JPH03123781A - ピロロキノリンキノンエステル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規なピロロキノリンキノンエステルに関し
、さらに詳細には、「４．５−ジヒドロ−４，５−ジオ
キソ−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，
９−トリカルボン酸トリアリルエステル」　（以下　Ｐ
ＱＱトリアリルエステルと記す）である。

ＰＱＱ）リアリルエステルは、１９７９年にメタノール
資化性細菌のメタノール脱水素酵素の補酵素として見出
されたピロロキノリンキノン（以下　ＰＱＱ　　と記す
）の誘導体の一種であり、今後、医薬品あるいは農薬と
して開発しうる重要な物質である。

［従来の技術、発明が解決しようとする問題点］ＰＱＱ
は、細菌に限らず、真核生物であるカビ、酵母、植物体
および動物体にも存在し、脱水素酵素および酸化酵素の
それぞれの補酵素として重要な働きを担っている。さら
に近年までに、細胞の増殖促進作用（たとえば、特開昭
６１−５８５８４号公報、特開昭６３−２３３７８３号
公報）、アルドース還元酵素阻害効果−抗白内障作用（
たとえば、特開昭６３−４１４２１号公報、特開昭６３
−４８２１５号公報、特開昭６４−２９３１３号公報）
、肝臓疾患予防治療作用（たとえば、特開昭６３−１９
２７１７号公報）、創傷治癒作用（たとえば、特開昭６
３−１５２３０９号公報）、抗アレルギー作用（たとえ
ば、特開昭６３−１７４９３１号公報）、逆転写酵素阻
害作用（たとえば、特開昭６３−１５６７２４号公報、
特開平１−２９３１３号公報）およびグリオキサラーゼ
Ｉ阻害作用−制癌作用（たとえば、特開昭６３−２１５
６２８号公報、特開平０ｆ−２９３１３号公報）などの
多くの生理活性が明らかにされている。

しかしながら、ＰＱＱは、腎毒性を有することが近年明
らかにされ（渡辺ら、　Ｈｉｒｏｓｉｍａ　Ｊ、Ｍｅｄ
。

Ｓｃｉ、、第３８巻、第１号、第４９〜５１頁（１９８
９年））、前記のような薬理活性を有し、かつ、より安
全なＰＱＱ誘導体の開発が望まれている。

［問題を解決するための手段、作用］ 本発明者らは、種々のＰＱＱ誘導体を合成し、化合物の
急性毒性試験および腎毒性試験を行なったところ、ＰＱ
Ｑ）リアリルエステルがこれらの毒性を軽減させた物質
であることを見出し、本発明を完成した。

さらに、本発明の化合物は、ＰＱＱと共通な骨格構造を
有していることから、ＰＱＱと同様にアルドース還元酵
素の阻害効果を有するものと予測され、抗白内障剤とし
ての適用が期待される。

すなわち、本発明は、式 で表されるピロロキノリンキノンエステルである。

ＰＱＱ）リアリルエステルの急性毒性および腎毒性につ
いて以下に示す。

（１）急性毒性試験 ５ＰＦ−ＩＣＲマウス　雄　５週令（チャールズリバー
製）に、ＰＱＱ２Ｎａ　（ＰＱＱナトリウム塩　以下同
様）およびＰＱＱＩ−リアリルエステルのそれぞれを、
マウス１　ｋｇ当り２０，４０゜８０．１６０，２００
■を腹腔的投与し、１４日間、２５°Ｃで飼育した。な
お、−群は、８匹とした。

ＰＱＱ・２Ｎａ　　２０，４０■／ｋｇ投与のそれぞれ
ではマウスは死亡しなかったが、８０ｍｇ／ｋｇ投与で
は５匹、１６０，２００■／ｋｇ投与のそれぞれでは８
匹全部死亡した。

一方、ＰＱＱトリアリルエステル投与では、すべての投
与についてマウスは死亡しなかった。

このことから、ＰＱＱトリアリルエステルは、ＰＱＱに
比して毒性が著しく軽減していることが明らかである。

（２）尿検査による腎毒性試験 急性毒性試験と同様にして、ＰＱＱ・２ＮａおよびＰＱ
Ｑ）リアリルエステルのそれぞれを投与し、マウスを飼
育した。

これらのマウスの尿を毎日採取し、ウリステックス■（
マイルス・三共製）を用いてこの尿中のグルコース濃度
を調べた。

第１表に示すように、ＰＱＱ・２Ｎａ投与マウスでは糖
が検出され、ＰＱＱでは腎毒性が認められたが、ＰＱＱ
トリアリルエステル投与マウスではネ唐が検出されず、
ＰＱＱトリアリルエステルでは腎毒性が認められなかっ
た。

本発明のＰＱＱＩ−リアリルエステルを製造する方法と
しては、いろいろな方法があるが、ＰＱＱ類をハロゲン
化アリルと塩基との存在下、非プロトン極性溶媒中で反
応させる方法が好ましい。

ＰＱＱ類としては、ＰＱＱは勿論、ＰＱＱのナトリウム
塩およびＰＱＱのカリウム塩などのＰＱＱ塩類を使用す
ることが出来る。

ハロゲン化アリルとしては、アリルブロマイドおよびア
リルヨードなどを用いることが出来る。

塩基としては、ヒドロキシトイオンのアルカリ金属塩、
炭酸イオンのアルカリ金属塩および四級化されにくいジ
エチルイソプロピルアミンなどの第３級アミンが用いら
れる。

また、非プロトン極性溶媒としては、ジメチルホルムア
ミド、ヘキサメチルホスホリルトリアミド、ジメチルス
ルホキシド、ジメチルアセトアミドおよびジメチルイミ
ダゾリジノンなどが用いられる。

反応は室温乃至常温で行なうことが出来るが、ｔ　ｏ　
ｏ　’ｃ以下で加熱することが好ましい。

反応生成液中からのＰＱＱ）リアリルエステルの分離・
精製は、たとえば、溶媒抽出法、再結晶およびカラムク
ロマトグラフィーなどの常法によることができる。

ＰＱＱ）リアリルエステルの同定には、元素分析、核磁
気共鳴スペクトルおよび赤外吸収スペクトル質量分析な
どの手段が用いられる。

ＰＱＱ）リアリルエステルの定量は、高速液体クロマト
グラフィーなどにより行なうことが出来る。

［実施例］ 以下、実施例によって本発明をさらに具体的に説明する
。

実施例Ｉ ＰＱＱｌｇを５０−の乾燥ジメチルホルムアミドに溶か
し、これに９ｇの炭酸カリウムを加えた。

この懸濁液に１５−のアリルブロマイドを加え、窒素気
流下、２５°Ｃで撹拌しながら反応を７日間行なって反
応生成液を得た。

反応生成液全量を・３Ｎ塩酸水溶液２００　ｍｆｌに入
れ混合した。この混合液にクロロホルム・四塩化炭素（
３；２容量比）３０−を加え、振盪し、クロロホルム−
四塩化炭素層を回収した。この抽出操作を３回行なった
。

回収したクロロホルム・四塩化炭素層の液を水で洗浄し
た後、硫酸ナトリウム５ｇを加え、脱水した。

この液から濾過によって硫酸ナトリウムを除いた後、減
圧下で濃縮した。

残渣をエチルエーテル２０−に溶解し、５°Ｃで１０時
間放置し、結晶を析出させ、結晶を濾過して回収し、さ
らにこの結晶をエチルエーテルで洗浄した。

この結晶を乾燥し、ＰＱＱ）リアリルエステル０．７５
１　ｇを得た。

また、濾液を濃縮乾固し、シリカゲル薄層クロマトグラ
フィー（展開液、エチルエーテル：クロロホルム＝１１
）を行ない、ＰＱＱ）リアリルエステルを０．０６０　
ｇ　　回収した。

取得したＰＱＱトリアリルエステルは０．８１１ｇであ
り、ＰＱＱに対するＰＱＱトリアリルエステルの収率は
、５９％（ｍｏｌ）であった。

（１）元素分析値　：　ＣｚｉＨ＋５ＯｓＮｚ　（ＭＷ
　４５０．４０）理論値（％）　　：　Ｃ；６１．３３
．　Ｈ；４．０３＋　Ｎ　；６．２２実測値、（％）　
：　Ｃ；６０．９８．　ｔＩ；４．２１＋　Ｎ　；５．
９７（２）融点：１４２〜１４４°Ｃ （３）溶解性：メタノール、エタノールおよびアセトン
などに極めて溶けやすく、水にはほとんど）容けない。

（４）水素核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ。

中、テトラメチルシラン内部標準）：δ４．７５５．１
０　（ｍ、　　６　Ｈ）　、　５．２−６．３　（ｍ、
　　９１■）　。

７．３５　（ｄ、Ｊ＝１，５Ｈｔ、Ｉ　Ｈ）、８．７３
　（ｓ。

Ｉ　Ｈ）　、　１３．００　（ｂ　ｒ、　　Ｉ　Ｈ）　
ｐｐｎ＋。

（５）電子スペクトル：λ□、（ＣＨ，０Ｈ）２０　Ｂ
。

２５３．３７６ｎｍ。

（６）赤外吸収スペクトル（ＫＢ　ｒ　）　　：　Ｌ’
ｎａｘ　３１００’。

１７００’、　１６８０”、　１１９０”、　１１７０
”、　１１０５”、　９７５’。

９２０”　ｃｍ−’ ［発明の効果］ 本発明の新規化合物は、新規なＰＱＱ誘導体であり、Ｐ
ＱＱに比して毒性および腎毒性が著しく軽減されている
ので、新しい生理活性物質として、医薬あるいは農薬と
しての用途が期待される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表されるピロロキノリンキノンエステル。