JPH09188678A - アザビシクロ化合物およびそれを含む医薬組成物 - Google Patents
アザビシクロ化合物およびそれを含む医薬組成物Info
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- JPH09188678A JPH09188678A JP9023113A JP2311397A JPH09188678A JP H09188678 A JPH09188678 A JP H09188678A JP 9023113 A JP9023113 A JP 9023113A JP 2311397 A JP2311397 A JP 2311397A JP H09188678 A JPH09188678 A JP H09188678A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明は痴呆症の治療および予防に有効なア
ザビシクロ化合物およびそれを含む医薬組成物を提供す
る。 【解決手段】 本発明のアザビシクロ化合物は式
（Ｉ）、化１、 【化１】 〔式中、Ｒ1 は次式（Ａ）または（Ｂ）、化２、 【化２】 （式中、ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびｔは本明細書中の式
（Ｉ）において定義したとおりである）の基を表し、Ｒ
2 は本明細書中の式（Ｉ）において定義したとおりであ
り、Ｒ3 はエチニル基またはシクロプロピル基である〕
を有する。本発明の医薬組成物は上記式（Ｉ）の化合物
を含有する。上記式（Ｉ）の化合物は中枢神経系内のム
スカリン系の受容体に作用することによってアセチルコ
リンの機能を高める効果を有し、痴呆症の治療および予
防に有効である。
ザビシクロ化合物およびそれを含む医薬組成物を提供す
る。 【解決手段】 本発明のアザビシクロ化合物は式
（Ｉ）、化１、 【化１】 〔式中、Ｒ1 は次式（Ａ）または（Ｂ）、化２、 【化２】 （式中、ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびｔは本明細書中の式
（Ｉ）において定義したとおりである）の基を表し、Ｒ
2 は本明細書中の式（Ｉ）において定義したとおりであ
り、Ｒ3 はエチニル基またはシクロプロピル基である〕
を有する。本発明の医薬組成物は上記式（Ｉ）の化合物
を含有する。上記式（Ｉ）の化合物は中枢神経系内のム
スカリン系の受容体に作用することによってアセチルコ
リンの機能を高める効果を有し、痴呆症の治療および予
防に有効である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は薬理作用を有する化
合物、および医薬としての使用に関するものである。
合物、および医薬としての使用に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】欧州特許第０２５７７４１号および第０
３３８７２３号明細書（ビーチャム、グループ、ピー、
エル、シー）には或る種のアザビシクロ化合物が開示さ
れているが、これは、中枢神経系内のムスカリン系の受
容体における作用を介してアセチルコリンの機能を高め
るものである。欧州特許第０３１６７１８号明細書（フ
エロサン）には、アザビシクロ系のムスカリン型コリン
作動性化合物が開示されている。
３３８７２３号明細書（ビーチャム、グループ、ピー、
エル、シー）には或る種のアザビシクロ化合物が開示さ
れているが、これは、中枢神経系内のムスカリン系の受
容体における作用を介してアセチルコリンの機能を高め
るものである。欧州特許第０３１６７１８号明細書（フ
エロサン）には、アザビシクロ系のムスカリン型コリン
作動性化合物が開示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】現在一般的に問題とな
っている痴呆症の治療および予防に有効な化合物の開発
が望まれる。
っている痴呆症の治療および予防に有効な化合物の開発
が望まれる。
【０００４】
【課題を解決するための手段】中枢神経系内のムスカリ
ン系の受容体に作用することによってアセチルコリンの
機能を高める効果を有する一群の新規化合物が今や発見
された。したがってこれは、哺乳類の痴呆症の治療およ
び／または予防薬としての潜在的価値を有する。
ン系の受容体に作用することによってアセチルコリンの
機能を高める効果を有する一群の新規化合物が今や発見
された。したがってこれは、哺乳類の痴呆症の治療およ
び／または予防薬としての潜在的価値を有する。
【０００５】本発明は、一般式（Ｉ）、化３、
【０００６】
【化３】
【０００７】〔ここにＲ1 は次式（Ａ）または（Ｂ）、
化４、
化４、
【０００８】
【化４】
【０００９】（ここにｐおよびｑの各々はそれぞれ個別
的に２〜４の整数を表し、ｒは２〜４の整数を表し、ｓ
は１または２を表し、ｔは０または１を表す）の基を表
し、
的に２〜４の整数を表し、ｒは２〜４の整数を表し、ｓ
は１または２を表し、ｔは０または１を表す）の基を表
し、
【００１０】Ｒ2 はＯＲ4 基（但し、Ｒ4 はＣ1-4 アル
キル基、Ｃ2-4 アルケニル基、Ｃ2-4アルキニル基を表
す）、ＯＣＯＲ5 基（但し、Ｒ5 は水素またはＲ4 を表
す）、ＮＨＲ6 基またはＮＲ7 Ｒ8 基（但し、Ｒ6 、Ｒ
7 およびＲ8 はそれぞれ個別的にＣ1-2 アルキル基を表
す）を表し、そして
キル基、Ｃ2-4 アルケニル基、Ｃ2-4アルキニル基を表
す）、ＯＣＯＲ5 基（但し、Ｒ5 は水素またはＲ4 を表
す）、ＮＨＲ6 基またはＮＲ7 Ｒ8 基（但し、Ｒ6 、Ｒ
7 およびＲ8 はそれぞれ個別的にＣ1-2 アルキル基を表
す）を表し、そして
【００１１】Ｒ3 はシクロプロピル基またはエチニル基
を表す〕の化合物、またはその薬学的に許容される塩に
関するものである。
を表す〕の化合物、またはその薬学的に許容される塩に
関するものである。
【００１２】式（Ｉ）の化合物は種々の立体異性体の形
で存在し得、たとえば幾何異性体（たとえばシン形およ
びアンチ形）が存在し得、また、或る種の化合物ではエ
ナンチオマーが存在し得る。本発明はこれらの立体異性
体の各々、およびその混合物（ラセミ体を包含する）を
すべて包含する。立体異性体の場合には、１つの異性体
を他の異性体から常法に従って分離でき、あるいは、あ
る特定の異性体を、立体合成すなわち不斉合成によって
製造することもできる。
で存在し得、たとえば幾何異性体（たとえばシン形およ
びアンチ形）が存在し得、また、或る種の化合物ではエ
ナンチオマーが存在し得る。本発明はこれらの立体異性
体の各々、およびその混合物（ラセミ体を包含する）を
すべて包含する。立体異性体の場合には、１つの異性体
を他の異性体から常法に従って分離でき、あるいは、あ
る特定の異性体を、立体合成すなわち不斉合成によって
製造することもできる。
【００１３】式（Ｉ）において、基−Ｃ（Ｒ3 ）＝ＮＲ
2 と（ＣＨ2 ）ｓ架橋とが、二つのブリッジヘッド原子
および前記の基に結合した環状炭素原子を含有する分子
の平面の同じ側に存在する立体化学構造（立体配置）を
持つ二つの不斉中心を有する化合物は以下においてエキ
ソ構造（立体配置）を持つと称される。
2 と（ＣＨ2 ）ｓ架橋とが、二つのブリッジヘッド原子
および前記の基に結合した環状炭素原子を含有する分子
の平面の同じ側に存在する立体化学構造（立体配置）を
持つ二つの不斉中心を有する化合物は以下においてエキ
ソ構造（立体配置）を持つと称される。
【００１４】式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される
周知の酸によって酸付加塩を形成でき、しかして該酸の
例には塩酸、臭化水素酸、燐酸、酢酸、フマル酸、サリ
チル酸、くえん酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、しゅう
酸、メタンスルホン酸があげられる。
周知の酸によって酸付加塩を形成でき、しかして該酸の
例には塩酸、臭化水素酸、燐酸、酢酸、フマル酸、サリ
チル酸、くえん酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、しゅう
酸、メタンスルホン酸があげられる。
【００１５】用語“薬学的に許容される塩”は溶媒和物
および水和物の両者を包含する。すなわち、式（Ｉ）の
化合物またはその薬学的に許容される塩が溶媒和物また
は水和物を形成する場合には、該溶媒和物および水和物
もまた本発明の範囲内に入る。
および水和物の両者を包含する。すなわち、式（Ｉ）の
化合物またはその薬学的に許容される塩が溶媒和物また
は水和物を形成する場合には、該溶媒和物および水和物
もまた本発明の範囲内に入る。
【００１６】好ましくは、ｐおよびｑの各々は個別的に
２または３を表し、最も好ましくは、ｐは２を表し、ｑ
は２または３を表す。
２または３を表し、最も好ましくは、ｐは２を表し、ｑ
は２または３を表す。
【００１７】数（ｒ，ｓ，ｔ）の好ましい組合わせは、
（２，２，０）、（２，１，１）、（３，１，１）、
（２，１，０）および（３，１，０）を包含し、最も好
ましくは（２，２，０）である。
（２，２，０）、（２，１，１）、（３，１，１）、
（２，１，０）および（３，１，０）を包含し、最も好
ましくは（２，２，０）である。
【００１８】Ｒ2 基中のＲ4 およびＲ5 は、好ましくは
メチル基、エチル基、アリル基およびプロパルギル基か
らなる群から選択される。Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 は好ま
しくはメチル基である。好ましいＲ2 の例にはメトキシ
基、エトキシ基、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ
基、アセトキシ基、ジメチルアミノ基があげられ、一層
好ましくはメトキシ基である。
メチル基、エチル基、アリル基およびプロパルギル基か
らなる群から選択される。Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 は好ま
しくはメチル基である。好ましいＲ2 の例にはメトキシ
基、エトキシ基、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ
基、アセトキシ基、ジメチルアミノ基があげられ、一層
好ましくはメトキシ基である。
【００１９】本発明の化合物は、 （ａ）次式（ＩＩ）、化５、
【００２０】
【化５】
【００２１】の化合物と、次式（ＩＩＩ）、化６、
【００２２】
【化６】Ｒ2 ′−ＮＨ2 （ＩＩＩ）
【００２３】の化合物とを反応させ、これらの式中のＲ
2 ′はＲ2 またはヒドロキシル基を表し、Ｒ3 ′はＲ3
を表すかまたはトリメチルシリルエチニルを表し、
Ｒ2 ′がヒドロキシル基である場合にはこれをＲ2 に変
換させ、Ｒ3 ′がＲ3 以外の基である場合にはこれをＲ
3 に変換させ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は、式（Ｉ）中の
場合と同じ意味を有し、そしてその後に任意的に、薬学
的に許容される塩に変換させ、あるいは
2 ′はＲ2 またはヒドロキシル基を表し、Ｒ3 ′はＲ3
を表すかまたはトリメチルシリルエチニルを表し、
Ｒ2 ′がヒドロキシル基である場合にはこれをＲ2 に変
換させ、Ｒ3 ′がＲ3 以外の基である場合にはこれをＲ
3 に変換させ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は、式（Ｉ）中の
場合と同じ意味を有し、そしてその後に任意的に、薬学
的に許容される塩に変換させ、あるいは
【００２４】（ｂ）次式（ＩＶ）、化７、
【００２５】
【化７】
【００２６】の化合物と、次式（Ｖ）、化８、
【００２７】
【化８】Ｍ−Ｒ3 ′ （Ｖ）
【００２８】〔式中、Ｍ−Ｒ3 ′はグリニャール試薬で
あるかあるいは、Ｍは、Ｍ−Ｒ3 ′がＲ3 ′親核性基
（但し、Ｒ3 ′はＲ3 またはトリメチルシリルエチニル
を表す）を生成することが出来るようなアルカリ金属で
ある〕の化合物と反応させ、Ｒ3 ′がＲ3 以外の基であ
る場合にはこれをＲ3 に変換させ、式中のＲ1 、Ｒ2 お
よびＲ3 は式（Ｉ）中の場合と同じ意味を有し、そして
その後に任意的に、薬学的に許容される塩に変換させ、
あるいは、
あるかあるいは、Ｍは、Ｍ−Ｒ3 ′がＲ3 ′親核性基
（但し、Ｒ3 ′はＲ3 またはトリメチルシリルエチニル
を表す）を生成することが出来るようなアルカリ金属で
ある〕の化合物と反応させ、Ｒ3 ′がＲ3 以外の基であ
る場合にはこれをＲ3 に変換させ、式中のＲ1 、Ｒ2 お
よびＲ3 は式（Ｉ）中の場合と同じ意味を有し、そして
その後に任意的に、薬学的に許容される塩に変換させ、
あるいは、
【００２９】（ｃ）次式（ＩＶａ）、化９、
【００３０】
【化９】
【００３１】（ここにＲ1 およびＲ2 は式（Ｉ）中の場
合と同じ意味を有する）の化合物と、塩素化剤、臭素化
剤または弗素化剤とを反応させ、但し、Ｒ3 が塩素また
は臭素である場合にはこれを任意的に他のＲ3 に変換さ
せ、そしてその後に任意的に、薬学的に許容される塩に
変換させることを特徴とする製造方法にも関する。
合と同じ意味を有する）の化合物と、塩素化剤、臭素化
剤または弗素化剤とを反応させ、但し、Ｒ3 が塩素また
は臭素である場合にはこれを任意的に他のＲ3 に変換さ
せ、そしてその後に任意的に、薬学的に許容される塩に
変換させることを特徴とする製造方法にも関する。
【００３２】式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合
物との反応は、メタノールまたはエタノールのごときヒ
ドロキシル系溶媒（ｈｙｄｒｏｘｙｌｉｃ ｓｏｌｖｅ
ｎｔ）中で室温または所望に応じて高温において実施す
るのが有利である。
物との反応は、メタノールまたはエタノールのごときヒ
ドロキシル系溶媒（ｈｙｄｒｏｘｙｌｉｃ ｓｏｌｖｅ
ｎｔ）中で室温または所望に応じて高温において実施す
るのが有利である。
【００３３】式（Ｉ）の化合物中のＲ2 がＯＲ4 基、Ｎ
ＨＲ6 基またはＮＲ7 Ｒ8 基である場合には、式（Ｉ
Ｉ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物（ここにＲ2 ′は
Ｒ2 である）との反応によって製造するのが便利であ
る。
ＨＲ6 基またはＮＲ7 Ｒ8 基である場合には、式（Ｉ
Ｉ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物（ここにＲ2 ′は
Ｒ2 である）との反応によって製造するのが便利であ
る。
【００３４】式（Ｉ）中の化合物中のＲ2 がＯＣＯＲ5
基である場合には、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）
の化合物（ここにＲ2 ′はヒドロキシル基である）と反
応させ、かくして得られたオキシムをその後にアシルハ
ライド（たとえばアセチルクロライド）のごとき適当な
アシル化剤でアシル化することによって製造できる。
基である場合には、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）
の化合物（ここにＲ2 ′はヒドロキシル基である）と反
応させ、かくして得られたオキシムをその後にアシルハ
ライド（たとえばアセチルクロライド）のごとき適当な
アシル化剤でアシル化することによって製造できる。
【００３５】式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物と
の反応は、ハロゲンを親核基で置換するための標準的な
反応条件下に実施できる。
の反応は、ハロゲンを親核基で置換するための標準的な
反応条件下に実施できる。
【００３６】式（Ｉ）中の化合物中のＲ3 がエチニル
基、すなわち−Ｃ≡ＣＨである場合には、残基Ｍは好ま
しくはナトリウムまたはリチウムのごときアルカリ金属
である。
基、すなわち−Ｃ≡ＣＨである場合には、残基Ｍは好ま
しくはナトリウムまたはリチウムのごときアルカリ金属
である。
【００３７】式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合
