PT96681A - Processo para a preparacao de aminas triciclicas-ciclicas uteis como inibidores da colinesterase - Google Patents

Description

Este pedido de patente é uma continuação-em-parte do pedido de patente dos E.U.A. No. de Série 07/476.928, apresentado em 8 de Fevereiro de 1990. 0 presente invento relaciona-se com aminas tricíclicas-"•cíclicas da fórmula 1 indicada ma is abaixo, e com sais farmacêuticamente aceitáveis desses compostpos. Os compostos da fórmula 1 são inibidores da colinesierase e sSo úteis para melhorar a memória em doentes sofrendo de demencia e de doença de Alzheimer. A doença de Alzheimer encontra-se associada à degene-rescencia dos neurónios colinérgicos na cérebro anterior basal que desempenham um papel fundamental nas funções cognitivas, incluindo a memória. Becker etg sJL·, Drug Development Research, 12, 163-195 (1988). Como resultado dessa degenerescência, doentes sofrendo da doença apresentam uma acentuada redução na síntese da aceti icol ina, actividade da colina acetiltransferase, aciivids.de da acetiIcolxnesterase e libertação da colina. É sabido que os inibidores da acetiIcolinesierase são eficazes para a melhoria da actividade colinérgica sendo úteis na melhoria dos doentes de Alzheimer. Ao inibir o enzima acetiIcoli-nestera.se, estes compostos aumentam o nível da aceti Icol ina neurotransmissora no cérebro melhorando desse modo a memória. Becker etg al-; SUB£S, referem que as alterações do comportamento que se seguem á. inibição da col inestera.se parece coincidirem com os níveis de pico previstos da acetiIcolina no cérebro. Os autores também discutem a eficácia dos três inibidores conhecidos da acetiIcolinesterase fisostigmina, metrifonato e tetrahidroami-noacridina. 0 presente invento relaciona-se com compostos da fórmula

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^ j j j n i) »i ‘ *

ern qu© P é /ΓΛ.

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Anel A é benzo, t-ieno, pi rido, pirazi no, p.i ri mi do, f urano, se leno lo ou pirrolo,* é hidrogénio, (C^-C^)alquilo, benzilo, fluoro ou cfano,* ί

R'"\ R , R‘“‘ e R“' são cada um deles independer)temente selec-cionados de entre hidrogénio, (C,-C3 alcoxi, benziloxi, íenoxi, 1 fe q q h idr ox i , f en i 1 o, benz i 1 o, ha 1 o, n i ir o, c i ano, COOR” , CONHR" q 1 ã q 1Λ NR R~ ", NR“ CuR" , CCt “C^.Jalqui .lo substituído f acu.1 ta ti vamente com de 1 a 3 átomos de fluoro,* SO CH_-fenilo em que p é O, í ou 2;

p Z p i r i d i 3. me t i I ox i ou t i sn i .1 metox i j em que as po r ç ões f en i 1 o dos referidos grupos fenoxi, benziloxi, fenilo e benzi lo, e as porções piridilo e iienilo dos referidos piridiImetiloxi e t ieni Imeti loxi podem ser facultativamente substitui-das com 1 ou 2 substi í-uintes selecc ionados independen temente de entre halo, <'.Cx -C.. lalqui Io, trif luorometilo, C CR ~C , )a 1 coxi , ciano, nitro e J. 4 1 4 hidroxi; ou dois de entre R~, R""', R ' , R" e R‘",‘ estão ligados aos átomos de carbono adjacentes e formam, juntamente com os referidos átomos de carbono adjacentes, um anel saturado com 5 ou 6 membros em que cada átomo do referido anel é carbono, azoto ou oxigénio (por exemplo um grupo metilenedioxi ou etilenedioxi ou um anel lactámico); q i n R" e R"' são cada um deles independentemente seleccionados q 1 n de entre hidrogénio e (C^~C^lalquilo, ou NR~R““ em conjunto formam um anel com 4 a S membros em que um átomo do anel é azoto q j f» e os outros são carbono, ou NR“CÕR"" em conjunto formam um anel lactámico cíclico com 4 a 8 membros; S ê carbono ou azoto; E ê carbono, azoto, oxigénio, enxofre, sulfóxido ou sulfona; A linha tracejada curva no anel 8 representa uma dupla ligação, de modo ao anel B conter duas duplas ligações, e a linha

tracejada curva no anel tiva, de modo ao anel D D representar uma ligação dupla faculta-poder conter 1 ou 2 duplas ligações; 1igação, X ao anel a meares em sta -1 g a d o e cada uma das linHas tracejadas 1 1 respectivamentej R“", o carbono ao qual P e 0 representa um dupla ligação facultativa;

pode ser c a rbono carbono o amai D o carbono em qualquer uma das posições 1-3 do anel D facultativamente substituído por azoto quando esse 0 condição de que quando o rrtem.bro S i NOR1; h i d r ogén i o ou (C i ·-( X se encontra duplamente ligado do anel D ao qual está ligado é -} a 1 o u x 1 o; c om a b ao ane j. D a ρ ο π a. 5 carbono e X é 0 ; NCR1. se encontra a cj j a c e n t e a o grupo ' carbonil o; cujo /ín tomo de se encontra na posição .1., 2 ou 3 do anel D} de modo a é um anel 1 actâmico; R” é hidrogénio ou CC^“í-;)a.1 qui.1 o; q é um número inteiro de 1 a 2; n é um número inteiro de 1 a 3 quando o anel D é anel iactâmico e n è um número inteiro de 0 a 3 quando o anel D não é um anel Iactâmico; M é carbono ou asoto; L é fenilo, feni 1 -CC-C,_>a 1 qui 1 o, cinamilo, ou piridil· x b metilO/ em que as porções fenilo do referido fenilo e do fenil· :om •<C,-C,.. lalquilo podem ser substituídas facultativamente 1 o subs ti tu i n tes 1 se1ec c i onados i ndependentemente de

'Vv-, - ' ^-W-·· .^rv-.w-í-r^v ·- iCl Cg ia 1 qu i 1 O f í C— C _ lalcox X D i , c c 1 1 o lalcox :ic.a. rboni1 o, r'CrC4! a X ~~ qui lca.rboni.lo ou ha1o; r,l 1 h é h i d ν' o g é n i o , ha 1 O / hidro xi , <cr C, 4 1 alqui 1 o, <:CÍ -C,) ale ox X ou oxigénio; r. 12 de les sntems nt R θ R “* são cada um 1 ndep end s selecc io- nados de entr & hidrogénio, fluoro .· hidrox :i, aceiox :i, mes i1a .to, tos 1 lato ' <C1 -c ^ia1qui1o, e <ci -c, 4 lai coxi; ou R ““ e Ff' pOQSÍft j em 1 ·"* c on j un to c om 03 átomos aos quai 3 s tão Ii ga idos , quan idO ambos R’"'" í -·' & R “ estão ligados aos átomos de carbono, formar um anel com três, quatro ou cinco membros em que cada átomo do referido anel é carbono ou oxigénio. 7 ,q R e R" são cada um deles independentemente seiecctonados de entre hidrogénio, (C^-Cg lalquilo, (Cj -Cg laicoxi , em que o referido (Cj -Cg laicoxi não est-â ligado ao carbono que se encontra adjacente ao azoto; (C,-CL-le.lcoxxcarboni lo, e (C.-C,-lalqui Icarbo- 1 b 1 b n i 1 o 8 .. 12. ou R e R , juntamente com os á t o ia o s ao qual estão ligados, formam um anel carbociclico saturado contendo 4 a 7 carbonos em que um dos referidos átomos de carbono pode ser facultativamente substituído com oxigénio, azoto ou enxofre; com a condi cão de que (a) quando E á carbono, azoto, oxigénio, enxofre, sulfóxido ou sulfona, então õ é carbono; <b> quando Θ é azoto, então E é carbono ou azoto; e (cl quando tanto E como S são ambos azoto, ou Θ é carbono e E é oxigénio, enxofre, sulfóxido ou sulfona, então está ausente; (dl cada um dos átomos nas posições 1, 2 e 3 do anel 0 podem ser ligados por não mais do que uma dupla ligação; 1 1 <e! quando R“" ê oxigénio ele está ligado duplamente ao anel D e .11 quando RJ-J· é diferente de oxigénio ele está ligado simplesmente ao anel D; Cf) quando ambos X e Ρ'ΙΑ são oxigénio e se encontram ligados duplamente aos carbonos nas posições "1" e "3", respeeti-vamente, do anel D, ou posições "3" e respectivamenie, do anel D, então o carbono na posição "2" do anel 0 é substituído por azoto; e (g) X encontra-se ligado â posição no anel D que está adjacente á posição â qual o substituinte hidrocartooneto contendo P está ligado. 0 presente invento também se relaciona com os sais de adição de ácido farmacêuticamente aceitáveis de compostos da fórmula 1'. Exemplos desses sais de adição de ácido farroacêuticandente aceitáveis são os sais de ácido clorídrico, ácido p-tolue-nessulfónico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido salicílico, ácido oxálico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido meianessulfónico, ácido tartárico, ácido p—toluoil tar tá r i c o, e ã c ido mandé1i c o.

Este invento também se relaciona com uma composição farmacêutica para a inibição da colinestera.se compreendendo um composto da fórmula I ou um seu sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável, e um veículo farmacêuticamente aceitável.

Este invento também se relaciona com um método para a inibição da col1nesterase num mamífero compreendendo a administração a um mamífero de uma quantidade de um composto da fórmula I ou de um seu sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável eficaz para a inibição da colinesterase.

Este invento também se relaciona com um método para melhorar a memória ou tratamento ou prevenção da doença de Alzheimer num mamífero compreendendo a administração a um mamífero de uma quantidade de um composto da fórmula I oude um seu sal ο .. ' .,. ? Ο Λ^

Ci© clCÍ X ÇclΟ d© clC .1,clΟ Τ cl Τ'ΓπClC liL-íΤ,· X Ccl ίι'ί©ηt.·© ClC.©:T.·clV© .1 © ? 1 CClc! para Cl melhoria da memória ou prevenção da doença de Alzheimer. A expressão "mamífero", tal como é aqui usada, inclui os seres humanos. A expressão "halo", tal como é aqui usada, inclui cloro, bromo ou fluoro. A expressão "CC^-C^l alquiIcarbonilo", tal como é aqui usada, refere-se a um substituinte da fórmula 0

V ©m que R é CC^-C^) alqui. 1< A expressão "feniIcarbonilo" , tal como é aqui usada, refere-se a um substituinte da fórmula V anteriormente referida, ~y em que Ff á f eni lo. A expressão "(C,-C,) alcoxicarbonilo" refere-se a um 1 M· -y substituinte da fórmula V anteriormente referida, em que R* é CC^-C^) alcoxi. 10

A expressão " (C^ -C^) alcoxiearboni lo" , tal como é aqui usada, refere-se a um substituinte da fórmula V anfceriormenie referi da, em que R' é < C, -C) a 1 c ox i .

1 D A expressão "(Cj-Cc> alquiIcarbonilo", tal como é aqui usada, refere-se a um substituinte da fórmula V anteriormente 7 refer ida, em que R' é C C1 -C._ > a 1 qui 1 o. I o

Compostos preferidos deste invento são compostos da fórmula I anteriormenie referida, em que E é carbono ou azoto, G é azoto, o anel A é benzo, pi rido ou tieno, dois de entre R'"', R , R'~ © R'"' são hidrogénio e os outros dois são seleccionados inde-pendentemente de entre hidrogénio, meti lo, etilo, propilo, me toxi, e tox i, pr op i1ox i, henz i1ox i, h id r ox i, tos i1ox i, f1uoro, acetoxi, éster N-etilcarbamato e éster N~metilcarbamato,‘ X é oxigénio ou enxofre e encontra-se ligado ao carbono na posição "1" do anel D, cada um de entre R~", RJ‘''', e R1é hidrogénio, a cadeia hidrocarboneto à qual P se encontra ligado tem uma ligado simples ou dupla ao anel D, e P é λ Λ Λ1 \-f C6H5

Outros compostos preferidos deste invento são os que têm a fórmula 1 anteriormente referida, em que E é carbono, azoto, enxofre ou oxigénio, G é carbono, o anel A é benzo, pi rido ou tieno, dois de entre R’-"', R', R’“' e R1"' são hidrogénio e os

X ι * 1r

outros dois são seleccionados independeutemente de entre hidrogénio, metiio, ©tilo, propilo, metoxi, etoxi, propilox.it benziloxi, acetoxi, âst-er N—etx lcarba.me.to, ester N—me*?..i Icaròamac-o, f tihroxi , tosiloxi e fluoro, X é oxigénio ou enxofre e encontra-se ligado 2 3 3 ao carbono na posição " 1" do anel D, cada um de entre R4", R 1 p J: R"4" e R““ é hidrogénio, a cadeia hicirocarboneto â qual P se encontra ligado tem uma ligação simples ou dupla ao anel D, e P é

Compostos preferidos específicos do invento sãoI 2.3- dihidro-2-£· Hl — C feni Imeti .1 >-4~p.iper idini 1 Emeti lene-lH-pirrolo-E 1,2~a 3 i ndo 1 - í -ona 213,-'d.ihidro-/-metoxi —2— £ £ 1 — ( f eni Imeti 1)—4·—pipspidini 1.1 meti 1 ene.1 — -í H-p i r ro1o £1,2-a1indo1-i-ona! 2.3- dihidro-6 .· 7-dimetoxi-.2-£ £ 1 -i f eni 1 met i 1>-4-p iperidini1Jmet i 1 e-ne 3 - i H-p i r r o 1 o L 3., 2-a 3 i ndo 1-1 -ona;

2.3- dihidro~7-f luoro-2-C í l-( feni Imeti .1 >~4~pipe ridini 1 Imeti lenell--1H-p i r ro1o £1,2-a 3 i ndo1-1-ona J 2.3- dihidro-7-meti1-2-ECl — CfeniImeti11-4-piper idini13meti lene3--1 H-p .i. r r o 1 o £ 1,2-a 3 :!. ndo 1-1 -ona 2.3- dibidro~6-meti 1-2-E £ í - ( feni Imeti l )-4-p.iper idini 13 me ti lene3--1H-p i r ro1o£ 1,2-a 3 i ndo1-1-ona; IH-pirroloE1 2.3- d i h i d r α-8-meti1-2-£ C1-< f en i1me ti1)-4-p i pe ridinil]me i i1ene 3-, 2-a 3 i ndo 1 -1 -ona. j Τί· ^ ' S0 λ 2.3- dihidro-S-metoxi-2-C Ε 1 -< f eni Imeti 1)-4-piper idini I 3meti 1 ene3--1H-p xr ro1o r1,2-a 3 indo1-1-ona; 2,3“dihidro“7“benzi loxx~2~E £ l-E f eni Imeti13-4-piperidini 3.3 me ti Iene 3 - i H-oi r r o 3, o £ 1,2-a 3 i ndo I -1 -ona! 2.3- dihidro-7~etoxi-2~£ E í-(fenilrneti 13-4-piperidini 13meti lene3~ - 3. H-p i r ro 1 o E 3,, 2-a 3 i ndo 1 - í -ona · 2.3- dihidro~8~metoxi-2-£ E .1 -ζ fenilrneti 1 )-4-piper idini 1 3meti iene3--1 H-p i r r o 1 o £ 3., 2-a 3 i ndo 1-1 -ona; 2.3- dihidro~7—p-tosiloxi-2—£E 1 — Cfeni imeti1>-4-piperidini13metile ne 3 - 3. H-p i r r ο I o L" 1,2-a 3 x ndo I - 3. -ona; 2.3- dihidro“2—C í 3.-( f eni Imeti 13-4-piperidini 13meti 1 3 —IH-pirrolo— - í 3.; 2-a 3 i ndo 1 - 3. -ona; 2.3- dihidro—7-metoxi-2-C ,C 1 -( f eni Imeti 1 3-4-p.iper idini i 3meti 3. 3-3..H-~p i r r o 3. o C i , 2-a 3 i ndo 1-1 -ona l 2 j 3—dihidro-7 f 1 wov*o .li.1— E E1 — f eni 3.met i 1 3 4 p.iρer idι ηi 13met x 1J 3.H -pi r rοIo E1,2-a 3 i ndo1-1-ona ί

2.3- dxhidro-6,7-dimeioxx-2“í£l-(fenxlmetxl3-4-pxperidxnil3níetil3 -1 H-p i r ro 1 o C 1,2-a 3 i ndo 3.-1 -ona S 2.3- d .1 h i d ro-3-me t i 1 -2- E Π - C f en i 1 me t i 13 -4-p i pe r i d i n i 13 me ti 13—1H-—p irroloEl,2-a 3 i ndo1-1-ona; 213-di h i d rο-7-me i i1-2-[£í~(f&nilmeii13-4-p x pe ri d i n i13meti13-1H~ —ρ i r ro 3. o í 1,2-a 3 i ndo 1 -1 -ona £, 3-dxhxdro-e-metx 1-2-E E1 -C f eni Imeti .1 3-4-piper idini 13meti 1 3-3.H--p x r r o 1 o l 1,2-a 3 i ndo .1-1 -ona; 2.3- d i h i dr ο-8-me t i 1 -2- C C 1 - f en i 1 me t i 1 3 -4-p i pe r i d i n i 1 3 me t i 1.1 -1H--p i r r o 1 o E1; 2-a 3 i ndo 3.-1 -ona; 2,3~dihidro-6-metoxi“2“E í 3.-< f eni Imeti 13-4-piperidini .1.3meti 3.3-1H--p x r ro1o E1,2-a 3 i ndo1-1-ona; 2.3- d x h x d r o-S-benz x 1 ox i -2- C E1 - C f en x 1 me t i 3.3 -4-p x pe r i d x n i 13 me t x 3. 3 --1H-p irro1o E1,2-a 3 i ndo1-1-ona; 2.3- dihidro-7-etoxi-2-£ E1-C f eni Imeti 13-4-piperidini 13meti .13-.1.H--p i r r o 1 o E1,2-a 3 i ndo 3. - í -ona ] ' ν?·;ϊι^ ' 13 2.3- dihidro-8-metoxi-2—Ε £ ί -< f eni 1 me ti 1 3-4~piper idini 1 3 me t, i 13 —1H— -p i r ro 1 o E 1,2-a .1 i ndo 1-1 -ona; 2 ,· 3~d i h i d r o~7~ tos i 1 ox i -2- E E 1 - (f en i 1 me t i 1) -4-p i pe r i d i n i 13 me t i 1.1 ~ -1H-p i r r o1oE.1.s 2-a3 i ndo1-1-ona; 2; 3-dihidro-7-hidroxi-2-E E i-C f eni imet-i 13-4-piper .idini 13 me ti 13-1Ή -p i rrοIo E 1,2-a3 i ndo1-1-ona; 2.3- d.ihidro-2-meti l-7-metoxi-2-E E1 - (f eni Imeti 13-4-piperidini 13 me t i 13 -1 H-p i r ro 1 o E1,2— a 3 i ndo 1-1 -ona; 2.3- dihidro-7-acetoxi-2-£E 1-C f eni Imeti 13-4-p i per idini 13 me ti .13-1H -p i r r o 1 o E1.« 2-a 3 i ndo 1 -1 -ona; 2; 3-dihidro-l-oxo-2-E E l-C f eni Imeti 1 3-4-p i per idini 13 me ti 13-l.H-pi r roloE1,2~a3indole-7-ol, éster meti 1 ca.rba.ma.to; 2.3- dihidro-7-metoxi-2-E E1 - (f eni Imeti 1 3-4-p.í per idini 13 meti 13-1H--p i r r o 1 o E 1,2 -a. 3 i ndo 1 -1 -1 i ona.; 2 .· 3-d i h i dr ο-7-me t i 1 -2- L E1 - C f en i 1 mei i 1 3 -4-p i per i d i n i 1 3 me t i 1 3 -1H--p i r r o1o C1,2-a 3 indo1-1-1 i ona; 2; 3-dihidro-7-hidroxi-2-E E1 -C f eni Imeti 1 3-4-piper idini 1 3meti .13-.1H -p i r r o 1 o E1,2-a. 3 i ndo 1 -1 -1 i ona; 1.2.3.4- te t r ah i dro-2-E E1-(fen i1meti13-4-p i pe r i di ni13meti13-c i-c1open tE b 3 indo1-1-ona; 1,2,3,· 4-tetrahidro-2-E E i-C f eni Imeti 13-4-piper idini 1 .Imeti lene3-c i c1open tE b3 indo1-3-onaj .1,2,3,· 4-tetrahidro-4-meti 1-2-E E1-C f eni Imeti 13-4-piper idini 13meti 1ene 3-ci c1open t E b 3i ndo1-3-ona; 1 ,· 2 ,· 3,4- te t r ah i d r ο-5-me t ox i -2- EEl-Cfenil me t i 13 -4-p i pe r i d i n i 13 meti 1 ene 3 - c i c 1 open t E b 3 i ndo 1 -3-ona.; 1,2,3 ,· 4- te t r ah i d r ο-6-me tox i -2- E E1 - C f en i 1 me til 3 -4-p i pe r i d i n i 13 me-t i 1 ene 3 - c i c 1 open t E b 3 i ndo 1 -3-ona.; .1.; 2; 3 ,· 4- te t rah i dr ο-8-me tox i -2- E E1 - C f en i .1 me t i 13 -4-p i per i d i n i 13 me-t i1ene 3-c i c1open t E b 3i ndo1-3-ona; 1.2.3.4- tetrahidro-7-metoxi-2-E E i-C f eni Imeti 1 3-4-piper idini 1 .Imeti lene3-c ic 3.opentEb3 i ndo 1-3-ona 1 j 2 2 : '-1· V.· Ir.11.· P a. T i id Vv O -w- b 0 }t P. Oi 1 L I.” 1 í. T en X X Γη cv t 1 1 ) t i 1 ene .1 - c i c 1 open t E b .1 i ndo 1 -3-ona ; 3.. 2.3.4-teirahidro-S . 7-dimetoxi-2~E C l-< f eni Imet ni 13meti lene3~c i c IopentCb.l indo!-3-ona3 1,2,3)4-tetrahidro-S,7-dimeti1-2-C £ i-CfeniImeti me ti lene3-c ic lopsntCb.1 indoi-3-ona 3 3., 2,3,4-tetrahidro~2-E Ci-( feni imeti 1 )~4~piperid peni £ b 3 i ndo 1 —3-ona 3 1,2,3,4” te trah i drο-4-me til —2— £ £ 1 — ( f en i 1 me t i 1.5—4 tilD-cicl open t í b .1 i ndo 1 -3-ona; 1,2,3;4-tetrah i dr ο-5-metoxi-2-C C1~(feni1meti1)-ti!3-cicl open t- E b .1 i ndo 1 -3-ona 1.2.3.4- te t r ah i d r ο-β-me tox i -2- C C1 - (f en i .1 me til ) -ti!3ciclopen t £ b1indo1-3-ona 3 1.2.3.4- tetrahidrο-8-metoxi-2-£ £ 1-(feni1meti1>-t i 13 - c i c 1 open t £ b 1 i ndo 1 -3-ona .1., 2,3,4—tetrahidro-4-benzi 1-2-C C1 -C f eni Imeti .1. )-til3-ciclopen t £ b 3 indo1-3-onal 1.2.3.4- tetrahidro-7-metoxi-2-C C 1~( f eni Imeti .1 >-t i13-ci c1opent Cb 3i ndo1-3-ona 3 1.2.3.4- te trah i drο-4-ben.zo i 1 -2- £ £ I - C f en i .1 me t i l > ti!3-cicl open t C b 3 i ndo 1 -3-ona. 3

