JPH06220063A - 新規なオキサゾピロロキノリン化合物 - Google Patents
新規なオキサゾピロロキノリン化合物Info
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- JPH06220063A JPH06220063A JP1151293A JP1151293A JPH06220063A JP H06220063 A JPH06220063 A JP H06220063A JP 1151293 A JP1151293 A JP 1151293A JP 1151293 A JP1151293 A JP 1151293A JP H06220063 A JPH06220063 A JP H06220063A
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 新規なピロロキノリンキノンの誘導体である
ため、種々の生理活性が期待され、医薬品としても開発
しうる化合物を得る。 【構成】 式 〔ただし、Ｙ1 、Ｙ2 はＮＨ−Ｒ（Ｒはアルキル基、ア
リル基またはベンジル基を示す）、ＯＨまたはＯＲ（Ｒ
はアルキル基、アリル基またはベンジル基を示す）を示
す〕で示されるオキサゾピロロキノリン化合物。
ため、種々の生理活性が期待され、医薬品としても開発
しうる化合物を得る。 【構成】 式 〔ただし、Ｙ1 、Ｙ2 はＮＨ−Ｒ（Ｒはアルキル基、ア
リル基またはベンジル基を示す）、ＯＨまたはＯＲ（Ｒ
はアルキル基、アリル基またはベンジル基を示す）を示
す〕で示されるオキサゾピロロキノリン化合物。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なオキサゾピロロ
キノリン化合物に関し、さらに詳細には、２，１０−ジ
カルボキシ−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ
［２，３−ｆ］キノリンのアミドないしエステル化合物
に関する。本化合物は、ピロロキノリンキノンの誘導体
であり、アルドース還元酵素活性を有し、糖尿病合併症
治療薬として開発しうる重要な物質である。
キノリン化合物に関し、さらに詳細には、２，１０−ジ
カルボキシ−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ
［２，３−ｆ］キノリンのアミドないしエステル化合物
に関する。本化合物は、ピロロキノリンキノンの誘導体
であり、アルドース還元酵素活性を有し、糖尿病合併症
治療薬として開発しうる重要な物質である。
【０００２】
【従来の技術、発明が解決しようとする課題】化２で示
される２，７，９−トリカルボキシ−４，５−ジヒドロ
−４，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノ
リン（以下ＰＱＱと記す）は、細菌に限らず、真核生物
のカビ、酵母に存在し、補酵素として重要な働きをにな
っている。
される２，７，９−トリカルボキシ−４，５−ジヒドロ
−４，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノ
リン（以下ＰＱＱと記す）は、細菌に限らず、真核生物
のカビ、酵母に存在し、補酵素として重要な働きをにな
っている。
【０００３】
【化２】
【０００４】さらに、補酵素以外の生理活性として、細
胞の増殖促進作用（特開昭６１−５８５８４号公報，同
６３−２３３７８３号公報）、抗白内障作用（特開昭６
３−４１４２１号公報，同６３−４８２１５号公報，同
６４−２９３１３号公報）、肝臓疾患予防治療作用（特
開昭６３−１９２７１７号公報）、創傷治癒作用（特開
昭６３−１５２３０９号公報）、抗アレルギー作用（特
開昭６３−１７４９３号公報）、逆転写酵素阻害作用
（特開昭６３−１５６７２４号公報，特開平１−２９３
１３号公報）およびグリオキサラーゼＩ阻害作用−制癌
作用（特開昭６３−２１５６２８号公報，特開平１−２
９３１３号公報）などが明らかにされている。 しかし
ながら、ＰＱＱは，腎毒性を有することが明らかにされ
たことから（渡辺ら、Hiroshima J. Med. Sci., 38, 1,
49〜51，1989）、腎毒性が低くいＰＱＱ誘導体の開発
が行われるに至り、そのひとつとして化３で示されるオ
