JPH0737460B2 - ピラノインドリジン誘導体及びその製造法 - Google Patents
ピラノインドリジン誘導体及びその製造法Info
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- JPH0737460B2 JPH0737460B2 JP61250095A JP25009586A JPH0737460B2 JP H0737460 B2 JPH0737460 B2 JP H0737460B2 JP 61250095 A JP61250095 A JP 61250095A JP 25009586 A JP25009586 A JP 25009586A JP H0737460 B2 JPH0737460 B2 JP H0737460B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D493/14—Ortho-condensed systems
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なピラノインドリジン誘導体、更に詳細に
は、抗癌作用を有するカンプトテシン誘導体の合成中間
体として有用な次式（Ｉ） （式中、Ｒは水素原子又は水酸基を、ＱはＣ＝Ｏ又は を示す。ただしＲが水素原子でＱがＣ＝Ｏである場合
を除く。） で表わされるピラノインドリジン誘導体に関する。
は、抗癌作用を有するカンプトテシン誘導体の合成中間
体として有用な次式（Ｉ） （式中、Ｒは水素原子又は水酸基を、ＱはＣ＝Ｏ又は を示す。ただしＲが水素原子でＱがＣ＝Ｏである場合
を除く。） で表わされるピラノインドリジン誘導体に関する。
従来、次の式（II）又は（III） で表わされるカンプトテシン誘導体が優れた抗癌作用を
有することが知られており（特開昭58-39683号、Tetrah
edron37,1047（1981））、該化合物を有利に合成するた
めの合成中間体の提供が望まれていた。
有することが知られており（特開昭58-39683号、Tetrah
edron37,1047（1981））、該化合物を有利に合成するた
めの合成中間体の提供が望まれていた。
また、次の式（IV＊） で表わされる天然型カンプトテシンは、その20位の立体
配位がＳ配位であることが知られており、従つて、Ｓ配
位を有する天然型カンプトテシンあるいはその誘導体を
有利に製造しうる合成中間体の提供が望まれていた。
配位がＳ配位であることが知られており、従つて、Ｓ配
位を有する天然型カンプトテシンあるいはその誘導体を
有利に製造しうる合成中間体の提供が望まれていた。
本発明者は、かかるカンプトテシン誘導体を有利に製造
すべく種々研究を行つた結果、今回本発明者によつて初
めて合成された、式（Ｉ）で表わされるピラノインドリ
ジン誘導体から工業的有利に上記カンプトテシン誘導体
を誘導できることを見出し、本発明を完成した。
すべく種々研究を行つた結果、今回本発明者によつて初
めて合成された、式（Ｉ）で表わされるピラノインドリ
ジン誘導体から工業的有利に上記カンプトテシン誘導体
を誘導できることを見出し、本発明を完成した。
また、化合物（Ｉ）のうち、４位の立体配位がＳである
次の式（I*） （式中、Ｑ及びＲは前記した意味を有する） で表わされるピラノイドリジン誘導体からは天然型カン
プトテシンが容易に誘導できることを見出し本発明を完
成した。
次の式（I*） （式中、Ｑ及びＲは前記した意味を有する） で表わされるピラノイドリジン誘導体からは天然型カン
プトテシンが容易に誘導できることを見出し本発明を完
成した。
したがつて、本発明の目的は、上記式（Ｉ）で表わされ
る抗癌性物質の合成中間体として有用なピラノインドリ
ジン誘導体を提供するものである。
る抗癌性物質の合成中間体として有用なピラノインドリ
ジン誘導体を提供するものである。
また、本発明の他の目的は、上記式（I*）で表わされる
ピラノインドリジン誘導体を提供するものである。
ピラノインドリジン誘導体を提供するものである。
更に、本発明の他の目的はこれらピラノインドリジン誘
導体の製造法を提供するものである。
導体の製造法を提供するものである。
本発明化合物（Ｉ）は、一般には例えば次の反応式に従
い、化合物（Ｖ）を閉環せしめて本発明化合物（Ia）と
なすこと、該化合物（Ia）を酸化して本発明化合物（I
b）を得ること及び化合物（Ib）を脱ケタール反応に付
すことにより調製される。
い、化合物（Ｖ）を閉環せしめて本発明化合物（Ia）と
なすこと、該化合物（Ia）を酸化して本発明化合物（I
b）を得ること及び化合物（Ib）を脱ケタール反応に付
すことにより調製される。
すなわち、エチル ６−〔（アセトキシ）メチル〕−α
−エチル−1,1−エチレンジオキシ−５−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロインドリジン−７−アセテート
（Ｖ）〔エム・シー・ワナイ（M.C.Wani）ら、ジヤーナ
ル・オブ・メデイシナル・ケミストリイ（J.Med.Che
m.）23,554（1980）〕を、水酸化リチウム、水酸化ナト
リウム又は水酸化カリウム等を用い調整したアルカリ性
溶媒中で加水分解後、酢酸、塩酸又は硫酸等を用いて調
整した酸性溶媒中で処理することにより式（Ia）の化合
物〔式（Ｉ）においてＲ＝Ｈ、 を得ることができる。溶媒としては、反応に不活性な溶
媒であれば特に制限はなく、例えばメタノール等のアル
コール類、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド等
が使用される。この化合物（Ia）は、N,N−ジメチルホ
ルムアミド等の反応に不活性な溶媒に溶解し、これに酢
酸第二銅、塩化第二銅等の存在下またはアルカリ金属ア
ルコラートおよび亜リン酸トリアルキルもしくは亜リン
酸トリアリールの存在下で酸素ガスを導入することによ
り、水酸基を有する式（Ib）の化合物〔式（Ｉ）におい
てＲ＝OH、 に導くことができる。更に、この式（Ib）の化合物を塩
酸、硫酸等を用いて調製した酸性溶媒中で脱ケタール化
を行なうと、ケトン基を有する（Ic）の化合物〔式
（Ｉ）におけるＲ＝OH、Ｑ＝Ｃ＝Ｏ〕を得ることがで
きる。なお、式（Ia）の化合物は、水酸基を導入するこ
となく、上記と同様にして脱ケタール化を行なえば、公
知化合物である４−エチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピラ
ノ〔3,4−ｆ〕インドリジン−3,6,10（4H）−トリオン
〔式（Ｉ）におけるＲ＝Ｈ、Ｑ＝Ｃ＝Ｏ〕に導くこと
ができる。
−エチル−1,1−エチレンジオキシ−５−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロインドリジン−７−アセテート
（Ｖ）〔エム・シー・ワナイ（M.C.Wani）ら、ジヤーナ
ル・オブ・メデイシナル・ケミストリイ（J.Med.Che
m.）23,554（1980）〕を、水酸化リチウム、水酸化ナト
リウム又は水酸化カリウム等を用い調整したアルカリ性
溶媒中で加水分解後、酢酸、塩酸又は硫酸等を用いて調
整した酸性溶媒中で処理することにより式（Ia）の化合
物〔式（Ｉ）においてＲ＝Ｈ、 を得ることができる。溶媒としては、反応に不活性な溶
媒であれば特に制限はなく、例えばメタノール等のアル
コール類、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド等
が使用される。この化合物（Ia）は、N,N−ジメチルホ
ルムアミド等の反応に不活性な溶媒に溶解し、これに酢
酸第二銅、塩化第二銅等の存在下またはアルカリ金属ア
ルコラートおよび亜リン酸トリアルキルもしくは亜リン
酸トリアリールの存在下で酸素ガスを導入することによ
り、水酸基を有する式（Ib）の化合物〔式（Ｉ）におい
てＲ＝OH、 に導くことができる。更に、この式（Ib）の化合物を塩
酸、硫酸等を用いて調製した酸性溶媒中で脱ケタール化
を行なうと、ケトン基を有する（Ic）の化合物〔式
（Ｉ）におけるＲ＝OH、Ｑ＝Ｃ＝Ｏ〕を得ることがで
きる。なお、式（Ia）の化合物は、水酸基を導入するこ
となく、上記と同様にして脱ケタール化を行なえば、公
知化合物である４−エチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピラ
ノ〔3,4−ｆ〕インドリジン−3,6,10（4H）−トリオン
〔式（Ｉ）におけるＲ＝Ｈ、Ｑ＝Ｃ＝Ｏ〕に導くこと
ができる。
また、立体配位がＳであるピラノインドリジン誘導体
（I*）は、好ましくは例えば次の方法により製造され
る。
（I*）は、好ましくは例えば次の方法により製造され
る。
方法1: ピラノインドリジン誘導体（I*）中、ＱがＯ＝で表わ
されるもの〔化合物（I*ｃ）〕は、次の式に従い前記の
化合物（Ib）と、（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジル
アミンあるいは（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルア
ミンを反応せしめ、得られたジアステレオマーの混合物
から式（VI）又は（VII）で示される化合物を分離し、
これを酸処理することにより製造することができる。
されるもの〔化合物（I*ｃ）〕は、次の式に従い前記の
化合物（Ib）と、（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジル
アミンあるいは（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルア
ミンを反応せしめ、得られたジアステレオマーの混合物
から式（VI）又は（VII）で示される化合物を分離し、
これを酸処理することにより製造することができる。
すなわち、まず、化合物（Ib）を窒素気流下（Ｒ）−
（＋）−α−メチルベンジルアミンあるいは（Ｓ）−
（−）−α−メチルベンジルアミンと約20〜約200℃の
温度で反応させ２種のジアステレオマーの混合物である
化合物（VIII）あるいは化合物（IX）を得る。次いでこ
の混合物を分別結晶等の常法に従つて分離すれば、ジア
ステレオマー（VI）あるいはジアステレオマー（VII）
が得られる。結晶化及び再結晶に好適な溶媒としては、
例えばジクロルメタン、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、イソ
プロピルアルコール等が挙げられる。このジアステレオ
マーの分離は、１〜２回の再結晶でほぼ完全に行なうこ
とができ、また回収率も良好である。斯くして得られた
ジアステレオマー（VI）あるいはジアステレオマー（VI
