JP2006513178A - 新規のα−グルコシダーゼ阻害剤および天然資源からのその合成 - Google Patents
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Abstract
Description
a)ディクロスタキス・シネレアの木材を日陰で乾燥させるステップと、
b)ステップ(a)の日陰乾燥させた木材を粉末化するステップと、
c)石油エーテルで、続いてハロゲン化炭化水素溶剤で、ステップ(b)の粉末を抽出して、植物抽出物および植物残留物を得るステップと、
d)ステップ(c)の植物残留物をメタノールに浸漬し、濾過し、メタノール抽出物を濃縮して、残留物を得るステップと、
e)有機溶剤の混合物で溶離することにより、ステップ(d)の残留物をシリカゲルカラムで精製するステップと、
f)純粋な(−)メスキトールを得るステップと、
g)ステップ(f)の(−)メスキトールに、無水炭酸カリウム、ケトン溶剤、ハロゲン化ベンジルを加え、この混合物を窒素雰囲気下に、2時間から8時間還流させるステップと、
h)ステップ(g)の混合物を濾過し、残留物をケトン溶剤で洗浄し、濾液と洗浄液とを合せ、減圧下に蒸発させて、残留物を得るステップと、
i)ステップ(h)の残留物を精製して、純粋な式(2)のテラ(terra)−O−ベンジル−メスキトールを得るステップと、
j)窒素雰囲気下、無水塩化メチレン中で、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、必要な脂肪酸を用いて、ステップ(i)の式(2)の化合物を処理し、続いて、4−ジメチルアミノピリジンを加え、この混合物を室温で6時間から18時間攪拌し、混合物を濾過し、残留物を塩化メチレンで洗浄し、濾液を合せ、洗浄して、塩化メチレン溶液を得るステップと、
k)ステップ(j)の塩化メチレン溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶剤を蒸発させて、残留物を得るステップと、
l)ステップ(k)の残留物を精製して、式3aから3gのテトラ−o−ベンジル(−)メスキトールの必要な3−O−アルキルエステルを得るステップと、
m)無水塩化メチレンとトリエチルアミン中の化合物(2)の冷却溶液を用意し、窒素でフラッシュするステップと、
n)必要な塩化ベンゾイルをステップ(m)の混合物に加え、周囲温度で2時間から6時間この混合物を攪拌するステップと、
o)水をステップ(n)の反応混合物に加え、塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層と水性層とを分離するステップと、
p)ステップ(o)の塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶剤を蒸発させて、残留物を得るステップと、
q)ステップ(p)の残留物を精製して、式3hから3kのテトラ−o−ベンジル(−)メスキトールの3−O−アリールエステルを得るステップと、
r)パラジウムチャコールおよび水素の存在下に、ステップ(l)またはステップ(q)の化合物をアルコール溶液の形態で室温で4時間から8時間攪拌するステップと、
s)ステップ(r)の混合物を濾過し、濾液から溶剤を除去して、一般式(4)の(−)メスキトールの必要な3−O−アルキルまたはアリールエステルを得るステップとを含む。
D.シネレアの日陰乾燥させた木材粉末(2Kg)をソックスレー装置に負荷し、石油エーテルで抽出し、続いて、クロロホルムで抽出した。石油エーテルおよびクロロホルムで抽出した後に得られた残留物を、メタノールに室温で24時間浸漬した。メタノール抽出物を濾過し、真空下に濃縮すると、抽出物50gが得られた。次いで、この抽出物を、シリカゲル(60〜120メッシュ)を使用するカラムクロマトグラフィーに掛けた。カラムをクロロホルム−メタノール勾配で溶離した。クロロホルム中4%のメタノールで溶離されたフラクションから、(−)−メスキトール(30g)が得られた。
