JPH09188679A - アザビシクロ化合物の製造方法 - Google Patents
アザビシクロ化合物の製造方法Info
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- JPH09188679A JPH09188679A JP9023114A JP2311497A JPH09188679A JP H09188679 A JPH09188679 A JP H09188679A JP 9023114 A JP9023114 A JP 9023114A JP 2311497 A JP2311497 A JP 2311497A JP H09188679 A JPH09188679 A JP H09188679A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明は痴呆症の治療に有効な新規アザビシ
クロ化合物の製造方法を提供する。 【解決手段】 本発明の製造方法は、式（Ｉ）、化１、 【化１】 〔式中、Ｒ1 は、化２、 【化２】 （式中、ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびｔは本明細書中の式
（Ｉ）において定義したとおりである）の基を表し、Ｒ
2 およびＲ3 は本明細書中の式（Ｉ）において定義した
とおりである〕の化合物またはその製薬的に許容出来る
塩の製造方法において、式（ＸＩＩ）、化３、 【化３】 （式中、Ｒ1 およびＲ3 ′は本明細書中の式（ＸＩＩ）
において定義したとおりである）の化合物を、そのヒド
ロキシル基を式（Ｉ）において定義したとおりのＲ2 に
転換するように反応させ、その後に場合により、Ｒ3 ′
がＲ3 以外である場合はＲ3 ′をＲ3 に転換させ、場合
により製薬的に許容出来る塩を形成することからなる。
クロ化合物の製造方法を提供する。 【解決手段】 本発明の製造方法は、式（Ｉ）、化１、 【化１】 〔式中、Ｒ1 は、化２、 【化２】 （式中、ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびｔは本明細書中の式
（Ｉ）において定義したとおりである）の基を表し、Ｒ
2 およびＲ3 は本明細書中の式（Ｉ）において定義した
とおりである〕の化合物またはその製薬的に許容出来る
塩の製造方法において、式（ＸＩＩ）、化３、 【化３】 （式中、Ｒ1 およびＲ3 ′は本明細書中の式（ＸＩＩ）
において定義したとおりである）の化合物を、そのヒド
ロキシル基を式（Ｉ）において定義したとおりのＲ2 に
転換するように反応させ、その後に場合により、Ｒ3 ′
がＲ3 以外である場合はＲ3 ′をＲ3 に転換させ、場合
により製薬的に許容出来る塩を形成することからなる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は薬理作用を有するア
ザビシクロ化合物の製造方法に関する。
ザビシクロ化合物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】欧州特許第０２５７７４１号および第０
３３８７２３号明細書（ビーチャム、グループ、ピー、
エル、シー）には或る種のアザビシクロ化合物が開示さ
れているが、これは、中枢神経系内のムスカリン系の受
容体における作用を介してアセチルコリンの機能を高め
るものである。欧州特許第０３１６７１８号明細書（フ
エロサン）には、アザビシクロ系のムスカリン型コリン
作動性化合物が開示されている。それらの欧州特許には
それらのアザビシクロ化合物の製造方法が開示されてい
る。
３３８７２３号明細書（ビーチャム、グループ、ピー、
エル、シー）には或る種のアザビシクロ化合物が開示さ
れているが、これは、中枢神経系内のムスカリン系の受
容体における作用を介してアセチルコリンの機能を高め
るものである。欧州特許第０３１６７１８号明細書（フ
エロサン）には、アザビシクロ系のムスカリン型コリン
作動性化合物が開示されている。それらの欧州特許には
それらのアザビシクロ化合物の製造方法が開示されてい
る。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】医薬的に有用な化合物
であるアザビシクロ化合物が見い出され、それを首尾よ
く製造する方法の開発が望まれる。
であるアザビシクロ化合物が見い出され、それを首尾よ
く製造する方法の開発が望まれる。
【０００４】
【課題を解決するための手段】中枢神経系内のムスカリ
ン系の受容体に作用することによってアセチルコリンの
機能を高める効果を有する一群の新規化合物が今や発見
された。したがってこれは、哺乳類の痴呆症の治療およ
び／または予防薬としての潜在的価値を有する。その化
合物の製造方法も開発された。
ン系の受容体に作用することによってアセチルコリンの
機能を高める効果を有する一群の新規化合物が今や発見
された。したがってこれは、哺乳類の痴呆症の治療およ
び／または予防薬としての潜在的価値を有する。その化
合物の製造方法も開発された。
【０００５】本発明は、一般式（Ｉ）、化４、
【０００６】
【化４】
【０００７】〔ここにＲ1 は次式（Ａ）または（Ｂ）、
化５、
化５、
【０００８】
【化５】
【０００９】（ここにｐおよびｑの各々はそれぞれ個別
的に２〜４の整数を表し、ｒは２〜４の整数を表し、ｓ
は１または２を表し、ｔは０または１を表す）の基を表
し、
的に２〜４の整数を表し、ｒは２〜４の整数を表し、ｓ
は１または２を表し、ｔは０または１を表す）の基を表
し、
【００１０】Ｒ2 はＯＲ4 基（但し、Ｒ4 はＣ1-4 アル
キル基、Ｃ2-4 アルケニル基、Ｃ2-4アルキニル基を表
す）、ＯＣＯＲ5 基（但し、Ｒ5 は水素またはＲ4 を表
す）、ＮＨＲ6 基またはＮＲ7 Ｒ8 基（但し、Ｒ6 、Ｒ
7 およびＲ8 はそれぞれ個別的にＣ1-2 アルキル基を表
す）を表し、
キル基、Ｃ2-4 アルケニル基、Ｃ2-4アルキニル基を表
す）、ＯＣＯＲ5 基（但し、Ｒ5 は水素またはＲ4 を表
す）、ＮＨＲ6 基またはＮＲ7 Ｒ8 基（但し、Ｒ6 、Ｒ
7 およびＲ8 はそれぞれ個別的にＣ1-2 アルキル基を表
す）を表し、
