JP3288704B2 - ニトロソ化法 - Google Patents
ニトロソ化法Info
- Publication number
- JP3288704B2 JP3288704B2 JP51461493A JP51461493A JP3288704B2 JP 3288704 B2 JP3288704 B2 JP 3288704B2 JP 51461493 A JP51461493 A JP 51461493A JP 51461493 A JP51461493 A JP 51461493A JP 3288704 B2 JP3288704 B2 JP 3288704B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- reaction
- added
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、医薬品としての活性を有する化合物の製造
法に関する。
法に関する。
EP−Ａ−0392803（ビーチャム・グループ・ピー・エ
ル・シー（Beecham Group p.l.c.））には、中枢神経系
中のムスカリン受容体における作用を介してアセチルコ
リン機能を増大させるある種のアザ二環式化合物が開示
されている。それゆえ、これらの化合物はヒトの痴呆の
治療および／または予防に潜在的に有用である。種々の
製造法も開示されている。
ル・シー（Beecham Group p.l.c.））には、中枢神経系
中のムスカリン受容体における作用を介してアセチルコ
リン機能を増大させるある種のアザ二環式化合物が開示
されている。それゆえ、これらの化合物はヒトの痴呆の
治療および／または予防に潜在的に有用である。種々の
製造法も開示されている。
本発明者らは、EP−Ａ−0392803に開示されたあるク
ラスの化合物の改良された製造法を、ついに開発した。
ラスの化合物の改良された製造法を、ついに開発した。
本発明は、式（Ｉ）： ［式中、R1は （式中、ｒは２ないし４、ｓは１ないし２、ｔは０また
は１） を意味し； R2は基OR4（ここにR4はＣ１〜４アルキルＣ２〜４アル
ケニルまたはＣ２〜４アルキニル）であるかあるいは基
OCOR5（ここにR5は水素またはR4）であって； R3はCNを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造
法を提供する。
は１） を意味し； R2は基OR4（ここにR4はＣ１〜４アルキルＣ２〜４アル
ケニルまたはＣ２〜４アルキニル）であるかあるいは基
OCOR5（ここにR5は水素またはR4）であって； R3はCNを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造
法を提供する。
該方法は、式（II）： ［式中、R1'はR1またはそれに変換できる基であって、R
3'は電子吸引基を意味する］ で示される化合物をニトロソ化し、ついで、生じた＝NO
H基をNR2（ここにR2は式（Ｉ）において定義したのと同
じ）に変換し、R1'およびR3'がR1およびR3以外である場
合に、R1'およびR3'をR1およびR3に変換し、ついで、所
望により医薬上許容される塩を形成させることからな
る。
3'は電子吸引基を意味する］ で示される化合物をニトロソ化し、ついで、生じた＝NO
H基をNR2（ここにR2は式（Ｉ）において定義したのと同
じ）に変換し、R1'およびR3'がR1およびR3以外である場
合に、R1'およびR3'をR1およびR3に変換し、ついで、所
望により医薬上許容される塩を形成させることからな
る。
式（Ｉ）の化合物は、シンおよびアンチのごとき幾何
異性体をはじめとする種々の立体異性体の形態で、そし
てある種の化合物についてはエナンチオマーの形態で存
在しうる。異なる立体異性体の形態を、通常用いる方法
により、別々に分離することができる。
異性体をはじめとする種々の立体異性体の形態で、そし
てある種の化合物についてはエナンチオマーの形態で存
在しうる。異なる立体異性体の形態を、通常用いる方法
により、別々に分離することができる。
基−Ｃ（R3）＝NR2および（CH2）ｓブリッジが分子平
面に対して同じ側にある立体配置をとる２個の不斉中心
を有する式（Ｉ）の化合物を、これ以降エキソ配置をと
ると称することにする（該分子平面はブリッジの両方の
頂点の原子と、上記の基に結合した環の炭素原子とを含
む）。
面に対して同じ側にある立体配置をとる２個の不斉中心
を有する式（Ｉ）の化合物を、これ以降エキソ配置をと
ると称することにする（該分子平面はブリッジの両方の
頂点の原子と、上記の基に結合した環の炭素原子とを含
む）。
所望ならば、式（Ｉ）の化合物を、慣用的に医薬上許
容される酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、
フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、
酒石酸、オキサル酸およびメタンスルホン酸のごとき酸
でもって酸付加塩の形態にすることができる。
容される酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、
フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、
酒石酸、オキサル酸およびメタンスルホン酸のごとき酸
でもって酸付加塩の形態にすることができる。
医薬上許容される塩なる語は、溶媒和物および水和物
を包含する。よって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬
上許容される塩が溶媒和物または水和物を形成する場合
には、これらもまた本発明の態様を形成する。
