerként, és a hőmérséklet 0 - 110 °C-ig terjed. A fenti reakciót bármelyik fenti három módszer egyikét használjuk, 1-3 ekvivalens acetilklorid, mezil-klorid vagy tozil-klorid alkalmazásával fagyasztjuk be, és így kapjuk a kívánt (I-A) képletű vegyületet.
A (I-B) képletű vegyületeket az (I-A) képletű vegyületekből hidrogénezéssel kapjuk. A hidrogénezést rendszerint platina-dioxid vagy palládium-csontszén katalizátor jelenlétében hajtjuk végre, megfelelő inért oldószerben, 15 - 70 °C hőmérsékleten, és 0,5 - 6 atm nyomáson. Oldószerként például használhatunk rövidszénláncú alkoholt, etil-acetátot, tetrahidrofuránt, etanollal vagy anélkül. Az előnyös oldószer etanol és tetrahidrofurán, vagy etanol és etil-acetát elegye, és az előnyös hőmérséklet szobahőmérséklet körüli.
Az (IC) képletű vegyületet, amely az 1. reakcióvázlatban • 9
9 9 9
- 21 is szerepel, olyan vegyületek ábrázolására alkalmazzuk, ahol P jelentése (al) képletű csoport, az (IC) képletű vegyűleteket az 1. reakcióvázlat szerint (III) általános képletű triciklusos ketonokból kaphatjuk, ha ez utóbbiakat formaldehiddel vagy formaldehid polimerrel és egy (a2) képletű vegyülettel reagáltatjuk. Általában a reakciót inért oldószerben, például rövidszénláncú alkohol és víz elegyében, vagy tetrahidrofuránban hajthatjuk végre 10 - 200 °C közötti hőmérsékleten. Az oldószer előnyösen alkohol és víz elegye, a hőmérséklet szobahőmérséklet - 100 °C, és az elegy pH értéke 2,5 - 3,5.
Az (I-B) vagy (I-C) általános képletű vegyűleteket a megfelelő (I-D), (I-E) és (I-F) képletű vegyületekké alakíthatjuk a 2. reakcióvázlat szerint. Az (I-B) általános képletű vegyületeket az alábbi két módszerrel alakíthatjuk (I-D) képletű vegyületekké. Az első szerint az (I-B) vagy (I-C) képletű vegyületet brómozzuk, majd a brómozott vegyületet eliminációs reakciónak vetjük alá. A brómozási lépést rendszerint úgy végezzük, hogy az (I-B) képletű vegyületet brómozószerrel, például folyékony brómmal, piridinium-bromiddal, perbromiddal vagy N-bróm-szukcinimiddel reagáltatjuk katalitikus mennyiségű benzoil-peroxid jelenlétében, megfelelő inért oldószerben. Oldószerként használhatunk szén-tetrakloridot, metilén-kloridot és tetrahidrofuránt. Előnyös a szén-tetraklorid. A reakció hőmérséklete 0 - 80 °C között változhat, előnyösen 80 °C. Az eliminációs reakciót rendszerint úgy végezzük, hogy a kapott brómozott vegyületet az előző lépésből bázissal, például diazabiciklo-undekánnal vagy diaza-biciklo-nonánnal reagáltatjuk.
• · ···· «· · · · • · · · · · · • * ··· · · ·· • · · · · ♦ ····· ···· ·· ·· ·· ·
- 22 Oldószerként a reakcióhoz használhatunk tetrahidrofuránt, metilén-kloridot, kloroformot, előnyös a metilén-klorid. A megfelelő hőmérséklet 0 és 100 °C között van, előnyös a 70 °C.
A másik módszer szerint (I) általános képletű vegyülethez szeléniumot adunk, majd a kapott szelénium-származékot eliminációs reakciónak vetjük alá. A szelénium addíciót rendszerint úgy végezzük, hogy egy (I-B) képletű vegyületet szelénium szerrel, például fenil-szelénium-kloriddal,
O0
IIII
PhSeSePh vagy PhSeSePh képletű vegyülettel reagáltatjuk
IIII oo megfelelő inért oldószerben, bázis jelenlétében. Bázisként használhatunk nátrium-hidridet, lítium-diizopropil-amidot vagy nátrium- vagy kálium-1-4 szénatomos alkoxidokat. Oldószerre példa a tetrahidrofurán, metilén-klorid és toluol. Előnyös a tetrahidrofurán. A reakciót elvégezhetjük -78 - szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. Az eliminációs reakciót rendszerint úgy végezzük, hogy a kapott szelén származékot az előző lépésből oxidálószerrel, például nátrium-perjodáttal reagáltatjuk. Oldószerként itt használhatunk víz és rövidszénláncú alkohol elegyét, dioxánt és tetrahidrofuránt, előnyös az etanol és víz elegye. A reakció hőmérséklete 0 - 150 °C. 0 °C - szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten dolgozunk előnyösen.
Az R11 szubsztituenst az (I) általános képletű vegyületek D gyűrűjéhez úgy adhatjuk, hogy az (I-D) képletű vegyületet a megfelelő (I-E) képletű vegyületté alakítjuk a 2. reakcióvázlat szerint. Ezt úgy végezzük, hogy az (I—D) általános képletű ve• · ·«♦· ·· · · · • · · · · · · • 4··· ···« • · ·· ·· ····· ···· ·· · · ·· ·
- 23 gyületet (RH^CuLi általános képletű vegyülettel reagáltatjuk megfelelő oldószerben -78 °C - 50 °C közötti hőmérsékleten, oldószerként használhatunk tetrahidrofuránt, metilén-kloridot, dioxánt és étert. Előnyös a tetrahidrofurán. Adott esetben a reakciót (R15)3SiCl képletű vegyület jelenlétében végezhetjük, ahol R15 metil- vagy etilcsoport lehet.
Az R12 szubsztituenst az (I) általános képletű vegyület D gyűrűjéhez úgy adagolhatjuk, hogy a 2. reakcióvázlat szerint az (I-E) képletű vegyületet (I—F) képletű vegyületté alakítjuk. Ehhez az (I-D) képletű vegyületet bázissal reagáltatjuk megfelelő inért oldószerben, majd R16X képletű vegyületet adunk hozzá, ahol X kilépő csoport, a reakciót általában -78 - 40 °C hőmérsékleten, előnyösen 0 °C - szobahőmérsékleten végezzük. Bázisként alkalmazhatunk nátrium-hidridet, lítium-diizopropilamidot, trietil-amint és nátrium és kálium 1-4 szénatomos alkoxidokat. Bázisként előnyös a lítium-diizopropil-amid és a nátrium-hidrid. Oldószerként alkalmazhatunk tetrahidrofuránt, metilén-kloridot, toluolt, étert és dimetil-formamidot. Előnyös a tetrahidrofurán. Kilépő csoport lehet előnyösen jód, brómatom vagy tozilát vagy mezilát csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek azonosak az ((I-D), (I-E) és (I-F) képletű vegyületekkel, azzal az eltéréssel, hogy a karbonil-csoport a D gyűrű 2-es helyzetében vagy 3-as helyzetében van az 1-es helyett, és ezek előállíthatók a 2. reakcióvázlat szerinti, fent leírt módszerrel, az (I-B) vagy (I-C) képletű kiindulási anyagok helyett (I-D) és (I-E) képletű kiin dulási anyagokat használunk, ahol a karbonilcsoport a D gyűrű
2-es vagy 3-as helyzetében van.
A 3. reakcióvázlat az (I-G) és (I-H) képletű vegyületek előállítását ábrázolja (I-A) képletű vegyületekből kiindulva. Az (I-A) képletű vegyületeket (I-G) képletű vegyületté alakíthatjuk, ennek során a D gyűrűhöz R13 szubsztituenst adunk. Ezt oly módon végezzük, hogy az (I-A) általános képletű vegyületet (R13)2CuLi általános képletű vegyülettel reagáltatjuk megfelelő oldószerben, -78 - 40 °C közötti hőmérsékleten. Oldószerként használhatunk tetrahidrofuránt, metilén-kloridot, dioxánt és étert. Előnyös a tetrahidrofurán. A reakciót adott esetben (R15)3SiCl képletű vegyület jelenlétében végezhetjük, ahol R15 jelentése metil- vagy etilcsoport.
Az ((I-H) képletű vegyületeket előállíthatjuk a megfelelő (I-G) képletű vegyületekből R12 szubsztituens adagolásával a D gyűrű 2-es helyzetében lévő szénatomhoz, a módszer megfelel az (I-E) képletű vegyület (I-D) képletű vegyületből történő előállításának.
Az (I-G) és (I-H) képletű vegyületeket, ahol a karbonilcsoport a D gyűrű 2-es vagy 3-as helyzetében van, előállíthatjuk a megfelelő (I-A) és (I-G) képletű vegyületekből, azzal az eltéréssel, hogy a karbonil-csoport a D gyűrű 2-es vagy 3-as helyzetében van, az (I-G) és (I-H) képletű vegyületek előállítására leírt módszerrel.
A 4. reakcióvázlat az (I-K) és (I-L) képletű vegyületek szintetizálását szemlélteti a megfelelő (I-A) képletű vegyületekből. Az (I-K) képletű vegyületek előállítására az (I-A) képletű vegyületeket epoxidálószerrel reagáltatjuk. Epoxidáló• · *· · « szerként alkalmas a nátrium-hidroxid és hidrogén-peroxid elegye. A reakciót rendszerint inért oldószerben, például víz és rövidszénláncú alkohol, előnyösen víz és etanol elegyében végezzük. A reakció hőmérséklete -20 és 70 ’C között változhat, előnyös a szobahőmérséklet.
Az (I-L) képletű vegyületeket a megfelelő (I-A) képletű vegyületekből állíthatjuk elő Simmons-Smith-fél reakció segítségével [J. Org. Chem., 54, 5994 (1989) és J. Org. Chem., 52. 3943 (1987)]. A reakciót úgy végezzük, hogy egy (I-A) képletű származékot metilén-jodiddal és cink-réz amalgámmal reagáltatunk. A reakciót 0 - 150 ’C, előnyösen 0 ’C - szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük. Oldószerként használhatunk étert, dimetoxi-etánt, tetrahidrofuránt. Előnyös oldószer a dimetoxi-etán.
Az (I-M) képletű vegyületeket az 5. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. Először egy (III) képletű triciklusos ketont reagáltatunk 1-4 szénatomos alkil-szilil-kloriddal vagy Lewis-sawal bázis jelenlétében. Lewis-savként használhatunk (R17)2AlCl-t vagy (R17)2BCl-t, ahol R17 1-4 szénatomos alkil- vagy ciklohexil-csoport. Bázisként alkalmas a trietil-amin és a diizopropil-etil-amin. A reakciót rendszerint -78 ’C és 50 ’C között, előnyösen -78 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük. Oldószerként használhatunk tetrahidrofuránt, metilén-kloridot, toluolt, étert vagy dioxánt. Az előo
II nyös oldószer a tetrahidrofurán. Ezután a P-CH képletű vegyületet adjuk az elegyhez titán-tetrakloriddal vagy anélkül.
• · · ·.« ·· ·« • · · · « • « *·· · · · « • · · · ·· ····« ····> ·· ·· ·· ·
- 26 Az (I-M) általános képletű származékokat, ahol a hidroxilcsoportot acetáttal, meziláttal, toziláttal vagy fluoratommal helyettesítjük, a következőképpen állíthatjuk elő: a acetát-származék előállítására a megfelelő (I-M) képletű vegyületet ecetsav-anhidriddel vagy acetil-kloriddal reagáltatjuk. Ezt a reakciót rendeszerint bázis, például trietil-amin, diizopropil-etil-amin vagy piridin jelenlétében 0 - 60 °C hőmérsékleten, előnyösen 10 °C - 30 °C-on hajtjuk végre. Oldószerként használhatunk metilén-kloridot, kloroformot, tetrahidrofuránt, előnyös a metilén-klorid. A mezilát és tozilát-származékokat ugyanilyen módszerrel állíthatjuk elő, de az ecetsavanhidrid vagy acetil-klorid helyett mezil-kloridot vagy tozil-kloridot használunk.
A fluorszármazékokat a megfelelő (I-M) képletű vegyület és dietil-amino-szulfónium-trifluorid reakciójából kaphatjuk. A reakciót rendszerint -78 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, megfelelő inért oldószerben, például metilén-kloridban, tetrahidrofuránban vagy éterben. Előnyös hőmérsékletként -78 °C - 0 °C-on dolgozunk, előnyös oldószerként tetrahidrofuránt használunk.
Az (I-A) vagy (I-B) képletű vegyületeknek megfelelő vegyületeket, ahol a karbonilcsoportot a D gyűrűben C=NORÍ helyettesíti, a megfelelő (I-A) vagy (I-B) képletű vegyületekből és H2NOR1 HC1 vegyületből állíthatjuk elő megfelelő inért oldószerben és bázis jelenlétében. Oldószerként használhatunk víz és rövidszénláncú alkohol elegyét, metilén-kloridot, kloroformot, és előnyös az etilén és víz elegye. Bázisként ·· ·♦«« ·· «4· • · · « 4· 4 • · 4 · · 44·· • · ·· ··44444 ···· ·· 44 44· használhatunk nátrium-acetátot, piridint vagy trietil-amint. A reakciót 0 - 150 °C-on, előnyösen 30 - 70 °C hőmérsékleten hajtjuk végre.
A 6. reakcióvázlat szemlélteti az (I—Ο), (I-P) és (I-Q) képletű vegyületek szintézisét a megfelelő (I-B) képletű vegyületekből. Az (I~O) képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (I-B) képletű vegyületeket redukálószerrel reagáltat juk. Redukálószerként használhatunk nátrium-bór-hidridet vagy lítium-alumínium-hidridet. Oldószerként használhatjuk a nátrium-bórhidridhez a rövidszénláncú alkoholokat, előnyösen metanolt vagy etanolt. A lítium-alumínium-hidridhez előnyösen tetrahidrofuránt, étert és dioxánt, különösen tetrahidrofuránt használunk. Általában a reakciót szobahőmérséklettől 100 °C-ig terjedő hőmérsékleten hajtjuk végre, előnyös a 30 ’C.