I）を、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸を用いて
調整した酸性溶媒中で処理すれば、アミドの加水分解、
ラクトン化及び脱ケタール化が一挙に進行し、目的とす
る光学活性な本発明化合物（I*ｃ）が得られる。
（＋）−α−メチルベンジルアミンあるいは（Ｓ）−
（−）−α−メチルベンジルアミンと約20〜約200℃の
温度で反応させ２種のジアステレオマーの混合物である
化合物（VIII）あるいは化合物（IX）を得る。次いでこ
の混合物を分別結晶等の常法に従つて分離すれば、ジア
ステレオマー（VI）あるいはジアステレオマー（VII）
が得られる。結晶化及び再結晶に好適な溶媒としては、
例えばジクロルメタン、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、イソ
プロピルアルコール等が挙げられる。このジアステレオ
マーの分離は、１〜２回の再結晶でほぼ完全に行なうこ
とができ、また回収率も良好である。斯くして得られた
ジアステレオマー（VI）あるいはジアステレオマー（VI
I）を、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸を用いて
調整した酸性溶媒中で処理すれば、アミドの加水分解、
ラクトン化及び脱ケタール化が一挙に進行し、目的とす
る光学活性な本発明化合物（I*ｃ）が得られる。
方法2: ピラノインドリジン誘導体（I*）中、Ｑが で表わされるもの〔化合物（I*ｂ）〕は、次の反応式に
従い式（Ｘ）で表わされる化合物から導かれる。
従い式（Ｘ）で表わされる化合物から導かれる。
（式中、Ｘはハロゲン原子を、Tsはｐ−トルエンスルホ
ニル基を表わす） 本製造法は、前記化学反応式で示したように、ハロゲン
化反応、置換反応、エチル化反応、還元反応、ニトロソ
経由転移反応および閉環反応とからなる。以下にそれぞ
れの反応を説明する。
ニル基を表わす） 本製造法は、前記化学反応式で示したように、ハロゲン
化反応、置換反応、エチル化反応、還元反応、ニトロソ
経由転移反応および閉環反応とからなる。以下にそれぞ
れの反応を説明する。
ハロゲン化反応： エチル ６−シアノ−1,1−（エチレンジオキシ）−５
−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロインドリジン−７−
アセテート（Ｘ）〔ジヤーナル・オブ・メデイシナル・
ケミストリイ（J.Med.Chem.）23,554（1980）〕を水素
化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド等の塩基と1,2
−ジメトキシエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の
反応に関与しない溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中で
処理したのち、臭素あるいは塩素等のハロゲンを加える
ことにより、式（XI）の化合物を製造することができ
る。反応は通常０〜100℃、好ましくは30〜80℃で、10
分間〜15時間、好ましくは20分間〜５時間で行われる。
−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロインドリジン−７−
アセテート（Ｘ）〔ジヤーナル・オブ・メデイシナル・
ケミストリイ（J.Med.Chem.）23,554（1980）〕を水素
化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド等の塩基と1,2
−ジメトキシエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の
反応に関与しない溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中で
処理したのち、臭素あるいは塩素等のハロゲンを加える
ことにより、式（XI）の化合物を製造することができ
る。反応は通常０〜100℃、好ましくは30〜80℃で、10
分間〜15時間、好ましくは20分間〜５時間で行われる。
置換反応； 式（XI）の化合物を、N,N−ジメチルホルムアミドまた
は、N,N−ジメチルアセトアミド等の反応に関与しない
溶媒中、（Ｒ）−Ｎ−トシルプロリンのナトリウムある
いはカリウム等のアルカリ金属塩と反応させることによ
り式（XII）の化合物を製造することができる。反応は
通常20〜100℃、好ましくは50〜80℃で、５分間〜５時
間、好ましくは10分間〜１時間で行われる。
は、N,N−ジメチルアセトアミド等の反応に関与しない
溶媒中、（Ｒ）−Ｎ−トシルプロリンのナトリウムある
いはカリウム等のアルカリ金属塩と反応させることによ
り式（XII）の化合物を製造することができる。反応は
通常20〜100℃、好ましくは50〜80℃で、５分間〜５時
間、好ましくは10分間〜１時間で行われる。
エチル化反応： 式（XII）の化合物を、水素化ナトリウム、カリウムｔ
−ブトキシド等の塩基とN,N−ジメチルホルムアミド、
1,2−ジメトキシエタン等の反応に関与しない溶媒中
で、反応させたのち、ヨウ化エチル、ジエチル硫酸等の
エチル化剤を加えることにより式（XIII）の化合物を製
造することができる。反応は通常−20〜50℃、好ましく
は０〜30℃で、10分間〜15時間、好ましくは30分間〜５
時間で行われる。
−ブトキシド等の塩基とN,N−ジメチルホルムアミド、
1,2−ジメトキシエタン等の反応に関与しない溶媒中
で、反応させたのち、ヨウ化エチル、ジエチル硫酸等の
エチル化剤を加えることにより式（XIII）の化合物を製
造することができる。反応は通常−20〜50℃、好ましく
は０〜30℃で、10分間〜15時間、好ましくは30分間〜５
時間で行われる。
還元反応： 式（XIII）の化合物を、無水酢酸の存在下水素気流中
で、ラネーニツケルを用い、要すればタングステンラン
プを照射しながら反応させることにより表（XIV）の化
合物を製造することができる。反応は通常10〜100℃、
好ましくは20〜60℃で、10分間〜８時間、好ましくは30
分間〜５時間で行われる。
で、ラネーニツケルを用い、要すればタングステンラン
プを照射しながら反応させることにより表（XIV）の化
合物を製造することができる。反応は通常10〜100℃、
好ましくは20〜60℃で、10分間〜８時間、好ましくは30
分間〜５時間で行われる。
ニトロソ経由転移反応： 式（XIV）の化合物を、無水酢酸および酢酸の混合溶媒
中で亜硝酸ナトリウム等のニトロソ化剤と、０〜50℃、
好ましくは０〜30℃で、30分間〜15時間、好ましくは１
時間〜５時間反応させ、次いで得られるニトロソ体を50
〜120℃、好ましくは60〜90℃で、30分間〜12時間、好
ましくは１時間〜５時間加熱攪拌することにより式（X
V）の化合物を製造することができる。
中で亜硝酸ナトリウム等のニトロソ化剤と、０〜50℃、
好ましくは０〜30℃で、30分間〜15時間、好ましくは１
時間〜５時間反応させ、次いで得られるニトロソ体を50
〜120℃、好ましくは60〜90℃で、30分間〜12時間、好
ましくは１時間〜５時間加熱攪拌することにより式（X
V）の化合物を製造することができる。
閉環反応： 式（XV）の化合物を、エタノール等のアルコール類、ジ
オキサン等の反応に関与しない溶媒中で、水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等のアルカリ
水溶液で加水分解後、酢酸、クエン酸又は塩酸等を用い
て調整した酸性溶媒中で処理することにより式（I*ｂ）
の化合物を製造することができる。加水分解は、０〜50
℃、好ましくは20〜40℃で、５分間〜５時間、好ましく
は10分間〜３時間で行なわれ、酸性溶媒中での反応は、
０〜70℃、好ましくは10〜40℃で、１時間〜72時間、好
ましくは12〜24時間で行なわれる。
オキサン等の反応に関与しない溶媒中で、水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等のアルカリ
水溶液で加水分解後、酢酸、クエン酸又は塩酸等を用い
て調整した酸性溶媒中で処理することにより式（I*ｂ）
の化合物を製造することができる。加水分解は、０〜50
℃、好ましくは20〜40℃で、５分間〜５時間、好ましく
は10分間〜３時間で行なわれ、酸性溶媒中での反応は、
０〜70℃、好ましくは10〜40℃で、１時間〜72時間、好
ましくは12〜24時間で行なわれる。
脱ケタール反応： 化合物（Ib）の脱ケタール反応と同様に処理することに
より化合物（I*ｂ）から化合物（I*ｃ）を製造すること
ができる。
より化合物（I*ｂ）から化合物（I*ｃ）を製造すること
ができる。
斯くして得られる本発明化合物（Ｉ）は、例えば次の反
応式に従つて、Ｎ−（ｏ−アミノベンジリデン）−ｐ−
トルイジン（XVI）あるいは２−アミノ−４−メトキシ
プロピオフエノン（XVII）と縮合させることにより、抗
癌作用を有するカンプトテシン（Ｖ）あるいは前記特開
昭58-39683号公報に記載のカンプトテシン誘導体（II）
へ、更にこれを脱メチル化して化合物（III）に導くこ
とができる。
応式に従つて、Ｎ−（ｏ−アミノベンジリデン）−ｐ−
トルイジン（XVI）あるいは２−アミノ−４−メトキシ
プロピオフエノン（XVII）と縮合させることにより、抗
癌作用を有するカンプトテシン（Ｖ）あるいは前記特開
昭58-39683号公報に記載のカンプトテシン誘導体（II）
へ、更にこれを脱メチル化して化合物（III）に導くこ
とができる。
すなわち、本発明化合物（Ib）をトリフルオロ酢酸、塩
酸、硫酸等の酸を用いて調製した酸性溶媒中で処理して
得た本発明化合物（Ic）をフリードレンダー反応と呼称
される反応において用いられる条件で、式（XVI）ある
いは式（XVII）の化合物と縮合させると天然型カンプト
テシン（IV）あるいはその誘導体（II）に導くことがで
き、更にこれを脱メチル化して化合物（III）が得られ
る。縮合は、例えば、トルエン、ベンゼン等の反応に不
活性な溶媒中で、ｐ−トルエンスルホン酸等の存在下、
デイーンスターク装置を付けて加熱還流することにより
行なうことができる。又、脱メチル化反応は、例えばト
ルエン、ベンゼン等の反応に不活性な溶媒中で塩化アル
ミニウム、臭化アルミニウム等の存在下あるいは臭化水
素酸溶液中で加熱還流することにより行なうことができ
る。
酸、硫酸等の酸を用いて調製した酸性溶媒中で処理して
得た本発明化合物（Ic）をフリードレンダー反応と呼称
される反応において用いられる条件で、式（XVI）ある
いは式（XVII）の化合物と縮合させると天然型カンプト
テシン（IV）あるいはその誘導体（II）に導くことがで