を包含する。よって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬
上許容される塩が溶媒和物または水和物を形成する場合
には、これらもまた本発明の態様を形成する。
（r,s,t）の好ましい組み合わせは、（2,2,0）、（2,
1,1）、（3,1,1），（2,1,0）および（3,1,0）であっ
て、最も好ましくは（2,2,0）である。
1,1）、（3,1,1），（2,1,0）および（3,1,0）であっ
て、最も好ましくは（2,2,0）である。
R2中の基R4およびR5は、好ましくは、メチル、エチ
ル、アリルおよびプロパルギルから選択される。適当な
R2としては、メトキシ、エトキシ、アリルオキシ、プロ
パルギルオキシおよびアセトキシが挙げられ、好ましく
はメトキシである。
ル、アリルおよびプロパルギルから選択される。適当な
R2としては、メトキシ、エトキシ、アリルオキシ、プロ
パルギルオキシおよびアセトキシが挙げられ、好ましく
はメトキシである。
適当な電子吸引基の例としては、CN、CO2RおよびCON
（Ｒ）２が挙げられる（ここにＲは独立してH,C１〜８
アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、
Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ
１〜４アルキルまたはアリールＣ１〜４アルキルであっ
て、アリール基は、所望により置換されていてもよいフ
ェニルおよびナフチルから選択される）。フェニルおよ
びナフチル上の適当な置換基の例としては、ハロゲン、
ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４アルキ
ルから選択される１個またはそれ以上の（例えば１ない
し３個の）置換基が挙げられる。R3'は、好ましくはCN
である。
（Ｒ）２が挙げられる（ここにＲは独立してH,C１〜８
アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、
Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ
１〜４アルキルまたはアリールＣ１〜４アルキルであっ
て、アリール基は、所望により置換されていてもよいフ
ェニルおよびナフチルから選択される）。フェニルおよ
びナフチル上の適当な置換基の例としては、ハロゲン、
ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４アルキ
ルから選択される１個またはそれ以上の（例えば１ない
し３個の）置換基が挙げられる。R3'は、好ましくはCN
である。
式（II）の化合物のニトロソ化を、アルキルニトリ
ル、好ましくはｔ−ブチルニトリルのごときＣ１〜８ア
ルキルニトリル、より好ましくはイソアミルニトリルの
ごときニトロソ化剤、およびナトリウムエトキシド、よ
り好ましくはカリウムｔ−ブトキシドのごとき塩基を用
いて行う。ジメチルスルホキシド（DMSO）およびテトラ
ヒドロフラン（THF）は、該ニトロソ化にとり適当な溶
媒の例である。
ル、好ましくはｔ−ブチルニトリルのごときＣ１〜８ア
ルキルニトリル、より好ましくはイソアミルニトリルの
ごときニトロソ化剤、およびナトリウムエトキシド、よ
り好ましくはカリウムｔ−ブトキシドのごとき塩基を用
いて行う。ジメチルスルホキシド（DMSO）およびテトラ
ヒドロフラン（THF）は、該ニトロソ化にとり適当な溶
媒の例である。
該ニトロソ化により式（III）： で示される化合物が得られる。
慣用的経路により、例えばR2がOCOR5である化合物を
ハロゲン化アシル、例えば塩化アセチルのごときアシル
化剤デもってアシル化することにより、式（III）のオ
キシムの＝NOH基を＝NR2に変換することができる。メチ
ルトシレート（ｐ−トルエンスルホン酸メチル）のごと
きアルキル化剤または例えばヨウ化メチルのごときハロ
ゲン化アルキルでもってアルキル化することにより、R2
がOR4である化合物を合成することもできる。好ましく
は、該アルキル化を、−20℃〜40℃の温度において、よ
り好ましくは０℃〜40℃、例えば18℃〜36℃、最も好ま
しくは35℃以下で行う。
ハロゲン化アシル、例えば塩化アセチルのごときアシル
化剤デもってアシル化することにより、式（III）のオ
キシムの＝NOH基を＝NR2に変換することができる。メチ
ルトシレート（ｐ−トルエンスルホン酸メチル）のごと
きアルキル化剤または例えばヨウ化メチルのごときハロ
ゲン化アルキルでもってアルキル化することにより、R2
がOR4である化合物を合成することもできる。好ましく
は、該アルキル化を、−20℃〜40℃の温度において、よ
り好ましくは０℃〜40℃、例えば18℃〜36℃、最も好ま
しくは35℃以下で行う。
CN以外のR3'基を、慣用的にCNに変換することができ
る。例えば、必要ならば、１級アミドへの変換、つい
で、脱水素化を行う。
る。例えば、必要ならば、１級アミドへの変換、つい
で、脱水素化を行う。
R1以外のR1'基の例としては、適当なアザ環式前駆体
（例えばEP第0392803号記載のごとく環化しうる）が挙
げられる。
（例えばEP第0392803号記載のごとく環化しうる）が挙
げられる。
式（Ｉ）の化合物の異なる立体異性体の形態を、通常
の方法、例えばクロマトグラフィー法により、別々に分
離することができる。（Ｓ）−（＋）−および（Ｒ）−
（−）−1,1'−ビナフチル−2,2'−ジイルハイドロジェ
ンホスフェートのごときキラル分別剤またはキラルクロ
マトグラフィーを用いて、エナンチオマーを分離するこ
とができる。
の方法、例えばクロマトグラフィー法により、別々に分
