JPH03123781A - ピロロキノリンキノンエステル - Google Patents
ピロロキノリンキノンエステルInfo
- Publication number
- JPH03123781A JPH03123781A JP26210989A JP26210989A JPH03123781A JP H03123781 A JPH03123781 A JP H03123781A JP 26210989 A JP26210989 A JP 26210989A JP 26210989 A JP26210989 A JP 26210989A JP H03123781 A JPH03123781 A JP H03123781A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pqq
- ester
- pyrroloquinoline quinone
- realyl
- administered
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、新規なピロロキノリンキノンエステルに関し
、さらに詳細には、「４．５−ジヒドロ−４，５−ジオ
キソ−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，
９−トリカルボン酸トリアリルエステル」 （以下 Ｐ
ＱＱトリアリルエステルと記す）である。
、さらに詳細には、「４．５−ジヒドロ−４，５−ジオ
キソ−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，
９−トリカルボン酸トリアリルエステル」 （以下 Ｐ
ＱＱトリアリルエステルと記す）である。
ＰＱＱ）リアリルエステルは、１９７９年にメタノール
資化性細菌のメタノール脱水素酵素の補酵素として見出
されたピロロキノリンキノン（以下 ＰＱＱ と記す
）の誘導体の一種であり、今後、医薬品あるいは農薬と
して開発しうる重要な物質である。
資化性細菌のメタノール脱水素酵素の補酵素として見出
されたピロロキノリンキノン（以下 ＰＱＱ と記す
）の誘導体の一種であり、今後、医薬品あるいは農薬と
して開発しうる重要な物質である。
［従来の技術、発明が解決しようとする問題点］ＰＱＱ
は、細菌に限らず、真核生物であるカビ、酵母、植物体
および動物体にも存在し、脱水素酵素および酸化酵素の
それぞれの補酵素として重要な働きを担っている。さら
に近年までに、細胞の増殖促進作用（たとえば、特開昭
６１−５８５８４号公報、特開昭６３−２３３７８３号
公報）、アルドース還元酵素阻害効果−抗白内障作用（
たとえば、特開昭６３−４１４２１号公報、特開昭６３
−４８２１５号公報、特開昭６４−２９３１３号公報）
、肝臓疾患予防治療作用（たとえば、特開昭６３−１９
２７１７号公報）、創傷治癒作用（たとえば、特開昭６
３−１５２３０９号公報）、抗アレルギー作用（たとえ
ば、特開昭６３−１７４９３１号公報）、逆転写酵素阻
害作用（たとえば、特開昭６３−１５６７２４号公報、
特開平１−２９３１３号公報）およびグリオキサラーゼ
Ｉ阻害作用−制癌作用（たとえば、特開昭６３−２１５
６２８号公報、特開平０ｆ−２９３１３号公報）などの
多くの生理活性が明らかにされている。
は、細菌に限らず、真核生物であるカビ、酵母、植物体
および動物体にも存在し、脱水素酵素および酸化酵素の
それぞれの補酵素として重要な働きを担っている。さら
に近年までに、細胞の増殖促進作用（たとえば、特開昭
６１−５８５８４号公報、特開昭６３−２３３７８３号
公報）、アルドース還元酵素阻害効果−抗白内障作用（
たとえば、特開昭６３−４１４２１号公報、特開昭６３
−４８２１５号公報、特開昭６４−２９３１３号公報）
、肝臓疾患予防治療作用（たとえば、特開昭６３−１９
２７１７号公報）、創傷治癒作用（たとえば、特開昭６
３−１５２３０９号公報）、抗アレルギー作用（たとえ
ば、特開昭６３−１７４９３１号公報）、逆転写酵素阻
害作用（たとえば、特開昭６３−１５６７２４号公報、
特開平１−２９３１３号公報）およびグリオキサラーゼ
Ｉ阻害作用−制癌作用（たとえば、特開昭６３−２１５
６２８号公報、特開平０ｆ−２９３１３号公報）などの
多くの生理活性が明らかにされている。
しかしながら、ＰＱＱは、腎毒性を有することが近年明
らかにされ（渡辺ら、 Ｈｉｒｏｓｉｍａ Ｊ、Ｍｅｄ
。
らかにされ（渡辺ら、 Ｈｉｒｏｓｉｍａ Ｊ、Ｍｅｄ
。
Ｓｃｉ、、第３８巻、第１号、第４９〜５１頁（１９８
９年））、前記のような薬理活性を有し、かつ、より安
全なＰＱＱ誘導体の開発が望まれている。
９年））、前記のような薬理活性を有し、かつ、より安
全なＰＱＱ誘導体の開発が望まれている。
［問題を解決するための手段、作用］
本発明者らは、種々のＰＱＱ誘導体を合成し、化合物の
急性毒性試験および腎毒性試験を行なったところ、ＰＱ
Ｑ）リアリルエステルがこれらの毒性を軽減させた物質
であることを見出し、本発明を完成した。
急性毒性試験および腎毒性試験を行なったところ、ＰＱ
Ｑ）リアリルエステルがこれらの毒性を軽減させた物質
であることを見出し、本発明を完成した。
さらに、本発明の化合物は、ＰＱＱと共通な骨格構造を
有していることから、ＰＱＱと同様にアルドース還元酵
素の阻害効果を有するものと予測され、抗白内障剤とし
ての適用が期待される。
有していることから、ＰＱＱと同様にアルドース還元酵
素の阻害効果を有するものと予測され、抗白内障剤とし
ての適用が期待される。
すなわち、本発明は、式
で表されるピロロキノリンキノンエステルである。
ＰＱＱ）リアリルエステルの急性毒性および腎毒性につ
いて以下に示す。
いて以下に示す。
（１）急性毒性試験
５ＰＦ−ＩＣＲマウス 雄 ５週令（チャールズリバー
製）に、ＰＱＱ２Ｎａ （ＰＱＱナトリウム塩 以下同
様）およびＰＱＱＩ−リアリルエステルのそれぞれを、
マウス１ ｋｇ当り２０，４０゜８０．１６０，２００
■を腹腔的投与し、１４日間、２５°Ｃで飼育した。な
お、−群は、８匹とした。
製）に、ＰＱＱ２Ｎａ （ＰＱＱナトリウム塩 以下同
様）およびＰＱＱＩ−リアリルエステルのそれぞれを、
マウス１ ｋｇ当り２０，４０゜８０．１６０，２００
■を腹腔的投与し、１４日間、２５°Ｃで飼育した。な
お、−群は、８匹とした。
ＰＱＱ・２Ｎａ ２０，４０■／ｋｇ投与のそれぞれ
ではマウスは死亡しなかったが、８０ｍｇ／ｋｇ投与で
は５匹、１６０，２００■／ｋｇ投与のそれぞれでは８
匹全部死亡した。
ではマウスは死亡しなかったが、８０ｍｇ／ｋｇ投与で
は５匹、１６０，２００■／ｋｇ投与のそれぞれでは８
匹全部死亡した。
一方、ＰＱＱトリアリルエステル投与では、すべての投
与についてマウスは死亡しなかった。
与についてマウスは死亡しなかった。
このことから、ＰＱＱトリアリルエステルは、ＰＱＱに
比して毒性が著しく軽減していることが明らかである。
比して毒性が著しく軽減していることが明らかである。
（２）尿検査による腎毒性試験
急性毒性試験と同様にして、ＰＱＱ・２ＮａおよびＰＱ
Ｑ）リアリルエステルのそれぞれを投与し、マウスを飼
育した。
Ｑ）リアリルエステルのそれぞれを投与し、マウスを飼
育した。
これらのマウスの尿を毎日採取し、ウリステックス■（
マイルス・三共製）を用いてこの尿中のグルコース濃度
を調べた。
マイルス・三共製）を用いてこの尿中のグルコース濃度
を調べた。
第１表に示すように、ＰＱＱ・２Ｎａ投与マウスでは糖
が検出され、ＰＱＱでは腎毒性が認められたが、ＰＱＱ
トリアリルエステル投与マウスではネ唐が検出されず、
ＰＱＱトリアリルエステルでは腎毒性が認められなかっ
た。
が検出され、ＰＱＱでは腎毒性が認められたが、ＰＱＱ
トリアリルエステル投与マウスではネ唐が検出されず、
ＰＱＱトリアリルエステルでは腎毒性が認められなかっ
た。
本発明のＰＱＱＩ−リアリルエステルを製造する方法と
しては、いろいろな方法があるが、ＰＱＱ類をハロゲン
化アリルと塩基との存在下、非プロトン極性溶媒中で反
応させる方法が好ましい。
しては、いろいろな方法があるが、ＰＱＱ類をハロゲン
化アリルと塩基との存在下、非プロトン極性溶媒中で反
応させる方法が好ましい。
ＰＱＱ類としては、ＰＱＱは勿論、ＰＱＱのナトリウム
塩およびＰＱＱのカリウム塩などのＰＱＱ塩類を使用す
ることが出来る。
塩およびＰＱＱのカリウム塩などのＰＱＱ塩類を使用す
ることが出来る。
ハロゲン化アリルとしては、アリルブロマイドおよびア
リルヨードなどを用いることが出来る。
リルヨードなどを用いることが出来る。
塩基としては、ヒドロキシトイオンのアルカリ金属塩、
炭酸イオンのアルカリ金属塩および四級化されにくいジ
エチルイソプロピルアミンなどの第３級アミンが用いら
れる。
炭酸イオンのアルカリ金属塩および四級化されにくいジ
エチルイソプロピルアミンなどの第３級アミンが用いら
れる。
また、非プロトン極性溶媒としては、ジメチルホルムア
ミド、ヘキサメチルホスホリルトリアミド、ジメチルス
ルホキシド、ジメチルアセトアミドおよびジメチルイミ
ダゾリジノンなどが用いられる。
ミド、ヘキサメチルホスホリルトリアミド、ジメチルス
ルホキシド、ジメチルアセトアミドおよびジメチルイミ
ダゾリジノンなどが用いられる。
反応は室温乃至常温で行なうことが出来るが、ｔ ｏ
ｏ ’ｃ以下で加熱することが好ましい。
ｏ ’ｃ以下で加熱することが好ましい。
反応生成液中からのＰＱＱ）リアリルエステルの分離・
精製は、たとえば、溶媒抽出法、再結晶およびカラムク
ロマトグラフィーなどの常法によることができる。
精製は、たとえば、溶媒抽出法、再結晶およびカラムク
ロマトグラフィーなどの常法によることができる。
ＰＱＱ）リアリルエステルの同定には、元素分析、核磁
気共鳴スペクトルおよび赤外吸収スペクトル質量分析な
どの手段が用いられる。
気共鳴スペクトルおよび赤外吸収スペクトル質量分析な
どの手段が用いられる。
ＰＱＱ）リアリルエステルの定量は、高速液体クロマト
グラフィーなどにより行なうことが出来る。
グラフィーなどにより行なうことが出来る。
［実施例］
以下、実施例によって本発明をさらに具体的に説明する
。
。
実施例Ｉ
ＰＱＱｌｇを５０−の乾燥ジメチルホルムアミドに溶か
し、これに９ｇの炭酸カリウムを加えた。
し、これに９ｇの炭酸カリウムを加えた。
この懸濁液に１５−のアリルブロマイドを加え、窒素気
流下、２５°Ｃで撹拌しながら反応を７日間行なって反
応生成液を得た。
流下、２５°Ｃで撹拌しながら反応を７日間行なって反
応生成液を得た。
反応生成液全量を・３Ｎ塩酸水溶液２００ ｍｆｌに入
れ混合した。この混合液にクロロホルム・四塩化炭素（
３；２容量比）３０−を加え、振盪し、クロロホルム−
四塩化炭素層を回収した。この抽出操作を３回行なった
。
れ混合した。この混合液にクロロホルム・四塩化炭素（
３；２容量比）３０−を加え、振盪し、クロロホルム−
四塩化炭素層を回収した。この抽出操作を３回行なった
。
回収したクロロホルム・四塩化炭素層の液を水で洗浄し
た後、硫酸ナトリウム５ｇを加え、脱水した。
た後、硫酸ナトリウム５ｇを加え、脱水した。
この液から濾過によって硫酸ナトリウムを除いた後、減
圧下で濃縮した。
圧下で濃縮した。
残渣をエチルエーテル２０−に溶解し、５°Ｃで１０時
間放置し、結晶を析出させ、結晶を濾過して回収し、さ
らにこの結晶をエチルエーテルで洗浄した。
間放置し、結晶を析出させ、結晶を濾過して回収し、さ
らにこの結晶をエチルエーテルで洗浄した。
この結晶を乾燥し、ＰＱＱ）リアリルエステル０．７５
１ ｇを得た。
１ ｇを得た。
また、濾液を濃縮乾固し、シリカゲル薄層クロマトグラ
フィー（展開液、エチルエーテル：クロロホルム＝１１
）を行ない、ＰＱＱ）リアリルエステルを０．０６０
ｇ 回収した。
フィー（展開液、エチルエーテル：クロロホルム＝１１
）を行ない、ＰＱＱ）リアリルエステルを０．０６０
ｇ 回収した。
取得したＰＱＱトリアリルエステルは０．８１１ｇであ
り、ＰＱＱに対するＰＱＱトリアリルエステルの収率は
、５９％（ｍｏｌ）であった。
り、ＰＱＱに対するＰＱＱトリアリルエステルの収率は
、５９％（ｍｏｌ）であった。
（１）元素分析値 ： ＣｚｉＨ＋５ＯｓＮｚ （ＭＷ
４５０．４０）理論値（％） ： Ｃ；６１．３３
． Ｈ；４．０３＋ Ｎ ；６．２２実測値、（％）
： Ｃ；６０．９８． ｔＩ；４．２１＋ Ｎ ；５．
９７（２）融点：１４２〜１４４°Ｃ （３）溶解性：メタノール、エタノールおよびアセトン
などに極めて溶けやすく、水にはほとんど）容けない。
４５０．４０）理論値（％） ： Ｃ；６１．３３
． Ｈ；４．０３＋ Ｎ ；６．２２実測値、（％）
： Ｃ；６０．９８． ｔＩ；４．２１＋ Ｎ ；５．
９７（２）融点：１４２〜１４４°Ｃ （３）溶解性：メタノール、エタノールおよびアセトン
などに極めて溶けやすく、水にはほとんど）容けない。
（４）水素核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ。
中、テトラメチルシラン内部標準）：δ４．７５５．１
０ （ｍ、 ６ Ｈ） 、 ５．２−６．３ （ｍ、
９１■） 。
０ （ｍ、 ６ Ｈ） 、 ５．２−６．３ （ｍ、
９１■） 。
７．３５ （ｄ、Ｊ＝１，５Ｈｔ、Ｉ Ｈ）、８．７３
（ｓ。
（ｓ。
Ｉ Ｈ） 、 １３．００ （ｂ ｒ、 Ｉ Ｈ）
ｐｐｎ＋。
ｐｐｎ＋。
（５）電子スペクトル：λ□、（ＣＨ，０Ｈ）２０ Ｂ
。
。
２５３．３７６ｎｍ。
（６）赤外吸収スペクトル（ＫＢ ｒ ） ： Ｌ’
ｎａｘ ３１００’。
ｎａｘ ３１００’。
１７００’、 １６８０”、 １１９０”、 １１７０
”、 １１０５”、 ９７５’。
”、 １１０５”、 ９７５’。
９２０” ｃｍ−’
［発明の効果］
本発明の新規化合物は、新規なＰＱＱ誘導体であり、Ｐ
ＱＱに比して毒性および腎毒性が著しく軽減されている
ので、新しい生理活性物質として、医薬あるいは農薬と
しての用途が期待される。
ＱＱに比して毒性および腎毒性が著しく軽減されている
ので、新しい生理活性物質として、医薬あるいは農薬と
しての用途が期待される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表されるピロロキノリンキノンエステル。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26210989A JPH03123781A (ja) | 1989-10-09 | 1989-10-09 | ピロロキノリンキノンエステル |
| US07/592,266 US5061711A (en) | 1989-10-09 | 1990-10-03 | Method of curing liver diseases by using pyrrolo quinoline quinone triesters and novel pyrrolo quinoline quinone triesters |
| DE69017825T DE69017825T2 (de) | 1989-10-09 | 1990-10-08 | Heilverfahren von Lebererkrankungen mit Verwendung von Pyrrol-Chinolin-Chinone-Triester und neue Pyrrol-Chinolin-Chinone-Triester. |
| EP90402789A EP0423012B1 (en) | 1989-10-09 | 1990-10-08 | Method of curing liver diseases by using pyrrolo quinoline quinone triesters and novel pyrrolo quinoline quinone triesters |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26210989A JPH03123781A (ja) | 1989-10-09 | 1989-10-09 | ピロロキノリンキノンエステル |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03123781A true JPH03123781A (ja) | 1991-05-27 |
Family
ID=17371164
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26210989A Pending JPH03123781A (ja) | 1989-10-09 | 1989-10-09 | ピロロキノリンキノンエステル |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH03123781A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008029907A1 (en) | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. | Hypertension-ameliorating agent |
| WO2008035686A1 (en) | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. | Agent for improving insulin resistance |
| US9682730B2 (en) | 2011-09-02 | 2017-06-20 | Ktm-Sportmotorcycle Ag | Motor vehicle body for light weight construction |
-
1989
- 1989-10-09 JP JP26210989A patent/JPH03123781A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008029907A1 (en) | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. | Hypertension-ameliorating agent |
| WO2008035686A1 (en) | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. | Agent for improving insulin resistance |
| US9682730B2 (en) | 2011-09-02 | 2017-06-20 | Ktm-Sportmotorcycle Ag | Motor vehicle body for light weight construction |
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