き、更にこれを脱メチル化して化合物（III）が得られ
る。縮合は、例えば、トルエン、ベンゼン等の反応に不
活性な溶媒中で、ｐ−トルエンスルホン酸等の存在下、
デイーンスターク装置を付けて加熱還流することにより
行なうことができる。又、脱メチル化反応は、例えばト
ルエン、ベンゼン等の反応に不活性な溶媒中で塩化アル
ミニウム、臭化アルミニウム等の存在下あるいは臭化水
素酸溶液中で加熱還流することにより行なうことができ
る。
なお、カンプトテシン等を製造するための出発原料とし
て、式（I*）のピラノイドリジン誘導体を用いれば、そ
れぞれ下式に示される天然型カンプトテシン（IV*）並
びに天然型カンプトテシン誘導体（II*）及び（III*）
が得られ、より優れた効果が期待される。
て、式（I*）のピラノイドリジン誘導体を用いれば、そ
れぞれ下式に示される天然型カンプトテシン（IV*）並
びに天然型カンプトテシン誘導体（II*）及び（III*）
が得られ、より優れた効果が期待される。
〔実施例〕 次に実施例及び参考例を挙げ、本発明を更に詳しく説明
する。
する。
実施例１ ４−エチル−6,6−（エチレンジオキシ）−7,8−ジヒド
ロ−1H−ピラノ〔3,4−ｆ〕インドリジン−3,10（4H）
−ジオン（Ia）： エチル６−〔（アセトキシ）メチル〕−α−エチル−1,
1−（エチレンジオキシ）−５−オキソ−1,2,3,5−テト
ラハイドロインドリジン−７−酢酸（Ｖ）759mgをメタ
ノール15mlに溶解し、これに水5ml、次いで水酸化リチ
ウム（１水和物）420mgを加え、室温にて２時間攪拌す
る。メタノールを留去後、残渣に氷水約10ml、次いで酢
酸1.5mlを加えた後、室温にて22時間攪拌する。
ロ−1H−ピラノ〔3,4−ｆ〕インドリジン−3,10（4H）
−ジオン（Ia）： エチル６−〔（アセトキシ）メチル〕−α−エチル−1,
1−（エチレンジオキシ）−５−オキソ−1,2,3,5−テト
ラハイドロインドリジン−７−酢酸（Ｖ）759mgをメタ
ノール15mlに溶解し、これに水5ml、次いで水酸化リチ
ウム（１水和物）420mgを加え、室温にて２時間攪拌す
る。メタノールを留去後、残渣に氷水約10ml、次いで酢
酸1.5mlを加えた後、室温にて22時間攪拌する。
ジクロルメタンで抽出し、水洗後無水芒硝で乾燥する。
溶媒を留去し、残渣をジクロルメタンとｎ−ヘキサンか
ら再結晶すると、無色結晶の標記化合物535mgを得る。
溶媒を留去し、残渣をジクロルメタンとｎ−ヘキサンか
ら再結晶すると、無色結晶の標記化合物535mgを得る。
融点:130〜131℃ NMR（CDCl3中）δ:1.01（3H,t,J＝7Hz,CH3−）,1.95（2
H,m,−CH2CH3）,2.37（2H,t,J＝7Hz,C7−Ｈ）,3.43（1
H,t,J＝6Hz,C4−Ｈ）,4.12（6H,m,−Ｏ−CH2CH2−Ｏ−
とC8−Ｈ）,5.27（2H,ABq,J＝17Hz,C1−Ｈ）,6.11（1H,
s,C5−Ｈ） 元素分析 C15H17NO5に対して 計算値 C,61.85;H,5.88;N,4.81 実測値 C,61.71;H,5.85;N,4.79 実施例２ ４−エチル−6,6−（エチレンジオキシ）−7,8−ジヒド
ロ−４−ハイドロキシ−1H−ピラノ〔3,4−ｆ〕インド
リジン−3,10（4H）−ジオン（Ib）： 実施例１で得た化合物（Ia）300mg,酢酸第二銅352mg及
び50％ジメチルアミン50μｌをN,N−ジメチルホルムア
ミド15mlに溶解し、室温にて酸素ガスを導入しながら１
時間攪拌する。溶媒を留去した後、残渣をジクロルメタ
ンに溶解し、水洗する。有機層を無水芒硝で乾燥後、溶
媒を留去し、残渣をシリカゲル（7g）を担体とするカラ
ムクトマトグラフイーに付す。ベンゼン：酢酸エチル＝
1:1の流分より得た黄色油状物をジクロルメタンとｎ−
ヘキサンから再結晶すると、無色針状の標記化合物135m
gを得る。
H,m,−CH2CH3）,2.37（2H,t,J＝7Hz,C7−Ｈ）,3.43（1
H,t,J＝6Hz,C4−Ｈ）,4.12（6H,m,−Ｏ−CH2CH2−Ｏ−
とC8−Ｈ）,5.27（2H,ABq,J＝17Hz,C1−Ｈ）,6.11（1H,
s,C5−Ｈ） 元素分析 C15H17NO5に対して 計算値 C,61.85;H,5.88;N,4.81 実測値 C,61.71;H,5.85;N,4.79 実施例２ ４−エチル−6,6−（エチレンジオキシ）−7,8−ジヒド
ロ−４−ハイドロキシ−1H−ピラノ〔3,4−ｆ〕インド
リジン−3,10（4H）−ジオン（Ib）： 実施例１で得た化合物（Ia）300mg,酢酸第二銅352mg及
び50％ジメチルアミン50μｌをN,N−ジメチルホルムア
ミド15mlに溶解し、室温にて酸素ガスを導入しながら１
時間攪拌する。溶媒を留去した後、残渣をジクロルメタ
ンに溶解し、水洗する。有機層を無水芒硝で乾燥後、溶
媒を留去し、残渣をシリカゲル（7g）を担体とするカラ
ムクトマトグラフイーに付す。ベンゼン：酢酸エチル＝
1:1の流分より得た黄色油状物をジクロルメタンとｎ−
ヘキサンから再結晶すると、無色針状の標記化合物135m
gを得る。
融点:180〜181℃ NMR（CDCl3中）δ:0.96（3H,t,J＝7Hz,CH3）,1.77（2H,
q,J＝7Hz,CH3CH2−）,2.38（2H,t,J＝7Hz,C7−Ｈ）,4.1
2（6H,m,−OCH2CH2−Ｏ−とC8−Ｈ）,5.30（2H,ABq,J＝
16Hz,C1−Ｈ）,6.53（1H,s,C5−Ｈ） 元素分析 C15H17NO6に対して 計算値 C,58.63;H,5.58;N,4.56 実測値 C,58.56;H,5.57;N,4.56 実施例３ ４−エチル−6,6−（エチレンジオキシ）−7,8−ジヒド
ロ−４−ハイドロキシ−1H−ピラノ〔3,4−ｆ〕インド
リジン−3,10（4H）−ジオン（Ib）： 実施例１で得た化合物（Ia）9.96gをN,N−ジメチルホル
ムアミド200mlに溶解し、−40℃にてカリウムtert−ブ
トキシド5.01gを加え、20分間攪拌する。亜リン酸トリ
エチルを21ml加え、酸素ガスを導入しながら２時間30分
攪拌する。さらに濃塩酸6mlを加えpHを１とし20分間攪
拌した後、濃アンモニア水2.5mlを加えpHを８とする。
溶媒を留去し、残渣をジクロルメタンに溶解し、水洗す
る。有機層を無水芒硝で乾燥後、溶媒を留去し、残渣に
ｎ−ヘキサンを加え攪拌する。不溶物を取し、ジクロ
ルメタンとｎ−ヘキサンから再結晶すると無色針状の標
記化合物8.10gを得る。
q,J＝7Hz,CH3CH2−）,2.38（2H,t,J＝7Hz,C7−Ｈ）,4.1
2（6H,m,−OCH2CH2−Ｏ−とC8−Ｈ）,5.30（2H,ABq,J＝
16Hz,C1−Ｈ）,6.53（1H,s,C5−Ｈ） 元素分析 C15H17NO6に対して 計算値 C,58.63;H,5.58;N,4.56 実測値 C,58.56;H,5.57;N,4.56 実施例３ ４−エチル−6,6−（エチレンジオキシ）−7,8−ジヒド
ロ−４−ハイドロキシ−1H−ピラノ〔3,4−ｆ〕インド
リジン−3,10（4H）−ジオン（Ib）： 実施例１で得た化合物（Ia）9.96gをN,N−ジメチルホル
ムアミド200mlに溶解し、−40℃にてカリウムtert−ブ
トキシド5.01gを加え、20分間攪拌する。亜リン酸トリ
エチルを21ml加え、酸素ガスを導入しながら２時間30分
攪拌する。さらに濃塩酸6mlを加えpHを１とし20分間攪
拌した後、濃アンモニア水2.5mlを加えpHを８とする。
溶媒を留去し、残渣をジクロルメタンに溶解し、水洗す
る。有機層を無水芒硝で乾燥後、溶媒を留去し、残渣に
ｎ−ヘキサンを加え攪拌する。不溶物を取し、ジクロ
ルメタンとｎ−ヘキサンから再結晶すると無色針状の標
記化合物8.10gを得る。
本物質の融点,NMR,IRは実施例２で得た化合物のそれと
一致した。
一致した。
実施例４ ４−エチル−7,8−ジヒドロ−４−ハイドロキシ−1H−
ピラノ〔3,4−ｆ〕インドリジン−3,6,10（4H）−トリ
オン（Ic）： 実施例２で得た化合物（Ib）500mgをアセトン15mlに溶
解し、２規定硫酸1mlを加えた後、室温にて５時間攪拌
する。アセトンを留去後、残渣をジクロメタンに溶解
し、水洗する。有機層を無水芒硝で乾燥後、溶媒を留去
する。残渣をエーテルから再結晶すれば、淡黄色粒状の
標記化合物260mgを得る。
ピラノ〔3,4−ｆ〕インドリジン−3,6,10（4H）−トリ
オン（Ic）： 実施例２で得た化合物（Ib）500mgをアセトン15mlに溶
解し、２規定硫酸1mlを加えた後、室温にて５時間攪拌
する。アセトンを留去後、残渣をジクロメタンに溶解
し、水洗する。有機層を無水芒硝で乾燥後、溶媒を留去
する。残渣をエーテルから再結晶すれば、淡黄色粒状の
標記化合物260mgを得る。
融点:193〜195℃（分解） NMR（CDCl3中）δ:0.96（3H,t,J＝7Hz,CH3）,1.80（2H,
q,J＝7Hz,CH3CH2−）,2.93（2H,t,J＝7Hz,C7−Ｈ）,4.3
0（2H,t,J＝7Hz,C8−Ｈ）,5.37（2H,ABq,J＝17Hz,C1−
Ｈ）,7.16（1H,s,C5−Ｈ） 元素分析 C13H13NO5に対して 計算値 C,59.31;H,4.98;N,5.32 実測値 C,59.19;H,5.15;N,5.19 実施例５ （１） （Ｓ）−α−エチル−1,1−（エチレンジオキ
シ）−α−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ
−〔（Ｒ）−１−フエニルエチル〕−５−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロインドリジン−７−アセタミド（V
I）： 実施例２で得た化合物（Ib）3gを（Ｒ）−（＋）−α−
メチルベンジルアミン5.9gに加え、窒素ガス気流下80℃
で20時間攪拌する。反応終了後ジクロルメタン200mlを
加え、10％クエン酸、水の順で洗浄し、無水芒硝で乾燥
後溶媒を留去する。残渣をシリカゲル（100g）を用いた
カラムクロマトで精製し、クロロホルム−メタノール
（98:2）の流分より3gの無色油状物を得る。これをジク
ロルメタンおよびｎ−ヘキサンを用いて結晶化させ2.7g
の無色結晶を得る。更にこの結晶を熱時ベンゼンに溶解
し一夜放置する。析出物を過により除き母液を濃縮乾
固し無色泡状物1.35gを得る。これをジクロルメタンお
よびｎ−ヘキサンを用いて結晶化させ、更にジクロルメ
タン−ｎ−ヘキサンを用いて２回再結晶を繰り返すこと
により無色鱗片状晶の標記化合物1.25gを得た。
q,J＝7Hz,CH3CH2−）,2.93（2H,t,J＝7Hz,C7−Ｈ）,4.3
0（2H,t,J＝7Hz,C8−Ｈ）,5.37（2H,ABq,J＝17Hz,C1−