.1., 2,3,4-teirahidro-4-tosi l~2-£ £ 1-Ç f eni Imeti 13-4 t il3-ciclopen t £ b 3 i ndo1-3-onaJ 1.2.3.4- te trahi dr o~6,7-d i me toxi-2-£ £ 1-í fen i1me t ni .1. Imeti 11-c ic 3.opent£b3 indo 1 -3-ona3 .1., 2,3,4-tetrahidro-S-hidroxi~2“E £ l-( f eni Imeti 1) til3-ciclopen t£ b 3 indo1-3-ona3 1.2.3.4- t.etrahidro-7-hidroxi-2“E £ 1-C f eni Imeti 1 ) t i13-c i c1open t C b 3i ndo1-3-ona; 1.2.3.4- tetrahidro-S,7-dimeti1-2-E£ i-í feniImeti me ti!3-ciclopen t£ b 3i ndo1-3-ona 3 1.2.3.4- tetrahidro-4-meti1-2-E £1~< feniImeti1)~4 -4-p i per i d i ni13 me i1>-4-p i pe r i d i-1 > -4-p i per i d i n i. 13 i n i 13 me t i 13 - c :i. c 1 o -pipe p i d i n i13me-4-p i per i d i n i .1.3 me-4-p i pe ri d i ni13me-4-p i pe ridini13me-4-piperidini13me~ 4-p i ps r i d i n i13 me™ ™4™piper idini13me -pi peri d i n i13me-i1)-4-p i pe r i d i--4-piperidini13me -4-p i peri d i ni13me 1 ;s -4—p i ps r i d i n i 1 3 —ρ x pe r i d i n .113 me

.1.5 ti 13-c ic .1 open t E b 3 i ndo i -3- i i ona l 1., 213.· 4-tetrahidro-5-metoxi-2-£ £ 1-< feni Imeti 1 3-4-piper .idini 1.1 meti 1 ]--c ic 1 open t í b ] :i. ndo 1 ~3~ t i ona.! i 2,3; 4-tetrahidro-6-metoxi-2-E £ l-C f eni Imeti .1 3-4-piper idini 1 3me~ t i .1.1 -c i c 1 open t £ b .1 i ndo 1 -3-i i ona} 1.2.3.4- tetrahidro-8-metoxi-2-E E .1. - C f eni Imeti 1 3-4-p.i per idini 1.1 me~

113. 3 -1 i c 1 open t £ b 3 i ndo 1 -3-1 i ona J 1., 2,3,4-tetrahidrQ-7-metoxi-2-£ E l-C f eni Imeti 1 3-4-piperidini I 3me-ti 1 3-c ic 1 open t £ b 3 i ndo 1 -3-1 i ona 1., 2,3,4-tetrahidro-6,7-metoxi~2-C C l-C f eni Imeti .1 3-4-píperidini 13-nnetil3-ciclopent£b3indo 1 -3-1iona í , 2,3,4”tetrahidro-6-hidroxi-2-C £ í~( f eni Imeti .13-4-piper idini .13rne-til3-ciclopen t£ b 3 indo1-3-1 i ona j j. , 2,3,4-tetrabidrο-7-hidroxi-2-£ £ 1 -C f eni 1 «5®til 3-4-pip&r idi ni 13me-t i 1 3 -c i. c 1 open t £ b 3 i ndo 1 -3-1 i ona 1.2.3.4- tetrahidro-S,7-dimeti1-2-C£l-C feniImeti13-4-pipsridini13™ me t i 1 3 - c i c 1 open t £ b 3 i ndo .1 -3-1 i ona; 2.3- dihidro“6-metoxí~2“C £ .1.-(f eni imeti 13-4-piperidini 13meti lene3- - i H- c i c 1 open t £ b 3 £ benzo £ b 3 f u r an 3 - .1 -ona 2.3- dihidro-6-metox.i-2-C E1~C f eni imeti 1-3-4-piperidini 1 3meti 1 3-1.H-~c i c 1 open t £ b 3 C benzo £ b 3 f u?n an 3 -1 -ona 2.3- dihidro-2-£Ci~(feni Imeti.1.3-4-piperidini .13meti.1.3-IH-pirroio-£ 1,2-a 3 benzi mi dazo1-1-ona:

2.3- dihidro-6-metoxi~2-£ E l-( feni Imeti 1 3-4-piperidini .13meti lene.]--1H-c i c1open t£ b 3(benzo £ b 31 i eno 3-1-ona J 2.3- dihidro-6-metoxi-2-C £ l-( f eni Imeti 13-4-piperidini 3.3 meti ,13-1.H- - c i c 1 open t £ b 3 ( benzo £ b 31 i eno 3-1 -ona .1 2,3~dihidro-2“£ £ l-C feni Imeti 13-4-piperidini 1 .Imeti 13-iH-pi rrolo-C 1,2-a 3 C t i eno C 2,3-b 3 p i r ro 1 3 -1. -ona 2.3- dihidro-7-metoxi-2-£ £ l-C feni Imeti 13-4-piperidini 13 me ti lene.3~ -1 H-p i r r o 1 o £ .1., 2-a 3 C S-aza i ndo 13-1 -ona; 2.3- dihidro-7-metoxi-2-E £ l-C feni Imeti 13-4-piper idini .1. .Imeti 13-.1.H--p i r ro 1 oE .1.. 2-a 3 C 6-aza i ndo 13 -1 -ona; 16

Ο.

φ;

.1, 2,3,4-ieirah:i.dro6-meioxi - 2 - E E 1 -< f eni imeti 1 >-4-piperidini 1 3-~et i .1.,] ~pi r ro 1 o E3 ,· 4-fo 3 :l ndo 1 -3-ona J 1,2,3,4- te t r ah i d ro-S-me t i 1 -2- E EI ~ ( f sn i l me til) -4-p i pe r i d i n i 1 3 -e t i 1.1 -p 1 r r o 1 o E 3,4-b 3 i ndo .1 -3-ona ! 1.< 2,3,4-tetrahidro-7-meti 1-2-E2-E :i.-( f eni Imeti 3. )-4-piperidini 13-e t i 13 -p i r r o 1 o E 3,4~b 3 i ndo 1 -3-ona; 2.3- dihidra-l-hidroxi-7~metoxi-2-EE .1.-( f eni Imeti 13-4-piperidini 13-ms til ene 3-1 H-p i r r o 1 o E1,2-a 3 i ndo 1 e ,* 2.3- di h idr o-1-hidr oxi-7-mefcoxi-2-EC1-< feni1meti1)-4-piperidini!3-me t i 1 3 -1 H-p i. r r o 1 o E1,2-a 3 i ndo 1 e; 2.3- dihidro-l-acetoxi-7-metoxi-2-EEl-(feniImeti1>~4~piperidini13-ms t i13-1H-pi rro1o E1,2-a3 i ndo1e; 2.3- dihidro-7-metoxi~2-EE1~CfeniImeti13-4-piperidini13meti 13-1Η-p i rr o1oE1,2-a 3 indo1-1-oxi ma!

Os compostos da fórmula I podem ter centros ópticos e podem assim ocorrer em diferentes formas isomêricas. 0 invento inclui todos os isómeros desses compostos da fórmula I, incluindo suas misturas. A preparado de compostos tendo a fórmula I e de certos matérias de partida usados na sua síntese é ilustrada nos esquemas de reaccão que se seguem. Mos esquemas de reacção e discussão que se segue, os compostos da fórmula I são representados pelas fórmulas I-A, I-B, I-C... Excepto quando indicado de um modo diferente nos esquemas de reacdo e discussão que se segue, Rx, R*, R’" R- R' ..8 ,10 ,11 A, B, D, E, S, P, n, q, p, Μ, N, L, e as linhas tracejadas curvas ou lineares são definidos como anteriormente.

Todos os artigos, livros, patentes e requerimentos de patentes citados nas discussão que se segue são aqui incorporados corno referência.

•λ./ - 17 - ESQUEMA 1

1-0 Τ' ESBULHA ί:Ι

I-F

*·. ί ? Ο λ ~ 10 —

Ι-Ε ESQUEMA 3

[í.vílr^

R3

ESQUEMA 4

ESQUEMA 5

ESQUEMA 6

ESQUEMA

24 - ESQUEMA

V

ESQUEMA 9

IX

l-R

Os no\ uma série c

tricíclica* fórmulas I.' È"-! o d 0 m ser !>c?0 i nd i c e.das S segui r vár i as e*spéc iss aas cetonas 3 ci S fórmula I T T i. x t r í-r ρ r· 0 3 0 π t a c* a. s ,· respectx vameni©, pa1as <ε 1 k.: a 111 ~M.. seguindo-se os métodos por meio dos quais 3b ti das.

ΙΙΙ-Β

I Π-C

III-D

ΠΙ-Ε

III-F

ΠΙ-G

111 -H

III-J

:-;0 V .. - λ' ·„' λ ( .*'·'

Cetonas triciclicas tendo a fórmula III-A podem ser preparadas a partir de compostos da fórmula

por métodos conhecidos descritos na bibliografia.

Compostos da fórmula VI, em que o anel A é benzo poaem ser preparados pela Síntese de índole Fisher <J— Chem. i>oc ·j-> 7185 < 1965) \ J. Chem. Soc. , 3499 d 955); J. Chem', S.-,r Trans. 59, 209 < 18311] Brian Robinson, The Fisher índole Synthesis (1382)? & pela Síntese de Reissert (Heterocyc1ic Compounds, 3, 18 Cl962?; •J · Am. Chem. Soc. . 71, 761, <1949?). Compostos da fórmula VI, que o anel A é pirido, Firazino ou pirimido, podem ser preparados por meio de um método análogo ao da Síntss de Reissert t'.T. Hed. Chem ,_r 32, 1272 < 1989) , J. Am. Chem. Soc . . 87, 3530 <1965??.

Compostos da fórmula VI, em que o anel A é benzo, tieno, furano, selenolo ou pirrolo, podem ser preparados tal como é descrito em

Co 11 ai-4.__Czech. Chem. Commun. . 46, 2564 <13.91?, <Can. J Chem.., 56, 1423 <1978? e j Chem. Soc. Perkin Trans. .1. 931 <1987?.

As cetonas sintetizadas a partir

UI de acordo com um triciclicas da fórmula III-A podem ser dos compostos correspondentes da fórmula processo análogo ao descri to em J. Hed...

Chero . Q 1 ( 1 OO^ ’)

Esses compostos da é diferente de hidrogénio podem também sev dos compostos correspondentes da fórmula fórmula III-A em que R*" si nte t i zados a pa r t i r vI; de acordo com um processo análogo ao descrito em Arch. Fharro., 308, 779 (Í97S).

As cetonas tricíclicas da fórmula IJI-B em que o anel A é benzo podem ser preparadas a partir dos compostos correspondentes tendo a fórmula R3

!‘“'P } •I» V al c‘o mo •foi descri to Γ*! Zh ; uss o *' ; •~r~s I SÍ. 2¾ Ί CjOQ *j ( ·* Qí, 6 > e F atente Japonesa T T 1«. x x .1 p ; Irr ff í que O anel A ê m i do } f ur ÍT/. i i IO, se lenolo ou dos C‘ y -¾ 0 st os cor responden- •J. Qrg. Chem. , USSR (English), 1588 (1*366) tes tendo a fórmula

descrito em podem ser

103S por um método análogo ao <1383). Alternativamente, ' 1' ? ^ J . Med . Chem . preparados começando com compostos correspondentes da. fôrmuli

por meio de um processo análogo ao descrito em Bu11. Chern.Soc Japan.· 42, 737 Cl376) e Am. Chem. , 662; 147 (1963). tendo a fórmula mé todos desc ri tos 1i c Chem. 24, 1321 t;3£: i 116 C1966), preparadas 42, 1213 < Soc,, 700 /j, ·,“*·“* i

Ce tonas t r .1 c £ c 1 i c as de acordo com os 1377), J. Heteroc y c C1351), Ann. Chem., .1980 ) . 11.1 —C, podem ser em .J. Urg. Chem. ·. , ' C 13S7 ) ί -J . Chem . e J. Org. Chem., 1.11-D, podem ser composto tendo a

Cetonas tric í c1i c as tendo a f órmu1a obtidas como se segue. Em primeiro lugar, um fórmula

é sintetizado partir do composto correspondente da fórmula

por maio de um processo análogo ao descrito em J. Chem. Soc., Q 1, 70 (1363). 0 produto álcool é então oxidado a. fim de formar a cetona tricíclica desejada. A reacção de oxidação é geralmente realizada usando dióxido de manganésio ou dióxido de selénio num solvente tal como cloreto de metileno, foenzeno, clorofórmio, tolueno, dioxano ou tetrahidrofurano (THF) a uma temperatura variando entre mais ou menos a temperatura ambiente e rnais ou menos a temperatura de refluxo do solvente.

Ce tonas t r i c i c preparadas a partir dos 1 ic as compo· tendo a fórmula III-E podem ser tos correspondentes tendo a fórmula

por um método análogo ao descrito em J. Che™ Soc .,» 363 <. i951 > e J. Ora. Chem., 23, 175 <1964). sev

Cetonas tricíclicas das fórmulas 12 ^ —F e preparadas a partir dos compostos corpespon^en^ss III-S podem da fórmula

de acordo com um processo análogo ao descrito em Buli. Chem. Soc . , JâBâD, â'3, 737 ¢1976), Ann. Chem. , 662» 147 Cl963) e J.

He te roc y c1i c Chem., 2, 107 (1970).

Cetonas triciclicas tendo a fórmula III-H podem ser preparadas a partir de cetonas triciclicas correspondentes da fórmula III-S tal como é ilustrado no esquema 7. 0 composto apropriado da fórmula III-S é feito reagir com um equivalente de um perácido tal como ácido m-cloroperbenzoico ou ácido .·. C· ·\ peracético, num solvente de reacçlao inerte ^àpTíop-rTado tal como clorofórmio ou cloreto de meti leno, a uma temperatura variando entre cerca de 0 e cerca, de 70°C, para proporcionar o produto desejado da fórmula III-H. Alternativamente, o composto apropriado da fórmula II1-6 pode ser reagido com periodato de sódio num solvente âgua/alcoo! tal como água/metanol ou água/etanoi a uma temperatura variando entre cerca de 0 e cerca de 70°C. A preparação de cetonas tricíclicas tendo a fórmula J.J. x-J é também ilustrada no esquema 7. Estes compostos podem ser obtidos começando com os compostos correspondentes da fórmula III-G ou com os compostos da fórmula III-H. 0 primeiro método envolve a reaccão do composto apropriado da fórmula II1-6 com permanganaío de potássio num solvente de reacçSo inerte apropria do tal como acetona/agua, a uma de 0 e cerca de 500C. AI ternati f órmu1a 111-6 pode se r reag i do temperatura variando entre cerca V Θ. íftçsrit.*© y o composto apropriado d® c om mai; s de dois equivalentes de de ácido m-cloroperbenzoico ou ácido peracético num solvente c .1 o r of órm i o ou c 1 oreto de entre cerca de 0 e cerca de fórmula III— 6 pode também reacclo inerte apropriado tal como meti.leno, a uma temperatura variando 600C. Esse composto apropriado da alternativamente, ser reagido com peróxido de hidrogénio num solvente água/alcool tal como água/metanol ou água/etano1, a uma temperatura variando entre cerca de 0 e cerca de S0°C. Estas três reacções anteriormente referidas proporcionaram cetonas tri.cit.li-cas da. fórmula III-H.

Tal como foi mencionado anteriormente, as cetonas tricíclicas da fórmula III-J podem também ser preparadas a partir dos compostos correspondentes da fórmula. III-H. Esses compostos da fórmula III-H irão proporcionar as cetonas tricíclicas desejadas da fórmula I.II-H quando reagidos ou com um perâcido ou com um

per óxido de hidrogénio. Cada uma destas r^acáçíQ^és,.' é realizada tipicamente tal como foi descrito no parágrafo anterior.

Gatonas tricíclicas da fórmula III-K podem ser preparadas por meio de um processo análogo aos descritos em Ann. Chem., Ϊ437 (1985), Ann. Chem., 1422 (1985); Ann. Chem., 239 (1989); immer, H, , tlatural P^roouc t i^ordon Research Conference, íve^ Hampton School í Ju1y, 1989).

Cetonas tricíclicas das fórmulas 1I.I-L. e III-M podem ser preparadas por meio de um mé todo anâ1ogo ao desc r i to no r eque r i men to da P atente Eu r opeia EP 317 . 088. 0 Esquema 8 ilustra cc :<mo é que os intermediários das ceionas tricíclicas contendo um grupo carbonilo· na posição "2" do anel D (isto é, em que um oxigénio é duplamente ligado ao carbono na posição "2") podem ser obtidos a partir das cetonas tricíclicas correspondentes em que o grupo carbonilo se encontra na posição ”1" ou M3" do anel D. Este processo ê análogo ao descrito em Can. J. Chem., £Q, 2678 (1982).

Os novos compostos da fórmula- I sáo preparados a partir de cetonas tricíclicas da fórmula III tal como é ilustrado nos Esquemas 1-6 e descrito mais abaixo.

Em referência ao esquema 1, os compostos da fórmula I-A podem ser preparados fazendo reagir uma cetona tricíclica da fórmula III com um aIdeido da fórmula

- L

.. ί 3 Ο λ

Esta reacçSo é geralmente realizada .num solvente de reacção inerte apropriado na presença de uma base-. Podem ser usados como a base hidreto de sódio* piperidina ou pirrolidina, e a reacçSo'pode ser conduzida num solvente tal como teirahidrofu-rano (THF), dimeti1formamida (DMF'), dioxano ou tolueno, com ou sem etanolf a uma temperatura variando entre cerca de --40 e cerca de 1.1.0°C. Alternativamente, podem ser usados como a base diiso™ propilamida de lítio ou sódio ou bisC tr imeti Isi 1 i 1 .'samida de sódio. Quando se usa. esse método alternativo., a base é tipicamente adicionada em primeiro lugar ao composto da fórmula III num solvente tal como THF* cloreto de meti leno ou tolueno* de preferência THF, a uma temperatura variando entre cerca de -78 e cerca de 0°C, seguindo-se a adição do aideido. Depois da adição do aldeido, a mistura da reacçSo é agitada a uma temperatura variando entre cerca, de -78 e cerca, de 40°C, de preferência, entre cerca, de Q°C e ma is ou menos a temperatura ambiente. Num segundo .método alternativo, pode ser usado como a base <C„-C4> aicóxido de sódio

,L ou potássio, sendo a reacçSo conduzida num solvente de reacçSo inerte tal como tolueno* DMF, THF ou cloreto de meti leno, com ou sem etanol Cl a 3 equivalentes para a base), ou num álcool inferior, a uma temperatura variando entre cerca de ~40°C e mais ou menos a temperatura de refluxo do solvente de preferência, de cerca, de ate a. mais ou menos a temperatura ambienx*e.

So 's $

De e do aIdeido pirrolidina tolueno como 0°C e cerca três métodos mente com 1 mes i 1 o ou c 1 da fórmula I preferências a reacçSo anterioí^dá^óétona triciclica é realizada usando hidreto de sódio, piperidina, ou diisopropilamida de líiio como a base e THF ou o solvente, a uma temperaura variando entre cerca de de 110°C. A solução anterior, usando qualquer um dos anteriormente referidos, pode ser arrefecida brusca™ -3 equivalentes de cloreto de acetilo, cloreto de oreto de tosilc, para dar origem ao composto desejado -A.

Os compostos da fórmula J-B podem ser preparados por hidrogenação do composto correspondente da fórmula I-A. A hidro-genacão é usualmente realizada usando dióxido de platina ou paládio sobre carvão, num solvente apropriado de reacção inerte, a uma temperatura variando entre cerca de 15 e cerca de 70°C e sob uma pressão variando entre cerca de 0,5 e 6 atmosferas. Exemplos de solventes apropriadas são álcoois infreiores, acetato de etilo e THF, com ou sem etanol. 0 solvente preferido ê uma mistura de etanol e THF ou uma mistura d® etanol e acetato de etilo, e a temperatura preferida anda â volta da. temperatura ambiente. representa A Fórmula IC, também indicada no esquema 1, compostos em que P é

N-L

Podem ser obtidos compostos da fórmula IC, tal como é ilustrado no esquema 1, a partir de cetonas tricíclicas da

f άrmu1a (III) f azendo formaIdeido ou com um reagir a referida 'c4i-«nà· polímero de formaIdeido e "tr ic í c 1 ica um composto comda fórmula

H-N N-L

Seralmente, esta reacção é realizada num solvente apropriado de reacção inerte tal como urna mistura álcool infe-rior/água ou THF, e a uma temperatura variando entre cerca de 10°C e cerca de 200°C. De preferência, o solvente é alcool/água, variando a temperatura entre a temperatura ambiente e cerca de 100°C e variando o pH da mistura da rsacçSo entre cerca de> 2,5 e cerca de 3,5.