【００１１】Ｒ3 は塩素、弗素、臭素、シクロプロピル
基、Ｃ1-3 アルキル基（該アルキル基は１個、２個また
は３個のハロゲン原子で置換されたものである）を表
し、あるいはＲ3 は（ＣＨ2 ）ｎＲ9 基を表し、Ｒ9 は
−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3 、−ＳＨ、−ＳＣＨ3 、−
Ｃ≡ＣＨまたは−ＣＨ＝ＣＨ2 を表し、ｎは０または１
であり、但し、ｎが０である場合には、Ｒ9 は−ＯＨま
たは−ＳＨではない〕の化合物、またはその薬学的に許
容される塩の製造方法を提供する。
基、Ｃ1-3 アルキル基（該アルキル基は１個、２個また
は３個のハロゲン原子で置換されたものである）を表
し、あるいはＲ3 は（ＣＨ2 ）ｎＲ9 基を表し、Ｒ9 は
−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3 、−ＳＨ、−ＳＣＨ3 、−
Ｃ≡ＣＨまたは−ＣＨ＝ＣＨ2 を表し、ｎは０または１
であり、但し、ｎが０である場合には、Ｒ9 は−ＯＨま
たは−ＳＨではない〕の化合物、またはその薬学的に許
容される塩の製造方法を提供する。
【００１２】本発明による上記式（Ｉ）の化合物の製造
方法は、式（ＸＩＩ）、化６、
方法は、式（ＸＩＩ）、化６、
【００１３】
【化６】
【００１４】（式中、Ｒ1 は式（Ｉ）において定義した
とおりであり、Ｒ3 ′はＲ3 またはトリメチルシリルエ
チニルを表し、Ｒ3 は式（Ｉ）において定義したとおり
である）の化合物を、そのヒドロキシル基を式（Ｉ）に
おいて定義したとおりのＲ2 に転換するように反応さ
せ、そしてその後に、場合に応じてＲ3 ′がＲ3 以外で
ある場合はＲ3 ′をＲ3 に転換させ、そして場合に応じ
て製薬的に許容出来る塩を形成することを特徴とする。
とおりであり、Ｒ3 ′はＲ3 またはトリメチルシリルエ
チニルを表し、Ｒ3 は式（Ｉ）において定義したとおり
である）の化合物を、そのヒドロキシル基を式（Ｉ）に
おいて定義したとおりのＲ2 に転換するように反応さ
せ、そしてその後に、場合に応じてＲ3 ′がＲ3 以外で
ある場合はＲ3 ′をＲ3 に転換させ、そして場合に応じ
て製薬的に許容出来る塩を形成することを特徴とする。
【００１５】本発明において出発物質として使用される
式（ＸＩＩ）の化合物は式（ＩＩ）、化７、
式（ＸＩＩ）の化合物は式（ＩＩ）、化７、
【００１６】
【化７】 （式中、Ｒ1 は式（Ｉ）において定義したとおりであ
り、Ｒ3 ′は式（ＸＩＩ）において定義したとおりであ
る）の化合物と、式（ＩＩＩ）、化８、
り、Ｒ3 ′は式（ＸＩＩ）において定義したとおりであ
る）の化合物と、式（ＩＩＩ）、化８、
【００１７】
【化８】ＨＯ−ＮＨ2 （ＩＩＩ）
【００１８】と反応させることによって製造することが
出来る。
出来る。
【００１９】用語“ハロゲン”は臭素、塩素、弗素およ
び沃素を包含して意味し、好ましくは弗素である。
び沃素を包含して意味し、好ましくは弗素である。
【００２０】式（Ｉ）の化合物は種々の立体異性体の形
で存在し得、たとえば幾何異性体（たとえばシン形およ
びアンチ形）が存在し得、また、或る種の化合物ではエ
ナンチオマーが存在し得る。本発明はこれらの立体異性
体の各々、およびその混合物（ラセミ体を包含する）を
すべて包含する。立体異性体の場合には、１つの異性体
を他の異性体から常法に従って分離でき、あるいは、あ
る特定の異性体を、立体合成すなわち不斉合成によって
製造することもできる。
で存在し得、たとえば幾何異性体（たとえばシン形およ
びアンチ形）が存在し得、また、或る種の化合物ではエ
ナンチオマーが存在し得る。本発明はこれらの立体異性
体の各々、およびその混合物（ラセミ体を包含する）を
すべて包含する。立体異性体の場合には、１つの異性体
を他の異性体から常法に従って分離でき、あるいは、あ
る特定の異性体を、立体合成すなわち不斉合成によって
製造することもできる。
【００２１】式（Ｉ）において、基−Ｃ（Ｒ3 ）＝ＮＲ
2 と（ＣＨ2 ）ｓ架橋とが、二つのブリッジヘッド原子
および前記の基に結合した環状炭素原子を含有する分子
の平面の同じ側に存在する立体化学構造（立体配置）を
持つ二つの不斉中心を有する化合物は以下においてエキ
ソ構造（立体配置）を持つと称される。
2 と（ＣＨ2 ）ｓ架橋とが、二つのブリッジヘッド原子
および前記の基に結合した環状炭素原子を含有する分子
の平面の同じ側に存在する立体化学構造（立体配置）を
持つ二つの不斉中心を有する化合物は以下においてエキ
ソ構造（立体配置）を持つと称される。
【００２２】式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される
周知の酸によって酸付加塩を形成でき、しかして該酸の
例には塩酸、臭化水素酸、燐酸、酢酸、フマル酸、サリ
チル酸、くえん酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、しゅう
酸、メタンスルホン酸があげられる。
周知の酸によって酸付加塩を形成でき、しかして該酸の
例には塩酸、臭化水素酸、燐酸、酢酸、フマル酸、サリ
チル酸、くえん酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、しゅう
酸、メタンスルホン酸があげられる。
【００２３】用語“薬学的に許容される塩”は溶媒和物
および水和物の両者を包含する。すなわち、式（Ｉ）の
化合物またはその薬学的に許容される塩が溶媒和物また
は水和物を形成する場合には、該溶媒和物および水和物
もまた本発明の範囲内に入る。
および水和物の両者を包含する。すなわち、式（Ｉ）の
化合物またはその薬学的に許容される塩が溶媒和物また
は水和物を形成する場合には、該溶媒和物および水和物
もまた本発明の範囲内に入る。
【００２４】好ましくは、ｐおよびｑの各々は個別的に
２または３を表し、最も好ましくは、ｐは２を表し、ｑ
は２または３を表す。
２または３を表し、最も好ましくは、ｐは２を表し、ｑ
は２または３を表す。
【００２５】数（ｒ，ｓ，ｔ）の好ましい組合わせは、
（２，２，０）、（２，１，１）、（３，１，１）、