Az (1-0) képletű vegyületeket a megfelelő (I-P) képletű vegyületekké alakíthatjuk a fenti módon, ahol a D gyűrű az 1-es és 2-es helyzetű szénatom között kettőskötést tartalmaz, vagy a 2-es és 3-as helyzet között tartalmaz a szénatomok között kettőskötést. Először a vegyületeket a megfelelő acetáttá, meziláttá vagy tozilát-származékká alakítjuk, ahol az acetát, mezilát vagy tozilát-csoport helyettesíti a hidroxilcsoportot; a reakciót úgy hajtjuk végre, hogy az (I-M) képletű vegyületeket alakítjuk acetáttá, meziláttá vagy tozilát-származékká, majd a kapott vegyületeket eliminációs reakciónak vetjük alá. Az eliminációs reakciót rendszerint bázis, például diazabiciklo-undekán vagy diazabiciklo-nonán alkalmazásával, inért oldószerben végezzük 0 - 100 ’C közötti hőmérsékleten, • · · « q · i « 9 tf· 9· ·· • · »· ·· ····« •··· ·· ·· ·· 9
- 28 oldószerként használhatunk metilén-kloridot, kloroformot, tetrahidrofuránt, előnyösen metilén-kloridot.
Az (I—Q) képletű vegyületeket, ahol a D gyűrű az 1-es és 2-es helyzetben vagy a 2-es és 3-as helyzetben tartalmaz kettőskötést a szénatomok között, ahol R11 és a D gyűrű szomszédos szénatomjához kapcsolódó foszfort tartalmazó szénhidrogén lánc kapcsolódik kettőskötéssel, a megfelelő (I-B) képletű vegyületekből állítjuk elő. ezt úgy végezzük, hogy az (I-B) képletű vegyületet R1]-MgX általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, megfelelő inért oldószerben, majd ezt követően híg savat, például híg sósavat, híg kénsavat vagy híg foszforsavat és egy bázist, például telített nátrium-hidrogén-karbonát vagy nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. A reakciót általában -78 - 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet között hajtjuk végre az R13-MgX adagolásánál, és szobahőmérsékleten a sav adagolásánál. Oldószerként használhatunk tetrahidrofuránt, étert és toluolt az R1:LMgX reakciójánál.
A 9. reakcióvázlat az (I-R) képletű vegyületek előállítását szemlélteti. Ezek olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol a D gyűrű 2-es helyzetének szénatomja helyett nitrogénatom van, és az oxocsoport ugyanezen gyűrű 1-es helyzetében lévő szénatomhoz kapcsolódik, q értéke 2 és M jelentése szénatom.
Az (I-R) képletű vegyületek előállítása úgy történik, hogy egy (VII) képletű vegyületet reduktív aminálásnak vetünk alá egy (8) képletű vegyület alkalmazásával, valamint egy redukáló• ·· ··
- 29 szert, például nátrium-ciano-bórhidridet nátrium-triacetoxi-bórhidridet vagy nátrium-bórhidridet használunk. A reduktív aminálást inért oldószerben, például ecetsavban, rövidszénláncú alkoholban, tetrahidrofuránban, vagy egy rövidszénláncú alkohol és tetrahidrofurán elegyében 0 - 60 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten, ecetsavban vagy tetrahidrofurán és rövidszénláncú alkohol elegyében hajtjuk végre.
A fenti reakció során (VIII) képletű vegyületeket kapunk. A vegyület savas vagy bázikus hidrolízisével, majd amidképzéssel kapjuk az (I-R) képletű vegyületeket. Ha R jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, akkor a (VIII) képletű vegyületeket bázikus hidrolízissel hidrolizáljuk. Bázisként használhatunk lítium- és nátrium-hidroxidot, előnyös a lítium-hidroxid. Oldószerként alkalmazhatunk dioxán és víz elegyet, éter és víz elegyet, tetrahidrofurán és víz elegyet, és 1 - 5 szénatomos alkohol és víz elegyet. Előnyös a dioxán és víz elegye. Ha R jelentése benzilcsoport, akkor a (VIII) képletű vegyületeket savas körülmények között hidrolizáljuk, például ecetsavban lévő vizes hidrogén-bromiddal. Ha R jelentése például benzilcsoport, akkor a vegyületeket hidrogénezhetjük is palládium csontszén katalizátor jelenlétében, 1-4 szénatomos alkanolban, és a megfelelő (IX) képletű vegyületeket kapjuk. A hidrolízist általában 20 - 120 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 25 °C-on végezzük.
Az (I-R) képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (IX) képletű vegyületeket laktám képződési körül• « «
- 30 ményeknek tesszük ki. Laktám képzéshez használhatunk reagensként dialkil-karbodiimidet, például N-etil-N'-[2-((dimetil-amino)-etil]-karbodiimidet (EDEC), N-etil-N'-[2-(dimetilamino)-propil]-karbodiimidet (EDPC), l-ciklohexil-3-(2-morfolino-etil)-karbodiimidet, vagy metil-para-toluol-szulfonátot (CMCMT) vagy diciklohexil-karbodiimidet. Az EDEC vagy a CMCMT az előnyös. A reakciót rendszerint aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban vagy piridinben hajtjuk végre, bázis jelenlétében 10 - 60 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten.
A laktámképzési lépést elvégezhetjük titán (IV) izopropoxiddal is, diklór-etánban 20 - 100 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 60 - 85 °C-on.
Az R11 helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket, azaz az (I-S) képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy egy (XI) képletű anhidridet (XII) képletű aminnal reagáltatunk. A reakciót általában inért oldószerben, például dioxánban, tetrahidrofuránban, diklór-etánban, toluolban, kloroformban, metilén-kloridban vagy dimetil-formamidban hajtjuk végre, előnyösen dioxánban, tetrahidrofuránban, 20 - 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 60 - 100 ’C-on.
Előnyös, ha az (I) általános képletű vegyületeket inkább a következő módszerekkel állítjuk elő a fentiek helyett R3, R4, R5 és R6 szubsztituensek természetének megfelelően.
Ha R3 - R6 közül az egyik jelentése CONHR9, akkor az (I) általános képletű végterméket a megfelelő (I) általános képletű • 4 4·4· ·» ··♦ • Λ · · «« 4 • 9 ··· 44· * « 4 « · ·· · 4444
44·· ·· 4· »·· vegyületből állíthatjuk elő, ahol ugyanez a szubsztituens COOR9, és a reakciót savas vagy bázikus hidrolízissel, majd tionil-kloriddal végezzük, és egy R9NH2 képletű vegyülettel. A savas hidrolízist rendszerint 2n - 6n sósavval hajtjuk végre, s a bázikus hidrolízist általában lítium, kálium vagy nátrium-hidroxiddal végezzük vízben vagy rövidszénláncú alkohol és víz elegyében. A savas és bázikus hidrolízis hőmérséklete általában szobahőmérséklettől 100 °C-ig terjedhet, előnyös a 100 °C. A tionil-kloriddal végzett reakciót, melynek során a megfelelő acil-klorid keletkezik, rendszerint inért oldószerben hajtűk végre, például metilén-kloridban, tetrahidrofuránban vagy kloroformban, 80 - 120 °C, előnyösen 100 °C hőmérsékleten. Az acil-klorid és az R9NH2 reakcióját rendszerint inért oldószerben, például metilén-kloridban, tetrahidrofuránban vagy kloroformban, előnyösen metilén-kloridban hajtjuk végre szobahőmérséklettől 150 °C-ig, előnyösen 30 - 80 °C közötti hőmérsékleten.
Ha R3 - R6 szubsztituensek valamelyike NR9RÍ0, akkor az (I) általános képletű végterméket előállíthatjuk a megfelelő (I) általános képletű vegyület redukálásával, ahol ez a szubsztituens nitrocsoportot jelent, és először a megfelelő vegyületet állítjuk elő, ahol a szubsztituens R9NH, majd ezt reduktív aminálásnak vetjük alá. Az eljárást a következőképpen hajtjuk végre. Először a nitrovegyületet hidrogénezzük vagy fémmel és savval reagáltatjuk, így kapjuk a megfelelő amint. A hidrogénezést rendszerint hidrogénnel és katalizátor jelenlétében, például palládium csontszén katalizátor jelenlétében • · · · ♦ · • · ··· · · ·· • «· ·· ····· • · «· ·· · · ·
- 32 végezzük, Ο - 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, 1-6 atm, előnyösen 3 atm nyomáson. A fémet és savat alkalmazó redukciót általában fémként vassal és cinkkel végezzük, savként például koncentrált sósavat használunk. A reakció megfelelő hőmérséklete 0 és 150 °C. Előnyös a 80 - 120 °C.
Ha hidrogénezéssel vagy fémmel és savval végezzük a redukO ciót, akkor egy R9CC1 képletű vegyületet adagolunk a kapott aminhoz, majd lítium-alumínium-hidriddel, diborán dimetil-szulfiddal vagy diboránnal reagáltatjuk. Oldószerként a lítium-alumínium-hidrid adagolásához tetrahidrofuránt, étert és dioxánt használhatunk, előnyös a tetrahidrofurán. Oldószerknét a diborán dimetil-szulfid vagy diborán adagolásához tetrahidrofuránt és étert használhatunk. Előnyös a tetrahidrofurán. A lítium-alumínium-hidrides vagy diborán dimetil-szulfoxidos vagy diborános reakciót rendszeri szobahőmérséklettől 100 °C-ig, előnyösen 60 - 80 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
J
Az RyC-H képletű vegyületet a kapott aminhoz megfelelő oldószerben és bázis jelenlétében 0 - 100 °C hőmérsékleten, előnyösen 10 - 40 °C-on adhatjuk hozzá. Ezt a reakciót követi a redukció nárium-ciano-bórhidriddel vagy nátrium-bórhidriddel, és a megfelelő CONHR9 képletű vegyületet kapjuk. Előnyös a nátrium-ciano-bórhidrid. Oldószerként alkalmasak a rövidszénláncú alkoholok és ecetsav. Előnyös metanolt és etanolt • · • · ··· ·· · · • · ·· ·· ····· ···· ·· ·· · · ·
- 33 használunk.
Ο □ ιι
Az Ry-C-Cl-lel lítium-alumínium-hidriddel vagy diborán-di0
II metil-szulfiddal vagy diboránnal vagy az RO-C-H-val végzett reakciókat ezután a fent leírt módon megismételjük, de
0 0 0 α II 9 10 II in II
R9—C—Cl vagy R9-C-H helyett R10-C-Cl-t vagy R10-C-H-t használunk, és így az (I) általános képletű végtermékben R3 - R6 közül az egyik CONR9R10.
Ha R3 - R6 közül az egyik hidroxilcsoport, akkor az (I) általános képletű végterméket bázikus hidrolízissel végezhetjük a megfelelő helyen tozilátot tartalmazó (I) általános képletű vegyületből. A bázikus hidrolízist rendszerint úgy végezzük, hogy bázisként nátrium- vagy kálium-hidroxidot vagy nátrium-alkoxidot használunk inért oldószerben, például rövidszénláncú alkohol és víz elegyében, vagy rövidszénláncú alkoholban, szobahőmérséklettől 120 °C-ig, előnyösen 80 - 100 °C közötti hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután híg savval, például sósavval vagy foszforsavval semlegesítjük.
A fenti reakciók mindegyikében a nyomás nem döntő jelentőségű. Megfelel a 0,5 - 3 atm tartomány, de általában előnyös az atmoszférikus nyomás. Azoknál a reakcióknál, ahol az előnyös hőmérséklet a reagensektől függ, nincs előnyös hőmérséklet. Az ilyen reakcióknál az előnyös hőmérsékletet úgy határozzuk meg, hogy a reakciót vékonyrétegkromatográfiásan követjük nyomon.
A találmány szerint előállított vegyületeket különböző • · ·
- 34 módon adagolhatjuk a pacienseknek például orálisan kapszula vagy tabletta formájában, parenterálisan, steril oldat vagy szuszpenzió formájában, és bizonyos esetekben oldat formájában intravénásán. A szabad bázisokat kikészíthetjük és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók formájában is adagolhatjuk.
A napi dózis 1 - 300 mg/nap egy átlagos felnőttnek, és az adagolás történhet egyszeri vagy osztott dózisokban.
Ha parenterális adagolásra oldatot vagy szuszpenziót készítünk, akkor a vegyületeket legalább 1 tömeg % koncentrációban és előnyösen 4-70 tömeg % koncentrációban alkalmazzuk az egység ossz tömegére vonatkoztatva. A parenterális dózisegység rendszerint 5 - 100 mg hatóanyagot tartalmaz.
A vegyületek adagolása történhet orálisan inért oldószerrel vagy ehető hordozóval összekeverve, vagy zselatin kapszulába zárva vagy tablettává préselve. A készítmények legalább 0,5 % hatóanyagot vagy hatóanyagokat tartalmaznak, de a koncentráció a használt gyógyszer formától is függ, és 4 -70 tömeg % között változhat az egység össz-tömegére vonatkoztatva. Az orális dózisegység rendszerint 1 - 300 mg hatóanyagot tartalmaz.
A vegyületek kolinészteráz inhibitor hatását számos standard biológiai vagy farmakológiai teszttel határozzuk meg. Az egyik ilyen módszer a kolinészteráz-gátlás meghatározására Ellman és mtsai: A new and Rapid Colorimetric Determination of Acetylcholinesterase Activity Biochem. Pharm. 1, 88 (1961) irodalmi helyen található.
A találmányt a következő példákkal illusztráljuk, azonban • · · · a példákra nem korlátozzuk. Az olvadáspontok nincsenek korrigálva, a protonmagmágneses rezonancia spektrumokat (ÍH-NMR) és a C13 magmágneses rezonancia spektrumokat (C13 NMR) deuterokloroform (CDCI3) oldatokra mértük, és a csúcs helyzeteket ppmben fejeztük ki tetrametil-szilánból. A csúcs formákat a következőképpen jelöljük: s, szingulett; d, dubblett; t, triplet; q, kvarttet; m, multiplett; b, széles.