Os compostos da fórmula I-.8 ou I-C podem ser convertidos nos compostos correspondentes da fórmula J-D, I-E e I-F, por meio do processo ilustrado no esquema 2. Os compostos da fórmula I-B podem ser convertidos nos compostos correspondentes da fórmula .1—.0 pelos dois métodos que se seguem. 0 primeiro método envolve a brominação de uma composto da fórmula 18 ou IC submetendo-se em seguida o composto brominado resultante a uma reacção de eliminação. 0 passo de brominação é tipicamente realizado fazendo reagir o composto da fórmula 1-8 com uma agente de brominação tal como bromo liquido, brometo, perbrometo ou N-bro-mosuccinimida de piridínio, na presença de uma quantidade catalítica de peróxido de benzei lo, num solvente apropriado de reacção inerte. Exemplos de solventes apropriados são tetracloreto de carbono, cloreto de meti leno e THF. é preferido o tetracloreto de 40

- ,. 0 *λ carbono. As temperaturas da reacção podem varxa,r--«nt.re cerca de 0 e cerca de 80°C, sendo preferido cerca de 800C. A reacção de eliminação é tipicamente realizada fazendo reagir o composto brominado resultante a partir de um passo anterior com uma base tal como díazabicicloundecano íDBU) ou diazabiciclonona.no (DBN) . Solventes apropriados para esta reacção incluem THF, cloreto de meti leno, e clorofórmio, sendo preferido o cloreto de meti leno. As temperaturas apropriadas variam entre cerca de 0 e cerca de 1000€, sendo preferido cerca de 700C. 0 segundo método envolve a adição de selénio a uma composto da fórmula. I-B e submetendo então o derivado de selénio resultante a uma reacçlo de eliminação. A adição de selénio é tipicamente realizada fazendo reagir um composto da fórmula I-B com uma agente de selénio tal como cloreto cie feniIseiénio,

O

PhSeSePh í or PhSeSePh II o num solvente apropriado de reacção inerte na. presença de uma base. Exemplos de bases que podem ser usadas são hidrato de sódio, diisopropilamida de lítio ou CC^-C^) alcóxidos de sódio ou potássio. Exemplos de solventes apropriados são THF, cloreto de meti leno e tolueno. è preferido THF. A reacção pode ser realizada a temperaturas variando entre cerca de -78°C e mais ou menos a temperatura ambiente. A reacção de eliminação é realizada tipicamente fazendo reagir o derivado de selénio resultante do passo anterior com um agente de oxidação tal como periodato de sódio. Solventes apropriados para esta reacção incluem misturas égua/al-cool inferior, dioxano e THF, sendo preferida a mistura etanol /água. As temperaturas da reacção podem variar entre cerca de 0 e -41-- -41--

?ntre cerca de 0°C e mais ou menos a temperatura ambiente. 0 substituinte Rx’1 pode ser adicionado ao anel D dos compostos da fórmula I tal como é ilustrado pela. convsrsSo decompostos da fórmula J.-D nos correspondentes compostos da fórmula I~E, indicada no esquema. 2. Isto é realizado fazendo reagir o composto apropriado da fórmula I-D com um composto da fórmula <E ' ' >.-fiuLi , num solvente de reacção apropriado, a uma temperatura variando entre cerca de -78 e cerca de 500C. Exemplos de solventes apropriados incluem THF, cloreto de meti leno, dioxano, e éter. THF é o solvente preferido. A reacç&o pode ser facultativamente realizada na presença de um composto tendo a fórmula 1 A 1 <R )08iCl, em que Fr'"' é meti.lo ou etilo. 12

Cf substi tuinte R” pode ser adicionado ao anel D dos compostos da fórmula I, tal como é ilustrado pela. conversão de compostos da. fórmula J-E em compostos da fórmula I-F, também ilustrada, no esquema 2. Isto é realizado fazendo reagir o composto apropriado da fórmula I-D com uma base num solvente apropriado de reacção inerte, e adicionando então um composto da fórmula E" ~'.X, em que X é um grupo separável, á mistura da reacção. 6eralmente, esta reacção é realizada a uma temperatura variando entre cerca de -78 e cerca de 40°C, e de preferência entre cerca de 00C e mais ou menos a temperatura ambiente. As bases que podem ser usadas incluem hidreto de sódio, diisopropilamida de lítio, trieti lamina, e (C,-C,) alcóxidos de sódio e potássio. As bases 3. 4 preferidas são diisopropilamida de lítio e hidreto de sódio. Solventes apropriados incluem THF, cloreto de metileno, toiueno, éter e DMF. 0 solvente preferido ê THF. firupos separáveis apropriados incluem tosilato e mesilato de iodo e bromo.

Compostos da fórmula I que são '•-^dèã&^.eiãs aos das fórmulas I-D, I-E e I-F, except-uando o facto do grupo carbonilo se situar na posição "2" ou posição !!3" do anel D em vez: de na posição "1" do anel D, podem ser preparados pelos métodos descritos anterior mente e ilustrados no esquema. 2, substituindo os compostos de partida das,· respectivamente, fórmulas <Ϊ·~Β ou I~C>, I-D e X-E com os compostos correspondentes em que o grupo carbonilo se situa na posição "2" ou posição "3" do anel D. 0 Esquema 3 ilustra a. preparação de novos compostos do

invento tencio fórmulas I—G e I—H a partir da fórmula I—A. A conversão de compostos daí fórmula I-A nos compostos corresponden- 1 ies da fórmula I-G ilustra a adição do substituinte R"“ ao anel 0. Isto e realizado fazendo reagir o composto apropriado da

i O fórmula T-A com um composto da fórmula CR^l^CuLi , num solvente apropriado a uma temperatura variando entre cerca de -78 e cerca de 400C. Exemplos de solventes apropriados incluem THF, cloreto de meti leno, dioxano e éter. 0 solvente preferido é THF. A reacção pode ser realizada facultat.ivamente na. presença de um •j ς j c composto tendo a fórmula (R) ._,S i C1 em que R"'~ é meti lo ou etilo.

Compostos da fórmula I-H podem ser preparados a partir dos compostos correspondentes da fórmula X--6 pela adição do substi tuinte R'lj~ ao carbono na posição "2" do anel D, de acordo com o método descrito anfceriormente para a preparação de compostos da fórmula I-E a partir dos correspondentes compostos da fórmula I-D.

Compostos idênticos aos das fórmulas I-fi e I-H, excep· ou tuando o facto do grupo carbonilo se encontrar na posiçãt tos correspondentes idênticos aos compostos das fórmulas I-A e I O, respec ti vamente, excep:tuando o- facto do grupo carbonilo se encontrar na posição "2" ou posição ”3" do a. ?.ne,l ^β·’''acordo com os métodos descritos antrsiormente para a preparação de compostos das fórmulas I-G e I-H. 0 Esquema 4 ilustra um método de sintetização dos compostos das fórmulas I-K e I-L a partir dos compostos corres-, pondentes da fórmula I-A. Para se obter compostos da fórmula I-K, os compostos correspondentes da fórmula I-A são feitos reagir com um agente de epoxidização. Um exemplo de um agente de epoxidiza-ção apropriado é hidróxido de sódio/peróxido de hidrogénio. Esta reacção é usualmente conduzida num solvente de reacção inerte tal como uma mistura de água e de um álcool inferior, de preferência água/etanol. A temperatura da reacção pode variar entre cerca de -20 e cerca de 70 °C, sendo preferida uma temperatura mais ou menos a ambiente. 0 !mi f| f Ç3 i.J K }_í da fó r ri'f u 1 a I ~L. PO ciem 90 P oh ti dos a pa r t i r de compos itos c orrespond 0 Π T.· 0 0 da fôr mui a I-A, p. ο Γ Γ;ι0 X o d e L-ífiia. γθ clC ÇcÍO de S i m Ènl01"*3“' *™·Γπ X t.-Γ\ vs r J. Org . 0 hem C Λ :»52± j F, 3*34 <; 138 CS ) 0 J . Org. \,.·ΗθΓί’ί . ; c '7 *m£4m / 3S43 (1 '38 71). Esta re acç ao é r .1 X da. fa *c .u. endo r 0 a Çj i v* um der x v 3 do da fòr.m u 1 a I -A c om i ode to de me t i 1 ©no / X sa.rií a de zinco e cobre. T£p icamente, e SÍl*3, r eacç ão 0 r eal i zada a uma ΪΧϊίΓίίΡ:0 v* atura variando ent re cer ca de 0 e cer ca d S 150 0 C , de prefer ênc ia entre c erca de 0o C 0 ma. i s ou mn a temper atura ambiente. S o 1 v' 0 π t- 0 s apropria dos X nc 1 uem ê t*0T ; d i m 0 t-OX í tiS no e THh. 0 solvente preferido é o dimetoxietano.

Compostos sa fórmula I-Í1 podem ser obtidos tal como é ilustrado no esquema 5. Em primeiro lugar, uma cetona tricíciica da fórmula III é feit a r um um âc ido de Lewis, na de Lewis apropr i ados São <C1 —)a1qu ilo ou c ic ? ir c om um c1o r e to de C C,-C,) a1qui1o .1. 4 .17. õ.propr 1 cl Q Θ.3 17 ? Fr é incluem 44

trietilamina e diisopropiletilamina. A reacção é geralmente conduzida a uma. temperatura variando entre cerca de -78°C e cerca de SO°C, de preferência de cerca de -78°C a mais ou menos a temperatura ambiente. Solventes apropriados incluem THF, cloreto de meti leno, tolueno, éter ou dioxano. 0 solvente? preferido ê THF. Então, um composx*o da fórmula 0 P-CH é adicionado á mistura da. reacção,· com ou tetracloreto ds t i tân i o.

Derivados de compostos da fórmula I—M, em que o grupo hidroxi é substituído por acetato, mesilato, tosilato ou fluoro, Puders; Ser preparadc^S Coííío Se segUe. A f 1 m de se obter um deí^iv^ado acetato, o correspondente composto da fórmula I-M á feito reagir com anidrido acético ou cloreto de acetilo. £sta reacçík? é geralmente realizada na presença de uma base tal como trietilamina, diisopropiletilamina ou piridina, e a uma temperatura variando entre cerca de 0 e cerca», de 60°C, >de preferência entre cerca »de íô e cerca de 30°C. Os solventes apropriados incluem cloreto de meti leno, clorofórmio e THF, sen»d»::< preferido o cloreto de meti leno. Os derivados mesilato e tosilato podem ser obtidos usando o mesmo método >s substituindo respectivamente anidrido acético ou cloreto de acetilo por cloreto de mesilo ou cloreto de tos ilo.

Os derivados tluoro podem s»sr ρ vi e p a r a d c* s fszen»d»c» reagir o correspondente composto da fórmula I-M com trifluoreto de dieti1 am i nossu .1 f ôn i o. Tipi C <&ίΏΘΠ t 0 esta reac çSo e resl.i.Zct da a urna t ίΞ? ΓΠ ρ c? Γ •atura variando entr ΐΞτ C S Γ L cl »de -78°C e filo. ΐ S Ou! Fif8nos a temper atura ambiente, num so 1 venxi S S p Γ i.jp: j1 ,ί, HdL' de rescçS o i nerte tal corno cloreto de meti leno, THF ou éter. A temperatura preferida varia entre'cerca·de -78 e o°C e o solvente preferido é THF.

Compostos idênticos aos que têm a fórmula IA ou I-B exceptuando o facto do grupo carbonilo no anel D ser substituido por \ C=NOR1 podem ser preparados fazendo reagir os correspondentes da fórmula I-A ou I-B com um composto da fórmula H._,NORHCL num solvente-apropriado de reacçSo inerte è na presença de uma base. Solventes apropriados incluem água/alcoois inferiores, cloreto de meti leno e clorofórmio, sendo preferido etano1/água. Bases apropriadas incluem acetato de sódio, piridina ou triet-ilamina. A reacçâo poda ser realizada a uma temperatura variando entre cerca de 0 e cerca de i500C. é preferida uma temperatura entre cerca de 30 e cerca de 70°C. 0 esquema 6 ilustra um método para a síntese de compostos tendo as fórmulas 1-0, I-P e I--Q a partir dos compostos correspondentes da fórmula Ϊ-Β. Compostos da fórmula 1-0 podem ser preparados fazendo reagir os compostos correspondentes da fórmula I-B com um agente redutor. Agentes redutores apropriados incluem borohidreto de sódio e hidreto de alumínio e li tio. Os solventes apropriados para utilizacSo com borohidreto de sódio incluem álcoois inferiores, sendo preferidos o metanolo ou etanol. Os solventes apropriados para uti.lizaçSo com um hidreto de alumínio e litio incluem THF, éter e dioxano, sendo preferido THF. Qeralmeni-e, esta reacçSo é realizada a temperaturas variando XV- - ? ? ;ι λ entre raais ou menos a temperatura ambiente e 1000C. A temperatura preferida é 30°C.

Os compostos da fórmula 1-0 preparados pelo processo anterior podem ser convertidos nos compostos correspondentes da. fórmula 1 F1, em que o anel 0 contem uma dupla liçjac^o entre os carbonos nas posições "1" e "2" ou entre os carbonos nas posições "2" e "3", convertendo-os primeiro nos correspondentes derivados acetato, mesilato ou tosilato em que o grupo acetato, mesilato ou tosilato substitui o grupo hidroxi, de acordo com os processos descritos para a conversão de compostos da fórmula X-M em, r e s p e c t x v a mente, o s seus der i v a d o s a c e t a t o, m e s i 1 a t o o u t o s i 1 a c- o, e submer,endo então os derxvaoos assxm forma.dos a. uma rea.cção oe eliminação. A reacção de eliminação é tipicamente rsali.za.da usando uma base ta1 c orno diazab i c i c1oundecano ou d i azab i c i c1ono-na.no num solvente de reacção inerte, a. uma temperatura variando entre cerca de 0 e cerca de 100°C, de preferência entre cerca de 0 e cerca de 1000C. Os solventes apropriados incluem cloreto de metileno, clorofórmio e THF. ê preferido o cloreto de meti leno.

Os compostos da fórmula J.-Q, em que o anel D contem uma dupla ligação entre os carbonos nas posições "1" e "2'·' ou entre os carbonos nas posições it !!

e em que R 11 e a. c aae x a. hidrocarboneto contendo P são ligados aos carbonos adjacentes do anel 0 reunidos por uma supla ligação, podem ser preparados a partir dos compostos correspondentes da fórmula I-B. Isto é i apropri ado da fórmula I-B com que X é ✓** 1 .·**. t>\ u. .r. L,· i o, bromo ou iodo, 1 inerte, d i c i onando ©Ή Χίθ,Ο } tal c OftjfO ácido cio ridrico realizado fazendo reagir o contpoi 11 diluido, de sód i o OU r ea. 1 i za.oa. O. um composto da fórmula. R "MgX, er num solvente apropriado de reací sucessivamente, um ácido diluido tal diluido, ácido sulfúrico diluido ou ácido fosfó uma. base tal como uma solução saturada de bicarbonato de sódio ou hidróxido de sódio. Oeralmente, esta reacção é realizada, a. 47

xV temperaturas variando entre cerca de -78 e cerca de 1000C, de preferência entre cerca de 0°C e mais ou menos a temperatura j * s.mbxente para a adxção de R Msa , e a maxs ou menos a temperatura ambiente para a dição do ácido. Exemplos de solventes apropriados .1.1 para a reaccSo com R""HgX são 7HF, éter e tolueno. 0 esquema 9 ilustra a preparação de compostos tendo a fórmula I-R. Estes são compostos' da fórmula I em que o carbono na posição 2 do anel D ê azoto substuido, sendo um grupo oxo (=0) ligado ao carbono na posição 1 do mesmo anel, q é 2 e M é carbono . s u b m e t e n aminação I-R podem ser preparados ado da fórmula VII a uma fórmula

Compostos da fórmula do primeiro o composto apropri redutora usando um composto da R7

e um agente redutor tal como cianoborohidreto de sódio, triaceto-xiborohidreto de sódio ou borohidreto de sódio. A aminacão redutora é realizada num solvente apropriado de reacção inerte tal corno acide* acético, álcool inferior, T.HF* ou misturas contendo um álcool inferior e THF, a uma temperatura variando entre cerca de 0°C e cerca de 60°C. De preferência, é realizada a mais ou menos a temperatura ambiente em ácido acético ou numa misturai THF/alcool inferior.

c i o na fórmula VI.Π. A hidrólise ácida ou básica deste composto seguida por formação de amida proporciona o composto correspondente da fórmula I-R. Quando R é (Ch~C,_.) alquilo, os compostos da fórmula 1 o VIII sâo hidrolisados por hidrólise com base. Exemplos de bases que podem ser usadas incluem hidróxido de li tio e de sódio (é preferido o hidróxido de 15, t ,i o). Us solventes a p r o p p 1 a. d o s incluem d ioxano/água, éter /agua, THt / agua, e 1C ^ ^ ) a*.i cano 1 /agua, é preferido dioxano/água. Quando R é benzi lo, os compostos da fórmula VIU sâo hidrolisados em condições acidicas usando, por exemplo, brometo de hidrogénio aquoso em ácido acético. Alterna— tivamente, esses compostos (por exemplo, em que R é benzi lo) podem ser hidrogenados usando paládio sobre carbono num í ~C^ > aicanol para proporcionar os compostos correspondentes da fórmula IX. A reacçâo de hidrólise é geralmente realizada a uma temperatura variando entre cerca de 20°C e cerca de 120°C, de preferên-c i a a c e r c a de 25 0 C.

Compostos da fórmula I—R podem ser preparados submetendo os compostos correspondentes da fórmula IX a condições de formação lactámicas. 0 reagente tipicamente usado para a formação de lactam é uma dialqui lcarbodi imida tal como N—ei i 1~Nf-112-( dime-i i 1 am i no) e t i .1.1 c a r bod i i m i da (EDEC), M~s t i .1 -N1 - £ 2- (d i me til am i no) -propi1lcarbodiimida (EDPC), I-ciclohexi1-3-(2-morfoiinoeti1)car-bodi i m i da met i1-p-to1uenessu1f onato (CMCMT) ou d i c i c1ohexi1c a rbo-diimida. é preferido EDEC ou CMCMT. Esta reacçâo é usualmente realizada num solvente apróiico tal como DMF ou piridina na presença de uma base a uma temperatura variando entre cerca de 100C e cerca de 50°C, de preferência a mais ou menos a temperatura ambiente. real i· AI terna tivamente, a formaçao de lactam ρ o cl ^ zada usando isopropóxido de titânio IV em d i c 1 o r o m e t a η o L4u! ci 49

de preferência cerca de 60°C a cerca de-S5°C.

Compostos da fórmula I. em que R'“ é oxigénio, isto é compostos da fórmula Γ-8 indicada roais abaixo

podem ser preparados por reacçSo de um anidrido da fórmula R3

com uma amina da fórmula

R1

H2N—(CH N-L

XII

Geralmente, 's&cç&g é realizada num solvente inerte tal como dioxa.no, THF, di c 1 oroeta.no, tolueno, clorofórmio, cloreto de meti leno ou LIMF, de preferência em dioxa.no ou THF, a uma temperatura variando entre cerca de 20°C e cerca de !50°C, de preferência, entre cerca de 60°C e cerca, de 100°C.

é preferível preparar alguns dos compostos da fôrmula I pelos métodos que se seguem em vez de seguir os métodos descritos f, anteri.ormente devido à natureza dos substituintes R"' a R’~ .

Quando um dos substituintes R’"' a R& é COHMR^, o produto f xna 1 da iorm*...·?.!.a x i~*ods ser prep*arado a partxr dc composto 9 correspondente da fórmula I em que esse substituinte é COOR” por hidrólise ácida ou básica, seguindo-se reacçSo com cloreto de

Cj tionilo e um composto da fórmula R“NH.~,. A hidrólise ácida é geralmente realizada usando ácido clorídrico 2N-6N e a hidrólise básica é geralmente realizada usando hidróxido de lítio, potássio ou sódio em água ou um solvente álcool inferior/água. As r-empera turas para a hidrólise tanto ácida como básica variam geralmente entre mais ou menos a temperatura ambiente e cerca de ,1.00°C. é P*í1 eferida a T*0mp*sratura de cerca de ÍOO^C*. A reacçáo com cloreto de tionilo, que proporciona cloreto de acilo, é tipicamente realizada num solvente de reacçSo inerte tal como cloreto de

meti leno, THF ou clorofórmio, a uma temperat-urá variando entre cerca de 80 e cerca de 120°C, de preferência a cerca de iOO°C. A rsacçSo do cloreto de acilo com é realizada tipicamente num solvente de reacção inerte tal como cloreto de meti leno, THF ou clorofórmio, de preferência cloreto de meti leno, a uma temperatura variando entre mais ou menos a temperatura ambiente e cerca de 150°C, de preferência a cerca de 30 s. cerca de 80°C.

Quando um de entre os substi tuintes R’"‘ a R'"'' é Ν8“Ί-.:Λ“!, o produto final da fórmula I pode ser preparado por redução do composto correspondente da fórmula I em que esse substituinte é nitro, para produzir em primeiro lugar o correspondente composto q em que cada substituinte é R~NH, seguindo-se aminacao redutora. Este processo pode ser realizado como se segue. Em primeiro lugar, o composto nitro é hidrogenado ou feito reagir com um metal e um ácido para proporcionar a amina correspondente. A hidrogenaçSo é realizada tipicamente usando hidrogénio e um catalisador tal como paládio sobre carvão, a uma temperatura, variando entre cerca de 0 e cerca de 100°C, de preferência a mais ou menos a temperatura, ambiente, e sob uma pressão entre cerca de 1 e cerca de 6 atmosferas, de preferência cerca de 3 atmosferas. A redução usando um metal e um ácido ê geralmente realizada usando um metal tal como ferro ou zinco, e um ácido tal como ácido clorídrico concentrado. Temperaturas apropriadas para esta reacçSo variam entre cerca de 0 e cerca de .1.500C. As temperaturas entre cerca de 80 e cerca de 120°C são preferidas.

Após a redução por meio de hidrogenaçSo ou reacção com um metal ou um ácido, um composto da fórmula 0 tt R CCl é adicionado á amina resultante, seguindo-se hidreto de alumínio e li tio, dimeti Isul f ureto de dibora.no ou dibora.no. 52

-... «* . «Η

Exemplos de solventes apropriados para a-adição de hidreto de li tio e alumínio são 7HF, éter, e dioxano. É preferido T.HF. Solventes apropriados para a adição de disneti lsulf ureto de diboro ou diboro incluem T.HF e éter. É preferido T.HF. A reacção com hidreto de alumínio e lítio, dimetiisulfureto de diboro, ou diboro é tipicamente realizada a temperaturas que variam entre a temperatura ambiente e cerca de 100°C, de preferência de cerca de 60 a cerca de 800 C. 0

Alternativamente, o composto da. fórmula R“C-H pode ser adicionado è. amina resultante num solvente apropriado e na presença de uma base, a uma temperatura variando de cerca de 0 a C θ Γ C £& Q0 100 0 C, de preferência de cerca de 10 a cerca de 40 °C.