（２，１，０）および（３，１，０）を包含し、最も好
ましくは（２，２，０）である。
（２，２，０）、（２，１，１）、（３，１，１）、
（２，１，０）および（３，１，０）を包含し、最も好
ましくは（２，２，０）である。
【００２６】Ｒ2 基中のＲ4 およびＲ5 は、好ましくは
メチル基、エチル基、アリル基およびプロパルギル基か
らなる群から選択される。Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 は好ま
しくはメチル基である。好ましいＲ2 の例にはメトキシ
基、エトキシ基、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ
基、アセトキシ基、ジメチルアミノ基があげられ、一層
好ましくはメトキシ基である。
メチル基、エチル基、アリル基およびプロパルギル基か
らなる群から選択される。Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 は好ま
しくはメチル基である。好ましいＲ2 の例にはメトキシ
基、エトキシ基、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ
基、アセトキシ基、ジメチルアミノ基があげられ、一層
好ましくはメトキシ基である。
【００２７】好ましいＲ3 の例にはシクロプロピル基、
塩素、弗素、臭素があげられる。Ｒ3 が（ＣＨ2 ）ｎＲ
9 基でありそしてｎが０である場合には、適当なＲ9 の
例には−ＣＮ、−ＯＣＨ3 、−Ｃ≡ＣＨがあげられ、好
ましくは−ＣＮである。ｎが１である場合には、Ｒ9 の
例にはＣＮがあげられる。
塩素、弗素、臭素があげられる。Ｒ3 が（ＣＨ2 ）ｎＲ
9 基でありそしてｎが０である場合には、適当なＲ9 の
例には−ＣＮ、−ＯＣＨ3 、−Ｃ≡ＣＨがあげられ、好
ましくは−ＣＮである。ｎが１である場合には、Ｒ9 の
例にはＣＮがあげられる。
【００２８】式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合
物との反応は、メタノールまたはエタノールのごときヒ
ドロキシル系溶媒（ｈｙｄｒｏｘｙｌｉｃ ｓｏｌｖｅ
ｎｔ）中で室温または所望に応じて高温において実施す
るのが有利である。
物との反応は、メタノールまたはエタノールのごときヒ
ドロキシル系溶媒（ｈｙｄｒｏｘｙｌｉｃ ｓｏｌｖｅ
ｎｔ）中で室温または所望に応じて高温において実施す
るのが有利である。
【００２９】式（Ｉ）中の化合物中のＲ2 がＯＣＯＲ5
基である場合には、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）
の化合物と反応させて得られた式（ＸＩＩ）のオキシム
をその後にアシルハライド（たとえばアセチルクロライ
ド）のごとき適当なアシル化剤でアシル化することによ
って製造できる。
基である場合には、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）
の化合物と反応させて得られた式（ＸＩＩ）のオキシム
をその後にアシルハライド（たとえばアセチルクロライ
ド）のごとき適当なアシル化剤でアシル化することによ
って製造できる。
【００３０】式（ＩＩ）の化合物は、次式（ＶＩ）、化
９、
９、
【００３１】
【化９】
【００３２】の中間体から製造できる。上式において、
Ｌは塩素、臭素またはＣ1-4 アルコキシ基のごとき離脱
可能基（ｌｅａｖｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）であり、Ｒ1 は
式（Ｉ）の定義のときに述べた意味と同じ意味を有す
る。式（ＶＩ）の化合物（ここにＬは好ましくは塩素ま
たは臭素である）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミ
ンとを反応させ、その結果得られるＮ−メトキシ−Ｎ−
メチルカルボキサミド誘導体を式（Ｖ）、化１０、
Ｌは塩素、臭素またはＣ1-4 アルコキシ基のごとき離脱
可能基（ｌｅａｖｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）であり、Ｒ1 は
式（Ｉ）の定義のときに述べた意味と同じ意味を有す
る。式（ＶＩ）の化合物（ここにＬは好ましくは塩素ま
たは臭素である）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミ
ンとを反応させ、その結果得られるＮ−メトキシ−Ｎ−
メチルカルボキサミド誘導体を式（Ｖ）、化１０、
【００３３】
【化１０】Ｍ−Ｒ3 ′ （Ｖ）
【００３４】〔式中、Ｍ−Ｒ3 ′はグリニャール試薬で
あるかあるいは、Ｍは、Ｍ−Ｒ3 ′がＲ3 ′親核性基
（但し、Ｒ3 ′はＲ3 またはトリメチルシリルエチニル
を表す）を生成することが出来るようなアルカリ金属で
ありそしてＲ3 は式（Ｉ）において定義したとおりであ
る〕の化合物（好ましくは有機リチウムまたはグリニャ
ール試薬）と反応させることによって、式（ＩＩ）の化
合物が製造できる。Ｒ3 がエチニル基である場合には、
これは式（Ｖ）の化合物〔好ましくはリチウム（トリメ
チルシリル）アセチレン〕の中で保護しておくのが好ま
しい。保護基であるトリメチルシリル基は、式（ＩＩ）
の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応の後に水酸化
ナトリウム水溶液で処理することによって除去するのが
好ましい。
あるかあるいは、Ｍは、Ｍ−Ｒ3 ′がＲ3 ′親核性基
（但し、Ｒ3 ′はＲ3 またはトリメチルシリルエチニル
を表す）を生成することが出来るようなアルカリ金属で
ありそしてＲ3 は式（Ｉ）において定義したとおりであ
る〕の化合物（好ましくは有機リチウムまたはグリニャ
ール試薬）と反応させることによって、式（ＩＩ）の化
合物が製造できる。Ｒ3 がエチニル基である場合には、
これは式（Ｖ）の化合物〔好ましくはリチウム（トリメ
チルシリル）アセチレン〕の中で保護しておくのが好ま
しい。保護基であるトリメチルシリル基は、式（ＩＩ）
