CH637650A5 - Procede de preparation d'un acide chromone carboxylique. - Google Patents

Description

La présente invention se rapporte à un procédé pour préparer le composé de formule:

CH-,CH0HCH~0

COOH

et ses sels pharmaceutiquement acceptables, suivant lequel on hydrolyse ou hydrogénolyse sélectivement un composé de formule:

COOH

ou un de ses esters,

où Y représente un radical hydrolysable en un radical —OH et, si nécessaire ou désirable, on convertit le composé de formule I en l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et réciproquement.

Le radical Y peut être un radical éther — ORx où Rx représente un radical alkyle en chaîne droite ou ramifiée comptant de préférence 1 à 10 atomes de carbone, par exemple un radical méthyle ou t-butyle. En variante, le radical Rx peut être un radical phényl-méthyle, par exemple un radical benzyle ou triphénylméthyle dont le radical phényle est éventuellement substitué, par exemple par un radical nitro. En variante, le radical —ORx peut faire partie d'un acétal mixte et, par exemple, il peut être un radical éther tétrahydro-pyrannylique. Les radicaux éther —ORx peuvent être éliminés par réaction du composé de formule X avec un acide dans un solvant qui est inerte dans les conditions de réaction. Ainsi, lorsque Rx représente un radical méthyle ou un radical alkyle en chaîne droite, l'éther peut être mis à réagir avec un acide, par exemple le bromure d'hydrogène, par exemple dans l'eau, l'acide acétique glacial ou l'acide trifluoroacétique à une température s'échelonnant de 0°C au point d'ébullition du solvant. Lorsque Rx représente un radical alkyle ramifié, par exemple un radical t-butyle, l'éther peut être mis à réagir avec un acide, par exemple le chlorure d'hydrogène, par exemple dans le méthanol, d'habitude à peu près à la température ambiante. Lorsque Rx représente un radical phénylalkyle ou phényl-alkyle substitué, l'éther peut être mis à réagir avec un acide, par exemple le bromure d'hydrogène, par exemple dans l'eau, l'acide acétique glacial ou l'acide trifluoracétique, à une température s'échelonnant de 0°C au point d'ébullition du solvant. En variante, l'éther peut être hydrogénolysé, par exemple en présence de charbon palla-dié comme catalyseur, par exemple dans l'éthanol ou l'acide acétique glacial à une température d'environ 0 à 60° C. Lorsque le radical Rx fait partie d'un acétal mixte, l'éther peut être hydrolysé au moyen d'un acide, par exemple l'acide sulfurique aqueux à 20%, d'habitude à peu près à la température ambiante.

Le radical —ORx peut être aussi un radical ester, par exemple de formule — OCORy, où Ry peut représenter soit un atome d'hydrogène, soit un radical alkyle qui comporte de préférence 1 à 10 atomes de carbone, comme un radical méthyle, et est éventuellement substitué par des atomes d'halogène comme un radical trifluoro-méthyle, soit encore un radical phényle. L'élimination du radical ester peut être exécutée en milieu acide, mais de préférence basique, par exemple au moyen de carbonate de sodium ou d'hydroxyde de sodium, par exemple dans l'eau ou l'éthanol à une température s'échelonnant de 0°C au point d'ébullition du solvant.

Il est possible aussi que Y représente un atome d'halogène, par exemple un atome de chlore, un radical diazo ou un radical sulfonate, par exemple un radical méthanesulfonate ou p-toluène-sulfonate. L'hydrolyse des radicaux Y qui ne sont pas des radicaux —ORx peut être exécutée en milieu modérément basique, par exemple au moyen d'hydroxyde de sodium, dans un solvant qui est inerte dans les conditions de réaction, par exemple l'eau ou l'éthanol. En variante, lorsque Y représente un radical diazo, l'hydrolyse peut être exécutée au moyen d'eau. La réaction peut être exécutée à une température s'échelonnant d'environ 0°C au point d'ébullition du solvant.

L'ester de l'acide de formule peut être, par exemple, un ester comprenant un radical alkyle de 1 à 10 atomes de carbone, par exemple un ester éthylique.

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Le composé de formule X peut être préparé à partir de composés connus par un procédé analogue au procédé décrit dans la demande de brevet britannique N° 30647/74.

Le composé de formule I et les intermédiaires permettant de l'obtenir peuvent être isolés de leurs mélanges de réaction suivant les techniques classiques.

Les sels pharmaceutiquement acceptables du composé sont notamment les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalins, par exemple de sodium, de potassium ou de lithium, et les sels de métaux alcalino-terreux, par exemple de calcium ou de magnésium, de même que les sels formés avec des bases organiques appropriées, par exemple les sels formés avec des alkylamines inférieures comme la méthylamine ou l'éthylamine, avec des alkylamines inférieures substituées comme les hydroxyalkylamines ou avec des composés hétéro-cycliques azotés monocycliques simples comme la pipéridine ou la morpholine.

Le composé de formule I et ses sels pharmaceutiquement acceptables sont utiles parce qu'ils manifestent une activité pharmacologi-que dans l'organisme animal et ils sont en particulier utiles parce qu'ils inhibent le dégagement et/ou l'action des médiateurs pharma-cologiques résultant de la combinaison in vivo de certains types d'anticorps et d'antigènes spécifiques, par exemple de la combinaison d'un anticorps réaginique avec un antigène spécifique (voir exemple 27 du brevet anglais N° 1292601). Chez l'homme, les modifications tant subjectives qu'objectives consécutives à l'inhalation d'un antigène spécifique par un patient sensibilisé sont inhibées par une administration préalable des nouveaux composés. Les nouveaux composés sont donc indiqués pour le traitement de l'asthme, par exemple de l'asthme allergique. Les nouveaux composés sont indiqués aussi pour le traitement de l'asthme dit intrinsèque, pour lequel aucune sensibilité à un antigène extrinsèque ne peut être mise en évidence. Les nouveaux composés sont indiqués aussi pour le traitement d'autres états dans lesquels des réactions entre antigènes et anticorps sont à l'origine du malaise, par exemple le rhume des foins, certaines affections de l'œil comme le trachome, et l'eczéma atopique, outre l'allergie gastro-intestinale, spécialement chez l'enfant, par exemple l'allergie au lait.