Esta reacção é seguida pela redução com cianoborohidreto de sódio ou borohidreto de sódio para dar origem ao correspondente compos- q to da fórmula CQNHR~. é preferido cianoborohidreto de sódio. Os álcoois inferiores e o ácido acético são exemplos de solventes apropriados. 0 metanol e o etanol são solventes preferidos. u 1 um i n i o e 1 i t i o

As reacçôes com R“-C-C1, hidreto de <ou dimetilsulfureto de diboro ou diboro) ou 0 R"-C~H são então repetidas do modo descrito anteriormente, mas subs t i tu i ndo 0 0 0 0

O o 1 A 1 A R"--C--C1 ou R"'”C~H com R^-C-Cl ou R---C-H, para dar origem ao produto final da fórmula 1, em que um de entre R’“ CGNRSR10. .,6 - η, ^ ϊϊ ί Ν / ;«;· 4- de em

Quando um de entre R“ a R é um grupo hidroxi, produto final tendo a fórmula I pode ser preparado por meio ufíiíá Hidrólise básica do composto correspondente da fôrmiula 1 que esse substituinte é tosilato. A hidrólise básica é tipicamente realizada usando uma base tal como hidróxido de sódio ou potássio ou um alcóxido de sódio, num solvente apropriado de reacção inerte tal como uma mistura de álcool inferior e água ou um álcool inferior isoladamente, a uma temperatura variando entre mais ou menos a temperatura ambiente e cerca de 120°C, de preferência cerca de 80 a cerca da Í00°C. A mistura da reacção é então neutralizada usando um ácido diluído tal como ácido clorídrico ou ác ido fosfôri co.

Em cada uma das reacçSss anteriores, a pressão não é de importância critica. São apropriadas pressões variando entre cerca de 0,5 atmosferas e 3 atmosferas, sendo a pressão atmosférica (geralmente cerca de uma atmosfera) preferida num aspecto de conveniência. Também, nas reacções onde a temperatura preferida varia com os compostos particulares reagidos, não é indicada uma temperatura preferida, Para essas reacçõss, as temperaturas preferidas para reagentes particulares podem ser deeterminadas monitorizando a reaccão por utilização de c r orna t ogra fia de placa, de 1 gacia,

Os compostos do invento podem ser administrados a um doente por vários métodos, por exemplo, por via. oral sob a forma de cápsulas ou comprimidos, parentéricamente sob a forma de uma solução ou suspensão estéril, e nalguns casos, intravenosamente sob a forma de uma solução. Os compostos de base livre do invento podem ser formulados e administrados sob a forma dos seus sais de adi cao d e a c i d o far ma c êu t i c amen te a c e i taveis.

A dose diária dos compostos do invento varia geralmente entre cerca de i e 300 mg/dia para o ser humano adulto médio, e pode ser administrada em doses simples ou múltiplas.

Quando incorporados para administração parentérica numa solução ou suspensão, os compostos do invento encontram-se presentes numa concentração de pelo menos 1 por cento em peso, e de preferência entre cerca de 4-70 por cento em peso (tendo como base o peso total da unidade). A unidade de dosagem perentérica contem tipicamente entre cerca de 5 e 100 mg de composto(s) ac tivo(s >.

Compostos do presente invento podem ser administrados por via oral com um diluente inerte ou um veiculo comestível, ou podem ser incluídos em cápsulas de gelatina ou prensados em comprimidos. Essas preparaçSes devem conter pelo menos 0,5% de composto(s) activo(s), mas a concentração pode variar dependendo da forma particular e pode variar de 4 a 70 por cento em peso (tendo como base o peso total da unidade). A unidade de dosagem contem tipicamente de 1,0 mg a 300 mg de composto activo. A activida.de dos compostos do presente invento como inibidores da colinestsrass pode ser determinada por meio de um série de testes biológicos ou farmacolôgicos padrão. Um desses processos para a. determinação da inibição da colinssterase é descrito por Eli mar, et ai. em "A New and Rapid Colorimetric Determination of Acetylcolinesterase Activity", Biochem. Pharm. 1, 88, (1961). 0 presente invento é ilustrado pelos exemplos que se seguem. Contudo, será tomado em consideração que o invento não é limitado pelos detalhes específicos destes exemplos. Os pontos de fusão são não corrigidos. Os espectros de ressonância magnética

55 . 1 .. . OUCleS*'1 Ο V' Ο Χ·ό1 I. ;Η; ( Η FíHN ) 0 ©Sp©C trOS de rsssonsnc IS Γ;; a :~J η ê t i C a 1i de tet rameti Isilano (IMS). Os formato ifrtO segue! s,· singletj d , doublet; t il t .i p 2 0 t j b; broa d C amp 1 o ) . nuclear C “ iC ~ RMN) foram medidos para solucSes ©m deulerocio-rofármio <CDCX._,) e as posi çoes de pico são expressas em partes por .milhão (ppm) a. partir de te dos picos são indicados como se triplet,' q, quartet] M, multip.1

1-Benzilpiperidine~4~carboxilato de etilo

Uma mistura, de isonipecotato de eii lo <69,25 g, 0,441 mol). -bromo to lueno (75,44 g, 52,4 ml, 0,44.1 mo! 3 e trietilamina (44,74 g, 61,5 ml, 0,44! mol) em 1.000 ml de cloreto de meti leno foi agitada â temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura foi lavada com solução salina e a camada orgânica foi separada, seca e concentrada para dar origem a 97,016 g de 1-benzilpiperi-dina-4-carboxilato de etilo sob a forma de um óleo amarelo. HRMN <CDC1.-,) S 1,2(i, 3H), 1,6-1,9 <m, 4H), 2,0 (dt, 2H), 2,,2-2,3 (m, 1H, 2,85 Cm, 2H), 3,5 Cs, 2H>, 4,1 Cg, 2H), 7,2-7,36 Cm, 5H> ppm.

Exemplo 2 ft uma solução de 1-benzilpiperidina-4-carboxilato de etilo (9,2 g, 0,037 mol) em 400 ml de tolueno adicionou-se hidreto de diisobuii1alumínio 1,5 M em tolueno (28 mi, 0,042 mol) a -78°C. A mistura foi agitada a -78°G durante 1 hora e arrefecida bruscamente com ISO ml de HeOH e o banho de gelo seco foi removido. Após agitação durante 2 horas à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de terra diatomácea (Ceiite (nome comercial)) e lavada com metanol. 0 filtrado foi concentrado até â secura para dar origem a 6,91 g (92¾) de í-benzilpiperidine-4--carboxaldeido que pode ser usado directamente ou purificado por destilação por vácuo, p.e. 93-97°C/l mmHg. J'HEMN (CDCl...,) 6'

O 1,6-1,8 (m, 2H), 1,8-1,9 Cm, 2H>, 2,05-2,17 Cm, 2H>, 1,8-1,9 Cm, 2H), 2,05-2,17 Cm, 2H>, 2,17-2,3 Cm, 1H), 2,75-2,9 Cm, 2H), 3,5

Cs, 2H), 7,2-7,4 Cm, 5H>, 9,6 Cs, ÍH) ppm.

Exemplo 3 2) 3-dihidro~ 1 -oxo-1 H~pi r roloil .1,2-a3 indo 1 e U !ma solução ag .i tada de i ndo 1 e-2- c a. r bo xilato de e tilo < 5,67 s ,· 30 ! m mol) em 400 ml de to 1 ueno sob ív..... foi tra tada com hidret o de ódio (1,44 g , 36 mmo 1). Adicionou- se a. cr i lato de eti lo (3,6 ml , 33 .mo 1 > e m.is tu ra foi aqueci da. sob } «r .* j. uxo. PorçSes adi c i onais de ac r i lato de e tilo (6 mmol) © de h i d Γ © t-O de sódio (16 m ΐΓήΟ 1) foram ; ad i C ϊ. O Π íil d 3.3 após 3 horas. Após um t empo total de 6 ΠΟ V íHlS t C Γ OtVi iatog raf i a de placa delga.oa indicou :~ÍU© todo o mate F lãil d© pa r t i da se t i nha cons umido. A mistu ra foi arref ec i- da. foru sca.ment e c oni e t •anol © traia. da c oni água., HC1 d i luido , e cloret o de m etileno. A f <$S© Ο Γ 3 â nica foi lava da com sol UÇ áo sa1i na , seca sobre sul f a. to de sódio , filtrada, e concent rada para dar o r i gem | a 2,3-dihidr o-l- oxo—2 -etoxi carboni1 -1H~pir roloC 1,2- -alind o 1 e, o qual foi usad o d i rectamente no passo segu i n ' te.

Uma solução cie 2; ("J .1 rv í cl ν' o 1 oxo 2 et-οχ i. c a rbon x 1 1H -pirroloE1,2-aJindole em 400 ml de ácido acético e 25 ml de água foi aquecida sob refluxo sob N._, durante 16 horas. A solução «ώ resultante foi arrefecida e concentrada até á secura. 0 resíduo foi tratado com água e cloreto de meti leno. A camada orgânica foi lavada com NaHC0o, solução salina, seca e concentrada para dar origem a um sólido que foi purificado por cromatografia de coluna 1 ÍH>, para dar origem ao composto do título. "H RMN (CDC 1.-,1 S 2,17 (t, 2H), 4,38 Ct, 2H >, 6,95 (s, 1H), 7,06-7,2 (m, 1H>, 7,2-7,4 Cm, 2H), 7,7 Cd, 1H) ppm. <ν

Exemp 1 ο 4 '' 2.3-dihidro-l-oxo-7-fflefcoxi-lH-pirroloC1,2-~a3índole

etilo < 30 3, 1 37 mmol) em í ;5 i hidreto de sód io (6,7 g de 60¾ etilo ( 1 5 ; 3 ml t í50 mm ol). A ; Após 3 ho P as <hr), ac resc 0ΓίΤ-ΐ hidreto de sód io <3,3 g ) a.d ici> o mater i a 1 de partida f o i c ons srr&fec ida bru scamente c om «r v· cloreto de me Ι ileno. A cam :8.dS sa1i na t se έ a e concentr a da P 3. P me toxi •ιϊ*. etox icarboni1 -1H- pi P

Uma solução agitada de 5~metoxi~indole-~2-~carfooxilato de 1,5 L de tolueno sob N._. foi tratada í 5 60¾ em óleo, 167 mmol> e acri lato >. A mistura foi aquecida sob reflu: icsntou-se acrilato de etilo <3 ml) idic 3 cons •i ei iffiadc a P 3. Ϊ •!™pi v directamente no passo seguinte

Uma s olução do c omp OS to pr oduz i do no passo a π t e p ior em ·"( X.. } 0 L.. de àc ido acético 0 100 ml d e a. gua foi aguec ida W Λ í Ί 1 .·*·, { te: i L SO b N... du rante •i«U hora s , A m i st ur a d a v1 e acçã o foi arr ef e c i da até à. tempera tura a mbiente 0 cone entr {Sl O {» 0 res 3. dlílO f Ο ΐ tra ta do c om agUc:1. 0 0X traido c om c lor e to de me t* i leno . A c amada o rgá ni ca foi 1 Λ vada co rss bica rbonato de sód i o sa t u v* ao o so lução sal i na 7 seca e CO ncentra da par a dar or i gem a um só 1 i do c as tanno 0 sói ido ca stanho f o i pu ri ficad o a trav és d e g e 1 d cr »1 1ΐca ρapa da r ο πi gem ao c ompos to do titulo. 1HRMN CC nr· !S \~· 1) S 3 ; 15 (t; 2H)» o o ( S ; dt**í 2 j 4, 4 < t j 2 H ) i 6 ; 3 < s, 1 H), 6; y6— 7 i •i / Λ \ f f"i / X H), 7t2“7;3 ( m ; 1H ;) ppu) . Os c o mpos t-os do t i t u 1 o dos Exe mp 1 o s 5-14 fo ram |w' ►p epa p a ***** do s usand o um método a vi'??. logo ao de S C }n i to nos Exemp los 3 e 4 começando a. partir do indole-2~carboxi. lato de etilo substituído: -dih i dro-1-oxo-6

Exemplo 5

' -> í Γ -N ca _ !imetoxi-3.H-pi rro 1 oí 1 -2a3 indo 1 s foi prepa rado começando a. etilo. 1HRMN CCDC1 Ct; 2H), 6,75 Cs, partir de 5, 6-dimeto: xi indole-2-carboxilato d© δ 3,2 Ct, O 2H), 3,9 Cs, 3H), 4,0 Cs, 3H>, 4,4 1H>, 6,3 Cs, 1H), 7,1 Cs, 1H) ppm.

Exemplo 6 2.3-di h i dro-i-oxo-7 começando a partir ^HRMN ( CDC1') S 3,2. Cm; 3.H> , 7,2-7,5 Cm - f 1 uo r o-1 H-p i r r o .1. o C 1 de S-fluoro-indole-5 Ct, 2H>, 4,4 Ci, ! 2H') ppm. 2-a.1 indo 1 e foi 2-c ar box i1ato de 2H >, 6,9 Cs, íH>, preparado e t i 1 o ~7 1 _"7 O / ; J. t s

Exemplo 7 2,3-dihidro- 1-οχρ-7-met i1-1H-pi r ro1o £ í,2-a 2indo1e foi começando a *ΗΗΗΗ C CDC 1 1H>, 7,1-7,4 parti r d© 5-meti1- xndole-2-carbox: i. lato δ 2,46 Cs, •I;U O O C t, 2H>, 4,4 < :t, 2i C m, OU i t s t “7 ' i 5 C s, IH) ppm. preparado de e t i1o. , G, 9 C s ,

Exemplo 8 2,3-dihidro-c orneç ando a. 1HRMN (CDCl._ 1. H), 7,0 (d, 1-οχο-6-me111 — 1H-p1rro1oL1,2-a3 i ndo1e foi partir de 6-metil-indoie-2-carboxilato ) S 2,48 (s, 3H), 2H), 4,4 Ct, 2H> preparado de etilo. 6,96 < s , iw; C s, IHl, 7,65 Cd, í H) ppm.

Exemplo 9 2,3-dihidro começando a 1-οχο-β-metoxi-1H-pxrro1oL1,2-a1indo1e foi pa r ti r de 6—metoxi-índo1e—2-c a rbox i1ato preparado de etilo. 60 60 δ 3,2 C t 1 2H), 3,3 (s , 3H ), 4,4 C t, 2H), 6,75 C d, L 1 ÍH) , hi . 35 C s, í H ) 7 . hi ¢, d . 2H) ppm. Exemp1o 10 —o.· <o-7- -et ox x-1H-p i r rolo Li>2"a 3 i ndo1 0 TOX prepar ado pcí. i ' t i r d ie 5-etoxi - x nd o1e-2- carbox :x lato dír.1 0 T.· Í. lo. δ 1,4 C t ; 3H), 3,í 7 C t, 2H ) 4 A ; ** f \/ C q, 2H) ; 4 / 4 c t, HRHN ( CDC. 2H), 6· ,· 8S (s, ÍH), 6,3-7, 1 Cm, 2H), 7,28 Cd, ÍH) ppm.

Exemplo 11 ji! C‘ d x h i dro-1-οχο-7-bens i1ox x-1H-p x r ro1o 11, ,2-a1i ndo1e foi prspa rado começando a partir de S-benziloxi o. ^HRHN CCDC 1) 8 3,2 Ct, 2H), 4,4 -i ndo1e-2-carbox i 1 a to d· etil C t j , 2H), 5,1 C s, 2H), 6, C s, 1H), 7,1-7,6 C m, 8H) ppm. hxemp1o 1.2 dihidr oxo-S-me til-1H-p1rro1oíl, 2— a.]i ndo1e foi preparadí começando a partir de 4-metil~indole~2~tarfooxilato de etilo. ^HRHN CCDC 1) 8 2,54 Cs, 3H) . 3,16 Ct, 2H), 4,18 Ct, 2H), 6,3 Ct, 1H>, 6,38 Cs, ÍH), 7,2 Cm, ÍH) ppm.

Exemplo 13 ~d i h 1 dro- í -oxo-8~me tox i - 1 H-p i r r o 1 o C í -a 3 i ndc f o i

corneçando a parti r 1HRMiM CCDC.1) δ 3,2 O de 4—me tox i — í ndo 1 e—2—c a r bo; Ct, 2H), 3,35 Cs, ÍH), 4,4 x 1 a to / ·£ OU *\ preparado de etilo. , 6,5 Cd, ÍH), 7,0 Cd, ÍH),

Cm ppm.

Exemplo 14 -d i h 1 dro-2- C C1 - C f en 1 1 met, :L 1) -4-p i per i d 1 n i 1 3met i 11 ene 3-1 H-~p i r r>: 3.o[ 1,2-a3indo 1 e foi preparado começando a partir de S-p—tosiloxi — 1 -indole-2-carboxi lato de etxlo. HRNN (. CDC1.) £ 2,4 (s, 3H), '3,2

Ct, 2H>, 4,4 Ct, 2H), 6,9 Cs, 1H>, 7,0 (dd, 1H>, 7,2-8,4 Cm, 4H), 7,67' C d ,· 2H) ppm.

Exemp 1 o .1.5 I -benzi 1 -4-E C2,3-dihidro-1 -oxo-1 H-pi r roloEl . 2-a3 indo 1 o)-5-i 1 iden 1.1 3 me t 1 1 p 1 ps r i d i na 1 A UfftB solução do c oííípos to do titulo do Exemplo 3 Cl,71 g, 10 mmo1) Ê3rfii 50 ml de THF anidro, adieionou-se hidreto de sódio- C 60% em ôle> □ mi ner a 1 i 1 ' 0,42 g, 10,5 mmo1) a 00 C. Após 5 minutos ad i c i onou-se a o°c UfrtS solução de 1 -bens: i 1 p i per id i ne-4- -carboal- deido C2,03 3; 10 mm ο I) em THF ani< dro. Após 5 minutos a mistura foi agitada â temperatura ambiente Ct.a.) durante 30 minutos adicionais e cromatografia de placa delgada Cc.p.d.) indicou que o material de partida tinha desaparecido completamente. A mistura foi arrefecida bruscamente com solução salina e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, seca e concentrada para dar origem ao produto crú que foi purificado através de coluna de gel de sílica para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um sólido branco claro. '''HRMN CCDC.1 > S I,S-1,7 Cm, AH), 1,9-2,1 Cm, £H), 2,1-2,4 Cm, 1H>, 2,8-3,0 Cm, 2H>, 3,5 Cs, 2H>, 4,3 CA5’q, 2H>, 6,7 Cdd, 1H>, 7,3 Cs, 1H>, 7,1-7,4 Cm, 8H), 7,7 Cd, 1H> ppm.

Exemplo 16 2,3-dihidro-7-metoxi-2—C C 1 ( f eni Imeii 1 )--4-piper idini .1.1 -meii lene!· -1 H-p i p ro 1 o 11 , 2-· a 1,1 ndo 1-1 --ona A uma so lução do c omp os to do tí tu lo do Exemp1o jã. ( p, ^ g, 28 :, 5 mmo 3. ) em 4 00 ml de THE sec o adi c i onou "“S0 h i dreto de sôdi o C 60% em ó 1 eo miner a 1, 1, •~l O ·' ,t* .t! S 9,- 32, 1 mmo 1 ) J 0 em seguida 1 -benzi 1- piper i d i ne-4 -carbo xa1de i dO C 6, 1 4 g, 30, Ao ΓϊίΓπο .1 } ini 0°C. 0 b a.nho de gel o foi re movi do 0 mistura foi ag it «ídeá cá t.a. dur a?-? te 30 minutos i.c.p.tí. terial de i»l

G 4.-. partida). A mistura foi arrefecida bruscamente com 100 cloreto de amónia saturado e 300 ml de acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca e concentrada para dar origem a 10,268 g de sólido castanho amarelado o qual foi purificado através de gel de sílica para dar origem a 8,790 g (rendimento de 80%) do composto do título sob a forma de um sólido branco claro. 1HRMN CCDC1,,) S 1,5-1,75 ím, 4H>, 1,9-2,15

Cm, 2H), 2,15-2,4 (m, 1H), 3,5 < s, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,9 C ABq, 2H), 6,7 (dd, 1H), 6,95 Cs, 1H), 7,0-7,15 Cm, 2H), 7,2-7,4 Cm,

Sf-j) ppm.

Os compostos do título dos Exemplos 17-27 foram preparados usando um método semelhante ao descrito nos Exemplos 15 e 16, começando a partir do .2,3-dihidro-l-oxo-lH-pirroloíl,2~aliindo 1e subs ti tu i do c or respondente.

Exemplo 17 21 3—dihidro—β, 7—di roetoxi—2—C F~ .1 — ( f eni Imsti 1 )—4—piper idi ni 1 3 me ti leno 3-1H-p1rro1oí1,2-a3indo1-1-ona foi preparada começando a parti? do composto do título do Exemplo HRMN C CDC1) 6’ 1,5-1,7 Cm 1

? ? ; λ · 1,9- -2,1 Cm, 2H), 2,1-2,3 Cm, 1 í-i > , 3,5 Cs, 2H>, 3,9 C s, 3H>, Cs, 3H>, 4,9 CABq, 2H), 6,64 C dd, 1H), 6,72 C s, 1H)i 6,96 1H), 7,04 Cs, 1H), 7,2-7,: 3 C m, 5H > ppm.

Exemp 1 o í 8 2,3-dihidro-7~f luoro-2-CC1-C f eni Imeti1 )~4~piperidini 13-meti 1 ene.1 ·--1 H~p i r r o ,1 oCl, 2-a 3 i ndo 1 - 1 -ona foi preparada começando a partir do composto do título do Exemplo 6. *HRi1N CCDC1) 6' 1,6-1,7 Cm, 4H), 2,0-2,15 Cm, 2H), 2,15-2,4 Cm, 1H), 2,8-3,0 Cm, 2H>, 3,55 Cs, 2H), 4,95 CABq, 2H), 6,75 Cdd, 1H>, 7,0 Cs, 1H>, 7,1-7,2 Cm, 1H>, 7,2-7,4 Cm, 7H) pPm.