の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応の後に水酸化
ナトリウム水溶液で処理することによって除去するのが
好ましい。
【００３５】Ｒ3 がシクロプロピル基である場合には、
式（ＶＩ）の化合物（ここにＬは好ましくは塩素または
臭素である）は、ジクロロメタン中で三塩化アルミニウ
ムの存在下にシクロプロピルトリメチルシランで処理で
きる。
式（ＶＩ）の化合物（ここにＬは好ましくは塩素または
臭素である）は、ジクロロメタン中で三塩化アルミニウ
ムの存在下にシクロプロピルトリメチルシランで処理で
きる。
【００３６】Ｒ3 がＣＨ2 ＣＮである場合には、式（Ｖ
Ｉ）の化合物（ここにＬはＣ1-4 アルコキシ基である）
は、適当な有機リチウムまたはグリニャール試薬で処理
でき、たとえば、アセトニトリルとジイソプロピルアミ
ドリチウムとの反応生成物で処理できる。容易に理解さ
れるように、その結果得られる式（ＩＩ）の化合物は、
リチウムエノレート塩の形のものである。
Ｉ）の化合物（ここにＬはＣ1-4 アルコキシ基である）
は、適当な有機リチウムまたはグリニャール試薬で処理
でき、たとえば、アセトニトリルとジイソプロピルアミ
ドリチウムとの反応生成物で処理できる。容易に理解さ
れるように、その結果得られる式（ＩＩ）の化合物は、
リチウムエノレート塩の形のものである。
【００３７】式（ＶＩ）の化合物〔ここにＲ1 は基
（Ａ）を表す〕は、次の方法によって有利に製造でき、
すなわち、次式（ＶＩＩ）、化９、
（Ａ）を表す〕は、次の方法によって有利に製造でき、
すなわち、次式（ＶＩＩ）、化９、
【００３８】
【化９】
【００３９】〔ここに、（ｉ）ＡはＣＯＣｌに変換し得
る基を表し、Ｂは−（ＣＨ2)j Ｌ1 を表し、Ｌ1 は離脱
可能基を表す。あるいは、ＡとＬ1 が一緒になって−Ｃ
ＯＯ−を表す。ｊ、ｋおよびｌ（エル）のうちの１つは
１を表し、他の２つはそれぞれ個別的に２〜４の整数を
表す。Ｒ10は水素またはＮ−保護基を表す〕の化合物を
環化することによって、次式（ＶＩＩａ）、化１０、
る基を表し、Ｂは−（ＣＨ2)j Ｌ1 を表し、Ｌ1 は離脱
可能基を表す。あるいは、ＡとＬ1 が一緒になって−Ｃ
ＯＯ−を表す。ｊ、ｋおよびｌ（エル）のうちの１つは
１を表し、他の２つはそれぞれ個別的に２〜４の整数を
表す。Ｒ10は水素またはＮ−保護基を表す〕の化合物を
環化することによって、次式（ＶＩＩａ）、化１０、
【００４０】
【化１０】
【００４１】（ここに、ＸはＣＯＣｌまたはＣＯＢｒに
変換し得る基を表し、Ｚ- はアニオンであり、他の記号
は既述の意味を有する）の化合物が製造できる。
変換し得る基を表し、Ｚ- はアニオンであり、他の記号
は既述の意味を有する）の化合物が製造できる。
【００４２】あるいは、（ｉｉ）Ａは電子除去基を表
し、Ｂは水素を表し、Ｒ10は−（ＣＨ2)j Ｌ2 を表し、
Ｌ2 は離脱可能基を表し、ｋおよびｌ（エル）のうちの
１つは１であり、他の１つおよびｊはそれぞれ個別的に
２〜４の整数を表す。この場合には、式（ＶＩＩｂ）、
化１１、
し、Ｂは水素を表し、Ｒ10は−（ＣＨ2)j Ｌ2 を表し、
Ｌ2 は離脱可能基を表し、ｋおよびｌ（エル）のうちの
１つは１であり、他の１つおよびｊはそれぞれ個別的に
２〜４の整数を表す。この場合には、式（ＶＩＩｂ）、
化１１、
【００４３】
【化１１】
【００４４】（ここにＷは電子除去基またはＸを表し、
残りの記号は既述の意味を有する）の化合物が得られ
る。
残りの記号は既述の意味を有する）の化合物が得られ
る。
【００４５】その後に、任意的に、または必要に応じて
Ｒ10すなわちＮ−保護基を除去し、ＷをＸに変換させ、
そしてＸをＣＯＣｌまたはＣＯＢｒに変換させる。
Ｒ10すなわちＮ−保護基を除去し、ＷをＸに変換させ、
そしてＸをＣＯＣｌまたはＣＯＢｒに変換させる。
【００４６】前記の保護基の除去、その変換および相互
変換（ｉｎｔｅｒｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）の各段階は、
任意の適当な順序で行うことができる。
変換（ｉｎｔｅｒｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）の各段階は、
任意の適当な順序で行うことができる。
【００４７】離脱可能基Ｌ1 およびＬ2 の例には臭素ま
たは塩素のごときハロ基、トシルオキシ基、メシルオキ
シ基があげられる。
たは塩素のごときハロ基、トシルオキシ基、メシルオキ
シ基があげられる。
【００４８】Ｒ10がＮ−保護基である場合には、その例
にはベンジル基および置換ベンジル基があげられる。
にはベンジル基および置換ベンジル基があげられる。
【００４９】ＡおよびＸがＣＯＣｌまたはＣＯＢｒに変
換し得る基である場合には、その例にはＣ1-4 アルコキ
シカルボニル基、ベンジルオキシカルボキニル基および
シアノ基があげられる。
換し得る基である場合には、その例にはＣ1-4 アルコキ
シカルボニル基、ベンジルオキシカルボキニル基および
シアノ基があげられる。
【００５０】前記の環化反応は求核的置換反応であっ
て、これは、基ＡおよびＢに適した慣用反応条件下に実
施できる。たとえば、Ｂが（ＣＨ2)j Ｂｒ基であり、Ａ
がＣ1-4 アルコキシカルボキニル基である場合には、前
記環化反応はトルエンまたはエーテルのごとき不活性溶
媒中で高温下に実施できる。Ｂが（ＣＨ2)j ＯＴｏｓ基
または（ＣＨ2)j ＯＭｅｓ基である場合には、（ＣＨ2)
j ＯＨ基をピリジンのごとき塩基の中で塩化メシルまた
は塩化メシルのごとき適当な薬剤で処理することによっ
て前記の所望基が得られる。しかしてこの場合の環化反
応は室温または高温においてトルエンのごとき不活性溶
媒中で実施できる。ＡおよびＬ1 が一緒になって−ＣＯ
Ｏ−を表す場合には、前記の環化反応はエタノールのご
とき低級アルカノール中で臭化水素のごとき酸性物質の
存在下に実施できる。その結果得られる式（ＶＩＩａ）
の化合物において、Ｘは、環化反応に使用された低級ア
ルカノールに相当するアルコキシカルボニル基である。
て、これは、基ＡおよびＢに適した慣用反応条件下に実
施できる。たとえば、Ｂが（ＣＨ2)j Ｂｒ基であり、Ａ
がＣ1-4 アルコキシカルボキニル基である場合には、前
記環化反応はトルエンまたはエーテルのごとき不活性溶
媒中で高温下に実施できる。Ｂが（ＣＨ2)j ＯＴｏｓ基
または（ＣＨ2)j ＯＭｅｓ基である場合には、（ＣＨ2)
j ＯＨ基をピリジンのごとき塩基の中で塩化メシルまた
は塩化メシルのごとき適当な薬剤で処理することによっ
て前記の所望基が得られる。しかしてこの場合の環化反
応は室温または高温においてトルエンのごとき不活性溶
媒中で実施できる。ＡおよびＬ1 が一緒になって−ＣＯ
Ｏ−を表す場合には、前記の環化反応はエタノールのご
とき低級アルカノール中で臭化水素のごとき酸性物質の
存在下に実施できる。その結果得られる式（ＶＩＩａ）
の化合物において、Ｘは、環化反応に使用された低級ア
ルカノールに相当するアルコキシカルボニル基である。
【００５１】Ｒ10がベンジル基のごときＮ−保護基であ
る場合には、該基は公知水素化反応によって除去でき、
該反応はＰｄ／Ｃのごとき適当な触媒の存在下に行うの
が好ましい。
る場合には、該基は公知水素化反応によって除去でき、
該反応はＰｄ／Ｃのごとき適当な触媒の存在下に行うの
が好ましい。
【００５２】Ａが電子除去基であるときには、該基の例
にはＣ1-4 アルコキシカルボニル基およびシアノ基があ
げられる。
にはＣ1-4 アルコキシカルボニル基およびシアノ基があ
げられる。
【００５３】ＡがＣ1-4 アルコキシカルボニル基のごと
き電子除去基であり、Ｂが水素であり、Ｒ10が−（ＣＨ
2)j Ｌ2 であり、Ｌ2 がたとえば塩素である場合には、
前記の環化反応は、式（ＶＩＩ）の化合物をリチウムジ
イソプロピルアミドで処理することによって実施でき
る。
き電子除去基であり、Ｂが水素であり、Ｒ10が−（ＣＨ
2)j Ｌ2 であり、Ｌ2 がたとえば塩素である場合には、
前記の環化反応は、式（ＶＩＩ）の化合物をリチウムジ
イソプロピルアミドで処理することによって実施でき
る。
【００５４】式（ＶＩＩ）の化合物は常法によって製造
できる。ＡがＣ1-4 アルコキシカルボニル基であり、Ｂ
が（ＣＨ2)j Ｌ1 であり、Ｒ10が水素またはＮ−保護基
である場合には、式（ＶＩＩ）の化合物は次の方法によ
って製造できる。次式（ＩＸ）、化１２、
できる。ＡがＣ1-4 アルコキシカルボニル基であり、Ｂ
が（ＣＨ2)j Ｌ1 であり、Ｒ10が水素またはＮ−保護基
である場合には、式（ＶＩＩ）の化合物は次の方法によ
って製造できる。次式（ＩＸ）、化１２、
【００５５】
【化１２】
【００５６】（ここに、Ｒ11はＣ1-4 アルキル基であ
り、他の記号は既述の意味を有する）の化合物を、リチ
ウムジイソプロピルで処理する（該リチウム化合物は、
ジイソプロピルアミンおよびｎ−ブチルリチウムを用い
てその場で生成させたものである）。次いで、化合物Ｌ
5 （ＣＨ2)j Ｌ1 （ここにＬ5 は離脱可能基である）と
反応させる。この反応は、エーテルのごとき不活性溶媒
中で低温ないし高温下に実施できる。Ｌ1 およびＬ5 は
好ましくは臭素である。
り、他の記号は既述の意味を有する）の化合物を、リチ
ウムジイソプロピルで処理する（該リチウム化合物は、
ジイソプロピルアミンおよびｎ−ブチルリチウムを用い
てその場で生成させたものである）。次いで、化合物Ｌ
5 （ＣＨ2)j Ｌ1 （ここにＬ5 は離脱可能基である）と
反応させる。この反応は、エーテルのごとき不活性溶媒
中で低温ないし高温下に実施できる。Ｌ1 およびＬ5 は
好ましくは臭素である。
【００５７】ＡおよびＬ1 が一緒になって−ＣＯＯ−を
表し、そしてｊが２である場合には、式（ＶＩＩ）の化
合物は次の方法によって製造でき、すなわち、予めリチ
ウムジイソプロピルアミドで処理された式（ＩＸ）の化
合物と、エチレンオキサイドとを、エーテルのごとき不
活性溶媒中で低温ないし高温下に反応させることによっ
て製造できる。
表し、そしてｊが２である場合には、式（ＶＩＩ）の化
合物は次の方法によって製造でき、すなわち、予めリチ
ウムジイソプロピルアミドで処理された式（ＩＸ）の化
合物と、エチレンオキサイドとを、エーテルのごとき不
活性溶媒中で低温ないし高温下に反応させることによっ
て製造できる。
【００５８】あるいは、ＡおよびＬ1 とが一緒になって
−ＣＯＯを表し、ｊが２であり、ｋが２であり、ｌ（エ
ル）が１（イチ）である場合には、式（ＶＩＩ）の化合
物は下記の１，３−ダイポーラー（ｄｉｐｏｌａｒ）シ
クロ付加反応によって製造できる。該反応は、次式
（Ｘ）、化１３、
−ＣＯＯを表し、ｊが２であり、ｋが２であり、ｌ（エ
ル）が１（イチ）である場合には、式（ＶＩＩ）の化合
物は下記の１，３−ダイポーラー（ｄｉｐｏｌａｒ）シ
クロ付加反応によって製造できる。該反応は、次式
（Ｘ）、化１３、
【００５９】
【化１３】
【００６０】の化合物と、次式（ＸＩ）、化１４、
【００６１】
【化１４】
【００６２】（ここに、Ｒ10はＮ−保護基である）の化
合物とを、触媒量のトリフルオロ酢酸の存在下に反応さ
せることを含むものである。
合物とを、触媒量のトリフルオロ酢酸の存在下に反応さ
せることを含むものである。
【００６３】ＡがＣ1-4 アルコキシカルボニル基のごと
き電子除去基、Ｂが水素、そしてＲ10が（ＣＨ2)j Ｌ2
である場合には、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）
の化合物（ここにＲ10は水素である）と、化合物Ｌ
5 （ＣＨ2)j Ｌ2 （ここにＬ5 は既述の意味を有する）
とを、アセトンのごとき溶媒中で炭酸カリウムのごとき
塩基の存在下に反応させることによって製造できる。離
脱可能基であるＬ5 は好ましくは臭素であり、Ｌ2 は好
ましくは塩素である。
き電子除去基、Ｂが水素、そしてＲ10が（ＣＨ2)j Ｌ2
である場合には、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）
の化合物（ここにＲ10は水素である）と、化合物Ｌ
5 （ＣＨ2)j Ｌ2 （ここにＬ5 は既述の意味を有する）
とを、アセトンのごとき溶媒中で炭酸カリウムのごとき
塩基の存在下に反応させることによって製造できる。離
脱可能基であるＬ5 は好ましくは臭素であり、Ｌ2 は好
ましくは塩素である。
【００６４】式（ＩＸ）の化合物は公知化合物であり、
あるいはこれは、公知化合物の製法と類似の方法によっ
て製造できるものである。たとえば式（ＩＸ）の化合物
（ここにｋは２であり、ｌ（エル）は１（イチ）であ
り、Ｒ10はベンジル基である）は、ジ−Ｃ1-4 アルキル
イタコネートを適当なアルカノール中でベンジルアミン
の存在下に高温において環化し、かくして得られたピロ
リジン環の２−位置のオキソ基をテトラヒドロフラン中
で室温ないし高温下にＢＨ3 で還元することによって製
造できる。
あるいはこれは、公知化合物の製法と類似の方法によっ
て製造できるものである。たとえば式（ＩＸ）の化合物
（ここにｋは２であり、ｌ（エル）は１（イチ）であ
り、Ｒ10はベンジル基である）は、ジ−Ｃ1-4 アルキル
イタコネートを適当なアルカノール中でベンジルアミン
の存在下に高温において環化し、かくして得られたピロ
リジン環の２−位置のオキソ基をテトラヒドロフラン中
で室温ないし高温下にＢＨ3 で還元することによって製
造できる。
【００６５】式（ＩＩＩ）の化合物は公知化合物であ
り、あるいは該公知化合物の製法と類似の方法によって
製造できるものである。式（ＩＩＩ）の化合物は、市場
で入手できる。
り、あるいは該公知化合物の製法と類似の方法によって
製造できるものである。式（ＩＩＩ）の化合物は、市場
で入手できる。
【００６６】式（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物は常法に
よって製造できる。たとえば式（Ｘ）の化合物は、γ−
ブチロラクトンと蟻酸エチルとを水素化ナトリウムのご
とき塩基の存在下に反応させ、これによって得られたホ
ルミル誘導体（エノール塩）をその後にホルムアルデヒ
ドと反応させることによって製造できる。式（ＸＩ）の
化合物は、第１アミンＲ10ＮＨ2 をクロロメチルトリメ
チルシランおよびホルムアルデヒドと順次反応させ、次
いでメタノールおよび無水炭酸カリウムと反応させるこ
とによって製造できる。
よって製造できる。たとえば式（Ｘ）の化合物は、γ−
ブチロラクトンと蟻酸エチルとを水素化ナトリウムのご
とき塩基の存在下に反応させ、これによって得られたホ
ルミル誘導体（エノール塩）をその後にホルムアルデヒ
ドと反応させることによって製造できる。式（ＸＩ）の
化合物は、第１アミンＲ10ＮＨ2 をクロロメチルトリメ
チルシランおよびホルムアルデヒドと順次反応させ、次
いでメタノールおよび無水炭酸カリウムと反応させるこ
とによって製造できる。
【００６７】もし所望ならば、エキソ異性体は、それに
対応するエンド異性体のエピメル化によって製造でき、
また、逆の反応も可能である。エピメル化反応は、本発
明方法の適当な段階において標準的な実施方法に従って
実施できる。
対応するエンド異性体のエピメル化によって製造でき、
また、逆の反応も可能である。エピメル化反応は、本発
明方法の適当な段階において標準的な実施方法に従って
実施できる。
【００６８】式（Ｉ）の化合物の立体異性体において、
１つの種類の異性体を別の異性体から分離する操作は、
クロマトグラフィー等の常法に従って実施できる。エナ
ンチオマー（左右像異性体）は、（Ｓ）−（＋）−およ
び（Ｒ）−（−）−１，１′−ビナフチル−２，２′−
ジイル−水素ホスフェートのごときキラル分離剤（Ｃｈ
ｉｒａｌ ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）を用い
て分離でき、あるいはキラルクロマトグラフィーによっ
て分離できる。また、所望の異性体を立体特異性合成ま
たは非対称合成操作によって得ることも可能である。
１つの種類の異性体を別の異性体から分離する操作は、
クロマトグラフィー等の常法に従って実施できる。エナ
ンチオマー（左右像異性体）は、（Ｓ）−（＋）−およ
び（Ｒ）−（−）−１，１′−ビナフチル−２，２′−
ジイル−水素ホスフェートのごときキラル分離剤（Ｃｈ
ｉｒａｌ ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）を用い
て分離でき、あるいはキラルクロマトグラフィーによっ
て分離できる。また、所望の異性体を立体特異性合成ま
たは非対称合成操作によって得ることも可能である。
【００６９】式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩
類は、常法に従って適当な酸〔たとえば式（Ｉ）の説明
の文節中に記載された酸〕との反応を行うことによって
製造できる。
類は、常法に従って適当な酸〔たとえば式（Ｉ）の説明
の文節中に記載された酸〕との反応を行うことによって
製造できる。
【００７０】本発明によって製造される化合物は、中枢
神経系内のムスカリン性受容体への作用を通じてアセチ
ルコリンの機能を高める効果を奏し、したがってこれは
痴呆症の治療および／または予防のための薬剤としての
効果が期待される。
神経系内のムスカリン性受容体への作用を通じてアセチ
ルコリンの機能を高める効果を奏し、したがってこれは
痴呆症の治療および／または予防のための薬剤としての
効果が期待される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 471/08 Ｃ０７Ｄ 471/08 487/08 487/08 (72)発明者 バリー・シドニー・オーレック イギリス国，エセックス州シーエム19・５ エイディ，ハーロー，フォースアベニュ ー，ザピナクルズ，コールドハーバーロー ド，ビーチャムファーマシューチカルズ （番地なし) (72)発明者 スティーブン・マーク・ブロミッジ イギリス国，エセックス州シーエム19・５ エイディ，ハーロー，フォースアベニュ ー，ザピナクルズ，コールドハーバーロー ド，ビーチャムファーマシューチカルズ （番地なし) (72)発明者 スティーブン・ダブズ イギリス国，エセックス州シーエム19・５ エイディ，ハーロー，フォースアベニュ ー，ザピナクルズ，コールドハーバーロー ド，ビーチャムファーマシューチカルズ （番地なし)
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）、化１、 【化１】 〔式中、Ｒ1 は次式（Ａ）または（Ｂ）、化２、 【化２】 （式中、ｐおよびｑの各々はそれぞれ個別的に２〜４の
整数を表し、ｒは２〜４の整数を表し、ｓは１または２
を表し、ｔは０または１を表す）の基を表し、Ｒ2 はＯ
Ｒ4 基（ここでＲ4 はＣ1-4 アルキル基、Ｃ2-4 アルケ
ニル基、Ｃ2-4アルキニル基を表す）、ＯＣＯＲ5 基
（ここでＲ5 は水素またはＲ4 を表す）、ＮＨＲ6 基ま
たはＮＲ7 Ｒ8 基（ここでＲ6 、Ｒ7 およびＲ8 はそれ
ぞれ個別的にＣ1-2 アルキル基を表す）を表し、そして
Ｒ3 は塩素、弗素、臭素、シクロプロピル基、Ｃ1-3 ア
ルキル基（該アルキル基は１個、２個または３個のハロ
ゲン原子で置換されたものである）を表し、あるいはＲ
3 は（ＣＨ2 ）ｎＲ9 基を表し、（ここでＲ9 は−Ｃ
Ｎ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3 、−ＳＨ、−ＳＣＨ3 、−Ｃ≡
ＣＨまたは−ＣＨ＝ＣＨ2 を表す）そしてｎは０または
１である。但し、ｎが０である場合には、Ｒ9 は−ＯＨ
または−ＳＨではない〕の化合物、またはその薬学的に
許容される塩の製造方法において、式（ＸＩＩ）、化
３、 【化３】 （式中、Ｒ1 は式（Ｉ）において定義したとおりであ
り、Ｒ3 ′はＲ3 またはトリメチルシリルエチニルを表
し、Ｒ3 は式（Ｉ）において定義したとおりである）の
化合物を、そのヒドロキシル基を式（Ｉ）において定義
したとおりのＲ2 に転換するように反応させ、そしてそ
の後に、場合に応じてＲ3 ′がＲ3 以外である場合はＲ
3 ′をＲ3 に転換させ、そして場合に応じて製薬的に許
容出来る塩を形成することを特徴とする、上記式（Ｉ）
の化合物またはその製薬的に許容出来る塩の製造方法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8908365.3 | 1989-04-13 | ||
| GB898908365A GB8908365D0 (en) | 1989-04-13 | 1989-04-13 | Novel compounds |
| GB898923299A GB8923299D0 (en) | 1989-10-16 | 1989-10-16 | Novel compounds |
| GB8923299.5 | 1989-10-16 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2096587A Division JP2665818B2 (ja) | 1989-04-13 | 1990-04-13 | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09188679A true JPH09188679A (ja) | 1997-07-22 |
| JP2913467B2 JP2913467B2 (ja) | 1999-06-28 |
Family
ID=26295213
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2096587A Expired - Lifetime JP2665818B2 (ja) | 1989-04-13 | 1990-04-13 | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 |
| JP9023114A Expired - Lifetime JP2913467B2 (ja) | 1989-04-13 | 1997-01-23 | アザビシクロ化合物の製造方法 |
| JP9023113A Expired - Lifetime JP2913466B2 (ja) | 1989-04-13 | 1997-01-23 | アザビシクロ化合物およびそれを含む医薬組成物 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2096587A Expired - Lifetime JP2665818B2 (ja) | 1989-04-13 | 1990-04-13 | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9023113A Expired - Lifetime JP2913466B2 (ja) | 1989-04-13 | 1997-01-23 | アザビシクロ化合物およびそれを含む医薬組成物 |
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|---|---|
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| JP (3) | JP2665818B2 (ja) |
| KR (1) | KR0185378B1 (ja) |
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| CA (1) | CA2014379C (ja) |
| DE (1) | DE69034146T2 (ja) |
| DK (1) | DK0392803T3 (ja) |
| ES (1) | ES2219636T3 (ja) |
| HK (1) | HK1012365A1 (ja) |
| NZ (1) | NZ233290A (ja) |
| PT (1) | PT93753B (ja) |
| SG (1) | SG48315A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| GB9019095D0 (en) * | 1990-09-01 | 1990-10-17 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| JPH06501933A (ja) * | 1990-10-12 | 1994-03-03 | ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー | １，２，５，６−テトラヒドロピリジン・オキシム誘導体 |
| WO1992011261A1 (en) * | 1990-12-21 | 1992-07-09 | Merck Sharp & Dohme Limited | 4-azatricyclo[2.2.1.02,6]heptanes and pharmaceutical compositions |
| MX9300875A (es) | 1992-02-20 | 1993-08-31 | Smithkline Beecham Plc | Procedimiento para la preparacion de compuestos azabiciclicos. |
| GB9409705D0 (en) * | 1994-05-14 | 1994-07-06 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| GB9409718D0 (en) * | 1994-05-14 | 1994-07-06 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| GB9421472D0 (en) * | 1994-10-25 | 1994-12-07 | Smithkline Beecham Plc | Novel methods |
| AU751607B2 (en) * | 1995-07-29 | 2002-08-22 | Smithkline Beecham Plc | Method of treatment of dementia |
| AR004178A1 (es) * | 1995-07-29 | 1998-11-04 | Smithkline Beecham Plc | Procedimiento para la formulacion de un farmaco, una composicion farmaceutica obtenible mediante este procedimiento y el uso de la misma. |
| HUP9902111A3 (en) * | 1996-05-13 | 2000-03-28 | Zeneca Ltd | Bicyclic amines and their n-oxides, intermediates, preparation and use thereof, insecticide, acaricide and nematocide compositions containing these compounds |
| GB9615628D0 (en) * | 1996-07-25 | 1996-09-04 | Smithkline Beecham Plc | Formulation |
| GB9619074D0 (en) * | 1996-09-12 | 1996-10-23 | Smithkline Beecham Plc | Composition |
| US20010003588A1 (en) * | 1996-09-12 | 2001-06-14 | Smithkline Beecham Corporation | Controlled release dosage form of [R-(Z)]-alpha-(methoxyimino)-alpha-(1-azabicyclo[2.2.2.]oct-3-yl)acetonitrile monohydrochloride |
| AU7107998A (en) * | 1997-04-11 | 1998-11-11 | Eli Lilly And Company | Method for treating schizophrenia |
| GB9815383D0 (en) * | 1998-07-15 | 1998-09-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
| KR20030021641A (ko) * | 2001-09-07 | 2003-03-15 | 안병로 | 투명비누 자가제조용 키트 및 상기 키트를 이용한투명비누 자가제조방법 |
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| JP2009506069A (ja) | 2005-08-26 | 2009-02-12 | ブレインセルス，インコーポレイティド | ムスカリン性受容体調節による神経発生 |
| AU2006304787A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
| CA2625210A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
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| GB0607946D0 (en) * | 2006-04-21 | 2006-05-31 | Minster Res The Ltd | Mono and combination therapy |
| GB0607952D0 (en) * | 2006-04-21 | 2006-05-31 | Minster Res Ltd | Novel treatment |
| US7678808B2 (en) | 2006-05-09 | 2010-03-16 | Braincells, Inc. | 5 HT receptor mediated neurogenesis |
| AU2007249399A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| EP2068872A1 (en) | 2006-09-08 | 2009-06-17 | Braincells, Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
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