1. Példa l-Benzil-piperidin-4-etil-karboxilát
68,25 g, 0,441 mól etil-izonipekotát·bróm-toluol (75,44 g,
52,4 ml, 0,441 mól) és 44,74 g, 61,5 ml, 0,441 mól trietil-amin 1000 ml metilén-kloriddal készített elegyét szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük. Az elegyet telített sóoldattal mossuk, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, bepároljuk, 97,016 g l-benzil-piperidin-4-etil-karboxilátot kapunk sárga olaj formájában.
!h-NMR (CDCI3): δ = 1,2 (t,3 H), 1,6-1,9 (m, 4H), 2,0 (dt, 2H), 2,2-2,3 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 3,5 (s, 2H), 4,1 (q, 2H), 7,27,36 (m, 5H) ppm.
2. Példa l-Benzil-piperidin-4-karboxaldehid
9,2 g, 0,037 mól l-benzil-piperidin-4-etil-karboxilát 400 ml toluollal készített oldatához 1,5 mól diizobutil-alumínium-hidridet adunk 28 ml, 0,042 mól toluolban -78 °C hőmérsékleten. Az elegyet -78 °C-on 1 óra hosszat keverjük és 150 ml metanollal befagyasztjuk, a száraz jeges hűtőt eltávolítjuk. 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, az elegyet diatóma···· • · · · · · · • · ··· ·· · · • · · · ·· ····· ···· ·· ·· · · ·
- 36 földön keresztül (Celite) leszűrjük, metanollal mossuk. A szűrletet szárazra párolva 6,94 g, 92 % l-benzil-piperidin-4-karboxaldehidet kapunk, melyet közvetlenül használhatunk és vákuum-desztillációval tisztítunk. Fp.: 93-97 °C/1 Hgmm.
ÍH-NMR (CDC13) : 8 = 1,6-1,8 (m, 2H) , 1,8-1,9 (m, 2H), 2,05-2,17 (m, 2H), 2,17-2,3 (m, 1H) , 2,75-2,9 (m, 2H) , 3,5 (s, 2H), 7,2-
7,4 (m, 5H), 9,6 (s, 1H) ppm.
3. Példa
2.3- dhidro-l-oxo-lH-pirrolo[1,2-a]indol
5,67 g, 30 mmól indol-2-etil-karboxilát 400 ml toluollal készített kevert oldatát nitrogén áramban 1,44 g, 36 mmól nátrium-hidriddel kezelünk. 3,6 ml etil-akrilátot (33 mól) adunk hozzá, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük. 6 mmól további etil-akrilát adagokat és 16 mmól nátrium-hidridet adunk 3 óra múlva hozzá. Összesen 6 óra múlva vékonyrétegkromatográfiásan kimutatjuk, hogy valamennyi kiindulási anyag elfogyott. Az elegyet etanollal befagyasztjuk és vízzel, híg sósavval és metilén-kloriddal kezeljük. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepárolva 2,3-dihidro-l-oxo-2-etoxi-karbonil-lHpirrolo[1,2-a]indolt kapunk, melyet a következő lépésben közvetlenül használunk.
2.3- dihidro-l-oxo-2-etoxi-karbonil-lH-pirrolo[l,2-a]indol 400 ml ecetsavval és 25 ml vízzel készített oldatát visszafolyató hűtő alatt melegítjük nitrogén áramban 16 óra hosszat. A kapott oldatot lehűtjük és szárazra pároljuk. A maradékot vízzel és metilén-kloriddal kezeljük. A szerves • · · « • · · · · · « • · ··· ·· ·· • · ·· ·« ····· ···· ·· ·· ·· *
- 37 fázist nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd telített sóoldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk. A kapott szilárd anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. iH-NMR (CDC13): δ = 2,17 (t, 2H), 4,38 (t, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,06-7,2 (m, 1H) , 7,2-7,4 (m, 2H), 7,7 (d, 1H) ppm.
4. Példa
2,3-dihidro-l-oxo-7-metoxi-lH-pirrolo[1,2-a]indol g, 137 mmól 5-metoxi-indol-2-etil-karboxilát 1,5 liter toluollal készített kevert oldatát nitrogén áramban 6,7 g, 167 mmól 60 %-os olajos nátrium-hidriddel és 16,3 ml, 150 mmól etil-akriláttal kezeljük. Az elegyet visszafolyatásig melegítjük, 3 óra múlva még 3 ml etil-akrilátot és 3,3 g nátrium-hidridet adunk hozzá. Összesen 8 óra múlva a kiindulási anyag teljesen elfogy és az elegyet etanollal befagyasztjuk, vízzel kezeljük, valamint híg sósavval és metilén-kloriddal. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk, 2,3-dihidro-l-oxo-7-metoxi-2-etoxi-karbonil-lH-pirrolo[1,2-a]indolt kapunk, melyet a következő lépésben közvetlenül használunk.
Az előző lépésben kapott vegyület 2 liter ecetsavval és
100 ml vízzel készített oldatát visszafolyató hűtő alatt nitrogén áramban 20 óra hosszat melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre és bepároljuk. A maradékot vízzel kezeljük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd telített sóoldattal mossuk, szárítjuk, bepárolva barna szilárd anyagot kapunk. A barna szilárd anyagot szilikagélen tisztítjuk, és cím szerinti « · · · « · • 9 · · · ·« • » · · · « · ··«· *· ·· ··
- 38 vegyületet kapunk.
^•H-NMR (CDC13) : 6 = 3,15 (t, 2H) , 3,8 (s, 3H) , 4,4 (t, 2H) ,
6,9 (s, 1H) , 6,96-7,1 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 1H) ppm.
Az 5-14. példa szerinti cím szerinti vegyületeket a 3. és 4. példa szerinti módszerrel állítjuk elő a megfelelően szubsztituált indol-2-etil-karboxilátból kiindulva.
5. Példa
2.3- Dihidro-l-oxo-6,7-dimetoxi-lH-pirrolo[l,2-a]indol előállítása 5,6-dimetoxi-indol-2-etil-karboxilátból ^-H-NMR (CDCI3): 6 = 3,2 (t, 2H) , 3,9 (s, 3H) , 4,0 (s, 3H) , 4,4 (t, 2HJ), 6,75 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,1 (s, 1H) ppm.
6. Példa
2.3- Dihidro-l-oxo-7-fluor-lH-pirrolo[1,2-a]indol előállítása 5-fluor-indol-2-etil-karboxilátból iH-NMR (CDCI3): δ = 3,25 (t, 2H), 4,4 (t, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,1-7,2 (m, 1H) , 7,2-7,5 (m, 2H) ppm.
7. Példa
2.3- Dihidro-l-oxo-7-metil-lH-pirrolo[1,2-a]indol előállítása 5-metil-indol-2-etil-karboxilátból iH-NMR (CDCI3): δ = 2,46 (s, 3H), 3,2 (tt, 2H), 4,4 (t, 2H),
6,9 (s, 1H), 7,1-7,4 (m, 2H), 7,5 (s, 1H) ppm.
8. Példa
2.3- Dihidro-l-oxo-6-metil-lH-pirrolo[1,2-a]indol előállítása 6-metil-indol-2-etil-karboxilátból iH-NMR (CDCI3): δ = 2,48 (s, 3H), 3,2 (t, 2H), 4,4 (t, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,65 (d, 1H) ppm.
• · • Β «« □ ··· • < » · · · · « *··· ··«« * « · ♦ ·« · ·· ··· · ·· * » ·· «
9. Példa
2.3- Dihidro-l-oxo-6-metoxi-lH-pirrolo[1,2-a]indol előállítása 6-metoxi-indol-2-etil-karboxilátból.
3H-NMR (CDC13): δ = 3,2 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,6 (d, 2H) ppm.
10. Példa
2.3- Dihidro-l-oxo-7-etoxi-lH-pirrolo[l,2-a]indol előállítása 5-etoxi-indol-2-etil-karboxilátból 3H-NMR (CDCI3): δ = 1,4 (t, 3H), 3,17 (t, 2H) , 4,0 (q, 2H),
4,4 (t, 2H), 6,85 (S, 1H), 6,9-7,1 (m, 2H) , 7,28 (d, 1H) ppm.
11. Példa
2.3- Dihidro-l-oxo-7-benziloxi-lH-pirrolo[1,2-a]indol előállítása 5-benziloxi-indol-2-etil->karboxilátból 3H-NMR (CDCI3) : <5 = 3,2 (t, 2H) , 4,4 (t, 2H) , 5,1 (s, 2H) ,
6,9 (s, 1H), 7,1-7,6 (m, 8H) ppm.
12. Példa
2.3- Dihidro-l-oxo-8-metil-lH-pirrolo[1,2-a]indol előállítása 4-metil-indol-2-etil-karboxilátból iH-NMR (CDC13) : δ = 2,54 (s, 3H), 3,16 (t, 2H) , 4,18 (t, 2H),
6,9 (t, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,2 (m, 1H) ppm.
13. Példa
2.3- Dihidro-l-oxo-8-metoxi-lH-pirrolo[1,2-a]indol előállítása 4-metoxi-indol-2-etil-karboxilátból 3H-NMR (CDCI3): <5 = 3,2 (t, 2H) , 3,95 (s, 1H) , 4,4 (t, 2H) , 6,5 (d, 1H) , 7,0 (d, 1H), 7,3 (m, 2H) ppm.
14. Példa
2,3-Dihidro-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil] -metilén]-lH-pirrolo[l,2-a]indol előállítása 5-para-toziloxi-indol-2-etil-karboxilátból iH-NMR (CDC13): δ = 2,4 (s, 3H), 3,2 (t, 2H), 4,4 (t, 2H) 6,9 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,2-8,4 (m, 4H), 7,67 (d, 2H) ppm.
15. Példa l-Benzil-4-[(2,3-dihidro-l-oxo-lH-pirrolo[l,2-a]indol)-2-ilidenil]-metil-piperidin
1,71 g, 10 mmól 3. példa szerinti vegyület 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,42 g, 10,5 mmól 60 %os ásványolajos nátrium-hidridet adunk 0 °C hőmérsékleten. 5 perc múlva 2,03 g, 10 mmól l-benzil-piperidin-4-karboxaldehid vízmentes tetrahidrofurános oldatát adjuk hozzá 0 °C hőmérsékleten. 5 perc múlva az elegyet még 30 percig keverjük, és a vékonyrétegkromatográfia szerint a kiindulási anyag teljesen eltűnt. Az elegyet telített sóoldattal befagyasztjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk, a kapott nyersterméket szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet halvány fehér szilárd anyag formájában kapjuk.
iH-NMR (CDCI3): δ = 1,5-1,7 (m, 4H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,1-2,4 (m, 1H), 2,8-3,0 (m, 2H), 3,5 (s, 2H), 4,9 (ABq, 2H), 6,7 (dd, 1H) , 7,9 (s, 1H) , 7,1-7,4 (m, 8H) , 7,7 (d, 1H) ppm.
16. Példa
2.3- Dihidro-7-metoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]l-metilén]-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-on
5,739 g, 28,5 mól 4. példa szerinti vegyület 400 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatához 1,282 g, 32,1 mmól, 60 %-os ásványolajos nátrium-hidridet adunk, majd 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 6,14 g, 30,2 mmól l-benzil-piperidin-4-karboxaldehidet. A jeges fürdőt eltávolítjuk, az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, a vékonyrétegkromatográfia szerint kiindulási anyag már nem maradt. Az elegyet 100 ml telített ammónium-klóriddal és 300 ml etil-acetáttal befagyasztjuk, a szerves fázist telített sóoldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk, 10,268 g sárgásbarna szilárd anyagot kapunk, melyet szilikagélen tisztítunk. 8,79 g 80 % cím szerinti vegyületet kapunk halvány fehér szilárd anyag formájában.
ÍH-NMR (CDC13): 6 = 1,5-1,75 (m, 4H), 1,9-2,15 (m, 2H), 2,15-
2,4 (m, 1H), 3,5 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,9 (ABq, 2H), 6,7 (dd, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,0-7,15 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 6H) ppm.
A 17-27. példák szerinti vegyületeket hasonlóan állítjuk elő, mint a 15-16. példákban, a megfelelő szubsztituált 2,3-dihidro-l-oxo-lH-pirrolo[1,2-a]indolból kiindulva.
17. Példa
2.3- Dihidro-6,7-dimetoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metilén]-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-on előállítása
Az 5. példa szerinti vegyületből indulunk ki, így kapjuk a cím szerinti vegyületet.
XH-NMR (CDCI3): δ = 1,5-1,7 (m, 4H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,1-2,3 • · ··· · · ·· • · ·· «· ····· ···· ·· ·· ·· ·
- 42 (m, 1H), 3,5 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,9 (ABq, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,27,3 (m, 5H) ppm.
18. Példa
2.3- Dihidro-7-fluor-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-inetilén] -lH-pirrolo[l,2-a] indol-l-on előállítása
A 6. példa szerinti vegyületből indulunk ki, így kapjuk a cím szerinti vegyületet.
Í-H-NMR (CDC13) : <5 = 1,5-1,7 (m, 4H) , 2,0-2,15 (m, 2H) , 2,15-2,4 (m, 1H), 2,8-3,0 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 4,95 (ABq, 2H), 6,75 (dd, 1H), 7,0 (S, 1H), 7,1-7,2 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H) ppm.
19. Példa
2.3- Dihidro-7-metil-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metilén]-lH-pirrlo[l,2-a]indol-l-on előállítása
A 7. példa szerinti vegyületből indulunk ki, így kapjuk a cím szerinti vegyületet.
ÍH-NMR (CDCI3): S = 1,5-1,8 (m, 4H), 1,90-2,15 (m, 2H), 2,152,35 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,8-3,0 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 4,88 (ABq, 2H), 6,7 (dd, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,1-7,4 (m, 7H), 7,5 (s, 1H) ppm.
20. Példa
2.3- Dihidro-6-metil-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metilén-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-on előállítása
A 8. példa szerinti vegyületből indulunk ki, így kapjuk a cím szerinti vegyületet.
ÍH-NMR (CDCI3): δ = 1,5-1,8 (m, 4H), 2,0-2,15 (m, 2H), 2,152,35 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 4,95 • · · · • · «« · · · • · · · · • · · «· ·· ·· ·· ·«··· • · · « · ·
- 43 (ABq, 2H), 6,75 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,15-7,4 (m, 6H), 7,65 (d, 1H) ppm.