(−)−メスキトール1(1g、3.45mmol)、無水炭酸カリウム(2.41g、17.2mmol)からなるアセトン20ml中の混合物に、臭化ベンジル(2.96g、17.2mmol)を加えた。この混合物を窒素雰囲気下に4時間還流させた。反応の完了後に、炭酸カリウムを濾過し、過剰のアセトン(2×50ml)で洗浄した。合わせたアセトン層を真空濃縮した。残留物をシリカゲル(60〜120メッシュ)でカラムクロマトグラフィーにより精製すると、(−)−3’,4’,7,8−テトラ−O−ベンジルメスキトール2(2g)が純粋な形態で得られた。
N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)の存在下に、対応する酸と(−)−3’,4’,7,8−テトラ−O−ベンジルメスキトール2とを縮合させることにより、脂肪酸エステル(スキーム1)を調製した。簡略には、対応する酸(0.308mmol)およびDCC(0.370mmol)を冷却し、無水塩化メチレン(5ml)中で、窒素雰囲気下に15分間攪拌した。この混合物に、無水塩化メチレン(3ml)中の化合物2(0.308mmol)を加え、続いて、触媒量の4−ジメチルアミノピリジン(0.030mmol)を加えた。混合物を全て、窒素下に室温で12時間攪拌した。反応の完了後に、反応混合物を濾過し、塩化メチレン(2×10ml)で洗浄した。合わせた有機層を水(2×25ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下に濃縮した。残留物をシリカゲル(60〜120メッシュ)でのクロマトグラフィーにより精製すると、(−)−3’,4’,7,8−テトラ−O−ベンジルメスキトール2の対応する3−O−エステル(3a〜g)が優れた収率で得られた。
(−)−3’,4’,7,8−テトラ−O−ベンジルメスキトール2(0.308mmol)を無水塩化メチレン(5ml)中でトリエチルアミン(0.370mmol)と共に窒素雰囲気下に冷却した。この混合物に、対応する芳香族の酸塩化物(0.370mmol)を加え、4時間攪拌した。反応の完了後に、反応混合物を水で希釈し、塩化メチレン(2×10ml)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下に濃縮した。残留物を、シリカゲル(60〜120メッシュ)でカラムクロマトグラフィーにより精製すると、(−)−3’,4’,7,8−テトラ−O−ベンジルメスキトール2の対応する3−O−エステル(3h〜k)が優れた収率で得られた。
水素雰囲気下に、炭素上に担持されているパラジウムを使用して、3’,4’,7,8−テトラ−O−ベンジルメスキトールの脂肪酸および芳香族エステルの両方(3a〜gおよび3h〜k)を水素化分解した。通常、メタノール中のエステルの溶液に、炭素上に担持されているパラジウム(10モル%)を加え、混合物を水素気泡下に室温で5時間攪拌した。触媒をセライトで濾過し、メタノールで洗浄し、メタノール溶液を減圧下に濃縮すると、(−)−メスキトールの3−O−脂肪酸および芳香族エステル(4a〜k)が得られた。
F.化合物のα−グルコシダーゼ阻害活性の測定:
クロモゲニック法により、α−グルコシダーゼ阻害アッセイを行った。簡単には、DMSOに溶解させた試験化合物10μl(5mg/mlおよび後続の希釈)を、100mMのリン酸緩衝液(pH7.00)中で調製された酵母α−グルコシダーゼ[Sigma]酵素50μlと共に5分間インキュベーションした。5分間のインキュベーションの後に、5mMの基質(同じ緩衝液中で調製されたp−ニトロフェニル−α−D−グルコピラノシド[Sigma])50μlを加えた。基質添加前および基質添加5分後の吸収を405nmで分光光度計により記録した。基質添加前から基質反応後への吸光の増大が得られた。(1−吸光試験/吸光対照)×100により、阻害パーセントを算出し、適切な回帰分析を適用することにより、50%阻害濃度(IC50)を算出した。