Ｈ）,7.16（1H,s,C5−Ｈ） 元素分析 C13H13NO5に対して 計算値 C,59.31;H,4.98;N,5.32 実測値 C,59.19;H,5.15;N,5.19 実施例５ （１） （Ｓ）−α−エチル−1,1−（エチレンジオキ
シ）−α−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ
−〔（Ｒ）−１−フエニルエチル〕−５−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロインドリジン−７−アセタミド（V
I）： 実施例２で得た化合物（Ib）3gを（Ｒ）−（＋）−α−
メチルベンジルアミン5.9gに加え、窒素ガス気流下80℃
で20時間攪拌する。反応終了後ジクロルメタン200mlを
加え、10％クエン酸、水の順で洗浄し、無水芒硝で乾燥
後溶媒を留去する。残渣をシリカゲル（100g）を用いた
カラムクロマトで精製し、クロロホルム−メタノール
（98:2）の流分より3gの無色油状物を得る。これをジク
ロルメタンおよびｎ−ヘキサンを用いて結晶化させ2.7g
の無色結晶を得る。更にこの結晶を熱時ベンゼンに溶解
し一夜放置する。析出物を過により除き母液を濃縮乾
固し無色泡状物1.35gを得る。これをジクロルメタンお
よびｎ−ヘキサンを用いて結晶化させ、更にジクロルメ
タン−ｎ−ヘキサンを用いて２回再結晶を繰り返すこと
により無色鱗片状晶の標記化合物1.25gを得た。
融点:119〜120℃ NMR（CDCl3中）δ:0.99（3H,t,J＝7Hz,CH3CH2）,1.52
（3H,d,J＝7Hz,CH3CH−）,2.30（2H,t,J＝7Hz,C2−
Ｈ）,4.04（6H,m,−Ｏ−（CH2)2−Ｏ−，C3−Ｈ）,4.68
（2H,ABq,J＝12.5Hz,CH2OH）,5.07（1H,m,CHCH3）,6.60
（1H,s,C8−Ｈ）,7.29（5H,s,Ph） 元素分析 C23H28N2O4・3/4H2Oに対して 計算値 C,62.50;H,6.73;N,6.34 実測値 C,62.49;H,6.45;N,6.25 （２） （Ｓ）−４−エチル−7,8−ジヒドロ−４−ヒ
ドロキシ−1H−ピラノ〔3,4−ｆ〕インドリジン−3,6,1
0（4H）−トリオン（I*ｃ）： （１）で得た化合物（VI）815mgをジメトキシエタン15m
lに溶解し、これに2N−H2SO45mlを加える。この溶液を
窒素ガス気流下20時間加熱攪拌する。反応終了後ジクロ
ルメタン150mlを加え、水洗後有機層を無水芒硝で乾燥
し、溶媒を留去して得られる残渣をエタノールおよび石
油エーテルで結晶化させ315mgの標記化合物を無色針状
晶として得た。
（3H,d,J＝7Hz,CH3CH−）,2.30（2H,t,J＝7Hz,C2−
Ｈ）,4.04（6H,m,−Ｏ−（CH2)2−Ｏ−，C3−Ｈ）,4.68
（2H,ABq,J＝12.5Hz,CH2OH）,5.07（1H,m,CHCH3）,6.60
（1H,s,C8−Ｈ）,7.29（5H,s,Ph） 元素分析 C23H28N2O4・3/4H2Oに対して 計算値 C,62.50;H,6.73;N,6.34 実測値 C,62.49;H,6.45;N,6.25 （２） （Ｓ）−４−エチル−7,8−ジヒドロ−４−ヒ
ドロキシ−1H−ピラノ〔3,4−ｆ〕インドリジン−3,6,1
0（4H）−トリオン（I*ｃ）： （１）で得た化合物（VI）815mgをジメトキシエタン15m
lに溶解し、これに2N−H2SO45mlを加える。この溶液を
窒素ガス気流下20時間加熱攪拌する。反応終了後ジクロ
ルメタン150mlを加え、水洗後有機層を無水芒硝で乾燥
し、溶媒を留去して得られる残渣をエタノールおよび石
油エーテルで結晶化させ315mgの標記化合物を無色針状
晶として得た。
融点:176〜177℃（分解） 比旋光度：〔α〕D＋120.57°（Ｃ＝0.622,クロロホル
ム） NMR（CDCl3中）δ:0.98（3H,t,J＝7Hz,CH3CH2）,1.82
（2H,ABq,J＝7Hz,CH3CH2−）,2.96（2H,t,J＝7Hz,C7−
Ｈ）,3.71（1H,s,OH）,4.35（2H,t,J＝7Hz,C8−Ｈ）,5.
46（2H,ABq,J＝17Hz,C1−Ｈ）,7.23（1H,s,C5−Ｈ） 元素分析：C13H13NO5に対して 計算値 C,59.31;H,4.98;N,5.32 実測値 C,59.18;H,5.03;N,5.28 実施例６ （１） （Ｓ）−α−エチル−1,1−（エチレンジオキ
シ）−α−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ
−〔（Ｓ）−１−フエニルエチル〕−５−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロインドリジン−７−アセタミド（VI
I）： 実施例２で得た化合物（Ib）1gを、（Ｓ）−（−）−α
−メチルベンジルアミン3mlに加え窒素ガス気流下100℃
で18時間攪拌する。反応終了後ジクロルメタン150mlを
加え、10％クエン酸、水の順で洗浄し、無水芒硝で乾燥
後溶媒を留去する。残渣をシリカゲル（30g）を用いた
カラムクロマトで精製しクロロホルム−メタノール（9
8:2）の流分より1gの無色油状物を得る。これをジクロ
ルメタンおよびｎ−ヘキサンを用いて結晶化させ、取
することにより900mgの無色結晶を得る。得られた結晶
を熱時ベンゼンに溶解し一夜放置する。析出晶を取し
無色針状晶460mgを得、更にジクロルメタンおよびｎ−
ヘキサンを用いて再結晶し無色針状晶の標記化合物380m
gを得た。
ム） NMR（CDCl3中）δ:0.98（3H,t,J＝7Hz,CH3CH2）,1.82
（2H,ABq,J＝7Hz,CH3CH2−）,2.96（2H,t,J＝7Hz,C7−
Ｈ）,3.71（1H,s,OH）,4.35（2H,t,J＝7Hz,C8−Ｈ）,5.
46（2H,ABq,J＝17Hz,C1−Ｈ）,7.23（1H,s,C5−Ｈ） 元素分析：C13H13NO5に対して 計算値 C,59.31;H,4.98;N,5.32 実測値 C,59.18;H,5.03;N,5.28 実施例６ （１） （Ｓ）−α−エチル−1,1−（エチレンジオキ
シ）−α−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ
−〔（Ｓ）−１−フエニルエチル〕−５−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロインドリジン−７−アセタミド（VI
I）： 実施例２で得た化合物（Ib）1gを、（Ｓ）−（−）−α
−メチルベンジルアミン3mlに加え窒素ガス気流下100℃
で18時間攪拌する。反応終了後ジクロルメタン150mlを
加え、10％クエン酸、水の順で洗浄し、無水芒硝で乾燥
後溶媒を留去する。残渣をシリカゲル（30g）を用いた
カラムクロマトで精製しクロロホルム−メタノール（9
8:2）の流分より1gの無色油状物を得る。これをジクロ
ルメタンおよびｎ−ヘキサンを用いて結晶化させ、取
することにより900mgの無色結晶を得る。得られた結晶
を熱時ベンゼンに溶解し一夜放置する。析出晶を取し
無色針状晶460mgを得、更にジクロルメタンおよびｎ−
ヘキサンを用いて再結晶し無色針状晶の標記化合物380m
gを得た。
融点:115〜116℃ NMR（CDCl3中）δ:0.88（3H,t,J＝7Hz,CH3CH2−）,1.50
（3H,d,J＝7Hz,CH3CH−）,2.32（2H,t,J＝7Hz,C2−
Ｈ））,4.10（6H,m,−Ｏ−(CH2)2−O,C3−Ｈ）,4.88（2
H,ABq,J＝12.6Hz,CH2OH）,5.10（1H,m,CHCH3）,6.67（1
H,s,C8−Ｈ）,7.32（5H,s,Ph） 元素分析 C23H28N2O4・1/4H2Oに対して 計算値 C,63.80;H,6.63;N,6.47 実測値 C,63.51;H,6.69;N,6.45 （２） （Ｓ）−４−エチル−7,8−ジヒドロ−４−ヒ
ドロキシ−1H−ピラノ〔3,4−ｆ〕インドリジン−3,6,1
0（4H）−トリオン（I*ｃ）： （１）で得た化合物（VII）300mgを80％トリフルオル酢
酸溶液に溶解し、窒素ガス気流下室温にて２時間攪拌を
続ける。反応液を濃縮乾固して得られる残渣をシリカゲ
ル（10g）を用いたカラムクロマトで精製し、クロロホ
ルム−メタノール（98:2）流分より無色油状物を得る。
これをエタノールおよび石油エーテルを用いて結晶化さ
せ、無色針状晶の標記化合物170mgを得た。
（3H,d,J＝7Hz,CH3CH−）,2.32（2H,t,J＝7Hz,C2−
Ｈ））,4.10（6H,m,−Ｏ−(CH2)2−O,C3−Ｈ）,4.88（2
H,ABq,J＝12.6Hz,CH2OH）,5.10（1H,m,CHCH3）,6.67（1
H,s,C8−Ｈ）,7.32（5H,s,Ph） 元素分析 C23H28N2O4・1/4H2Oに対して 計算値 C,63.80;H,6.63;N,6.47 実測値 C,63.51;H,6.69;N,6.45 （２） （Ｓ）−４−エチル−7,8−ジヒドロ−４−ヒ
ドロキシ−1H−ピラノ〔3,4−ｆ〕インドリジン−3,6,1
0（4H）−トリオン（I*ｃ）： （１）で得た化合物（VII）300mgを80％トリフルオル酢
酸溶液に溶解し、窒素ガス気流下室温にて２時間攪拌を
続ける。反応液を濃縮乾固して得られる残渣をシリカゲ
ル（10g）を用いたカラムクロマトで精製し、クロロホ
ルム−メタノール（98:2）流分より無色油状物を得る。
これをエタノールおよび石油エーテルを用いて結晶化さ
せ、無色針状晶の標記化合物170mgを得た。
比旋光度：〔α〕D＋121.42°（Ｃ＝0.532、クロロホル
ム） 本物質の融点,NMR,IRは実施例５（２）で得た化合物の
それと完全に一致した。
ム） 本物質の融点,NMR,IRは実施例５（２）で得た化合物の
それと完全に一致した。
実施例７ （１） エチル α−ブロム−６−シアノ−1,1−（エ
チレンジオキシ）−５−オキソ−1,2,3,5−テトラヒド
ロインドリジン−７−アセテート（XI）： 化合物（Ｘ）3.04gを1,2−ジメトキシエタン60mlに溶解
し、これに60％NaH440mgを加えて80℃で10分間攪拌後、
反応液を室温にもどし、臭素0.77mlを加え２時間攪拌す
る。反応液を留去後、残渣をクロロホルムに溶解し、10
％クエン酸、10％Na2S2O3、水の順で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、濃縮する。残渣をクロロホルム−
エーテルで固化し、取して標記化合物3.72gを得た。
チレンジオキシ）−５−オキソ−1,2,3,5−テトラヒド