21. Példa
2.3- Dihidro-6-metoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metilén]-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-on előállítása
A 9. példa szerinti vegyületből indulunk ki, így kapjuk a cím szerinti vegyületet.
ÍH-NMR (CDC13): S = 1,55-1,8 (m, 4H) , 2,0-2,15 (m, 2H), 2,15-
2,4 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,5 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,9 (ABq, 2H), 6,7 (m, 2H), 6,85 (dd, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H),
7,6 (d, 1H) ppm.
22. Példa
2.3- Dihidro-7-etoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metilén]-ΙΗ-pirrolo[1,2-a]indol-l-on előállítása
A 10. példa szerinti vegyületből indulunk ki, így kapjuk a cím szerinti vegyületet.
ÍH-NMR (CDCI3): δ = 1,4 (t, 3H), 1,5-1,8 (m, 4H), 2,0-2,15 (m, 2H), 2,2-2,4 (m, 1H), 2,85-3,0 (m, 2H), 3,5 (s, 2H), 4,05 (q, 2H), 4,95 (ABq, 2H), 6,7 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,0-7,1 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 6H) ppm.
23. Példa
2.3- Dihidro-7-benziloxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metilén]-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-on előállítása
A 11. példa szerinti vegyületből indulunk ki, így kapjuk a cím szerinti vegyületet.
1H-NMR (CDCI3) : S = 1,5-1,8 (m, 4H), 2,0-2,15 (m, 2H) , 2,15-2,4 (m, 1H), 2,9-3,0 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 4,9 (d, 2H0, 5,1 (s, • · 4·· · 4*4
4 · 4 4444444
4444 44 44 444
- 44 2Η) , 6,7 (τη, 1Η0, 7,0 (s, ΙΗ) , 7,1-7,2 (m, 2H) , 7,2-7,5 (m, 11H) ppm.
24. Példa
2.3- Dihidro-8-metil-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metilén]-ΙΗ-pirrolo[1,2-a]indol-l-on előállítása
A 12. példa szerinti vegyületből indulunk ki, így kapjuk a cím szerinti vegyületet.
ÍH-NMR (CDC13): δ = 1,5-1,8 (m, 4H), 19-2,1 (m, 2H), 2,1-2,3 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,5 (s, 2H), 4,9 (ABq, 2H),
6,7 (m, 1H0, 6,9 (d, 1H), 7,05 (S, 1H), 7,1-7,3 (m, 7H) ppm.
25. Példa
2.3- Dihidro-8-metoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metilén]-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-on előállítása
A 13. példa szerinti vegyületből indulunk ki, így kapjuk a cím szerinti vegyületet.
ÍH-NMR (CDCI3): δ = 1,55-2,1 (m, 6H), 2,15-2,35 (m, 1H), 2,95
(m, 2H) , 3,55 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 4, 95 (ABq, , 2H), 6,5 (d,
1H) , , 6,7 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H) ppm.
26. Példa
2,3-Dihidro-7-(p-toziloxi)-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metilén]-ΙΗ-pirrolo[1,2-a]indol-l-on előállítása
A 14. példa szerinti vegyületből indulunk ki, így kapjuk a cím szerinti vegyületet.
ÍH-NMR (CDCI3): δ = 1,4-1,7 (m, 4H), 1,95-2,1 (m, 2H), 2,1-2,3 (m, 1H), 2,4 (m., 3H), 2,9 (m, 2H), 3,5 (s, 2H), 4,9 (ABq, 2H),
6,7 (m, 1H), 6,94 (S, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,15-7,35 (m, 9H), 7,65 (d, 2H) ppm.
• · ··«· ·· ·· · • · · · · · · • * «·« ··.-·· • · ·· · · ··.···
27. Példa
2.3- Dihidro-9-metil-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metilén]-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-on előállítása
A kiindulási anyag 2,3-dihidro-l-oxo-9-metil-lH-pirrolo[l,2-a]indol.
ÍH-NMR (CDC13): δ = 1,5-1,8 (m, 4H), 1,95-2,1 (m, 2H), 2,1-2,3 (m, 1H), 2,6 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 4,88 (ABq, 2H), 6,66 (dd, 1H), 7,1-7,4 (m, 8H), 7,68 (d, 1H) ppm.
28. Példa
2.3- Dihidro-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-
-metil]-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-on előállítása
650 mg, 1,83 mmól 15. példa szerinti vegyületet feloldunk 40 ml etil-acetát, 70 ml tetrahidrofurán és 50 ml metanol elegyében, és 70 mg platina-dioxiddal kezeljük, és 45 Psi-nél hidrogénezzük szobahőmérsékleten 1 óra hosszat. A vékonyrétegkromatográfia szerint kiindulási anyag nem maradt. Az elegyet diatómaföldön keresztül leszűrjük (Celite). A szűrletet szárazra pároljuk és a cím szerinti vegyületet halvány fehér szilárd anyag formájában kapjuk.
fH-NMR (CDCI3): S = 1,2-1,8 (m, 6H) , 1,8 -2,1 (m, 3H), 2,8-3,0
(m, 2H), 3,15-3,3 (m, 1H), 3,45 (s, 2H) , 3,95 (dd, 1H), 4,55
(dd, 1H) , 6,93 (s, 1H), 7,0-7,4 (m, 8H) , 7,65 (d, 1H) ppm.
29. Példa
2,3-Dihidro-7-metoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-
-metil]-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-on előállítása
4,702 g, 12,2 mmól 16. példa szerinti vegyületet feloldunk
500 ml etil-acetát és 500 ml etanol elegyében, és 511 mg • · ·« * · · · · • · · · · · · • · *«· ·· · · • · ·· · ♦ · · · · · ···· ·· ·· ·· · púlatina-dioxiddal kezeljük, és 30 Psi-nél hidrogénezzük szobahőmérsékleten. 1,25 óra hosszat az elegyet diatómaföldön keresztül leszűrjük (Celite), és a szűrletet bepárolva 4,73 g,
99,8 % cím szerinti vegyületet kapunk bézs színű szilárd anyag formájában, melyet etil-acetátból átkristályosítunk, így fehér kristályokat kapunk.
l-H-NMR (CDC13): δ = 1,2-1,8 (m, 6H) , 1,82-2,1 (m, 3H) , 2,772,99 (m, 2H), 3,08-3,24 (m, 1H), 3,44 (s, 2H), 3,8 (s, 3H),
3,9 (dd, 1H), 4,48 (d, 1H), 6,9 (s, 1H), 6,9-7,1 (2H), 7,1-7,3 (m, 6H) ppm.
A cím szerinti vegyületet (S)-mandulasavval és (R)-mandulasavval reszolválva a megfelelő (-) és megfelelő (+)-enantiomereket kapjuk, melyeknek [a]o25 értéke -6,3° és +3°.
A 30-40. példák cím szerinti vegyületeit a 28. és 29. példában leírt módon állítjuk elő a megfelelő 17-27. példák szerinti kiindulási anyagokból.
30. Példa
2,3-Dihidro-6,7-dimetoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-on előállítása
Kiindulási anyag:
17. példa szerinti vegyület.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,2-18 (m, 6H), 1,8-2,2 (m,
3H) ,
2,8-2,95 (m, 2H),
3,15-3,3 (m, 1H), 3,5 (s, 2H), 3,9 (s,
3H) ,
3,95 (s,
3H), 4,0 (dd, 1H) , 4,55 (dd, 1H) , 6,75 (s, 1H) ,
6,9 (S, 1H),
7,06 (S,
1H), 7,25-7,4 (m, 5H) ppm.
» 4
31. Példa
2,3-Dihidro-7-fluor-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-lH-pirrolo[l, 2-a]indol-l-on előállítása
Kiindulási anyag:
18. példa szerinti vegyület.
ÍH-NMR (CDC13): δ = 1,2-1,8 (m,
6H) , 1,8-2,2 (m,
3H), 28-3,0 (m, 2H),
3,15-3,3 (m, 1H), 3,5 (s, 2H), 4,0 (dd,
1H), 4,6 (dd,
1H), 4,6 (dd, 1H), 6,9 (s, 1H),
7,1-7,2 (m, 1H),
7,2-7,4 (m,
7H) ppm.
Példa
2,3-Dihidro-7-metil-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-on előállítása
Kiindulási anyag: 19. példa szerinti vegyület.
ÍH-NMR (CDCI3): δ = 1,2-1,8 (m,
3H) , 2,85-3,05 (m, 2H) , 3,1-3,3
1H) 4,5 (dd, 1H), 6,85 (s, 1H),
6H), 1,8-2,1 (m, 3H), 2,45 (s,
(m, 1H), 3,5 (s, 2H) , 3,95 (dd,
7,1-7,4 (m, 7H), 7,5 (s, 1H)
ppm.
33. Példa
2,3-Dihidro-6-metil-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-on előállítása Kiindulási anyag: 20. példa szerinti vegyület.
iH-NMR (CDCI3) : δ = 1,4-1,7 (m, 4H) , 1,7-1,85 (m, 2H) , 2,0-2,2 (m, 3H), 2,5 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 3,15-3,3 (m, 1H), 3,6 (s, 2H), 4,0 (dd, 1H), 4,55 (dd, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,6 (d, 1H) ppm.
·« • · · · · · · • ···« ···· • · ·· ·· ····· ···· ·· ·· ·· ·
34. Példa
2.3- Dihidro-6-metoxi-2-[[l-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-on előállítása
Kiindulási anyag: 21. példa szerinti vegyület.
iH-NMR (CDC13): S = 1,3-1,8 (m, 6H), 1,9-2,2 (m, 3H) , 2,8-3,0 (m, 2H), 3,15-3,3 (m, 1H), 3,5 (s, 2H) , 3,85 (s, 3H), 3,95 (dd, 1H) , 4,55 (dd, 1H) , 6,7 (s, 1H) , 6,85 (dd, 1H) , 6,9 (s, 1H) , 7,2-7,4 (m, 5H), 7,6 (d, 1H) ppm.
35. Példa
2.3- Dihidro-7-etoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperi- dinil]-metil]-lH-pirrolo[i,2-a]indol-l-on előállítása
Kiindulási anyag: 22. példa szerinti vegyület.
iH-NMR (CDC13): δ = 1,4-1,6 (m, 7H), 1,6-1,8 (m, 2H) , 1,9-2,1 (m, 3H), 2,9 (m, 2H) , 3,25 (m, 1H), 3,5 (s, 2H) , 3,95 (dd, 1H) , 4,05 (q, 2H), 4,55 (dd, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,0-7,1 (m, 2H), 7,17,4 (m, 6H) ppm.
36. Példa
2.3- Dihidro-7-benziloxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-on előállítása
Kiindulási anyag: 23. példa szerinti vegyület.
iH-NMR (CDC13): δ = 1,2-1,8 (m, 6H), 1,9-2,1 (m, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,55 (s, 2H), 4,0 (dd, 1H), 4,6 (dd, 1H), 5,1 (s, 2H) , 6,9 (s, 1H) , 7,05-7,2 (m, 2H) , 7,2-7,5 (m, UH) ppm.
·* ·♦ • ♦ · t · · * • · · · · · •« ·
37. Példa
2.3- Dihidro—8-metil-2—[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-lH-pirrolofl,2-a]indol-l-on előállítása
Kiindulási anyag: 24. példa szerinti vegyület.
ÍH-NMR (CDC13): δ = 1,3-1,8 (m, 6H) , 1,9-2,2 (m, 3H) , 2,55 (s, 3H) , 2,9 (m, 2H) , 3,2-3,35 (m, 1H) , 33,5 (s, 2H), 4,0 (dd, 1H), 4,6 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,0 (s, 1H) , 7,2-7,4 (m, 7H) ppm.
38. Példa
2.3- Dihidro-8-metoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-ΙΗ-pirrolo[1,2-a]indol-l-on előállítása
Kiindulási anyag: 25. példa szerinti vegyület.
ÍH-NMR (CDCI3): δ = 1,3-1,8 (m, 6H), 1,9-2,1 (m, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,15-3,35 (m, 1H), 3,5 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,0 (dd, 1H), 4,6 (dd, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,95 (d, 1H) , 7,1 (s, 1H), 7,27,4 (m, 6H) ppm.
39. Példa
2.3- Dihidro-7-(p-tozil-oxi)-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-on előállítása
Kiindulási anyag: 26. példa szerinti vegyület.
ÍH-NMR (CDCI3): δ = 1,2-1,7 (m, 6H), 1,8-2,0 (m, 3H), 2,37 (s, 3H) 2,75-2,9 (m, 2H), 3,1-3,3 (m, 1H), 3,42 (s, 2H), 3,92 (dd, 1H), 4,5 (dd, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,1-7,3 (m, 9H) ,
7,6 (d, 2H) ppm.
•4 ♦··4 * ·
4 · · 4· • 4 4 4· 444 Β
4 · · 4 ·44444
44*· · * 4 · ···
40. Példa
2. f 3-Dihidro-9-metil-2-[ [1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-on előállítása Kiindulási anyag: 27. példa szerinti vegyület.
1H-NMR (CDC13) : δ = 1,2-1,8 (m, 6H), 1,9-2,1 (m, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,85-2,95 (m, 2H), 3,15-3,3 (m, 1H), 3,5 (s, 2H), 3,95 (dd, 1H), 4,5 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,25-7,4 (m, 7H), 7,7 (d, 1H) ppm.
41. Példa
2,3-Dihidro-2-metil—7—metoxi—2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-on előállítása
137 mg, 0,353 mmól 2,3-dihidro-7-metoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-on 5 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát szobahőmérsékleten 35 mg, 0,875 mmól nátrium-hidroxiddal kezeljük. 5 perc múlva 0,1 ml metil-jodid felesleget adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. Az elegyet vízzel befagyasztjuk, kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, 140 mg anyagot kapunk, melyet szilikagélen tisztítunk. A cím szerinti vegyületet kapjuk.
