JPH07504180A - ニトロソ化法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ニトロソ化法 本発明は、医薬品としての活性を有する化合物の製造法に関する。

ＥＰ−Ａ−０３９２８０３（ビーチャム・グループ・ビー・エル・ノー（Ｂｅｅ ｃｈａｍ　Ｇｒｏｕｐ　ｐ、　１．　ｃ、　）　）には、中枢神経系中のムスカ リン受容体における作用を介してアセチルコリン機能を増大させるある種のアザ ニ環式化合物が開示されている。それゆえ、これらの化合物はヒトの痴呆の治療 および／または予防に潜在的に有用である。種々の製造法も開示されている。

本発明者らは、ＥＰ−Ａ−０３９２８０３に開示されたあるクラスの化合物の改 良された製造法を、ついに開発した。

本発明は、式（Ｉ） （式由、ｒは２ないし４、Ｓは１または２、ｔはＯまたは１）を！味し。

Ｒ２は基ＯＲ，（ここにＲ４はＣｌ−４アルキルＣ２−４アルケニルまたはＣＺ −＋アルキニル）であるかあるいは基０ＣＯＲ５（ここにＲ１は水素またはＲ， ）であって。

Ｒ３は０区を！味する］ てテされる化合物またはその医真上許容される塩の製造法を提供する。

該方法は、式（ｍ　： ｃ式中、ＲｌｏはＲ２またはそれに変換できる基であって、Ｒ３゛は電子吸引基 を！味する］ で示される化合物をニトロソ化し、ついで、生じた＝ＮＯＨ基を＝ＮＲ，（ここ にＲ２は式（１）において定義したのと同じ）に変換し、ＲｌｏおよびＲ３゛が Ｒ，およびＲ１以外である場合に、Ｒ５゛およびＲ１゛をＲ１およびＲ１に変換 し、ついで、所望により医薬上許容される塩を形成させることからなる。

式（Ｉ）の化合物は、７ノおよびアノチのごとき幾何異性体をはじめとする種々 の立体異性体の形態て、そしである種の化合物についてはエナンチオマーの形態 で存在しうる。異なる立体異性体の形態を、通常用いる方法により、別々に分離 することができる。

基−Ｃ（Ｒ３）　＝　Ｎ　Ｒｒおよび（ＣＨ２ハブリッツが分子平面に対して同 じ側にある立体配置をとる２個の不斉中心を有する式（Ｉ）の化合物を、これ以 降エキソ配置をとると称することにする（該分子平面はブリッジの両方の頂、屯 の原子と、上記の基に結合した環の炭素原子とを含む）。

所望ならば、式（１）の化合物を、慣用的に医薬上許容される酸、例えば塩酸、 臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル 酸、酒石酸、オキサル酸およびメタノスルホン酸のごとき酸でもって酸は加塩の 形態にすることができる。

医薬上許容される塩なる語は、溶媒和物および水和物を包含する。よって、式（ Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩が溶媒和物または水和物を形成する 場合には、これらもまた本発明の嬰様を形成する。

（ｒ、ｓ、１．）の好ましい組み合わせは、（２，２，０）、（２，１，１）、 （３゜１、１．、）　、　（２，１，、Ｏ’）および（３，１，，０）てあって 、最も好ましくは（２，２，０）であろう Ｒや中の基Ｒ，ＧよびＲ７は、好ましくは、メチル、エチル、アリルおよびプロ パルギルから選択される。適当なＲ２としては、メトキ／、エトキノ、アリルオ キシ、プロパルギルオキシおよびアセトキノが挙げられ、好ましくはメトキノで ある。

適当な電子吸引基の例としては、ＣＮ、ＣＯ，ＲちょびＣ０Ｎ（Ｒ）＋が挙げら れる（ここにＲは独立してＨ，Ｃ，−６アルキル、Ｃ１，アルケニル、Ｃ２−ａ アルキニル、Ｃ３−８ノクロアルキル、Ｃ３−８ノクロアルキルｃ１〜４アルキ ルまたはアリールＣ１−１アルキルであって、アリール基は、所望により！換さ れていてもよい）工二ルおよびナフチルから選択される）。フェニルおよびナフ チル上の適当な置換基の例としては、ハロゲノ、ヒドロキシ、Ｃ１−、アルコキ ンおよびｃ１〜４アルキルから選択される１個またはそれ以上の（例えば工ない し３個の）置換基が挙げられる。Ｒ３は、好ましくはＣＮである。