キサゾピロロキノリン（以下ＯＰＱと記す）が見いださ
れている。
胞の増殖促進作用（特開昭６１−５８５８４号公報，同
６３−２３３７８３号公報）、抗白内障作用（特開昭６
３−４１４２１号公報，同６３−４８２１５号公報，同
６４−２９３１３号公報）、肝臓疾患予防治療作用（特
開昭６３−１９２７１７号公報）、創傷治癒作用（特開
昭６３−１５２３０９号公報）、抗アレルギー作用（特
開昭６３−１７４９３号公報）、逆転写酵素阻害作用
（特開昭６３−１５６７２４号公報，特開平１−２９３
１３号公報）およびグリオキサラーゼＩ阻害作用−制癌
作用（特開昭６３−２１５６２８号公報，特開平１−２
９３１３号公報）などが明らかにされている。 しかし
ながら、ＰＱＱは，腎毒性を有することが明らかにされ
たことから（渡辺ら、Hiroshima J. Med. Sci., 38, 1,
49〜51，1989）、腎毒性が低くいＰＱＱ誘導体の開発
が行われるに至り、そのひとつとして化３で示されるオ
キサゾピロロキノリン（以下ＯＰＱと記す）が見いださ
れている。
【０００５】
【化３】
【０００６】しかしながら、これまでに開示されている
ＯＰＱ関連化合物としては，化４で示される５位置換化
合物（例えば，特開平３−１２３７８２，３−１７０４
８４〜６，３−１８８０８８１〜２，３−１９０８８１
〜２）と３つのカルボン酸のが全て等価なエステルとな
った化合物（特願平２−３０３８５２）が知られている
に過ぎない。
ＯＰＱ関連化合物としては，化４で示される５位置換化
合物（例えば，特開平３−１２３７８２，３−１７０４
８４〜６，３−１８８０８８１〜２，３−１９０８８１
〜２）と３つのカルボン酸のが全て等価なエステルとな
った化合物（特願平２−３０３８５２）が知られている
に過ぎない。
【０００７】
【化４】
【０００８】また、これら化合物はＰＱＱに関連して研
究されていることからオキサゾピロロキノリンの基本骨
格に３つカルボキル基またはこれと類似な置換基（例え
ばエステル）を有しているものがほとんどである。数少
ない例としてブル−ス等が化５で示されるオキサゾピロ
ロキノリンの基本骨格の８，１０位（対応するＰＱＱの
７，９位）にあった２つのカルボキシル基を除去した化
合物を報告しているがその生理活性については触れてい
ない（T. C. Brucice et al., J. Am. Chem. Soc. 198
5, 107, 3328-3338）。
究されていることからオキサゾピロロキノリンの基本骨
格に３つカルボキル基またはこれと類似な置換基（例え
ばエステル）を有しているものがほとんどである。数少
ない例としてブル−ス等が化５で示されるオキサゾピロ
ロキノリンの基本骨格の８，１０位（対応するＰＱＱの
７，９位）にあった２つのカルボキシル基を除去した化
合物を報告しているがその生理活性については触れてい
ない（T. C. Brucice et al., J. Am. Chem. Soc. 198
5, 107, 3328-3338）。
【０００９】
【化５】 以上のような状況下、ＯＰＱの誘導体において有効な薬
剤の開発するためにはその多種、多様な新規な誘導体の
合成が望まれていた。
剤の開発するためにはその多種、多様な新規な誘導体の
合成が望まれていた。
【００１０】
【課題を解決するための手段、作用】本発明者らは上述
の事情に鑑み、生理活性の高いＰＱＱ誘導体、特にＯＰ
Ｑ化合物について鋭意研究を重ねた過程において、ＯＰ
Ｑの３つのカルボン酸のうち１つを除去した化合物が得
られることを見いだし、本発明を完成させた。すなわ
ち、本発明は下記の化６で示される、２，１０−ジカル
ボキシ−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３
−ｆ］キノリンに関する。
の事情に鑑み、生理活性の高いＰＱＱ誘導体、特にＯＰ
Ｑ化合物について鋭意研究を重ねた過程において、ＯＰ
Ｑの３つのカルボン酸のうち１つを除去した化合物が得
られることを見いだし、本発明を完成させた。すなわ
ち、本発明は下記の化６で示される、２，１０−ジカル
ボキシ−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３
−ｆ］キノリンに関する。
【００１１】
【化６】 ［ただし、化１においてＹ1 ，Ｙ2 はＮＨ−Ｒ（Ｒはア