ロインドリジン−７−アセテート（XI）： 化合物（Ｘ）3.04gを1,2−ジメトキシエタン60mlに溶解
し、これに60％NaH440mgを加えて80℃で10分間攪拌後、
反応液を室温にもどし、臭素0.77mlを加え２時間攪拌す
る。反応液を留去後、残渣をクロロホルムに溶解し、10
％クエン酸、10％Na2S2O3、水の順で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、濃縮する。残渣をクロロホルム−
エーテルで固化し、取して標記化合物3.72gを得た。
融点:161〜163℃（分解） NMR（CDCl3中）δ:1.32（3H,t,J＝7Hz,−CH2CH3）,2.42
（2H,t,J＝7Hz,C2−Ｈ）,4.16（4H,s,−Ｏ−(CH2)2−Ｏ
−）,4.0〜4.5（4H,m,C3−H,−CH2CH3）,5.55（1H,s,−
CHBr−）,6.60（1H,s,C8−Ｈ） 元素分析 C15H15N2O5Brに対して 計算値（％） C,47.02;H,3.95;N,7.31 実測値（％） C,43.97;H,3.87;N,7.34 （２） エチル ６−シアノ−1,1−（エチレンジオキ
シ）−α−〔（Ｒ）−１−（ｐ−トルエンスルホニル）
ピロリジン−２−イルカルボニルオキシ〕−５−オキソ
−1,2,3,5−テトラヒドロインドリジン−７−アセテー
ト（XII）： （Ｒ）−Ｎ−トシルプロリン14.37gを、N,N−ジメチル
ホルムアミド50mlに溶解し、無水Na2CO31.91gを加え
る。窒素気流下、（１）で得た化合物（XI）9.35gを加
え、70℃にて１時間攪拌する。反応液を留去後、残渣を
クロロホルムに溶解し、水、５％NaHCO3、水にて順次洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮する。残
渣をシリカゲルカラムに付し、トルエン−酢酸エチル
（2:1）の混液で展開して目的物を含む留分を濃縮乾固
すると標記化合物13.0gを得た。
（2H,t,J＝7Hz,C2−Ｈ）,4.16（4H,s,−Ｏ−(CH2)2−Ｏ
−）,4.0〜4.5（4H,m,C3−H,−CH2CH3）,5.55（1H,s,−
CHBr−）,6.60（1H,s,C8−Ｈ） 元素分析 C15H15N2O5Brに対して 計算値（％） C,47.02;H,3.95;N,7.31 実測値（％） C,43.97;H,3.87;N,7.34 （２） エチル ６−シアノ−1,1−（エチレンジオキ
シ）−α−〔（Ｒ）−１−（ｐ−トルエンスルホニル）
ピロリジン−２−イルカルボニルオキシ〕−５−オキソ
−1,2,3,5−テトラヒドロインドリジン−７−アセテー
ト（XII）： （Ｒ）−Ｎ−トシルプロリン14.37gを、N,N−ジメチル
ホルムアミド50mlに溶解し、無水Na2CO31.91gを加え
る。窒素気流下、（１）で得た化合物（XI）9.35gを加
え、70℃にて１時間攪拌する。反応液を留去後、残渣を
クロロホルムに溶解し、水、５％NaHCO3、水にて順次洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮する。残
渣をシリカゲルカラムに付し、トルエン−酢酸エチル
（2:1）の混液で展開して目的物を含む留分を濃縮乾固
すると標記化合物13.0gを得た。
NMR（CDCl3中）δ:1.28,1.30（each 1.5H,each t,each
J＝7Hz,−CH2CH3）,1.5〜2.6（6H,m,C2−H,−CH2CH
2−）,2.43（3H,s,−CH3）,3.0〜3.8（2H,m,−CH2−）,
3.8〜4.6（9H,m,−Ｏ−(CH2)2−Ｏ−，−CH2CH3，C3−
H, 6.18,6.29（each 0.5H,each s）,6.61,6.64（each 0.5
H,each s,C8−Ｈ）,7.31（2H,d,J＝9Hz,Ph）,7.72（2H,
d,J＝9Hz,Ph） 元素分析 C27H29N3O9S・3/4H2Oに対して 計算値（％） C,55.42;H,5.25;N,7.18 実測値（％） C,55.44;H,4.99;N,7.30 （３） エチル （Ｓ）−６−シアノ−α−エチル−1,
1−（エチレンジオキシ）−α−〔（Ｒ）−１−（ｐ−
トルエンスルホニル）ピロリジン−２−イルカルボニル
オキシ〕−５−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロインド
リジン−７−アセテート（XIII）： （２）で得た化合物（XII）3.50gを無水N,N−ジメチル
ホルムアミド28mlに溶解し、60％NaH248mgを加え、室温
で１時間攪拌後、ヨウ化エチル5mlを加え室温で３時間
攪拌する。反応液を留去後、残渣をクロロホルムに溶解
し、10％クエン酸、水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付し、ベンゼン−酢酸エチル（3:1）の
混液で展開して、目的物を含む留分を濃縮する。残渣を
２−プロパノールで、結晶化して、標記化合物2.07gを
得た。
J＝7Hz,−CH2CH3）,1.5〜2.6（6H,m,C2−H,−CH2CH
2−）,2.43（3H,s,−CH3）,3.0〜3.8（2H,m,−CH2−）,
3.8〜4.6（9H,m,−Ｏ−(CH2)2−Ｏ−，−CH2CH3，C3−
H, 6.18,6.29（each 0.5H,each s）,6.61,6.64（each 0.5
H,each s,C8−Ｈ）,7.31（2H,d,J＝9Hz,Ph）,7.72（2H,
d,J＝9Hz,Ph） 元素分析 C27H29N3O9S・3/4H2Oに対して 計算値（％） C,55.42;H,5.25;N,7.18 実測値（％） C,55.44;H,4.99;N,7.30 （３） エチル （Ｓ）−６−シアノ−α−エチル−1,
1−（エチレンジオキシ）−α−〔（Ｒ）−１−（ｐ−
トルエンスルホニル）ピロリジン−２−イルカルボニル
オキシ〕−５−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロインド
リジン−７−アセテート（XIII）： （２）で得た化合物（XII）3.50gを無水N,N−ジメチル
ホルムアミド28mlに溶解し、60％NaH248mgを加え、室温
で１時間攪拌後、ヨウ化エチル5mlを加え室温で３時間
攪拌する。反応液を留去後、残渣をクロロホルムに溶解
し、10％クエン酸、水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付し、ベンゼン−酢酸エチル（3:1）の
混液で展開して、目的物を含む留分を濃縮する。残渣を
２−プロパノールで、結晶化して、標記化合物2.07gを
得た。
融点:75〜80℃ NMR（CDCl3中）δ:0.90（3H,t,J＝7Hz,−CH2CH3）,1.31
（3H,t,J＝7Hz,−CH2CH3）,1.5〜2.5（4H,m,−(CH2)
2−）,2.43（3H,s,−CH3）,2.1〜2.8（4H,m,C2−H,−CH
2CH3）,3.0〜3.8（2H,m,−CH2−）,3.8〜4.6（9H,m,−
Ｏ−(CH2)2−Ｏ−， −CH2−×２）,6.61（1H,s,C8−Ｈ）,7.32（2H,d,J＝8H
z,Ph）,7.18（2H,d,J＝8Hz,Ph） 元素分析 C29H33N3O9Sに対して 計算値（％） C,58.09;H,5.55;N,7.01 実測値（％） C,57.98;H,5.67;N,7.02 （４） エチル （Ｓ）−６−（アセチルアミノメチ
ル）−α−エチル−1,1−（エチレンジオキシ）−α−
〔（Ｒ）−１−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロリジン
−２−イルカルボニルオキシ〕−５−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロインドリジン−７−アセテート（XI
V）： （３）で得た化合物（XIII）2.00gをラネーニツケル6g
を含む酢酸20mlと無水酢酸50mlの混合溶媒中に加え、タ
ングステンランプの照射下、水素気流中で２時間還元を
行なう。ラネーニツケルを去後濃縮して得られる残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付す。クロロ
ホルム−メタノール（50:1）の混液で展開し、目的物を
含む留分を濃縮乾固すると標記化合物2.15gをアモルフ
アスとして得た。
（3H,t,J＝7Hz,−CH2CH3）,1.5〜2.5（4H,m,−(CH2)
2−）,2.43（3H,s,−CH3）,2.1〜2.8（4H,m,C2−H,−CH
2CH3）,3.0〜3.8（2H,m,−CH2−）,3.8〜4.6（9H,m,−
Ｏ−(CH2)2−Ｏ−， −CH2−×２）,6.61（1H,s,C8−Ｈ）,7.32（2H,d,J＝8H
z,Ph）,7.18（2H,d,J＝8Hz,Ph） 元素分析 C29H33N3O9Sに対して 計算値（％） C,58.09;H,5.55;N,7.01 実測値（％） C,57.98;H,5.67;N,7.02 （４） エチル （Ｓ）−６−（アセチルアミノメチ
ル）−α−エチル−1,1−（エチレンジオキシ）−α−
〔（Ｒ）−１−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロリジン
−２−イルカルボニルオキシ〕−５−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロインドリジン−７−アセテート（XI
V）： （３）で得た化合物（XIII）2.00gをラネーニツケル6g
を含む酢酸20mlと無水酢酸50mlの混合溶媒中に加え、タ
ングステンランプの照射下、水素気流中で２時間還元を
行なう。ラネーニツケルを去後濃縮して得られる残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付す。クロロ
ホルム−メタノール（50:1）の混液で展開し、目的物を
含む留分を濃縮乾固すると標記化合物2.15gをアモルフ
アスとして得た。
NMR（CDCl3中）δ:0.89（3H,t,J＝7Hz,−CH2CH3）,1.29
（3H,t,J＝7Hz,−CH2CH3）,1.95（3H,s,−COCH3）,2.24
（3H,s,−CH3）,1.5〜2.8（8H,m,C2−H,−(CH2)2−，−
CH2CH3）,3.0〜3.8（2H,m,−CH2−）,3.8〜5.0（11H,m,
−Ｏ−(CH2)2−Ｏ−，−CH2CH3，−CH2NH−，C3−H, 6.78（1H,s,C8−Ｈ）,7.0〜7.5（1H,bro s,−NH−）,7.