1.(−)−メスキトール(1):融点252℃、EIMS290(M+)、1H NMR(200MHz、アセトン−d6)δ7.95(2−OH、s)、7.25、7.55(2−OH、それぞれ一重項)、6.88〜6.72(3H、m、H−2’,5’,6’)、6.40(2H、s、H−5,6)、4.62(1H、d、J=7.5Hz、H−2)、4.0(1H、brs、OH−3)、4.0(1H、m、H−3)、2.89(1H、dd、J=5および15Hz、H−4eq)、2.71(1H、dd、J=8および15.0Hz、H−4ax)。
2. (−)−3’,4’,7,8−テトラ−O−ベンジルメスキトール(2):融点128℃、FABMS651(M++H)、1H NMR(200MHz、CDCL3)δ7.48〜7.16(20H、m、H−4xOCH2Ph)、7.02(1H、s、H−2’)、6.92(2H、s、H−5’,6’)、6.68(1H、d、J=8Hz、H−5)、6.50(1H、d、J=8Hz、H−6)、5.15〜5.01(8H、それぞれs、H−4xOCH2Ph)、4.61(1H、d、J=7.2Hz、H−2)、3.90(1H、m、H−3)、2.95(1H、dd、J=5.2および15.5Hz、H−4eq)、2.78(1H、dd、J=7.5および15.5、H−4ax)。
3. (−)−3−O−アセチルメスキトール(4a):融点78℃、FABMS333(M++H)、1H NMR(200MHz、アセトン−d6)δ6.85〜6.65(3H、m、H−2’,5’,6’)、6.44(2H、s、H−5,6)、5.25(1H、q、H−3)、5.08(1H、d、J=5.8Hz、H−2)、2.91(1H、dd、J=5.2および16Hz、H−4eq)、2.77(1H、dd、J=6.3および16.5Hz、H−4ax)、1.92(3H、s、−CH3)
4. (−)−3−O−ブチリルメスキトール(4b):融点80℃、FABMS383(M++23)、1H NMR(200MHz、アセトン−d6)δ6.65〜6.84(3H、m、H−2’,5’,6’)、6.42(2H、s、H−5,6)、5.25(1H、q、H−3)、5.02(1H、d、J=6.3Hz、H−2)、3.02(1H、dd、J=5.2および16.4Hz、H−4eq)、2.82(1H、dd、J=7および16.3Hz、H−4ax)、2.15(2H、t、H−2”)、1.46(2H、m、H−3”)、0.78(3H、t、H−4”)。
5. (−)−3−O−ヘキサノイルメスキトール(4c):融点81℃、FABMS389(M++H)、1H NMR(200MHz、アセトン−d6)δ6.84〜6.65(3H、m、H−2’,5’,6’)、6.42(2H、s、H−5,6)、5.24(1H、q、H−3)、5.02(1H、d、J=6.5Hz、H−2)、2.97(1H、dd、J=5.2および16.4Hz、H−4eq)、2.78(1H、dd、J=7および16.3Hz、H−4ax)、2.15(2H、t、H−2”)、1.45(6H、m、H−3”−5”)、0.78(3H、t、H−6”)。
6. (−)−3−O−デカノイルメスキトール(4d):融点84℃、FABMS467(M++23)、1H NMR(200MHz、アセトン−d6)δ6.85〜6.65(3H、m、H−2’,5’,6’)、6.45(1H、d、H=8Hz、H−5)、6.35(1H、d、J=8Hz、H−6)、5.23(1H、q、H−3)、5.02(1H、d、J=7.0Hz、H−4)、2.95(1H、dd、J=5.2および16.3Hz、H−4eq)、2.75(1H、dd、J=7および16.3Hz、H−4)、2.15(2H、t、H−2”)、1.46(2H、m、H−3”)、1.20(12H、brs、H−4”−9”)、0.85(3H、t、H−10”)。
7. (−)−3−O−ミリストイルメスキトール(4e):融点83℃、FABMS501(M++H)、1H NMR(200MHz、アセトン−d6)δ6.85〜6.65(3H、m、H−2’,5’,6’)、6.45(1H、d、J=8Hz、H−5)、6.35(1H、d、J=8Hz、H−6)、5.23(1H、q、H−3)、5.01(1H、d、J=7.0Hz、H−4)、2.95(1H、dd、J=5.2および16.3Hz、H−4eq)、2.75(1H、dd、J=7および16.3Hz、H−4)、2.16(2H、t、H−2”)、1.45(2H、m、H−3”)、1.20(20H、brs、H−4”−13”)、0.85(3H、t、H−14”)。
8. (−)−3−O−パルミトイルメスキトール(4f):融点87℃、FABMS529(M++H)、1H NMR(200MHz、アセトン−d6)δ6.87〜6.72(3H、m、H−2’,5’,6’)、6.55(1H、d、J=8Hz、H−5)、6.45(1H、d、J=8Hz、H−6)、5.30(1H、q、H−3)、5.02(1H、d、J=7.5Hz、H−2)、2.98(1H、dd、J=5.2および16.3Hz、H−4eq)、2.80(1H、dd、J=7および16.3Hz、H−4ax)、2.18(2H、t、H−2”)、1.45(2H、m、H−3”)、1.25(24H、brs、H−4”−15”)、0.89(3H、t、H−16”)。
9. (−)−3−O−ステロイルメスキトール(4g):融点90℃、FABMS557(M++H)、1H NMR(200MHz、アセトン−d6)δ6.85〜6.70(3H、m、H−2’,5’,6’)、6.50(1H、d、J=8Hz、H−5)、6.40(1H、d、J=8Hz、H−6)、5.28(1H、q、H−3)、5.01(1H、d、J=7.5Hz、H−2)、3.01(1H、dd、J=5.2および16.3Hz、H−4eq)、2.83(1H、dd、J=7および16.3Hz、H−4ax)、2.17(2H、t、H−2”)、1.47(2H、m、H−3”)、1.23(28H、brs、H−4”−17”)、0.90(3H、t、H−18”)。
10. (−)−3−O−ベンゾイルメスキトール(4h):融点248℃、FABMS395(M++H)、1H NMR(200MHz、アセトン−d6)δ7.92(2H、m、H−2”,6”)、7.60〜7.46(3H、m、H−3”,4”,5”)、6.95(1H、brs、H−2’)、6.81(2H、m、H−5’,6’)、6.45(2H、s、H−5,6)、5.50(1H、q、H−3)、5.25(1H、d、J=6.7Hz、H−2)、3.10(1H、dd、J=5.2および16.0Hz、H−4eq)、2.95(1H、dd、J=7.5および16Hz、H−4ax)。
11. (−)−3−O−(o−クロロベンゾイル)メスキトール(4i):融点252℃、FABMS429(M++H)、1H NMR(200MHz、アセトン−d6)δ7.85(1H、d、J=8Hz、H−6”)、7.45(1H、m、H−3”)、7.36(2H、m、H−4”,5”)、6.92(1H、s、H−2’)、6.80(2H、m、H−5’,6’)、6.42(1H、brs、H−5)、5.70(1H、brs、H−6)、5.46(1H、q、H−3)、5.21(1H、d、J=7.2Hz、H−2)、3.10(1H、dd、J=6.0および16.2Hz、H−4eq)、2.90(1H、dd、J=8.0および16.2Hz、H−4ax)。
12. (−)−3−O−(p−メトキシベンゾイル)メスキトール(4j):融点254℃、FABMS425(M++H)、1H NMR(200MHz、アセトン−d6)δ7.78(2H、d、J=8Hz、H−2”,6”)、6.82(2H、d、J=8Hz、H−3”,5”)、6.75(3H、m、H−2’,5’,6’)、6.52(1H、d、J=8Hz、H−5)、6.42(1H、d、J=8Hz、H−6)、5.45(1H、q、H−3)、5.15(1H、d、J=6.5Hz、H−2)、3.80(3H、s、−OMe)、3.05(1H、dd、J=5.2および16.0Hz、H−4eq)、2.85(1H、dd、J=7.5および16.0Hz、H−4ax)。
13. (−)−3−O−(p−フルオロベンゾイル)メスキトール(4k):融点263℃、FABMS413(M++H)、1H NMR(200MHz、アセトン−d6)δ7.95(2H、m、H−3”,5”)、7.22(2H、m、H−2”,6”)、6.93(1H、s、H−2’)、6.80(2H、m、H−5’,6’)、6.44(2H、s、H−5,6)、5.48(1H、q、H−3)、5.22(1H、d、J=6.5Hz、H−2)、3.15(1H、dd、J=5.2および16.0Hz、H−4eq)、2.96(1H、dd、J=7.5および16.0Hz、H−4ax)。
Claims (30)
- α−グルコシダーゼ阻害活性を示す、請求項1および2に記載の化合物。
- 炭素鎖長が炭素原子16個まで増加するにつれて、(−)メスキトールの3−O−脂肪酸エステルのα−グルコシダーゼ阻害活性は増大する、請求項1に記載の化合物。
- (−)メスキトールのパルミトイル、ミリストイルおよびデカノイルエステルは、標準的な薬物1−デオキシノジリマイシンよりも強力なα−グルコシダーゼ阻害剤である、請求項2に記載の化合物。
- (−)メスキトールの3−O−芳香族エステルのα−グルコシダーゼ阻害剤は、その親化合物よりも良好である、請求項1に記載の化合物。
- (−)メスキトールのベンゾイルおよびp−フルオロベンジルエステルは、標準的な薬物1−デオキシノジリマイシンよりも強力なα−グルコシダーゼ阻害剤である、請求項2に記載の化合物。
- 高血糖、高インスリン血症、低脂血症、がん、ウイルス感染、B型およびC型肝炎、HIVならびにAIDSなどの疾患を制御および治療する際に有用な、請求項1に記載の化合物。
- 32.0から83.0μmの範囲のIC50値を有する、請求項1に記載の化合物。
- α−グルコシダーゼ阻害活性のための組成物において、薬学的に有効な用量の(−)メスキトールまたはその類似体もしくはそれらの組合せと、任意成分として、必要とする患者への薬学的に許容できる添加剤を含む組成物。
- 組成物を単独で、または薬学的に許容できる類似体と組み合わせて使用する、請求項10に記載の組成物。
- 全身または経口投与することができる、請求項10に記載の組成物。
- 患者は、動物または哺乳動物、好ましくは、ヒトから選択される、請求項10に記載の組成物。
- (−)メスキトールの半合成3−O−アルキルまたはアリールエステルを調製する方法において:
a)ディクロスタキス・シネレアの木材を日陰で乾燥させるステップと、
b)ステップ(a)の日陰乾燥させた木材を粉末化するステップと、
c)石油エーテルで、続いてハロゲン化炭化水素溶剤で、ステップ(b)の粉末を抽出して、植物抽出物および植物残留物を得るステップと、
d)ステップ(c)の植物残留物をメタノールに浸漬し、濾過し、メタノール抽出物を濃縮して、残留物を得るステップと、
e)有機溶剤の混合物で溶離することにより、ステップ(d)の残留物をシリカゲルカラムで精製するステップと、
f)純粋な(−)メスキトールを得るステップと、
g)ステップ(f)の(−)メスキトールに、無水炭酸カリウム、ケトン溶剤、ハロゲン化ベンジルを加え、この混合物を窒素雰囲気下に、2時間から8時間還流させるステップと、
h)ステップ(g)の混合物を濾過し、残留物をケトン溶剤で洗浄し、濾液と洗浄液とを合せ、減圧下に蒸発させて、残留物を得るステップと、
i)ステップ(h)の残留物を精製して、純粋な式(2)のテラ(terra)−O−ベンジル−メスキトールを得るステップと、
j)窒素雰囲気下、無水塩化メチレン中で、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、必要な(required)脂肪酸を用いて、ステップ(i)の式(2)の化合物を処理し、続いて、4−ジメチルアミノピリジンを加え、この混合物を室温で6時間から18時間攪拌し、混合物を濾過し、残留物を塩化メチレンで洗浄し、濾液を合せ、洗浄して、塩化メチレン溶液を得るステップと、
k)ステップ(j)の塩化メチレン溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶剤を蒸発させて、残留物を得るステップと、
l)ステップ(k)の残留物を精製して、式3aから3gのテトラ−o−ベンジル(−)メスキトールの必要な3−O−アルキルエステルを得るステップと、
m)無水塩化メチレンとトリエチルアミン中の化合物(2)の冷却溶液を用意し、窒素でフラッシュするステップと、
n)必要な塩化ベンゾイルをステップ(m)の混合物に加え、周囲温度で2時間から6時間この混合物を攪拌するステップと、
o)水をステップ(n)の反応混合物に加え、塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層と水性層とを分離するステップと、
p)ステップ(o)の塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶剤を蒸発させて、残留物を得るステップと、
q)ステップ(p)の残留物を精製して、式3hから3kのテトラ−o−ベンジル(−)メスキトールの3−O−アリールエステルを得るステップと、
r)パラジウムチャコールおよび水素の存在下に、ステップ(l)またはステップ(q)の化合物をアルコール溶液の形態で室温で4時間から8時間攪拌するステップと、
s)ステップ(r)の混合物を濾過し、濾液から溶剤を除去して、一般式(4)の(−)メスキトールの必要な3−O−アルキルまたはアリールエステルを得るステップとを含む、方法。 - ステップ(e)で、溶離のために使用される有機溶剤混合物は、クロロホルムおよびメタノールからなる混合物である、請求項14に記載の方法。
- 使用される溶剤の混合物は、クロロホルム−メタノール(96:4)である、請求項14に記載の方法。
- 使用されるケトン溶剤は、エチルメチルケトン、アセトンまたはメチルイソブチルケトンから選択される、請求項14に記載の方法。
- 使用されるケトン溶剤は、アセトンである、請求項17に記載の方法。
- ステップ(j)で、使用される脂肪酸は、酢酸、酪酸、へキサン酸、デカン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸またはステアリン酸からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
- ステップ(n)で、使用される塩化ベンゾイルは、塩化ハロベンゾイル、塩化アルコキシベンゾイル、塩化シアノベンゾイル、塩化アミノベンゾイルまたは塩化ニトロベンゾイルからなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
- 使用される塩化ハロベンゾイルは、塩化o−クロロベンゾイルまたは塩化p−フルオロベンゾイルである、請求項20に記載の方法。
- 使用される塩化アルコキシベンゾイルは、塩化p−メトキシベンジルである、請求項21に記載の方法。
- ステップ(s)で、得られた(−)メスキトールの3−O−エステルは、α−グルコシダーゼ阻害活性を示す、請求項14に記載の方法。
- (−)メスキトールの3−O−脂肪酸エステルのα−グルコシダーゼ阻害活性は、炭素原子16個まで炭素鎖長が増えるにつれて増大する、請求項23に記載の方法。
- (−)メスキトールのパルミトイル、ミリストイルおよびデカノイルエステルは、標準的なα−グルコシダーゼ阻害剤1−デオキシノジリマイシンよりも強力である、請求項14に記載の方法。
- (−)メスキトールの3−O−芳香族エステルのα−グルコシダーゼ阻害は、その親化合物よりも良好である、請求項25に記載の方法。
- (−)メスキトールの3−O芳香族エステルは、ベンゾイル、o−クロロベンゾイル、p−メトキシベンゾイルまたはp−フルオロベンゾイルエステルである、請求項25に記載の方法。
- (−)メスキトールのベンゾイルおよびp−フルオロベンジルエステルは、標準的なα−グルコシダーゼ阻害剤1−デオキシノジリマイシンよりも強力である、請求項14に記載の方法。
- 得られた(−)メスキトールの3−O−アルキルまたはアリールエステルは、高血糖、高インスリン血症、低脂血症、がん、ウイルス感染、B型およびC型肝炎、HIVならびにAIDSなどの疾患を制御および治療する際に使用することができる、請求項14に記載の方法。
- 得られた(−)メスキトールの3−O−アルキルまたはアリールエステルは、32.0から83.0μmの範囲のIC50値を有する、請求項14に記載の方法。
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