Exemp1o 13 2,3-dihidro-7-meti 1-2-C £ 1-C f eni imeti 1 3~4-piper idini 13meti 1 ene-1 -h! p i r r o 1 ο Γ1,2 a 3i ndo í — ,1 ona foi p*yieparada começando a P*artir do •j composto do titulo do Exemplo 7. "''HBMN CCDC 1) 5' 1,5-1,8 Cm, 4H), 1,9-2,15 Cm, 2H), •2,35 Cm, 1H>, 2,42 Cs, 3H), 2,8-3,0 Cm, 2H), 3,25 Cs, 2H), 4,88 CABq, 2H>, 6,7 Cdd, 1H), 6,96 Cs, 1H>, 7,1-7,4 Cm, 7H), 7,5 Cs, 1H> ppm.

Exemp1 o 20 2,3-d i h i d r ο-6-me t i 1 -2- E Cl - C f en i 1 me t i 1) -4-p i pe r i d i n i 1,1 me t i 1 ene-1H- P i r r o 1 o L -I., X a J i n d ο I 1 ona 'foi ρ* rep*arada começs.}ióo a partir d o 1 composto do ti 1-U1 o do Exemplo 8. HKHd CCL/C* 1.-,1 *5 1,5—1,8 Cm, 4Hi, 2,0-2,15 Cm, 2H>, 2,15-2,35 Cm, 1H), 2,5 Cs, 3H>, 2,95 Cm, 2H), 3,55 (s, 2H ) , 4,95 C ΑΕ'ρ, 2H ) , 6,75 C m, 1H ) , 7,0 C d, 1H ) , 7,05 C s, 1H), 7,15-7,4 Cm, 6H) , 7,65 Cd, 1H> ppm, ** τ

Exemplo 21 2,3-d i h idro-6-meίoxi -2- C í 1 - C f en i 1 mei i 1 ) --4-p i per i d 1 n i 1 3mei i 1 ene3 — 1 H~p .1. r r o 1 ο Γ. 1,2-a 3 i ndo 1 ·-1 -ona foi preparada começando a partir do C OFtfpOStO do t-i tul 1 o do Exemp1o 9. H RMN C CDC 1) £ 1,55-1,8 < m , ___/ 4H), 2,0- -2,15 C m, 2H), 2,15—2,4 Cm, 1H), 2,35 C m, 2H), 3,5 C s, *“*H > »r.«f j j 3,9 Cs, 3H), 4,9 <ABq, 2H> , 6,7 C m, 2H) , 6, 85 C dd, 1Η1, 7,05 Cs, 1H), 7,2-7,4 Cm, 5H), 7,6 Cd, 1H > ppm.

Exemplo 22 2,· 3-dihidro-7-etoxi -2- C C1 -C feni Imeti 1 )~4-piper idini 1 .Imeti 1 ene 3 - .1. H-p i rro .1 3 Cl j 31 v*idu 1 “ 1 -ona f oi pre parad a c o m e ç a n cí o a part i r do compost O do t i tu 1 o do Exemp1o ίο. ·1“ HRMN C CDC 1 v5 s 1,4 C t, 3H>, 1,5 -1,8 C m, 4H >, ·? A—? 15 Cm, 2H), 2 4 Cm, 1H), o qc·.*:* 0 C m, 2H> / i 5 Cs , 2H>, 4,05 C q, 2H) , 4,95 C ABq , 2H) £ ~7 i ; * C m, 1H ) / 6,98 Cs, 1H) 7, 0-7, 1 C m, 2!- ), 7,2- 7,4 Cm , 6H) ppm.

Exemplo 23 2,3-dihidro-7-benzi lo.xi-2-C L1 -(feni Imeti .1 )-4-piperidini 1 .Imeti len-e 1 -1 H-pirro 1 oL" 1,2-a,1 indo 1-1 -ona foi preparada começando a partir i E xernp 1 o 11 . ~ HRMN C CDC .1....) 8 1,5-1,8 1 m, 4. , 15-2, 4 C m, 1H), 2,9-3,0 C m, 2H), 3,55 ,1 C s, 2.H >, 6,7 < m, 1H), 7,0 ( S ; 1H> , 7,1-7,2 Cm, 2H), 7,2-7,6 Cm, 11Η) ppm.

Exemp 1 o 24 2,3-dihidro-8-meti 1-2-C í 1 - ( feni Imeti 1-4-piperidini 1 .Imeti lenel-l.H- -Ρirro 1 oC1,2-ajindo 1 ·-1 -ona foi preparada começando a partir do 1 composto do titulo do Exemplo 12. HRMN í.CDC1) 8 1,5-1,3 <.m,

íT c Ο .„1 4H), 1, O — •2, 1 C m, , 1 — , 3 C m, ·} U *5 O C A 1 1 / } A., j Cs, 3H3, 2,9 C m, 2H3 , . 5 C s, .rí! :H), 4,9 C ABq, 2H>, 6,7 Cm, 1H), 6,9 Cd, ÍH3, 7,05 Ç s, 1H) , 7, 1- -7,3 C m, 7H) ppm.

Exemplo 25 çando a parti r do 3 8 1,55-2, 1 C m, U *v ’ J u C f Π S , } -*··-· ' => 1 3H), Cd, 1H3, 7,2 A f ; *+ 2,3-di j~;xdrο-8-metoxx~S~-í.' C 1-C f eni Imeti i 3 -4-piper 1 di ni i .1 meti 1 ene.1 -1 H-pxrpó 1 o L~ 1,2-a31 ndo 1-1 -ona foi preparada começando a partir do composto do titulo do Exemplo 13. “ HE MN C CDC13 8 1,55-2,1 6H3, 2,15—2,35 Cm, 1H3, 2,95 Cm, 2H>, 3,55 Cs, 4,95 CABq, 2H), 6,5 Cd, 2H3, 6,7 Cm, 1H3, 7, C m, 7H3 ppm. E x e m ρ 2 o 2 6 2,3-dihxdro-7-Cp-tosi Ioxi 3-2-£ C í-C f en x1me t i13-4-p1per idinil .1 meti lene 1- IH-pirroloCl , 2-a. 3 i nd ol- 1 Ο Π ίΞΐ foi PPÊPS rada começando a partir do compost o do t i tui o do Ex :emp I: o 14. i J'HB :πν c cdc i ) 6 2,4 í, 7 Cm, 4H), í ,95-2,1 Cm, jÍ.H $ } jL· } 1 j < •2' m t ÍH3, 2,4 Cm, 3H >, 2,9 Cm , 2H), 3,5 C S ; ; 4 ; 9 C ABq, 2H3, 6,7 C m, 1H3, 6,94 Cs, 1H), 7 ,0 Cdd, iH3, 7,15-7, C m, 9H), 7,6- 5 Cd, 2H3 ppm.

Exemp1o 27 2,3 d 1 h x dro 9-me t x 1 2 L £1 c f eπ i 1 met x .1 j -4 p i pev id i ϊί i 13 met x .1 ene .1 1 Η ρirroioL 1,2 a3indo 1 1 ona *fox preparada cοíy*eçaυυclo a partxr de dihidro- 2 **"0X0“ 3 .1“ . i U~ J. i i pirroloCl, 2-a 1 i ndo 3. e “ HRMN 1,8 Cm, 4H), í ,95-2,1 C m í 2H3, 2,1-2,3 Cm, 1H x, 2,5» C m, 2B >, o cr-ρ C s, 2H 3, 4j 88 C ABq, 2H 3, 6,66 C dd, 1H 8H3, 7,£ :*8 Cd, 1H> ppm.

Exemplo 28 2,3-dihidro-2-CC1 -f sni Imet i 1 3~4~pipericiini 1 3 meti 1.1 -1 H--pirroloC1 2-a 3 i ndo 1 - .1 -ona 0 composto do título do Exemplo 15 <650 mg, 1,83 mmol) foi dissolvido numa mistura de solventes de EtOftc <40 ml), THF <70 ml) e metanol <50 ml) e tratado com F't0._, <70 mg) e hidrogena-do a 45 psi e â temperatura ambiente durante 1 hora (c.p.d. nSo indicou qualquer material de partida deixado). A mistura foi filtrada através de terra diatomácea <Celite (nome comercial)). 0 filtrado foi concentrado até á secura para ciar origem ao composto 1 ido branco ciar 1 o. HRMN iCDC.1,,3 S 3H), 2,8-3,0 Cm, 2H) , 3, 1 5-3,3 < m, 1H), 4,55 < dd, 1H), 6,33 <s, 1H), 7,0-7,4 Cm, 8H), 7,65 Cd, 1H) ppm.

Elxemp 1 o 23 2,3~d i h idro-7-~metoxi-2-C L í-< f eni lmeti 1 3-4-? H-p ;j p po 1 o £ 1 ,2-a 3 i ndo 1-1 -ona pe r :i. d .1 ri i 11 me ti 1.1-1- i 16 < 4, 702 9 , 12,2 mmo 13 } 1' j·"! Pji cet a. t *__* d e e t i1o < 500 <511 mg ) e h idrogenado 3 foi f i 1 trad a t r a v é s de al 3 0 o f iltrado f oi ( qq 8%) do composto do 0 composto do título do Exemplo foi dissolvido numa mistura de solventes ml) e etanol <500 mi) e tratado com Pt0._, 80 ps3. á . a. duranx-e 1,25 hr . h m3.stura terra diatomácea CCelite (nome comerei concentrado para dar origem a 4,730 g titulo sob a forma de um sólido de cor bege que foi recristal i.za~ do a partir de acetato de etilo para dar origem a cristais "7 1 «—**7 O t t l t } i b r a nc os. "HRMN < CDC13 S 1,2-1 / o <m, 6H 3, 1,8™ 2,1 <m, 3H3, 2,77-2,99 <m, 2H 0, 3,03-3,24 Cm, .1..H3 , 3,44 < s, 2H 3 , C; t- OU') 3,3 Cdd, 1H), 4, 48 Cd, 1H3, 6,3 <s, 1H 3 , 6,3- “* / } i. ( ’-<|~| '3 7 1 —7 -! \ 4.: i / ) f f x < ; ·-.* <.m, βΗ) ppm. o composto do título foi separado com ácido CS)-man— dêlico e ácido CR)-mandélico para dar origem aos correspondentes enantiómeros (- > & C + >, respectivamente, tendo valores toe 3 de -6,3° e +3, respectivamente.

Os compostos do titulo dos Exemplos 30-40 foram preparados por meio de um método análogo ao descrito nos exemplos 28 e 2S, começando a partir dos compostos do título correspondentes dos Exemplos 17-27.

Exemplo 30 2,3-dihidrp-6,7-d 1 met-oxi-2-[£!-( f eni lroeti 1 )-4-piper idini 13meti 11--1H-pirro1oí1,2-a3indo1-1-ona foi preparada corneçando a partir

do c omposte s do título do exemp1 o 6H), 1 ,Q—·“« λ f W i ,2 Cm, 3H>, 2,8-2,95 Cm 2H), 3,9 Cs 5, 3H), 3,95 C s, 3H ) , 4 < s, 1H), 6, ,9 C s, 1H), 7,06 Ce, 1H

Exemplo 31 2,3-dihirirn—7—f luoro-2-C C l-( f eni lmeti1 )-4-piper idini 1,1-meti 13-1H- —pirroloC 1,,2—a.1 xndol —1-ona foi preparada começando a partir do composto do título do Exemp1 o 18. * HRMN CCDC1..,) 5' 1, 0«. 1 o 4. A í U Cm 6H), 1,8 •t-ι j: 2 C m, 3H > , '1 2,8-3,0 Cm, 2H), 3,15-3,3 C m, : 1H) *3 c í ·-* 1 ·-* Cs 2H>, 4,0 C dd, 1H3, 4, 16 C dd, 1H3, 4,6 (dd, 1H3, 6,9 Cs, 1.H3 7,1-7,2 Cm, J 1 1 '· »**¥ Λ **5* 1H ^ ; jí. / . i 4 í. f!’i , 7H) ppm.

Exemplo 32 2,3-dih,idro~7-meti 1 '-CE1-cfeni1meti 1)-4-plperidini13-meti 13-1H- -p ir ro1οΓ1,2-a3 i ndo1-1-ona f o i composto do título do Exemplo preparada começando a 19. HRMN (CDC1) 6 1, >artir2-1 ,8 do

Cm,

6H), , 1,8-2, 1 C m, 3H), 2,45 Cs, 3H3, 2,85-3,05 Cm, 2H3, 3,1-3,3 < m, 1H3, 3, 5 Cs, 2H 3, 3,35 Cdd, 1H3, 4,5 Cdd, 1H3, 6,85 Cs, 1H), ~7 1 . t } JU -7,4 Cm, 7H), 7,5 Cs, 1H) ppm.

Exemp .1 ...... dihidro- P» -meti 1- ~ Γ Γ 1 -C f en; P i Γ V' oloEl O MM. ;..·*«..... a 3 i ndo1- 1- **ΟΠί5 f o i C OfnpOS 1*0 do t i tu 1 o dc -j p\·· emplo 4·!“! $} 1,7- 1,8 !5 C m, 2H I), o i ·ΐί~ j η-··? ·-< V . ; 4. 3,15 -3,3 ^ fíí i 1H 3 , 3, 6 Cs, 2H3, Cs, 1H9, 7,0 Cd, 1H) ; ύ »' ; X.. Cs, ppm. 1 meti 13-4-p 1 per idini 1 3-mei.1.1. 3-.1.H— preparada começando a partir do 20 1HRMN ( CDC .1) 0' 1,4-1,7 Cm, C m, 3H >, 2,5 C s, 3H), 3,0 C m, 2H), 4,0 (dd, .1. H3, 4,55 C dd, 1H 3 , 6, S5 1H3, 7,2-7,4 Cm, 5H), 7,6 Cd, 1H3 jíL / O' -d i h i dro—6—metox i —2— £ £ 1 - C f e ni Imeti 13-4 -p i p&ridirti 13 me t i 1.1 - ÍH— p .i r r o 1 o £ 1,2—a .1 x ndo 1 — l—ona f o X P l*1 íSP*! V 3 d <Hí c orne c a ndo a pa rt x r do composto do titulo do Εχε implc r 21. * HRMN C CDC 13 S 1,3-1,8 C m, 6H 3 , 1,3-2,2 Cm, 3H), 2,8- •3 .t 0 C m, 2H 3, 3, 15-3,3 Cm, 1H3, 3,5 {, s ^ 2H3 , 3,85 C s, 3H 3 , 3,95 C dd, 1H ) ; 4· ,· 55 Cdd, 1H3, 6,7 Cs, l.H3 , 6,85 Cdd, ÍH), 6,3 Cs, ÍH), 7,2-7,4 Cm, 5H3, 7,6 Cd, 1H3 ppm.

Exemp1 o 35 2,3-dihidro-7~etoxi-2~C £ 1-C f eni Imeti1 3-4-piperidini 13meti .1.1-1 H~ pi r ro!o3 £ 1 , 2~a3 indo 2-3, —ona foi preparada começando a partir do composto do titulo do Exemplo 22. ''ΗΒΗΝ CCDC 13 6' 1,4-1,6 Cm, 7H3, X , 6-1, o C m, 2H 3, 1,3-2,1 C m, 3H3, 2,3 Cm, 2H 3, } 4«·1 :-í . p. Cs, 2.H3, 3,35 Cdd, 1H3, 4, 05 C q, 2H3, 4,55 C d d , 1H 3 .1H 3, 6,3 Cs, 1H3, 7,0-7,1 Cm, 2H3 , / ; J. ~~ 7 } 4· í ji 6H3, ppm ! m, 1H 3, ;,3 (s,

2,3~dihidro-7~benzi 1 οχi-2·~E £!--( f eni 1 met11)--4--ρ 1 psr idini 1 3mei; IH-pi rroloE1, 2-a3 indo1-1-ona f o i p reparada começando a partir do c ompos to do t. i tu1o do Exemp1o 23. 'Ví.EMN CCDCl.-,) U íÍt g *t*n “1,8 Cm, 6H3, 1,9-2,1 C m, 3H3, 2,9 <m, 2H 3, 3,25 C m, 1H), o cc C S ; ,5 / 4,0 Cdd, ií-í), 4,8 <dd1H) , -5 ,· 1 C 5 , 2H), 6,9 C s, 1H), 7,05-7,2 C m, 2H), 7,2~ 7,5 Cm, 11H3 ppm.

Exemp1o 37 2,·3-dihidrο-8-meti 1 -2-ííl-Cfeni 1 metii 3-4-piperidini 1.1 meti 1.1 -1H- —p i r r o1o L1,2-a 3 i ndo1-1 -ona foi preparada começando a par t i r do composto do titulo do Exemplo 24. '' HEMN CCDCl.-,) 8 1,3-1 •Γ* O C m, 6H3, 1 } y a\! f jí! ÍYj ; JH ) í ~.· C C /* a·., .t ·-.* ·-· *. » # 3H3, 2,9 í fflj ; .τλ. H ) ·. C.1 ; C m, 1H), O C (* ^ ·"* LJ Ί f ) C dd, .1. H ) , 4,6 Cdd, 1H 3, 6,95 C d, 1H 3 . 7,0 Cs, 1H), 7,2-7,4 C m, 7H) ppm. Exemp1 o 38 ”l ^ «£» ; Vi* dihidr o—8-metoxi-2 -CEl-Cfen 11 mof.· 12 .5 “**4** P i pe r i d i n i 1.1 me t i 13- 1H” p i r r o 1 ο Γ1; jt! ” o. 31 ndo 1 — J. — ODS T 01 preparada c om eç ando a par t i r do composto do titulo do Exemp1o 25. 1HEMN CCDCl..,) 3 1,3-1 O r-.' C m, 6H), 1,9-2,1 Cm, 3H), 2,9 Cm, 2H3, 3,15- 3,35 Cm, 1H3, 3 c ,* ‘J Cs, 2H), 3,95 C s, 3.H 3 , 4,0 Cdd, l.H) . 4,6 C d d ; l.H), 6,5 Cd, l.H) 6,95

Cd, 1H3, 7,1 (, íH), 7,2.-7, A Cm, SH3 ppm.

Exemplo 39

2,3-d i h i dro-7- C p- tos i 1 ox i ) -2- E £ 1 - C f en i 1 me t i 13 ~-4~p í per 1 d i n i 1.1 me-i i 1.1 -1 H-p 1 r r o 1 o C1,2-a 3 :i. ndo 1 -1 -o na foi preparada começando a partir do composto do titulo do Exemplo 26. ^HRMN CCDCl..., 3 S K s ί ? D -Ν 1., 2-1,7 Cm, 6Η), 1,8-2,0 Cm, 3Η), 2,37 Cs, 387^3^5-2,9 Cm, 2Η>, ' / '*** 3,1-3,3 Cm, 1Η), 3,42 Cs, 2Η>, 3,92 Cdd, 1Η>, 4,5 Cdd, 1H>,

Cs, 1H), 6,95 Cdd, 1H>, 7,1-7,3 Cm, SH), 7,6 Cd, 2H) ppm. EXSIT;p .1 o 4-0 2,3—dihidro-9—meti 1-2-E í 1-C f eni Imeti 1 )-4-fxper idini 1 .Imeti ,13-1H- -pirro1o[1,2-a3indo1-1-ona foi preparada começando a partir do „ . _1 _____ ... composto dO t- 1 t-u 1 O do Exernp1o 27. " HRMN C CDC1) δ 1,2-1,8 6H), 1,9- -O 1 ύϊ» } A. C m, 3H '> } ·-= c C ,· r; 3H), 2,85—2, ‘95 C m, 2! -D, 3,15 Cm, 1H), Ο Π C s , 2H ) i 3,95 C dd, 1H), 4,5 Cdd, 1H), 7 ,15 Cdd, 7,25-7,4 C m, 7H), “7 ( i / C d, .1Η) p pm.

Cm,

Exemplo 41 2,3-dihidro"2-meti í~7~metoxi~2~C E 1-C f eni Imeti 1 3-4-piperidini1 .Ime-i i 13 -1 H-p i r r o 1 o C1,2-a II1 ndo 1 -1 -ona

Uma solução oe 2,8 dx.hidro / metoxi— 2 .C L1 — C f eni Imeti 11 -4-piper idini 1 .Imeti 13-lH-pi rroloC 1,2-a3 indol-1 -ona C137 mg, 0,353 mo 1 > em THF seco C5 ml > foi tratada com Na.H C35 mg, 0, 857 m mo 1 > t . S . Pipôs 5 minutos , adicionou~se um excesso de i odeto de st i lo (0,1 ra 111 e a m i s tura f ox agx tada a t. a . ouviante 3 hora S . r\ istura foi arrefec ida bruscament-e com égua e ext raida com lorofôrmio. A camada orgânica foi seca e concentrada psr«> da r 1 * i u—ι'-.γ!*·. i .·· *i *- r· origem a 140 mg de material que foi purificado através de gel de S 1 1 j. ica para dar origem ao compo sto do T. £ tu lo 1, 6 C s, 3H) , 1,6·—λΧ , x X fu , 7H), 2, 4-2,7 2H3 O ; fí C S ; 3.H > , 4,05 C s, 2H3, 4,18 ç ASq, 2H 3 i 6,

Cm, 2H), 7,2-7,3 C m, 1H), 7,3-7,4 Cm, 3H), 7,4-7,6 C m, 2H) ppm.

Exemplo 42 1,2.3 4~tefcrahi.dro-2~-C C i~( f eni Imeti 1 )-4-piper idini 1 .Iffleti lene3 c i~ c 1 open t, C b 1 i ndo 1-1 -ona A uma mistura de 1 Λ ; 2,3,4-t etr ahidrocic 1 op entLb) - i ndo 1- - í-o na (440 mg, 2,6 mmo1> & 1—Denz ilp ilpar idine -4- carbox aldei do ( 581 mg , 2,86 mm o 1 ) 0ΓΟ '30 m l de THF 3ír co foram aoi c ionad os 5 , 4 mmo 1 de dlisopro P i. 1 a. m i da de li 11 o a - 73o C. A mist ura foi ag i ta da í.*á -7 8*8 durante 30 minut OS ; 53© ndo ent 3o aquecida a *t· 0 0°C duran f,0 1 ,5 hor as, e em seguida á t . a . dursn te .15 m i nu to s. Ad i c i onou- 30 Si n i d r i d o a c ê 11 c o (0;265 9; o -·« / 6 mmol ·* I a mistura l oi agi t a d a cá i . a. durante 1,5 1 horas e ar re fec ida br uscamente c ofíi c 1 o r e to de amón i o, agua e e.xt r a i da c oro clorofôrmio. A camada orgân i i c a foi seca, concent r ada, e purificada através de ge 1 de s i 1 i c a. para dar origem ao composto do t itu1o . ” HE:MN CCDC1 ) & i 14**5 í j / Π11 3H), 1,8-2,3 Cm, 4H> , 2, 8-3,0 C m, 2H>, 3,46 >s, 2H), 3,55 Cs, 2H >, 6,5 Cm, 1H>, 7,1-7,4 Cm í, 8H>, 7, 9 Cm, l.H), 9,2 ( S ; i Η ) ppíT? .