物との反応、および式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化
合物との反応の生成物は、次式（ＩＩａ）、化１０、
物との反応、および式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化
合物との反応の生成物は、次式（ＩＩａ）、化１０、
【００３８】
【化１０】
【００３９】の化合物である。上式において、Ｒ2 ′は
Ｒ2 またはヒドロキシル基を表し、Ｒ3 ′はＲ3 を表
し、またはトリメチルシリルエチニルを表し、Ｒ1 、Ｒ
2 およびＲ3 は、式（Ｉ）の定義の際に述べた意味と同
じ意味を有する。
Ｒ2 またはヒドロキシル基を表し、Ｒ3 ′はＲ3 を表
し、またはトリメチルシリルエチニルを表し、Ｒ1 、Ｒ
2 およびＲ3 は、式（Ｉ）の定義の際に述べた意味と同
じ意味を有する。
【００４０】式（ＩＩａ）の中間体（ここに、Ｒ3 ′が
Ｒ3 である場合には、Ｒ2 ′はＲ2ではない）もまた新
規化合物である。
Ｒ3 である場合には、Ｒ2 ′はＲ2ではない）もまた新
規化合物である。
【００４１】式（ＩＩ）の化合物や式（ＩＶ）および
（ＩＶａ）の化合物は、次式（ＶＩ）、化１１、
（ＩＶａ）の化合物は、次式（ＶＩ）、化１１、
【００４２】
【化１１】
【００４３】の中間体から製造できる。上式において、
Ｌは塩素、臭素またはＣ1-4 アルコキシ基のごとき離脱
可能基（ｌｅａｖｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）であり、Ｒ1 は
式（Ｉ）の定義のときに述べた意味と同じ意味を有す
る。式（ＶＩ）の化合物（ここにＬは好ましくは塩素ま
たは臭素である）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミ
ンとを反応させ、その結果得られるＮ−メトキシ−Ｎ−
メチルカルボキサミド誘導体を式（Ｖ）の化合物（好ま
しくは有機リチウムまたはグリニャール試薬）と反応さ
せることによって、式（ＩＩ）の化合物が製造できる。
Ｒ3 がエチニル基である場合には、これは式（Ｖ）の化
合物〔好ましくはリチウム（トリメチルシリル）アセチ
レン〕の中で保護しておくのが好ましい。保護基である
トリメチルシリル基は、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩ
Ｉ）の化合物との反応の後に水酸化ナトリウム水溶液で
処理することによって除去するのが好ましい。
Ｌは塩素、臭素またはＣ1-4 アルコキシ基のごとき離脱
可能基（ｌｅａｖｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）であり、Ｒ1 は
式（Ｉ）の定義のときに述べた意味と同じ意味を有す
る。式（ＶＩ）の化合物（ここにＬは好ましくは塩素ま
たは臭素である）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミ
ンとを反応させ、その結果得られるＮ−メトキシ−Ｎ−
メチルカルボキサミド誘導体を式（Ｖ）の化合物（好ま
しくは有機リチウムまたはグリニャール試薬）と反応さ
せることによって、式（ＩＩ）の化合物が製造できる。
Ｒ3 がエチニル基である場合には、これは式（Ｖ）の化
合物〔好ましくはリチウム（トリメチルシリル）アセチ
レン〕の中で保護しておくのが好ましい。保護基である
トリメチルシリル基は、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩ
Ｉ）の化合物との反応の後に水酸化ナトリウム水溶液で
処理することによって除去するのが好ましい。
【００４４】Ｒ3 がシクロプロピル基である場合には、
式（ＶＩ）の化合物（ここにＬは好ましくは塩素または
臭素である）は、ジクロロメタン中で三塩化アルミニウ
ムの存在下にシクロプロピルトリメチルシランで処理で
きる。
式（ＶＩ）の化合物（ここにＬは好ましくは塩素または
臭素である）は、ジクロロメタン中で三塩化アルミニウ
ムの存在下にシクロプロピルトリメチルシランで処理で
きる。
【００４５】あるいは、式（ＶＩ）の化合物と式（ＩＩ
Ｉ）の化合物（ここにＲ2 ′はＯＲ4 基である）とを、
溶媒としてのアセトニトリル中でピリジンまたはトリエ
チルアミンのごとき塩基の存在下に反応させ、その結果
得られる式（ＩＶａ）の誘導体を塩素化剤または臭素化
剤で処理することによって、式（ＩＶ）の化合物（ここ
にＲ2 はＯＲ4 基である）が製造できる。
Ｉ）の化合物（ここにＲ2 ′はＯＲ4 基である）とを、
溶媒としてのアセトニトリル中でピリジンまたはトリエ
チルアミンのごとき塩基の存在下に反応させ、その結果
得られる式（ＩＶａ）の誘導体を塩素化剤または臭素化
剤で処理することによって、式（ＩＶ）の化合物（ここ
にＲ2 はＯＲ4 基である）が製造できる。
【００４６】式（ＶＩ）の化合物〔こにＲ1 は基（Ａ）
を表す〕は、次の方法によって有利に製造でき、すなわ
ち、次式（ＶＩＩ）、化１２、
を表す〕は、次の方法によって有利に製造でき、すなわ
ち、次式（ＶＩＩ）、化１２、
【００４７】
【化１２】
【００４８】〔ここに、（ｉ）ＡはＣＯＣｌに変換し得
る基を表し、Ｂは−（ＣＨ2)j Ｌ1 を表し、Ｌ1 は離脱
可能基を表す。あるいは、ＡとＬ1 が一緒になって−Ｃ
ＯＯ−を表す。ｊ、ｋおよびｌのうちの１つは１を表
し、他の２つはそれぞれ個別的に２〜４の整数を表す。
Ｒ10は水素またはＮ−保護基を表す〕の化合物を環化す
ることによって、次式（ＶＩＩａ）、化１３、
る基を表し、Ｂは−（ＣＨ2)j Ｌ1 を表し、Ｌ1 は離脱
可能基を表す。あるいは、ＡとＬ1 が一緒になって−Ｃ
ＯＯ−を表す。ｊ、ｋおよびｌのうちの１つは１を表
し、他の２つはそれぞれ個別的に２〜４の整数を表す。
Ｒ10は水素またはＮ−保護基を表す〕の化合物を環化す
ることによって、次式（ＶＩＩａ）、化１３、
【００４９】
【化１３】
【００５０】（ここに、ＸはＣＯＣｌまたはＣＯＢｒに
変換し得る基を表し、Ｚ- はアニオンであり、他の記号
は既述の意味を有する）の化合物が製造できる。
変換し得る基を表し、Ｚ- はアニオンであり、他の記号
は既述の意味を有する）の化合物が製造できる。
【００５１】あるいは、（ｉｉ）Ａは電子除去基を表
し、Ｂは水素を表し、Ｒ10は−（ＣＨ 2)j Ｌ2 を表し、
Ｌ2 は離脱可能基を表し、ｋおよびｌのうちの１つは１
であり、他の１つおよびｊはそれぞれ個別的に２−４の
整数を表す。この場合には、式（ＶＩＩｂ）、化１４、
し、Ｂは水素を表し、Ｒ10は−（ＣＨ 2)j Ｌ2 を表し、
Ｌ2 は離脱可能基を表し、ｋおよびｌのうちの１つは１
であり、他の１つおよびｊはそれぞれ個別的に２−４の
整数を表す。この場合には、式（ＶＩＩｂ）、化１４、
【００５２】（ここに、Ｗは電子除去基またはＸを表
し、残りの記号は既述の意味を有する）の化合物が得ら
れる。
し、残りの記号は既述の意味を有する）の化合物が得ら
れる。
【００５３】その後に、任意的に、または必要に応じて
Ｒ10すなわちＮ−保護基を除去し、ＷをＸに変換させ、
そしてＸをＣＯＣｌまたはＣＯＢｒに変換させる。
Ｒ10すなわちＮ−保護基を除去し、ＷをＸに変換させ、
そしてＸをＣＯＣｌまたはＣＯＢｒに変換させる。
【００５４】前記の保護基の除去、その変換および相互
変換（ｉｎｔｅｒｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）の各段階は、
任意の適当な順序で行うことができる。
変換（ｉｎｔｅｒｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）の各段階は、
任意の適当な順序で行うことができる。
【００５５】離脱可能基Ｌ1 およびＬ2 の例には臭素ま
たは塩素のごときハロ基、トシルオキシ基、メシルオキ
シ基があげられる。
たは塩素のごときハロ基、トシルオキシ基、メシルオキ
シ基があげられる。
【００５６】Ｒ10がＮ−保護基である場合には、その例
にはベンジル基および置換ベンジル基があげられる。
にはベンジル基および置換ベンジル基があげられる。
【００５７】ＡおよびＸがＣＯＣｌまたはＣＯＢｒに変
換し得る基である場合には、その例にはＣ1-4 アルコキ
シカルボニル基、ベンジルオキシカルボキニル基および
シアノ基があげられる。
換し得る基である場合には、その例にはＣ1-4 アルコキ
シカルボニル基、ベンジルオキシカルボキニル基および
シアノ基があげられる。
【００５８】前記の環化反応は求核的置換反応であっ
て、これは、基ＡおよびＢに適した慣用反応条件下に実
施できる。たとえば、Ｂが（ＣＨ2)j Ｂｒ基であり、Ａ
がＣ1-4 アルコキシカルボキニル基である場合には、前
記環化反応はトルエンまたはエーテルのごとき不活性溶
媒中で高温下に実施できる。Ｂが（ＣＨ2)j ＯＴｏｓ基
または（ＣＨ2)j ＯＭｅｓ基である場合には、（ＣＨ2)
j ＯＨ基をピリジンのごとき塩基の中で塩化メシルまた
は塩化メシルのごとき適当な薬剤で処理することによっ
て前記の所望基が得られる。しかしてこの場合の環化反
応は室温または高温においてトルエンのごとき不活性溶
媒中で実施できる。ＡおよびＬ1 が一緒になって−ＣＯ
Ｏ−を表す場合には、前記の環化反応はエタノールのご
とき低級アルカノール中で臭化水素のごとき酸性物質の
存在下に実施できる。その結果得られる式（ＶＩＩａ）
の化合物において、Ｘは、環化反応に使用された低級ア
ルカノールに相当するアルコキシカルボニル基である。
て、これは、基ＡおよびＢに適した慣用反応条件下に実
施できる。たとえば、Ｂが（ＣＨ2)j Ｂｒ基であり、Ａ
がＣ1-4 アルコキシカルボキニル基である場合には、前
記環化反応はトルエンまたはエーテルのごとき不活性溶
媒中で高温下に実施できる。Ｂが（ＣＨ2)j ＯＴｏｓ基
または（ＣＨ2)j ＯＭｅｓ基である場合には、（ＣＨ2)
j ＯＨ基をピリジンのごとき塩基の中で塩化メシルまた
は塩化メシルのごとき適当な薬剤で処理することによっ
て前記の所望基が得られる。しかしてこの場合の環化反
応は室温または高温においてトルエンのごとき不活性溶
媒中で実施できる。ＡおよびＬ1 が一緒になって−ＣＯ
Ｏ−を表す場合には、前記の環化反応はエタノールのご
とき低級アルカノール中で臭化水素のごとき酸性物質の
存在下に実施できる。その結果得られる式（ＶＩＩａ）
の化合物において、Ｘは、環化反応に使用された低級ア
ルカノールに相当するアルコキシカルボニル基である。
【００５９】Ｒ10がベンジル基のごときＮ−保護基であ
る場合には、該基は公知水素化反応によって除去でき、
該反応はＰｄ／Ｃのごとき適当な触媒の存在下に行うの
が好ましい。
る場合には、該基は公知水素化反応によって除去でき、
該反応はＰｄ／Ｃのごとき適当な触媒の存在下に行うの
が好ましい。
【００６０】Ａが電子除去基であるときには、該基の例
にはＣ1-4 アルコキシカルボニル基およびシアノ基があ
げられる。
にはＣ1-4 アルコキシカルボニル基およびシアノ基があ
げられる。
【００６１】ＡがＣ1-4 アルコキシカルボニル基のごと
き電子除去基であり、Ｂが水素であり、Ｒ10が−（ＣＨ
2)j Ｌ2 であり、Ｌ2 がたとえば塩素である場合には、
前記の環化反応は、式（ＶＩＩ）の化合物をリチウムジ
イソプロピルアミドで処理することによって実施でき
る。
き電子除去基であり、Ｂが水素であり、Ｒ10が−（ＣＨ
2)j Ｌ2 であり、Ｌ2 がたとえば塩素である場合には、
前記の環化反応は、式（ＶＩＩ）の化合物をリチウムジ
イソプロピルアミドで処理することによって実施でき
る。
【００６２】式（ＩＶ）の化合物〔ここにＲ1 は基
（Ｂ）を表す〕は次の方法によって製造するのが有利で
ある。
（Ｂ）を表す〕は次の方法によって製造するのが有利で
ある。
【００６３】（ａ）次式（ＶＩＩＩａ）、化１５、
【００６４】
【化１５】
【００６５】〔ここに、Ｒ10は水素またはＮ−保護基で
あり、Ｃは−（ＣＨ2 ）ｒ−、−（ＣＨ2 ）ｓ−、−
（ＣＨ2 ）ｔ−ＣＨＸ−ＣＨ2 −（またはこれらに変換
し得る基）のうちの１つの基であり、Ｄは別の１つの基
であり、Ｅは残りの基であり、ＸはＣＯＣｌまたはＣＯ
Ｂｒに変換し得る基であり、Ｌ3 は離脱可能基である。
あるいはＣは−（ＣＨ2 ）ｒ−、−（ＣＨ2 ）ｓ−（ま
たはこれらに変換しうる基）のうちの１つの基であり、
Ｅは別の１つの基であり、Ｄは−（ＣＨ2 ）ｔ−ＣＨＸ
−ＣＨ2 −であり、ＸおよびＬ3 は一緒になって−ＣＯ
Ｏ−を表す〕の化合物を環化し、次いで、任意的に、ま
たは必要に応じてＣ，ＤおよびＥを任意の順序で−（Ｃ
Ｈ2 ）ｒ−、−（ＣＨ2 ）ｓ−および−（ＣＨ2 ）ｔ−
ＣＨＸ−ＣＨ2 −に変換させ、Ｒ10である保護基を除去
し、そしてＸをＣＯＣｌまたはＣＯＢｒに変換させる。
または、
あり、Ｃは−（ＣＨ2 ）ｒ−、−（ＣＨ2 ）ｓ−、−
（ＣＨ2 ）ｔ−ＣＨＸ−ＣＨ2 −（またはこれらに変換
し得る基）のうちの１つの基であり、Ｄは別の１つの基
であり、Ｅは残りの基であり、ＸはＣＯＣｌまたはＣＯ
Ｂｒに変換し得る基であり、Ｌ3 は離脱可能基である。
あるいはＣは−（ＣＨ2 ）ｒ−、−（ＣＨ2 ）ｓ−（ま
たはこれらに変換しうる基）のうちの１つの基であり、
Ｅは別の１つの基であり、Ｄは−（ＣＨ2 ）ｔ−ＣＨＸ
−ＣＨ2 −であり、ＸおよびＬ3 は一緒になって−ＣＯ
Ｏ−を表す〕の化合物を環化し、次いで、任意的に、ま
たは必要に応じてＣ，ＤおよびＥを任意の順序で−（Ｃ
Ｈ2 ）ｒ−、−（ＣＨ2 ）ｓ−および−（ＣＨ2 ）ｔ−
ＣＨＸ−ＣＨ2 −に変換させ、Ｒ10である保護基を除去
し、そしてＸをＣＯＣｌまたはＣＯＢｒに変換させる。
または、
【００６６】（ｂ）次式（ＶＩＩＩｂ）、化１６、
【００６７】
【化１６】
【００６８】〔ここに、Ｆは−（ＣＨ2 ）ｒ−および−
（ＣＨ2 ）ｓ−のうちの１つの基であり、Ｇは別の１つ
の基であり、Ｙ3 およびＹ4 のうちの１つは−（Ｃ
Ｈ2 ）ｍ−Ｋであり、他の１つは−（ＣＨ2 ）ｎＷまた
は（ＣＨ2 ）ｎＬ4 であり、ＫおよびＷは電子除去基で
あり、Ｌ4 は離脱可能基であり、ｍは１または２であ
り、ｎは０または１であり、但し、Ｙ4 が−（ＣＨ2 ）
ｎＷである場合には、ｎは１であり、そしてＹ4 は−
（ＣＨ2 ）ｎＬ4 ではない〕の化合物を環化し、その後
に任意的に、または必要に応じて環化生成物の加水分解
および脱カルボキシル操作を任意の適当な順序で行い、
そして当該カルボニル基を−ＣＨＸに変換させ（ここに
ＸはＣＯＣｌまたはＣＯＢｒに変換し得る基である）、
Ｗを前記のＸに変換させ、ＸをＣＯＣｌまたはＣＯＢｒ
に変換させ、ＦおよびＧを、所望に応じて−（ＣＨ2 ）
ｒ−および−（ＣＨ2 ）ｓ−に変換させる。ｍおよびｎ
は、所望の式（ＶＩ）の化合物が製造できるような数を
表す。
（ＣＨ2 ）ｓ−のうちの１つの基であり、Ｇは別の１つ
の基であり、Ｙ3 およびＹ4 のうちの１つは−（Ｃ
Ｈ2 ）ｍ−Ｋであり、他の１つは−（ＣＨ2 ）ｎＷまた
は（ＣＨ2 ）ｎＬ4 であり、ＫおよびＷは電子除去基で
あり、Ｌ4 は離脱可能基であり、ｍは１または２であ
り、ｎは０または１であり、但し、Ｙ4 が−（ＣＨ2 ）
ｎＷである場合には、ｎは１であり、そしてＹ4 は−
（ＣＨ2 ）ｎＬ4 ではない〕の化合物を環化し、その後
に任意的に、または必要に応じて環化生成物の加水分解
および脱カルボキシル操作を任意の適当な順序で行い、
そして当該カルボニル基を−ＣＨＸに変換させ（ここに
ＸはＣＯＣｌまたはＣＯＢｒに変換し得る基である）、
Ｗを前記のＸに変換させ、ＸをＣＯＣｌまたはＣＯＢｒ
に変換させ、ＦおよびＧを、所望に応じて−（ＣＨ2 ）
ｒ−および−（ＣＨ2 ）ｓ−に変換させる。ｍおよびｎ
は、所望の式（ＶＩ）の化合物が製造できるような数を
表す。
【００６９】離脱可能基Ｌ3 の例には塩素のごときハロ
基およびヒドロキシル基があげられる。Ｌ4 の例には、
Ｌ3 で示される基、およびエトキシ基のごときＣ1-4 ア
ルコキシ基があげられる。電子除去基ＫおよびＷの例に
はＣ1-4 アルコキシカルボニル基およびシアノ基があげ
られる。−（ＣＨ2 ）ｔ−ＣＨＸ−ＣＨ2 −中のＸの例
にはヒドロキシル基およびシアノ基があげられる。
基およびヒドロキシル基があげられる。Ｌ4 の例には、
Ｌ3 で示される基、およびエトキシ基のごときＣ1-4 ア
ルコキシ基があげられる。電子除去基ＫおよびＷの例に