39（2H,d,J＝7Hz,Ph）,7.84（2H,d,J＝7Hz,Ph） 元素分析 C31H39N3O10S・1 1/4H2Oに対して 計算値（％） C,55.72;H,6.26;N,6.29 実測値（％） C,55.59;H,5.75;N,6.39 （５） エチル （Ｓ）−６−（アセトキシメチル）−
α−エチル−1,1−（エチレンジオキシ）−α−
〔（Ｒ）−１−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロリジン
−２−イルカルボニルオキシ〕−５−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロインドリジン−７−アセテート（XV）： （４）で得た化合物（XIV）1.98gを無水酢酸26mlと酢酸
8mlの混液に溶解し、氷冷下NaNO21.1gを加え、そのまま
の温度で５時間攪拌する。反応液を留去後、残渣に四塩
化炭素120mlを加え、５時間加熱還流する。冷後、水、
５％NaHCO3、水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイに付し、クロロホルム−メタノール（70:1）の混合
溶媒で展開し、目的物を含む留分を濃縮乾固すると標記
化合物1.46gをアモルフアスとして得た。
（3H,t,J＝7Hz,−CH2CH3）,1.95（3H,s,−COCH3）,2.24
（3H,s,−CH3）,1.5〜2.8（8H,m,C2−H,−(CH2)2−，−
CH2CH3）,3.0〜3.8（2H,m,−CH2−）,3.8〜5.0（11H,m,
−Ｏ−(CH2)2−Ｏ−，−CH2CH3，−CH2NH−，C3−H, 6.78（1H,s,C8−Ｈ）,7.0〜7.5（1H,bro s,−NH−）,7.
39（2H,d,J＝7Hz,Ph）,7.84（2H,d,J＝7Hz,Ph） 元素分析 C31H39N3O10S・1 1/4H2Oに対して 計算値（％） C,55.72;H,6.26;N,6.29 実測値（％） C,55.59;H,5.75;N,6.39 （５） エチル （Ｓ）−６−（アセトキシメチル）−
α−エチル−1,1−（エチレンジオキシ）−α−
〔（Ｒ）−１−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロリジン
−２−イルカルボニルオキシ〕−５−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロインドリジン−７−アセテート（XV）： （４）で得た化合物（XIV）1.98gを無水酢酸26mlと酢酸
8mlの混液に溶解し、氷冷下NaNO21.1gを加え、そのまま
の温度で５時間攪拌する。反応液を留去後、残渣に四塩
化炭素120mlを加え、５時間加熱還流する。冷後、水、
５％NaHCO3、水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイに付し、クロロホルム−メタノール（70:1）の混合
溶媒で展開し、目的物を含む留分を濃縮乾固すると標記
化合物1.46gをアモルフアスとして得た。
NMR（CDCl3中）δ:0.89（3H,t,J＝7Hz,−CH2CH3）,1.23
（3H,t,J＝7Hz,−CH2CH3）,2.04（3H,s,−COCH3）,1.5
〜2.8（8H,m,C2−H,−CH2CH3，−(CH2)2−）,2.43（3H,
s,−CH3）,3.0〜4.0（2H,m,−CH2−）,3.9〜4.6（9H,m,
C3−H,−CH2CH3，−Ｏ−(CH2)2−Ｏ−， 5.24（2H,s,−CH2O−）,6.76（1H,s,C8−Ｈ）,7.29（2
H,d,J＝8Hz,Ph）,7.75（2H,d,J＝8Hz,Ph） 元素分析 C31H38N2O11S・1/2H2Oに対して 計算値（％） C,56.78;H,5.99;N,4.27 実測値（％） C,56.60;H,5.82;N,4.19 （６） （Ｓ）−４−テチル−6,6−（エチレンジオキ
シ）−7,8−ジヒロド−４−ヒドロキシ−1H−ピラノ
〔3,4−ｆ〕インドリジン−3,10（4H）−ジオン（I
*ｂ）： （５）で得た化合物（XV）324mgをエタノール6ml水3ml
の混液に溶解し、氷冷下水酸化リチウム１水和物72mgを
加え、１時間攪拌する。エタノールを留去後、少量の
氷，酢酸2ml,ジクロルメタン1mlを順次加え、室温にて2
0時間攪拌する。ジクロルメタンで抽出し、水、５％NaH
CO3、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルム−メタノール（50:1）の混液で展開
し、目的物を含む留分を濃縮する。得られた油状物をジ
クロルメタンとｎ−ヘキサンから再結晶すると、標記化
合物138mgを針状晶として得た。
（3H,t,J＝7Hz,−CH2CH3）,2.04（3H,s,−COCH3）,1.5
〜2.8（8H,m,C2−H,−CH2CH3，−(CH2)2−）,2.43（3H,
s,−CH3）,3.0〜4.0（2H,m,−CH2−）,3.9〜4.6（9H,m,
C3−H,−CH2CH3，−Ｏ−(CH2)2−Ｏ−， 5.24（2H,s,−CH2O−）,6.76（1H,s,C8−Ｈ）,7.29（2
H,d,J＝8Hz,Ph）,7.75（2H,d,J＝8Hz,Ph） 元素分析 C31H38N2O11S・1/2H2Oに対して 計算値（％） C,56.78;H,5.99;N,4.27 実測値（％） C,56.60;H,5.82;N,4.19 （６） （Ｓ）−４−テチル−6,6−（エチレンジオキ
シ）−7,8−ジヒロド−４−ヒドロキシ−1H−ピラノ
〔3,4−ｆ〕インドリジン−3,10（4H）−ジオン（I
*ｂ）： （５）で得た化合物（XV）324mgをエタノール6ml水3ml
の混液に溶解し、氷冷下水酸化リチウム１水和物72mgを
加え、１時間攪拌する。エタノールを留去後、少量の
氷，酢酸2ml,ジクロルメタン1mlを順次加え、室温にて2
0時間攪拌する。ジクロルメタンで抽出し、水、５％NaH
CO3、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルム−メタノール（50:1）の混液で展開
し、目的物を含む留分を濃縮する。得られた油状物をジ
クロルメタンとｎ−ヘキサンから再結晶すると、標記化
合物138mgを針状晶として得た。
融点:170〜171℃ 比旋光度：〔α〕D＋109.7°（C 0.76,CHCl3） NMR（CDCl3中）δ:0.97（3H,t,J＝7Hz,−CH2CH8）,1.80
（2H,q,J＝7Hz,−CH2CH3）,2.42（2H,dd,J＝7Hz,6Hz,−
CH2−）,3.6〜4.5（6H,m,−Ｏ−(CH2)2−Ｏ−，−CH
2−）,5.17,5.57（2H,ABq,J＝16Hz,−CH2−）,6.58（1
H,s,C5−Ｈ） 元素分析 C15H17NO6・1/2H2Oに対して 計算値（％） C,56.96;H,5.74;N,4.43 実測値（％） C,56.82;H,5.53;N,4.53 実施例８ （Ｓ）−7,8−ジヒドロ−４−エチル−４−ヒドロキシ
−1H−ピラノ〔3,4−ｆ〕インドリジン−3,6,10（4H）
−トリオン（I*ｃ）： 実施例７の（６）で得た本発明化合物（I*ｂ）120mgを8
0％トリフルオロ酢酸に溶解し、窒素ガス気流下室温に
て1.5時間攪拌を続ける。反応液を濃縮し、残渣にジク
ロルメタンを加え、５％NaHCO3，水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥して濃縮する。残渣をエタノールおよ
び石油エーテルを用いて結晶化させると無色針状晶の標
記化合物81mgを得た。
（2H,q,J＝7Hz,−CH2CH3）,2.42（2H,dd,J＝7Hz,6Hz,−
CH2−）,3.6〜4.5（6H,m,−Ｏ−(CH2)2−Ｏ−，−CH
2−）,5.17,5.57（2H,ABq,J＝16Hz,−CH2−）,6.58（1
H,s,C5−Ｈ） 元素分析 C15H17NO6・1/2H2Oに対して 計算値（％） C,56.96;H,5.74;N,4.43 実測値（％） C,56.82;H,5.53;N,4.53 実施例８ （Ｓ）−7,8−ジヒドロ−４−エチル−４−ヒドロキシ
−1H−ピラノ〔3,4−ｆ〕インドリジン−3,6,10（4H）
−トリオン（I*ｃ）： 実施例７の（６）で得た本発明化合物（I*ｂ）120mgを8
0％トリフルオロ酢酸に溶解し、窒素ガス気流下室温に
て1.5時間攪拌を続ける。反応液を濃縮し、残渣にジク
ロルメタンを加え、５％NaHCO3，水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥して濃縮する。残渣をエタノールおよ
び石油エーテルを用いて結晶化させると無色針状晶の標
記化合物81mgを得た。
融点:172〜174℃（分解） 比旋光度：〔α〕D＋117.6°（C 0.56,クロロホルム） NMR（CDCl3中）δ:0.98（3H,t,J＝7Hz,−CH2CH3）,1.82
（2H,q,J＝7Hz,−CH2CH3）,2.96（2H,t,J＝7Hz,C7−
Ｈ）,3.75（1H,s,−OH）,4.35（2H,t,J＝7Hz,C8−Ｈ）,
5.24,5.63（2H,ABq,J＝17Hz,C1−Ｈ）,7.23（1H,s,C5−
Ｈ） 元素分析 C13H13NO5・1/4H2Oに対して 計算値（％） C,58.32;H,5.08;N,5.23 実測値（％） C,58.15;H,4.89;N,5.27 参考例１ ７−エチル−10−メトキシカンプトテシン（II）： 実施例４で得た化合物（Ic）200mg、２−アミノ−５−
メトキシプロピオフエノン150mg及びｐ−トルエンスル
ホン酸5mgをトルエン25mlに溶解し、デイーン−スター
ク装置をつけて、約4.5時間加熱還流する。冷後、析出
物を取し、アセトンで洗浄後クロロホルム−メタノー
ルから再結晶すれば、淡黄色結晶の標記化合物290mgを
得る。
（2H,q,J＝7Hz,−CH2CH3）,2.96（2H,t,J＝7Hz,C7−
Ｈ）,3.75（1H,s,−OH）,4.35（2H,t,J＝7Hz,C8−Ｈ）,
5.24,5.63（2H,ABq,J＝17Hz,C1−Ｈ）,7.23（1H,s,C5−