離することができる。（Ｓ）−（＋）−および（Ｒ）−
（−）−1,1'−ビナフチル−2,2'−ジイルハイドロジェ
ンホスフェートのごときキラル分別剤またはキラルクロ
マトグラフィーを用いて、エナンチオマーを分離するこ
とができる。
本発明はまた、式（III）の化合物の製造法を提供す
る。該方法は、式（II）の化合物をニトロソ化し、つい
で、R1'およびR3'がR1およびR3以外である場合に、R1'
およびR3'をR1およびR3に変換し、ついで、所望により
塩を形成させることからなる。
る。該方法は、式（II）の化合物をニトロソ化し、つい
で、R1'およびR3'がR1およびR3以外である場合に、R1'
およびR3'をR1およびR3に変換し、ついで、所望により
塩を形成させることからなる。
式（II）の化合物を、式（IV）： で示される化合物から、標準的方法による水素化により
合成することができる。
合成することができる。
式（IV）の化合物の還元を、触媒としての炭素上パラ
ジウムの存在下、加圧下で、式（IV）の化合物のメタノ
ール性溶液を水素で処理することにより行う。
ジウムの存在下、加圧下で、式（IV）の化合物のメタノ
ール性溶液を水素で処理することにより行う。
慣用的には、例えばEP第0414394号記載のごとく、例
えば式（Ｖ）： で示される化合物を式（VI）または（VII）： ［式中、Ra、RbおよびRcは独立してＣ１〜６アルキル、
アリールまたはアラルキルであって、R3'は前記定義に
同じ］ で示されるりんイリドと反応させて、式（IV a）： ［式中、R3'は式（VI）および（VII）について定義した
のと同じ］ で示される化合物を得、ついで、必要ならば、R3'をCN
に変換することにより、式（IV）の化合物を合成するこ
とができる。
えば式（Ｖ）： で示される化合物を式（VI）または（VII）： ［式中、Ra、RbおよびRcは独立してＣ１〜６アルキル、
アリールまたはアラルキルであって、R3'は前記定義に
同じ］ で示されるりんイリドと反応させて、式（IV a）： ［式中、R3'は式（VI）および（VII）について定義した
のと同じ］ で示される化合物を得、ついで、必要ならば、R3'をCN
に変換することにより、式（IV）の化合物を合成するこ
とができる。
式（Ｖ）の化合物と式（VI）または式（VII）のりん
イリドとの反応（ウィティヒ（Wittig）反応として知ら
れるケトンからオレフィンへの変換と等価な反応）を、
かかる反応に用いる条件下で、特にカリウムｔ−ブトキ
シド、より好ましくは水酸化カリウムのごとき適当な塩
基の存在下で行うことができる。好ましくは、ワズワー
ス・エモンズ（Wadsworth Emmonds）反応（ここにRaお
よびRbはそれぞれＣ１〜６アルキル、例えばエチルであ
って、Ｚはシアノである）において、式（Ｖ）の化合物
を式（VII）の化合物と反応させる。
イリドとの反応（ウィティヒ（Wittig）反応として知ら
れるケトンからオレフィンへの変換と等価な反応）を、
かかる反応に用いる条件下で、特にカリウムｔ−ブトキ
シド、より好ましくは水酸化カリウムのごとき適当な塩
基の存在下で行うことができる。好ましくは、ワズワー
ス・エモンズ（Wadsworth Emmonds）反応（ここにRaお
よびRbはそれぞれＣ１〜６アルキル、例えばエチルであ
って、Ｚはシアノである）において、式（Ｖ）の化合物
を式（VII）の化合物と反応させる。
R3'基がアルコキシカルボニル基のごときカルボキシ
誘導体である場合、それを上記慣用的方法によりシアノ
基に変換することができるが、好ましくはこの変換を水
素化の前またはニトロソ化の前に行う。
誘導体である場合、それを上記慣用的方法によりシアノ
基に変換することができるが、好ましくはこの変換を水
素化の前またはニトロソ化の前に行う。
しかしながら、上述のごとく、R3'は、好ましくはシ
アノであり、何等変換を要しない。
アノであり、何等変換を要しない。
別法として、式（IV）の化合物を、クネーベナーゲル
（Knoevenagel）縮合（ゼットエイチ・オブシュキ・キ
ム（Zh.Obshch.Khim），第32巻,2935頁（1962年）、DE2
323303、CA1014958およびUS3857848）により合成しても
よい。
（Knoevenagel）縮合（ゼットエイチ・オブシュキ・キ
ム（Zh.Obshch.Khim），第32巻,2935頁（1962年）、DE2
323303、CA1014958およびUS3857848）により合成しても
よい。
式（Ｖ）の中間体は既知化合物（例えばティル（Thil
l）ら，ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ
ー（J.Org.Chem.），第33巻,4376頁（1968年）に記載）
であるかまたは類似の方法で合成できる。
l）ら，ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ
ー（J.Org.Chem.），第33巻,4376頁（1968年）に記載）
であるかまたは類似の方法で合成できる。
式（VII）の中間体は既知化合物であるかまたは標準
的なアルブゾフ（Arbuzov）反応（ピュア・アンド・ア
プライド・ケミストリー（Pure Appl.Chem.），第９巻,
307〜355頁（1964年））により合成でき、あるいは式
（VII）の化合物のある種のものは市販されている。
的なアルブゾフ（Arbuzov）反応（ピュア・アンド・ア
プライド・ケミストリー（Pure Appl.Chem.），第９巻,
307〜355頁（1964年））により合成でき、あるいは式
（VII）の化合物のある種のものは市販されている。
式（VI）の中間体は既知化合物であるかまたは類似の
方法により合成できる。式（VI）のある種の化合物は市