はＣ1-4 アルコキシカルボニル基およびシアノ基があげ
られる。−（ＣＨ2 ）ｔ−ＣＨＸ−ＣＨ2 −中のＸの例
にはヒドロキシル基およびシアノ基があげられる。
【００７０】方法（ａ）においてＬ3 がヒドロキシル基
であり、Ｄが−ＣＨＯＨ−ＣＨ2 −である場合には、前
記の環化反応は、Ｐ．Ｏ．スプライおよびＨ．Ｓ．アー
ロンの論文（“Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．”１９６９，３
４，３６７４）に記載の熱分解方法によって実施でき、
Ｘがヒドロキシル基である化合物が得られる。
であり、Ｄが−ＣＨＯＨ−ＣＨ2 −である場合には、前
記の環化反応は、Ｐ．Ｏ．スプライおよびＨ．Ｓ．アー
ロンの論文（“Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．”１９６９，３
４，３６７４）に記載の熱分解方法によって実施でき、
Ｘがヒドロキシル基である化合物が得られる。
【００７１】Ｅが−（ＣＨ2 ）ｔＣＯＣＨ2 −である場
合には、前記の環化反応は、塩基性条件下に、かつＲ10
がベンジル基であるという条件下に実施できる〔Ｆ．
Ｉ．カロール、Ａ．Ｍ．フエルグソンおよびＪ．Ｂ．ル
イスの論文（“Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．”３１，２９５
７（１９６６））参照〕。かくして得られたケトンをト
シルメチルイソシアニドと反応させることによって、Ｘ
がシアノ基である化合物が製造できる。
合には、前記の環化反応は、塩基性条件下に、かつＲ10
がベンジル基であるという条件下に実施できる〔Ｆ．
Ｉ．カロール、Ａ．Ｍ．フエルグソンおよびＪ．Ｂ．ル
イスの論文（“Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．”３１，２９５
７（１９６６））参照〕。かくして得られたケトンをト
シルメチルイソシアニドと反応させることによって、Ｘ
がシアノ基である化合物が製造できる。
【００７２】Ｌ3 およびＸが一緒になって−ＣＯＯ−を
表す場合には、前記の環化反応は転位反応であって、こ
れは酸性条件下に臭化水素のエタノール中溶液のごとき
極性溶媒の中で室温において実施でき、これによって、
Ｘがカルボキシエステル基である化合物が得られる。窒
素原子はベンジル基のごときＮ−保護基（Ｒ10）で保護
しておくのが好ましい。該保護基はその後に、Ｐｄ／Ｃ
のごとき適当な触媒を用いる水素化反応によって除去で
きる。式（ＶＩＩＩａ）の化合物において、ｔ＝０であ
り、Ｃが−ＣＨ2 −であり、Ｅが−（ＣＨ2 ）2 −であ
る場合には、環化反応の生成物はエンド異性体である。
表す場合には、前記の環化反応は転位反応であって、こ
れは酸性条件下に臭化水素のエタノール中溶液のごとき
極性溶媒の中で室温において実施でき、これによって、
Ｘがカルボキシエステル基である化合物が得られる。窒
素原子はベンジル基のごときＮ−保護基（Ｒ10）で保護
しておくのが好ましい。該保護基はその後に、Ｐｄ／Ｃ
のごとき適当な触媒を用いる水素化反応によって除去で
きる。式（ＶＩＩＩａ）の化合物において、ｔ＝０であ
り、Ｃが−ＣＨ2 −であり、Ｅが−（ＣＨ2 ）2 −であ
る場合には、環化反応の生成物はエンド異性体である。
【００７３】方法（ｂ）において、Ｙ3 およびＹ4 の両
者がカルボキシエステル基を含む場合には、前記の環化
反応はデイクマン反応であり、この反応はカリウムｔ−
ブトキシドのごとき塩基性触媒の存在下に、トルエンの
ごとき溶媒中で高温下に実施できる。
者がカルボキシエステル基を含む場合には、前記の環化
反応はデイクマン反応であり、この反応はカリウムｔ−
ブトキシドのごとき塩基性触媒の存在下に、トルエンの
ごとき溶媒中で高温下に実施できる。
【００７４】かくして得られたβ−ケトエステルの加水
分解および脱カルボキシル反応を慣用反応条件下に実施
する。この反応は、たとえば希塩酸中で還流下に加熱を
行うことによって実施できる。
分解および脱カルボキシル反応を慣用反応条件下に実施
する。この反応は、たとえば希塩酸中で還流下に加熱を
行うことによって実施できる。
【００７５】その後にカルボニル基が、ナトリウムボロ
ハイドライドのごとき適当な還元剤によってエタノール
中で室温においてヒドロキシル基（Ｘ）に還元できる。
あるいは該還元反応は、ナトリウムを用いてエタノール
中で溶媒の沸点のごとき高温下に、窒素のごとき不活性
雰囲気中で実施できる。還元反応の条件は、所定の立体
化学的条件に応じて適宜選択できる。
ハイドライドのごとき適当な還元剤によってエタノール
中で室温においてヒドロキシル基（Ｘ）に還元できる。
あるいは該還元反応は、ナトリウムを用いてエタノール
中で溶媒の沸点のごとき高温下に、窒素のごとき不活性
雰囲気中で実施できる。還元反応の条件は、所定の立体
化学的条件に応じて適宜選択できる。
【００７６】あるいは、カルボニル基は直接にシアノ基
（Ｘ）に変換できる。この反応は、トシルメチルイソシ
アニドのごとき適当な薬剤を用いて、乾燥ジメトキシエ
タンのごとき不活性溶媒中で低温下に塩基性条件下に
（たとえばカリウムｔ−ブトキシドの存在下に）実施で
きる。
（Ｘ）に変換できる。この反応は、トシルメチルイソシ
アニドのごとき適当な薬剤を用いて、乾燥ジメトキシエ
タンのごとき不活性溶媒中で低温下に塩基性条件下に
（たとえばカリウムｔ−ブトキシドの存在下に）実施で
きる。
【００７７】方法（ｂ）において、Ｙ3 およびＹ4 の両
者がシアノ基を含む場合には、前記の環化反応はソープ
反応であり、該反応はカリウムｔ−ブトキシドのごとき
塩基性触媒の存在下に高温下に、トルエンのごとき溶媒
中で実施できる。
者がシアノ基を含む場合には、前記の環化反応はソープ
反応であり、該反応はカリウムｔ−ブトキシドのごとき
塩基性触媒の存在下に高温下に、トルエンのごとき溶媒
中で実施できる。
【００７８】その結果得られたβ−ケトニトリルの加水
分解および脱カルボキシル反応を慣用反応条件下に行
う。該反応は、たとえば希塩酸中で還流下に加熱を行う
ことによって実施できる。
分解および脱カルボキシル反応を慣用反応条件下に行
う。該反応は、たとえば希塩酸中で還流下に加熱を行う
ことによって実施できる。
【００７９】Ｙ3 が−（ＣＨ2 ）ｎＬ4 である場合に
は、前記の環化反応は、欧州特許第００９４７４２号明
細書に記載の方法に従って、たとえば水素化ナトリウム
やカリウムｔ−ブトキシドの使用を包含する塩基性条件
下に、ジメチルホルムアミドのごとき不活性極性溶媒中
で実施できる。
は、前記の環化反応は、欧州特許第００９４７４２号明
細書に記載の方法に従って、たとえば水素化ナトリウム
やカリウムｔ−ブトキシドの使用を包含する塩基性条件
下に、ジメチルホルムアミドのごとき不活性極性溶媒中
で実施できる。
【００８０】前記のＫ、ＷおよびＸからＣＯＣｌまたは
ＣＯＢｒへの変換反応は常法に従って実施できる。
ＣＯＢｒへの変換反応は常法に従って実施できる。
【００８１】前記のＸであるヒドロキシル基をシアノ基
に変換させるために、該ヒドロキシル基を最初にメシル
オキシ基またはトシルオキシ基のごとき適当な離脱可能
基に変換させ、次いでこれをシアニドイオンで置換する
ことができる。
に変換させるために、該ヒドロキシル基を最初にメシル
オキシ基またはトシルオキシ基のごとき適当な離脱可能
基に変換させ、次いでこれをシアニドイオンで置換する
ことができる。
【００８２】カルボキシル基であるＸは、アルコキシカ
ルボニル基であるＸ、ＫまたはＷに、慣用方法に従って
脱エステル反応を行うことによって生成できる。Ｒ10が
Ｎ−保護基であり、Ｘ、ＫまたはＷがベンジルオキシカ
ルボニル基である場合には、脱エステル反応および保護
基除去反応の段階は、既述のごとき慣用水素化反応を行
うことによって同時に有利に実施できる。あるいは、Ｘ
であるカルボキシル基は、Ｘ、ＫまたはＷであるシアノ
基の酸性加水分解によって生成できる。カルボキシル基
は高温下に塩化チオニルで処理でき、これによってクロ
ロカルボニル基ＣＯＣｌが生成でき、あるいは、臭化チ
オニルを用いる処理によってブロモカルボニル基ＣＯＢ
ｒが生成できる。
ルボニル基であるＸ、ＫまたはＷに、慣用方法に従って
脱エステル反応を行うことによって生成できる。Ｒ10が
Ｎ−保護基であり、Ｘ、ＫまたはＷがベンジルオキシカ
ルボニル基である場合には、脱エステル反応および保護
基除去反応の段階は、既述のごとき慣用水素化反応を行
うことによって同時に有利に実施できる。あるいは、Ｘ
であるカルボキシル基は、Ｘ、ＫまたはＷであるシアノ
基の酸性加水分解によって生成できる。カルボキシル基
は高温下に塩化チオニルで処理でき、これによってクロ
ロカルボニル基ＣＯＣｌが生成でき、あるいは、臭化チ
オニルを用いる処理によってブロモカルボニル基ＣＯＢ
ｒが生成できる。
【００８３】式（ＶＩＩ）の化合物は常法によって製造
できる。ＡがＣ1-4 アルコキシカルボニル基であり、Ｂ
が（ＣＨ2)j Ｌ1 であり、Ｒ10が水素またはＮ−保護基
である場合には、式（ＶＩＩ）の化合物は次の方法によ
って製造できる。次式（ＩＸ）、化１７、
できる。ＡがＣ1-4 アルコキシカルボニル基であり、Ｂ
が（ＣＨ2)j Ｌ1 であり、Ｒ10が水素またはＮ−保護基
である場合には、式（ＶＩＩ）の化合物は次の方法によ
って製造できる。次式（ＩＸ）、化１７、
【００８４】
【化１７】
【００８５】（ここに、Ｒ11はＣ1-4 アルキル基であ
り、他の記号は既述の意味を有する）の化合物を、リチ
ウムジイソプロピルで処理する（該リチウム化合物は、
ジイソプロピルアミンおよびｎ−ブチルリチウムを用い
てその場で生成させたものである）。次いで、化合物Ｌ
5 （ＣＨ2)j Ｌ1 （ここにＬ5 は離脱可能基である）と
反応させる。この反応は、エーテルのごとき不活性溶媒
中で低温ないし高温下に実施できる。Ｌ1 およびＬ5 は
好ましくは臭素である。
り、他の記号は既述の意味を有する）の化合物を、リチ
ウムジイソプロピルで処理する（該リチウム化合物は、
ジイソプロピルアミンおよびｎ−ブチルリチウムを用い
てその場で生成させたものである）。次いで、化合物Ｌ
5 （ＣＨ2)j Ｌ1 （ここにＬ5 は離脱可能基である）と
反応させる。この反応は、エーテルのごとき不活性溶媒
中で低温ないし高温下に実施できる。Ｌ1 およびＬ5 は
好ましくは臭素である。
【００８６】ＡおよびＬ1 が一緒になって−ＣＯＯ−を
表し、そしてｊが２である場合には、式（ＶＩＩ）の化
合物は次の方法によって製造でき、すなわち、予めリチ
ウムジイソプロピルアミドで処理された式（ＩＸ）の化
合物と、エチレンオキサイドとを、エーテルのごとき不
活性溶媒中で低温ないし高温下に反応させることによっ
て製造できる。
表し、そしてｊが２である場合には、式（ＶＩＩ）の化
合物は次の方法によって製造でき、すなわち、予めリチ
ウムジイソプロピルアミドで処理された式（ＩＸ）の化
合物と、エチレンオキサイドとを、エーテルのごとき不
活性溶媒中で低温ないし高温下に反応させることによっ
て製造できる。
【００８７】あるいは、ＡおよびＬ1 とが一緒になって
−ＣＯＯを表し、ｊが２であり、ｋが２であり、ｌ（エ
ル）が１（イチ）である場合には、式（ＶＩＩ）の化合
物は下記の１，３−ダイポーラー（ｄｉｐｏｌａｒ）シ
クロ付加反応によって製造できる。該反応は、次式
（Ｘ）、化１８、
−ＣＯＯを表し、ｊが２であり、ｋが２であり、ｌ（エ
ル）が１（イチ）である場合には、式（ＶＩＩ）の化合
物は下記の１，３−ダイポーラー（ｄｉｐｏｌａｒ）シ
クロ付加反応によって製造できる。該反応は、次式
（Ｘ）、化１８、
【００８８】
【化１８】
【００８９】の化合物と、次式（ＸＩ）、化１９、
【００９０】
【化１９】
【００９１】（ここに、Ｒ10はＮ−保護基である）の化
合物とを、触媒量のトリフルオロ酢酸の存在下に反応さ
せることを含むものである。
合物とを、触媒量のトリフルオロ酢酸の存在下に反応さ
せることを含むものである。
【００９２】ＡがＣ1-4 アルコキシカルボニル基のごと
き電子除去基、Ｂが水素、そしてＲ10が（ＣＨ2)j Ｌ2
である場合には、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）
の化合物（ここにＲ10は水素である）と、化合物Ｌ
5 （ＣＨ2)j Ｌ2 （ここにＬ5 は既述の意味を有する）
とを、アセトンのごとき溶媒中で炭酸カリウムのごとき
塩基の存在下に反応させることによって製造できる。離
脱可能基であるＬ5 は好ましくは臭素であり、Ｌ2 は好
ましくは塩素である。
き電子除去基、Ｂが水素、そしてＲ10が（ＣＨ2)j Ｌ2
である場合には、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）
の化合物（ここにＲ10は水素である）と、化合物Ｌ
5 （ＣＨ2)j Ｌ2 （ここにＬ5 は既述の意味を有する）
とを、アセトンのごとき溶媒中で炭酸カリウムのごとき
塩基の存在下に反応させることによって製造できる。離
脱可能基であるＬ5 は好ましくは臭素であり、Ｌ2 は好
ましくは塩素である。
【００９３】式（ＩＸ）の化合物は公知化合物であり、
あるいはこれは、公知化合物の製法と類似の方法によっ
て製造できるものである。たとえば式（ＩＸ）の化合物
（ここにｋは２であり、ｌ（エル）は１（イチ）であ
り、Ｒ10はベンジル基である）は、ジ−Ｃ1-4 アルキル
イタコネートを適当なアルカノール中でベンジルアミン
の存在下に高温において環化し、かくして得られたピロ
リジン環の２−位置のオキソ基をテトラヒドロフラン中
で室温ないし高温下にＢＨ3 で還元することによって製
造できる。
あるいはこれは、公知化合物の製法と類似の方法によっ
て製造できるものである。たとえば式（ＩＸ）の化合物
（ここにｋは２であり、ｌ（エル）は１（イチ）であ
り、Ｒ10はベンジル基である）は、ジ−Ｃ1-4 アルキル
イタコネートを適当なアルカノール中でベンジルアミン
の存在下に高温において環化し、かくして得られたピロ
リジン環の２−位置のオキソ基をテトラヒドロフラン中
で室温ないし高温下にＢＨ3 で還元することによって製
造できる。
【００９４】中間体である式（ＶＩＩＩａ）および（Ｖ
ＩＩＩｂ）の化合物は公知化合物であり（たとえば欧州
特許第００９４７４２号明細書に記載されている）、あ
るいはこれは、公知化合物の製法と類似の方法によって
製造できるものである。
ＩＩＩｂ）の化合物は公知化合物であり（たとえば欧州
特許第００９４７４２号明細書に記載されている）、あ
るいはこれは、公知化合物の製法と類似の方法によって
製造できるものである。
【００９５】式（ＶＩＩＩａ）の中間体〔ここに、Ｘお
よびＬ3 は一緒になって−ＣＯＯ−を表し、ｔ＝０であ
り、Ｃは−（ＣＨ2 ）2 −であり、Ｅは−ＣＨ2 −であ
る〕はクータン等の論文〔“Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈｏｓ
ｌｏｖ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．”１９７７，４２，２８
３〕に記載されており、あるいは該公知化合物に、常法
に従って５％ Ｐｔ／Ｃを用いてピリジン環の水素化反
応を行い、次いで乾燥アセトン中で臭化ベンジルおよび
炭酸カリウムで処理して窒素原子のベンジル化を行うこ
とによって製造できる。
よびＬ3 は一緒になって−ＣＯＯ−を表し、ｔ＝０であ
り、Ｃは−（ＣＨ2 ）2 −であり、Ｅは−ＣＨ2 −であ
る〕はクータン等の論文〔“Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈｏｓ
ｌｏｖ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．”１９７７，４２，２８
３〕に記載されており、あるいは該公知化合物に、常法
に従って５％ Ｐｔ／Ｃを用いてピリジン環の水素化反
応を行い、次いで乾燥アセトン中で臭化ベンジルおよび
炭酸カリウムで処理して窒素原子のベンジル化を行うこ
とによって製造できる。
【００９６】式（ＶＩＩＩａ）の化合物〔ここに、Ｘお
よびＬ3 は一緒になって−ＣＯＯ−を表し、ｔ＝０であ
り、Ｃは−ＣＨ2 −であり、Ｅは−（ＣＨ2 ）2 −であ
る〕は、式（ＸＩ）の化合物に、触媒量のトリフルオロ
酢酸の存在下に５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−
オンを用いて１，３−ダイポーラーシクロ付加反応を行
うことによって製造できる。
よびＬ3 は一緒になって−ＣＯＯ−を表し、ｔ＝０であ
り、Ｃは−ＣＨ2 −であり、Ｅは−（ＣＨ2 ）2 −であ
る〕は、式（ＸＩ）の化合物に、触媒量のトリフルオロ
酢酸の存在下に５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−
オンを用いて１，３−ダイポーラーシクロ付加反応を行
うことによって製造できる。
【００９７】式（ＶＩＩＩａ）の中間体〔ここにＬ3 は
離脱可能基である）は、たとえばスプライ等の論文
（“Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．”１９６９，３４，３６７
４）、およびハッセ等の論文（“Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．”
１９６０，９３，１６８６）に記載されている。
離脱可能基である）は、たとえばスプライ等の論文
（“Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．”１９６９，３４，３６７
４）、およびハッセ等の論文（“Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．”
１９６０，９３，１６８６）に記載されている。
【００９８】式（ＶＩＩＩｂ）の中間体は、たとえばマ
ーテル等の論文（“Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．”１９６
３，５２（４），３３１）、シュテルンバッハ等の論文
（“Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．”１９５２，７４，２２１５）、
チル等の論文（“Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．”１９６８，
３３，４３７６）、および欧州特許第００９４７４２号
明細書に記載されている。
ーテル等の論文（“Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．”１９６
３，５２（４），３３１）、シュテルンバッハ等の論文
（“Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．”１９５２，７４，２２１５）、
チル等の論文（“Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．”１９６８，
３３，４３７６）、および欧州特許第００９４７４２号
明細書に記載されている。
【００９９】式（ＩＩＩ）の化合物は公知化合物であ
り、あるいは該公知化合物の製法と類似の方法によって
製造できるものである。式（ＩＩＩ）の化合物のうちの
若干のものは、市場で入手できる。
り、あるいは該公知化合物の製法と類似の方法によって
製造できるものである。式（ＩＩＩ）の化合物のうちの
若干のものは、市場で入手できる。
【０１００】式（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物は常法に
よって製造できる。たとえば式（Ｘ）の化合物は、γ−
ブチロラクトンと蟻酸エチルとを水素化ナトリウムのご
とき塩基の存在下に反応させ、これによって得られたホ
ルミル誘導体（エノール塩）をその後にホルムアルデヒ
ドと反応させることによって製造できる。式（ＸＩ）の
化合物は、第１アミンＲ10ＮＨ2 をクロロメチルトリメ
チルシランおよびホルムアルデヒドと順次反応させ、次
いでメタノールおよび無水炭酸カリウムと反応させるこ
とによって製造できる。
よって製造できる。たとえば式（Ｘ）の化合物は、γ−
ブチロラクトンと蟻酸エチルとを水素化ナトリウムのご
とき塩基の存在下に反応させ、これによって得られたホ
ルミル誘導体（エノール塩）をその後にホルムアルデヒ
ドと反応させることによって製造できる。式（ＸＩ）の
化合物は、第１アミンＲ10ＮＨ2 をクロロメチルトリメ
チルシランおよびホルムアルデヒドと順次反応させ、次
いでメタノールおよび無水炭酸カリウムと反応させるこ
とによって製造できる。
【０１０１】もし所望ならば、エキソ異性体は、それに
対応するエンド異性体のエピメル化によって製造でき、
また、逆の反応も可能である。エピメル化反応は、本発
明方法の適当な段階において標準的な実施方法に従って
実施できる。
対応するエンド異性体のエピメル化によって製造でき、
また、逆の反応も可能である。エピメル化反応は、本発
明方法の適当な段階において標準的な実施方法に従って
実施できる。
【０１０２】式（Ｉ）の化合物の立体異性体において、
１つの種類の異性体を別の異性体から分離する操作は、
クロマトグラフィー等の常法に従って実施できる。エナ
ンチオマー（左右像異性体）は、（Ｓ）−（＋）−およ
び（Ｒ）−（−）−１，１′−ビナフチル−２，２′−
ジイル−水素ホスフェートのごときキラル分離剤（Ｃｈ
ｉｒａｌ ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）を用い
て分離でき、あるいはキラルクロマトグラフィーによっ
て分離できる。また、所望の異性体を立体特異性合成ま
たは非対称合成操作によって得ることも可能である。
１つの種類の異性体を別の異性体から分離する操作は、
クロマトグラフィー等の常法に従って実施できる。エナ
ンチオマー（左右像異性体）は、（Ｓ）−（＋）−およ
び（Ｒ）−（−）−１，１′−ビナフチル−２，２′−
ジイル−水素ホスフェートのごときキラル分離剤（Ｃｈ
ｉｒａｌ ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）を用い
て分離でき、あるいはキラルクロマトグラフィーによっ
て分離できる。また、所望の異性体を立体特異性合成ま
たは非対称合成操作によって得ることも可能である。
【０１０３】式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩
類は、常法に従って適当な酸〔たとえば式（Ｉ）の説明
の文節中に記載された酸〕との反応を行うことによって
製造できる。
類は、常法に従って適当な酸〔たとえば式（Ｉ）の説明
の文節中に記載された酸〕との反応を行うことによって
製造できる。
【０１０４】本発明の化合物は、中枢神経系内のムスカ
リン性受容体への作用を通じてアセチルコリンの機能を
高める効果を奏し、したがってこれは痴呆症の治療およ
び／または予防のための薬剤としての効果が期待され
る。
リン性受容体への作用を通じてアセチルコリンの機能を
高める効果を奏し、したがってこれは痴呆症の治療およ
び／または予防のための薬剤としての効果が期待され
る。
【０１０５】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはそ
の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と
を含有することを特徴とする薬用組成物にも関する。
の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と
を含有することを特徴とする薬用組成物にも関する。
【０１０６】本組成物は錠剤、カプセル剤、粉剤、粒
剤、ロゼンジ剤、坐薬、再生可能粉剤、液状製剤、たと
えば経口投与用または無菌の非経口投与用の溶液または
懸濁液の形に調製できる。
剤、ロゼンジ剤、坐薬、再生可能粉剤、液状製剤、たと
えば経口投与用または無菌の非経口投与用の溶液または
懸濁液の形に調製できる。
【０１０７】所定量の薬剤を確実に投与するために、本
発明の組成物を定量投与型の剤形に作るのが好ましい。
発明の組成物を定量投与型の剤形に作るのが好ましい。
【０１０８】経口投与用の定量投与型製剤の例には錠剤
やカプセル剤があげられ、しかしてこれは常用助剤を含
有し得、助剤の例には結合剤（たとえばシロップ、アラ
ビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガント、ポリ
ビニルピロリドン）、充填剤（たとえば乳糖、砂糖、と
うもろこしでんぷん、燐酸カルシウム、ソルビトール、
グリシン）、錠剤用滑剤（たとえばステアリン酸マグネ
シウム）、崩壊剤（たとえばでんぷん、ポリビニルピロ
リドン、ナトリウムでんぷんグリコレート、徴晶質セル
ロース）、薬学的に許容される湿潤剤（たとえばラウリ
ル硫酸ナトリウム）があげられる。
やカプセル剤があげられ、しかしてこれは常用助剤を含
有し得、助剤の例には結合剤（たとえばシロップ、アラ
ビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガント、ポリ
ビニルピロリドン）、充填剤（たとえば乳糖、砂糖、と
うもろこしでんぷん、燐酸カルシウム、ソルビトール、
グリシン）、錠剤用滑剤（たとえばステアリン酸マグネ
シウム）、崩壊剤（たとえばでんぷん、ポリビニルピロ
リドン、ナトリウムでんぷんグリコレート、徴晶質セル
ロース）、薬学的に許容される湿潤剤（たとえばラウリ
ル硫酸ナトリウム）があげられる。
【０１０９】経口用の固体組成物は、常法に従って混
合、充填、製錠操作等を行うことによって製造できる。
混合操作を反復することによって、活性化合物を、大量
の充填剤を含む組成物中に分散させることできる。勿論
このような操作は当該技術分野における慣用操作であ
る。錠剤は、製剤技術分野において周知の方法によって
被覆でき、たとえば腸溶皮と称される被覆を施すことが
できる。
合、充填、製錠操作等を行うことによって製造できる。
混合操作を反復することによって、活性化合物を、大量
の充填剤を含む組成物中に分散させることできる。勿論
このような操作は当該技術分野における慣用操作であ
る。錠剤は、製剤技術分野において周知の方法によって
被覆でき、たとえば腸溶皮と称される被覆を施すことが
できる。
【０１１０】経口用液状製剤の例として、乳剤、シロッ
プ剤、エリキシル剤があげられる。あるいは、服用前に
水または他の適当なベヒクルと混合し得る乾燥製剤（い
わゆる再構成用乾燥製剤）も調製できる。このような液
状製剤は常用添加剤を含有し得、その例には沈澱防止剤
（たとえばソルビトール、シロップ、メチルセルロー
ス、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、
水素添加された食用脂肪）、乳止剤（たとえばレシチ
ン、ソルビタンモノラウレート、アラビアゴム）、非水
性ベヒクル（これは食用油を含んでいてもよい）（たと
えばアーモンド油、分別されたココナット油、油性エス
テルたとえばグリセリン、プロピレングリコールまたは
エチルアルコールのエステル）、防腐剤（たとえばｐ−
ヒドロキシ安息香酸メチルまたはエチル、またはソルビ
ン酸）があげられ、かつ、所望に応じて常用着香剤また
は着色剤が配合できる。
プ剤、エリキシル剤があげられる。あるいは、服用前に
水または他の適当なベヒクルと混合し得る乾燥製剤（い
わゆる再構成用乾燥製剤）も調製できる。このような液
状製剤は常用添加剤を含有し得、その例には沈澱防止剤
（たとえばソルビトール、シロップ、メチルセルロー
ス、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、
水素添加された食用脂肪）、乳止剤（たとえばレシチ
ン、ソルビタンモノラウレート、アラビアゴム）、非水
性ベヒクル（これは食用油を含んでいてもよい）（たと
えばアーモンド油、分別されたココナット油、油性エス
テルたとえばグリセリン、プロピレングリコールまたは
エチルアルコールのエステル）、防腐剤（たとえばｐ−
ヒドロキシ安息香酸メチルまたはエチル、またはソルビ
ン酸）があげられ、かつ、所望に応じて常用着香剤また
は着色剤が配合できる。
【０１１１】非経口投与用製剤として、定量投与用液体
製剤が、活性化合物および無菌ベヒクルを使用して調製
できる。この液体製剤は、活性化合物の使用濃度に応じ
て、ベヒクル中に溶解した製剤または懸濁した製剤であ
り得る。溶液の調製の場合には、活性化合物を注射用の
水に溶解し、濾過して滅菌し、次いで適当な容器（バイ
ヤル）に入れて密封することができる。局所麻酔剤、防
腐剤、緩衝剤のごとき助剤をベヒクルに溶解するのが有
利である。安定性を高めるために、本組成物を容器に入
れ、水を真空下に除去した後に、凍結できる。非経口投
与用懸濁剤も実質的に同様な方法で調製できるが、活性
化合物をベヒクルに溶解する代わりに懸濁させるので、
濾過による滅菌を実施できない点が溶液の場合と異なっ
ている。活性化合物は、無菌ベヒクル中に懸濁させる前
に、エチレンオキサイドに暴露することによって滅菌で
きる。組成物中の活性化合物の均質分布の促進のため
に、組成物に表面活性剤または湿潤剤を配合するのが有
利である。
製剤が、活性化合物および無菌ベヒクルを使用して調製
できる。この液体製剤は、活性化合物の使用濃度に応じ
て、ベヒクル中に溶解した製剤または懸濁した製剤であ
り得る。溶液の調製の場合には、活性化合物を注射用の
水に溶解し、濾過して滅菌し、次いで適当な容器（バイ
ヤル）に入れて密封することができる。局所麻酔剤、防
腐剤、緩衝剤のごとき助剤をベヒクルに溶解するのが有
利である。安定性を高めるために、本組成物を容器に入
れ、水を真空下に除去した後に、凍結できる。非経口投
与用懸濁剤も実質的に同様な方法で調製できるが、活性
化合物をベヒクルに溶解する代わりに懸濁させるので、
濾過による滅菌を実施できない点が溶液の場合と異なっ
ている。活性化合物は、無菌ベヒクル中に懸濁させる前
に、エチレンオキサイドに暴露することによって滅菌で
きる。組成物中の活性化合物の均質分布の促進のため
に、組成物に表面活性剤または湿潤剤を配合するのが有
利である。
【０１１２】本組成物は活性物質を０．１〜９９重量
％、好ましくは１０〜６０重量％含有し得るが、含有量
は投与方法に左右されて種々変わるであろう。
％、好ましくは１０〜６０重量％含有し得るが、含有量
は投与方法に左右されて種々変わるであろう。
【０１１３】前記の疾患の治療のための前記化合物の投
与量は、疾患の程度、患者の体重、当該化合物の相対的
効力等に応じて常法に従って適宜調整できる。単位投与
量（ｕｎｉｔ ｄｏｓｅｓ）は一般に０．０５〜１００
ｍｇ、たとえば０．２〜５０ｍｇであり得る。前記単位
投与量の薬剤を１日当り１回より多く投与でき、たとえ
ば１日当り２〜３回投与でき、したがって１日当りの全
投与量は約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇであり得る。この治
療法は数週間ないし数箇月間にわたって続けることがで
きる。
与量は、疾患の程度、患者の体重、当該化合物の相対的
効力等に応じて常法に従って適宜調整できる。単位投与
量（ｕｎｉｔ ｄｏｓｅｓ）は一般に０．０５〜１００
ｍｇ、たとえば０．２〜５０ｍｇであり得る。前記単位
投与量の薬剤を１日当り１回より多く投与でき、たとえ
ば１日当り２〜３回投与でき、したがって１日当りの全
投与量は約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇであり得る。この治
療法は数週間ないし数箇月間にわたって続けることがで
きる。
【０１１４】前記の範囲内の量の本発明の化合物を投与
した場合には、該化合物の副作用は認められない。
した場合には、該化合物の副作用は認められない。
【０１１５】さらにまた本発明は、治療用活性物質とし
ての式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩
の使用にも関する。
ての式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩
の使用にも関する。
【０１１６】さらにまた本発明は、痴呆症の治療および
／予防用薬剤としての式（Ｉ）の化合物またはその薬学
的に許容される塩の使用にも関する。
／予防用薬剤としての式（Ｉ）の化合物またはその薬学
的に許容される塩の使用にも関する。
【０１１７】さらにまた本発明は、痴呆症の治療および
／または予防用医薬の製造原料としての式（Ｉ）の化合
物またはその薬学的に許容される塩の使用にも関する。
／または予防用医薬の製造原料としての式（Ｉ）の化合
物またはその薬学的に許容される塩の使用にも関する。
【０１１８】
【発明の実施の形態】下記の実施例は本発明を例示した
ものである。さらにまた、中間体の製造例を参考例とし
て示した。
ものである。さらにまた、中間体の製造例を参考例とし
て示した。
【０１１９】参考例１ （±）３−シアノ−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタン（Ｄ１）、化２０、
クタン（Ｄ１）、化２０、
【０１２０】
【化２０】
【０１２１】乾燥ジメトキシエタン（３５０ｍｌ）中に
３−キヌクリジノン（１２．５ｇ；０．１０モル）およ
びトシルメチルイソシアニド（２５．４ｇ；０．１３モ
ル）および乾燥エタノール（１０ｍｌ；０．１７モル）
を含有する混合物を氷冷し、これを若干の部分に分けて
カリウムｔ−ブトキシド（２８．０ｇ；０．２５モル）
で処理した。この処理は温度を５〜１０℃に保ちながら
行った。この添加の完了後に氷浴を除去し、攪拌をさら
に３０分間続けた。次いで反応混合物を４０℃に２．５
時間加熱した。冷却後に沈澱を濾別し、濾液を真空中で
濃縮した。中性アルミナ（ブロックマン−１級）上で、
酢酸エチル中の２％メタノール液を溶離剤として用いて
精製した。前記化合物（Ｄ１）がシロップ状物質として
得られた（１０．０ｇ；７４％）。これは、冷却中に結
晶化した。
３−キヌクリジノン（１２．５ｇ；０．１０モル）およ
びトシルメチルイソシアニド（２５．４ｇ；０．１３モ
ル）および乾燥エタノール（１０ｍｌ；０．１７モル）
を含有する混合物を氷冷し、これを若干の部分に分けて
カリウムｔ−ブトキシド（２８．０ｇ；０．２５モル）
で処理した。この処理は温度を５〜１０℃に保ちながら
行った。この添加の完了後に氷浴を除去し、攪拌をさら
に３０分間続けた。次いで反応混合物を４０℃に２．５
時間加熱した。冷却後に沈澱を濾別し、濾液を真空中で
濃縮した。中性アルミナ（ブロックマン−１級）上で、
酢酸エチル中の２％メタノール液を溶離剤として用いて
精製した。前記化合物（Ｄ１）がシロップ状物質として
得られた（１０．０ｇ；７４％）。これは、冷却中に結
晶化した。
【０１２２】参考例２ （±）１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イ
ル−Ｎ−メトキシカルボキサミド（Ｄ２）、化２１、
ル−Ｎ−メトキシカルボキサミド（Ｄ２）、化２１、
【０１２３】
【化２１】
【０１２４】（±）−３−シアノ−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン（Ｄ１）（１５ｇ；０．１１０
３モル）の農塩酸（３００ｍｌ）中溶液を還流下に４時
間加熱し、次いで真空中で濃縮した。黄色のガム状物が
生じた。これを、塩化水素を含むメタノール（２０００
ｍｌ）に溶解し、還流下に２時間加熱し、真空中で濃縮
して、オレンジ色の油状物を得た。この油状物を過剰量
の飽和炭酸カリウム溶液で処理し、次いでクロロホルム
（３×１０００ｍｌ）を用いて抽出操作を行った。抽出
物を集めて乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、蒸発操作を行っ
た。メチルエステル（１８ｇ）が黄色の油状物として得
られた。このエステル（１７．５ｇ；０．９５６モル）
の８Ｍ−塩酸（２０００ｍｌ）中溶液を還流下に３時間
加熱した。次いで反応混合物を真空中で濃縮して固体を
得、これを塩化チオニル（２５０ｍｌ）に溶解し、還流
下に１時間加熱したが、この酸化硫黄および塩化水素の
大量発生はこの時点で止んだ。次いで反応混合物を真空
中で濃縮してガム状物を生成させ、これに、トルエンを
用いる共蒸留操作を行うことによって余剰の塩化チオニ
ルを除去した。残留物を窒素雰囲気中で乾燥アセトニト
リル（７００ｍｌ）に溶解し、塩酸メトキシアミン
（８．１４ｇ；０．９７５モル）で処理した。０℃に冷
却した後に、トリエチルアミン（４０．８ｍｌ；０．２
９３モル）を０．５時間を要して滴下し、反応混合物を
０℃において３時間攪拌した。塩酸トリエチルアミンを
濾過によって除去し、溶媒を真空中で除去し、残留物に
飽和炭酸カリウム水溶液（２０００ｍｌ）およびクロロ
ホルム（５×１５０ｍｌ）を加えて分配操作（ｐａｒｔ
ｉ−ｔｉｏｎ）を行った。有機抽出物を集めて乾燥し
（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、蒸発操作を行った。得られたガム状
物にクロマトグラフィー操作を、中性アルミナ上で溶離
液として１〜１０％メタノール／クロロホルムを使用し
て行った。前記の化合物（Ｄ２）（８．２８ｇ；５４
％）が半結晶質固体として得られた。
〔２．２．２〕オクタン（Ｄ１）（１５ｇ；０．１１０
３モル）の農塩酸（３００ｍｌ）中溶液を還流下に４時
間加熱し、次いで真空中で濃縮した。黄色のガム状物が
生じた。これを、塩化水素を含むメタノール（２０００
ｍｌ）に溶解し、還流下に２時間加熱し、真空中で濃縮
して、オレンジ色の油状物を得た。この油状物を過剰量
の飽和炭酸カリウム溶液で処理し、次いでクロロホルム
（３×１０００ｍｌ）を用いて抽出操作を行った。抽出
物を集めて乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、蒸発操作を行っ
た。メチルエステル（１８ｇ）が黄色の油状物として得
られた。このエステル（１７．５ｇ；０．９５６モル）
の８Ｍ−塩酸（２０００ｍｌ）中溶液を還流下に３時間
加熱した。次いで反応混合物を真空中で濃縮して固体を
得、これを塩化チオニル（２５０ｍｌ）に溶解し、還流
下に１時間加熱したが、この酸化硫黄および塩化水素の
大量発生はこの時点で止んだ。次いで反応混合物を真空
中で濃縮してガム状物を生成させ、これに、トルエンを
用いる共蒸留操作を行うことによって余剰の塩化チオニ
ルを除去した。残留物を窒素雰囲気中で乾燥アセトニト
リル（７００ｍｌ）に溶解し、塩酸メトキシアミン
（８．１４ｇ；０．９７５モル）で処理した。０℃に冷
却した後に、トリエチルアミン（４０．８ｍｌ；０．２
９３モル）を０．５時間を要して滴下し、反応混合物を
０℃において３時間攪拌した。塩酸トリエチルアミンを
濾過によって除去し、溶媒を真空中で除去し、残留物に
飽和炭酸カリウム水溶液（２０００ｍｌ）およびクロロ
ホルム（５×１５０ｍｌ）を加えて分配操作（ｐａｒｔ
ｉ−ｔｉｏｎ）を行った。有機抽出物を集めて乾燥し
（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、蒸発操作を行った。得られたガム状
物にクロマトグラフィー操作を、中性アルミナ上で溶離
液として１〜１０％メタノール／クロロホルムを使用し
て行った。前記の化合物（Ｄ２）（８．２８ｇ；５４
％）が半結晶質固体として得られた。
【０１２５】1 Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１3 ）δ：１．４
１（１Ｈ，ｍ），１．６３（２Ｈ，ｍ），１．９５（２
Ｈ，ｍ），２．７０−３．１２（６Ｈ，ｍ），３．３５
（１Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），６．６（１Ｈ，
ｂｒ）。
１（１Ｈ，ｍ），１．６３（２Ｈ，ｍ），１．９５（２
Ｈ，ｍ），２．７０−３．１２（６Ｈ，ｍ），３．３５
（１Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），６．６（１Ｈ，
ｂｒ）。
【０１２６】参考例３ （±）エチル−１−（２−クロロエチル）−３−ピペリ
ジルカルボキシレート（Ｄ３）、化２２、
ジルカルボキシレート（Ｄ３）、化２２、
【０１２７】
【化２２】
【０１２８】３−ピペリジルカルボキシレート（１００
ｇ；０．６４モル）のアセトン（８００ｍｌ）中溶液を
１−ブロモ−２−クロロエタン（１０６．５ｍｌ；１．
２８モル）および無水炭酸カリウム１３８ｇ；１．００
モル）で処理し、反応混合物を室温において２４時間攪
拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（３
００ｍｌ）で処理し、エーテル（２×２００ｍｌ）を用
いて抽出操作を行った。エーテル抽出物を集めて乾燥し
（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、真空中で濃縮した。黄色の油状物が
得られたが、これにクロマトグラフィー操作を、シリカ
ゲル上で溶離剤として５０％エーテル／６０〜８０ペト
ロールを用いて行った。前記の化合物（Ｄ３）が薄青黄
色の油状物として得られた（７８．２ｇ；５６％）。
ｇ；０．６４モル）のアセトン（８００ｍｌ）中溶液を
１−ブロモ−２−クロロエタン（１０６．５ｍｌ；１．
２８モル）および無水炭酸カリウム１３８ｇ；１．００
モル）で処理し、反応混合物を室温において２４時間攪
拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（３
００ｍｌ）で処理し、エーテル（２×２００ｍｌ）を用
いて抽出操作を行った。エーテル抽出物を集めて乾燥し
（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、真空中で濃縮した。黄色の油状物が
得られたが、これにクロマトグラフィー操作を、シリカ
ゲル上で溶離剤として５０％エーテル／６０〜８０ペト
ロールを用いて行った。前記の化合物（Ｄ３）が薄青黄
色の油状物として得られた（７８．２ｇ；５６％）。
【０１２９】1 Ｈ Ｎｍｒ （ＣＤＣ１3 ）δ １．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４０−３．１
０（１１Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
０（１１Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０１３０】参考例４ （±）エチル−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−５
−イル−カルボキシレート（Ｄ４）、化２３、
−イル−カルボキシレート（Ｄ４）、化２３、
【０１３１】
【化２３】
【０１３２】ジイソプロピルアミン（３３．６ｍｌ；
０．２４モル）の乾燥エーテル（１５００ｍｌ）中溶液
を窒素雰囲気中で−６５℃においてｎ−ブチルリチウム
のヘキサン中溶液（１．５Ｍ溶液；１５０ｍｌ；０．２
２５モル）で処理した。溶液を１５分間攪拌し、次いで
Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン
（６８ｍｌ；０．４５モル）を添加した。さらに１５分
間攪拌した後に、前記溶液を、エチル−１−（２−クロ
ロエチル）−３−ピペリジルカルボキシレート（Ｄ３；
４４．７ｇ；０．２０４モル）の乾燥エーテル（１００
ｍｌ）中溶液で処理し、反応混合物を室温に２時間を要
して加熱した。反応混合物を炭酸カリウム溶液（３００
ｍｌ）で処理し、エーテル層を分離し、乾燥し（Ｎａ2
ＳＯ4 ）、真空中で濃縮した。オレンジ色の油状物が得
られたが、これにクロマトグラフィー操作を、シリカゲ
ル上で溶離剤として１０％メタノール／クロロホルムを
使用して行った。前記化合物（Ｄ４）が黄色油状物とし
て得られた（３１．９ｇ；８４％）。沸点１２０〜１３
０℃／０．４ｍｍＨｇ（クーゲルレール装置）。
０．２４モル）の乾燥エーテル（１５００ｍｌ）中溶液
を窒素雰囲気中で−６５℃においてｎ−ブチルリチウム
のヘキサン中溶液（１．５Ｍ溶液；１５０ｍｌ；０．２
２５モル）で処理した。溶液を１５分間攪拌し、次いで
Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン
（６８ｍｌ；０．４５モル）を添加した。さらに１５分
間攪拌した後に、前記溶液を、エチル−１−（２−クロ
ロエチル）−３−ピペリジルカルボキシレート（Ｄ３；
４４．７ｇ；０．２０４モル）の乾燥エーテル（１００
ｍｌ）中溶液で処理し、反応混合物を室温に２時間を要
して加熱した。反応混合物を炭酸カリウム溶液（３００
ｍｌ）で処理し、エーテル層を分離し、乾燥し（Ｎａ2
ＳＯ4 ）、真空中で濃縮した。オレンジ色の油状物が得
られたが、これにクロマトグラフィー操作を、シリカゲ
ル上で溶離剤として１０％メタノール／クロロホルムを
使用して行った。前記化合物（Ｄ４）が黄色油状物とし
て得られた（３１．９ｇ；８４％）。沸点１２０〜１３
０℃／０．４ｍｍＨｇ（クーゲルレール装置）。
【０１３３】1 Ｈ Ｎｍｒ （ＣＤＣ１3 ）δ １．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１０−２．２
０（６Ｈ，ｍ），２．６０−３．２５（６Ｈ，ｍ），
４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
０（６Ｈ，ｍ），２．６０−３．２５（６Ｈ，ｍ），
４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０１３４】参考例５ （±）１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−５−イ
ル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド（Ｄ
５）、化２４、
ル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド（Ｄ
５）、化２４、
【０１３５】
【化２４】
【０１３６】（±）−エチル−１−アザビシクロ〔３．
２．１〕オクト−５−イル−カルボキシレート（Ｄ４；
５ｇ；０．０２７モル）を塩酸（５Ｎ；１５０ｍｌ）中
に入れ、還流下に１．５時間加熱した。次いで反応混合
物を真空中で濃縮して吸湿性の固体を得た。該固体を塩
化チオニル（１００ｍｌ）に溶解し、還流下に０．５時
間加熱した。反応混合物をその後に真空中で濃縮してガ
ム状体を生成させ、これに、トルエンを用いて共蒸発操
作を行って余剰量の塩化チオニルを除去した。残留物を
無水クロロホルム（１００ｍｌ）に溶解し、塩酸−Ｎ，
Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（２．９２ｇ；０．０
３０モル）で処理した。０℃に冷却した後に、ピリジン
（１０．９ｍｌ；０．１３５モル）を滴下した。反応混
合物を室温に加熱し、１時間攪拌した。反応混合物を飽
和炭酸カリウム水溶液（１００ｍｌ）中に入れ、クロロ
ホルム（４×１００ｍｌ）を用いて抽出操作を行った。
有機抽出物を集めて乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、次いで蒸
発させた。得られた油状物に真空蒸留操作を行った。前
記の化合物（Ｄ５）（３．７７ｇ；６９％）が得られ
た。沸点１６０℃／０．５ｍｍＨｇ。
２．１〕オクト−５−イル−カルボキシレート（Ｄ４；
５ｇ；０．０２７モル）を塩酸（５Ｎ；１５０ｍｌ）中
に入れ、還流下に１．５時間加熱した。次いで反応混合
物を真空中で濃縮して吸湿性の固体を得た。該固体を塩
化チオニル（１００ｍｌ）に溶解し、還流下に０．５時
間加熱した。反応混合物をその後に真空中で濃縮してガ
ム状体を生成させ、これに、トルエンを用いて共蒸発操
作を行って余剰量の塩化チオニルを除去した。残留物を
無水クロロホルム（１００ｍｌ）に溶解し、塩酸−Ｎ，
Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（２．９２ｇ；０．０
３０モル）で処理した。０℃に冷却した後に、ピリジン
（１０．９ｍｌ；０．１３５モル）を滴下した。反応混
合物を室温に加熱し、１時間攪拌した。反応混合物を飽
和炭酸カリウム水溶液（１００ｍｌ）中に入れ、クロロ
ホルム（４×１００ｍｌ）を用いて抽出操作を行った。
有機抽出物を集めて乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、次いで蒸
発させた。得られた油状物に真空蒸留操作を行った。前
記の化合物（Ｄ５）（３．７７ｇ；６９％）が得られ
た。沸点１６０℃／０．５ｍｍＨｇ。
【０１３７】1 Ｈ Ｎｍｒ （ＣＤＣ１3 ）δ：１．４
７（１Ｈ，ｍ），１．６８−２．１３（７Ｈ，ｍ），
２．７８−３．１５（６Ｈ，ｍ），３．１７（３Ｈ，
ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ）。
７（１Ｈ，ｍ），１．６８−２．１３（７Ｈ，ｍ），
２．７８−３．１５（６Ｈ，ｍ），３．１７（３Ｈ，
ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ）。
【０１３８】参考例６ （±）１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−５−イ
ル−トリメチルシリルエチニルケトン（Ｄ６）、化２
５、
ル−トリメチルシリルエチニルケトン（Ｄ６）、化２
５、
【０１３９】
【化２５】
【０１４０】ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６
Ｍ−溶液７．３ｍｌ；０．０１１７モル）を−７０℃に
おいて、（トリメチルシリル）−アセチレン（１．５７
ｍｌ；０．０１１１モル）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中
溶液に滴下した。その結果得られた溶液を−７０℃にお
いて０．５時間攪拌し、次いでこれをカニューレによっ
て、（±）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−
５−イル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド
（Ｄ５；１．８３ｇ；０．００９２モル）の乾燥ＴＨＦ
（５０ｍｌ）中溶液に、−７０℃において滴下した。反
応混合物を−５０℃に暖め、該温度において１時間攪拌
し、氷冷された１Ｍ−塩酸中に注ぎ入れた。１５分後
に、炭酸カリウムの添加によって反応混合物を塩基性に
し、クロロホルム（３×１００ｍｌ）を用いて抽出操作
を行った。抽出物を集めて乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、次
いで蒸発操作を行った。前記の化合物（Ｄ６）が透明な
流動性油状物として得られた（１．６５ｇ；７６％）。
Ｍ−溶液７．３ｍｌ；０．０１１７モル）を−７０℃に
おいて、（トリメチルシリル）−アセチレン（１．５７
ｍｌ；０．０１１１モル）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中
溶液に滴下した。その結果得られた溶液を−７０℃にお
いて０．５時間攪拌し、次いでこれをカニューレによっ
て、（±）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−
５−イル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド
（Ｄ５；１．８３ｇ；０．００９２モル）の乾燥ＴＨＦ
（５０ｍｌ）中溶液に、−７０℃において滴下した。反
応混合物を−５０℃に暖め、該温度において１時間攪拌
し、氷冷された１Ｍ−塩酸中に注ぎ入れた。１５分後
に、炭酸カリウムの添加によって反応混合物を塩基性に
し、クロロホルム（３×１００ｍｌ）を用いて抽出操作
を行った。抽出物を集めて乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、次
いで蒸発操作を行った。前記の化合物（Ｄ６）が透明な
流動性油状物として得られた（１．６５ｇ；７６％）。
【０１４１】1 Ｈ Ｎｍｒ （ＣＤＣ１3 ）δ：０．２
４（９Ｈ，ｓ），１．００−１．９１（５Ｈ，ｍ），
２．２９（１Ｈ，ｍ），２．７０−３．２８（６Ｈ，
ｍ）。
４（９Ｈ，ｓ），１．００−１．９１（５Ｈ，ｍ），
２．２９（１Ｈ，ｍ），２．７０−３．２８（６Ｈ，
ｍ）。
【０１４２】参考例７ （±）１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−５−イ
ル−トリメチルシリルエチニルケトン−Ｏ−メチルオキ
シム（Ｄ７）、化２６、
ル−トリメチルシリルエチニルケトン−Ｏ−メチルオキ
シム（Ｄ７）、化２６、
【０１４３】
【化２６】
【０１４４】メタノール（５０ｍｌ）と氷酢酸（１．５
ｍｌ）との混合物に、１−アザビシクロ〔３．２．１〕
オクト−５−イル−トリメチルシリルエチニルケトン
（Ｄ６；０．８５ｇ；０．００３６モル）を添加した。
塩酸メトキシルアミン（０．３６ｇ；０．００４３モ
ル）を添加し、反応混合物を室温において１８時間攪拌
し、減圧下に蒸発操作を行った。残留物に飽和炭酸カリ
ウム溶液（２５ｍｌ）を添加し、反応混合物に抽出操作
を、クロロホルム（４×５０ｍｌ）を用いて行った。有
機抽出物を集めて乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、蒸発操作を
行った。前記化合物（Ｄ７）がシス−およびトランス−
オキシムエーテルの６：１混合物の形で得られた（０．
７７ｇ；８１％）。
ｍｌ）との混合物に、１−アザビシクロ〔３．２．１〕
オクト−５−イル−トリメチルシリルエチニルケトン
（Ｄ６；０．８５ｇ；０．００３６モル）を添加した。
塩酸メトキシルアミン（０．３６ｇ；０．００４３モ
ル）を添加し、反応混合物を室温において１８時間攪拌
し、減圧下に蒸発操作を行った。残留物に飽和炭酸カリ
ウム溶液（２５ｍｌ）を添加し、反応混合物に抽出操作
を、クロロホルム（４×５０ｍｌ）を用いて行った。有
機抽出物を集めて乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、蒸発操作を
行った。前記化合物（Ｄ７）がシス−およびトランス−
オキシムエーテルの６：１混合物の形で得られた（０．
７７ｇ；８１％）。
【０１４５】1 Ｈ Ｎｍｒ （主異性体，ＣＤＣ１3 ） ０．２５（９Ｈ，ｓ），１．５３（１Ｈ，ｍ），１．６
８−１．９５（４Ｈ，ｍ），２．０７（１Ｈ，ｍ），
２．７２−３．１６（６Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，
ｓ）。13 Ｃ Ｎｍｒ （主異性体，ＣＤＣ１3 ） −０．２９， １９．７７， ３４．４９， ３５．０
２，４７．６１， ５２．０８， ５４．５７， ６
２．４５，６３．４７， ９３．８６， １０７．４
０， １４５．４１。
８−１．９５（４Ｈ，ｍ），２．０７（１Ｈ，ｍ），
２．７２−３．１６（６Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，
ｓ）。13 Ｃ Ｎｍｒ （主異性体，ＣＤＣ１3 ） −０．２９， １９．７７， ３４．４９， ３５．０
２，４７．６１， ５２．０８， ５４．５７， ６
２．４５，６３．４７， ９３．８６， １０７．４
０， １４５．４１。
【０１４６】参考例８ Ｎ−ベンジル−Ｎ−〔（トリメチルシリル）メチル〕ア
ミン（Ｄ８）、化２７、
ミン（Ｄ８）、化２７、
【０１４７】
【化２７】
【０１４８】クロロメチルトリメチルシラン（３２５
ｇ；３７０ｍｌ；２．６５モル）とベンジルアミン（８
３５ｇ；８５０ｍｌ；７．７８モル）との混合物を１２
０℃に２時間加熱した（１２０℃は油浴温度である）。
１０分後に白色固体が生成し始め、最後には粘稠な混合
物が生じた。反応混合物を放冷し、炭酸カリウム溶液で
塩基性にし、エーテルを用いて２回抽出操作を行った。
抽出物を集めて乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、真空中で濃縮
した。黄色の油状物が得られたが、これを蒸留によって
精製した。第１留分（沸点４７〜６５℃／２ｍｍＨｇ）
において、余剰のベンジルアミンが除去され、前記の所
望化合物（Ｄ８）は沸点７５〜８０℃／２ｍｍＨｇの無
色油状物として得られた（３８０ｇ；７４％）。
ｇ；３７０ｍｌ；２．６５モル）とベンジルアミン（８
３５ｇ；８５０ｍｌ；７．７８モル）との混合物を１２
０℃に２時間加熱した（１２０℃は油浴温度である）。
１０分後に白色固体が生成し始め、最後には粘稠な混合
物が生じた。反応混合物を放冷し、炭酸カリウム溶液で
塩基性にし、エーテルを用いて２回抽出操作を行った。
抽出物を集めて乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、真空中で濃縮
した。黄色の油状物が得られたが、これを蒸留によって
精製した。第１留分（沸点４７〜６５℃／２ｍｍＨｇ）
において、余剰のベンジルアミンが除去され、前記の所
望化合物（Ｄ８）は沸点７５〜８０℃／２ｍｍＨｇの無
色油状物として得られた（３８０ｇ；７４％）。
【０１４９】1 Ｈ Ｎｍｒ （ＣＤＣ１3 ）δ：０．１
０（９Ｈ，ｓ），１．４０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ），
２．１０（２Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｓ），７．２
７−７．４３（５Ｈ，ｍ）。
０（９Ｈ，ｓ），１．４０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ），
２．１０（２Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｓ），７．２
７−７．４３（５Ｈ，ｍ）。
【０１５０】参考例９ Ｎ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−〔（トリ
メチルシリル）メチル〕アミン（Ｄ９）、化２８、
メチルシリル）メチル〕アミン（Ｄ９）、化２８、
【０１５１】
【化２８】
【０１５２】３７％ホルムアルデヒド水溶液（２３０
ｇ；２１５ｍｌ；２．８モル）を攪拌下に−５℃に冷却
し、Ｎ−ベンジル−Ｎ−〔（トリメチルシリル）メチ
ル〕アミン（Ｄ８；３８０ｇ；１．９６モル）を２０分
間を要して滴下した。この滴下は、温度を−５℃ないし
０℃に保ちながら行った。滴下の完了後に反応混合物
を、炭酸カリウムを飽和させたメタノール（２３０ｍ
ｌ）で処理し、室温において２時間攪拌した。反応混合
物をエーテル（５００ｍｌ）で処理し、有機相を分離し
て乾燥し（Ｋ2 ＣＯ3 ）、真空中で濃縮して無色油状物
を得た。これは前記の化合物（Ｄ９）を約７５％含有す
るものであった。これは、精製せずに次の工程に使用し
た。
ｇ；２１５ｍｌ；２．８モル）を攪拌下に−５℃に冷却
し、Ｎ−ベンジル−Ｎ−〔（トリメチルシリル）メチ
ル〕アミン（Ｄ８；３８０ｇ；１．９６モル）を２０分
間を要して滴下した。この滴下は、温度を−５℃ないし
０℃に保ちながら行った。滴下の完了後に反応混合物
を、炭酸カリウムを飽和させたメタノール（２３０ｍ
ｌ）で処理し、室温において２時間攪拌した。反応混合
物をエーテル（５００ｍｌ）で処理し、有機相を分離し
て乾燥し（Ｋ2 ＣＯ3 ）、真空中で濃縮して無色油状物
を得た。これは前記の化合物（Ｄ９）を約７５％含有す
るものであった。これは、精製せずに次の工程に使用し
た。
【０１５３】1 Ｈ Ｎｍｒ （ＣＤＣ１3 ）δ：０．１
０（９Ｈ，ｓ），２．２３（２Ｈ，ｓ），３．３０（３
Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，
ｓ），７．２５−７．４０（５Ｈ，ｍ）。
０（９Ｈ，ｓ），２．２３（２Ｈ，ｓ），３．３０（３
Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，
ｓ），７．２５−７．４０（５Ｈ，ｍ）。
【０１５４】参考例１０ （±）１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イ
ル−シクロプロピルケトン（Ｄ１０）、化２９、
ル−シクロプロピルケトン（Ｄ１０）、化２９、
【０１５５】
【化２９】
【０１５６】（±）−３−シアノ−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン（Ｄ１；５ｇ；０．０３６８モ
ル）を、参考例２の場合と同様な方法に従って酸クロラ
イドの塩酸塩に変換させた。前記物質（１ｇ；０．００
４８モル）とシクロプロピルトリメチルシラン〔Ｍ．グ
リグノン−ズボイズ、Ｊ．ズノグースおよびＲ．カラス
の論文（“シンセシス”，１９７６，７３７）に記載の
公知化合物〕（０．５４ｇ；０．００４７モル）とをジ
クロロメタン（１００ｍｌ）中に含有してなる混合物
に、冷却下に塩化アルミニウム（１．２７ｇ；０．００
９５モル）を少しづつ添加した。室温において１６時間
攪拌した後に、反応混合物を飽和炭酸カリウム溶液（７
５ｍｌ）中に注ぎ入れ、クロロホルム（３×７５ｍｌ）
で抽出した。抽出物を集めて乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、
蒸発操作を行うことによって油状物が得られた。これに
クロマトグラフィー操作を、シリカゲル上で、溶離剤と
して１０％メタノール／クロロホルムを用いて行った。
前記のケトン化合物（Ｄ１９）が薄青黄色の油状物とし
て得られた（０．１６ｇ；１９％）。
〔２．２．２〕オクタン（Ｄ１；５ｇ；０．０３６８モ
ル）を、参考例２の場合と同様な方法に従って酸クロラ
イドの塩酸塩に変換させた。前記物質（１ｇ；０．００
４８モル）とシクロプロピルトリメチルシラン〔Ｍ．グ
リグノン−ズボイズ、Ｊ．ズノグースおよびＲ．カラス
の論文（“シンセシス”，１９７６，７３７）に記載の
公知化合物〕（０．５４ｇ；０．００４７モル）とをジ
クロロメタン（１００ｍｌ）中に含有してなる混合物
に、冷却下に塩化アルミニウム（１．２７ｇ；０．００
９５モル）を少しづつ添加した。室温において１６時間
攪拌した後に、反応混合物を飽和炭酸カリウム溶液（７
５ｍｌ）中に注ぎ入れ、クロロホルム（３×７５ｍｌ）
で抽出した。抽出物を集めて乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、
蒸発操作を行うことによって油状物が得られた。これに
クロマトグラフィー操作を、シリカゲル上で、溶離剤と
して１０％メタノール／クロロホルムを用いて行った。
前記のケトン化合物（Ｄ１９）が薄青黄色の油状物とし
て得られた（０．１６ｇ；１９％）。
【０１５７】1 Ｈ Ｎｍｒ （ＣＤＣ１3 ）δ：０．７
６−１．０６（４Ｈ，ｍ），１．３３（２Ｈ，ｍ），
１．６２（２Ｈ，ｍ），１．８９（１Ｈ，ｍ），２．６
０−２．９２（６Ｈ，ｍ），３．２２−３．４９（２
Ｈ，ｍ）。13 Ｃ Ｎｍｒ （ＣＤＣ１3 ）δ：１０．６０， １
０．９２， １９．８３， ２２．１４，２４．１７，
２７．１２， ４６．９３， ４７．１７，４７．９
３， ４９．８９， ２１１．３７。
６−１．０６（４Ｈ，ｍ），１．３３（２Ｈ，ｍ），
１．６２（２Ｈ，ｍ），１．８９（１Ｈ，ｍ），２．６
０−２．９２（６Ｈ，ｍ），３．２２−３．４９（２
Ｈ，ｍ）。13 Ｃ Ｎｍｒ （ＣＤＣ１3 ）δ：１０．６０， １
０．９２， １９．８３， ２２．１４，２４．１７，
２７．１２， ４６．９３， ４７．１７，４７．９
３， ４９．８９， ２１１．３７。
【０１５８】参考例１１ （±）シス−２−ベンジル−ヘキサヒドロピラノ〔３，
４−Ｃ〕ピロール−４（１Ｈ）−オン（Ｄ１１）、化３
０、
４−Ｃ〕ピロール−４（１Ｈ）−オン（Ｄ１１）、化３
０、
【０１５９】
【化３０】
【０１６０】５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オ
ン（“Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．”第５６巻第４９頁）（１３６
ｇ；１．３９モル）のジクロロメタン（２リットル）中
溶液に攪拌下に、−２０℃においてＮ−ベンジル−Ｎ−
（メトキシメチル）−Ｎ−トリメチルシリルメチルアミ
ン（純度８０％）（Ｄ９；４５０ｇ；１．５モル）を添
加した。この溶液に、その後にトリフルオロ酢酸のジク
ロロメタン中溶液（１４０ｍｌ；１モル溶液）を−２０
℃において添加した。次いで反応混合物を、僅かなプラ
スの圧力の窒素の存在下に、二重の末端部を有するニー
ドル（ｄｏｕｂｌｅ ｅｎｄｅｄ ｎｅｅｄｌｅ）を用
いて３０℃において水浴上の第２フラスコに移した。冷
たい反応混合物が暖まるにつれて発熱反応が起こった。
穏やかな還流状態を保つために、添加速度を適宜調節し
た。添加が完了し反応が沈静化した後に、反応液を室温
において２時間放置した。次いで反応混合物を飽和炭酸
カリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、真
空中で濃縮することによってガム状物が得られた。これ
を真空蒸留することにより、前記の化合物（Ｄ１１）が
単一の主留分として得られた。沸点１８０〜１９０℃／
０．５ｍｍＨｇ。Ｄ２０；１８０．９ｇ；０．７３モ
ル；５６％。
ン（“Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．”第５６巻第４９頁）（１３６
ｇ；１．３９モル）のジクロロメタン（２リットル）中
溶液に攪拌下に、−２０℃においてＮ−ベンジル−Ｎ−
（メトキシメチル）−Ｎ−トリメチルシリルメチルアミ
ン（純度８０％）（Ｄ９；４５０ｇ；１．５モル）を添
加した。この溶液に、その後にトリフルオロ酢酸のジク
ロロメタン中溶液（１４０ｍｌ；１モル溶液）を−２０
℃において添加した。次いで反応混合物を、僅かなプラ
スの圧力の窒素の存在下に、二重の末端部を有するニー
ドル（ｄｏｕｂｌｅ ｅｎｄｅｄ ｎｅｅｄｌｅ）を用
いて３０℃において水浴上の第２フラスコに移した。冷
たい反応混合物が暖まるにつれて発熱反応が起こった。
穏やかな還流状態を保つために、添加速度を適宜調節し
た。添加が完了し反応が沈静化した後に、反応液を室温
において２時間放置した。次いで反応混合物を飽和炭酸
カリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、真
空中で濃縮することによってガム状物が得られた。これ
を真空蒸留することにより、前記の化合物（Ｄ１１）が
単一の主留分として得られた。沸点１８０〜１９０℃／
０．５ｍｍＨｇ。Ｄ２０；１８０．９ｇ；０．７３モ
ル；５６％。
【０１６１】1 Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１3 ）δ：１．５
５−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．１０（１
Ｈ，ｍ），２．２３−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．６３
−３．０（４Ｈ，ｍ），３．０５−３．２（１Ｈ，
ｍ），３．５５および３．６５（各々１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
２Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．
３５−４．４８（１Ｈ，ｍ），７．３０（５Ｈ，ｂｒ
ｓ）。13 Ｃ ＮＭＲ ＣＤＣ１3 δ：２８．４， ３５．
１， ４２．１， ５７．５， ５９．６，６０．２，
６７．２， １２７．２， １２８．４， １２８．
７，１３８．６， １７３．３。
５−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．１０（１
Ｈ，ｍ），２．２３−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．６３
−３．０（４Ｈ，ｍ），３．０５−３．２（１Ｈ，
ｍ），３．５５および３．６５（各々１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
２Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．
３５−４．４８（１Ｈ，ｍ），７．３０（５Ｈ，ｂｒ
ｓ）。13 Ｃ ＮＭＲ ＣＤＣ１3 δ：２８．４， ３５．
１， ４２．１， ５７．５， ５９．６，６０．２，
６７．２， １２７．２， １２８．４， １２８．
７，１３８．６， １７３．３。
【０１６２】参考例１２ （±）エンド−エチル−１−アザビシクロ〔２．２．
１〕ヘプト−３−イル−カルボキシレート（Ｄ１２）、
化３１、
１〕ヘプト−３−イル−カルボキシレート（Ｄ１２）、
化３１、
【０１６３】
【化３１】
【０１６４】（±）−シス−２−ベンジル−ヘキサヒド
ロピラノ〔３，４−Ｃ〕ピロール−４（１Ｈ）−オン
（Ｄ１１；１８０ｇ；０．７８モル）のエタノール（４
００ｍｌ）中溶液を攪拌し、０℃に冷却し、臭化水素ガ
スを導入した。その導入速度は、反応液中に飽和するま
で温度が２０℃を越えないような速度であった。次いで
反応混合物を室温において６時間放置した。その後に反
応混合物を、クロロホルム（２リットル）と飽和炭酸カ
リウム水溶液（１．５リットル）との混合物中に、攪拌
下に注ぎ入れた。このとき、固体二酸化炭素の添加によ
る冷却を行った。有機層を分離し、水性層に、クロロホ
ルム（４×１リットル）を用いる抽出操作を行った。有
機抽出物を集めて乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、真空中で濃
縮することによってガム状物が得られた。ガム状物をエ
ーテル（３×７５０ｍｌ）と共に攪拌して未反応の出発
物質を除去し、エーテルに不溶のガム状物質をエタノー
ル（１リットル）に溶解した。次いでパラジウム（１０
％）／木炭触媒（２０ｇ）を添加し、反応混合物を水素
（１気圧）中で５０℃において６時間攪拌したが、これ
によって水素添加反応が完了した。次いで反応混合物を
珪藻土で濾過し、濃縮してガム状物を得た。これに分配
操作を、クロロホルムおよび飽和炭酸カリウム水溶液を
用いて行った。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空中で濃縮することによってガム状物が得られ
た。該ガム状物の真空蒸留によって、前記の化合物（Ｄ
１２）が沸点９０〜９５℃／０．５ｍｍＨｇの油状物と
して得られた。
ロピラノ〔３，４−Ｃ〕ピロール−４（１Ｈ）−オン
（Ｄ１１；１８０ｇ；０．７８モル）のエタノール（４
００ｍｌ）中溶液を攪拌し、０℃に冷却し、臭化水素ガ
スを導入した。その導入速度は、反応液中に飽和するま
で温度が２０℃を越えないような速度であった。次いで
反応混合物を室温において６時間放置した。その後に反
応混合物を、クロロホルム（２リットル）と飽和炭酸カ
リウム水溶液（１．５リットル）との混合物中に、攪拌
下に注ぎ入れた。このとき、固体二酸化炭素の添加によ
る冷却を行った。有機層を分離し、水性層に、クロロホ
ルム（４×１リットル）を用いる抽出操作を行った。有
機抽出物を集めて乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、真空中で濃
縮することによってガム状物が得られた。ガム状物をエ
ーテル（３×７５０ｍｌ）と共に攪拌して未反応の出発
物質を除去し、エーテルに不溶のガム状物質をエタノー
ル（１リットル）に溶解した。次いでパラジウム（１０
％）／木炭触媒（２０ｇ）を添加し、反応混合物を水素
（１気圧）中で５０℃において６時間攪拌したが、これ
によって水素添加反応が完了した。次いで反応混合物を
珪藻土で濾過し、濃縮してガム状物を得た。これに分配
操作を、クロロホルムおよび飽和炭酸カリウム水溶液を
用いて行った。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空中で濃縮することによってガム状物が得られ
た。該ガム状物の真空蒸留によって、前記の化合物（Ｄ
１２）が沸点９０〜９５℃／０．５ｍｍＨｇの油状物と
して得られた。
【０１６５】1 Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１3 ）δ：１．２
８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．３−１．４５（１
Ｈ，ｍ），１．５−１．６５（１Ｈ，ｍ），２．５−
２．７（３Ｈ，ｍ），２．８５−３．０５（５Ｈ，
ｍ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ）。13 Ｃ ＮＭＲ ＣＤＣ１3 δ：１４．２（ＣＨ3 ），
２５．３（Ｃ−５），４０．９および４６．３（Ｃ−３
およびＣ−４），５３．２， ５５．７， ６０．５，
６１．２（Ｃ−２，Ｃ−６，Ｃ−７，ＣＨ2 Ｏ），１７
３．２（Ｃ＝Ｏ）。
８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．３−１．４５（１
Ｈ，ｍ），１．５−１．６５（１Ｈ，ｍ），２．５−
２．７（３Ｈ，ｍ），２．８５−３．０５（５Ｈ，
ｍ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ）。13 Ｃ ＮＭＲ ＣＤＣ１3 δ：１４．２（ＣＨ3 ），
２５．３（Ｃ−５），４０．９および４６．３（Ｃ−３
およびＣ−４），５３．２， ５５．７， ６０．５，
６１．２（Ｃ−２，Ｃ−６，Ｃ−７，ＣＨ2 Ｏ），１７
３．２（Ｃ＝Ｏ）。
【０１６６】参考例１３ （±）エンド−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−３
−イル−シクロプロピルケトン（Ｄ１３）、化３２、
−イル−シクロプロピルケトン（Ｄ１３）、化３２、
【０１６７】
【化３２】
【０１６８】（±）エンド−エチル−１−アザビシクロ
〔２．２．１〕ヘプト−３−イル−カルボキシレート
（Ｄ１２；４ｇ；２３．７ミリモル）を、参考例２の場
合と同様な方法によって酸クロライドの塩酸塩に変換さ
せた。この物質とシクロプロピルトリメチルシラン
（１．９２ｇ；３５ミリモル）とを乾燥ジクロロメタン
（２５０ｍｌ）中に含有してなる混合物に、窒素の存在
下かつ氷冷下に塩化アルミニウム（７．８８ｇ；５９ミ
リモル）を少量づつ添加した。還流操作を１７時間続け
た後に、反応混合物を氷冷し、飽和炭酸カリウム水溶液
（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で処理した。水性層
および有機層を相互に分離し、水性層に抽出操作を、ク
ロロホルム（３×２００ｍｌ）を用いて行った。有機抽
出物を集めて乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、蒸発操作を行う
ことによって油状物が得られた。これにクロマトグラフ
ィー操作を、シリカゲル上で、クロロホルム中のメタノ
ールの濃度勾配を０〜２０％として行った。前記化合物
（Ｄ１３）が油状物として得られた（０．１３ｇ；３
％）。
〔２．２．１〕ヘプト−３−イル−カルボキシレート
（Ｄ１２；４ｇ；２３．７ミリモル）を、参考例２の場
合と同様な方法によって酸クロライドの塩酸塩に変換さ
せた。この物質とシクロプロピルトリメチルシラン
（１．９２ｇ；３５ミリモル）とを乾燥ジクロロメタン
（２５０ｍｌ）中に含有してなる混合物に、窒素の存在
下かつ氷冷下に塩化アルミニウム（７．８８ｇ；５９ミ
リモル）を少量づつ添加した。還流操作を１７時間続け
た後に、反応混合物を氷冷し、飽和炭酸カリウム水溶液
（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で処理した。水性層
および有機層を相互に分離し、水性層に抽出操作を、ク
ロロホルム（３×２００ｍｌ）を用いて行った。有機抽
出物を集めて乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、蒸発操作を行う
ことによって油状物が得られた。これにクロマトグラフ
ィー操作を、シリカゲル上で、クロロホルム中のメタノ
ールの濃度勾配を０〜２０％として行った。前記化合物
（Ｄ１３）が油状物として得られた（０．１３ｇ；３
％）。
【０１６９】実施例１ （±）１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−５−イ
ル−エチニルケトン−Ｏ−メチルオキシムのしゅう酸塩
（Ｅ１）、化３３、
ル−エチニルケトン−Ｏ−メチルオキシムのしゅう酸塩
（Ｅ１）、化３３、
【０１７０】
【化３３】
【０１７１】０℃に保たれた１−アザビシクロ〔３．
２．１〕オクト−５−イル−トリメチルシリルエチニル
ケトン−Ｏ−メチルオキシム（Ｄ７；０．６３ｇ；０．
００２４モル）とトリエチルベンジルアミンブロマイド
（０．２２ｇ；０．８０モル）とアセトニトリル（１５
ｍｌ）との混合物に、１２Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液
（１５ｍｌ）を０℃において添加した。反応混合物を０
℃において１０分間攪拌し、次いでエーテル（１００ｍ
ｌ）で希釈した。有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ
4 ）、そして蒸発操作を行った。残留物を乾燥エーテル
（２００ｍｌ）中に入れ、珪藻土を用いて濾過した。前
記エチニルオキシムが薄青黄色の油状物として得られ
た。前記物質をしゅう酸塩に変換し、アセトンから再結
晶した。前記の化合物（Ｅ１）が、シス−およびトラン
ス−異性体の６：１混合物として得られた（０．６２
ｇ；９３％）。融点１１９〜１２１℃。
２．１〕オクト−５−イル−トリメチルシリルエチニル
ケトン−Ｏ−メチルオキシム（Ｄ７；０．６３ｇ；０．
００２４モル）とトリエチルベンジルアミンブロマイド
（０．２２ｇ；０．８０モル）とアセトニトリル（１５
ｍｌ）との混合物に、１２Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液
（１５ｍｌ）を０℃において添加した。反応混合物を０
℃において１０分間攪拌し、次いでエーテル（１００ｍ
ｌ）で希釈した。有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ
4 ）、そして蒸発操作を行った。残留物を乾燥エーテル
（２００ｍｌ）中に入れ、珪藻土を用いて濾過した。前
記エチニルオキシムが薄青黄色の油状物として得られ
た。前記物質をしゅう酸塩に変換し、アセトンから再結
晶した。前記の化合物（Ｅ１）が、シス−およびトラン
ス−異性体の６：１混合物として得られた（０．６２
ｇ；９３％）。融点１１９〜１２１℃。
【０１７２】しゅう酸：1 Ｈ Ｎｍｒ （主異性体、ｄ
6 ＤＭＳＯ）δ：１．６５−２．２５（６Ｈ，ｍ），
３．０９−３．５７（６Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，
ｓ），５．０４（１Ｈ，ｓ）。13 Ｃ Ｎｍｒ （主異性体、ｄ6 −ＤＭＳＯ）δ：１
６．７７， ３１．０４， ３２．５０， ４６．８
６，４９．４７， ５１．３３， ５８．５１， ６
２．３４，７２．７１， ９３．４５， １４１．９
８。 ＭＳ：質量の計算値（Ｃ11Ｈ16Ｎ2 Ｏ) ＝１９２．１２６３ 質量の測定値 ＝１９２．１２６３。
6 ＤＭＳＯ）δ：１．６５−２．２５（６Ｈ，ｍ），
３．０９−３．５７（６Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，
ｓ），５．０４（１Ｈ，ｓ）。13 Ｃ Ｎｍｒ （主異性体、ｄ6 −ＤＭＳＯ）δ：１
６．７７， ３１．０４， ３２．５０， ４６．８
６，４９．４７， ５１．３３， ５８．５１， ６
２．３４，７２．７１， ９３．４５， １４１．９
８。 ＭＳ：質量の計算値（Ｃ11Ｈ16Ｎ2 Ｏ) ＝１９２．１２６３ 質量の測定値 ＝１９２．１２６３。
【０１７３】実施例２ （±）１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イ
ル−シクロプロピルケトン−トランス−Ｏ−メチルオキ
シムの塩酸塩（Ｅ２）、化３４、
ル−シクロプロピルケトン−トランス−Ｏ−メチルオキ
シムの塩酸塩（Ｅ２）、化３４、
【０１７４】
【化３４】
【０１７５】（±）−１−アザビシクロ〔２．２．０〕
オクト−３−イル−シクロプロピルケトン（Ｄ１０；
０．１ｇ；０．０００６モル）のメタノール（１５ｍ
ｌ）中溶液を、還流下に塩酸メトキシルアミン（０．１
５ｇ；０．００１８モル）で２０時間処理した。冷却
後、反応混合物を真空中で濃縮し、飽和炭酸カリウム溶
液（２０ｍｌ）を添加し、反応混合物に抽出操作を、ク
ロロホルム（４×３０ｍｌ）を用いて行った。有機抽出
物を集めて乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、蒸発操作を行うこ
とによって油状物が得られた。これにクロマトグラフィ
ー操作を、シリカゲル上で溶離剤として１５〜２０％メ
タノール／クロロホルムを用いて行うことによってオキ
シムが油状物として得られた（０．０６２ｇ；５３
％）。該オキシムを塩酸塩に変換し、メタノール／アセ
トンから再結晶した。前記の化合物（Ｅ２）が融点２２
５〜２２８℃（分解）の白色の結晶固体として得られ
た。
オクト−３−イル−シクロプロピルケトン（Ｄ１０；
０．１ｇ；０．０００６モル）のメタノール（１５ｍ
ｌ）中溶液を、還流下に塩酸メトキシルアミン（０．１
５ｇ；０．００１８モル）で２０時間処理した。冷却
後、反応混合物を真空中で濃縮し、飽和炭酸カリウム溶
液（２０ｍｌ）を添加し、反応混合物に抽出操作を、ク
ロロホルム（４×３０ｍｌ）を用いて行った。有機抽出
物を集めて乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、蒸発操作を行うこ
とによって油状物が得られた。これにクロマトグラフィ
ー操作を、シリカゲル上で溶離剤として１５〜２０％メ
タノール／クロロホルムを用いて行うことによってオキ
シムが油状物として得られた（０．０６２ｇ；５３
％）。該オキシムを塩酸塩に変換し、メタノール／アセ
トンから再結晶した。前記の化合物（Ｅ２）が融点２２
５〜２２８℃（分解）の白色の結晶固体として得られ
た。
【０１７６】塩酸塩：1 Ｈ Ｎｍｒ （ｄ6 ＤＭＳ
Ｏ）δ：０．６６−０．８９（４Ｈ，ｍ），１．６６
（１Ｈ，ｍ），１．８０−２．０６（５Ｈ，ｍ），２．
４５（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．２５（６Ｈ，ｍ），
３．８２（３Ｈ，ｓ）。13 Ｃ Ｎｍｒ （ｄ6 ＤＭＳＯ）δ：４．６１，
５．１６， ８．８０， １７．８９， ２２．８５，
２３．５２， ３２．５８， ４４．９５， ４５．２
８，４７．３４， ６１．４３， １５７．６６。 Ｍ．Ｓ． 質量の計算値（Ｃ12Ｈ20Ｎ2 Ｏ) ＝２０８．１５７６ 質量の測定値 ＝２０８．１５７６。
Ｏ）δ：０．６６−０．８９（４Ｈ，ｍ），１．６６
（１Ｈ，ｍ），１．８０−２．０６（５Ｈ，ｍ），２．
４５（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．２５（６Ｈ，ｍ），
３．８２（３Ｈ，ｓ）。13 Ｃ Ｎｍｒ （ｄ6 ＤＭＳＯ）δ：４．６１，
５．１６， ８．８０， １７．８９， ２２．８５，
２３．５２， ３２．５８， ４４．９５， ４５．２
８，４７．３４， ６１．４３， １５７．６６。 Ｍ．Ｓ． 質量の計算値（Ｃ12Ｈ20Ｎ2 Ｏ) ＝２０８．１５７６ 質量の測定値 ＝２０８．１５７６。
【０１７７】実施例３ （±）−エキソ−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプ
ト−３−イル−シクロプロピルケトン−Ｏ−メチルオキ
シムのしゅう酸塩（Ｅ３）、化３５、
ト−３−イル−シクロプロピルケトン−Ｏ−メチルオキ
シムのしゅう酸塩（Ｅ３）、化３５、
【０１７８】
【化３５】
【０１７９】（±）エンド−１−アザビシクロ〔２．
２．１〕ヘプト−３−イル−シクロプロピルケトン（Ｄ
１３；０．１３ｇ；１．６ミリモル）の乾燥メタノール
（７ｍｌ）中溶液を窒素中で塩酸メトキシルアミン
（０．１３ｇ；３．２ミリモル）で処理し、次いで４１
時間還流した。この期間中に、追加量の塩酸メトキシル
アミン（０．３９ｇ；９．６ミリモル）およびピリジン
（０．１８６ｇ；４．８ミリモル）をさらに添加した。
反応混合物を真空中で濃縮し、飽和炭酸カリウム水溶液
（１０ｍｌ）で処理し、次いでクロロホルム（４×３０
ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を集めて乾燥し、真空中
で濃縮し、残留物にクロマトグラフィー操作を、シリカ
上で溶離剤として１０％メタノール／クロロホルムを用
いて行うことによって、オキシムエーテルが透明なガム
状物として得られた（１９ｍｇ：２５％）。これをしゅ
う酸塩に変換し、メタノール／エーテルから再結晶し
た。前記の化合物（Ｅ３）が融点１２４℃（分解）の白
色の固体として得られた。
２．１〕ヘプト−３−イル−シクロプロピルケトン（Ｄ
１３；０．１３ｇ；１．６ミリモル）の乾燥メタノール
（７ｍｌ）中溶液を窒素中で塩酸メトキシルアミン
（０．１３ｇ；３．２ミリモル）で処理し、次いで４１
時間還流した。この期間中に、追加量の塩酸メトキシル
アミン（０．３９ｇ；９．６ミリモル）およびピリジン
（０．１８６ｇ；４．８ミリモル）をさらに添加した。
反応混合物を真空中で濃縮し、飽和炭酸カリウム水溶液
（１０ｍｌ）で処理し、次いでクロロホルム（４×３０
ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を集めて乾燥し、真空中
で濃縮し、残留物にクロマトグラフィー操作を、シリカ
上で溶離剤として１０％メタノール／クロロホルムを用
いて行うことによって、オキシムエーテルが透明なガム
状物として得られた（１９ｍｇ：２５％）。これをしゅ
う酸塩に変換し、メタノール／エーテルから再結晶し
た。前記の化合物（Ｅ３）が融点１２４℃（分解）の白
色の固体として得られた。
【０１８０】1 Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3 ）（遊離塩
基） δ：０．５８−０．７５（２Ｈ，ｍ），０．７９
−０．９５（２Ｈ，ｍ），１．１９−１．３２（２Ｈ，
ｍ），１．６３−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．４１−
２．５０（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．７７（４Ｈ，
ｍ），２．９５−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．８６（３
Ｈ，ｓ）。 Ｍ．Ｓ． 質量の計算値（Ｃ11Ｈ18Ｎ2 Ｏ) ＝１９４．１４１９ 質量の測定値 ＝１９４．１４２８。
基） δ：０．５８−０．７５（２Ｈ，ｍ），０．７９
−０．９５（２Ｈ，ｍ），１．１９−１．３２（２Ｈ，
ｍ），１．６３−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．４１−
２．５０（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．７７（４Ｈ，
ｍ），２．９５−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．８６（３
Ｈ，ｓ）。 Ｍ．Ｓ． 質量の計算値（Ｃ11Ｈ18Ｎ2 Ｏ) ＝１９４．１４１９ 質量の測定値 ＝１９４．１４２８。
【０１８１】生物学的活性 放射性リガンドの結合 フッデッド、リスター、ラット（英国、オラック〔Ｈｏ
ｏｄｅｄ Ｌｉｓｔｅｒ ｒａｔｓ（Ｏｌａｃ，ｕ
ｋ）〕の脳の皮質を、氷冷された５０ｍＭ−トリス緩衝
液（ｐＨ７．７）２．５容中でホモジナイズした（２５
℃）。遠心操作（２５，０００×ｇ）を４℃において１
５分間行った後に、当該ペレットを緩衝液２．５容中に
再び懸濁させ、洗浄を３回繰返した。最終懸濁液の容量
は２．５容であり、このホモジネートを１ｍｌづつに小
分けして、−２０℃において貯蔵した。
ｏｄｅｄ Ｌｉｓｔｅｒ ｒａｔｓ（Ｏｌａｃ，ｕ
ｋ）〕の脳の皮質を、氷冷された５０ｍＭ−トリス緩衝
液（ｐＨ７．７）２．５容中でホモジナイズした（２５
℃）。遠心操作（２５，０００×ｇ）を４℃において１
５分間行った後に、当該ペレットを緩衝液２．５容中に
再び懸濁させ、洗浄を３回繰返した。最終懸濁液の容量
は２．５容であり、このホモジネートを１ｍｌづつに小
分けして、−２０℃において貯蔵した。
【０１８２】３Ｈ−オキソトレモリン−Ｍ（３Ｈ−ＯＸ
Ｏ−Ｍ）実験では、塩化マグネシウム２ｍＭを添加した
前記緩衝液を用いて培養物（全容量２ｍｌ）を調製し
た。３Ｈ−キヌクリジニルベンジレート（３Ｈ−ＱＮ
Ｂ）実験の場合には、貯蔵中の膜（ｍｅｍｂｒａｎｅ
ｓ）１ｍｌを３０ｍｌに希釈し、その０．１ｍｌを試験
化合物および０．２７ｎＭ（Ｃ．２５，０００ｃｐｍ）
の３Ｈ−ＱＮＢ（アマーシャム、インターナショナル）
と混合した。３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍの場合には、膜１ｍｌを
６ｍｌに希釈し、その０．１ｍｌを試験化合物および２
ｎＭ（Ｃ．２５０，０００ｃｐｍ）の３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍ
（ニュー、イングランド、ニュークリャー）と混合し
た。
Ｏ−Ｍ）実験では、塩化マグネシウム２ｍＭを添加した
前記緩衝液を用いて培養物（全容量２ｍｌ）を調製し
た。３Ｈ−キヌクリジニルベンジレート（３Ｈ−ＱＮ
Ｂ）実験の場合には、貯蔵中の膜（ｍｅｍｂｒａｎｅ
ｓ）１ｍｌを３０ｍｌに希釈し、その０．１ｍｌを試験
化合物および０．２７ｎＭ（Ｃ．２５，０００ｃｐｍ）
の３Ｈ−ＱＮＢ（アマーシャム、インターナショナル）
と混合した。３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍの場合には、膜１ｍｌを
６ｍｌに希釈し、その０．１ｍｌを試験化合物および２
ｎＭ（Ｃ．２５０，０００ｃｐｍ）の３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍ
（ニュー、イングランド、ニュークリャー）と混合し
た。
【０１８３】１μＭの硫黄アトロピン（２μＭのアトロ
ピン）を用いて３Ｈ−ＱＮＢの非特異性結合を画定し、
１０μＭのオキソトレモリンを用いて３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍ
の非特異性結合を画定した。これらの非特異性結合の値
はそれぞれ全結合の５％および２５％であった。培養は
３７℃において３０分間行い、材料を、ウオットマンＧ
Ｂ／Ｂ濾材を用いて濾過した。（３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍ実験
では、濾材は、ポリエチレンイミンの０．０５％水溶液
中に３０分間にわたって予め浸漬しておいた）。濾材
を、氷冷した緩衝液（３×４ｍｌ）で洗浄した。放射能
はパッカード、ＢＰＬＤ、シンチレーションカウンタで
測定した。シンチラントとして、３ｍｌのピコーフラワ
ー３０（パッカード）を使用した。
ピン）を用いて３Ｈ−ＱＮＢの非特異性結合を画定し、
１０μＭのオキソトレモリンを用いて３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍ
の非特異性結合を画定した。これらの非特異性結合の値
はそれぞれ全結合の５％および２５％であった。培養は
３７℃において３０分間行い、材料を、ウオットマンＧ
Ｂ／Ｂ濾材を用いて濾過した。（３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍ実験
では、濾材は、ポリエチレンイミンの０．０５％水溶液
中に３０分間にわたって予め浸漬しておいた）。濾材
を、氷冷した緩衝液（３×４ｍｌ）で洗浄した。放射能
はパッカード、ＢＰＬＤ、シンチレーションカウンタで
測定した。シンチラントとして、３ｍｌのピコーフラワ
ー３０（パッカード）を使用した。
【０１８４】この試験は、試験化合物のムスカリン性結
合活性の大きさを評価する試験である。試験の結果はＩ
Ｃ50値として得られた。ＩＣ50値は、リガンドの結合を
５０％阻止する濃度を表す。すなわち、ムスカリン性作
動剤３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍおよびムスカリン型作動拮抗剤３
Ｈ−ＱＮＢの置換の程度に関連する値である。ＩＣ
50（３Ｈ−ＱＮＢ）／ＩＣ50（３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍ）の比
率は、試験化合物の記作動特性の度合を示す値である。
前記の作動剤の場合には前記の比の値は一般に大きく、
前記の作動拮抗剤の場合には前記の比の値は一般に１
（ｕｎｉｔｙ）に近い値になる。この試験の結果を表１
に示す。
合活性の大きさを評価する試験である。試験の結果はＩ
Ｃ50値として得られた。ＩＣ50値は、リガンドの結合を
５０％阻止する濃度を表す。すなわち、ムスカリン性作
動剤３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍおよびムスカリン型作動拮抗剤３
Ｈ−ＱＮＢの置換の程度に関連する値である。ＩＣ
50（３Ｈ−ＱＮＢ）／ＩＣ50（３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍ）の比
率は、試験化合物の記作動特性の度合を示す値である。
前記の作動剤の場合には前記の比の値は一般に大きく、
前記の作動拮抗剤の場合には前記の比の値は一般に１
（ｕｎｉｔｙ）に近い値になる。この試験の結果を表１
に示す。
【０１８５】
【表１】
【化１４】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 471/08 Ｃ０７Ｄ 471/08 487/08 487/08 (72)発明者 バリー・シドニー・オーレック イギリス国，エセックス州シーエム19・５ エイディ，ハーロー，フォースアベニュ ー，ザピナクルズ，コールドハーバーロー ド，ビーチャムファーマシューチカルズ （番地なし) (72)発明者 スティーブン・マーク・ブロミッジ イギリス国，エセックス州シーエム19・５ エイディ，ハーロー，フォースアベニュ ー，ザピナクルズ，コールドハーバーロー ド，ビーチャムファーマシューチカルズ （番地なし) (72)発明者 スティーブン・ダブズ イギリス国，エセックス州シーエム19・５ エイディ，ハーロー，フォースアベニュ ー，ザピナクルズ，コールドハーバーロー ド，ビーチャムファーマシューチカルズ （番地なし)
Claims (5)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）、化１、 【化１】 〔式中、Ｒ1 は次式、化２、 【化２】 （式中、ｐおよびｑの各々はそれぞれ個別的に２〜４の
整数を表し、ｒは２〜４の整数を表し、ｓは１または２
を表し、ｔは０または１を表す）の基を表し、Ｒ2 はＯ
Ｒ4 基（ここでＲ4 はＣ1-4 アルキル基、Ｃ2-4 アルケ
ニル基、Ｃ2-4アルキニル基を表す）、ＯＣＯＲ5 基
（ここでＲ5 は水素またはＲ4 を表す）、ＮＨＲ6 基ま
たはＮＲ7 Ｒ8 基（ここでＲ6 、Ｒ7 およびＲ8 はそれ
ぞれ個別的にＣ1-2 アルキル基を表す）を表し、そして
Ｒ3 はシクロプロピル基またはエチニル基を表す〕の化
合物、またはその製薬的に許容できる塩。 - 【請求項２】 化合物が、（±）１−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクト−５−イル−エチニルケトン−Ｏ
−メチルオキシム、（±）１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクト−３−イル−シクロプロピルケトン−トラン
ス−Ｏ−メチルオキシム、（±）エキソ−１−アザビシ
クロ〔２．２．１〕ヘプト−３−イル−シクロプロピル
ケトン−Ｏ−メチルオキシム、または前記の化合物の製
薬的に許容出来る塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 請求項１に記載の化合物および製薬的に
許容出来る担体を含む、痴呆症の治療および（または）
予防用医薬組成物。 - 【請求項４】 活性を有する治療用物質として使用され
る請求項１に記載の化合物。 - 【請求項５】 痴呆症の治療および／または予防用のた
めに使用される請求項１に記載の化合物。
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