式（Ｈ）の化合物のニトロソ化を、アルキルニトリル、好ましくはｔ−ブチルニ トリルのごときｃｌ−ｓアルキルニトリル、より好ましくはイソアミルニトリル のごときニトロソ化剤、およびナトリウムエトキッド、より好ましくはカリウム も一ブトキ／ドのごとき塩基を用いて行う。ツメチルスルホキッド（ＤＭＳＯ） およびテトラヒドロフラノ（ＴＨＦ）は、該ニトロソ化にとり適当な溶媒の例で ある。

該ニトロソ化により式（ＩＩＩ） て示される化合物が得られる。

慣用的経路により、例えばＲ２が０ＣＯＲ５である化合物をハロゲン化アンル、 例えば塩化アセチルのごときア／ル化剤でもってアノル化することにより、式ｃ ＨＩ）のオキ／ムの＝ＮＯ）（基を＝ＮＲ，に変換することができる。メチルト ル−トｒｐ−トルエノスル十）酸メチル）のごときアルキル化ｆｌｌまたは例え ばヨウｒヒメチルのごときＩ〜ロケ／ｆヒアルキルてらってアルキル化すること により、Ｒ，がＯＲ，である化合物を合成することもてきる。好ましくは、該ア ルキル化を、−２０℃〜４０°Ｃの温度において、より好ましくは０℃〜４０’ Ｃ１例えば１８℃〜３６℃、最も好ましくは３５℃以下で行う。

ＣＮ以外のＲ３゛基を、慣用的にＣＮに変換することがてきる。例えば、必要な らば、１級アミドへの変換、ついて、脱水素化を行う。

Ｒ１以外のＲ１゛基の例としては、適当なアザ環式前駆体（例えばＥＰ第０３９ ２８０３号記載のごとく環化しつる）が挙げられる。

式（１）の化合物の異なる立体異性体の形態を、通常の方法、例えばクロマトグ ラフィー法により、別々に分離することができる。（Ｓ）−（＋）−および（Ｒ ）−（−）−１，，１°−ビナフチル−２，２“−ノイルハイドロツエンホスフ ェートのごときキラル分別剤またはキラルクロマトグラフィーを用いて、エナン チオマーを分離する二とができる。

本発明はまた、式（ＨＴ）の化合物の製造法を提供する。該方法は、式（Ｈ）の 化合物をニトロソ化し、ついて、Ｒ１゛およびＲ１゛がＲ１およびＲ１以外であ る場合に、Ｒ１およびＲ３’をＲ１およびＲ１に変換し、ついで、所望により塩 を形成させることからなる。

式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＶ） て示される化合物から、標準的方法による水素化により合成することができる。

式（ｒ〜）の化合物の還元を、触媒としての炭素上バラノウムの存在下、加圧下 で、式（Ｉｖ）の化合物のメタノール性溶液を水素で処理することにより行う。

慣用的には、例えばＥＰ第０４１４３９４号記載のごとく、例えば式（Ｖ）て示 される化合物を式（Ｖｌ）または（ＶＨ）［式中、Ｒ１、Ｒ，およびＲ３は独立 してＣ＋−Ｓアルキル、アリールまたはアラルキルであって、Ｒ１゛は前記定義 に同じ］て示されるりんイリドと反応させて、式（ＩＶａ）［式中、Ｒ１゛は式 （Ｖｒ）および（ＶＩＩ）について定義したのと同じ］で示される化合物を得、 ついで、必要ならば、Ｒ３゛をＣＮに変換することにより、式（１ｖ）の化合物 を合成することができる。

式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）または式（ｖＨ）のりんイリドとの反応（ウイテ イヒ（Ｉｌｉｔｔｉｇ）反応として知られるケトンからオレフィンへの変換と等 価な反応）を、かかる反応に用いる条件下で、特にカリウムｔ−ブトキッド、よ り好ましくは水酸化カリウムのごとき適当な塩基の存在下で行うことができる。

好ましくは、ワズワース・エモンズ（Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ　Ｅａｍｏｎｄｓ）反 応（ここにＲ１およびＲ５はそれぞれＣ＋−Ｓアルキル、例えばエチルであって 、Ｚはファンである）において、式（ｔ′）の化合物を式（ｖＩＩ）の化合物と 反応させる。

Ｒ１゛基がアルコキノカルボニル基のごときカルホキ／誘導体である場合、それ を上記慣用的方法によりノアノ基に変換することができるが、好ましくはこの変 換を水素化の前またはニトロソ化の前に行う。