Exemp1- 1,2,3,4 -1, e t, r a. h i d r o - 2 - C il 1 - C f eni Imetl 1 )-4-plper idlni 1 3-me ti 1 3 c 1 c lo-pen i L b .11 ndo 1-1 -ona 0 composto do titulo do Exemplo 42! Cl 76 mg. 0,5 mmo 1 ) foi di sso 1 \ / ido nu ima mistura de sol ventes de a c e t aí· O de e t i 1 o C 31 m 1> e 0 να nc ?1 C 31 ml) e trat a do co m Pt0._, \ aC, o mg) e h ; X rogenado a .95 PS i á t. .a. dur ante 2 hor as. A m iistura fo i f il 4* w i ada através de ter ra d i a tc 4 Fí) a c ea i Ce1i te C nome comerei al )) e o f i 1 trado foi con icen ira dc :i para dar origem ^ Γ; com iposto d O ti tu 1 O 0»*“; >b a forma. .«I .·*·, UR) sól ido esbranquiçado. 1HRMN (CDC1..,) S 1, 1, 65 C m, 4 U \ « ·* «; / i , 65- í , 8 ( m, 2H >, 1, ‘3-2, .1. C m, 3H>, 2,65 Cdd, í H), 2, '3—3, 1 C m

3Η), 3, 2 (dd, IH) ‘3,15 C s, 1H ) ppm.

Exempi o 44 1,2 .· 3,4~tetrahidro-2-E í l-( f eni 1 me ti 1 )~4~pjper idini 13 meti 1 ene .1 c i-c l openi £ b .1 1 ndo 1 -3-ona laIdeido C1,23 g £T OC ; W , ·...··»' «k X? . . ouranc-e 4 horas, e sódioi e extrai da c om i secãj eoncentr ada, e

Uma solução de diisopropilamida de lítio (10,64 mmol.) em THF seco foi arrefecida até ~78°C e foi-lhe adicionada 1,2,3,4-tetrahidrociclopentLb3indolo-3-ona ¢0,31 g, 5,32 mmol). A mistura foi agitada a -78°€ durante 30 minutos, sendo então tratada com 1-benzilpiperidine-4-carbc mmol) a -78°C. A misturai foi aquecida a arrefecida bruscamente com bicarbonato acetato de etilo. A camada orgânica recristalizada a partir de uma mistura de acetato de etilo e 3 etanol para dar origem ao composto do título. ‘HRMN <GDC.1.) 6' .1.,63-1,74 Cm, 3H), 2,07 (dt, 2H), 2,35-2,55 Cm, 1H>, 2,95 Cbrd, 2H), 3,54 Cs,' 2H), 3,65 (s, 2H>, 6,63 Cd, ÍH), 7,13 Ct, 1H), 7,25-7,33 Cm, 5H), 7,40 Cdt, 1H), 7,51 Cd, 1H>, 7,63 Cd, 1H), 3,51 C s, 1H), ppm.

Exemplo 45 •tetrahi dro-6-r neto? -2-C El-C fe n i 1 m §LÍÍ 1)—4~? ::jp0 p i d i ni Um 0”~ i c1open t- Γ. b .1 i ndo 1 · m —o na 0 c om POS t-O do t í tul O f oi Pr epa rado por um méi odo ao do E xemplo 44, c omeç ando a . par tir de 6" 1-0 X i - 1, 4*i* } ***** j 4- .droc ic 1 open t í b 1 i n·: do 1-3- o na, 1 HRMN CC Hf; 1 *i δ 1, 61- . 1 4. } 70 / C m, 4H), 2,06 C dt, 2H), 2,36-2,40 C m, 1H), 2,31-2,95 Cm, 2Ή),

Exemplo 4β 1.2.34~tetrahidro-9~meiox i i 1 ene 3-cic 1 opsn t L b 3 i ndo 1 -

.ΓΓ) t» t» X τ í. í. sYie 1.· x 1) 4~p iper 1d i ni13me— a-ona 0 c ompos to d O ti tu,lo f c :>i pr ir P 3 Γ&.( -jr. pO r um mé todo an«i 1 ogo ao de scr i t o no E xemp1o 44 , começ ando Ρ3Γ t :i. r de 4 fcox i -í, o jL. ; o o__ ·-', -.· tetrahidro C X clopent íb li .ndo.!.- 1 -ona “HRMN CDMSO -d 5· j.( 1,4 “1 ; F.Fí C m, 2H), 1 c c. X ; .1. ,69 C m, h: j 1 ji 0 A í* 4. ** \ C» ; 4.**. H), *7« *50*7 A. ! ·*·*«.· : •5 Cm, 1H ) / 2, 81 -2,8 5 Cm, 2H), ,48 C s, k h: i O "7 ' } ·-* ; 4 0 C s 7 ‘7 H.‘), 3;90 Cs l 3 H> , 6,3 F. Cd * 1H), 6,58 Cd, 1 u J. ! 1 ), 6,99 ( d, 1H >, 7.24.- Â t ·Ζ*** C mí 6H) í 11,8 Cs, 1H) ppm.

Exemplo 47 7,48 Cd,

Ct, 1H > , —2,95 Cm2H), 3, OS—3, OS (m, .1. H), 3,30 (dd, 1H ) , 3 ,· 5-5 (s; 2H), 7,16 Ct, 1H9, 7,25-7,32 Cm, SH>, 7,38 Ct, ÍH>, 7,48 Cd, 1H), 7,67 Cd, 1H>, 9,52 Cbrs, ÍH) ppm.

Uma solução do composto do título nada a 4S psi durante 16 1 terra dxatomâcea CCe1ite C nome corne rei a1)) íini 13- «m r.·. j 11c i c 1 o**·" lo Exei mplo 44 DUrftS om Pt e hidr oge- i 1 t-ra.: da a t ravé s de • Q f i 11 r 3 d O foi lei de s x 3. x C Pc?. V* c?. , > S .1. ,35-1 , 5.5 Cm, 75 Cd , 1H! } jZ :, so- 74 - V Τ

Exemp 1 ο 48 1,2,3,4-tetrahidro~6-metoxi"2~C Ci~feniImetii3~4~píperidlnl13me~ tilUcicl open t C b .11 ndo 1 -3-ona 0 composto do títul análo go ao i descr i to no Ex0níp 1 o do ti tu lo do Exe ίϊ*Ρ 2 o 45 . 1HRMN -1,80 ! C m, 3H 3, 1 , P 'p, -2,0 C m, 3H 3,1-3 ,1 ’'· m >, 1H), 24 C dd, 1H3 Cdd, 1H3, 6,86 Cd, 1H3 *7 0*5«.' } τ ώ.*~« (brs , 1H) ppm. o foi preparado por um método 47 começando a partir do composto CDL-1.> a 1,3—1,6 C m, 3H 3 ; 1 i. / 2,7 C dd, 1H), 2,85-2, 95 C m, 2H), 3 ,· 5 <. s, 2H 3 , 3,8 / C s, 3H3, 6,81 d Cm, SH), 7,53 Cd, 1H), 9,07

Exem»lo 49 J., 2,3 ,· 4-te t rah I drο-8-me toxi -2- í £ 1 - (f en i .1 met i 13 -4-pip&r i di n i 1.1 me -ona t i11c ic1opent[b1índc 0 composto do título análogo a o descrifco no Exemp lo 47 do titulo 1 do Exemp2 o 46. 1HRMN 1,65-1,69 1 2 ffi j i H ) j 1 ; / Ò i J 60 (. Γ0 ; C dd, 1H), p 00-9 QC i m; .í~ H 2 C) ; ····*; v· 3,51 Cs, 2H3, 3,93 C s* 3H >, 6,48 Cm, GH3, 9,49 3brs, 1H j ppr.ú. f O X p repa rado pO Γ um m é todo começa ndo a par i ;· x r do com POS to C CDC1 \ £· / U 1 , CjjC" 1,53 C m, 4H > 3 1H 3, 1 qj -2, 12 C m, 3H 3, **! 4. ; PiP. i—3,05 < m ; 1H >, 3,38 C dd, l.H ) ; d, 1H 3 nn> í / 3 04 Cd, 1H 3, 7,24 •MV .~i ;t.::

Exemp1o 50 í í l-C f eni Imeti 1)— 4-piper idini 1 las- 1,2,3,4--tetrahidro-4-meti 1-' t i .1. ] c i c 1 open t C b .1 i ndo 1 -3-ona 2— C C i — Cf en i 1 me t i 11 -4-350 mg, 1 mmo13 em

Uma solução de 1,2,3,4-teirahidro~ -p x pe r i d i. η i 11 me ti 1-c i c 1 open t í b 3 i ndo 1 - 1 -ona í τ *

Τϊ~, ' 3 Λ \ rireto i de sód X o a. SOA em óleo Ç 48 mg, ϊ t. 3 . . A m i stura f o i ag i tada ã t. a. brus cam c om água e extra ida com o r ni c a foi seca e conc entra í*"Í£^ |u! jjj P jji li tui O . *HRMN CCDC 1.-.) 8 1 ,55-1 Çt p 1,2 ramo 1 ) e Me .1. C 1 , 3 mmo 1 ) à t·. a . ir.', c '3f a (.· o o e etilo. A c a. r.:i a. ci a dar origem ao composto do 1H), 1,75-2,35 Cm. SH), 2,60-2,80 Cm, 3H), 2,35-3,05 Cm, .1H), 3,27 Cdd, 1H), 3,35-3,57 Cm, 2H), 3,86 Cs, 3H), 4,15 Cs,. 2H) , 7,15 Ct, 1H>, 7,34 Ct, 1H), 7,37-7,44 Cm, 4H), 7,62-7,65 Cm, 3H) C»pfí) ,

Exemplo 51 2,3-dihidro-l-oxo-lH-pirrolot1,2-a3benzimidazple

Uma solução de 2,3-d.ihidro~l-hidroxi-l.H-pirrolot 1,2-a3-benzimidazo 1 e C1, O g, 5., 75 mmol ) ) em c loret-o de metx leno foi tratada com diôxido de manganésio C5 g, 58 mmol) ã t.a. e agitada durante 10 horas. A mistura foi diluída com acetato de etilo e filtrada através de terra, diatomácea CCelite Cnome comercial)). 0 filtrado foi concentrado e purificado para dar origem ao composto do titulo. H.RMN CCDCl.^) 8 3,28 Ct, 2H), 4,48 Ct, 2H), 7,3-7,45

O

Cm, 2.H3, 7,45-7,55 Cm, 1H), 7,86-7,34 Cm, 1H) ppm.

Exemp1o 52 2,3-d i h i d r 0-2- l £ 1 - C f sn 11 me t i 1 ) -4-pí pe r 1 d i n i 1 2 me til ene j -1 H-p i r rolo! 1.. 2-a 1 benzimidazo 1 -1 -ona A uma solução de C200 mg, 1,17 mmol) em THF seco r i d ine-4-c arboxa1de i do C 240 mg, agitada a essa temperatura dura à t.a. durante 1 hora. A mistur

3« dihidro- l-i U O i 1H .di C XOOOLí""S e 1 MaH e ,1 6 mmol) CÍ o° n e 30 minut 03 sen ido f o i então d f ref e C X -benz i mi dazo1e 1-benz i1p ipe-A mistura foi en c*ão ag i tada d itmi L: r L'J S Ç ini fíí 5 "j t Íã. 76

nV

*: N com cloreto de amónio saturado e água sendo então extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca, concentrada, e purifica- •da íHi. PclT iir de gel de s i 3. i c a para dar origem ao composto do t 3. t u 3. o so b a forma de um só1i do amarei o. 1HRMN CCDC1 ,t, > S 1,4-1,7 Cm, 4H3 , 1,9-2,1 Cm, 2H3, -> -i λ» ; <!> a.» ; 3 C m, ÍH3, 2,7-2,9 Cm , 2H3, 3,44 C s, 2H 3, 4,92 C ABq .· 2H 3 , 6,85 Cm i; 1H3, 7,1-7,5 C8H), 7,85 Cm, ÍH) ppm.

ExempIo 53 2,3-d i h i dr o-2- C C1 - ( f en i 1 me t i1)-4-p i ps r i d i n i .13 me t i 13. - i H-p i r r o 1 o t í · , 2-a .1 bsn.z i m i dazo 1 - í-ona

Um a so 3. uçâo do c ompo si· o do cr·..·.-, j.- .···. ir mp .1 o : 5 C190 JfôCf ; 0 ,53 3 em 60 ml de uma m i s itura í J i t J. de TH F e e ta no 1 i r o i t Γ ο. T.*c?. da c om C 20 mg) e hi drog enad la a 45 f**s Ίϋ| i à t . a. dur an te 30 m inut ij|5 . A .rf Γ «5 foi f i Itr a da atr cá t · * lí rcí d i iá.c ea í Ce 1 ite (Π orne reis 1)) e o f i 11 rado 1 foi con icen fcr ado par a dav ' o r i gem 3l um sólido escuro. 0 sólido escuro foi purificados através cisa ge 1 d si s £ 1 ica para : dar origem 3.0 1 compost-o. HHMN CC0C1..,) S 1,3-2,2 í m 9H) j f i ”*ώ. j Cm, 2H 3, d > d"· -3,4 Cm, ÍH), 3,5 *. s .i ái!H ; 4 j 3. κ ad; í H 3, 4,7 (dd; 1H) -7 / / i ·“_ £ .ώ. / j U· / l%*. \ l» ; ΘΗ), 8,0 Cm, ÍH) p pf?í .

Exemplo -54 X, d cl i h i oro / —metox i—a»— £ E i — ». j en x 1 me o i 1 } — 4-—ρ i per i cí i η 11.1 me 111 j — iH-Ρ1r ro1oCl,2-a 31ndo1-1-o1

Uma so.1 uçâo csa d, ·„-» cíϊdicíro 7 metoxx ~~ L L1 í í em ,lmsa 1 hora C Offí t :i. 3.1 -4-p i pe r i d .1. n i 1.1 me t i 13 -1 H-p i r r o 3. otl, 2-a .1 i ndo 1 -1 -ona C 200 mg, 0,51-5 mmoi3 em EtOH (3.0 ml? f o i tratada com taorohidreto de sódio <22,5 mg, 0,595 mmol) á t.a. Após 30 minutos, a mistura foi aquecida até refluxo durante 1 hora, arrefecida foruscamente

água & ex traida com c lor et- o de meti 1 eno. A c amada or gân i c a foi seca & concentrada para da r or i gem a 180 mg de um a mis t-ur a de d i as t :.©r eómeros do c ompos t O do t i tul o sob a forma de ' um s ó 1 i do branc : o. 1 HRMN CCDC1 S 1 O / ώ·1 MM. O O í íjl , 1 OH > , •“1 o “3,0 Cm 2H ) o / E (· O ; ·-» \ a. grupe de s, 2H), 3 b C m, i H3, 31 8 C S H), 4,1 c dd, 0 , 6H ) , 4,35 C d d, 0,4H), 4, 9 Cd, 0, 6H), 5,0 5 Cd, A Λ U ,* -H' H), 6,2 c í S / 0 , 6H), 6,3 < '5, 0 i4H> , 6,85 C m ,· 1 H) / 7 / 1 í m , 1H), "7 * I 15 Cm, 1H ' J / V ·' / 2~ 7,4 (m, SH > ppm.

Exemplo 55 • í ,C .1. - Cf en 11 mei i 1 ) -4~p i ps r i d i η 11J - 2 , 3-d i h i d r o-1 · : e tox 1 -"7—fi'iS tox i meti13-1H-p i rro1o r i 1indo1e da*.-· do composto do ti tul o do Exemp1o 54 C 210 10 m 1 de c lor etc > de meti leno foi tratada c om

Uma soj ático C83 mg, 0, 81 mm o 1) e piridina C72 mg, 0, 91 mmo1) à t.a. durante c hora s. A mistura foi ar refecida C O!!.' 3 b||U cari fi3.de£ O r g a n i c a f o x s e p a r a d a, S &C0& o concentrada para dar origem a 219 mg de óleo amarelo que foi purificado através de coluna de gel de sílica para dar origem ao 1 composto do titulo sob a forma de um óleo amarelo. “HRMN cCDCl...,) í; 1 2,0 Cm, 3H), 2 } 0 / .·»* \ 1 0, 4H1, 2, 05 C s, 0,6H) o ; Λ»; D—O O *J Λ*.. ; ^ í ffi 2H ) , 2 ,9-3,1 C m , ÍH), O , 53 C m ,· 2H > , 2 C C — O p , E'·»· C m ; 1H > , O O C í. 3 3H), 4 ,2 C dd, 0,4H), 4, 35 < dd, 0, bH > , 5,8 Cd , 0, 6H), Ò ; OS Cd 0,4H > , 6,3.2 C s, 0,6H ) ; . :~iF C S ; ; *·/·1 | / , 6,8 Cm, 1H >, 7,0 ( m ; 1H) / 7,4 Cm, SH) ppm. v r

Exemp 1 o 56 2.3- dihidro-l-meti 1-.2-C C i-C leni Imeti 1 3-4-pjperidini 13 meti 13-.1H--p Iv»n l η Γ t, 2-a 3 i r>do 1 -1 -ene A uma solução de brometo de met-á 1 magnésio <5, i5 mol) em 25 ml de tetrahidrofurano seco adicionou-se uma solução de 2.3— dihidro—7—metoxi-2-ΕE i—CfeniImeti1>—4—piperidini13meti 13-iH— pirroloE1,2-a3indol-l-ona <1 g, 2,58 mmol) em THF seco ¢25 ml3 a 0°C. A mistura foi agitada a essa temperatura durante 2 horas sendo então aquecida até à t.a., arrefecida bruscamenie com HC1 1 N até pH 1 e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado e solução salina, seca e concentrada para dar origem a material crú que foi purificado através de gel de sílica para dar origem ao composto do título. “HHMN (CDC1-) •à S 1,45-2,0 (m, 5H), 2,0 (s, 3H>, 2, 3-2,6 Cm, 4H), 3,25 (m, 2H), 3,7 (s, 2H), 3,8 (s, 2H), 3,9 (s, 2H), 6,74 (s, 1H9, 6,76 (dd, 1H ) , S,94 < s, í H), 7,02 Cd, 1H), 7 ,3-7,6 (m, 5H) PPM. lc’RHN <CDC1) 9,7, 28,4 , 29,9, 32,2, 36,0, 52 ,8, 55,8, 61,4, 107,5, 109,1, 111,8, 112,8, 124,7, 128,9, 129,1, 130,8, 132,2, 135,0, 135,8, 155,7 ppm.

Exemplo 57 d i h i dr ο-7-me. tox 1 -2- E í. 1 ~ (f em 1 me t i 1)-4--P i pe r i d.i n i 13 me t i 13 -1 .M- p j r r o1o f i,2-a 31ndo1-i-οχi ma

Uma solução de 2,3-dihidro-7-metoxi-2-EE 3.-( f eni Imeti 1 )~ -4-piperidinil3metil3-lH~pirroloCl,2-a3indol“l-ona (100 mg, 0,26 mmol) em EtOH <25 rol) e água (25 ml) foi tratada com clorohidretn de hidroxilamina (54 mg) e acetato d.e sódio <105 mg) à t.a. A mistura foi submetida a refluxo durante 24 horas, arrefecida at-é à t.a. e o etanol foi removido. 0 resíduo foi lavado com água & 7 3 extraído com clorofórmio. A camada orgânica foi1 seca e concentrada para dar origem a um sólido amarelo. 0 sólido amarelo foi purif ic ado a t r avés de co! i.una de gel de s 3.11 c β para dar or i ge m so C OíV/f“*0£> li- o do t £ tu 1 o so. b a forma de um a mistur de d iast cr P eóm eros. 1HRMN í CDC1 ·-. ·' O 6· 1, 4- 2 ; í (m3H> , 2 »3-3,1 ( m, 2H> O í ’···*; 5- 3,7 ( m , 3H), 3, 95 ( 3H ), 4 oc. -4,45 ím, 1H ), 6,8- *7 4 / 0 (m, 2H ) / 7, 0-7,2 < m, 2H > , 7, 0... f , 4 i ΓΓ: !, SH >. , ppm.

Exemplo 5S 2,3~dihidro-e~meioxi-2-E £l-(feniImeii1)-4-pjperidini13metilene--1H-ci c1opent C b3 benzof uran-1-ona 0 composto do t-át-ulo foi preparado por um método análogo ao descrito no Exemplo 44, começando a partir de 2,3-di-hidro &-metoxi í.H—c i c lepentUblbenzof u r a π 1 — o n a. Obteve se um rendimento de 79% do composto do título sob a forma de um sólido fSfiíS P © 1 O C I 3 r o. 0 material foi rec ristalizado a pa r t i r de acetati de ©tilo para da r orx gem a agul h a s a m a r e a a s claras, p.f 200 .ii!\) 1 ^ L* ; ΗΌΒ 1 . Cale. para C 25H25N0 :_t; c, 77,43; H, 6,50; N, 3,61 Encontrados C, 77,33i H, 6 ,si; N, 3,64.

Exemplo 53 1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-2-r £l-(t-butoxicarboni1)~4~piperidin-i 11 me t i 1 ene 3 c i c 1 opsn t C b .1 i ndo 1 -3-ona o composto do titulo foi preparado por um método análogo ao descrito no Exemp1o 44, c omeç ando b. par ti r de 6—meto xi-í., 2,3,4-tetrahidrocic 1 opentC b li ndo1“3“ona e .1 “ (t —hy f,ox i c a r bo ni 1 )piper idxne-4~carbo>: ca Ide ido, P f ogc, _.··;· Pi**» ^ n (' ‘”*i ec.); Anal Cale. para ; Γ* CQ C O Λ,.· / '«'.'íU1-· t U *7 1 O « M 1 .· / / ; J.i i V 7 07 ' / 4 / w / E n c o n t r a d o s

*- V

Exemp 1 ο 60 .1,2,3,4 -1 e t r a h i d r o - 6 - m e ί o x i --2--11 C l-( t-~butoxi carboni 3. ) -4-pi per i d in--- i 13 ms t i .11 c i c 1 open i tb„l i ndo i -3-o na.