販されている。
方法により合成できる。式（VI）のある種の化合物は市
販されている。
EP−0392803記載のごとく、式（Ｉ）の化合物は治療
に有用である。
に有用である。
以下の実施例１および２により本発明を説明する。参
考実施例１ないし５により中間体の合成を説明する。
考実施例１ないし５により中間体の合成を説明する。
参考実施例１ 水（25ml）中の３−キヌクリジノン（50g;0.309mol）
の溶液（撹拌されている）に、水酸化カリウム（17.35
g;0.309mol）を添加した。15分後、さらに125mlの水と
ともにジエチルシアノエチルホスホネート（109.6g;0.6
19mol）を添加した。水（250ml）中の水酸化カリウム
（52.07g;0.928mol）の溶液を30分かけて滴下した。反
応物を一晩放置し、NaClで飽和し、ついで、酢酸エチル
（6x200ml）で抽出した。有機抽出物を合一し、無水K2C
O3で乾燥し、減圧濃縮して３−シアノメチリデンキヌク
リジン（44g;96％，（ガスクロマトグラフィーで純度96
％））を、Ｚ異性体:E異性体が2:1の混合物として得
た。
の溶液（撹拌されている）に、水酸化カリウム（17.35
g;0.309mol）を添加した。15分後、さらに125mlの水と
ともにジエチルシアノエチルホスホネート（109.6g;0.6
19mol）を添加した。水（250ml）中の水酸化カリウム
（52.07g;0.928mol）の溶液を30分かけて滴下した。反
応物を一晩放置し、NaClで飽和し、ついで、酢酸エチル
（6x200ml）で抽出した。有機抽出物を合一し、無水K2C
O3で乾燥し、減圧濃縮して３−シアノメチリデンキヌク
リジン（44g;96％，（ガスクロマトグラフィーで純度96
％））を、Ｚ異性体:E異性体が2:1の混合物として得
た。
参考実施例２ 10％Pd/C（4g）を含有するメタノール（625ml）中の
参考実施例１の生成物（44.2g;0.3mol）の溶液を、60ps
iの水素下で24時間撹拌した。該懸濁液をセライト（商
標）で濾過し、減圧濃縮し、ついで、減圧蒸留して３−
シアノメチルキヌクリジン（36.2g;82％；沸点118℃,0.
3mmHg）を得た。
参考実施例１の生成物（44.2g;0.3mol）の溶液を、60ps
iの水素下で24時間撹拌した。該懸濁液をセライト（商
標）で濾過し、減圧濃縮し、ついで、減圧蒸留して３−
シアノメチルキヌクリジン（36.2g;82％；沸点118℃,0.
3mmHg）を得た。
実施例１ 窒素雰囲気下のテトラヒドロフラン（250ml）中のカ
リウムtert−ブトキシド（94.1g;0.84mol）の溶液（撹
拌されている）に、テトラヒドロフラン（150ml）中の
３−（シアノメチル）キヌクリジン（60g;0.4mol）の溶
液を10分かけて添加した。得られた反応物を10分間撹拌
し、ついで、０℃に冷却した。亜硝酸イソアミル（51.5
g;0.44mol）を、内部温度が25℃を超えないような速度
で添加した。該反応物を20分間撹拌し、ついで、ジメチ
ルスルホキシド（500ml）で希釈した。メチルトシレー
ト（134g;0.72mol）を、ジメチルスルホキシド（100m
l）中の溶液として添加した（温度が35℃を超えないよ
うな速度で）。さらに20分後、炭酸カリウム水溶液（約
５重量％,500ml）を添加し、ついで、該反応物を酢酸エ
チル（5x200ml）で抽出した。酢酸エチル抽出物を５重
量％炭酸カリウム水溶液（4x250ml）、ついで、炭酸カ
リウム飽和溶液（50ml）で洗浄した。合一した水層を酢
酸エチル（500ml）で再抽出し、上記のごとく洗浄し
た。合一した有機抽出物を無水炭酸カリウム（200g）で
乾燥し、減圧濃縮して褐色油状物質（Ｚ異性体:E異性体
が4:1の混合物となっている約80重量％の３−［（シア
ノ）（メトキシイミノ）メチル］キヌクリジンを含有す
る）を得た（47.4g;0.245mol;61％）。
リウムtert−ブトキシド（94.1g;0.84mol）の溶液（撹
拌されている）に、テトラヒドロフラン（150ml）中の
３−（シアノメチル）キヌクリジン（60g;0.4mol）の溶
液を10分かけて添加した。得られた反応物を10分間撹拌
し、ついで、０℃に冷却した。亜硝酸イソアミル（51.5
g;0.44mol）を、内部温度が25℃を超えないような速度
で添加した。該反応物を20分間撹拌し、ついで、ジメチ
ルスルホキシド（500ml）で希釈した。メチルトシレー
ト（134g;0.72mol）を、ジメチルスルホキシド（100m
l）中の溶液として添加した（温度が35℃を超えないよ
うな速度で）。さらに20分後、炭酸カリウム水溶液（約
５重量％,500ml）を添加し、ついで、該反応物を酢酸エ
チル（5x200ml）で抽出した。酢酸エチル抽出物を５重
量％炭酸カリウム水溶液（4x250ml）、ついで、炭酸カ
リウム飽和溶液（50ml）で洗浄した。合一した水層を酢
酸エチル（500ml）で再抽出し、上記のごとく洗浄し
た。合一した有機抽出物を無水炭酸カリウム（200g）で
乾燥し、減圧濃縮して褐色油状物質（Ｚ異性体:E異性体
が4:1の混合物となっている約80重量％の３−［（シア
ノ）（メトキシイミノ）メチル］キヌクリジンを含有す
る）を得た（47.4g;0.245mol;61％）。
参考実施例３ ３−キヌクリジノン塩酸塩（6kg;37.1mol）を水（330
リットル）に添加し、該混合物を５分間撹拌し、得られ
た溶液に水酸化カリウム（2.08kg,31.5mol）、ついで、
ジエチルシアノメチルホスホネート（13.26kg;74.9mo
l）を添加し、水（15リットル）で洗い込んだ。つい
で、水（30リットル）中の水酸化カリウム（6.26kg;94.