ルキル基、アリル基またはベンジル基を示す）、ＯＨま
たはＯＲ（Ｒはアルキル基、アリル基またはベンジル基
を示す）を示す］
ルキル基、アリル基またはベンジル基を示す）、ＯＨま
たはＯＲ（Ｒはアルキル基、アリル基またはベンジル基
を示す）を示す］
【００１２】本発明に係わるのＯＰＱ化合物具体例とし
ては化７、８に示した化合物を挙げることだできる。 化合物１：１０−カルボキシ−２−メトキシカルボニル
−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］
キノリン 化合物２：２−カルボキシ−１０−Ｎ−ｎ−アミルカル
バモイル−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，
３−ｆ］キノリン
ては化７、８に示した化合物を挙げることだできる。 化合物１：１０−カルボキシ−２−メトキシカルボニル
−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］
キノリン 化合物２：２−カルボキシ−１０−Ｎ−ｎ−アミルカル
バモイル−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，
３−ｆ］キノリン
【００１３】
【化７】
【００１４】
【化８】
【００１５】上記化合物の製造法について以下に詳しく
述べる。化合物１は化９に示したようにＯＰＱトリメチ
ルエステルからその選択的な加水分解によってモノエス
テルに変換した後、加熱脱炭酸によって合成することが
できる。
述べる。化合物１は化９に示したようにＯＰＱトリメチ
ルエステルからその選択的な加水分解によってモノエス
テルに変換した後、加熱脱炭酸によって合成することが
できる。
【００１６】
【化９】 化合物２は化１０に示したようにＰＱＱのトリメチルエ
ステルから２段階で得られるＰＱＱのジエステル化合物
をＯＰＱへ変換した後、化１１に示したようにホルマリ
ン／塩化アンモニウムで処理してＯＰＱへ誘導し、アミ
ド化、８位エステルの選択的加水分解、加熱脱炭酸、ヨ
ウ化リチウムによる２位の加水分解によって得ることが
できる。
ステルから２段階で得られるＰＱＱのジエステル化合物
をＯＰＱへ変換した後、化１１に示したようにホルマリ
ン／塩化アンモニウムで処理してＯＰＱへ誘導し、アミ
ド化、８位エステルの選択的加水分解、加熱脱炭酸、ヨ
ウ化リチウムによる２位の加水分解によって得ることが
できる。
【００１７】
【化１０】
【００１８】
【化１１】
【００１９】ＰＱＱからＯＰＱへの変換はグリシンと反
応させることによってもこれを行うことができる。ま
た、アミド化の際の縮合剤としては、２−ハロピリジニ
ューム塩、ジカルボニルイミダゾール、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、シ
アノ燐酸ジエチルエステル、ジフェニルホスホリルアジ
ド、１−ヒドロキシベンズトリアゾ−ル、２−メシチル
スルホニルクロライド、４−ピロリジンピリジン、Ｎ−
トリフロロアセチルイミダゾ−ル、トリイソプロピルス
ルホニルクロライド、２−クロロ−１，３−ジメチルイ
ミダゾリニウムクロライドなどを用いることができる。
加水分解反応には、塩基またはヨウ化リチウムによつ分
解の他にヨウ化トリメチルシリル、ハロゲン化アルミニ
ウム／アルキルチオ−ル、臭化ほう素、青酸カリウム等
の反応試薬を用いることができる。
応させることによってもこれを行うことができる。ま
た、アミド化の際の縮合剤としては、２−ハロピリジニ
ューム塩、ジカルボニルイミダゾール、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、シ
アノ燐酸ジエチルエステル、ジフェニルホスホリルアジ
ド、１−ヒドロキシベンズトリアゾ−ル、２−メシチル
スルホニルクロライド、４−ピロリジンピリジン、Ｎ−
トリフロロアセチルイミダゾ−ル、トリイソプロピルス
ルホニルクロライド、２−クロロ−１，３−ジメチルイ
ミダゾリニウムクロライドなどを用いることができる。
加水分解反応には、塩基またはヨウ化リチウムによつ分
解の他にヨウ化トリメチルシリル、ハロゲン化アルミニ
ウム／アルキルチオ−ル、臭化ほう素、青酸カリウム等
の反応試薬を用いることができる。
【００２０】ＯＰＱ化合物の精製は、適宜抽出、再結
晶、シリカゲルクロマトグラフィ−、逆相クロマトグラ
フィー、ゲル濾過、濃縮、遠心、乾燥等の操作を行うこ
とによってこれを行うことが可能である。
晶、シリカゲルクロマトグラフィ−、逆相クロマトグラ
フィー、ゲル濾過、濃縮、遠心、乾燥等の操作を行うこ
とによってこれを行うことが可能である。
【００２１】ＯＰＱ化合物の同定には、元素分析、核磁
気共鳴スペクトル、赤外吸収スペクトルおよび紫外・可
視吸収スペクトルなどの手段が用いられる。また、ＯＰ
Ｑ化合物の定量は、高速液体クロマトグラフィーにより
行なうことが出来る。化合物の物性を以下の表１に示し
た。
気共鳴スペクトル、赤外吸収スペクトルおよび紫外・可
視吸収スペクトルなどの手段が用いられる。また、ＯＰ
Ｑ化合物の定量は、高速液体クロマトグラフィーにより
行なうことが出来る。化合物の物性を以下の表１に示し
た。
【００２２】
【表１】 表１ 化合物番号 融点 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δ ppm値）b) １ > 300 ℃ a) 3.87(s, 3H), 7.31(d, J=2.3Hz, 1H), 7.65(d, J=7.3Hz, 1H), 8.79(s, 1H), 8.75(d, J=7.3Hz, 1H), 12.95(br, 1H) ２ > 300 ℃ a) 0.99(t-like, 3H), 1.3-1.5(m, 6H), 3.53(q, J=6.0Hz, 2H), 7.40(d, J=2.7 Hz, 1H), 7.64(d, J=7.3Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.96(d, J=7.3Hz, 1H), 9.41 (br, 1h), 12.85(br, 1H) a) 測定中に分解が見られた。 b) 重ジメチルスルホキシドを溶媒にテトラメチルシラ
ンを内部標準とした。
ンを内部標準とした。
【００２３】本発明の化合物は、ピロロキノリンキノン
の誘導体であり、アルドース還元酵素活性を有し、糖尿
病合併症治療薬として開発しうる重要な物質である。
の誘導体であり、アルドース還元酵素活性を有し、糖尿
病合併症治療薬として開発しうる重要な物質である。
【実施例】本発明を実施例によりさらに具体的に説明す
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。
【００２４】実施例１１０−カルボキシ−２−メトキシカルボニル−１Ｈ−オ
キサゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン
（化合物１）の製造 以下のように２段階で合成した。 １）２，１０−ジカルボキシ−２−メトキシカルボニル
−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］
キノリンの合成 ２，８，１０−トリメトキシカルボニル−１Ｈ−オキサ
ゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン（ＯＰ
Ｑトリメチルエステル）７６．６ｍｇ（０．２００ｍｍ
ｏｌ）を３００ｍｌのアセトニトリルに懸濁させ，２５
℃にて攪拌しながらこれに１８０ｍｌの０．１Ｍ炭酸カ
リウム水溶液を加えた。２８分間激しく攪拌した後、３
０ｍｌの１Ｎ塩酸を加えて反応を停止した。反応混合物
を１２０ｍｌにまで濃縮した後，析出した固体を濾別
し、ジメチルホルムアミド−イソプロピルエ−テルから
再結晶し、６１．２ｍｇ（収率 ８６．２％）の標題化
合物を橙色結晶として得た。
キサゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン
（化合物１）の製造 以下のように２段階で合成した。 １）２，１０−ジカルボキシ−２−メトキシカルボニル
−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］
キノリンの合成 ２，８，１０−トリメトキシカルボニル−１Ｈ−オキサ
ゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン（ＯＰ
Ｑトリメチルエステル）７６．６ｍｇ（０．２００ｍｍ
ｏｌ）を３００ｍｌのアセトニトリルに懸濁させ，２５
℃にて攪拌しながらこれに１８０ｍｌの０．１Ｍ炭酸カ
リウム水溶液を加えた。２８分間激しく攪拌した後、３
０ｍｌの１Ｎ塩酸を加えて反応を停止した。反応混合物
を１２０ｍｌにまで濃縮した後，析出した固体を濾別
し、ジメチルホルムアミド−イソプロピルエ−テルから
再結晶し、６１．２ｍｇ（収率 ８６．２％）の標題化
合物を橙色結晶として得た。
【００２５】２）１０−カルボキシ−２−メトキシカル
ボニル−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３
−ｆ］キノリンの合成 ２０２ｍｇ（０．５７０ｍｍｏ
ｌ）の２，１０−ジカルボキシ−２−メトキシカルボニ
ル−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３−
ｆ］キノリンを１００ｍｌのジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）に溶かし、窒素気流下１６０℃に３時間加熱し
た。溶媒を減圧下留去して得られる固体をＤＭＦ／メタ
ノ−ル（＝１／３）から繰り返し再結晶して、６６．１
ｍｇ（収率 ３７％）の標題化合物を褐橙色固体として
得た。
ボニル−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３
−ｆ］キノリンの合成 ２０２ｍｇ（０．５７０ｍｍｏ
ｌ）の２，１０−ジカルボキシ−２−メトキシカルボニ
ル−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３−
ｆ］キノリンを１００ｍｌのジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）に溶かし、窒素気流下１６０℃に３時間加熱し
た。溶媒を減圧下留去して得られる固体をＤＭＦ／メタ
ノ−ル（＝１／３）から繰り返し再結晶して、６６．１
ｍｇ（収率 ３７％）の標題化合物を褐橙色固体として
得た。
【００２６】実施例２２−カルボキシ−１０−Ｎ−ｎ−アミルカルバモイル−
１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キ
ノリン（化合物２）の製造 以下のようにＰＱＱトリメチルエステルから６段階で合
成した。 １）７，９−ジカルボキシ−４，５−ジヒドロ−２−メ
トキシカルボニル−４，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ
［２，３−ｆ］キノリンの合成 ＰＱＱトリメチルエステル１５０ｍｇ（０．４０３ｍｍ
ｏｌ）を７５ｍｌのアセトニトリルと７５ｍＬの０．１
Ｍ炭酸カリウム水溶液との混合溶媒に溶かし、これを２
５℃にて４時間攪拌した。反応混合物を濃塩酸にてｐＨ
１に調整し、酢酸エチルにて抽出した。硫酸ナトリウム
にて乾燥後、溶媒を留去し得られた橙色固体をエ−テル
にて良く洗浄した。減圧乾燥後、９８ｍｇ（収率 ６４
％）の標題化合物を赤色結晶として得た。この化合物の
物性は以下のごとくであった。
１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キ
ノリン（化合物２）の製造 以下のようにＰＱＱトリメチルエステルから６段階で合
成した。 １）７，９−ジカルボキシ−４，５−ジヒドロ−２−メ
トキシカルボニル−４，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ
［２，３−ｆ］キノリンの合成 ＰＱＱトリメチルエステル１５０ｍｇ（０．４０３ｍｍ
ｏｌ）を７５ｍｌのアセトニトリルと７５ｍＬの０．１
Ｍ炭酸カリウム水溶液との混合溶媒に溶かし、これを２
５℃にて４時間攪拌した。反応混合物を濃塩酸にてｐＨ
１に調整し、酢酸エチルにて抽出した。硫酸ナトリウム
にて乾燥後、溶媒を留去し得られた橙色固体をエ−テル
にて良く洗浄した。減圧乾燥後、９８ｍｇ（収率 ６４
％）の標題化合物を赤色結晶として得た。この化合物の
物性は以下のごとくであった。
【００２７】融点 ＞３００℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスルホキシド溶
媒，テトラメチルシラン内部標準）；δ＝ 3.87(s, 3
H), 7.27(s, 1H), 8.61(s, 1H), 13.49(s, 1H)ppm.
媒，テトラメチルシラン内部標準）；δ＝ 3.87(s, 3
H), 7.27(s, 1H), 8.61(s, 1H), 13.49(s, 1H)ppm.
【００２８】２）２，７−ジメトキシカルボニル−９−
カルボキシ−４，５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−１
Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリンの合成 ２−メトキシカルボニル−７，９−ジカルボキシ−４，
５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｆ］キノリン８５ｍｇ（０．２４７ｍｏｌ）を１５
ｍｌのメタノ−ルに溶かし、これに濃硫酸０．３ｍｌを
滴加し、この混合物を６０℃にて４時間加熱した。反応
終了後０．１Ｍ炭酸カリウムにてｐＨを５に調整し、酢
酸エチルにて抽出した。硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶
媒を留去し得られた赤色固体をシリカゲルクロマトグラ
フィー（展開溶媒、酢酸エチル／酢酸＝１／２）にて精
製したのち、酢酸エチルから再結晶して３６ｍｇ（収率
４１％）の標題化合物を赤色結晶として得た。この化合
物の物性は以下のごとくであった。
カルボキシ−４，５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−１
Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリンの合成 ２−メトキシカルボニル−７，９−ジカルボキシ−４，
５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｆ］キノリン８５ｍｇ（０．２４７ｍｏｌ）を１５
ｍｌのメタノ−ルに溶かし、これに濃硫酸０．３ｍｌを
滴加し、この混合物を６０℃にて４時間加熱した。反応
終了後０．１Ｍ炭酸カリウムにてｐＨを５に調整し、酢
酸エチルにて抽出した。硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶
媒を留去し得られた赤色固体をシリカゲルクロマトグラ
フィー（展開溶媒、酢酸エチル／酢酸＝１／２）にて精
製したのち、酢酸エチルから再結晶して３６ｍｇ（収率
４１％）の標題化合物を赤色結晶として得た。この化合
物の物性は以下のごとくであった。
【００２９】融点 ２４３〜２４４℃1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスルホキシド溶
媒，テトラメチルシラン内部標準）；δ＝ 3.87(s, 3
H), 3.95(s, 3H), 7.27(s, 1H), 8.63(s, 1H), 14.52
(s,1H)ppm.
媒，テトラメチルシラン内部標準）；δ＝ 3.87(s, 3
H), 3.95(s, 3H), 7.27(s, 1H), 8.63(s, 1H), 14.52
(s,1H)ppm.
【００３０】３）１０−カルボキシ−２，８−ジメトキ
シカルボニル−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ
［２，３−ｆ］キノリンの合成 ２，７−ジメトキシカルボニル−９−カルボキシ−４，
５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｆ］キノリン３６２ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）を９
０ｍｌのジメチルホリムアミドと２００ｍｌのメタノ−
ルに溶解し、これに３７％ホルマリン６６ｍｌと２０％
塩化アンモニウム４０ｍｌを加えた。６０℃に１９時間
加熱した後、氷冷して析出する固体を濾別し、０．１Ｎ
塩酸で洗浄し減圧下乾燥し２８０ｍｇの粗固体を得た。
また、濾液から濃縮後酸性沈澱させ２７ｍｇの粗固体を
得た。固体を合わせてジメチルスルホキシドから再結晶
し１０−カルボキシ−２，８−ジメトキシカルボニル−
１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キ
ノリン２２１ｍｇ（収率 ７１．８％）の橙色固体とし
て得た。
シカルボニル−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ
［２，３−ｆ］キノリンの合成 ２，７−ジメトキシカルボニル−９−カルボキシ−４，
５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｆ］キノリン３６２ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）を９
０ｍｌのジメチルホリムアミドと２００ｍｌのメタノ−
ルに溶解し、これに３７％ホルマリン６６ｍｌと２０％
塩化アンモニウム４０ｍｌを加えた。６０℃に１９時間
加熱した後、氷冷して析出する固体を濾別し、０．１Ｎ
塩酸で洗浄し減圧下乾燥し２８０ｍｇの粗固体を得た。
また、濾液から濃縮後酸性沈澱させ２７ｍｇの粗固体を
得た。固体を合わせてジメチルスルホキシドから再結晶
し１０−カルボキシ−２，８−ジメトキシカルボニル−
１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キ
ノリン２２１ｍｇ（収率 ７１．８％）の橙色固体とし
て得た。
【００３１】４）１０−Ｎ−ｎ−アミルカルバモイル−
２，８−ジメトキシカルボニル−１Ｈ−オキサゾ［５，
４−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリンの合成 ３）で得たＯＰＱジメチルエステル１００ｍｇ（０．２
７２ｍｍｏｌ）とカルボニルジイミダゾ−ル４４２ｍｇ
（２．７２ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのの乾燥ジメチルホル
ムアミドに溶解させ、この溶液を６５℃に２０時間加熱
した。次に、この反応溶液を氷冷しながら、４７５ｍｇ
（５．４５ｍｍｏｌ）のｎ−アミルアミンを１ｍｌの乾
燥ジメチルホルムアミドで希釈した溶液を滴下した。氷
冷下２時間攪拌した後、反応混合物を１００ｍｌの１Ｎ
塩酸に注ぎクロロホルムで抽出した。有機層を１Ｎ塩
酸、水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶
媒を留去し、残さをシリカゲルクロマトグラフィ−（展
開剤；クロロホルム／メタノ−ル＝９５／５）で精製
後、クロロホルム／メタノ−ルから再結晶して８８．８
ｍｇ（収率 ８４．７％）の１０−Ｎ−ｎ−アミルカル
バモイル−２，８−ジメトキシカルボニル−１Ｈ−オキ
サゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリンを橙
色結晶として得た。
２，８−ジメトキシカルボニル−１Ｈ−オキサゾ［５，
４−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリンの合成 ３）で得たＯＰＱジメチルエステル１００ｍｇ（０．２
７２ｍｍｏｌ）とカルボニルジイミダゾ−ル４４２ｍｇ
（２．７２ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのの乾燥ジメチルホル
ムアミドに溶解させ、この溶液を６５℃に２０時間加熱
した。次に、この反応溶液を氷冷しながら、４７５ｍｇ
（５．４５ｍｍｏｌ）のｎ−アミルアミンを１ｍｌの乾
燥ジメチルホルムアミドで希釈した溶液を滴下した。氷
冷下２時間攪拌した後、反応混合物を１００ｍｌの１Ｎ
塩酸に注ぎクロロホルムで抽出した。有機層を１Ｎ塩
酸、水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶
媒を留去し、残さをシリカゲルクロマトグラフィ−（展
開剤；クロロホルム／メタノ−ル＝９５／５）で精製
後、クロロホルム／メタノ−ルから再結晶して８８．８
ｍｇ（収率 ８４．７％）の１０−Ｎ−ｎ−アミルカル
バモイル−２，８−ジメトキシカルボニル−１Ｈ−オキ
サゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリンを橙
色結晶として得た。
【００３２】５）８−カルボキシ−１０−Ｎ−ｎ−アミ
ルカルバモイル−２−メトキシカルボニル−１Ｈ−オキ
サゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリンの合
成 ４）で得たＯＰＱジエステルアミド７９．３ｍｇ（０．
１８２ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのジメチルホルムアミドに
溶解させ、これに１９ｍｌの０．１Ｍ炭酸カリウム水溶
液を加えた。この溶液を６０℃にて１時間攪拌した後、
１Ｎ塩酸２０ｍｌを加えた。析出する結晶を濾別し、蒸
留水でよく洗浄後、減圧下乾燥し、７３．６ｍｇ（収率
９９．０％）の８−カルボキシ−１０−Ｎ−ｎ−アミ
ルカルバモイル−２−メトキシカルボニル−１Ｈ−オキ
サゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリンを橙
色結晶として得た。
ルカルバモイル−２−メトキシカルボニル−１Ｈ−オキ
サゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリンの合
成 ４）で得たＯＰＱジエステルアミド７９．３ｍｇ（０．
１８２ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのジメチルホルムアミドに
溶解させ、これに１９ｍｌの０．１Ｍ炭酸カリウム水溶
液を加えた。この溶液を６０℃にて１時間攪拌した後、
１Ｎ塩酸２０ｍｌを加えた。析出する結晶を濾別し、蒸
留水でよく洗浄後、減圧下乾燥し、７３．６ｍｇ（収率
９９．０％）の８−カルボキシ−１０−Ｎ−ｎ−アミ
ルカルバモイル−２−メトキシカルボニル−１Ｈ−オキ
サゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリンを橙
色結晶として得た。
【００３３】６）２−カルボキシ−１０−Ｎ−ｎ−アミ
ルカルバモイル−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ
［２，３−ｆ］キノリン（化合物２）の合成 ５）で得た化合物５４．６ｍｇ（０．１２９ｍｍｏｌ）
とヨウ化リチウム１．０５ｇ（７．８５ｍｍｏｌ）を２
６ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解せしめ、この
溶液を１６０℃にて７時間加熱還流した。氷冷して析出
する固体を濾別し、０．１Ｎ塩酸、蒸留水にて洗浄後、
減圧下乾燥子３１．０ｍｇ（収率 ６２．７％）の標題
化合物を橙色結晶として得た。
ルカルバモイル−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ
［２，３−ｆ］キノリン（化合物２）の合成 ５）で得た化合物５４．６ｍｇ（０．１２９ｍｍｏｌ）
とヨウ化リチウム１．０５ｇ（７．８５ｍｍｏｌ）を２
６ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解せしめ、この
溶液を１６０℃にて７時間加熱還流した。氷冷して析出
する固体を濾別し、０．１Ｎ塩酸、蒸留水にて洗浄後、
減圧下乾燥子３１．０ｍｇ（収率 ６２．７％）の標題
化合物を橙色結晶として得た。
【００３４】
【発明の効果】本発明の新規化合物は、オキサゾピロリ
キノリンの新規な誘導体であり、生理活性物質として医
薬としての用途が期待される。
キノリンの新規な誘導体であり、生理活性物質として医
薬としての用途が期待される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 家坂 博幸 新潟県新潟市太夫浜字新割182番地 三菱 瓦斯化学株式会社新潟研究所内
Claims (1)
- 【請求項１】 化１で示されるオキサゾピロロキノリン
化合物。 【化１】 ［ただし、化１においてＹ1 ，Ｙ2 はＮＨ−Ｒ（Ｒはア
ルキル基、アリル基またはベンジル基を示す）、ＯＨま
たはＯＲ（Ｒはアルキル基、アリル基またはベンジル基
を示す）を示す］
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1151293A JPH06220063A (ja) | 1993-01-27 | 1993-01-27 | 新規なオキサゾピロロキノリン化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1151293A JPH06220063A (ja) | 1993-01-27 | 1993-01-27 | 新規なオキサゾピロロキノリン化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06220063A true JPH06220063A (ja) | 1994-08-09 |
Family
ID=11780070
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1151293A Pending JPH06220063A (ja) | 1993-01-27 | 1993-01-27 | 新規なオキサゾピロロキノリン化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06220063A (ja) |
-
1993
- 1993-01-27 JP JP1151293A patent/JPH06220063A/ja active Pending
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