Pour les applications envisagées ci-dessus, la dose administrée varie évidemment avec la nature du composé, le mode d'administration et le résultat recherché. En règle générale cependant, les résultats obtenus sont satisfaisants lorsque les composés sont administrés en doses de 0,1 à 50 mg par kilo de poids du corps lors de l'essai décrit dans l'exemple 27 du brevet anglais N° 1292601. Chez l'homme, la dose quotidienne totale indiquée est d'environ 1 à 3500 mg et de préférence d'environ 500 à 2000 mg et peut être administrée en 1 à 6 prises par jour ou sous une forme à dégagement progressif. Ainsi, des formes dosées unitaires convenant pour l'administration (par inhalation ou par l'œsophage) comprennent environ 0,17 à 600 mg du composé en mélange avec un diluant, véhicule ou adjuvant pharmaceutiquement acceptable solide ou liquide.

Le composé de formule I et ses sels pharmaceutiquement acceptables, et en particulier le composé de formule I sous forme libre,

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offrent l'avantage d'être plus aisément absorbés ou d'être moins irritants pour le système gastro-intestinal ou bien d'exercer moins d'effets secondaires de toxicité, ou encore d'être plus actifs lorsqu'ils sont administrés par l'œsophage que les composés d'une structure semblable à celle du composé de formule I.

Le composé de formule I existe sous des formes optiquement actives. Le procédé selon l'invention fournit également les isomères optiques du composé de formule I, de même que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques. Le composé peut être dédoublé en ses isomères optiques suivant les techniques habituelles.

L'invention est illustrée par les exemples suivants.

Exemple 1:

On ajoute 0,08 g de Perchlorate d'argent à une solution de 0,1 g de 5-(2-iodopropoxy)-4-oxo-8-propyl-4H-l-benzopyranne-2-carb-oxylate d'éthyle dans 15 ml de dioxanne aqueux à 50%. On chauffe la solution au reflux pendant 4 h, on la filtre et on évapore le filtrat à siccité. On cristallise le résidu brun dans de l'éthanol pour obtenir du 5-(2-hydroxypropoxy)-4-oxo-8-propyl-4H-1 -benzopyranne-2-carboxylate d'éthyle identique à tous égards à un échantillon authentique.

Exemple 2:

On chauffe au bain de vapeur pendant 2 h une solution de 0,1 g d'acide 5-(2-formoyloxypropoxy)-4-oxo-8-propyl-4H-1 -benzo-pyranne-2-carboxylique dans 10 ml d'une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium. On refroidit la solution, on l'acidifie à l'acide chlorhydrique dilué et on recueille par filtration le précipité résultant qu'on lave à l'eau et qu'on sèche pour obtenir l'acide 5-(2-hydroxypropoxy)-4-oxo-8-propyl-4H-l-benzopyranne-2-carboxyIi-que fondant à 134-136° C.

Exemple 3:

a) On agite pendant 15 min à la température ambiante une suspension de 0,12 g d'acide 5-[2-(tétrahydropyranne-2-yloxy)propoxy]-

4-oxo-8-propyl-4H-l-benzopyranne-2-carboxylique dans 3 ml d'éthanol et 2 ml d'eau contenant une goutte d'acide chlorhydrique concentré. On extrait le mélange 3 fois avec 20 ml de chloroforme à chaque reprise, puis on rassemble les extraits chloroformiques qu'on sèche et qu'on évapore sous vide. On cristallise le résidu dans l'acétone pour obtenir l'acide 5-(2-hydroxypropoxy)-4-oxo-8-propyl-4H-

1-benzopyranne-2-carboxylique fondant à 134-135° C.

b) 5-(2-Hydroxy-n-propoxy)-4-oxo-8-n-propyl-4H-l-benzopyranne-

2-carboxylate de sodium

On prépare une solution de 2,0 parties d'hémihydrate de l'acide

5-(2-hydroxy-n-propoxy)-4-oxo-8-n-propyl-4H-1 -benzopyranne-2-carboxylique et de 0,53 partie de bicarbonate de sodium dans

20 parties d'eau, puis on la filtre et on la lyophilise pour obtenir 2,1 parties de 5-(2-hydroxy-n-propoxy)-4-oxo-8-n-propyl-4H-l-benzopyranne-2-carboxylate de sodium sous la forme d'une poudre brun pâle.

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Claims (4)

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   REVENDICATIONS 1. Procédé pour préparer le composé de formule:

   CH-»CH0HCHo0

   COOH

   ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on hydrolyse ou hydrogénolyse sélectivement un composé de formule:

   '—COOH

   ou un de ses esters,

   où Y représente un radical hydrolysable en un radical —OH, et si nécessaire ou désirable, on convertit le composé de formule (I) en l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et réciproquement.
2. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le radical Y est un radical éther ou fait partie d'un radical acétal mixte, le radical Y étant converti en radical hydroxyle par hydrolyse en milieu acide ou bien par hydrogénolyse.
3. 3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le radical Y est un radical ester et est hydrolysé en un radical hydroxyle en milieu acide ou basique.
4. 4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le radical Y est un atome d'halogène ou un radical sulfonate et l'hydrolyse est exécutée en milieu modérément basique.