Ｈ） 元素分析 C13H13NO5・1/4H2Oに対して 計算値（％） C,58.32;H,5.08;N,5.23 実測値（％） C,58.15;H,4.89;N,5.27 参考例１ ７−エチル−10−メトキシカンプトテシン（II）： 実施例４で得た化合物（Ic）200mg、２−アミノ−５−
メトキシプロピオフエノン150mg及びｐ−トルエンスル
ホン酸5mgをトルエン25mlに溶解し、デイーン−スター
ク装置をつけて、約4.5時間加熱還流する。冷後、析出
物を取し、アセトンで洗浄後クロロホルム−メタノー
ルから再結晶すれば、淡黄色結晶の標記化合物290mgを
得る。
融点:265〜269℃（分解） NMR（DMSO−d6中）δ:0.88（3H,t,J＝7Hz,CH3CH2-
C20）,1.34（3H,t,J＝7Hz,CH3CH2-C7）,3.97（3H,s,CH3
O）,5.30（2H,s,C5−ＨまたはC17−Ｈ）,5.42（2H,s,C
17−ＨまたはC5−Ｈ）,6.45（1H,s,OH）,7.26（1H,s,C
14−Ｈ）,7.50（2H,m,C9−ＨとC11−Ｈ）,8.09（1H,d,J
＝8Hz,C12−Ｈ） 元素分析 C23H22N2O5・1/2H2Oに対して 計算値 C,66.50;H,5.58;N,6.74 実測値 C,66.70;H,5.41;N,6.79 参考例２ ７−エチル−10−ハイドロキシカンプトテシン（II
I）： 参考例１で得た化合物（II）400mgをトルエン80mlに溶
解し、塩化アルミニウム500mgを加え、６時間加熱還流
する。冷後、氷水を加えた後、析出物を取し、水洗す
る。エタノールから再結晶すれば淡黄色の標記化合物28
0mgを得る。
C20）,1.34（3H,t,J＝7Hz,CH3CH2-C7）,3.97（3H,s,CH3
O）,5.30（2H,s,C5−ＨまたはC17−Ｈ）,5.42（2H,s,C
17−ＨまたはC5−Ｈ）,6.45（1H,s,OH）,7.26（1H,s,C
14−Ｈ）,7.50（2H,m,C9−ＨとC11−Ｈ）,8.09（1H,d,J
＝8Hz,C12−Ｈ） 元素分析 C23H22N2O5・1/2H2Oに対して 計算値 C,66.50;H,5.58;N,6.74 実測値 C,66.70;H,5.41;N,6.79 参考例２ ７−エチル−10−ハイドロキシカンプトテシン（II
I）： 参考例１で得た化合物（II）400mgをトルエン80mlに溶
解し、塩化アルミニウム500mgを加え、６時間加熱還流
する。冷後、氷水を加えた後、析出物を取し、水洗す
る。エタノールから再結晶すれば淡黄色の標記化合物28
0mgを得る。
融点:268〜271℃（分解） NMR（DMSO−d6中）δ:0.89（3H,t,J＝7Hz,CH3CH2-
C20）,1.32（3H,t,J＝7Hz,CH3CH2-C7）,1.88（2H,ABq,J
＝7Hz,CH3CH2-C20）,5.27（2H,s,C5−ＨまたはC17−
Ｈ）,5.41（2H,s,C5−ＨまたはC17−Ｈ）,6.44（1H,br,
s,OH）,7.27（1H,s,C14−Ｈ）,7.42（2H,m,C9−ＨとC11
−Ｈ）,8.01（1H,d,J＝10Hz,C12−Ｈ） 元素分析 C22H20N2O5・2H2Oに対して 計算値 C,61.68;H,5.65;N,6.54 実測値 C,61.58;H,5.36;N,6.19 参考例３ （20S）−（＋）−カンプトテシン（IV*）： 実施例８で得た化合物（I*ｃ）450mgおよびＮ−（ｏ−
アミノベンジリデン）−ｐ−トルイジン（XVI）430mgを
トルエン100mlにて加えて得られる反応液を、デイーン
スターク装置を用いて30分間加熱攪拌した後ｐ−トルエ
ンスルホン酸5mgを加え、更に2.5時間加熱攪拌を続け
る。反応液を冷却した後析出晶を取し、アセトンで洗
浄した後乾燥し黄色結晶性粉末として標記化合物500mg
を得た。
C20）,1.32（3H,t,J＝7Hz,CH3CH2-C7）,1.88（2H,ABq,J
＝7Hz,CH3CH2-C20）,5.27（2H,s,C5−ＨまたはC17−
Ｈ）,5.41（2H,s,C5−ＨまたはC17−Ｈ）,6.44（1H,br,
s,OH）,7.27（1H,s,C14−Ｈ）,7.42（2H,m,C9−ＨとC11
−Ｈ）,8.01（1H,d,J＝10Hz,C12−Ｈ） 元素分析 C22H20N2O5・2H2Oに対して 計算値 C,61.68;H,5.65;N,6.54 実測値 C,61.58;H,5.36;N,6.19 参考例３ （20S）−（＋）−カンプトテシン（IV*）： 実施例８で得た化合物（I*ｃ）450mgおよびＮ−（ｏ−
アミノベンジリデン）−ｐ−トルイジン（XVI）430mgを
トルエン100mlにて加えて得られる反応液を、デイーン
スターク装置を用いて30分間加熱攪拌した後ｐ−トルエ
ンスルホン酸5mgを加え、更に2.5時間加熱攪拌を続け
る。反応液を冷却した後析出晶を取し、アセトンで洗
浄した後乾燥し黄色結晶性粉末として標記化合物500mg
を得た。
融点:265〜266℃（分解） 比旋光度：〔α〕D＋41.96°（Ｃ＝0.51,クロロホル
ム：メタノール＝8:2） NMR（DMSO−d6中）δ:0.90（3H,t,J＝7.5Hz,CH3CH2）,
1.89（2H,q,J＝7.5Hz,CH3CH2）,5.32（2H,s,CH2−Ｎま
たはCH2O）,5.45（2H,s,CH2OまたはCH2N−）,6.54（1H,
s,OH）,7.40（1H,s,C4−Ｈ）,7.60〜8.30（4H,m,Ar.）,
8.74（1H,s,C7−Ｈ） 元素分析 C20H16N2O4に対して 計算値（％） C,68.96;H,4.63;N,8.04 実測値（％） C,68.81;H,4.85;N,7.95 実施例４ （20S）−７−エチル−10−メトキシカンプトテシン（I
I*）： 実施例８で得た化合物（I*ｃ）1gおよび２−アミノ−５
−メトキシプロピオフエノン（XVII）750mgをトルエン1
50mlに加えて得られる溶液をデイーンスターク装置を用
いて１時間加熱攪拌した後、ｐ−トルエンスルホン酸10
mgを加え、更に25時間加熱攪拌を続ける。反応液を冷却
し、析出晶を取してアセトンでよく洗浄後、乾燥する
ことにより黄白色針状晶として標記化合物1.45gを得
た。
ム：メタノール＝8:2） NMR（DMSO−d6中）δ:0.90（3H,t,J＝7.5Hz,CH3CH2）,
1.89（2H,q,J＝7.5Hz,CH3CH2）,5.32（2H,s,CH2−Ｎま
たはCH2O）,5.45（2H,s,CH2OまたはCH2N−）,6.54（1H,
s,OH）,7.40（1H,s,C4−Ｈ）,7.60〜8.30（4H,m,Ar.）,
8.74（1H,s,C7−Ｈ） 元素分析 C20H16N2O4に対して 計算値（％） C,68.96;H,4.63;N,8.04 実測値（％） C,68.81;H,4.85;N,7.95 実施例４ （20S）−７−エチル−10−メトキシカンプトテシン（I
I*）： 実施例８で得た化合物（I*ｃ）1gおよび２−アミノ−５
−メトキシプロピオフエノン（XVII）750mgをトルエン1
50mlに加えて得られる溶液をデイーンスターク装置を用
いて１時間加熱攪拌した後、ｐ−トルエンスルホン酸10
mgを加え、更に25時間加熱攪拌を続ける。反応液を冷却
し、析出晶を取してアセトンでよく洗浄後、乾燥する
ことにより黄白色針状晶として標記化合物1.45gを得
た。
融点:258〜261℃（分解） 比旋光度：〔α〕D＋39.50°（Ｃ＝0.324,クロロホル
ム：メタノール＝8:2） NMR（DMSO−d6中）δ:0.83（3H,t,J＝7Hz,CH3CH2）,1.2
8（3H,t,J＝7Hz,CH3CH2）,1.82（2H,q,J＝7Hz,CH3C
H2）,3.93（3H,s,CH3O）,5.24（2H,s,CH2NまたはCH
2O）,5.36（2H,s,CH2OまたはCH2N）,6.39（1H,s,OH）,
7.23（1H,s,C4−Ｈ）,7.36〜7.60（2H,m,C11−H,C12−
Ｈ）,8.01（1H,d,J＝10Hz,C9−Ｈ） 元素分析 C23H22N2O5に対して 計算値（％） C,67.96;H,5.46;N,6.89 実測値（％） C,67.82;H,5.35;N,6.84 参考例５ （20S）−７−エチル−10−ハイドロキシカンプトテシ
ン（III*）： 参考例４で得た化合物（II*）500mgを10mlの47％HBr溶
液に加え、窒素ガス気流下2.5時間加熱還流する。反応
終了後、反応液を濃縮乾固して得られる残渣にアセトン
を加えて粉末化させ取する。得られた黄色粉末をメタ
ノールおよびクロロホルムから再結晶することにより、
黄白色の針状晶430mgを得た。
ム：メタノール＝8:2） NMR（DMSO−d6中）δ:0.83（3H,t,J＝7Hz,CH3CH2）,1.2
8（3H,t,J＝7Hz,CH3CH2）,1.82（2H,q,J＝7Hz,CH3C
H2）,3.93（3H,s,CH3O）,5.24（2H,s,CH2NまたはCH
2O）,5.36（2H,s,CH2OまたはCH2N）,6.39（1H,s,OH）,
7.23（1H,s,C4−Ｈ）,7.36〜7.60（2H,m,C11−H,C12−
Ｈ）,8.01（1H,d,J＝10Hz,C9−Ｈ） 元素分析 C23H22N2O5に対して 計算値（％） C,67.96;H,5.46;N,6.89 実測値（％） C,67.82;H,5.35;N,6.84 参考例５ （20S）−７−エチル−10−ハイドロキシカンプトテシ
ン（III*）： 参考例４で得た化合物（II*）500mgを10mlの47％HBr溶
液に加え、窒素ガス気流下2.5時間加熱還流する。反応
終了後、反応液を濃縮乾固して得られる残渣にアセトン
を加えて粉末化させ取する。得られた黄色粉末をメタ
ノールおよびクロロホルムから再結晶することにより、
黄白色の針状晶430mgを得た。
融点:232〜245℃（分解） 比旋光度：〔α〕D＋30.13°（Ｃ＝0.292,クロロホル
ム：メタノール＝8:2） NMR（DMSO−d6中）δ:0.89（3H,t,J＝7Hz,CH3CH2）,1.3
2（3H,t,J＝7Hz,CH3CH2）,1.87（2H,q,J＝7Hz,CH3C
H2）,5.27（2H,s,CH2OまたはCH2N）,5.41（2H,s,CH2Nま
たはCH2O）,6.43（1H,s,OH）,7.28（1H,s,C14−Ｈ）,7.
30〜7.50（2H,m,C11−H,C12−Ｈ）,8.02（1H,d,J＝10H
z,C9−Ｈ） 元素分析 C22H20N2O5・H2Oに対して 計算値（％） C,64.38;H,5.40;N,6.82 実測値（％） C,64.38;H,5.31;N,6.62 参考例６ （±）−カンプトテシン： 実施例４で得た化合物（Ic）250mgおよびＮ−（ｏ−ア
ミノベンジリデン）−ｐ−トルイジン（XVI）240mgをト
ルエン20mlに加えて得られる反応液を、デイーンスター
ク装置を用いて30分間加熱攪拌した後ｐ−トルエンスル
ホン酸3mgを加え、更に2.5時間加熱攪拌を続ける。反応
液を冷却した後析出晶を取し、アセトンで洗浄した後
乾燥して得られる黄色粉末をアセトニトリル及びメタノ
ールを用い再結晶することにより標記化合物230mgを黄
色結晶性粉末として得た。
ム：メタノール＝8:2） NMR（DMSO−d6中）δ:0.89（3H,t,J＝7Hz,CH3CH2）,1.3
2（3H,t,J＝7Hz,CH3CH2）,1.87（2H,q,J＝7Hz,CH3C
H2）,5.27（2H,s,CH2OまたはCH2N）,5.41（2H,s,CH2Nま
たはCH2O）,6.43（1H,s,OH）,7.28（1H,s,C14−Ｈ）,7.
30〜7.50（2H,m,C11−H,C12−Ｈ）,8.02（1H,d,J＝10H
z,C9−Ｈ） 元素分析 C22H20N2O5・H2Oに対して 計算値（％） C,64.38;H,5.40;N,6.82 実測値（％） C,64.38;H,5.31;N,6.62 参考例６ （±）−カンプトテシン： 実施例４で得た化合物（Ic）250mgおよびＮ−（ｏ−ア
ミノベンジリデン）−ｐ−トルイジン（XVI）240mgをト
ルエン20mlに加えて得られる反応液を、デイーンスター
ク装置を用いて30分間加熱攪拌した後ｐ−トルエンスル
ホン酸3mgを加え、更に2.5時間加熱攪拌を続ける。反応
液を冷却した後析出晶を取し、アセトンで洗浄した後
乾燥して得られる黄色粉末をアセトニトリル及びメタノ
ールを用い再結晶することにより標記化合物230mgを黄
色結晶性粉末として得た。
融点265〜272℃（分解） NMR（DMSO−d6中）δ:0.90（3H,t,J＝7Hz,CH3CH2）,1.9
0（2H,q,J＝7.5Hz,CH3CH2）,5.32（2H,s,CH2−Ｎまたは
CH2O）,5.44（2H,s,CH2−ＮまたはCH2O）,7.40（1H,s,C
4−Ｈ）,7.60〜8.40（4H,m,Ar）,8.74（1H,s,C7−Ｈ） 元素分析 C20H16N2O4に対して 計算値（％） C,68.96;H,4.63;N,8.04 実測値（％） C,68.81;H,4.61;N,7.98
0（2H,q,J＝7.5Hz,CH3CH2）,5.32（2H,s,CH2−Ｎまたは
CH2O）,5.44（2H,s,CH2−ＮまたはCH2O）,7.40（1H,s,C
4−Ｈ）,7.60〜8.40（4H,m,Ar）,8.74（1H,s,C7−Ｈ） 元素分析 C20H16N2O4に対して 計算値（％） C,68.96;H,4.63;N,8.04 実測値（％） C,68.81;H,4.61;N,7.98
Claims (8)
- 【請求項１】次の一般式（Ｉ） （式中、Ｒは水素原子又は水酸基を、ＱはＣ＝Ｏ又は を示す。ただしＲが水素原子でＱがＣ＝Ｏである場合
を除く。） で表わされるピラノインドリジン誘導体。 - 【請求項２】次の式（I*ｂ） で表わされる特許請求の範囲第１項記載のピラノインド
リジン誘導体。 - 【請求項３】次の式（I*ｃ） で表わされる特許請求の範囲第１項記載のピラノインド
リジン誘導体。 - 【請求項４】次の式（Ｖ） で表わされる化合物を閉環せしめることを特徴とする式
（Ia） で表わされるピラノインドリジン誘導体の製造法。 - 【請求項５】次の式（Ia） で表わされる化合物を酸化することを特徴とする式（I
b） で表わされるピラノインドリジン誘導体の製造法。 - 【請求項６】次の式（Ib） で表わされる化合物を脱ケタール反応に付すことを特徴
とする次の式（Ic） で表わされるピラノインドリジン誘導体の製造法。 - 【請求項７】次の式（Ib） で表わされる化合物に（Ｒ）−（＋）−α−メチル−ベ
ンジルアミンあるいは（Ｓ）−（−）−α−メチル−ベ
ンジルアミンを反応させ、次の式（VIII）又は（IX） （式中、Phはフェニル基を示す） で表わされる化合物とし、該化合物から次の式（VI）又
は（VII） で表わされるジアステレオマーを分離し、該ジアステレ
オマーを閉環することを特徴とする次の式（I*ｃ） で表わされるピラノインドリジン誘導体の製造法。 - 【請求項８】次の式（Ｘ） で表わされる化合物をハロゲン化して次の式（XI） （式中、Ｘはハロゲン原子を示す） で表わされる化合物を得、該化合物に（Ｒ）−Ｎ−トシ
ルプロリン又はそのアルカリ金属塩を作用させて次の式
（XII） （式中Tsはトシル基を示す） で表わされる化合物となし、該化合物をエチル化して式
（XIII） で表わされる化合物とした後、これを還元して式（XI
V） で表わされる化合物を得、該化合物をニトロソ化剤の存
在下転移反応に付して式（XV） で表わされる化合物となした後閉環せしめることを特徴
とする次の式（I*ｂ） で表わされるピラノインドリジン誘導体の製造法。
Applications Claiming Priority (8)
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| JP29612785 | 1985-12-25 | ||
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| JP19482186 | 1986-08-20 | ||
| JP60-233366 | 1986-08-20 | ||
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|---|---|
| JPS63152382A JPS63152382A (ja) | 1988-06-24 |
| JPH0737460B2 true JPH0737460B2 (ja) | 1995-04-26 |
Family
ID=27475728
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| US5180722A (en) * | 1987-04-14 | 1993-01-19 | Research Triangle Institute | 10,11-methylenedioxy-20(RS)-camptothecin and 10,11-methylenedioxy-20(S)-camptothecin analogs |
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| US5468754A (en) * | 1994-04-19 | 1995-11-21 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | 11,7 substituted camptothecin derivatives and formulations of 11,7 substituted camptothecin derivatives and methods for uses thereof |
| US5604233A (en) * | 1994-04-28 | 1997-02-18 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Lactone stable formulation of 7-ethyl camptothecin and methods for uses thereof |
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| JP3839813B2 (ja) * | 2002-04-17 | 2006-11-01 | ファルマシア コーポレイション | カンプトテシン誘導体の調製に有用な化合物 |
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| US7910593B2 (en) | 2004-04-09 | 2011-03-22 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Water-soluble prodrugs |
| CN100390177C (zh) * | 2004-11-25 | 2008-05-28 | 复旦大学 | 6-氰基-7-甲基-1,1-(2,2-二甲基-1,3-亚丙二氧基)-5-氧-1,2,3,5-四氢吲哚哩啶(i)的制备方法 |
| TW200744603A (en) | 2005-08-22 | 2007-12-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novel anticancer concomitant drug |
| CN103087072B (zh) | 2013-02-05 | 2014-02-26 | 复旦大学 | 一种（+）-三环羟内酯制备方法 |
| CN104341429B (zh) * | 2013-07-29 | 2016-08-10 | 北大方正集团有限公司 | (s)-喜树碱中间体的制备方法及(s)-喜树碱的制备方法 |
| CN104650107A (zh) * | 2015-02-12 | 2015-05-27 | 复旦大学 | 一种4-乙基-6,6-双取代烷氧基-7,8-二氢-1H-吡喃[3,4-f]中氮茚-3,10(4H) -二酮(Ⅰ)的制备方法 |
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