8mol）の溶液を１時間かけて確実に添加し、その間、温
度が25℃から最高48℃に上昇した。反応物をさらに1.5
時間撹拌し、得られた混合物に塩（NaCl）15kgを添加し
た。該混合物を酢酸エチル（3x30L）で抽出し、合一し
た酢酸エチル抽出物を無水炭酸カリウム（8.7kg）で乾
燥した。炭酸カリウムを濾別し、酢酸エチル（10リット
ル）で洗浄し、合一した酢酸エチル溶液を直接次の段階
に使用した。
リットル）に添加し、該混合物を５分間撹拌し、得られ
た溶液に水酸化カリウム（2.08kg,31.5mol）、ついで、
ジエチルシアノメチルホスホネート（13.26kg;74.9mo
l）を添加し、水（15リットル）で洗い込んだ。つい
で、水（30リットル）中の水酸化カリウム（6.26kg;94.
8mol）の溶液を１時間かけて確実に添加し、その間、温
度が25℃から最高48℃に上昇した。反応物をさらに1.5
時間撹拌し、得られた混合物に塩（NaCl）15kgを添加し
た。該混合物を酢酸エチル（3x30L）で抽出し、合一し
た酢酸エチル抽出物を無水炭酸カリウム（8.7kg）で乾
燥した。炭酸カリウムを濾別し、酢酸エチル（10リット
ル）で洗浄し、合一した酢酸エチル溶液を直接次の段階
に使用した。
参考実施例４ 参考実施例３からの酢酸エチル中の３−（シアノメチ
リジン）キヌクリジンの溶液を、酢酸エチル（10リット
ル）中の活性炭（0.6kg）上の10％パラジウムのスラリ
ーに添加した。水素を反応容器に導入し、圧力を20psi
にセットした。該混合物を撹拌し、反応完了が確認され
るまで温度を30℃以下に維持した。（反応完了までにさ
らなる量の触媒が必要かもしれない。）触媒を濾過によ
り除去し、濾過床を酢酸エチル（1x30リットルおよび1x
35リットル）で洗浄した。溶液を濃縮し、無水硫酸ナト
リウム（1kg）で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物質を
得、２バッチに分けて窒素雰囲気下で減圧蒸留した。
（109℃,0.4トール〜108℃,0.35トールの範囲で1.94kg
を集めた）（112℃,0.4トール〜110℃,0.4トールの範囲
で2.11kgを集めた。） 実施例２ 乾テトラヒドロフラン（6.5リットル）中のカリウム
ｔ−ブトキシド（3.024kg;26.95mol）の懸濁液（撹拌さ
れている）に、乾テトラヒドロフラン（６リットル）中
の３−（シアノメチル）キヌクリジン（参考実施例4,1.
9kg,12.65mol）の溶液を添加し、これを乾テトラヒドロ
フラン（0.5リットル）で洗い込んだ。得られた反応混
合物を４℃で冷却し、亜硝酸イソアミル（1.964kg,16.7
6mol）を45分かけて添加し、その間、温度を28℃以下に
維持した。該反応混合物を０℃に冷却し、ジメチルスル
ホキシド（32リットル）で希釈し、この溶液にジメチル
スルホキシド（5.5リットル）中のｐ−トルエンスルホ
ン酸メチル（4.31kg,23.1mol）の溶液を添加した。添加
中は温度を18ないし36℃に維持した。ｐ−トルエンスル
ホン酸メチルをさらにジメチルスルホキシド（１リット
ル）で洗い込み、該反応物をさらに１時間撹拌し、つい
で、30℃以下において、55％炭酸カリウム水溶液（65リ
ットル）を添加することにより反応停止した。反応混合
物を酢酸エチル（3x26リットル）で抽出し、合一した酢
酸エチル抽出物を５％炭酸カリウム溶液（4x6.5リット
ル）、ついで炭酸カリウム飽和水溶液（2x6.5リット
ル）で洗浄し、無水炭酸カリウム（9kg）で乾燥し、濾
過し、濃縮して３−［（シアノ）（メトキシイミノ）−
メチル］キヌクリジン（2.097kg）を得た。
リジン）キヌクリジンの溶液を、酢酸エチル（10リット
ル）中の活性炭（0.6kg）上の10％パラジウムのスラリ
ーに添加した。水素を反応容器に導入し、圧力を20psi
にセットした。該混合物を撹拌し、反応完了が確認され
るまで温度を30℃以下に維持した。（反応完了までにさ
らなる量の触媒が必要かもしれない。）触媒を濾過によ
り除去し、濾過床を酢酸エチル（1x30リットルおよび1x
35リットル）で洗浄した。溶液を濃縮し、無水硫酸ナト
リウム（1kg）で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物質を
得、２バッチに分けて窒素雰囲気下で減圧蒸留した。
（109℃,0.4トール〜108℃,0.35トールの範囲で1.94kg
を集めた）（112℃,0.4トール〜110℃,0.4トールの範囲
で2.11kgを集めた。） 実施例２ 乾テトラヒドロフラン（6.5リットル）中のカリウム
ｔ−ブトキシド（3.024kg;26.95mol）の懸濁液（撹拌さ
れている）に、乾テトラヒドロフラン（６リットル）中
の３−（シアノメチル）キヌクリジン（参考実施例4,1.