ÍH-NMR (CDCI3): δ = 1,36 (s, 3H), 1,6-2,2 (m, 7H), 2,4-2,7 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, 2H), 23,8 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 4,18 (ABq, 2H) , 6,9 (s, 1H), 70-7,1 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 1H) , 7,3-7,4 (m, 3H), 7,4-7,6 (m, 2H) ppm.
·· ·«·« · 9 ·· · • · » · ► 9 · • » » · · ·· · · • · · · · · ····· ««·· · * ·« ·· ·
42. Példa
1,2,3,4-Tetrahidro-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metilén]-ciklopent[b]indol-l-on előállítása
440 mg, 2,6 mmól 1,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-l-on és 582 mg, 2,86 mmól l-benzil-piperidin-4-karboxaldehid 90 ml vízmentes tetrahidrofurános elegyéhez 5,4 mmól lítium-diizopropil-amidot adunk -78 °C hőmérsékleten. Az elegyet 30 percig keverjük -78 °C-on, majd 1,5 óra hosszat melegítjük 0 °C-ra, majd szobahőmérsékletre 15 percig. 0,265 g, 2,6 mmól ecetsavanhidridet adunk hozzá, az elegyet 1,5 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd ammónium-kloriddal, vízzel befagyasztjuk és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, szilikagélen tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk.
iH-NMR (CDC13): δ = 1,45-1,7 (m, 3H), 1,8-2,3 (m, 4H), 2,8-3,0 (m, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 6,5 (m, 1H), 7,1-7,4 (m, 8H) , 7,9 (m, 1H), 9,2 (s, 1H) ppm.
43. Példa
1,2,3,4-Tetrahidro-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-ciklopent[b]indol-l-on előállítása
176 mg, 0,5 mmól 42. példa szerinti vegyületet feloldunk 31 ml etil-acetátban és 31 ml etanolban, és 23 mg platina-dioxiddal kezeljük és szobahőmérsékleten 2 óra hosszat hidrogénezzük 35 psi nyomáson. Az elegyet diatómaföldön Celiten keresztül leszűrjük, és a szűrletet bepárolva fehéres színű szilárd anyagot kapunk, amely a cím szerinti vegyületnek felel meg.
• 4 ·♦·· *V ««· a · » « «· · • a · · · · ·4* • · «« ·« · ·4 44 ··«« ·« 4 4 ··«
Ih-NMR (CDC13): 6 = 1,3-1,65 (m, 4H), 1,65-1,8 (m, 2H) , 1,9-2,1 (m, 3H), 2,65 (dd, 1H), 2,9-3,1 (m, 3H), 3,2 (dd, 1H), 3,55 (s, 2H), 7,15-7,4 (m, 8H) , 7,9 (dd, 1H), 9,15 (s, 1H) ppm.
44. Példa
1,2,3,4-Tetrahidro-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metilén]-ciklopent[b]indol-3-on előállítása
10,64 mmól lítium-diizopropil-amidot feloldunk vízmentes tetrahidrofuránban, és az oldatot -78 °C-ra lehűtjük, hozzáadunk 0,91 g, 5,32 mmól 1,2,3,4-tetrahidrociklopent[b]indolo-3-ont. Az elegyet 30 percig -78 °C hőmérsékleten keverjük, majd 1,29 g, 6,35 mmól l-benzil-piperidin-4-karboxaldehiddel kezeljük -78 °C hőmérsékleten. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük 4 óra hosszat, nátrium-hidrogén-karbonáttal befagyasztjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, és etil-acetát és etanol elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
3H-NMR (CDC13): δ = 1,63-1,74 (m, 3H), 2,07 (dt, 2H), 2,35-2,55 (m, 1H), 2,95 (brd, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 6,63 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,25-7,33 (m, 5H), 7,40 (dt, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,69 (d, 1H) , 9,51 (s, 1H) ppm.
45. Példa
1/2,3,4-Tetrahidro-6-metoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metilén]-ciklopent[b]indol-3-on
A cím szerinti vegyületet a 44. példa szerint állítjuk elő
6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-3-on-ból kiindulva.
3H-NMR (CDC13): δ = 1,61-1,72 (m, 4H), 2,06 (dt, 2H), 2,36-2,40
(m, 1H) , 2,91-2,95 (m, 2H) , 3,53 (S, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,88
(s, 3H) , 6,57 (d, 1H) , 6,83 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,26-7,33
(m, 5H) , 7,55 (d, 1H) , 9,04 (s, 1H) ppm.
46. Példa
1/2,3,4-Tetrahidro-8-metoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metilén]-ciklopent[b]indol-3-on
A cím szerinti vegyületet a 44. példa szerint állítjuk elő
4-metoxi-l,2,3,8-tetrahidro-ciklopent[b]indol-l-onból kiindulva.
ÍH-NMR (DMSO-d6): S = 1,42-1,53 (m, 2H), 1,66-1,69 (m, 2H) , 2,04 t, 2H), 12,38-2,5 (m, 1H) , 2,81-2,85 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 6,35 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,24-7,34 (m, 6H), 11,8 (s, 1H) ppm.
47. Példa
1,2,3,4-Tetrahidro-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-ciklopent[b]indol-3-on előállítása
A 44. példa szerinti vegyület ecetsav és etanol elegyével készített oldatát platina-dioxiddal kezeljük és 45 psi nyomáson 16 óra hosszat hidrogénezzük. Az elegyet diatómaföldön (Celite) keresztül leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk, szilikagél oszlopon tisztítjuk, a cím szerinti vegyületet kapjuk. ÍH-NMR (CDC13) : δ = 1,35-1,55 (m, 4H) , 1,68-1,80 (m, 2H), 1,932,70 (m, 3H), 2,75 (d, 1H), 2,90-2,95 (m, 2H), 3,05-3,09 (m, 1H) , 3,30 (dd, 1H), 3,55 (s, 2H), 7,16 (t, 1H), 7,25-7,32 (m, 5H) , 7,38 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 9,2 (brs, 1H) ppm.
·44· #·· « * · · L· · · • « ··* ··· « * ·*··«· ···· ···· ·· ··»· ·
48. Példa
1.2.3.4- Tetrahidro-6-metoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-ciklopent[b]indol-3-on előállítása
A cím szerinti vegyületet a 47. példa szerinti módon állítjuk elő a 45. példa szerinti vegyületből kiindulva. ÍH-NMR (CDC13) : δ = 1,3-1,6 (m, 3H) , 1,65-1,80 (m, 3H) , 1,932,0 (m, 3H), 2,7 (dd, 1H), 2,85-2,95 (m, 2H) , 3,1-3,1 (m, 1H) ,
3,24 (dd, 1H), 3,5 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,81 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H) , 7,23-7,31 (m, 5H), 7,53 (d, 1H), 9,07 (széles s, 1H) ppm.
49. Példa
1.2.3.4- Tetrahidro-8-metoxi~2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-ciklopent[b]indol-3-on
A cím szerinti vegyületet a 47. példa szerint állítjuk elő a 46. példa szerinti cím szerinti vegyületből.
ÍH-NMR (CDCI3) : δ = 1,32-1,53 (m, 4H), 1,65-1,69 (m, 1H) , 1,76-
1,80 (m, 1H), 1,91-2,12 (m, 3H), 2,85 (dd, 1H), 2,88-2,95 (m,
2H) , 3,00-3,05 (m, 1H), 3,38 (dd, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,93 (s,
3H) , 6,48 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,24-7,32 (m, 6H), 9,49
(széles s, 1H) ppm.
50. Példa
1,2,3,4-Tetrahidro-4-metil-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-ciklopent[b]indol-3-on
350 mg, 1 mmól l,2,3,4-tetrahidro-2-[[l-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-ciklopent[b]indol-l-on száraz tetrahidrofurános oldatát 48 mg, 1,2 mmól 60 %-os ásványi olajos nátrium-hidriddel kezeljük, továbbá 1,3 mmól Mel-lel szobahőmérsék• · · • · · · létén. Az elegyet szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük, vízzel befagyasztjuk, etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk XH-NMR (CDC13) δ = 1,55-1,68 (m, 1H),
1,75-2,35 (m, 5H), 2,602,80 (m, 3H),
2,95-3,05 (m, 1H) ,
3,27 (dd, 1H) , 3,35-3,57 (m,
2H), 3,86 (s,
3H), 4,15 (s, 2H),
7,15 (t, 1H), 7,34 (t, 1H),
7,37-7,44 (m,
4H), 7,62-7,65 (m,
3H) ppm.
51. Példa
2,3-Dihidro-l-oxo-lH-pirrolo[l,2-a]benzimidazol előállítása
1,0 g, 5,75 mmól 2,3-dihidro-l-hidroxi-lH-pirrolo[1,2-a]benzimidazol metilén-kloridos oldatát 5 g, 58 mmól mangán-dioxiddal kezeljük szobahőmérsékleten és 10 óra hosszat keverjük. Az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, diatómaföldön keresztül (Celite) leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és tisztítva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
XH-NMR (CDC13): δ = 3,28 (t, 2H), 4,48 (t, 2H), 7,3-7,45 (m, 2H), 7,45-7,55 (m, 1H) , 7,86-7,94 (m, 1H) ppm.
52. Példa
2,3-Dihidro-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metilén]-
-lH-pirrolo[l,2-a]benzimidazol-l-on előállítása
200 mg, 1,17 mmól 2,3-dihidro-l-oxo-lH-benzimidazol vízmentes tetrahidrofurános oldatához nátrium-hidridet és 240 mg, 1,16 mmól l-benzil-piperidin-4-karboxaldehidet adunk 0 °C hőmérsékleten. Az elegyet ezen a hőmérsékleten 30 percig, majd óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ammónium• ·
- 56 -kloriddal és vízzel befagyasztjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, szilikagélen tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet sárga szilárd anyag formájában kapjuk.
iH-NMR (CDC13): 8 = 1,4-1,7 (m, 4H) , 1,9-2,1 (m, 2H), 2,1-2,3 (m, 1H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,44 (s, 2H), 4,92 (ABg, 2H), 6,85 (m, 1H), 7,1-7,5 (8H), 7,85 (m, 1H) ppm.
53. Példa
2.3- Dihidro-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-ΙΗ-pirrolo[1,2-a]benzimidazol-l-on előállítása
190 mg, 0,53 mmól 52. példa szerinti vegyület 60 ml tetrahidrofurán és etanol 1:1 arányú elegyével készített oldatát 20 mg platina-dioxiddal kezeljük és 45 psi nyomáson szobahőmérsékleten 30 percig hidrogénezzük. Az elegyet diatómaföldön keresztül leszűrjük (Celite) és a szűrletet bepárolva cserszinű szilárd anyagot kapunk. A cserszinű szilárd anyagot szilikagélen tisztítjuk, a cím szerinti vegyületet kapjuk.
ÍH-NMR (CDCI3): 8 = 1,3-2,2 (m, 9H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,3-3,4 (m, 1H), 3,5 (s, 2H), 4,1 (dd, 1H), 4,7 (dd, 1H), 7,2-7,6 (m, 8H), 8,0 (m, 1H) ppm.
54. Példa
2.3- Dihidro-7-metoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-ΙΗ-pirrolo[1,2-a]indol-l-ol előállítása
200 mg, 0,515 mmól 2,3-dihidro-7-metoxi-2-[[1-(fenilmetil) -4-piperidinil]-metil]-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-on 10 ml etanolos oldatához 22,5 mg, 0,595 mmól nátrium-bórhidridet adunk szobahőmérsékleten. 30 perc múlva az elegyet
• «
- 57 visszafolyató hűtő alatt 1 óra hosszat melegítjük, vízzel befagyasztjuk, metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, 180 mg cím szerinti vegyület diasztereomer elegyét kapjuk fehér szilárd anyag formájában.
ÍH-NMR (CDC13): δ = 1,2-2,2 (m, 10H), 2,8-3,0 (m, 2H), 3,5 (2 készlet s, 2H) , 3,55-3,8 (m, 1H), 3,8 (s, 3H) , 4,1 (dd, 0,6H), 4,35 (dd, 0,4H), 4,9 (d, 0,6H), 5,05 (d, 0,4H), 6,25 (s, 0,6H), 6,3 (s, 0,4H), 6,85 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H) ppm.
55. Példa
2,3-Dihidro-l-acetoxi-7-metoxi-2- [[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-lH-pirrolo[l,2-a] indol előállítása 210 mg, 0,54 mmól 54. példa szerinti vegyület 10 ml metilén-kloridos oldatát 83 mg, 0,81 mmól ecetsavanhidriddel és 72 mg, 0,91 mmól piridinnel kezeljük és szobahőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük. Az elegyet vízzel befagyasztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, bepároljuk. 219 mg sárga olajat kapunk, melyet szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva a cím szerinti vegyületet sárga olaj formájában kapjuk.
1H-NMR (CDCI3): S = 1/2-2,0 (m, 9H), 20 (s, 0,4H), 2,05 (s, 0,6H), 2,8-2,9 (m, 2H) , 2,9-3,1 (m, 1H), 3,59 (m, 2H), 3,65-3,8 (m, 1H), 3,85 (s, 3H) , 4,2 (dd, 0,4H), 4,35 (dd, 0,6H), 5,8 (d, 0,6H), 6,05 (d, 0,4H), 6,32 (s, 0,6H), 6,35 (s, 0,4H), 6,8 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H) ppm.
56. Példa
2.3- Dihidiro-l-metil-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-én előállítása
5,16 mól metil-magnézium-bromid 25 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatához lg, 2,58 mmól 2,3-dihidro-7-metoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-lH-pirrolo[l,2-a]indol-1-on 25 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát adjuk 0 °C hőmérsékleten. Az elegyet ezen a hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük, 1 n sósavval befagyasztjuk pH = 1-re, és kloroformmal extraháljuk. A szerves kfázist telített nátrium-hidrogén-karbonáttal és telített sóoldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk, és a nyersanyagot szilikagélen tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk. iH-NMR (CDC13): 6 = 1,45-2,0 (m, 5H), 2,0 (s, 3H), 2,3-2,6 (m, 4H) , 3,25 (m, 2H) , 3,7 (s, 2H), 3,8 (s, 2H), 3,9 (s, 2H) , 6,74 (s, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,3-7,6 (m, 5H) ppm.
13NMR (CDCI3): 9,7, 28,4, 29,9, 32,2, 36,0, 52,8, 55,8, 61,4, 107,5, 109,1, 111,8, 112,8, 124,7, 128,9, 129,1, 130,8, 132,2, 135,0, 135,8, 155,7 ppm.
57. Példa
2.3- Dihidro-7-metoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-oxim előállítása
100 mg, 0,26 mmól 2,3-dihidro-7-metoxi-2-[[l-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-on 25 ml etanollal és 25 ml vízzel készített oldatát 54 mg hidroxil-amin-hidrokloriddal és 105 mg nátrium-acetáttal kezeljük ·· ···· · ♦ ·« · • · · · · · · • · ··· ·· ·· • · ·« ·· ····· • · · · ·· ·· · · ·
- 59 szobahőmérsékleten. Az elegyet 24 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük szobahőmérsékletre és az etanolt eltávolítjuk. A maradékot vízzel mossuk, kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, sárga szilárd anyagot kapunk. A sárga szilárd anyagot szilikagél oszlopon tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet diasztereomerek elegye formájában kapjuk.
XH-NMR (CDC13) : <5 = 1,4-2,1 (m, 9H) , 2,9-3,1 (m, 2H) , 3,5-3,7 (m, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,25-4,45 (m, 1H) , 6,8-7,0 (m, 2H), 7,07,2 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H) ppm.
58. Példa
2,3-Dihidro-6-metoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metilén-lH-ciklopent[b]benzofurán-l-on előállítása A cím szerinti vegyületet a 44. példa szerinti módon állítjuk elő, kiindulási anyagként 2,3-dihidro-6-metoxi-lH-ciklopent[b]benzofurán-l-ont használunk. A cím szerinti vegyületet 79 %-os termeléssel kapjuk halványsárga szilárd anyag formájában. Az anyagot etil-acetátból átkristályosítva halványsárga tűket kapunk, amelyek 200 - 201 °C hőmérsékleten olvadnak.
Elemanalízis a C25H25NO3 képletre számítva:
Számított: C % = 77,49, H % = 6,50, N % = 3,61;
Talált: C % = 77,33, H % = 6,51, N % = 3,64.
• · · · · · · · · • · ·· ··:····· ···· · · · · ·· ·
59. Példa
1,2,3,4-Tetrahidro-6-metoxi-2-[[1-(terc-butoxi-karbonil)-4-piperidinil]-metilén]-ciklopent[b]indol-3-on előállítása
A cím szerinti vegyületet a 44. példa szerint állítjuk elő
6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-3-on-ból és 1-(terc-butoxi-kabonilO-piperidin-4-karboxaldehidből. Olvadáspont: 235 - 236 °C (bomlás).
Elemanalízis a C23H28N2O4 képletre számítva: Számított: C % = 69,68, H % = 7,12, N % = 7,07; Talált: C % = 69,67, H % = 6,90, N % = 6,98.
60. Példa
1,2,3,4-Tetrahidro-6-metoxi-2-[[1-(terc-butoxi-karbonil)-4-piperidinil]-metil]ciklopent[b]indol-3-on előállítása mg, 0,31 mmól platina-dioxidot hozzáadunk 610 mg, 1,54 mmól 59. példa szerinti termék tetrahidrofurán/etanol 1:1 arányú elegyével készített oldatához. A kapott elegyet 50 Psi nyomáson hidrogénezzük 7 óra hosszat. A reakcióelegyet diatómaföldön, azaz Celiten keresztül leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítva 550 mg, 90 % cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában. Etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva fehér szilárd anyagot kapunk, amely 192-193 °C hőmérsékleten olvad.
Elemanalízis a c23R30R2°4 képletre számítva: Számított: C % = 69,32, H % = 7,59, N % = 7,03; Talált: C % = 69,40, H % = 7,39, N % = 7,02.
• · · · • ··· ·· ·· • ·« ·· ····· ·· ·· ·· ·
61. Példa
1.2.3.4- Tetrahidro-6-metoxi-2-[[1-(terc-butoxi-karbonil)-4-piperidinil]-metil]-ciklopent[b]indol-3-tion előállítása
244 mg, 0,60 mmól Lawesson-féle reagenst hozzáadunk 400 mg, 1,01 mmól 60 példa szerinti vegyület toluolos oldatához, és a kapott elegyet 80 °C hőmérsékleten 15 percig melegítjük. Az elegyet bepároljuk, a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk.
280 mg, 67 % narancsszínű szilárd terméket kapunk, melyet etil-acetátból átkristályosítva narancsszínű kristályok keletkeznek.
Olvadáspont: 188 -189 °C.
Elemanalízis a C23H3QN2O3S képletre számítva:
Számított: C % = 66,64, H % = 7,29, N % = 6,76; Talált: C % = 66,42, H % = 7,17, N % = 6,59.
62. Példa
1.2.3.4- Tetrahidro-6-metoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-ciklopent[b]indol-3-tion előállítása
7,5 ml trifluor-ecetsavat hozzáadunk 200 mg, 0,483 mmól
61. példa szerinti vegyület 0,85 ml, 7,25 mmól tioanizollal készített oldatához metilén-kloridban 0 °C hőmérsékleten. 1,5 óra múlva az elegyet bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk. A szerves fázist 1 n nátrium-hidroxiddal és telített sóoldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk. A nyers maradékot feloldjuk metilén-kloridban és 0,162 ml, 1,16 mmól trietil-aminban, majd 0,069 ml, 0,58 mmól benzil-bromidot adunk hozzá.
A kapott elegyet 24 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd telített nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, szárítjuk, • · · ♦ · * · ♦ · · · · · · · · • * ·· ·· ···· ···· ·· · · »· · bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, 140 mg cím szerinti vegyületet kapunk narancsszínű szilárd anyag formájában. Etil-acetátból átkristályosítva narancsszínű kristályokat kapunk. Olvadáspont: 180 - 181 °C. Elemanalízis a C25H2gN2OS·0,5H2O képletre számítva: Számított: C % = 72,60, H % = 7,07, N % = 6,77;
Talált: C % = 72,72, H % = 6,88, N % = 6,63.
63. Példa
2,3-Dihidro-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metilén]-lH-pirrolo[l,2-a](tieno[2,3-b]pirrol)-ι-on előállítása A cím szerinti vegyületet a 15. példa szerint állítjuk elő 2,3-dihidro-lH-pirrolo[l,2-a](tieno[2,3-b]pirrol)-1-on-ból és l-benzil-piperidin-4-karboxaldehidből kiindulva.
ÍH-NMR (CDCI3): δ = 1,54 (m, 4H), 1,96-2,1 (m, 2H), 2,1-2,3 (m, 1H), 2,85-3,0 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 4,9 (d, 2H), 6,65 (m, 1H),
6,9-7,1 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H) ppm.
64. Példa
213-Dihidro-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-1H-pirrolo[l,2-a](tieno[2,3-b]pirrol)-l-on előállítása
A cím szerinti vegyületet a 63. példa szerinti vegyület hidrogénezésével állítjuk elő a 28. példa szerint.
ÍH-NMR (CDCI3): δ = 1,3-2,2 (m, 9H), 2,9 (m, 2H), 3,15-3,35 (m, 1H) , 3,5 (s, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,5 (dd, 1H), 6,9 (s, lh), 7,0 (ABq, 2H), 7,3-7,4 (m, 5H) ppm.
• · • · · ·
65. Példa
2,3-Dihidro-7-metoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metilén]-lH-pirrolo[l,2-a](6-azaindol)-1-on előállítása A cím szerinti vegyületet a 15. példa szerint állítjuk elő 2,3-dihidro-7-metoxi-lH-pirrolo[l,2-a](6-azaindol)-1-on-ból és l-benzil-piperidin-4-karboxaldehidből kiindulva.
ÍH-NMR (CDC13): S = 1,5-2,35 (m, 7H), 2,9 (m, 2H), 3,5 (s, 2H),
3,9 (s, 3H) , 4,98 (d, 2H) , 6,75 (m, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 6,92 (s, 1H), 7,2-7,3 (m, 5H), 8,5 (s, 1H) ppm.
66. Példa
3-[[l-Fenil-metilO-4-piperidinil]-etil-amino]-metil-6-metil-indol-2-etil-karboxilát előállítása
2,0 g, 8,7 mmól 3-formil-6-metil-indol-2-etil-karboxilát és l-benzil-piperidin-4-etil-amin elegyét feloldjuk etanol és tetrahidrofurán 1:1 arányú elegyében, és vízmentes nátrium-acetáttal, vízmentes nátrium-szulfáttal és nátrium-ciano-bórhidriddel kezeljük. Az elegyet szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük, leszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisét elválasztjuk, szárítjuk, bepároljuk, sárga olajat kapunk. Az olajat szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, a cím szerinti vegyületet sárga olaj formájában kapjuk.
ÍH-NMR (CDCI3): δ = 1,1-1,35 (m, 2H), 1,4 (t, 3H), 1,5-1,8 (m, 5H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,6 (t, 2H), 2,8 (m, 2H),
3,44 (s, 2H), 4,2 (s, 2H), 4,4 (g, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,14 (s,
1H), 7,2-7,35 (m, 5H), 7,6 (d, 1H), 8,62 (széles s, 1H) ppm.
**« « • · · · t- · · 4« • · · 4 «444444 •••4 44 44 ··4
67. Példa
3-[[1- (Fenil-metil)-4-piperidinil]-etil-amino]-metil-5-metil-indol-2-etil-karboxilát előállítása
A cím szerinti vegyületet a 66. példa szerint állítjuk elő
3-formil-5-metil-indol-2-etil-karboxilátból kiindulva. ÍH-NMR (CDC13): S = 1,42 (t, 3H), 1,3-1,6 (m, 2H), 1,6-1,8 (m, 5H), 2,4 (s, 3H), 2,5-2,7 (m, 2H), 3,0 (t, 2H), 3,05-3,2 (m, 2H), 3,85 (S, 2H), 4,3-4,6 (m, 4H), 7,15 (d, 1H), 7,24 (s, 1H),
7,3-7,5 (m, 5H), 7,53 (s, 1H), 9,85 (széles s, 1H) ppm.
68. Példa
3-[[1-Fenil-metil)-4-piperidinil]-etil-amino]-metil-6-metoxi-indol-2-etil-karboxilát előállítása
A cím szerinti vegyületet a 66. példa szerint kapjuk 3formil-6-metoxi-indol-2-etil-karboxilátból kiindulva.
XH-NMR (CDCI3): δ = 1,1-1,7 (m, 7H), 1,36 (t, 3H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,15 (s, 2H), 4,32 (q, 2H), 6,7-6,8 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 5H) ,
7,5 (d, 1H) ppm.
69. Példa
3-[[1-Fenil-metil)-4-piperidinil]-etil-amino]-metil-6-metil-indol-2-karbonsav előállítása
521 mg, 1,2 mmól 66. példa szerinti vegyület 5 ml dioxánnal készített oldatát 2,0 ml, 0,5 mólos vizes lítiumhidroxiddal kezeljük szobahőmérsékleten. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük egész éjjel, majd 0,9 ml, 2,2 n sósavgázt adunk hozzá dioxánban és szárazra pároljuk. A maradékot vízzel hígítjuk és kétszer extraháljuk kloroformmal. A szerves fázist ···· ·* • · · · · · · • · · · · · · ·· • · · · · · ····· • ··· · · ·· ·· ·
- 65 szárítjuk, bepároljuk, és a cím szerinti vegyületet olaj formájában kapjuk.
3H-NMR (CD3OD): í = 1,35-1,5 (m, 3H), 1,6-1,7 (m, 4H) , 1,8-1,95 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,8 (dt, 2H), 3,05 (t, 2H), 4,1 (s, 2H), 4,4 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,35-7,5 (m, 5H), 7,52 (d, 1H) ppm.
70. Példa
3-[[1-(Fenil-metil)-4-piperidinil]-etil-amino]-metil-5-metil-indol-2-karbonsav előállítása
A cím szerinti vegyületet 3-[[l-(fenil-metil)-4-piperidinil] -etil-amino]-metil-5-metil-indol-2-etil-karboxilát hidrolízisével állítjuk elő a 69. példa szerinti módszerrel.
1H-NMR (CD3OD) : <5 = 1,35-2,0 (m, 9H) , 2,4 (s, 3H(), 2,9-3,15 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 7,1 (d, 1H) , 7,35 (d, 1H), 7,45-7,6 (m, 6H) ppm.
71. Példa
3-[[l-Cfenil-metil)-4-piperidinil]-etil-amino]-metil-6-metoxi-indol-2-karbonsav előállítása
A cím szerinti vegyületet 3-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil) -etil-amino] -metil-6-metoxi-indol-2-etil-karboxilát hidrolízésével állítjuk elő a 69. példa szerint.
3H-NMR (CD3OD): δ = 1,4-1,55 (m, 2H), 1,65-1,8 (m, 3H), 1,8-1,9 (m, 2H), 2,85-2,95 (m, 2H), 3,08 (t, 2H), 3,8 (s, 2H), 4,4 (s, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,4-7,6 (m, 6H) ppm.
- 66 ~ ·*·· ·· • «
72. Példa
1.2.3.4- Tetrahidro-6-metil-2-[2-[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-etil]-pirrolo[3,4-b]indol-3-on előállítása 330 mg, 0,815 mmól 3-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]- etil-amino]-metil-6-metil-indol-2-karbonsav 4 ml dimetil-formamidos oldatát 20 mg, 0,163 mmól dimetil-amino-piridinnel 83 mg, 0,815 mmól 4-metil-morfolinnal és 192 mg, 1 mmól l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloriddal kezeljük és szobahőmérsékleten 19 óra hosszat keverjük. Az elegyet etil-acetáttal kezeljük, nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk. A szerves fázist telített sóval mossuk, szárítjuk, és bepárolva nyersterméket kapunk. A nyersterméket etil-acetáttal eldörzsöljük, és a cím szerinti vegyületet halványsárga szilárd anyag formájában kapjuk. Etil-acetátból átkristályosítva halványsárga szilárd anyagot kapunk, amely 189-191 °C hőmérsékleten olvad.