Adicionou-se PtO.-, (80 mg, 0,3.1 mmo 1 > a uma solução do composto do título do Exemplo 53 <510 mg, 1,54 mmol.) em T.HF/EtOH 1:1 <tetrahidrofurano/etanol>. A mistura resultante foi hidroge-nada a 50 psi durante 7 horas. A mistura da reacção foi filtrada através de terra diatomácea (Celite (nome comercial)). 0 filtrado foi concentrado e o resíduo obtido foi purificado por cromatogra- f ia para da ι origem ao cornpo st O d o t í t> j 1 o ( 5-50 mg, 30% ) sob a f οί'1 ma de um sólido a mareio cl cã Γ O . Re cr. ist alizaçâo a pa r t ir de a cetato de e tilo/hex :ano do m ater ial Cí SU orx*3©fft a um so 1 i do b ranco, p.f. 192-133° C; Anal. C ale . pa r a c.., ,: c , 69, 0*7* * H, 8 80 2 * 7 ,53: N, 7,03 : encont rados! C s SS j *4 o: H, 7, 33: N, 7,02 E.xemp 1 o 61 í , .2,3,4~tstrahidro~e~metoxi~2-~C C l-( t-butoxicarboni 1 )-~4-plperidin • i11me t i11cic1open t íblindo1-3-1 i ona

Adicionou-se reagente de Lawesson (244 mg, 0,60 mmol) a uma mistura do composto do título do Exemplo 60 (400 mg, 1,01 .mmol) em tolueno e a mistura resultante foi aquecida até 80°C durante 15 minutos. A mistura da reacção foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia para dar origem ao composto do título 0280 mg, 67%) sob a forma de um sólido côr de laranja. A recristalização a partir de acetato de atilo deu origem a cristais côr de laranja, p.f. 188-183°C; Anal. Cale. para 0..,.-,1-1.-..1-1.-.,0.-,6:: 0, 66,64: H, 7,23: H, 6,76: Encontrados! 0, ai. O O v ··."* 66,42: H, 7,17: N, 6,53.

Exemplo 62 1.2,3.4~tetrahidro-e~rnetoxi~2-C C l-( f en:L Imeii 1 )-4-PÍper idini 1 3me~ t il3cicl open t· L' b .1 i ndo 1 -3- i i ona

Adicionou-se ácido trifluoroacético (7,5 ml) a uma solução do composto do título do Exemplo 61 (200 mg, 0,483 mmol) e tioanisole (0,85 ml, 7,25 mmol) em cloreto de meti leno a 0°C. Após 1,5 horas, a mistura foi concentrada e o resíduo foi dissol— vido em acetato oe etxlo. A camada orgnica foi lavada com hidróxido de sódio IN e solução salina, seca, e concentrada. 0 resíduo crú foi dissolvido em cloreto de meti leno e trietilamina <0,162 mi, 1,16 mmol), seguindo-se a adição de brometo de benzi lo (0,069 ml, 0,58 mmol). A mistura resultante foi agitada á temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura da reacção foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, seca, e concentrada. U resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica para dar origem ao composto do titulo (140 mg) sob a forma de um sólido côr de laranja. A recristalização a partir de acetato de etilo deu origem a cristais côr de laranja, p.f. 130-181°C; Anal. Ca 1 c . par a _ H..lClN.-,0S»0,5H...0: C, ’ 72,60J H, 7,07 J N, 6,77; Enc on~ t r ados C, 72,72 ] H, 6,88,‘ N, 6,63 . E xemp1o 63 2,3-d i h i dr o-2~ L í l-( f eni lmeti 1 )-4-piper idini 1.1 me ti lene.1-1 H-pi rro-.1 ο ί í , 2-a 3 (11 eno C .2,3-b 3 p i r r o 1) -1 -ona êi 1,54 < m, 4H ) , 1,36 0 composto do titulo foi preparado por um método análogo ao descrito no Exemplo .1.5, começando a partir de 2,3-di-h i dr o-1 H-p i r ro .1 o C .1., 2-a .1 (t i eno t.2,3-b 1 p i r ro 1) -1 -ona. e 1 - C bsnz i 1 p i -peridine-4-carbox:aildeido. '''H 4R.MM (CDC1 .tl)

Exemplo 64 2,3--dlhidro-2-£ E l-~( f enl Imeti1 )-4-pjper idini 1.1 meii 1 3-lH-PÍrrolo E .1, 2-a3 Ct· i eno í 23-b 3p i r ro 1) - ,1,-ona 0 composto do titulo foi preparado por hidrogenação do composto do titulo do Exemplo 63 por um método análogo ao descri- to no Exemple ·. pf; ‘ HRNN /· nr\r· i \ \ »..· !~f 1 .* S í ,3-2,2 Cm, 9H), 2,9 Cm, 2H), 3,15- 3,35 Cm, ÍH) , 3,5 ( s, 2.H ) , 3,95 C mm ,· 1H j i 4,5 C dd, 1H ) i S i 3 (s, 1 H), 7,0 C ABq, 2H ) , 7,3-7,4 IVf j 5H) ppm.

Exemplo 65 2,3~dihidrP"7~metoxi~2~-C C1 - (' f eni ímeti 1 )-4-piper idini 1 3-meti lens.1-i.H pirrolod , ,Z ai 16»~~"S.iÍ£aiy)dol J .1. ona 0 composto do titulo foi preparado por um método análogo ao descrito no Exemplo 15, começando a. partir de 2,3—di— hidro-7-meioxi-lH-pi rroioCl ,· 2-a3 CS-azaindol)-í-ona e 1-benzi Ipi- pe r i d i ne-4- c a r boxa 1 de i <: áo. ^HBMN C CDC1) 8 1, 5-2,35 C m, /H), 2,3 C m, 2H), 3,5 C s, 2H), 3,9 C s, 3H), 4,98 C d, 2H>, 6,75 C m, 1H) , 6,82 Cs, 1H>, 5,32 Cs, ÍH) , 7,2-7,3 Cm ,· 5H) , S, 5 C s, 1 H 1 ppm. Exemp1o 66 3- [ [ .1.-( fsn i 1 me i j13-4-p i pe r i d 1 n i 11 e t i .1 a.m i no 2 me t i 1 -β-me t i 11 ndo 1 e-2 -carboxilato de eiilo

Uma mistur; e t i 1 o (2,0 8,7 mmo1) ?~formi1-6-meti1indol-2-carboxilato e 1-benz i1p i per i d i ne~4~e ti1am i na de foi

d i sso .1 v i da e m 0 ta no 1 /THF 1 : 1 e tr at ada. com acetato dfô s ód io anidro, sulf i51*0 de só dio anid ro, e ci anofo o r oh idreto de 3 ó O í O - Λ !~l mistura foi aq i X· ada á tempe ί- a tu ra ambiente d lursnts a no i te A mistura f oi f il t rada. 0 f i 11 r a do foi c once ntra do a té à secura 0 resíduo foi di 1 u ido c om água © extr ai do c om a cetato de 01* i 1 o A c amada orgán X C ci f o i s eF'arads>., ss c a, e cone entr ada para da r o r is- SHÍ a um 6.1 so amare 1 o. 0 óleo foi purifi C δ do a través de cromatogr af i a ίϊτϊπ COlUílfHi cJe g© 1 de s 3.1 x c a pa Γ íHí da P Ο Γ X :iri 0 Γί J ’ a O C OfifpOS Í-O -í. 4* W«L·* *.· A tu lo sob a f orma. de um óleo amarei O; i-iRMN CCDC 1} £* 1 i O C / r... ·«.· \ Itl 1 2H >, 1,4 C t, 3H), 1, C -1,8 C m; 5H) 1, d“~2 , 0 C m, 2«H ), ("·. J /" l' •li! ; #0 l.Sf OU % ‘~H 1 / , ,6 Ct, 2H> , 2,3 í m / 2H9 ; ·..’!* ; 4 í s, 2H ) , 4,2 3 , 2H), 4,4 ( q . 2H y i 6,36 C d , 1H > "7 , t í í 4 Cs *5 U ·*. J x f í } } 7,2 -7,3 5 C m, 5H >, 7,6 Cd, 1H ) , O i ' tZ **".« U® «1m« (b r s, 1H) ppm.

Exemp1ο 67 -me t i 1 — i ndo 1 e- C C -1 ( f'.tTj j.i 'i meΐ·; i J 4 ρiFer idini 1.1 eti Iamxno 1 metx^, ~2“ c a r fcox i 1 a to de e t i 1 o 0 composto do título foi preparado pelo método análogo ao desc ri to no Exemplo 66 c orne çando a pa r t i r Ci 0 d f Oí -mi 1 —5—me— t i 1 -indole-2 í-carboxi lato de etilo. 1 HRMN CCDC1..., ) S 1,42 ct, 3H), 1,3 — 1,6 C m, 2H), 1,6-1,8 1 01 j 5H>, 2,4 Cs, 3H), O c 7 At. J ·„.* A.* } f C m, 2H), 3,0 Ct, 2H>, 3,05-3,2 Cm , 2H9, 3,85 Cs, 2H3, 4,3~4,6 C m, 4H) , 715 Cd, 1H ) , 7., 24 Ce, 1H3, 7,3-7,5 < m, 5H > , 7,53 C s, 1H ) , 3,85

Cfors, 1H) ppm

ΕνίΐηΐΕΐο__68 3~LLÍ..~, C ,f ,gn i peridinl Lietil arn i no 3 ma til -6-me tox i indo 1 e- -2.r.c a rbox i 1 a to de atilo 0 composto do título foi preparado pelo método análogo ao descrito no Exemplo 66, começando a partir de 3~formi1-6-meio-xi indole-2-carboxi lato d© ©tilo. 1HRMN CCDC1,,) δ í, 3.-1,7 Cm, 7H), 1,36 Ct, 3H>, 1,8-2,0 (m, 2H), 2,67 Ct, 2H>, 2,80 <m, 2H>, 3,44

Cs, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,15 (s, 2H>, 4,32 Cg, 2H), 6,7-6,8 Cm, 2H), 7,1-7,3 < m, 5H > , 7,5 Cd, 1H > PF-m .

Exemplo 63 àkldg_3-I,Ei-,Cfenii,met|,l ) -4-p i p© r i di n i 13 s t i 1 am i no .1 rí? 01· 11 “*"6 ffl0t.· 11 ZÍH£l£l6z2z£aite

Uma solução do composto do titulo do Exemplo 66 C521 mg, 1,2 mmol) em 5 ml de dioxa.no foi tratada com 2,0 mi de hidróxido d© li tio aquoso 0,5 M á temperatura ambiente. A mistura foi agitada â temperatura ambiente durante a noite e arrefecida bruscamente com 0,9 ml de gás HCL 2,2 N em dioxa.no e concentrada, até á secura. 0 resíduo foi diluido com água s extraido duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi seca e concentrada para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um óleo, H RMN CCD...0D) 3 1,35-1,5 Cm, 3H>, 1,6-1,7 Cm, 4H9, 1,8-1,95 Cm,

O 2H>, 2,4 Cs, 3H>, 2,8 ídt, 2H), 3,05 Ct, 2H), 4,1 Cs, 2H), 4,4 Cs, 2H9, 6,95 Cd, 1H9, 7,2 Cs, 1H9, 7,35-7,5 Cm, SH), 7,52 Cd, l.H) ppm.

Exemp1q 70 éc ido -índole 3— C £ 1 — Cf eni1me i11> piper idini 3.3etilaminolroeti1 5-meti .1. ·- -carboxí lico 0 composto do título foi preparado por hidrólise de 3-C l i-C f eni Imei-i 13-4-piper idini 1.1 eii 1 amino3met i 1-5-meti 1-indole-

:-carb oxilat o de eti 1 O Ί , *y. Λ U IÍJ Á t-l OdO aná 1 o 0O SO de sc r i to no :emp 1 o 1HRMN (CD ,-,0D > 8 í, 35- -2,0 (m ,· 544 >, ji. , 4 ( S ; 3H > , •3-3,1 •5 (m, ÍHl, 3 :. 45 (m, 2 H3, Ai|> y . 28 ( s, 2H) ; 4 / 45 Cs, 2H ), 7,1 i, 1H> , 7,35 ( d, 1 H), 7,45- 7,6 ( m; 6H ) ppm. Exe Γí; P .1, O 71 ido 3-CC1- (*f 0 vi i 1 meti D-4- pi per id i n i 1 3eti la. fft X }-}C i3me til —6~met QX X i ndo1e-2-c ar box í1i c o >r hidrólise 0 composto do título foi preparado 3- [ C1 ~ ( f en i 1 me t i 3. ) -4-p i per i d i n i 13 e t i 1 am i no 3 me t i 1 -6-me tox i - i ndo 3. e- “".4- C CÍ r bc jxil sto de e t* i 1 o Pi elo Finr t-LUj.j '3. n 31 o Cl O £tQ g esc r i to no Exen sp lo òy. 1HRMM <C0 ..,00 3 £ 1, ,4-1,55 (m ; 2H) , 1,65-1 ,8 ( m , 3H), 1,8- -í ,3 (m; 2H ) , 2 ' FíF* -2,3 5 Ílí i r 2H), 3,0 8 Ct; 2H 3 , 3 8 ( s , 3HS, /1 O **· ; X- ( s, 2H) , 4,4 ( s, 2H), 6 ,75 <dd, 1H9, Ç Q íd, 1H), 7,4 -7,6 C m, 6H ) P pm.

Exemplo 72 1,2,34- te t r ah 1 dr o-S-me 11.1 -2- í2- í 1 - < f en i i me t i 1) -4-p iper :i. d i n i 13 --eti 3, 3pi rroloC3; 4-b3 indo 1 -3-ona

Uma solução d· et i1am i no 3 me t i1-6-met i1 ácido i ndo1e ííl~(fen i1me t i1)-4-p ipe r id i n i13-c a r box i .1 i c o < 330 mg, 0,81 5 mmo 1 ) 86 86

ye.GS! em DMF (4 ml) foi tratada com dimetilaminDpi^id^a^í 2€L7hg, ®, 163 4-metilmoríolino (83 mg, ®,815 minol) ^ê^trftírohidretD de 1 -(3~diffietilaminoprapil)—3—etil csrbotíiimida (192 mg , 1 nanol) e agitada á temperatura ambiente durante 19 horas= A mistura foi tratada com acetato de ©tilo e lavada com bicarbonato de sódio„ A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca e concentrada para dar origem ao produto crú = 0 material crú foi triturado com acetato de etilo para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido amarelo claro» A recristalizaçSo a partir de acetato de etilo deu origem a um sólido amarelo claro» p = f = 189—191 °Cf Anal» Calc * para C^H^N-0·Φ,3H-0s C, 76,411 H, 7,59? N, 10,69; Encontrados? C, 76,12? Η, 7,23; N, 10=,53 = 1*2,ó..·4-tetrahidro-Zrmetil-2-"L2-£ 1 -< feni 1 meti 1 ?-4-piperidini 1 J-etil3pirroloC3,4-b3indol-3-Qna 0 composto do titulo foi preparado pelo método análogo ao descrito no Exemplo 72= começando a partir de ácido 3~Ll1—<fe— nilmetil)-4-p.iper idini 13etilaminolmetí l-5~?nstil-indole-2-carboKí-iico= Anal» Cale» para C=-^H^oH_0ã C, 76 = 765 H, 7=.785 N, 11==195 Encontradoss C, 76,8©; H, 7=44; M, í®,72= yíe.«BP,i.P , £± 1 *2*3 j_4—tetra hi d rQ-6-metox i-2- í 2- £1-.( f ani 1 mat i 1) -4-piper idinilj- ^illzPirrçaQO^-Mind 0 composto do titulo foi preparado pelo método análogo ao descrito no Exemplo 72, começando a partir de ácido 3-CCl-(fe-niImeti1)—4—piperidini13eti lamino3meti1—6-metoxi—Índole—2—carbo— xillco= 1HRMN (CDC13) 5 1,2-1,4 (m, 3H), 1,55-1,68 (ro, 2H9, i-

87 i* X

1,68- 1, o 4 1 fu, 2H3, 1,84-2,0, 1, 84-2,0 Cm , 2H 3, 2,85 Cm, 2H3, 3,44 <B, 2 IH 3 , 3,64 ¢6, 2H3, 3,82 (s, 3H9, 34, 36 s , 2H3, 6,8 (dd, 1H3, 6,95 í d, ÍH3, 7,1S-7,3 Cm, 5H 3, 7,42 Cd, 1H9, ppm.

Exemplo 75 2,3-d i h i d r o~7-h i d r ox i -2- EEl-Cfenil me t i 13 -4-p i pe r i d i n i 13 me t· i 1.1 -1H--p i r r o 1 o í 1,2-a 31 ndo ,1. -1 -ona

Uma solução de 2 ,· 3-dihidra-7-metoxi-2-E í í — ( í enl Imeti 1 3--4-pipe',·*d 1 ni .13met·i 13~.1.H-ρirro3.oE1,2-a 3 :i.ndo 1 -1 -ona C1,599 g, 4, 12 mm o 13 em 95 ml de cloreto de meti leno foi tratada com carbonato de potássio ¢5.696 9, 41,2 mmol> e arrefecida até -78°C. Tribro-meto de boro (SSr3 foi adidionado gota a gota a uma solução *Zj arrefecida. Após adição, a solução resultante foi agitada a 0°C durante urna hora, e em seguida à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi tratada com 36* g de carbonato de potássio e . e agi tada dur ante uma hora . A c s rnada Ο Γ gâni ca f o i da C OR) f··} hí íjj : , S ® C a e c oncen trada para da r or i ge m a sói ido amar & I o ‘•^j U 0 f o i PU ri f i cado i por cr omat ogr a r i a Cf na. de ge 1 ‘„4 cr si 1 ica pa r a dar or i gem a 0,98 8 g do al foi rec r ista 1 izado a par ti. r d© i ge m a c ri s tais c as ta nnos, il N.-.O.-, C, 76,60; H, **7 » / ; VA. j jíc. jÍ. H, “7 1 O / t l 4J ; N, 7,38. composto do titulo. Este mai* acetato de etxlo ps.sia dar j.86-188°C. Anal. Cale. para ( N, 7,45; Encontrados C, 76,4-í

Exemplo 76 2,3-dihidro-7-acetoxl-2-E E1 -( f eni Imeti 1 )-4--piper idini 1 3meti .13-l.H--p i r r o1o1,2-a3 i ndo1-1-ona

Uma solução de 2,3-dihidro-/-hidroxi-2-C C1 — CfeniImeti 1 3-4-piper idini 1 .Imeti 1 3-ÍHpi rroioE 1,2-a3 indol-i-ona (.255 mg. i

0,68 mmo1) em 25 m 1 de c ior eto de met i 1 eno foi tr a tada c om anidr ido acétic o ( 83 mg, 0, 81 mmo 1 ) e trie ti 1 a mina (33 mg , 0,31 mmo 13 e agitada è. temperatu ra amb i en te dur an ite a noi te. A mi s tur a foi a rrefecida br u s c a Γιΐ e n t e c om ái i~s B. cam /~t O B. o r g âni ca foi sepa r ada, seca, e concentra da para da r or i gem a λ*!.4*4 mg do c o mpos— to do t £ tu 1o so b a forma de um sôl i do ss.br 5HÍ1 gui ca do. 0 sôl i d o f o x recri stalizado B. P artir de B. C 0 • l(|. f. de etil O par a da r or i gem a um pó bra nco, p . f .1.40 .141,5°C ; Anal. Ca 1c. para C.-, n ! r:. O zo z o 74,37; U 5 t } L« } 78; h! 7 6 í /d ; Encon trados 1 c, 74,70; H , 6 , 72 ; N , 6,66. Exemp lo 77 2,3-di hidro- 1 -oxo ΓΛ1 -(fen i1 meti 13-4 iPeridini 13 m e t i .13- IH-pi)— roloLM. t ,tC. ~~ <Hi J 7. ndol- 7-o 1, éster N -metil c íB P bama to Um a so luc Λ/ ao de 2, 3-dihidr 7-hidroxi EE1 -(f eniIme™ til3-4 -piper idini 13meti 1-IH-pí r ro1oEl, a 3 i ndo 1 - .1. -on B. <25 2 mg, K) ; fc* / Fi í fííO 1 0 m 75 ml d0 benzeno foi tra ta da com 5 mg de hid p e ii* o de sódio 0 isoc ianat Ό Cl0 meti lo <0,1 m 1 Λ 1,62 mmo 1 3 e agi tada à tamper atura amb i e nte du írante uma hora A Γί'ι x s i-u p 3 f o X a r r efec ida bruscamente com égua e a camada orgânica foi separada, seca e concentrada para dar origem a oz mg do composx.o do titulo sob a forma de um sólido esbranquiçado. 0 sólido foi recristalizado a partir de acetato de etilo para dar origem a um pó branco, p.f. .Í48~1S0SC; Anal. Cale. para C_H...,*hL,0.-,: C, 72,36; H, 6,77; N, 3,74; Encontrados: C, 72,41; H, 6,67; hl, 3,67.

Exemplo 78 1.2.3.4-tetrahidro~5~metQXi-2-C 11-· (f eni Imeti 1 )-"4-pjperidini 13me~ t i 1 ene 3 c i c 1 open t, C b 1 1 ndo 1 -3-ona 0 composto do título foi preparado por um método análogo ao descrito no Exemplo 44, começando a partir de S-rneio-xi-l,2,3,4-tetrahidroci clopentEblindo1-3-ona. p.f. 200-201°C;

Anal. Ca 1 c . par a C._, _ h‘ _ N.-.0,, í C, 75,32; H, 6,38; N, 7,03; En c on~ trados! C, 76,04; H, 6,52; N, 6,36.

Exemplo 79 í2.., .3.., 4r t e t r ah i ,dne=Z=me t oxl ~2~iil ~il.en.i Imet 11 )-4-p i perld i n i 1.1 me-liienel£içl^:^ 0 composto do título foi preparado por um método análogo ao descrito no Exemplo 44, começando a partir de 7-meí-o-xi-1,2,3,4-tetrâhidroc.iclopentCb3.indol~3-ona. p.f. 233.5-240°C;

Anal. Cale. para C^cH^N^0^-0,25H^0í C, 76,80; H, 6,33; N, 7,16; oiO 4S.O ,ii ai aíl

Encontrados! C, 76,72; H, 6,3.1; N, 7,01.