しかしながら、上述のこと＜、Ｒ３゛は、好ましくは／アノであり、同等変換を 要しない。

別法として、式（［Ｖ）の化合物を、り不一ベナーゲル（Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅ ｌ　）縮合（セ、トエイチ・オブノユキ・キム（Ｚｈ、　０ｂｓｈｃｈ、　Ｋｈ ｉｍ）　、第３２巻、２９３５頁（１９６２年）、ＤＥ２３２３３０３、ＣＡ１ ０１４９５８およびＵＳ３８５７８４８）により合成してもよい。

式（Ｙ）の中間体は既知化合物（例えばティル（Ｔｈｉｌｌ）ら、ジャーナル・ オブ・オーカニツク・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　）　、第３ ３巻、４３７６頁（１９６８年）に記載）であるかまたは類似の方法で合成でき る。

式（ＶＩＩ）の中間体は既知化合物であるかまたは澤準的なアルブゾフ（＾ｒｂ ｕｚｏｖ）反応（ピュア・アンド・アプライド・ケミストリー（Ｐｕｒｅ　Ａｐ ｐｌ、、　Ｃｈｅｆｆｉ、　）　、第９巻、３０７−３５５頁（１，９６４年） ）ニより合成でき、あルイハ式（ｖＩＤ　の化合物のある種のものは重囲されて いる。

式（１’Ｉ）の中間体は既知化合物であるかまたは類似の方法により合成できる 。

式（ＶＩ）のある種の化合物は市販されている。

ＥＰ−０３９２８０］ｉ２載のごとく、式（１）の化合物は治療に有用である。

以下の実施例１および２により本発明を説明する。参考実施例１ないし５により 山間体の合成を説明する。

参考実施例１ 水（２５ｍ　ｌ　）山の３−キヌクリノノン（５０ｇ：０．３０９ｍｏ　ｌ）の 溶液（撹拌されている）に、水酸化カリウム（ビ　３５ｇ：０．３０９ｍｏ　ｌ ）を添加した５　１５分後、さらに１２５ｍ１の水とともにノエチルノアノエチ ルホスホ不一ト（１０９，６ｇ：０．６１９ｍｏ　ｌ）を添加した。水（２５０ ｍｌ）中の水酸化カリウム（５２，０？ｇ：０．９２８ｍｏ　ｌ）の溶液を３０ 分かけて浦下しｔこ。反応物を一晩放置し、ＮａＣｌて飽和し、ついて、酢酸エ チル（６ｘ２００ｍｔ）で抽出した。有機抽出物を合一し、血水に：ＣＯ＋て乾 燥し、減圧濃縮して３−／アノメチ１ｊデノキヌクリノ＞（４＝１ｇ：９６％、 （カスクロマトクラフィーで純度９６％）ｊを、ｚ′！Ｌ性１本　［ｎ性体が２ １の混合物として得た。

参考実施例２ １０％Ｐｄ／Ｃ（４ｇ）を含有するメタノール（６２５ｍｌ）中の参考実施例１ の生成物（４４，２ｇ：０．３ｍｏ　ｌ）の溶液を、６０ｐｓｉの水素下で２４ 時間撹拌した。該懸濁液をセライト（商標）で濾過し、減圧濃縮し、ついで、減 圧蒸留して３−ノアノメチルキヌクリノン（３６，２ｇ：８２％、沸点１１８℃ 、０３ｍｍＨｇ）を得た。

実施例１ 窒素雰囲気下のテトラヒドロフラノ（２５０ｍｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブト キッド（９４，１ｇ：０．８４ｍｏ　ｌ）の溶液（撹拌されている）に、テトラ ヒト０７ラン（１，５０ｍ１）ｃ：＋の３−（ノアツメチル）キヌクリジン（６ ０ｇ：０４ｍｏ　Ｉ）の溶液を１０分かけて添加した。得られた反応物を１０分 間撹拌し、ついて、ＯｏＣに冷却した。亜硝酸イソアミル（５１，５ｇ＋０．４ ４ｍｏ　Ｉ）を、内部温度が２５℃を超えないような速度で添加した。該反応物 を２０分間撹拌し、ついで、ツメチルスルホキッド（５００ｍｔ）で希釈した。

メチルトルレート（１３４ｇ：０．７２ｍｏｌ）を、ツメチルスルホキッド（１ ００ｍｌ）中の溶液として添加した（温度が３５℃を超えないような速度で）。

さらに２０分後、炭酸カリウム水溶液（約５重量％、５００ｍ１）を添加し、つ いで、該反応物を酢酸エチル（５ｘ２００ｍｌ）で抽出しｔ：。酢酸エチル抽出 物を５重量％炭酸カリウム水溶液（４ｘ２５０ｍｌ）　、ついで、炭酸カリウム 飽和溶ｅ、（５０ｍｌ）で洗浄した。合一した水層を酢酸エチル（５００ｍｌ） で再抽出し、上記のごとり洗浄した。合一した有機抽出物を無水炭酸カリウム（ ２００ｇ）で乾燥し、減圧ａ縮して褐色油状物質（Ｚ異性体　Ｅ異性体が４１の 混合物となっている約８０重量％の３−４（／アノ）（メトキノイミノ）メチル ］キヌクリジンを含有する）を得た（４７．４ｇ：０．２４５ｍｏ　１＋６１％ ）。

参考実施例３ ３−キヌクリノノノ’Ａ酸’Ａ　（６ｋ　ｇ　＋　３７　、１　ｍ　ｏ　ｌ　） を水（３３０リツトル）に添加呟該混合物を５分間撹拌し、ｉ尋られた溶液に水 酸化カリウム（２０８ｋｇ、３１．５ｍｏｌ）、ついで、ノエチルノアノメチル ホスホ不一ト（１３２６ｋｇニア４．９ｍｏ　Ｉ）を添加し、水（１５リツトル ）で洗い込んだ。ついで、水（３０リツトル）中の水酸化カリウム（６，２６ｋ ｇ：９４．８ｍｏ　ｌ）の溶液を１時間かけて確実に添加し、その間、温度が２ ５℃から最高４８℃に上昇した。

反応物をさらに１５時間撹拌し、得られた混合物に塩（ＮａＣ１）１５ｋｇを添 加した。該混合物を酢酸エチル（３ｘ３０Ｌ）で抽出し、合一した酢酸エチル抽 出物を無水炭酸カリウム（８，７ｋｇ）て乾燥した。炭酸カリウムを濾別し、酢 酸エチル（１０す、トル）で洗浄し、合一した酢酸エチル溶液を直接次の段階に 使用した。

参考実施例４ 参考実施例３からの酢酸エチル中の３−（ンアノメチリジン）キヌク１ルンの溶 液を、酢酸エチル（１０リツトル）中の活性炭（０，６ｋ　ｇ）上の１０％ノく ラジウムのスラリーに添加した。水素を反応容器に導入し、圧力を２０１）Ｓ　 ｉにセットした。該混合物を撹拌し、反応完了が確認されるまで温度を３０℃以 下に維持した。（反応完了までにさらなる量の触媒が必要かもしれない。）　触 媒を濾過１＝より除去し、＃適法を酢酸エチル（１ｘ３０リンドルおよび］Ｘ３ ５リンドル）で洗浄した。溶液を濃縮し、無水硫酸ナトｌＪ７ム（１ｋｇ）で乾 燥し、濾過し、濃縮して油状物質を得、２ノ＼ノチに分けて窒素雰囲気下で減圧 ア留した。（１０９°Ｃ１０４トーｌし〜１０８°Ｃ，０，３５トーｌしの範囲 で１．９４ｋｇを集めｔ二）（１，１２’Ｃ，０，４ト一ル〜１１０℃、０４ト ールの範囲で２．１１ｋｇを集めた。）実施例２ 乾テトラヒドロフラノ（６５リツトル）中のカリウム【−ブトキッド（３，０２ ４ｋｇ：２６．９５ｍｏｌ＞の懸濁液（撹拌されている）に、乾テトラヒドロフ ラノ（６す、トル）中の３−（ノアツメチル）キヌクリ７ノ（参考実施例４．１ ９ｋｇ、１２．６５ｍｏｌ）の溶液を添加し、これを乾テトラヒドロフラノ（０ ５リツトル）でｄ先い込んだ。得られた反応混合物を４°Ｃて冷却し、亜硝酸イ ソアミル（１゜９６４ｋｇ、１６．７６ｍｏｌ）を４５分かけて添加し、その間 、ａ度を２８℃以下に維持した。該反応混合物をθ°ＣＩ：冷却し、ツメチルス ルホキッド（３２すｌトル）で希釈し、この溶液にツメチルスルホキッド（５５ リツトル）中のｐ−トルエンスルホン酸メチル（４，３１ｋｇ、２３．１ｍｏｌ ）の溶液を添加した。添加中は１度を１８ないし３６℃に維持した。ｐ−トルエ ンスルホン酸メチルをさらにツメチルスルホキッド（１リツトル）で洗い込み、 該反応物をさらに１時間撹拌し、ついで、３０°Ｃ以下において、５５％炭酸カ リウム水溶液（６５リツトル）を添加することにより反応停止した。反応混合物 を酢酸エチル（３ｘ２６リノトル）で抽出し、合一した酢酸エチル抽出物を５％ 炭酸カリウム溶液（４Ｘ６．５リツトル）、ついで炭酸カリウム飽和水溶液（２ ｘ６．５リツトル）で洗浄し、缶水炭酸カリウム（９ｋ　ｇ）で乾燥し、濾過し 、濃縮して油状物質（２，０９７ｋｇ）を得た。

参考実施例５ ヘリウム雰囲気下で水浴で冷却されているカリウムｔｅｒｔ−ブトキッド溶液（ ｉ！拌されている）（↑　ＯＭＴＨＦ溶液を４．Ｑｍｌ）１．ｍ、ＴＨＦ（３ｍ ｌ）中のノエチルノアノメチルホスホネート（７０４ｍｇ、３．９８ｍｍｏ　ｌ ）を滴下した。添加終了後１．容器を一３０℃に冷却し、ＴＨＦ　（３ｍｌ）中 の３−キヌクリノノン（５３０ｍｇ１．２４ｍｍｏ　Ｉ）を滴下した。混合物を 周囲温度で１８時間撹拌し、ＨｚＯ（７ｍｌ）で希訳し、７１１ＨＣＩてｐＨを １に合わせ、ついて、該混合物をエーテル（Ａ２）で抽出した。水層をＫ　２　 ＣＯ３固体てアルカリ性にし、酢酸エチルで完全に抽出した。合一した酢酸エチ ル抽出物をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏｔで乾燥し、濾過し、ｌ１ｉＥ王乾固して粗生成物を 薄く着色した油状物質（５６９，９ｍｇ）として得た。ＪＴ’Ｍ質をカラムクロ マトグラフィー（ノリ力ゲル、ＣＨＣｈ／ＣＨ＋Ｏ）（２０：　１ｖ／〜て溶離 ）により情シした。

フロントページの続き （７２）発明者　キタリンガム、ジョンイギリス国エセックス・シーエム１９・ ５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバ−・ロード（番地の 表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファ−マシューティカルズ

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１は ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｒは２ないし４、ｓは１または２、ｔは０または１）を意味し； Ｒ２は基ＯＲ４（ここにＲ４はＣ１〜４アルキルＣ２〜４アルケニルまたはＣ２ 〜４アルキニル）であるかあるいは基ＯＣＯＲ５（ここにＲ５は水素またはＲ４ ）であって；Ｒ３はＣＮを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造法であって、式（ＩＩ） ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ１′はＲ１またはそれに 変換できる基であって、Ｒ３′は電子吸引基を意味する］ で示される化合物をニトロソ化し、ついで、生じた＝ＮＯＨ基を＝ＮＲ２（ここ にＲ２は式（Ｉ）において定義したのと同じ）に変換し、Ｒ１′およびＲ３′が Ｒ１およびＲ３以外である場合に、Ｒ１′およびＲ３′をＲ１およびＲ３に変換 し、ついで、所望により医薬上許容される塩を形成させることからなる製造法。
2. ２．（ｒ，ｓ，ｔ）が（２，２，０）であって、Ｒ２がメトキシである請求項１ 記載の方法。
3. ３．Ｒ３′がＣＮである前記いずれかの請求項に記載の方法。
4. ４．ニトロソ化剤がアルキルニトリルである前記いずれかの請求項に記載の方法 。
5. ５．ニトロソ化剤がイソアミルニトリルである請求項４記載の方法。
6. ６．式（Ｉ）の化合物の異なる立体異性体の形態を、別々に分離する前記いずれ かの請求項に記載の方法。
7. ７．式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、Ｒ１′およびＲ３′は請 求項１で定義したのと同じ］で示される化合物の製造法であって、 式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ１′およびＲ３′は式（ ＩＩＩ）についての定義に同じ〕で示される化合物をニトロン化し、ついで、Ｒ １′およびＲ３′がＲ１およびＲ３以外の場合に、Ｒ１′およびＲ３′をＲ１お よびＲ３に変換し、ついで、所望により塩を形成することからなる製造法。
8. ８．（ｒ，ｓ，ｔ）が（２，２，０）であって、Ｒ３′がＣＮである請求項７記 載の方法。
9. ９．ニトロン化剤がアルキルニトリルである請求項７または８記載の方法。
10. １０．ニトロン化剤がイソアミルニトリルである請求項７ないし９いずれかに記 載の方法。