Elemanalízis a C25H2gN3O·0,3H2O képletre számítva: Számított: C % = 76,41, H % = 7,59, N % = 10,69; Talált: C % = 76,12, H % = 7,23, N % = 10,53.
73. Példa
1.2.3.4- Tetrahidro-5-metil-2-[2-[1-(fenil-metil)-4-
-piperidinil]-etil]-pirrolo[3,4-b]indol-3-on előállítása
A cím szerinti vegyületet a 72. példa szerint állítjuk elő
3-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-etil-amino]-metil-5-metil-indol-2-karbonsavból kiindulva.
·♦·· 99
- 67 Elemanalízis a C24H29N30 képletre számítva: számított: C % = 76,76, H % = 7,78, N % = 11,19; Talált: C % = 76,80, H % = 7,44, N % = 10,72.
74. Példa
1,2,3,4-Tetrahidro-6-metoxi-2-[2-[1-(feni1-metil)-4-piperidinil]-etil]-pirrolo[3,4-b]indol-3-on előállítása A cím szerinti vegyületet a 72. példa szerint állítjuk elő, kiindulási anyagként 3-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-etil-amino]-metil-6-metoxi-indol-2-karbonsavat használunk. 3H-NMR (CDCI3): 6 = 1,2-1,4 (m, 3H), 1,55-1,68 (m, 2H), 1,681,84 (m, 2H), 1,84-2,0 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,64 (5, 2H), 3,82 (s, 3H), 34,36 (s, 2H), 6,8 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,16-7,3 (m, 5H), 7,42 (d, 1H) ppm.
75. Példa
2,3-Dihidro-7-hidroxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil] -metil J-lH-pirrolotl, 2-a] indol-l-on előállítása
1,599 g, 4,12 mmól 2,3-dihidro-7-metoxi-2-[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-metil]-lH-pirrolo[l, 2-a]indol-l-on 95 ml metilén-kloridos oldatát 5,696 g, 41,2 mmól kálium-karbonáttal kezeljük és -78 °C-ra lehűtjük. Hozzácsepegtetünk a lehűtött oldathoz bór-tribromidot, adagolás után a kapott oldatot 0 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd egész éjjel keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet 36 g kálium-karbonáttal és 100 ml vízzel kezeljük, és 1 óra hosszat keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk. 1,652 g sárga szilárd anyagot kapunk, melyet szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítunk. 0,988 g cím szerinti vegyületet kapunk.
·* ·«·« ««94 Λ « · · V *· · * 4 999 ··· · • * 9 · ···«··« • ·· · ·· ··: ·« «
Ezt etil-acetátból átkristályosítva barna kristályokat kapunk. Olvadáspont: 186 - 188 °C.
Elemanalízis a C24H26N2O2·0,1H2O képletre számítva:
Számított: C % = 76,60, H % = 7,02, N % = 7,45; Talált: C % = 76,45, H % = 7,18, N % = 7,38.
76. Példa
2.3- Dihidro-7-acetoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-on előállítása
255 mg, 0,68 mmól 2,3-dihidro-7-hidroxi-2-[[l-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-lH-pirrolo[ 1,2-a] indol-l-on 25 ml metilén-kloridos oldatát 83 mg, 0,81 mmól ecetsavanhidriddel kezeljük, valamint 93 mg, 0,91 mmól trietil-amint adunk hozzá, és szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük. Az elegybe vizet öntünk, és a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, bepároljuk. 244 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehéres szilárd anyag formájában. A szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítva fehér port kapunk, amely 140,5-141,5 °C hőmérsékleten olvad.
Elemanalízis a C26H2gN2O3 képletre számítva:
Számított: C % = 74,97, H % = 6,78, N % = 6,73; Talált: C % = 74,70, H % = 6,72, N % = 6,66.
77. Példa
2.3- Dihidro-l-oxo-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-lH-pirrolo[l,2-a]indol-7-ol-N-metil-karbamát-észter előállítása
252 mg, 0,67 mmól 2,3-dihidro-7-hidroxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-on 75 ml benzolos oldatát 5 mg nátrium-hidriddel és 0,1 ml, 1,62 mmól metil-izocianáttal kezeljük és szobahőmérsékleten 1 óra hsoszat keverjük. Az elegyet vízzel befagyasztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, bepároljuk. 232 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehéres szilárd anyag formájában. A szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk és fehér színű port kapunk, amely 148 -1 50 °C hőmérsékleten olvad.
Elemanalízis a C26H29N3O3 képletre számítva:
Számított: C % = 72,36, H % = 6,77, N % = 9,74; Talált: C % = 72,41, H % = 6,67, N % = 9,67.
78. Példa
1.2.3.4- Tetrahidro-5-metoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metilén]-ciklopent[b]indol-3-on előállítása
A cím szerinti vegyületet a 44. példa szerint állítjuk elő
5-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-3-onból. Olvadáspont: 200 - 201 °C.
Elemanalízis a C25H26N2O2 képletre számítva:
Számított: C % = 75,92, H % = 6,88, N % = 7,08; Talált: C % = 76,04, H % = 6,52, N % = 6,96.
79. Példa
1.2.3.4- Tetrahidro-7-metoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidiníl]-metilén]-ciklopent[b]indol-3-on előállítása
A cím szerinti vegyületet a 44. példa szerint állítjuk elő a 7-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-3-onból kiindulva. Olvadáspont: 239,5-240 °C.
- 70 Elemanalízis a C25H25N2O2·0,2H2O képletre számítva:
Számított: C % = 76,80, H % = 6,83, N % = 7,16;
Talált: C % = 76,72, H % = 6,91, N % = 7,01.
80. Példa
1.2.3.4- Tetrahidro-6,7-dimetoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metilén]-ciklopent[b]indol-3-on előállítása
A cím szerinti vegyületet a 44. példa analógiájára állítjuk elő 6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-3-onból kiindulva. Olvadáspont: 244,5-245 °C.
Elemanalízis a C26H28N2°3'5H2° képletre számítva:
Számított: C % = 73,39, H % = 6,87, N % = 6,58;
Talált: C % = 73,65, H % = 6,87, N % = 6,58.
81. Példa
1.2.3.4- Tetrahidro-6,7-dimetil-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metilén]-ciklopent[b]indol-3-on előállítása
A cím szerinti vegyületet a 44. példa szerint állítjuk elő
6,7-dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-3-onból kiindulva. Olvadáspont: 244-245 °C.
Elemanalízis a C26H28N2O képletre számítva:
Számított: C % = 81,21, H % = 7,34, N % = 7,29;
Talált: C % = 81,20, H % = 7,19, N % = 7,26.
82. Példa
1.2.3.4- Tetrahidro-5-metoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-pipe-ridinil]-metil]-ciklopent[b]indol-3-on előállítása
A cím szerinti vegyületet a 47. példa analógiájára állítjuk elő a 78. példa szerinti vegyületből kiindulva.
Olvadáspont: 179-180 °C ^H-NMR (CDC13): S = 1,21-1,47, 1,66-1,78 (m, 2H)(, 1,91-2,11 (m, 3H), 2,72 (dd, 1H), 2,89-2,95 (m, 2H), 3,04-3,06 (m, 1H),
3,25 (dd, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 6,78 (d, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,22-7,31 (m, 6H) , 8,87 (s, 1H) ppm.
83. Példa
1.2.3.4- Tetrahidro-7-metoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-ciklopent[b]indol-3-on előállítása
A cím szerinti vegyületet a 47. példa szerint állítjuk elő a 80. példa szerinti vegyületből kiindulva.
Olvadáspont: 213-214 °C.
Elemanalízis a C25H28N2°2 képletre számítva:
Számított: C % = 77,29, H % = 7,26, N % = 7,21;
Talált: C % = 76,73, H % = 7,19, N % = 7,26.
84. Példa
1.2.3.4- Tetrahidro-6,7-dimetoxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-ciklopent[b]indol-3-on előállítása
A cím szerinti vegyületet a 47. példa szerint állítjuk elő a 80. példa szerinti vegyületből kiindulva.
Olvadáspont: 215,5-216,5 °C.
Elemanalízis a C26H3QN2O3 képletre számítva:
Számított: C % = 74,61, H % = 7,22, N % = 6,69;
Talált: C % = 74,42, H % = 7,19, N % = 6,66.
85. Példa
1.2.3.4- Tetrahidro-6,7-dimetil-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-ciklopent[b]indol-3-on előállítása
A cím szerinti vegyületet a 47. példa analógiájára « · · ·
állítjuk elő a 81. példa szerinti vegyületből.
Olvadáspont: 191-192 °C.
Ífí-NMR (CDC13) : 6 = 1/38-1,54 (m, 4H) , 1,68-1,80 (m, 2H) , 1,93-
2,05 (m, 3H) , 2,35 (s, 3H), 2,38 (S, 3H) , 2,70 (d, 1H), 2,87-
2,94 (m, 2H) , 3,05- -3,08 (m, 1H) , 3,25 (dd, , 1H), 3, 52 (s, 2H),
7,20- -7,33 (m, 6H) , 7,41 (s, 1H) , 9,56 (s, 1H) ppm.
86. Példa
1,2,3,4-Tetrahidro-6-hidroxi-2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-ciklopentfb]indol-3-on előállítása 200 mg, 0,51 mmól 1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-2-[[1-
-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-ciklopent[b]indol-3-on és 30 ml 48 %-os hidrogén-bromid elegyét 3,5 óra hosszat melegítjük 110 °C-ra. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, és pH = 8-ig telített nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá. A kapott elegyet leszűrjük, a vizes szűrletet etanollal extraháljuk, a kapott elegyet leszűrjük. Vizes Na2S2O4-et adunk az etanolos szűrlethez, és a halványbarna kapott oldatot bepároljuk. A maradékot vízzel és forrásban lévő etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist egyesítjük, és vízzel, telített sóoldattal mossuk, szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, 100 mg sárga szilárd cím szerinti vegyületet kapunk. Etanolból átkristályosítva halványsárga szilárd anyag keletkezik.
Olvadáspont: 250 - 252 °C.
Elemanalízis a C24H25N2O2·0,25H2O képletre számítva: Számított: C % = 76,06, H % = 7,05, N % = 7,39; Talált: C % = 76,27, H % = 6,67, N % = 7,36.
87. Példa
2,3—Dihidro—6—metoxi-2—[[1-(fenil—metil)—4—piperidi— nil]-metil]-lH-ciklopent[b]benzofurán-l-on előállítása 110 mg, 0,104 mmól 10 %-os palládium csontszén és 70 ml
58. példa szerinti vegyület 1 térfogat% koncentrációjú sósav etanollal készített elegyét Parr Shaker-en hidrogénezzük 50 psi nyomáson 11 óra hosszat. Az elegyet Celiten leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot etil-acetátban feloldjuk. A szerves fázist 10 %-os nátrium-hidroxiddal, telített sóoldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A maradékot szilikagél kromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként 5 % metanol diklór-metános elegyét használjuk. 260 mg, 64 % cím szerinti vegyületet kapunk fehéres szilárd anyag formájában. Etil-acetát—hexán elegyéből átkristályosítva a minta fehér szilárd anyag, amely 137 - 138 °C hőmérsékleten olvad.
Elemanalízis a C25H27NO3 · 1/4 H2O képletre számítva: Számított: C % = 76,21, H % = 7,03, N % = 3,55; Talált: C % = 74,42, H % = 7,19, N % = 6,66.

Claims (11)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. (I) általános képletű vegyületek, ahol
    P jelentése (a) képletű csoport,
    A gyűrű jelentése benzo-, tieno-, pirido-, pirazino-, pirimido-, furano-, szelendő- vagy pirrolo-csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, benzil-csoport, fluoratom vagy cianocsoport,
    R3, R4, R5 és R6 egymástól függetlenül lehet hidrogénatom,
    1-6 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi-, fenoxi-, hidroxil-, fenil-, benzil-csoport, halogénatom, nitro-, cianocsoport, COOR9, CONHR9, NR9R10, NR9COR10 általános képletű csoport, vagy adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy S0pCH2“fenilcsoport, ahol p értéke 0, 1 vagy 2; piridil-metoxi- vagy tienil-metoxi-csoport, ahol a fenilcsoport a fenoxi-, benziloxi-, fenil- és benzalcsoportokban és a piridil- és a tienil-csoport a piridil-metil-oxi- és tienil-metoxi-csoportban adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, ciano-, nitro- vagy hidroxilcsoporttal, vagy
    R2, R3, R4, R5 és R6 közül kettő a szomszédos szénatomhoz kapcsolódik, és ezzel a szénatommal együtt öt- vagy hattagú gyűrűt képez, ahol a gyűrű atomjai lehetnek szén-, nitrogén- vagy oxigénatom, például metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoport vagy laktámgyűrű;
    • * · • · ·· · · ····· ···· ·· · · ·· ·
    - 75 R9 és R10 egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy NR9R10 egy 4-8 tagú gyűrűt képez, ahol a gyűrű egyik atomja nitrogénatom és a többi lehet szén-, oxigén- vagy nitrogénatom, vagy NR9COR10 együtt
    4-8 tagú ciklusos laktámgyűrűt képez;
    G jelentése szén- vagy nitrogénatom,
    E jelentése szén, nitrogén-, oxigén- vagy kénatom, szulfoxid vagy szulfon-csoport, a B gyűrűben lévő szaggatott vonal egy kettőskötést mutat úgy, hogy a B gyűrű két kettőskötést tartalmaz, és a B gyűrűben lévő szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettőskötést jelent, úgy, hogy a D gyűrű egy vagy két kettőskötést tartalmazhat;
    az egyenes szaggatott vonalak, melyek egyrészt RÍí-et kötik össze, másrészt a P atomot hordozó szénatomot kötik össze, illetve X-hez kapcsolódnak a D gyűrűben, adott esetben jelenlévő kettőskötést jeleznek;
    a D gyűrű 1-3-helyzetében lévő bármelyik szénatom adott esetben nitrogénatommal helyettesíthető, ha ez a szénatom karbonilcsoporttal szomszédos, amelynek a szénatomja a D gyűrű 1-, 2- vagy 3-helyzetében van, úgy, hogy a D gyűrű egy laktámgyűrűt képez;
    X jelentése oxigén-, kénatom, NORÍ, hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy X csak akkor kötődik kettőskötéssel D gyűrűhöz, hogyha az a tag, amelyhez kapcsolódik a D gyűrűben, az szénatom, és X oxigén-, kénatom vagy NORÍ;
    • · ·· ···« ·· ·· • · · · * • · ··· ·· ·· • · ·· ·· ····· ···· ♦ · · · ·· ·
    R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, q jelentése 1-2 közötti egész szám;
    n értéke 1-3, ha D laktámgyűrű, és n értéke 0-3, ha
    D jelentése 1aktámgyűrütői eltérő;
    M jelentése szén- vagy nitrogénatom;
    L jelentése fenil-, fenil-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, cinnamil- vagy piridil-metil-csoport, ahol a fenilgyűrű a fenilt tartalmazó csoportban, például a fenil- vagy fenil(1-6 szénatomos alkil)-csoportban adott esetben 1-3 szubsztituenssel lehet helyettesítve, mégpedig 1-6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoporttal vagy halogénatommal;
    R11 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, vagy oxigénatom;
    r12 és R13 egymástól függetlenül hidrogén- vagy fluoratom, hidroxil-, acetoxi-, mezilát, tozilát-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy R12 és R13 az atomokkal együtt, melyekhez kapcsolódik, ha mind R12 és R13 szénatomhoz kapcsolódik, akkor egy 3-, 4- vagy
    5-tagú gyűrűt képez, ahol a gyűrű minden atomja szénatom vagy oxigénatom;
    R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, ahol az 1 - 6 szénatomos alkoxicsoport nem kapcsolódik ahhoz a szénatomhoz, amely a nitrogénatommal szomszédos, 1-6 szénatomos • · • · • · • · · · • · » • ·
    - 77 alkoxi-karbonil- vagy 1-6 szénatomos alkil-karbonilcsoport, vagy r8 és RÍ2 azokkal az atomokkal együtt, melyhez kapcsolódnak, egy telített 4-7 szénatomos karbociklusos gyűrűt képeznek, ahol az egyik szénatom adott esetben oxigén-, nitrogén- vagy kénatommal lehet helyettesítve, azzal a megkötéssel, hogy:
    (a) ha E szén-, nitrogén-, oxigén- vagy kénatom vagy szulfoxid- vagy szulfon-csoport, akkor G szénatom; (b) ha G nitrogénatom, akkor E szén- vagy nitrogénatom; (c) ha E és G mind a kettő nitrogénatom, vagy ha G szénatom és E oxigénatom, kénatom, szulfoxid- vagy szulfoncsoport, akkor R2 nincs jelen, (d) az 1, 2 és 3-as helyzetben a D gyűrűben az atomok maximum egy kettőskötéssel kapcsolódnak; (e) ha R11 oxigénatom, akkor kettőskötéssel kapcsolódik a D gyűrűhöz, ha R11 oxigéntől eltérő, akkor egyszerű kötéssel kapcsolódik a D gyűrűhöz; (f) ha X és RÍÍ egyaránt oxigénatom és kettőskötéssel kapcsolódik az 1- és 3-helyzetben lévő szénatomokhoz a D gyűrűben, vagy a 3- és l-helyzetben a D gyűrűben, akkor a 2-helyzetű szénatom a D gyűrűben nitrogénnel van helyettesítve; (g) X abban a helyzetben kapcsolódik a D gyűrűn, amely szomszédos azzal a helyzettel, amelyikhez a P-t tartalmazó szénhidrogén kapcsolódik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol
    E jelentése szén- vagy nitrogénatom,
    G jelentése nitrogénatom;
    A gyűrű benzo-, pirido- vagy tieno-gyűrű;
    - 78 R3, R4, R5 és R8 közül kettő hidrogénatom, és a másik kettő hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, benziloxi-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, hidroxi-, acetoxi-, N-metil-karbamát-észter, N-etil-karbamát-észter vagy fluoratom, amino-, metil-amino-, dimetil-amino-, acilamino-, benzoil-amino-, pirrolidinil-, piperidinil-, morfolinil- vagy benzilamino-csoport
    X jelentése kén- vagy oxigénatom, és a D gyűrű 1-es helyzetében lévő szénatomhoz kapcsolódik, és
    R2, R11, R12 és R13 egyaránt hidrogénatom;
    és a szénhidrogénlánc, melyhez P kapcsolódik, a D gyűrűhöz egyszeri- vagy kettőskötéssel kapcsolódik, és
    P (b) képletű csoport.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy E jelentése szénatom.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R3, R4, R5 és R8 közül kettő hidrogénatom, és a másik kettő jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, benziloxi-, metoxi-, etoxi-, propiloxi-, hidroxi-, tozil-oxi-, acetoxi-csoport, N-metil-karbamát-észter, N-etil-karbamát-észtercsoport vagy fluoratom.
  5. 5. Az 1. igénypont szerint vegyület, azzal jellemezve, hogy G jelentése szénatom, E nitrogénatom, kén- vagy oxigénatom; az A gyűrű benzo-, pirido- vagy tieno-csoport, R3, R4, R5 és R8 közül kettő hidrogénatom, és a másik kettő hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, benziloxi-, metoxi-, etoxi-, propil-oxi-, hidroxi-, tozil-oxi-csoport, fluoratom, acetoxi-, * · · ·· · * • · ·· · * ··*·· ···» ·· · * ♦· ·
    -79N-metil-karbamát-észter, N-etil-karbamát-észter, amino-, metil-amino-, dimetil-amino-, acil-amino-, benzoil-amino-, pirrolidinil-, piperidinil-, morfolinil- és benzilamino-csoport; X jelentése oxigénatom vagy kénatom, és a D gyűrű 1es helyzetében lévő szénatomhoz kapcsolódik; R2, R11, R12 és R13 jelentése egyaránt hidrogénatom, és a szénhidrogénlánc, melyhez P kapcsolódik, egyszeri vagy kettőskötéssel kapcsolódik D gyűrűhöz, és P jelentése (b) képletű csoport.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R3, R4, R5 és R6 közül kettő hidrogén és a másik kettő hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, benziloxi-, acetoxi-csoport, N-metil-karbamát-észter, N-etil-karbamát-észter, hidroxi-, toziloxi-csoport vagy fluoratom.
  7. 7. A 4. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a D gyűrű 2-es helyzetében lévő szénatom nitrogénnel van helyettesítve úgy, hogy D gyűrű 6-laktám.
  8. 8. A 3. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy E jelentése szénatom, G jelentése nitrogénatom, A gyűrű benzogyűrű és X oxigénatom.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy X a D gyűrű 1-es helyzetében lévő szénatomhoz kettőskötései kapcsolódik.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy n értéke 0, M jelentése szénatom, L jelentése benzil- vagy fluor-benz i1-csoport.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve,
HU91406A 1990-02-08 1991-02-07 Novel tricyclic-cyclic amines as cholinesterase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing them HUT70051A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47692890A 1990-02-08 1990-02-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU910406D0 HU910406D0 (en) 1991-08-28
HUT70051A true HUT70051A (en) 1995-09-28

Family

ID=23893824

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU91406A HUT70051A (en) 1990-02-08 1991-02-07 Novel tricyclic-cyclic amines as cholinesterase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing them

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0441517A3 (hu)
JP (1) JPH07119214B2 (hu)
KR (1) KR950013562B1 (hu)
CN (1) CN1054600A (hu)
AU (1) AU631723B2 (hu)
BR (1) BR9100519A (hu)
CA (1) CA2035805C (hu)
CS (1) CS29991A2 (hu)
DE (1) DE9101348U1 (hu)
EG (1) EG19644A (hu)
FI (1) FI910592A (hu)
HU (1) HUT70051A (hu)
IE (1) IE910402A1 (hu)
IL (1) IL97140A (hu)
NO (1) NO177534C (hu)
NZ (1) NZ237040A (hu)
PL (2) PL167078B1 (hu)
PT (1) PT96681A (hu)
TW (1) TW197442B (hu)
YU (1) YU21391A (hu)
ZA (1) ZA91916B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2807577B2 (ja) * 1990-06-15 1998-10-08 エーザイ株式会社 環状アミド誘導体
EP0475908A1 (de) * 1990-09-14 1992-03-18 Ciba-Geigy Ag Chromogene Lactamverbindungen und ihre Herstellung und Verwendung
TW263504B (hu) 1991-10-03 1995-11-21 Pfizer
TW248556B (hu) * 1993-01-18 1995-06-01 Takeda Pharm Industry Co
US5620973A (en) * 1993-11-30 1997-04-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tetracyclic condensed heterocyclic compounds and their use
CN1572299A (zh) 1998-09-30 2005-02-02 武田药品工业株式会社 改善膀胱排泄能力的药物
ATE479686T1 (de) 2002-10-30 2010-09-15 Merck Frosst Canada Ltd Pyridopyrrolizin- und pyridoindolizinderivate
US7662831B2 (en) 2006-07-27 2010-02-16 Wyeth Llc Tetracyclic indoles as potassium channel modulators
US7601856B2 (en) 2006-07-27 2009-10-13 Wyeth Benzofurans as potassium ion channel modulators
WO2012038966A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Tyche Industries Ltd. Process for the preparation of donepezil intermediate
JOP20200030A1 (ar) * 2017-09-07 2020-02-12 Eisai R&D Man Co Ltd مركب خماسي الحلقة
EA202191966A1 (ru) 2019-03-05 2021-12-08 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Пентациклическое гетероциклическое соединение
AU2020233452A1 (en) 2019-03-05 2021-09-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Salt of pentacyclic compound and crystals thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3910947A (en) * 1969-07-24 1975-10-07 Sandoz Ag Preparation of imidazo{8 2,1-a{9 isoindoles
IT1199076B (it) * 1984-03-01 1988-12-30 Consiglio Nazionale Ricerche Derivati della fisostigmina con proprieta'di inibizione della aceticolinesterasi e relativo procedimento di produzione
US4563469A (en) * 1984-07-20 1986-01-07 Warner-Lambert Company Derivatives of N-[2-(tetrahydro-3,5-dioxo-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)ethyl]amine as cognition activators
EP0187619A3 (de) * 1985-01-03 1987-08-26 Ciba-Geigy Ag 1,3-disubstituierte Tetrahydropyridine
US4791107A (en) * 1986-07-16 1988-12-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use
US4778812A (en) * 1987-06-12 1988-10-18 American Home Products Corporation 2,3-dihydro-9-methyl-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-1-amines and derivatives thereof
EP0351283A1 (fr) * 1988-07-12 1990-01-17 Synthelabo Dérivés de [(pipéridinyl-4) méthyl]-2 dihydro-2,3 1H-isoindole et tétrahydro-2,3,4,5 1H-benzazépines, leur préparation et leur application en thérapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
IL97140A (en) 1995-07-31
KR910015580A (ko) 1991-09-30
PL167078B1 (pl) 1995-07-31
YU21391A (sh) 1994-01-20
HU910406D0 (en) 1991-08-28
FI910592A0 (fi) 1991-02-07
EP0441517A3 (en) 1992-08-19
PT96681A (pt) 1991-10-31
CN1054600A (zh) 1991-09-18
CS29991A2 (en) 1991-09-15
EP0441517A2 (en) 1991-08-14
NO177534C (no) 1995-10-04
IE910402A1 (en) 1991-08-14
BR9100519A (pt) 1991-10-29
NZ237040A (en) 1993-10-26
NO910473D0 (no) 1991-02-07
NO177534B (no) 1995-06-26
TW197442B (hu) 1993-01-01
PL288977A1 (en) 1992-01-13
JPH04234845A (ja) 1992-08-24
CA2035805C (en) 1995-06-27
PL166757B1 (pl) 1995-06-30
AU7087991A (en) 1991-08-29
JPH07119214B2 (ja) 1995-12-20
AU631723B2 (en) 1992-12-03
IL97140A0 (en) 1992-05-25
FI910592A (fi) 1991-08-09
EG19644A (en) 1995-08-30
ZA91916B (en) 1992-09-30
KR950013562B1 (ko) 1995-11-09
DE9101348U1 (de) 1991-06-06
NO910473L (no) 1991-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5100902A (en) 1,2-benzisoxazole compounds
DK167572B1 (da) 6-substituerede 4-aminotetrahydrobenzoec,daaindoler, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne indoler
US5574046A (en) Heteroaryl amines as novel acetylcholinesterase inhibitors
HU224197B1 (hu) Alfa2-receptorokra ható imidazolszármazékok
HUT70051A (en) Novel tricyclic-cyclic amines as cholinesterase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing them
CA2223472A1 (en) Therapeutic agents
US20090306144A1 (en) Pyridine derivatives of alkyl oxindoles as 5-ht7 receptor active agents
KR100309215B1 (ko) 항정신병제로서의피리딘이미닐-1,2-벤즈이속사졸및-벤즈이소티아졸
US5428043A (en) Tricyclic-cyclic amines as novel cholinesterase inhibitors
US5641785A (en) Oxazoloquinolinone derivatives, their preparation and their therapeutic application as inhibitors of monoamine oxidase
EP0780388B1 (en) 5HT1Dalpha and 5HT2A ligands
HU203098B (en) Process for producing polycyclic quinoline- naphtiridine-and pyrazino-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
JPH0720933B2 (ja) インダノピロリジンカルバメート
US4960767A (en) Isoxazolobenzoxazepines
JPH0342276B2 (hu)
HU182470B (en) Process for preparing 6,7-benzomorphan derivatives
EP0505379B1 (en) Muscarinic receptor antagonists
EP1256583A1 (fr) Dérivés de pyrimidin-4-ones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
KR20020081146A (ko) 피리미딘-4-온 화합물, 이들을 제조하는 방법 및 이들을함유하는 약제학적 조성물
CZ299029B6 (cs) Smesi piperidinylaminomethyltrifluormethyl-cyklických etherových sloucenin, zpusoby a meziprodukty pro jejich výrobu
EP1535912A1 (en) Muscarinic agonists
JP2002201177A (ja) 三環式縮合複素環誘導体、その製造法および用途

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee