JPH06228148A - 新規なオキサゾピロロキノリン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 新規なオキサゾピロロキノリンの誘導体であ
るため種々の生理活性が期待され、医薬品としても開発
しうる化合物を得る。 【構成】 式 〔ただし、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ のうち少なくとも一つ
が水素で、他がアルキル基、アリル基またはベンジル基
を示し、全て水素の場合を除く〕で示されるオキサゾピ
ロロキノリン化合物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なオキサゾピロロ
キノリン化合物に関し、さらに詳細には、２，８，１０
−トリカルボキシ−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロ
ロ［２，３−ｆ］キノリンのモノないしジエステル化合
物に関する。本化合物は、ピロロキノリンキノンの誘導
体であり、アルドース還元酵素活性を有し、糖尿病合併
症治療薬として開発しうる重要な物質である。

【０００２】

【従来の技術、発明が解決しようとする課題】２，７，
９−トリカルボキシ−４，５−ジヒドロ−４，５−ジオ
キソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン（以下ＰＱ
Ｑと記す）は、細菌に限らず、真核生物のカビ、酵母に
存在し、補酵素として重要な働きをになっている。さら
に、補酵素以外の生理活性として、細胞の増殖促進作用
（特開昭６１−５８５８４号公報，同６３−２３３７８
３号公報）、抗白内障作用（特開昭６３−４１４２１号
公報，同６３−４８２１５号公報，同６４−２９３１３
号公報）、肝臓疾患予防治療作用（特開昭６３−１９２
７１７号公報）、創傷治癒作用（特開昭６３−１５２３
０９号公報）、抗アレルギー作用（特開昭６３−１７４
９３号公報）、逆転写酵素阻害作用（特開昭６３−１５
６７２４号公報，特開平１−２９３１３号公報）および
グリオキサラーゼＩ阻害作用−制癌作用（特開昭６３−
２１５６２８号公報，特開平１−２９３１３号公報）な
どが明らかにされている。

【０００３】しかしながら、ＰＱＱは，腎毒性を有する
ことが明らかにされたことから（渡辺ら、Hiroshima J.
Med. Sci., 第38巻, １号, 頁49〜51 (1989年) ）、腎
毒性が低くいＰＱＱ誘導体の開発が行われるに至り、そ
のひとつとしてオキサゾピロロキノリン（以下ＯＰＱと
記す）が見いだされている。しかしながら、これまでに
開示されているＯＰＱ化合物としては，前記のＯＰＱ以
外に５位置換化合物（例えば，特開平３−１２３７８
２，３−１７０４８４〜６，３−１８８０８８１〜２，
３−１９０８８１〜２）と３つのカルボン酸のが全て等
価なエステルとなった化合物（特願平２−３０３８５
２）が知られているに過ぎない。したがってより有効な
薬剤の開発には新規な誘導体が望まれていた。

【０００４】

【課題を解決するための手段、作用】本発明者らは、生
理活性の高いＰＱＱ誘導体、特にＯＰＱ化合物、につい
て鋭意研究を重ねた過程において、ＯＰＱの３つのカル
ボン酸のうち１つないしは２つだけがエステル化された
化合物が得られることを見いだし、本発明を完成させ
た。すなわち、本発明は下記の化２で示される、２，
８，１０−トリカルボキシ−１Ｈ−オキサゾ［５，４−
ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリンのモノならびにジエ
ステル化合物に関する。

【０００５】

【化２】 ［ただし、化２においてＲ¹ 、Ｒ² およびＲ³ のうち少
なくとも一つが水素で、他がアルキル基、アリル基また
はベンジル基を示し、全て水素の場合を除く］

【０００６】本発明に係わるのＯＰＱモノおよびジエス
テル化合物具体例としては以下化合物を挙げることだで
きる。 化合物１：８，１０−ジカルボキシ−２−メトキシカル
ボニル−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３
−ｆ］キノリン 化合物２：２，１０−ジカルボキシ−８−メトキシカル
ボニル−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３
−ｆ］キノリン 化合物３：１０−カルボキシ−２，８−ジメトキシカル
ボニル−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３
−ｆ］キノリン 化合物４：８−カルボキシ−２，１０−ジメトキシカル
ボニル−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３
−ｆ］キノリン 化合物５：２−カルボキシ−８，１０−ジイソプロポキ
シカルボニル−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ
［２，３−ｆ］キノリン

【０００７】上記化合物の製造法について以下に詳しく
述べる。化合物１，２，３，ないし４のＯＰＱエステル
は、対応するＰＱＱのエステル化合物をホルマリン／塩
化アンモニウムで処理することによって合成することが
できる。それらＰＱＱエステルの合成は化３に示すごと
く、ＰＱＱまたはＰＱＱのトリメチルエステルから選択
的なエステル化または加水分解、さらにはそれらの適宜
な組み合わせによって得ることができる。

【０００８】上記のエステル化にはアルコールを用いた
酸触媒による反応、アルキルハライドと塩基を用いる反
応、さらに、アルコールまたはアルコキシドと２−ハロ
ピリジニューム塩、ジカルボニルイミダゾール、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド等の反応助剤を用いる反応な
どによって行うことができる。また、加水分解反応に
は、塩基または酸性条件下の反応以外に、ヨウ化トリメ
チルシリル、ヨウ化リチウム、ハロゲン化アルミニウム
／アルキルチオール、臭化ほう素、青酸カリウム等の反
応試薬を用いることができる。

【０００９】また、化合物１は化４に示したようにＯＰ
Ｑトリメチルエステルからその選択的な加水分解によっ
て合成することもできる。化合物５は化合物１から導か
れるＯＰＱモノメチルジイソプロピルエステルを選択的
に加水分解して合成することができる（化４）。

【００１０】

【化３】

【００１１】

【化４】

【００１２】ＯＰＱモノおよびジエステル化合物の精製
は，適宜抽出，再結晶，シリカゲルクロマトグラフィ
ー，逆相クロマトグラフィー，ゲル濾過，濃縮，遠心，
乾燥等の操作を行うことによってこれを行うことが可能
である。ＯＰＱモノおよびジエステル化合物の同定に
は、元素分析、核磁気共鳴スペクトル、赤外吸収スペク
トルおよび紫外・可視吸収スペクトルなどの手段が用い
られる。また、ＯＰＱモノおよびジエステル化合物の定
量は、高速液体クロマトグラフィーにより行なうことが
出来る。化合物の物性を以下の表１に示した。

【００１３】

【表１】 表１ 化合物番号 融点^{a) 1}Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δ ppm値）^b) １ > 300℃ 3.91(s, 3H), 7.37(d, J=2Hz, 1H), 8.62(s, 1H), 9.68(s, 1H), 13.89(br, 1H) ２ > 280℃ 4.06(s, 3H), 7.28(d, J=2Hz, 1H), 8.33(s, 1H), 9.23(s, 1H), 13.19(br, 1H) ３ > 250℃ 3.95(s, 3H), 4.14(s, 3H), 7.41(d, J=2Hz, 1H), 8.62(s, 1H), 9.29(s, 1H), 12.75(br, 1H) ４ > 300℃ 3.99(s, 3H), 4.20(s, 3H), 7.43(d, J=2Hz, 1H), 8.41(s, 1H), 9.57(s, 1H), 13.53(br, 1H) ５ > 300℃ 1.46(d, J=6Hz, 6H), 1.47(d, J=6Hz, 6H), 5.36(m, 2H), 6.79(s, 1H), 8.29(s, 1H), 9.18(s, 1H) a)全ての化合物において測定中に分解が見られた。 b)重ジメチルスルホキシドまたは重ジメチルホルムアミ
ド中テトラメチルシランを内部標準とした。

【００１４】

【実施例】本発明を実施例によりさらに具体的に説明す
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。

【００１５】実施例１８，１０−ジカルボキシ−２−メトキシカルボニル−１
Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノ
リン（化合物１）の製造 ２，８，１０−トリメトキシカルボニル−１Ｈ−オキサ
ゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン（ＯＰ
Ｑトリメチルエステル）７６．６ｍｇ（０．２００ｍｍ
ｏｌ）を３００ｍｌのアセトニトリルに懸濁させ，２５
℃にて攪拌しながらこれに１８０ｍｌの０．１Ｍ炭酸カ
リウム水溶液を加えた。２８分間激しく攪拌した後，３
０ｍｌの１Ｎ塩酸を加えて反応を停止した。反応混合物
を１２０ｍｌにまで濃縮した後，析出した固体を濾別
し，ジメチルホルムアミド−イソプロピルエーテルから
再結晶し，６１．２ｍｇ（収率 ８６．２％）の標題化
合物を橙色結晶として得た。

【００１６】実施例２２，１０−ジカルボキシ−８−メトキシカルボニル−１
Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノ
リン（化合物２）の製造 以下のようにＰＱＱから出発して２段階で合成した。 １）２，９−ジカルボキシ−４，５−ジヒドロ−７−メ
トキシカルボニル−４，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ
［２，３−ｆ］キノリンの合成 ＰＱＱ二ナトリウム塩２０１ｍｇ（０．５３７ｍｍｏ
ｌ）を１５０ｍｌのメタノ−ルに溶解させ，これに濃硫
酸１．５ｍｌを滴加した。この溶液を３５℃に３時間攪
拌した後３５０ｍｌの蒸留水に注ぎ，２０％水酸化ナト
リウム水溶液にてｐＨ１とし，酢酸エチル（２００ｍｌ
×１，１００ｍｌ×４）にて抽出した。有機層を１００
ｍｌに濃縮後，アセトニトリル３００ｍｌにて希釈し，
次いて２００ｇの無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濃
縮後，固体をエ−テルで洗浄し，粗生成物２０１ｍｇを
得た。このものを２５ｍｌのジメチルホルムアミドに懸
濁させ，濾過して不溶物を除去した。濾液に２００ｍｌ
のエーテルを加えて析出する赤色結晶を濾別し，クロロ
ロホルムにて洗浄し，１６５ｍｇ（収率 ８９．３％）
の２，９−ジカルボキシ−４，５−ジヒドロ −７−メ
トキシカルボニル−４，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ
［２，３−ｆ］キノリンを得た。

【００１７】融点 ＞２５０℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスルホキシド溶
媒，テトラメチルフラン内部標準）；δ＝3.95(s, 3H),
7.19(d, J=2.0Hz, 1H), 8.61(s, 1H),13.77(br, 1H)pp
m ＩＲスペクトル（ＫＢｒ法）；νmax 3417 ^br,w, 3128
^w , 1734 ^s, 1701 ^m,1678 ^s , 1294^m cm^-1

【００１８】２）２，１０−ジカルボキシ−８−メトキ
シカルボニル−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ
［２，３−ｆ］キノリンの合成 ２，９−ジカルボキシ−４，５−ジヒドロ−７−メトキ
シカルボニル−４，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｆ］キノリン１４１ｍｇ（０．４１ｍＭ）を６０ｍ
ｌもメタノ−ルに溶かし、これに３７％ホルマリン２５
ｍｌと２０％塩化アンモニウム１６ｍｌを加えて、５０
℃に１０．５時間加熱した。氷冷して固体を濾別し、ジ
メチルホルムアミドから再結晶し標題化合物７９．３ｍ
ｇ（収率５４．９％）を橙色固体として得た。

【００１９】実施例３１０−カルボキシ−２，８−ジメトキシカルボニル−１
Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノ
リン（化合物３）の製造 以下のようにＰＱＱトリメチルエステルから３段階で合
成した。 １）７，９−ジカルボキシ−４，５−ジヒドロ−２−メ
トキシカルボニル−４，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ
〔２，３−ｆ］キノリンの合成 ＰＱＱトリメチルエステル１５０ｍｇ（０．４０３ｍｍ
ｏｌ）を７５ｍｌのアセトニトリルと７５ｍＬの０．１
Ｍ炭酸カリウム水溶液との混合溶媒に溶かし、これを２
５℃にて４時間攪拌した。反応混合物を濃塩酸にてｐＨ
１に調整し、酢酸エチルにて抽出した。硫酸ナトリウム
にて乾燥後、溶媒を留去し得られた橙色固体をエーテル
にて良く洗浄した。減圧乾燥後、９８ｍｇ（収率 ６４
％）の標題化合物を赤色結晶として得た。この化合物の
物性は以下のごとくであった。

【００２０】融点 ＞３００℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスルホキシド溶
媒，テトラメチルシラン内部標準）；δ＝ 3.87(s, 3
H), 7.27(s, 1H), 8.61(s, 1H), 13.49(s, 1H)ppm.

【００２１】２）２，７−ジメトキシカルボニル−９−
カルボキシ−４，５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−１
Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリンの合成 ２−メトキシカルボニル−７，９−ジカルボキシ−４，
５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｆ］キノリン８５ｍｇ（０．０．２４７ｍｏｌ）を
１５ｍｌ のメタノ−ルに溶かし、これに濃硫酸０．３
ｍｌを滴加し、この混合物を６０℃にて４時間加熱し
た。反応終了後０．１Ｍ炭酸カリウムにてｐＨを５に調
整し、酢酸エチルにて抽出した。硫酸ナトリウムにて乾
燥後、溶媒を留去し得られた赤色固体をシリカゲルクロ
マトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル／酢酸＝１／
２）にて精製したのち、酢酸エチルから再結晶して ３
６ｍｇ（収率 ４１％）の標題化合物を赤色結晶として
得た。この化合物の物性は以下のごとくであった。

【００２２】融点 ２４３〜２４４℃¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスルホキシド溶
媒，テトラメチルシラン内部標準）； δ＝3.87(s, 3
H), 3.95(s, 3H), 7.27(s, 1H), 8.63(s, 1H),14.52(s,
1H)ppm.

【００２３】３）１０−カルボキシ−２，８−ジメトキ
シカルボニル−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ
［２，３−ｆ］キノリンの合成 ２，７−ジメトキシカルボニル−９−カルボキシ−４，
５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｆ］キノリン３６２ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）を９
０ｍｌのジメチルホリムアミドと２００ｍｌのメタノー
ルに溶解し、これに３７％ホルマリン６６ｍｌと２０％
塩化アンモニウム４０ｍｌを加えた。６０℃に１９時間
加熱した後、氷冷して析出する固体を濾別し、０．１Ｎ
塩酸で洗浄し減圧下乾燥し２８０ｍｇの粗固体を得た。
また、濾液から濃縮後酸性沈澱させ２７ｍｇの粗固体を
得た。固体を合わせてジメチルスルホキシドから再結晶
し標題化合物２２１ｍｇ（収率 ７１．８％）の橙色固
体として得た。

【００２４】実施例４８−カルボキシ−２，１０−ジメトキシカルボニル−１
Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノ
リン（化合物４）の製造 以下のようにＰＱＱトリメチルエステルから２段階で合
成した。 １）７−カルボキシ−４，５−ジヒドロ−２，９−ジメ
トキシカルボニル−４，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ
［２，３−ｆ］キノリンの合成 ＰＱＱトリメチルエステル１００ｍｇ（０．２６９ｍｍ
ｏｌ）を５ｍｌのトリフロロ酢酸−水の混合溶媒（トリ
フルオロ酢酸／水＝３／１）に溶かし、これを６０℃に
て１２時間加熱した。冷却後、１５ｍｌの水を加えてク
ロロホルムにて抽出した。硫酸ナトリウムにて乾燥後、
溶媒を留去し得られた橙色固体をエーテルにて良く洗浄
した。減圧乾燥後、６４ｍｇ（収率 ６７％）の標題化
合物を橙赤色結晶として得た。この化合物の物性は以下
のごとくであった。融点 ２１９〜２２１℃

【００２５】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスル
ホキシド溶媒，テトラメチルシラン内部標準）；δ＝
3.89(s, 3H), 4.05(s, 3H), 7.28(s, 1H), 8.56(s, 1
H),12.52(s, 1H)ppm.

【００２６】２）８−カルボキシ−２，１０−ジメトキ
シカルボニル−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ
［２，３−ｆ］キノリンの合成 ７−カルボキシ−４，５−ジヒドロ−２，９−ジメトキ
シカルボニル−４，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｆ］キノリン３５．８ｍｇ（０．１００ｍｍｏｌ）
を１５ｍｌのメタノールに溶かし、これに３７％ホルマ
リン５ｍｌと２０％塩化アンモニウム３ｍｌを加えた。
反応混合物を室温にて攪拌しながら反応溶液のｐＨを４
Ｎ水酸化ナトリムにて５〜６として５時間攪拌した。２
Ｎ塩酸にて反応溶液のｐＨを１．５にしてから、エバポ
レ−タ−を用いて溶液を半分の用量にまで濃縮した。析
出した固体を濾別し、０．１Ｎ塩酸、エタノール、エー
テルにて洗浄した。減圧下乾燥して標題化合物３０．１
ｍｇ（収率 ８１．６％）を橙色固体として得た。

【００２７】実施例５２−カルボキシ−８，１０−ジイソプロポキシカルボニ
ル−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３−
ｆ］キノリン（化合物５）の製造 以下のように化合物１から出発して２段階で合成した。 １）８，１０−ジイソプロポキシカルボニル−２−メト
キシカルボニル−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ
［２，３−ｆ］キノリンの合成 ８，１０−ジカルボキシ−２−メトキシカルボニル−１
Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノ
リン（化合物１）１０ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）を５
ｍｌのアセトニトリルに懸濁させ、これにイソプロパノ
ール３００μ１とエチルジイソプロピルアミン９０μｌ
を添加した後、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニ
ウム７７．０ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）を加えた。窒
素気流下室温にて２時間攪拌し、混合物を５０ｍｌの
０．１Ｎ塩酸に注ぎクロロホルムで抽出した。有機層を
乾燥後溶媒を留去し、残さをシリカゲル分取薄層クロマ
トグラフィ−（展開剤；クロロホルム：メタノ−ル＝
９：１）で精製し、８，１０−ジイソプロポキシカルボ
ニル−２−メトキシカルボニル−１Ｈ−オキサゾ［５，
４−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン１１．４ｍｇ
（収率９２．０％）を橙色固体として得た。

【００２８】融点 ２６６−２６７℃¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム溶媒，テトラ
メチルシラン内部標準）；δ＝ 1.46(d, J=6Hz, 12H),
3.91(s, 3H), 5.39(m, 2H), 7.52(d, J=2Hz,1H), 8.34
(s, 1H), 9.24(s, 1H), 12.70(br, 1H)ppm

【００２９】２）２−カルボキシ−８，１０−ジイソプ
ロポキシカルボニル−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピ
ロロ［２，３−ｆ］キノリンの合成 ８，１０−ジイソプロポキシカルボニル−２−メトキシ
カルボニル−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ
［２，３−ｆ］キノリン１５４ｍｇ（０．３５ｍｍｏ
ｌ）を５０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶かし、これ
に１．４１ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）のヨウ化リチウムを
加え、窒素気流下１４０℃に６時間加熱した。冷却後、
反応混合物を２００ｍｌの０．１Ｎ塩酸に注ぎクロロホ
ルムで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧
下留去し残さ固体を３０ｍｌのアセトニトリルに懸濁さ
せた。これを超音波処理して部分的に溶解させ、さらに
濾別して不溶固体を除いた。濾液を濃縮してからシリカ
ゲル分取薄層クロマトグラフィー（展開剤；クロロホル
ム：メタノール＝４：１）で精製した後、ジメチルホル
ムアミドから再結晶して３３．１ｍｇ（収率 ２２．１
％）の標題化合物を橙色固体として得た。

【００３０】

【発明の効果】本発明の新規化合物は、オキサゾピロロ
キノリンの新規な誘導体であり、生理活性物質として医
薬としての用途が期待される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 221:00 263:00） (72)発明者 家坂 博幸 新潟県新潟市太夫浜字新割182番地 三菱 瓦斯化学株式会社新潟研究所内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 化１で示されるオキサゾピロロキノリン
   化合物。 【化１】 ［ただし、化１においてＲ¹ 、Ｒ² およびＲ³ のうち少
   なくとも一つが水素で、他がアルキル基、アリル基また
   はベンジル基を示し、全て水素の場合を除く］。