Exemplo30 jJJLjjLt*zt-.^ahi,dro::eji^ro^^ n 113 me t i 1 ene ,1 c i c 1 open t £ b 3 i ndo 1 -3-ona 0 composto do título foi preparado por um método análogo ao descrito no Exemplo 44, começando a partir de 6,7-di-meti1-1,2,3,4-tetrahidrocic1opentCb3indo1-3-ona. p.f. 244-245°C;

Anal. Cale. para “0,5H._,0: C, 73,33; H, 6,37; N, 6,58; O .{i C.· ji

Encontrados! C, 73,65; H, 6,87; N, 6,58.

Exemplo 81 1-.2,3 4-tetrahidro~6, 7-dimeti 1-2-C C 1~C f eni lmeii I 3-4-piper idini 13· me t11 ene .'3 c 1 c 1 open t- C b .1 i ndo 3. -3-ona análogo a.o meti 1-1 ,2,-Ana 1. c a 3. c 0 composto d descri to no 3,4-tetrahidr . para O .7. *t·10 f 01 ρ *' 0 ρ ·5ί V' ci ci O po Γ Exemplo 44,. começando a partir oc i c lopeni-Eb.1 indol—3—ona . p. f . N.-.0; C81,21,* H, 7,34; N, 7,2

Uf!í fi í é t O d O de fc* i/"d i 244-245°C; 3; Encontra- C, 81,20; H, 7,19; N, “‘2

Exemp1o 1,2,3,4-tetrahidro-5-metoxi~2-E í 1 -( f eni lmet.11 )-4-piperidini 1 .Ime-t ,113 c i c 1 open t C b 3 i ndo 1 -3-ona foi preparado por um método , começando a partir do composto o composto do título análogo ao descrito no Exemplo 47 do t-3 tu lo do Exemplo 78, p.f . 1 -1; i 4 í } 1 ; 66- 1,78 Cm, 2H), 1 ,91 2,( 39- -2,95 C m , 2H3, 3 :.04-3,06 C m 2h: > > 3,94 Cs , 3H>, 6, 78 Cd, 1H3, 3,87 C s, 1H) ppm.

Exemplo 83 9-180°C; 'HRMN 2,11 Cm, 3H>, 1H), 3,25 Cdd 7,08 Ct, 1H3, 7 C CDC1 > S : L $ jí. i. ·- 70 £* t t JiL C dd, 1H> 1H 3 , o pf -j ( & 22-7,3 1 C m, SH) lL1 — Cf eni1me ti 1>-4-p ipe ridinilJme- :!.) ; -»", 4—te C-)* cir'.* i dru-7-me to.xi t- i 1.1 c ,1 c 1 open t E h .1 - i. ndo 1 -3-ona análogo 0 composto do . titulo j.o descrito no Exemplo 47 foi preparado começando a p por Li Γίϊ ?í*í í51.* O d O r t i r do C OffípO S t*o

do i título do Exernp 1 o i BO, p . f . o 13- 214° c; Ana 1. Cale. para C._; 1 Γ : V.' ; 77,23; H, "7 •r i 26; N, “7 f t 21; Enc ontr a dos ϊ C, 76,73; H, 7 Í9l N, 7 ; . E*;.: :emp 1 o 84 1, 2,3,4-te trahi dro-6,7-d 1 ffiS :iOXÍ~2 -íí i-c f eni .1 me t· i Ϊ ) —4” ~ P J. P isf jv i__| x n i 13 me ΐ· i 1.1 c i c 1 open t [. h .1.1 ndo 1 - 3- o na 0 composto do titul O f o .i p r e p a r a d o p o r um método análogo ao descrito nc i exernp1o 47, c onisç ando a psr t i r do compos to do título do Exemplo 80, p.f. 21 5,5-216,S°C; Anal. Cale. para HPOisi?°:V C' 74 H, 7,22; N, 6,69; Enc on t r ados; C, 74,42; H, 7,19; N, 6,66.

Exernp 1 o 95 1,2,3,4-tetrahidro-e. /-d i me ti 1 -2- r r ι-c f eni Iwet-i 1 ) - 4 - ρ i pe r .1 d i n i 13-iaeti 13c ic 1 opentíb.1 indol-3-ona 0 c ompos V ·.»· do títul 0 an ál 090 ao r descrit 0 no Hxo* mplo 47, do t í tu 10 do Exernp lo 81, p.f. 191 -1 , 5 4* 1 m; 4H), 1 , 68- 1,80 Cm, 2H) 3H ·“« q ρ C s, 3H> , •Tm ; 70 Cd , ÍH) 1H > , <dd, 1H 0 co c s, 2H > 1H 9,56 C s, 1H) PF-m oi F* rep a.rado por um mét odo co meç ando a. par t i r do compo 3 to •19 2°C 1 i 1HEMN C CDC1 „ "> O · «j S 1, 00.111. 1 ,93 ,,,, »-|t ·£· } 05 Cm, 3H > } Λ'! , 35 Cs, P7 ..... Q ·£· / Cm, 2H) O ; Λ. $ 05- 3,08 C m, 7 ,20 -7, 33 Cm, 6H > , 7 ,41 *. S } τ r

Lí2jJ!L·[l-( ferti lmeti, 1 )-4-p.iperidini I 3me~ M. 1.1 c 1çlgpentE b 3 i ndo 1 -3~gna.

Uma mistura de 1,2,3,4-tstrahidro-6-metox.i-2-EEl-(fe~ n i 1 met i I) -4--p i per :i. d i n :i. 1.1 met, i 13 c i c 1 open t [ b 3 :i. ndo 1 ~3~ona (200 mg, 0,51 mmol 3 e 48% de HBr (30 ml 3 foi aquecida até 110ÔC durante 3,5 horas. A mistura da reacção foi deixada arrefecer e adicio- nou-se bicarbonato de sódio aquoso saturado até pH 8. A mistura obtida foi filtrada e o filtrado aquoso foi extraido com etanol e a mistura resultante foi filtrada. Adicionou-se Na-S' 0, aquoso ao Z 4 filtrado etanólico e a solução castanho claro obtida foi concentrada. 0 resíduo foi dividido entre água e acetato de etilo em ebulição. A camada orgânica foi combinada e lavada com água, solução salina, seca, filtrada e concentrada. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia através de coluna de gel de sílica para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido amarelo (100 mg). 0 material foi rec r is tal izado a partir de etanol para dar origem a um sólido amarelo claro, p.f. 250™ -252°C; Anal. Cale. para 0^ΛΗ^Ν^0^·0,25Η^0: C, 75,06; H, 7,05; N, 7,39; Encontrados; C, 76,27; H, 6,67; N, 7,36.

Exemplo 87 g.iJzdÍMdroz6-me^ 1 3 ~~4~~p i pe r i d i η 11 3 me t i 1 3 — 1H™ -ç i c1opent E b 3 benzof uran-1-ona

Uma mistura de pd/c a .10% (110 mg., 0,104 mmol 3 e o composto do título do Exemplo 58 em 1% de concentração de HCl/EtOH (v/v, 70 mi 3, foi hidrogenada em Agi tador de Parr a 50 psi durante 11 horas. A mistura da reacção foi filtrada através de uma camada de Celi te (nome comercial). 0 filtrado foi 93 93

concentrado e o resíduo obtido foi dissolvido em"EtoAc. A camada Orgânica foi lavada com 10X* de NaUH, solução salina,· seca,· filtrada e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatogra— f 'j, a em gel de sílica 2 o HeUH em 01.-.,1 p*ara da.r coligem ao <£. su. composto do título <260 mg, 64%) sob a forma de um sólido esbranquiçado. A rscrisialização (ZtoAC-hexano) de uma amostra deu Ο Γ .1.0£?;Γπ um só1i do branco, p.f . 137-13 Λ'*.0 Am i £* “ 1/4 H._, aC o; C, 76,21; H, 7,03; N, 74,42,' H, 7,19} M, 6,66. i,,

Claims (1)

1. 94

   REIVINDICAÇÕES;

   1 Processo para a preparação de um composto da fármula:

   em que o Anel A é benzo, iieno, pirido, pirazino, pirimido, furano, selenolo ou pirrolo,’ R"’~ é hidrogénio, (C, -C , lalqui lo, benzi.1 o, fluoro ou ciano; j r-~ X . **í 4 . t κ R~, R , R” e R” s-So cada um deles independentemente selec- cionados de entre hidrogénio, C C, -C...) alcoxi, benzi loxi , f enoxi , 1 „ 'd hidroxi, fenilo, benzi lo, halo, nitro, ciano, COGR", CONHR", NR~:R, NR^COR'''í_í, (Cj-Cp)alquilo substituído facultativamente com de 1 a 3 átomos de fluoro; SO C'H.--fenil em que p ê 0, .1. ou 2) P ·*“ p i r i d i1me t i1ox i ou t i en i1me tox i; em que as por çSes f eni1o dos referidos grupos fenoxi, benziloxi, fenilo e benzi lo, e as po r ç Ses p i r i d i 1 o e t i en i 1 o dos r e f e r i dos p .i r i d i 1 me til ox i e tieniImetiloxi podem ser facultativamente substituídas com 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente de entre halo, qc < C ^ -C^) a Iqui 1 o, f, r i f 1 uo r ome í· i 1 o, hidroxi; C Ch —)a 1 c ox i, c i ano, n i t ro e V * ^ J~p ou dois de entre RT, R" , R , R" e R" estão ligados aos átomos de carbono adjacentes e formam/ juntamente com os referidos átomos de carbono adjacentes, um anel saturado com 5 ou 6 membros em que caída átomo do referido anel ê carbono, azoto ou oxigénio (por exemplo um grupo metilenedioxi ou etilenodioxi ou um anel de lactama); C *3. G íHi um de1es i ndependentemen t 0 S ír? 11» ( :c iona des O 10 , o 0 CC i -~C.~ )alqui lo, ou NR“ R 1 o em conjunto 4 a 8 me ITiò POS 0í*rt qu0 LífO StΧΌΓΓϊΟ do s. ns 1 é azoto q 1 ("5 e os outros sSo carbono, ou NR“CQR“" em conjunto formam um anel q 1 o R" e R sâo de lactama cíclico com 4 a 8 membros; Q é carbono ou azoto; E é carbono, azoto, oxigénio, enxofre, sulfóxido ou sulfons; A linha tracejada curva no anel B representa urna dupla ligação, de modo ao anel 8 conter duas duplas ligações, e a linha tracejada curva no anel D representar uma lugação dupla facultativa, de modo ao anel D poder conter .1. ou 2 duplas ligações; R é hidrogénio ou CCj-Cp)alquilo; q é um número inteiro de .1. a 2; n é um número inteiro de 1 a 3 quando mel aneJ quando o anel D não laciámico e n é um número inteiro de 0 um anel lactámico; 36 - V* 36 - V* L é fenilo, f eni i-CC1 -C^ )alqui lo, cinamilo, ou piridilme- ϊί 3. 10 ι OU t·i 3.ο, em que as porçSes fenilo do referido fenilo e do fenil- - (C . -C „) a 1 qu i 1 o podem ser substituídas facultativamente com i-3 i o substituintes seleccionados independentemente de entre (C . ~C i >a.l coxi carboni lo , 1 $ < C.-C ,)a1qu i1o, 1 D <C‘ -C._ lalcoxi , 1 o CCj“C^)alquilcarbonilo ou halo] R' e R'"' são cada um deles independentemente selecc ionados de entre hidrogénio, CCd “C._ >alqui Io, i. Cd ~C.~ >al coxi , em que o referi- i & i & carbono que se encontra do (C, "C._ lalcoxi não está ligado ao 1 adjacente ao azoto] <C,-C,-.lalcoxicarboni lo, e (C,-C,_)aIqui.1 carbo- 1 o 1 o n i 1 o ] ou R‘"' e R, juntamente com os átomos ao qual estão ligados, formam um anel carbociclico saturado contendo 4 a 7 carbonos em, que um dos referidos átomos de carbono pode ser facultativamente substituído com oxigénio, azoto ou enxofre] c om a c ondi ç So de q ue C a) qu lando E é carb ono, az ou sulfona, cv1 vi t.-'So d é C arbono] C 3. V bono ou *3 Q t O; © ( c ') quando G é carbono e E é oxigénio, enxofre, sulfóxido ou sulfona, então R~ está ausente] ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável] caracterizado por compreender! 1I) a reacção de uma cetona triciclica oa fórmula;

   R7

   C2) a conversão facultativa do composto da fórmula I-A obtido desse modo num sal farmaceuticamente aceitável desse composto. 2sí. — Processo para a preparação de um composto da fórmula i

   ox i gé— c om a CCS >ndi cão de que (&) quando E é ca rbono, szot O / enxof\ -e, su1f ôx ido ou su 1 f on& $ ©n têEo Q é carbono; (b ) S SL O f.· O ; en itão E é C 3 Γ b Ο Ϊ10 QU cíl Z! O t.· O · £? ( c ) quando ou E i3 quando 0 são :ido ou ambos azoto, ou β é carbono e E é oxigénio, enxofre, sulfó: o sulfona, então R™ está ausente; ou de um seu xmaceuticamente aceitável , compreender c ar a c ter i zado por (1) a hidrogenação de um composto da fórmula I~A, tal como foi de f i n i do na r e i v i nd i cação 1, e (2) a conversão facultativa do composto cia fórmula I-B obtido desse modo num sal farmaceuticamente aceitável desse composto. Clt O C © para a preparação de um composto da fórmula!

   anel B são tal como foram definidos na reivindicação 1; com a condição de que Ca? quando E é carbono; azoto, oxigénio, enxofre, sulfóxido, sulfóxido ou sulfona, então 8 é carbono,' (B') quando 8 é azoto, então E é carbono ou azoto; s (c > quando ou E e 8 são ambos azoto, ou 8 ê carbono e E é oxigénio, enxofre, 2 " ~ ’ sulfóxido ou sulfona, então está ausente; ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável; caracterizado por compreender (1 ) a reacção de uma cetona triciclxca da fórmula III, tal com·-, foi definido na reivindicação 1, com formaldeido ou com um polímero de formaldeido e um composto da fórmula! -w->werww.'Ví>., -w->werww.'Ví>., N-L γ\ w em que L ê definido tal como na reivindicação 1, e (2) a conversão facultativa do composto da fórmula I™C assim obtido num sal farmaceuticamente aceitável desse composto. 4â,~ Processo para a preparação de um composto qs fórmula! em que R

   R"

   e a são tal como foram definidos na linha tracejada curva no anel reivindicação 1 e P é R N-L (CHq)n-M m 1 W 8 ΙΟΙ em que q,* n, ção 1, & M é c om a c ond i c enx :o f r e, sul azo t-O; então como foram défiáidbs na reivindica- sulfóxido ou SZOtO, OU G: !.r: C '3.'ΓòΟΠO Ο ίΞ è O sulfona, então Ft' está ausente; ou de um seu sal farmaceuticamenoe aceiT.-avel, c arac ter izado por compreenderI (!) a bromacão de um composto da fórmula 1-8, tal como foi definido na reivindicação 2, ou de um composto da fórmula I-C, tal como foi definido na reivindicação 3, e em seguida a sujeição do composto bromado resultante a uma reacção de eliminação; ou (2) a reacção de um composto da fórmula 1-8, tal como foi definido na reivindicação 2:, ou de um composto da fórmula I-C, tal como foi definido na reivindicação 3, com um reagente de adição de selénio. e em seguida a sujeição do derivado de selánio resultante a uma reacção de eliminação; <3> após a realização de qualquer um dos passos (1? e C2) anteriores, a conversão facultativa do composto da fórmula 1-D assim obtido num sal farmaceuticamente aceitável desse composto. Processo para a preparação de um composto da fórmula

   '** * «j ^ em que R*", R“; R , R~, R~; E, 6 e a linha tracejada curva no anel B são definidos tal como na reivindicação 1, R11 é hidrogénio, halo, hidroxi, CCj-C^Jalquilo ou (Cj-C^íalcoxi, e P é definido tal como na reivindicação 4; com a condição de que (a> quando E á carbono, azoto, oxigénio, enxofre, sulfôxido ou sulfona,então S é carbono,’ (b) quando Θ é azoto, então E é carbono ou azoto; & (c) quando ou E e Θ são ambos azoto, ou 6 é carbono e E é oxigénio, enxofre, sulfôxido ou O sul fona, então R*" está ausente; ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender Cl> a reaccão de um composto da fórmula 1-D, tal como foi defini- í 1 do na reivindicação 4, com um composto da fórmula (RA")^CuLi, em 11 que R ê definido como anteriormente; <2) a conversão facultativa do composto da fórmula I-E assim obtido num sal farmaceuticamente aceitável desse composto. 1=3. _ - Processo para a preparação de um composto da fórmula I

   R3

   em que Rz, RJ, R4, RS, f"e R", R7, R8, E, d; q ,* n, i_ e a 1 i nba tracejada curva no anel B SãO definidos tal como na reivind í x c ação 1) com a condição de que (a 1 quando L· e carbono, azoto, oxi gén i o, enxofre, sul f óxido ou sulfona, então ti έ carbono; <b> quando G é azoto, então E é carbono ou azoto) e í c:) quando ou E e 8 são ambos azoto, ou G é carbono e E é oxigénio, enxofre, sulfóxido ou •"t sulfona, então R"“ está ausente) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender; % 1 a reacção de um composto da t Ormula í

   <CH, I-fl em que -^í „ iíj. R , R , R ; c o*~ * > / R6, R/, Rtí E , ! tr ace j a da curva no anel B StóO defini dos .ta í ; c om a c ond i ç ão de que i a) q luando CT ca en xof r 0 , su1fóxi do O f ona,’ en tão 1 G é c· as o to, então E é ca rfoonc OU azoto] 8 (c ) ambos a. zoto, ou 8 ώ carbono e E é ox :i génio SU 1 f on Si , então R"’“ está ausente] c om Uffi ertxo f r e, su .1. f óx i do ou composto da fórmula < R *) ._,Cu 1 i i 3.04 G, -=ι] ' n, L e a 1 i nha e (2) a conversão facultativa do composto da fórmula I~6 assim obtida num sal farmaceut.xcamente aceitável desse composto. Processo parei a preparação de um composto da fórmula;

   R"“ , R'"' ,· .4 R , _.P, 6 R , R , E, São tal c orno foram def fel c r va no LO 1 8 P é de que ( :a) í 1 f óx i do ou então E é to, ou G fcr* i, então R·'" 8 Γί· anel B definido tal como na reivindicação 4; com a condição de que quando E e carbono, aso to, oxigénio, enxofre esta ausente] ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável,

   . .. ; : '' . · .1.05 caracterizado por compreender : (1) a reacção de um composto da -fórmula I.~B, tal como foi definido em 2, com um agente redutor; (2) a conversão facultativa do composto da fórmula 1-0 assim obtido num sal farmaceuticamenie aceitável desse composto. Processo para a preparação de um composto da fórmula: em que R“, R”, B são tal como tal como na re c a r bono, azo to é c a r b ο η o; C b )

   for C C R~ , R"' i E, 6 am definidos r i v i nd i ca ção 4, c om , oxi gén i o, enxo f re quando fí é azoto. a linha tracejada curva no anel reivindicação 1. e P é definido a condição de que <a) quando E é , sulfóxido ou sulfona, então 8 então E é carbono ou azoto; e <. c > quando OU E e Θ são ambos azoto, ou 8 CSrbOHO 0 ?£ 0 nio, enxofi « sulfóxido ou sul fona, então R·1· está ausente O; igé™ ou de um seu sai farmaceuticamente aceitável; caracterizado por compreenderl ? C ' C omo Cl) a reacção de urna cetona triciclica da fórmula III, tal foi definida na reivindicação 1, com um-cloreto de CC^-C^>-~alqui1 si li lo ou um ácido de Lewis, e um O composto da fórmula H-C-P, em que P é tal como foi definido na reivindicação 4; e C2) a conversão facultativa do obtido num sal farmaceuticamenis composto da fórmula I-H aceitável desse compos*c*o. assim Processe pa r a preparação de um C OlftpOS da fórmula

   Λ E , E em que R-", R'“ , R , R‘"‘ -· R , fi e s 1 J. nha tr a c e j ada cur va no an i0 1 B são t al c orno for arn d ef i nid os na rei V i nd I C H ção .1. e P é def ini do Í.· c*. 1 C Oiti ίο n a rei vin díc a nf çao 4 e a 1 i nha ir a c © jada cur va no anel D Γ0prese mta urna dup la 1 i ga ção f acul tat i v a, de modo a que o qnel D posse c oni er 1 OU "* d up 1 as 1igaçó es; c orn a condi çã o d s que C a) quando E é ca rbono, 0.2! o to , ox i gén i o, ©n xof re, sul f ó xido ou sulfona, então 6 é carbono; Cb) quando S é azoto, então E é carbono ou azoto; e Cc) quando ou E e G são ambos azoto, ou Q é carbono e E é oxigénio, enxofre, sulfóxido ou sulfona, então R" está ausente,*

   carar. ter izado por compreender C1') a conversão de um composto definido na reivindicação 7, no ou tosilato em que o referido substitui o grupo hidroxi} da fórmula 1-0, tal c or respondente ac etato, acetato, mesilato ou como foi íftSS í 13. T*D tosilato si la to ou tos i 1 a to (2) a sujeição do referido derivado acetato, a uma reacção de eliminação; 0 (31 a conversão facultativa do produto da fórmula I-P assim obtido num sai farmaceuticamente aceitável desse composto. 10â.- Processo para a preparação de um composto da fórmula\ 3

   N=lto3 li—-<CHe>n R7

   I-R E, n e L são definidos tal como na R" em que R‘"'\ R4, RS, Rb, r' , re i v ind i c a ç ão 1, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender\ \

   pt ^ em que R’“' , R ; c, R } R > R7 R'"', E > n e L. sSo definidos tal como na reivindicação í , a c ondi çdes d e formaçSo de 1 a c tema / e (2) a conversão fac U1 t-δ v 1 V'δ d O C O lYip O S10 da fórmula 1™-R assim obtido num sal farmaceuticamente aceitável desse composto. ílâ.~ Pr o icesso de acordo com a re i vi nd i c a çIc 10, c a ra c teri zado p or a ref erida formação de lactama ser realizada f azendo r eag i r .... r s f e ri do composto da fórmula 1a com uma dialquiIcarbodi imida ou isopróxido de titánio IV L.xshoBi 6 de Fevereiro de .1.331

   RUA VICTOR CORDON, 10-A 3.8 1200 LISBOA