9kg,12.65mol）の溶液を添加し、これを乾テトラヒドロ
フラン（0.5リットル）で洗い込んだ。得られた反応混
合物を４℃で冷却し、亜硝酸イソアミル（1.964kg,16.7
6mol）を45分かけて添加し、その間、温度を28℃以下に
維持した。該反応混合物を０℃に冷却し、ジメチルスル
ホキシド（32リットル）で希釈し、この溶液にジメチル
スルホキシド（5.5リットル）中のｐ−トルエンスルホ
ン酸メチル（4.31kg,23.1mol）の溶液を添加した。添加
中は温度を18ないし36℃に維持した。ｐ−トルエンスル
ホン酸メチルをさらにジメチルスルホキシド（１リット
ル）で洗い込み、該反応物をさらに１時間撹拌し、つい
で、30℃以下において、55％炭酸カリウム水溶液（65リ
ットル）を添加することにより反応停止した。反応混合
物を酢酸エチル（3x26リットル）で抽出し、合一した酢
酸エチル抽出物を５％炭酸カリウム溶液（4x6.5リット
ル）、ついで炭酸カリウム飽和水溶液（2x6.5リット
ル）で洗浄し、無水炭酸カリウム（9kg）で乾燥し、濾
過し、濃縮して３−［（シアノ）（メトキシイミノ）−
メチル］キヌクリジン（2.097kg）を得た。
参考実施例５ ヘリウム雰囲気下で氷浴で冷却されているカリウムte
rt−ブトキシド溶液（撹拌されている）（1.0MTHF溶液
を4.0ml）に、THF（3ml）中のジエチルシアノメチルホ
スホネート（704mg,3.98mmol）を滴下した。添加終了
後、溶液を−30℃に冷却し、THF（3ml）中の３−キヌク
リジノン（530mg,4.24mmol）を滴下した。混合物を周囲
温度で18時間撹拌し、H2O（7ml）で希釈し、濃HClでpH
を１に合わせ、ついで、該混合物をエーテル（x2）で抽
出した。水層をK2CO3固体でアルカリ性にし、酢酸エチ
ルで完全に抽出した。合一した酢酸エチル抽出物をMgSO
4で乾燥し、濾過し、減圧乾固して粗組成物を薄く着色
した３−シアノメチリデンキヌクリジン（569.9mg）と
して得た。該物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、CHCl3/CH3OH 20:1v/vで溶離）により精製した。
rt−ブトキシド溶液（撹拌されている）（1.0MTHF溶液
を4.0ml）に、THF（3ml）中のジエチルシアノメチルホ
スホネート（704mg,3.98mmol）を滴下した。添加終了
後、溶液を−30℃に冷却し、THF（3ml）中の３−キヌク
リジノン（530mg,4.24mmol）を滴下した。混合物を周囲
温度で18時間撹拌し、H2O（7ml）で希釈し、濃HClでpH
を１に合わせ、ついで、該混合物をエーテル（x2）で抽
出した。水層をK2CO3固体でアルカリ性にし、酢酸エチ
ルで完全に抽出した。合一した酢酸エチル抽出物をMgSO
4で乾燥し、濾過し、減圧乾固して粗組成物を薄く着色
した３−シアノメチリデンキヌクリジン（569.9mg）と
して得た。該物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、CHCl3/CH3OH 20:1v/vで溶離）により精製した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 キタリンガム，ジョン イギリス国エセックス・シーエム19・５ エイディー、ハーロウ、ザ・ピナクル ズ、コールドハーバー・ロード（番地の 表示なし） スミスクライン・ビーチャ ム・ファーマシューティカルズ (56)参考文献 特開 平３−7285（ＪＰ，Ａ) 社団法人日本化学会編「新実験化学講 座14 有機化合物の合成と反応ＩＩＩ」 丸善株式会社 昭和53年発行 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 453/02 C07D 471/08 C07D 487/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (11)
- 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、R1は ［式中、ｒは２ないし４、ｓは１または２、ｔは０また
は１］ を意味し； R2は基OR4（ここにR4はＣ１〜４アルキルＣ２〜４アル
ケニルまたはＣ２〜４アルキニル）であるかあるいは基
OCOR5であり、R5は水素またはR4を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造
法であって、 式（II）： ［式中、R1'はR1を意味する］ で示される化合物を、塩基の存在下においてニトロソ化
剤にてニトロソ化し、ついで、生じた＝NOH基を＝NR
2（ここにR2は式（Ｉ）において定義したのと同じ）に
変換し、ついで、所望により医薬上許容される塩を形成
させることからなる製造法。 - 【請求項２】（r,s,t）が（2,2,0）であって、R2がメト
キシである請求項１記載の方法。 - 【請求項３】ニトロソ化剤がC1-8アルキルニトリルであ
る前記いずれかの請求項に記載の方法。 - 【請求項４】ニトロソ化剤がイソアミルニトリルである
請求項３記載の方法。 - 【請求項５】式（Ｉ）の化合物の異なる立体異性体の形
態を、別々に分離する前記いずれかの請求項に記載の方
法。 - 【請求項６】式（III）： ［式中、R1'は請求項１で定義したのと同じ］ で示される化合物の製造法であって、 式（II）： ［式中、R1'は式（III）についての定義に同じ］ で示される化合物を、塩基の存在下においてニトロソ化
剤にてニトロソ化し、ついで、所望により塩を形成する
ことからなる製造法。 - 【請求項７】（r,s,t）が（2,2,0）である請求項６記載
の方法。 - 【請求項８】ニトロソ化剤がC1-8アルキルニトリルであ
る請求項６または７記載の方法。 - 【請求項９】ニトロソ化剤がイソアミルニトリルである
請求項６ないし８いずれかに記載の方法。 - 【請求項１０】メチル化剤を用いてR1'がR1である式（I
II）の化合物をアルキル化することからなる、R2がOR4
でありR4がメチルである式（Ｉ）の化合物の製造方法。 - 【請求項１１】1.式（Ｉ）： ［式中、R1は ［式中、ｒは２ないし４、ｓは１または２、ｔは０また
は１］ を意味し； R2は基OR4であり、R4はメチルを意味する］ で示される化合物の製造法であって、 請求項６で定義された式（III）［式中、Ｒ1'はR1を意
味する］で示される化合物をメチル化剤でアルキル化す
ることからなる製造法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9203688.8 | 1992-02-20 | ||
| GB929203688A GB9203688D0 (en) | 1992-02-20 | 1992-02-20 | Novel process |
| PCT/GB1993/000291 WO1993017018A1 (en) | 1992-02-20 | 1993-02-11 | Nitrosation process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07504180A JPH07504180A (ja) | 1995-05-11 |
| JP3288704B2 true JP3288704B2 (ja) | 2002-06-04 |
Family
ID=10710781
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51461493A Expired - Fee Related JP3288704B2 (ja) | 1992-02-20 | 1993-02-11 | ニトロソ化法 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5545740A (ja) |
| EP (2) | EP0984008A3 (ja) |
| JP (1) | JP3288704B2 (ja) |
| KR (1) | KR100261530B1 (ja) |
| AT (1) | ATE194341T1 (ja) |
| AU (1) | AU669355B2 (ja) |
| CA (1) | CA2131019C (ja) |
| DE (1) | DE69328962T2 (ja) |
| DK (1) | DK0626961T3 (ja) |
| ES (1) | ES2147749T3 (ja) |
| GB (1) | GB9203688D0 (ja) |
| GR (1) | GR3034295T3 (ja) |
| HK (1) | HK1012366A1 (ja) |
| MX (1) | MX9300875A (ja) |
| NZ (1) | NZ246940A (ja) |
| PT (1) | PT626961E (ja) |
| TW (1) | TW224466B (ja) |
| WO (1) | WO1993017018A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA931132B (ja) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX9300875A (es) | 1992-02-20 | 1993-08-31 | Smithkline Beecham Plc | Procedimiento para la preparacion de compuestos azabiciclicos. |
| GB9409705D0 (en) * | 1994-05-14 | 1994-07-06 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| GB9421472D0 (en) * | 1994-10-25 | 1994-12-07 | Smithkline Beecham Plc | Novel methods |
| GB9615628D0 (en) * | 1996-07-25 | 1996-09-04 | Smithkline Beecham Plc | Formulation |
| JP2002503224A (ja) * | 1997-04-11 | 2002-01-29 | エリ リリー アンド カンパニー | 疼痛を処置するための組成物 |
| AU7107998A (en) * | 1997-04-11 | 1998-11-11 | Eli Lilly And Company | Method for treating schizophrenia |
| EP2275095A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-08-17 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
| EP2258358A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-09-07 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
| JP2009512711A (ja) | 2005-10-21 | 2009-03-26 | ブレインセルス，インコーポレイティド | Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節 |
| CA2625210A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| AU2007249435A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | 5 HT receptor mediated neurogenesis |
| WO2007134136A2 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| KR20090064418A (ko) | 2006-09-08 | 2009-06-18 | 브레인셀즈 인코퍼레이션 | 4-아실아미노피리딘 유도체 포함 조합물 |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1600969A (en) | 1977-01-07 | 1981-10-21 | Acf Chemiefarma Nv | Heterocyclic compounds |
| US4937239A (en) * | 1989-02-13 | 1990-06-26 | Warner-Lambert Company | Azabicycloalkane oxime & azabicycloalkene oxime muscarinic agents |
| ES2219636T3 (es) * | 1989-04-13 | 2004-12-01 | Beecham Group P.L.C. | Nuevos compuestos. |
| DK198590D0 (da) * | 1990-08-21 | 1990-08-21 | Novo Nordisk As | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| US5418240A (en) | 1990-08-21 | 1995-05-23 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
| MX9300875A (es) | 1992-02-20 | 1993-08-31 | Smithkline Beecham Plc | Procedimiento para la preparacion de compuestos azabiciclicos. |
-
1992
- 1992-02-18 MX MX9300875A patent/MX9300875A/es unknown
- 1992-02-20 GB GB929203688A patent/GB9203688D0/en active Pending
-
1993
- 1993-02-11 DK DK93903271T patent/DK0626961T3/da active
- 1993-02-11 ES ES93903271T patent/ES2147749T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-11 AU AU34607/93A patent/AU669355B2/en not_active Ceased
- 1993-02-11 DE DE69328962T patent/DE69328962T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-11 CA CA002131019A patent/CA2131019C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-11 EP EP99203614A patent/EP0984008A3/en not_active Withdrawn
- 1993-02-11 JP JP51461493A patent/JP3288704B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-11 WO PCT/GB1993/000291 patent/WO1993017018A1/en active IP Right Grant
- 1993-02-11 KR KR1019940702881A patent/KR100261530B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-02-11 AT AT93903271T patent/ATE194341T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-02-11 PT PT93903271T patent/PT626961E/pt unknown
- 1993-02-11 EP EP93903271A patent/EP0626961B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-11 NZ NZ246940A patent/NZ246940A/en unknown
- 1993-02-18 ZA ZA931132A patent/ZA931132B/xx unknown
- 1993-02-22 TW TW082101219A patent/TW224466B/zh active
-
1994
- 1994-08-11 US US08/284,617 patent/US5545740A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-12-15 HK HK98113520A patent/HK1012366A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-31 GR GR20000401982T patent/GR3034295T3/el not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-30 US US10/158,502 patent/US6596869B2/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 社団法人日本化学会編「新実験化学講座１４ 有機化合物の合成と反応ＩＩＩ」丸善株式会社 昭和５３年発行 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT626961E (pt) | 2000-10-31 |
| JPH07504180A (ja) | 1995-05-11 |
| EP0984008A2 (en) | 2000-03-08 |
| DK0626961T3 (da) | 2000-11-06 |
| NZ246940A (en) | 1996-06-25 |
| MX9300875A (es) | 1993-08-31 |
| TW224466B (ja) | 1994-06-01 |
| US6596869B2 (en) | 2003-07-22 |
| WO1993017018A1 (en) | 1993-09-02 |
| ATE194341T1 (de) | 2000-07-15 |
| EP0626961A1 (en) | 1994-12-07 |
| KR100261530B1 (ko) | 2000-08-01 |
| KR950700292A (ko) | 1995-01-16 |
| DE69328962D1 (de) | 2000-08-10 |
| US20020143185A1 (en) | 2002-10-03 |
| AU3460793A (en) | 1993-09-13 |
| EP0626961B1 (en) | 2000-07-05 |
| HK1012366A1 (en) | 1999-07-30 |
| ES2147749T3 (es) | 2000-10-01 |
| AU669355B2 (en) | 1996-06-06 |
| CA2131019C (en) | 2002-12-24 |
| GR3034295T3 (en) | 2000-12-29 |
| US5545740A (en) | 1996-08-13 |
| ZA931132B (en) | 1993-10-14 |
| DE69328962T2 (de) | 2000-12-28 |
| CA2131019A1 (en) | 1993-08-21 |
| GB9203688D0 (en) | 1992-04-08 |
| EP0984008A3 (en) | 2000-05-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3288704B2 (ja) | ニトロソ化法 | |
| JP2913467B2 (ja) | アザビシクロ化合物の製造方法 | |
| IL110622A (en) | N-cyclic carboxamides are converted by cyclic amines | |
| US7799930B2 (en) | 1-alkyl-3-aminoindazoles | |
| US5808075A (en) | Process for the preparation of azabicyclic derivatives | |
| AU639043B2 (en) | Pyridazine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2583026B2 (ja) | ２−ジフェニルメチル−ｎ−フェニルメチル−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−３−アミン化合物類のシス化合物の製造方法 | |
| EA002438B1 (ru) | Способ получения производных 2-азадигидроксибицикло[2.2.1]гептана и l-виннокислой соли производного | |
| JPH10500120A (ja) | ムスカリン受容体リガンドとしてのキヌクリジンｎ−オキシドの誘導体 | |
| JP3017338B2 (ja) | インドールアルカロイド誘導体製造用の新規中間体化合物 | |
| US5442068A (en) | Process and intermediates for preparing azabicyclo[2.2.2]octan-3-imines | |
| JP3127505B2 (ja) | ピラゾロピリジン誘導体の製造法 | |
| US5352790A (en) | Process for the preparation of 1β-ethyl-1α-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12Bα-octahydro-indolo[2,3,-A]quinolizine and novel intermediates | |
| US4873328A (en) | Process for preparing alkoxyalkylidenehydrazinopyridazine derivatives | |
| JP2001512101A (ja) | 特殊な３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン類、それの製造および修飾方法そしてそれの使用 | |
| JPS59134796A (ja) | ６−アミノペニシラン酸のテトラアルキルアンモニウム塩を用いる６−アミノペニシラン酸エステルの製造法 | |
| KR100566562B1 (ko) | 수마트립탄의 제조방법 | |
| EP0240176A1 (en) | Substituted pyrimidoindoles | |
| JP2003171354A (ja) | 光学活性アミン化合物又はその塩の製造方法 | |
| JP2001511127A (ja) | （ｚ）−アザビシクロオキシムエーテル類を製造するためのワンポット法 | |
| JPH0363272A (ja) | １―アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン―３―カルボキシレートの分割方法 | |
| JPH06279449A (ja) | ４−アミノピリジン誘導体の製造方法 | |
| JPH0827109A (ja) | β−（ベンジル）インドール−３−エタノールの製造方法 | |
| IE913849A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF¹1ß-ETHYL-1Ó-(HYDROXYMETHYL)-1,2,3,4,6,7,12,12bÓ-OCTAHYDRO-¹INDOLO[2,3-a]QUINOLIZINE AND NOVEL INTERMEDIATES |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |