JPH0570402A - 新規なリグナン類、その中間体及び前記中間体の製造方法 - Google Patents
新規なリグナン類、その中間体及び前記中間体の製造方法Info
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- JPH0570402A JPH0570402A JP3262823A JP26282391A JPH0570402A JP H0570402 A JPH0570402 A JP H0570402A JP 3262823 A JP3262823 A JP 3262823A JP 26282391 A JP26282391 A JP 26282391A JP H0570402 A JPH0570402 A JP H0570402A
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- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
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- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/70—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with ring systems containing two or more relevant rings
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- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
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- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/36—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing eight-membered rings
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- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 その塩が高水溶性で、シザンドリン及びゴミ
シンＡと同様の解熱剤及び肝不全症治療剤としての薬効
を示すリグナン類とその製造方法の提供。 【構成】一般式（１） （Ｒ１及びＲ２はＯＣＨ３であるか又は、Ｒ１とＲ２が
一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−を示す）の化合物と３−カ
ルボメトキシプロピオニルクロリドを反応させて一般式
（２） （Ｒ３はヒドロキシル基、水素が薬理学的に許容できる
金属で置換されたヒドロキシル基又は、アミノ酸残基又
はその薬理学的に許容できる塩を示す）のリグナン誘導
体を得る。
シンＡと同様の解熱剤及び肝不全症治療剤としての薬効
を示すリグナン類とその製造方法の提供。 【構成】一般式（１） （Ｒ１及びＲ２はＯＣＨ３であるか又は、Ｒ１とＲ２が
一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−を示す）の化合物と３−カ
ルボメトキシプロピオニルクロリドを反応させて一般式
（２） （Ｒ３はヒドロキシル基、水素が薬理学的に許容できる
金属で置換されたヒドロキシル基又は、アミノ酸残基又
はその薬理学的に許容できる塩を示す）のリグナン誘導
体を得る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なリグナン類、そ
の中間体及び前記中間体の製造方法に関する。
の中間体及び前記中間体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】構造式：
【化５】 （式中、Ｒ１及びＲ２はＯＣＨ３であるか又は、Ｒ１と
Ｒ２は一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−を示す）で表される
化合物は公知である。前記化合物は、マツブサ科に属す
るチョウセンゴミシ［シザンドラ・シネンシス（ Schiz
andra chinensisBaill.）］の果実を乾燥した北五味子
から抽出単離される。
Ｒ２は一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−を示す）で表される
化合物は公知である。前記化合物は、マツブサ科に属す
るチョウセンゴミシ［シザンドラ・シネンシス（ Schiz
andra chinensisBaill.）］の果実を乾燥した北五味子
から抽出単離される。
【０００３】上記構造式で表される化合物のうち、Ｒ１
及びＲ２がＯＣＨ３である化合物はシザンドリンと称さ
れ、その製造方法は、N.K. Kochetkovらによる Zh. Obs
hch.Khim.、31巻、3454頁（1961年）に記載されてい
る。
及びＲ２がＯＣＨ３である化合物はシザンドリンと称さ
れ、その製造方法は、N.K. Kochetkovらによる Zh. Obs
hch.Khim.、31巻、3454頁（1961年）に記載されてい
る。
【０００４】又、上記構造式で表される化合物のうち、
Ｒ１とＲ２が一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−を示す化合物
はゴミシンＡと称され、その製造方法は、田口らによる
Chem. Pharm. Bull. （ Tokyo）、23巻、3296頁（1975
年）及び田口らによる Chem.Pharm. Bull. （ Toky
o）、25巻、364 頁（1977年）に記載されている。
Ｒ１とＲ２が一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−を示す化合物
はゴミシンＡと称され、その製造方法は、田口らによる
Chem. Pharm. Bull. （ Tokyo）、23巻、3296頁（1975
年）及び田口らによる Chem.Pharm. Bull. （ Toky
o）、25巻、364 頁（1977年）に記載されている。
【０００５】又、前記両化合物の改良製造方法が特開平
第 2-48592号に記載されている。
第 2-48592号に記載されている。
【０００６】前記構造式で表される化合物は、解熱作用
及び肝障害改善作用を有し、解熱剤及び肝不全症治療剤
として有用であることも公知である（特公昭第60-33086
号及び特開昭第 61-282315号）。それらの化合物は、
顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の経口投与用医薬として
又、点滴静注用医薬として用いられることが知られてい
る（特公昭第 60-33086 号及び特開昭第 61-282315
号）。又、シザンドリンは脳機能改善薬として有用であ
ることも特公平 3-27530に開示されている。そして、前
記公報の実施例７にシザンドリンを静注以外の注射に用
いる、非水溶性の注射剤を調製する方法が記載されてい
る。
及び肝障害改善作用を有し、解熱剤及び肝不全症治療剤
として有用であることも公知である（特公昭第60-33086
号及び特開昭第 61-282315号）。それらの化合物は、
顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の経口投与用医薬として
又、点滴静注用医薬として用いられることが知られてい
る（特公昭第 60-33086 号及び特開昭第 61-282315
号）。又、シザンドリンは脳機能改善薬として有用であ
ることも特公平 3-27530に開示されている。そして、前
記公報の実施例７にシザンドリンを静注以外の注射に用
いる、非水溶性の注射剤を調製する方法が記載されてい
る。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】しかし、肝障害等の急
性期症状に対して迅速に薬効を生じさせるため又、有効
用量を低減させるためには、静注投与することが必要で
ある。点滴静注による投与は、患者の身体的及び精神的
苦痛を与えるという点から好ましくない。しかし、前記
化合物は、水に対する溶解性が低いため（ 0.15mg/ml
水）、１回の投与液量が10乃至20mlである水性注射剤で
は、有効化合物投与基準量を適当量の液量にすることは
困難である。有効化合物の投与量を適当量の液量にする
ためには、多量の、例えばポリエチレングリコール等の
可溶化剤を使用しなければならないが、多量の可溶化剤
の使用は溶血作用等の副作用の原因となるので、その使
用には制限がある。従って、前記化合物と同等の薬効を
有し、又静注用物質として適当な程度の水に対する溶解
性を有する物質の開発が求められていた。
性期症状に対して迅速に薬効を生じさせるため又、有効
用量を低減させるためには、静注投与することが必要で
ある。点滴静注による投与は、患者の身体的及び精神的
苦痛を与えるという点から好ましくない。しかし、前記
化合物は、水に対する溶解性が低いため（ 0.15mg/ml
水）、１回の投与液量が10乃至20mlである水性注射剤で
は、有効化合物投与基準量を適当量の液量にすることは
困難である。有効化合物の投与量を適当量の液量にする
ためには、多量の、例えばポリエチレングリコール等の
可溶化剤を使用しなければならないが、多量の可溶化剤
の使用は溶血作用等の副作用の原因となるので、その使
用には制限がある。従って、前記化合物と同等の薬効を
有し、又静注用物質として適当な程度の水に対する溶解
性を有する物質の開発が求められていた。
【０００８】本発明者らは、シザンドリン及びゴミシン
Ａの誘導体について広範な研究を行つた結果、構造式：
Ａの誘導体について広範な研究を行つた結果、構造式：
【化６】 （式中、Ｒ１及びＲ２は前記の通りであり、Ｒ３はヒド
ロキシル基、水素が薬理学的に許容できる金属で置換さ
れたヒドロキシル基又は、アミノ酸残基又はその薬理学
的に許容できる塩を示す）で表される新規なリグナン類
のうち、それらの塩が、水に対して十分な溶解性を有
し、シザンドリン及びゴミシンＡと同様の薬効を示すこ
とを見出だした。
ロキシル基、水素が薬理学的に許容できる金属で置換さ
れたヒドロキシル基又は、アミノ酸残基又はその薬理学
的に許容できる塩を示す）で表される新規なリグナン類
のうち、それらの塩が、水に対して十分な溶解性を有
し、シザンドリン及びゴミシンＡと同様の薬効を示すこ
とを見出だした。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明の新規なリグナン
類は下記のように製造することができる。
類は下記のように製造することができる。
【００１０】溶媒中に水素化カリウム等の金属水素化物
を懸濁させ、得られた懸濁液に、構造式：
を懸濁させ、得られた懸濁液に、構造式：
【化７】 （式中、Ｒ１及びＲ２は前記の通りである）で表される
化合物（以下、化合物Ｉという）を添加し、反応させ、
添加塩基及び３−カルボメトキシプロピオニルクロリド
を順次添加し、75乃至85℃に加温し反応させ、室温に冷
却した後、有機溶媒で抽出し有機溶媒層に飽和炭酸水素
ナトリウム水を添加するか又は、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水を添加した後に有機溶媒で抽出し、得られた抽出物
を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥した後に、溶媒を留去することにより、構造式：
化合物（以下、化合物Ｉという）を添加し、反応させ、
添加塩基及び３−カルボメトキシプロピオニルクロリド
を順次添加し、75乃至85℃に加温し反応させ、室温に冷
却した後、有機溶媒で抽出し有機溶媒層に飽和炭酸水素
ナトリウム水を添加するか又は、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水を添加した後に有機溶媒で抽出し、得られた抽出物
を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥した後に、溶媒を留去することにより、構造式：
【化８】 （式中、Ｒ１及びＲ２は前記の通りである）で表される
新規なリグナン（以下、化合物IIという）を得る。金属
水素化物を懸濁させる溶媒は、ヘキサメチルホスフォリ
ックトリアミド（ＨＭＰＡ）及び２−メトキシエチルエ
ーテル及び、その他のエーテル系溶媒と１，４，７，1
0,13,16−ヘキサオキサシクロオクタデカン［18−クラ
ウン−６（18−Crown −６）として市販（アルドリッチ
社製）］との組み合わせが用いられる。エーテル系溶媒
としては、テトラヒドロフラン、エチルエーテル及びメ
チルエーテルが例示される。１，４，７，10,13,16−ヘ
キサオキサシクロオクタデカンを用いると反応性の点で
好ましいが高価である点で問題がある。２−メトキシエ
チルエーテルは、１，４，７，10,13,16−ヘキサオキサ
シクロオクタデカンを用いずに収率を飛躍的に高めるこ
とができるので好ましい。２−メトキシエチルエーテル
はジグリム［diglyme （アルドリッチ社製）］として市
販されている。添加塩基として、ピリジン、ジメチルア
ミノピリジン、２，６−ルチジン及びジメチルアニリン
等のアミン系の塩基が用いられるが、２，６−ルチジン
及びジメチルアニリンは、下記式：
新規なリグナン（以下、化合物IIという）を得る。金属
水素化物を懸濁させる溶媒は、ヘキサメチルホスフォリ
ックトリアミド（ＨＭＰＡ）及び２−メトキシエチルエ
ーテル及び、その他のエーテル系溶媒と１，４，７，1
0,13,16−ヘキサオキサシクロオクタデカン［18−クラ
ウン−６（18−Crown −６）として市販（アルドリッチ
社製）］との組み合わせが用いられる。エーテル系溶媒
としては、テトラヒドロフラン、エチルエーテル及びメ
チルエーテルが例示される。１，４，７，10,13,16−ヘ
キサオキサシクロオクタデカンを用いると反応性の点で
好ましいが高価である点で問題がある。２−メトキシエ
チルエーテルは、１，４，７，10,13,16−ヘキサオキサ
シクロオクタデカンを用いずに収率を飛躍的に高めるこ
とができるので好ましい。２−メトキシエチルエーテル
はジグリム［diglyme （アルドリッチ社製）］として市
販されている。添加塩基として、ピリジン、ジメチルア
ミノピリジン、２，６−ルチジン及びジメチルアニリン
等のアミン系の塩基が用いられるが、２，６−ルチジン
及びジメチルアニリンは、下記式：
【化９】 、
【化10】 及び
【化11】 で表される３種類の化合物の混合物であるオレフィン体
の生成を抑制するので好ましく、ジメチルアニリンは安
価で合成上の処理も容易であるので特に好ましい。
の生成を抑制するので好ましく、ジメチルアニリンは安
価で合成上の処理も容易であるので特に好ましい。
【００１１】金属水素化物の量は、その量を多くする
と、反応の後処理時に発火の危険性も存することから、
金属水素化物の当量数をできるだけ少なくする必要があ
る。水素化カリウム、ジメチルアニリン及び３−カルボ
メトキシプロピオニルクロリドの、化合物Ｉに対する当
量比は、広範な範囲が用いられるが、上記の点から鑑み
て又、収率の面から 1.1：５：５が好ましい。
と、反応の後処理時に発火の危険性も存することから、
金属水素化物の当量数をできるだけ少なくする必要があ
る。水素化カリウム、ジメチルアニリン及び３−カルボ
メトキシプロピオニルクロリドの、化合物Ｉに対する当
量比は、広範な範囲が用いられるが、上記の点から鑑み
て又、収率の面から 1.1：５：５が好ましい。
【００１２】前記の抽出有機溶媒には、酢酸エチル、ベ
ンゼン、クロロホルム及び塩化メチレン等が用いられ
る。
ンゼン、クロロホルム及び塩化メチレン等が用いられ
る。
【００１３】得られた化合物IIを、アセトン又はメタノ
ールのような溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム又は水酸
化カリウムのそれぞれ10％及び５％等の希水溶液を添加
し、加水分解させ、水層を酢酸エチル等で洗浄し、水層
を希塩酸でｐＨを約２の酸性に調整した後、酢酸エチル
で抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を留
去することによって、構造式：
ールのような溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム又は水酸
化カリウムのそれぞれ10％及び５％等の希水溶液を添加
し、加水分解させ、水層を酢酸エチル等で洗浄し、水層
を希塩酸でｐＨを約２の酸性に調整した後、酢酸エチル
で抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を留
去することによって、構造式：
【化12】 （式中、Ｒ１及びＲ２は前記の通りである）で表される
新規化合物（以下、化合物 IIIという）を得る。
新規化合物（以下、化合物 IIIという）を得る。
【００１４】得られた化合物 IIIを、メタノールに溶解
後、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液を反応させ
るか、又は化合物 IIIをメタノールあるいはアセトン等
の溶媒に溶解後、希水酸化ナトリウム水溶液を添加し、
室温下で反応させ、析出した沈殿物を得ることにより、
構造式：
後、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液を反応させ
るか、又は化合物 IIIをメタノールあるいはアセトン等
の溶媒に溶解後、希水酸化ナトリウム水溶液を添加し、
室温下で反応させ、析出した沈殿物を得ることにより、
構造式：
【化13】 （式中、Ｒ１及びＲ２は前記の通りである）で表される
本発明の新規な水溶性リグナン化合物（以下、化合物IV
という）を得る。この反応において、ナトリウムメトキ
シドの代わりに、他の薬理学的に許容できる金属メトキ
シドを用い、希水酸化ナトリウムの代わりに、他の薬理
学的に許容できる金属の水酸化物の希水溶液を用いるこ
とにより、コハク酸ナトリウムエステルの代わりに、他
の薬理学的に許容できるコハク酸金属エステルを得るこ
とができる。前記金属は例えば、カリウム、カルシウム
等である。
本発明の新規な水溶性リグナン化合物（以下、化合物IV
という）を得る。この反応において、ナトリウムメトキ
シドの代わりに、他の薬理学的に許容できる金属メトキ
シドを用い、希水酸化ナトリウムの代わりに、他の薬理
学的に許容できる金属の水酸化物の希水溶液を用いるこ
とにより、コハク酸ナトリウムエステルの代わりに、他
の薬理学的に許容できるコハク酸金属エステルを得るこ
とができる。前記金属は例えば、カリウム、カルシウム
等である。
【００１５】又、化合物 IIIを塩化メチレン等の溶媒に
溶解し、氷冷下、ジシクロヘキシルカルボジイミドを添
加し、脱水縮合させた後、遊離のアミノ酸のメチルエス
テル又はベンジルエステルを添加させた後に酢酸エチル
を添加し、生じた沈殿物を除去し、酢酸エチル溶媒を留
去することにより、構造式：
溶解し、氷冷下、ジシクロヘキシルカルボジイミドを添
加し、脱水縮合させた後、遊離のアミノ酸のメチルエス
テル又はベンジルエステルを添加させた後に酢酸エチル
を添加し、生じた沈殿物を除去し、酢酸エチル溶媒を留
去することにより、構造式：
【化14】 （式中、Ｒ１及びＲ２は前記の通りであり、Ｒ４はメト
キシル基又はベンジルオキシル基）で表される化合物
（以下、化合物Ｖという）を得る。添加するアミノ酸に
は、グリシン、システイン、アスパラギン酸、グルタミ
ン酸等のいずれのアミノ酸も用いられ得る。化合物 III
を溶解するのに用いる溶媒は、塩化メチレン（1.1 当
量）が適しており、塩化メチレン中、０℃で反応させる
ことにより化合物Ｖが高収率で得られる。
キシル基又はベンジルオキシル基）で表される化合物
（以下、化合物Ｖという）を得る。添加するアミノ酸に
は、グリシン、システイン、アスパラギン酸、グルタミ
ン酸等のいずれのアミノ酸も用いられ得る。化合物 III
を溶解するのに用いる溶媒は、塩化メチレン（1.1 当
量）が適しており、塩化メチレン中、０℃で反応させる
ことにより化合物Ｖが高収率で得られる。
【００１６】得られた化合物Ｖをメタノールに溶解し、
ａ）Ｒ４がメトキシル基である化合物の場合、希水酸化
ナトリウム水溶液を添加し、反応させた後に酢酸エチル
で洗浄し、水層を濃縮後、又はｂ）Ｒ４ がベンジルオ
キシル基である化合物の場合、パラジウムカーボンの存
在下、水素ガスを添加し、用いたパラジウムカーボンを
除去し、メタノールを留去後に、構造式：
ａ）Ｒ４がメトキシル基である化合物の場合、希水酸化
ナトリウム水溶液を添加し、反応させた後に酢酸エチル
で洗浄し、水層を濃縮後、又はｂ）Ｒ４ がベンジルオ
キシル基である化合物の場合、パラジウムカーボンの存
在下、水素ガスを添加し、用いたパラジウムカーボンを
除去し、メタノールを留去後に、構造式：
【化15】 （式中、Ｒ１及びＲ２は前記の通りである）で表される
化合物（以下、化合物VIという）を得、得られた化合物
VIをアセトン等の溶媒に溶解し、希水酸化ナトリウム水
溶液と反応させ、析出物を瀘取し、前記溶媒で洗浄し、
乾燥することにより構造式：
化合物（以下、化合物VIという）を得、得られた化合物
VIをアセトン等の溶媒に溶解し、希水酸化ナトリウム水
溶液と反応させ、析出物を瀘取し、前記溶媒で洗浄し、
乾燥することにより構造式：
【化16】 （式中、Ｒ１及びＲ２は前記の通りであり、Ｒ５はアミ
ノ酸ナトリウム残基を示す）で表される、本発明の新規
なリグナン化合物（以下、化合物VIIという）を得る。
この反応において、希水酸化ナトリウム水溶液の代わり
に、他の薬理学的に許容できる金属の水酸化物の希水溶
液を用いた場合、Ｒ５がアミノ酸ナトリウム残基の代わ
りに、アミノ酸残基の他の薬理学的に許容できる塩で表
される化合物が得られる。前記塩は例えば、カリウム
塩、カルシウム塩等である。
ノ酸ナトリウム残基を示す）で表される、本発明の新規
なリグナン化合物（以下、化合物VIIという）を得る。
この反応において、希水酸化ナトリウム水溶液の代わり
に、他の薬理学的に許容できる金属の水酸化物の希水溶
液を用いた場合、Ｒ５がアミノ酸ナトリウム残基の代わ
りに、アミノ酸残基の他の薬理学的に許容できる塩で表
される化合物が得られる。前記塩は例えば、カリウム
塩、カルシウム塩等である。
【００１７】本発明の化合物IV及び化合物 VIIはいずれ
も水に対する溶解性を増大することが見出だされた。例
えば、構造式：
も水に対する溶解性を増大することが見出だされた。例
えば、構造式：
【化17】 で表されるゴミシンＡのコハク酸ナトリウムエステルの
精製水に対する溶解度は、30mg／２mlであり、ゴミシン
Ａの溶解度の 100倍であり、構造式：
精製水に対する溶解度は、30mg／２mlであり、ゴミシン
Ａの溶解度の 100倍であり、構造式：
【化18】 で表されるゴミシンＡのグリシノナトリウムコハク酸エ
ステルの精製水に対する溶解度は30mg／１mlであり、ゴ
ミシンＡの 200倍であった。又、ゴミシンＡのグリシノ
ナトリウムコハク酸エステルの生理食塩水に対する溶解
度は、30mg／10mlであった。
ステルの精製水に対する溶解度は30mg／１mlであり、ゴ
ミシンＡの 200倍であった。又、ゴミシンＡのグリシノ
ナトリウムコハク酸エステルの生理食塩水に対する溶解
度は、30mg／10mlであった。
【００１８】又、構造式：
【化19】 で表されるシザンドリンのコハク酸ナトリウムエステル
の精製水に対する溶解度及び、構造式：
の精製水に対する溶解度及び、構造式：
【化20】 で表されるシザンドリンのグリシノナトリウムコハク酸
エステルの精製水に対する溶解度及び生理食塩水に対す
る溶解度も、ゴミシンＡの各相当する誘導体の溶解度と
全く同じであった。
エステルの精製水に対する溶解度及び生理食塩水に対す
る溶解度も、ゴミシンＡの各相当する誘導体の溶解度と
全く同じであった。
【００１９】又、本発明の化合物IV及び化合物 VIIはい
ずれも、ＳＤ系雄性ラット（７週令）の腹腔内投与にお
ける肝障害改善試験において活性を保持することが確認
された。
ずれも、ＳＤ系雄性ラット（７週令）の腹腔内投与にお
ける肝障害改善試験において活性を保持することが確認
された。
【００２０】
【実施例】実施例１ 50ml二頚フラスコに水素化カリウム1.76ｇをジグリム20
0 mlに懸濁させた後、シザンドリン17.28gを加え、発泡
が収まるまで50℃で１時間攪拌した。次いでジメチルア
ニリン24.2g を添加後、３−カルボメトキシプロピオニ
ルクロリド30.112g を加え、80℃で20時間加温した。室
温に放冷後、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水の順
で洗浄した。酢酸エチル層に飽和炭酸水素ナトリウム水
を加えて１時間攪拌後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥した。溶媒留去後シザンドリンコ
ハク酸メチルエステルが粗油状物として44.95g得られ
た。
0 mlに懸濁させた後、シザンドリン17.28gを加え、発泡
が収まるまで50℃で１時間攪拌した。次いでジメチルア
ニリン24.2g を添加後、３−カルボメトキシプロピオニ
ルクロリド30.112g を加え、80℃で20時間加温した。室
温に放冷後、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水の順
で洗浄した。酢酸エチル層に飽和炭酸水素ナトリウム水
を加えて１時間攪拌後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥した。溶媒留去後シザンドリンコ
ハク酸メチルエステルが粗油状物として44.95g得られ
た。
【００２１】この化合物の理化学的性質は下記の通りで
あった。構造式：
あった。構造式：
【化21】 分子式：Ｃ29Ｈ38Ｏ10 分子量： ５４８ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤法）νmax ｃｍ-1：29
40, 2836, 1722, 1592, 1574, 1492,1462, 1452, 1430,
1402, 1360, 1338, 1320, 1268, 1240, 1198, 1154, 1
104, 1070, 1058, 1034, 1000, 992 核磁気共鳴スペクトル（200 MHz)δ ppm (CDCl3):0.84
(3H, d, J=6.5), 1.58(3H, S), 1.70-1.85(1H, m), 2.2
0-2.65(2H, m), 2.46(4H, S), 2.83(1H, d, J=12), 2.9
5(1H, d, J=12), 3.55(3H, s), 3.60(3H,s), 3.68(6H,
s), 3.88(3H, s), 3.90(6H, s), 6.52(1H, s), 6.68(1
H, s) 質量スペクトル m/z [EI] :546 (M+ )
40, 2836, 1722, 1592, 1574, 1492,1462, 1452, 1430,
1402, 1360, 1338, 1320, 1268, 1240, 1198, 1154, 1
104, 1070, 1058, 1034, 1000, 992 核磁気共鳴スペクトル（200 MHz)δ ppm (CDCl3):0.84
(3H, d, J=6.5), 1.58(3H, S), 1.70-1.85(1H, m), 2.2
0-2.65(2H, m), 2.46(4H, S), 2.83(1H, d, J=12), 2.9
5(1H, d, J=12), 3.55(3H, s), 3.60(3H,s), 3.68(6H,
s), 3.88(3H, s), 3.90(6H, s), 6.52(1H, s), 6.68(1
H, s) 質量スペクトル m/z [EI] :546 (M+ )
【００２２】シザンドリンコハク酸メチルエステル44.9
g をアセトン100ml に溶解し、10％水酸化ナトリウム40
mlを加えた後、55〜60℃で２時間攪拌した。水溶液を酢
酸エチルで洗浄後、10％塩酸でpH２とし、酢酸エチル
（500 ml X 2）で抽出した。水、飽和食塩水の順で洗浄
後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒留去後、
シザンドリンコハク酸エステルを淡黄色のアメ状物質と
して28.5g 得た。
g をアセトン100ml に溶解し、10％水酸化ナトリウム40
mlを加えた後、55〜60℃で２時間攪拌した。水溶液を酢
酸エチルで洗浄後、10％塩酸でpH２とし、酢酸エチル
（500 ml X 2）で抽出した。水、飽和食塩水の順で洗浄
後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒留去後、
シザンドリンコハク酸エステルを淡黄色のアメ状物質と
して28.5g 得た。
【００２３】この化合物の理化学的性質は下記の通りで
あった。構造式：
あった。構造式：
【化22】 分子式：Ｃ28Ｈ36Ｏ10 分子量： ５３２ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤法）νmax ｃｍ-1：
3208, 2944, 2836, 1744, 1724, 1594, 1574, 1492, 14
62, 1454, 1432, 1406, 1382, 1360, 1332, 1320, 126
8, 1242, 1198, 1156, 1130, 1104, 1070, 1044, 1006,
992, 974, 926, 910, 832, 810 核磁気共鳴スペクトル（200 MHz)δ ppm（CD3 OD）：0.
845(3H, d, J=6.6), 1.601(3H, s), 2.35-2.45(1H, m),
2.423(4H, s), 2.558(1H, d, J=7), 2.593(1H, d, J=
7), 2.834(1H, d, J=12), 2.989(1H, d,J=12), 3.464(3
H, s), 3.497(3H, s), 3.846(3H, s), 3.859(3H, s),
3.886(3H,s),4.853(1H, s), 6.657(1H, s), 6.749(1H,
s). 質量スペクトル m/z [HRP+FAB]：532.2 (M+ ), 415.2 元素分析値： 計算値：Ｃ：63.14, H：6.81 実測値：Ｃ：62.50, H：6.60
3208, 2944, 2836, 1744, 1724, 1594, 1574, 1492, 14
62, 1454, 1432, 1406, 1382, 1360, 1332, 1320, 126
8, 1242, 1198, 1156, 1130, 1104, 1070, 1044, 1006,
992, 974, 926, 910, 832, 810 核磁気共鳴スペクトル（200 MHz)δ ppm（CD3 OD）：0.
845(3H, d, J=6.6), 1.601(3H, s), 2.35-2.45(1H, m),
2.423(4H, s), 2.558(1H, d, J=7), 2.593(1H, d, J=
7), 2.834(1H, d, J=12), 2.989(1H, d,J=12), 3.464(3
H, s), 3.497(3H, s), 3.846(3H, s), 3.859(3H, s),
3.886(3H,s),4.853(1H, s), 6.657(1H, s), 6.749(1H,
s). 質量スペクトル m/z [HRP+FAB]：532.2 (M+ ), 415.2 元素分析値： 計算値：Ｃ：63.14, H：6.81 実測値：Ｃ：62.50, H：6.60
【００２４】実施例２ シザンドリンコハク酸エステル28ｇをメタノール50mlに
溶解後、ナトリウムメトキシド(6.75g) のメタノール28
％溶液を加え、室温下５時間攪拌した。メタノールを留
去後得られた残留物をエーテルで洗浄後、減圧下で乾燥
し、シザンドリンコハク酸ナトリウムエステルを淡褐色
を帯びた結晶として18.75g得た。
溶解後、ナトリウムメトキシド(6.75g) のメタノール28
％溶液を加え、室温下５時間攪拌した。メタノールを留
去後得られた残留物をエーテルで洗浄後、減圧下で乾燥
し、シザンドリンコハク酸ナトリウムエステルを淡褐色
を帯びた結晶として18.75g得た。
【００２５】総収率：80％（シザンドリンからの）。
【００２６】この化合物の理化学的性質は下記の通りで
あった。構造式：
あった。構造式：
【化23】 分子式：Ｃ28Ｈ35Ｏ10Ｎａ 分子量： ５５４ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤法）νmax ｃｍ-1：
3440, 2940, 2836, 1718, 1594, 1574, 1492, 1462, 14
30, 1402, 1360, 1340, 1322, 1268, 1240, 1198, 115
6, 1104, 1072, 1034, 1008, 992, 954, 932, 840, 81
0, 732, 654 核磁気共鳴スペクトル（200 MHz)δ ppm（CD3 OD）：0.
825(3H, d, J=6.5), 1.595(3H, s), 2.25-2.5(m, 6H),
2.551(1H, d, J=14), 2.848(1H, d, J=12), 3.002(1H,
d, J=14), 3.442(3H, s), 3.458(3H, s), 3.830(3H,
s), 3.836(3H, s), 3.876(6H, s), 6.688(1H, s), 6.76
2(1H, s). 質量スペクトル m/z [HRP+FAB] 577.2 (MNa+ ), 437.2, 163.0
3440, 2940, 2836, 1718, 1594, 1574, 1492, 1462, 14
30, 1402, 1360, 1340, 1322, 1268, 1240, 1198, 115
6, 1104, 1072, 1034, 1008, 992, 954, 932, 840, 81
0, 732, 654 核磁気共鳴スペクトル（200 MHz)δ ppm（CD3 OD）：0.
825(3H, d, J=6.5), 1.595(3H, s), 2.25-2.5(m, 6H),
2.551(1H, d, J=14), 2.848(1H, d, J=12), 3.002(1H,
d, J=14), 3.442(3H, s), 3.458(3H, s), 3.830(3H,
s), 3.836(3H, s), 3.876(6H, s), 6.688(1H, s), 6.76
2(1H, s). 質量スペクトル m/z [HRP+FAB] 577.2 (MNa+ ), 437.2, 163.0
【００２７】実施例３ 50ml二頚フラスコに水素化カリウム342 mgをジグリム20
mlに懸濁させた後、ゴミシンＡ1.04g を加え、発泡が収
まるまで室温下で攪拌した。次いでジメチルアニリン90
9mg を添加後、３−カルボメトキシプロピオニルクロリ
ド1.13ｇを加え、75〜80℃で２日間加温した。室温に放
冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水100mlを加えて一夜攪
拌した。酢酸エチル100ml で抽出後、水、飽和食塩水の
順で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒
留去後得られた粗油状物をシリカゲルフラッシュカラム
クロマトグラフィーに付し、オレフィン体（４％）、ゴ
ミシンＡコハク酸メチルエステル（73％）及びゴミシン
Ａ（20％）を得た。
mlに懸濁させた後、ゴミシンＡ1.04g を加え、発泡が収
まるまで室温下で攪拌した。次いでジメチルアニリン90
9mg を添加後、３−カルボメトキシプロピオニルクロリ
ド1.13ｇを加え、75〜80℃で２日間加温した。室温に放
冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水100mlを加えて一夜攪
拌した。酢酸エチル100ml で抽出後、水、飽和食塩水の
順で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒
留去後得られた粗油状物をシリカゲルフラッシュカラム
クロマトグラフィーに付し、オレフィン体（４％）、ゴ
ミシンＡコハク酸メチルエステル（73％）及びゴミシン
Ａ（20％）を得た。
【００２８】得られたゴミシンＡコハク酸メチルエステ
ルの理化学的性質は下記の通りであった。構造式：
ルの理化学的性質は下記の通りであった。構造式：
【化24】 分子式：Ｃ28Ｈ34Ｏ10 分子量： ５３０ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤法）νmax ｃｍ-1：
2936, 1740, 1728, 1620, 1598, 1500, 1462, 1454, 14
20, 1402, 1368, 1338, 1270, 1238, 1198, 1156, 110
6, 1048, 1020, 998, 954, 934 核磁気共鳴スペクトル（200 MHz)δ ppm（CDCl3 ）：0.
814(3H, d, J=6.4), 1.587(3H, s), 2.438 (4H, s), 2.
3-3.0(m, 5H),3.513(3H, s), 3.645(3H, s), 3.804(3H,
s), 3.868(3H, s), 3.890(3H, s), 5.945(1H, d, J=1.
5), 5.952(1H, d, J=1.5), 6.454(1H, s), 6.670(1H,
s). 質量スペクトル m/z [EI] ：530 (M+ , 14), 400(5), 3
99(28), 398(100), 383(12), 367(7), 352(5), 343(6),
337(6), 336(8), 181(16).
2936, 1740, 1728, 1620, 1598, 1500, 1462, 1454, 14
20, 1402, 1368, 1338, 1270, 1238, 1198, 1156, 110
6, 1048, 1020, 998, 954, 934 核磁気共鳴スペクトル（200 MHz)δ ppm（CDCl3 ）：0.
814(3H, d, J=6.4), 1.587(3H, s), 2.438 (4H, s), 2.
3-3.0(m, 5H),3.513(3H, s), 3.645(3H, s), 3.804(3H,
s), 3.868(3H, s), 3.890(3H, s), 5.945(1H, d, J=1.
5), 5.952(1H, d, J=1.5), 6.454(1H, s), 6.670(1H,
s). 質量スペクトル m/z [EI] ：530 (M+ , 14), 400(5), 3
99(28), 398(100), 383(12), 367(7), 352(5), 343(6),
337(6), 336(8), 181(16).
【００２９】実施例４ ゴミシンＡコハク酸メチルエステル530mg をメタノール
１mlに溶解し、水酸化カリウム62mgの５％メタノール溶
液を加えた後、室温下で１時間攪拌した。水溶液を酢酸
エチルで洗浄後、10％塩酸でpH２とし、酢酸エチル50ml
で抽出した。水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥した。溶媒留去後、ゴミシンＡコハ
ク酸エステルを淡黄色の結晶として507mg 得た。エーテ
ルを用いた再結晶により精製し、無色の結晶を468mg 得
た（収率：91％）。
１mlに溶解し、水酸化カリウム62mgの５％メタノール溶
液を加えた後、室温下で１時間攪拌した。水溶液を酢酸
エチルで洗浄後、10％塩酸でpH２とし、酢酸エチル50ml
で抽出した。水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥した。溶媒留去後、ゴミシンＡコハ
ク酸エステルを淡黄色の結晶として507mg 得た。エーテ
ルを用いた再結晶により精製し、無色の結晶を468mg 得
た（収率：91％）。
【００３０】実施例５ 500ml 二頚フラスコに水素化カリウム 3.43gをジグリム
80mlに懸濁させた後、ゴミシンＡ4.16ｇを加え、発泡が
収まるまで室温下で攪拌した。次いでジメチルアニリン
3.635ｇを添加後、３−カルボメトキシプロピオニルク
ロリド 4.5ｇを加え、75〜80℃で２日間加温した。室温
に放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて５時間攪
拌した。酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水の順で洗
浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒留去後
得られた粗油状物（6.9 ｇ）をメタノール50mlに溶解
し、10％水酸化ナトリウム20mlを加えて室温下で、30分
間攪拌した。水層を酢酸エチル（ 200ml）で洗浄し、水
層を10％塩酸でpHを２とした後、酢酸エチル100ml で抽
出した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を留去
し、茶褐色の油状物を 4.9ｇ得た。シリカゲルフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーにより分離精製し、ゴミシ
ンＡコハク酸エステルを3.62g 得た（収率：70.2％）。
80mlに懸濁させた後、ゴミシンＡ4.16ｇを加え、発泡が
収まるまで室温下で攪拌した。次いでジメチルアニリン
3.635ｇを添加後、３−カルボメトキシプロピオニルク
ロリド 4.5ｇを加え、75〜80℃で２日間加温した。室温
に放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて５時間攪
拌した。酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水の順で洗
浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒留去後
得られた粗油状物（6.9 ｇ）をメタノール50mlに溶解
し、10％水酸化ナトリウム20mlを加えて室温下で、30分
間攪拌した。水層を酢酸エチル（ 200ml）で洗浄し、水
層を10％塩酸でpHを２とした後、酢酸エチル100ml で抽
出した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を留去
し、茶褐色の油状物を 4.9ｇ得た。シリカゲルフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーにより分離精製し、ゴミシ
ンＡコハク酸エステルを3.62g 得た（収率：70.2％）。
【００３１】この化合物の理化学的性質は下記の通りで
あった。構造式：
あった。構造式：
【化25】 分子式：Ｃ27Ｈ32Ｏ10 分子量： ５１６ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤法）νmax ｃｍ-1：
3208, 2936, 1740, 1714, 1622, 1598, 1500, 1480, 14
62, 1422, 1402, 1372, 1338, 1296, 1270, 1238, 119
6, 1153, 1150, 1110, 1082, 1048, 1036, 1018, 994,
938, 904, 846, 826, 766, 732,716, 636. 核磁気共鳴スペクトル（200 MHz)δ ppm（CDCl3 ）：0.
814(3H, d, J=6.4), 1.586(3H, s), 2.25-2.95(m, 6H),
2.596(1H, d,J=14), 2.743(1H, d, J=12), 2.921(1H,
d, J=14), 3.503(3H, s), 3.812(3H, s), 3.857(3H,
s), 3.891(3H, s), 5.951(1H, d, J=1.5), 5.965(1H,
d, J=1.5),6.459(1H, s), 6.660(1H, s). 質量スペクトル m/z [FD] ：517(M+1), 399 元素分析値： 計算値：Ｃ：62.78, H：6.24 実測値：Ｃ：62.63, H：6.19
3208, 2936, 1740, 1714, 1622, 1598, 1500, 1480, 14
62, 1422, 1402, 1372, 1338, 1296, 1270, 1238, 119
6, 1153, 1150, 1110, 1082, 1048, 1036, 1018, 994,
938, 904, 846, 826, 766, 732,716, 636. 核磁気共鳴スペクトル（200 MHz)δ ppm（CDCl3 ）：0.
814(3H, d, J=6.4), 1.586(3H, s), 2.25-2.95(m, 6H),
2.596(1H, d,J=14), 2.743(1H, d, J=12), 2.921(1H,
d, J=14), 3.503(3H, s), 3.812(3H, s), 3.857(3H,
s), 3.891(3H, s), 5.951(1H, d, J=1.5), 5.965(1H,
d, J=1.5),6.459(1H, s), 6.660(1H, s). 質量スペクトル m/z [FD] ：517(M+1), 399 元素分析値： 計算値：Ｃ：62.78, H：6.24 実測値：Ｃ：62.63, H：6.19
【００３２】実施例６ ゴミシンＡコハク酸エステル516 mgをアセトン10mlに溶
解後、水酸化ナトリウム33mgの10％水溶液を加え、室温
下で攪拌した。反応当初、溶液は不均質であったがしば
らくすると均質となり、さらに攪拌を続けていると徐々
に白濁が始まり、沈殿物が析出した。沈殿物を瀘取し、
アセトンで洗浄後、減圧下で乾燥し、ゴミシンＡコハク
酸ナトリウムエステルを無色の結晶として510mg 得た
（収率：95％）。
解後、水酸化ナトリウム33mgの10％水溶液を加え、室温
下で攪拌した。反応当初、溶液は不均質であったがしば
らくすると均質となり、さらに攪拌を続けていると徐々
に白濁が始まり、沈殿物が析出した。沈殿物を瀘取し、
アセトンで洗浄後、減圧下で乾燥し、ゴミシンＡコハク
酸ナトリウムエステルを無色の結晶として510mg 得た
（収率：95％）。
【００３３】この化合物の理化学的性質は下記の通りで
あった。構造式：
あった。構造式：
【化26】 分子式：Ｃ27Ｈ31Ｏ10Ｎａ 分子量： ５３８ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤法）νmax ｃｍ-1：
3432, 2976, 2940, 1712, 1620, 1600, 1576, 1196, 11
56, 1108, 1036, 1048, 1018, 998, 952, 934, 864, 81
8, 732, 704, 650. 核磁気共鳴スペクトル（200 MHz)δ ppm（CD3 OD）：0.
831(3H, d, J=6.4), 1.587(3H, s), 2.3-2.5(m, 6H),
2.595(1H, d, J=14),2.763(1H, d, J=12), 2.920(1H,
d, J=14), 3.432(3H, s), 3.746(3H, s),3.863(3H, s),
3.883(3H, s), 5.950(1H, d, J=1.5), 5.964(1H, d, J
=1.5), 6.510(1H, s), 6,775(1H, s). 質量スペクトル m/z [FAB]：539(M+H)+ ,516(M+H-Na)
3432, 2976, 2940, 1712, 1620, 1600, 1576, 1196, 11
56, 1108, 1036, 1048, 1018, 998, 952, 934, 864, 81
8, 732, 704, 650. 核磁気共鳴スペクトル（200 MHz)δ ppm（CD3 OD）：0.
831(3H, d, J=6.4), 1.587(3H, s), 2.3-2.5(m, 6H),
2.595(1H, d, J=14),2.763(1H, d, J=12), 2.920(1H,
d, J=14), 3.432(3H, s), 3.746(3H, s),3.863(3H, s),
3.883(3H, s), 5.950(1H, d, J=1.5), 5.964(1H, d, J
=1.5), 6.510(1H, s), 6,775(1H, s). 質量スペクトル m/z [FAB]：539(M+H)+ ,516(M+H-Na)
【００３４】実施例７ 市販のグリシンメチルエステル・塩酸塩1.255gにアンモ
ニアをバブリングした後、エーテル抽出により遊離の粗
グリシンメチルエステルを507mg 得た。ゴミシンＡコハ
ク酸エステル 2.064ｇを塩化メチレン50mlに溶解し、０
℃に冷却後、ジシクロヘキシルカルボジイミド908mg を
添加した。０℃で15分間攪拌後、先に得た遊離グリシン
メチルエステルを添加し、同温度でさらに30分間攪拌し
た。本溶液に酢酸エチル100ml を加え、生じた沈殿物を
除去し、溶媒留去した。残留物に再び酢酸エチル50mlを
加え、不溶物を除去後、溶媒留去し、アメ状物質を得
た。本粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、４−（メチルグリシノ）−４−オキソブチリルゴ
ミシンＡを無色のアメ状として2.25g得た（収率：90
％）。
ニアをバブリングした後、エーテル抽出により遊離の粗
グリシンメチルエステルを507mg 得た。ゴミシンＡコハ
ク酸エステル 2.064ｇを塩化メチレン50mlに溶解し、０
℃に冷却後、ジシクロヘキシルカルボジイミド908mg を
添加した。０℃で15分間攪拌後、先に得た遊離グリシン
メチルエステルを添加し、同温度でさらに30分間攪拌し
た。本溶液に酢酸エチル100ml を加え、生じた沈殿物を
除去し、溶媒留去した。残留物に再び酢酸エチル50mlを
加え、不溶物を除去後、溶媒留去し、アメ状物質を得
た。本粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、４−（メチルグリシノ）−４−オキソブチリルゴ
ミシンＡを無色のアメ状として2.25g得た（収率：90
％）。
【００３５】この化合物の理化学的性質は下記の通りで
あった。構造式：
あった。構造式：
【化27】 分子式：Ｃ30Ｈ37ＮＯ11 分子量： ５８７ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤法）νmax ｃｍ-1：
3388, 2940, 1760, 1726, 1680, 1622, 1598, 1536, 15
02, 1478, 1462, 1420, 1338, 1272, 1238, 1206, 115
6, 1106, 1090, 1046, 1018, 998, 984, 952, 932, 90
4, 846, 818. 核磁気共鳴スペクトル（200 MHz)δ ppm（CDCl3 ）：0.
817(3H, d, J=6.8), 1.590(3H, s), 2.2-2.5(m, 5H),
2.60(1H, d, J=14),2.74(1H, d, J=12), 2.92(1H, d, J
=14), 3.514(3H, s), 3.752(3H, s), 3.814(3H, s), 3.
876(3H, s), 3.897(3H, s), 4.057(2H, d, J=4.5), 5.9
51(1H, d, J=1.5), 5.966(1H, d, J=1.5), 6.458(1H,
s), 6.685(1H, s). 質量スペクトル m/z [FD] ：587 (M+ ), 416
3388, 2940, 1760, 1726, 1680, 1622, 1598, 1536, 15
02, 1478, 1462, 1420, 1338, 1272, 1238, 1206, 115
6, 1106, 1090, 1046, 1018, 998, 984, 952, 932, 90
4, 846, 818. 核磁気共鳴スペクトル（200 MHz)δ ppm（CDCl3 ）：0.
817(3H, d, J=6.8), 1.590(3H, s), 2.2-2.5(m, 5H),
2.60(1H, d, J=14),2.74(1H, d, J=12), 2.92(1H, d, J
=14), 3.514(3H, s), 3.752(3H, s), 3.814(3H, s), 3.
876(3H, s), 3.897(3H, s), 4.057(2H, d, J=4.5), 5.9
51(1H, d, J=1.5), 5.966(1H, d, J=1.5), 6.458(1H,
s), 6.685(1H, s). 質量スペクトル m/z [FD] ：587 (M+ ), 416
【００３６】実施例８ 市販のグリシンベンジルエステル・塩酸塩400mg を、10
％水酸化ナトリウムでアルカリ性とした後、酢酸エチル
で抽出し、遊離の粗グリシンベンジルエステル300mg を
得た。ゴミシンＡコハク酸516mgを塩化メチレン10mlに
溶解し、０℃に冷却後、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド227mg を添加した。０℃で10分間攪拌後、先に得た遊
離グリシンメチルエステルベンゼンを添加し、同温度で
さらに10時間攪拌した。本溶液に酢酸エチル５mlを加
え、生じた沈殿物を除去し、溶媒留去した。残留物に再
び酢酸エチル５mlを加え、不溶物を除去後、溶媒を留去
し、アメ状物質715mg を得た。このアメ状物質をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、４−（ベンジル
グリシノ）−４−オキソブチリルゴミシンＡを610mg得
た（収率：92％）。
％水酸化ナトリウムでアルカリ性とした後、酢酸エチル
で抽出し、遊離の粗グリシンベンジルエステル300mg を
得た。ゴミシンＡコハク酸516mgを塩化メチレン10mlに
溶解し、０℃に冷却後、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド227mg を添加した。０℃で10分間攪拌後、先に得た遊
離グリシンメチルエステルベンゼンを添加し、同温度で
さらに10時間攪拌した。本溶液に酢酸エチル５mlを加
え、生じた沈殿物を除去し、溶媒留去した。残留物に再
び酢酸エチル５mlを加え、不溶物を除去後、溶媒を留去
し、アメ状物質715mg を得た。このアメ状物質をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、４−（ベンジル
グリシノ）−４−オキソブチリルゴミシンＡを610mg得
た（収率：92％）。
【００３７】この化合物の理化学的性質は下記の通りで
あった。構造式：
あった。構造式：
【化28】 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤法）νmax ｃｍ-1：
3380, 2936, 1740, 1680, 1620, 1598, 1528, 1500, 14
64, 1420, 1404, 1384, 1368, 1338, 1270, 1230, 119
4, 1156, 1106, 1046, 1018, 998, 986, 952, 936, 90
6, 842, 818, 736. 質量スペクトル m/z [FD] ：663 (M+ )
3380, 2936, 1740, 1680, 1620, 1598, 1528, 1500, 14
64, 1420, 1404, 1384, 1368, 1338, 1270, 1230, 119
4, 1156, 1106, 1046, 1018, 998, 986, 952, 936, 90
6, 842, 818, 736. 質量スペクトル m/z [FD] ：663 (M+ )
【００３８】実施例９ ４−（ブチルグリシノ）−４−オキソブチリルゴミシン
Ａ 450mgをメタノール10mlに溶解し、50mgパラジウムカ
ーボン存在下、水素ガスを添加した。薄層クロマトグラ
フィー上原料のスポットが消失したことを確認し、用い
たパラジウムカーボンをセライトに通過させ、除去後、
溶媒を留去した。減圧下で乾燥し、４−グリシン−４−
オキソブチリルゴミシンＡを無色の結晶として351 mg得
た（収率：90％）。
Ａ 450mgをメタノール10mlに溶解し、50mgパラジウムカ
ーボン存在下、水素ガスを添加した。薄層クロマトグラ
フィー上原料のスポットが消失したことを確認し、用い
たパラジウムカーボンをセライトに通過させ、除去後、
溶媒を留去した。減圧下で乾燥し、４−グリシン−４−
オキソブチリルゴミシンＡを無色の結晶として351 mg得
た（収率：90％）。
【００３９】この化合物の理化学的性質は下記の通りで
あった。構造式：
あった。構造式：
【化29】 分子式：Ｃ20Ｈ35ＮＯ11 分子量： ５７３ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤法）νmax ｃｍ-1：
3432, 2936, 1726, 1706, 1626, 1600, 1550, 1504, 14
78, 1464, 1422, 1404, 1372, 1340, 1272, 1240, 121
0, 1160, 1110, 1080, 1050, 1018, 998, 952,932. 核磁気共鳴スペクトル（200 MHz)δ ppm（CDCl3 ）：0.
812(3H, d, J=6.9), 1.586(3H, s), 2.3-2.5(m, 6H),
2.598(1H, d, J=14),2.710(1H, d, J=12), 2.878(1H,
d, J=14), 3.505(3H, s), 3.810(3H, s),3.867(3H, s),
3.890(3H, s), 4.025(2H, ABq), 5.957(1H, d, J=1.
5), 5.974(1H,d, J=1.5), 6.454(1H, s), 6.670(1H,s). 質量スペクトル m/z [FD] ：573 (M+ ), 398
3432, 2936, 1726, 1706, 1626, 1600, 1550, 1504, 14
78, 1464, 1422, 1404, 1372, 1340, 1272, 1240, 121
0, 1160, 1110, 1080, 1050, 1018, 998, 952,932. 核磁気共鳴スペクトル（200 MHz)δ ppm（CDCl3 ）：0.
812(3H, d, J=6.9), 1.586(3H, s), 2.3-2.5(m, 6H),
2.598(1H, d, J=14),2.710(1H, d, J=12), 2.878(1H,
d, J=14), 3.505(3H, s), 3.810(3H, s),3.867(3H, s),
3.890(3H, s), 4.025(2H, ABq), 5.957(1H, d, J=1.
5), 5.974(1H,d, J=1.5), 6.454(1H, s), 6.670(1H,s). 質量スペクトル m/z [FD] ：573 (M+ ), 398
【００４０】実施例10 ４−（ブチルグリシノ）−４−オキソブチリルゴミシン
Ａ２ｇをメタノール15mlに溶解し、水酸化ナトリウム13
2mg 10％水溶液（0.97当量）を加えた後、室温下で30分
間攪拌した。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルで洗浄
した。酢酸エチル不溶物を減圧下で乾燥し、４−グリシ
ンナトリウム−４−オキソブチリルゴミシンＡを無色の
結晶として1.854 g 得た（収率：92％）。
Ａ２ｇをメタノール15mlに溶解し、水酸化ナトリウム13
2mg 10％水溶液（0.97当量）を加えた後、室温下で30分
間攪拌した。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルで洗浄
した。酢酸エチル不溶物を減圧下で乾燥し、４−グリシ
ンナトリウム−４−オキソブチリルゴミシンＡを無色の
結晶として1.854 g 得た（収率：92％）。
【００４１】この化合物の理化学的性質は下記の通りで
あった。構造式：
あった。構造式：
【化30】 分子式：Ｃ20Ｈ34ＮＯ11Ｎａ 分子量： ５９５ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤法）νmax ｃｍ-1：
3420, 2976, 2936, 1712, 1675-1600, 1502, 1480, 146
2, 1454, 1420, 1402,1372, 1340, 1238, 1272, 1238,
1196, 1158, 1110, 1084, 1060, 1048, 1018,1000, 98
6, 954, 932, 820. 核磁気共鳴スペクトル（200 MHz)δ ppm（CD3 OD）：0.
815(3H, d, J=6.6), 1.584(3H, s), 2.3-2.5(m, 3H),
2.418(4H, s), 2.562(1H, d, J=14), 2.767(1H, d, J=1
2), 2.929(1H, d, J=14), 3.343(3H, s), 3.429(3H,
s), 3.705(2H, s), 3.733(3H, s), 3.835(3H, s), 3.86
5(3H, s), 5.934(1H, d, J=1.5), 5.947(1H, d, J=1.
5), 6.524(1H, s), 6.756(1H, s). 質量スペクトル ｍ／ｚ ［ＦＡＢ］ ６１８ （ＭＮａ＋ ）， ５９６ （ＭＨ＋ ）
3420, 2976, 2936, 1712, 1675-1600, 1502, 1480, 146
2, 1454, 1420, 1402,1372, 1340, 1238, 1272, 1238,
1196, 1158, 1110, 1084, 1060, 1048, 1018,1000, 98
6, 954, 932, 820. 核磁気共鳴スペクトル（200 MHz)δ ppm（CD3 OD）：0.
815(3H, d, J=6.6), 1.584(3H, s), 2.3-2.5(m, 3H),
2.418(4H, s), 2.562(1H, d, J=14), 2.767(1H, d, J=1
2), 2.929(1H, d, J=14), 3.343(3H, s), 3.429(3H,
s), 3.705(2H, s), 3.733(3H, s), 3.835(3H, s), 3.86
5(3H, s), 5.934(1H, d, J=1.5), 5.947(1H, d, J=1.
5), 6.524(1H, s), 6.756(1H, s). 質量スペクトル ｍ／ｚ ［ＦＡＢ］ ６１８ （ＭＮａ＋ ）， ５９６ （ＭＨ＋ ）
Claims (3)
- 【請求項１】 構造式： 【化１】 （式中、Ｒ１及びＲ２はＯＣＨ３であるか又は、Ｒ１と
Ｒ２は一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−を示し、Ｒ３はヒド
ロキシル基、水素が薬理学的に許容できる金属で置換さ
れたヒドロキシル基又は、アミノ酸残基又はその薬理学
的に許容できる塩を示す）で表される新規なリグナン
類。 - 【請求項２】 構造式： 【化２】 （式中、Ｒ１及びＲ２はＯＣＨ３であるか又は、Ｒ１と
Ｒ２は一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−を示す）で表される
新規なリグナン類。 - 【請求項３】 ２−メトキシエチルエーテル中に金属水
素化物を懸濁させ、得られた懸濁液に、構造式： 【化３】 （式中、Ｒ１及びＲ２はＯＣＨ３であるか又は、Ｒ１と
Ｒ２は一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−を示す）で表される
化合物を添加し、反応させ、アミン系塩基及び３−カル
ボメトキシプロピオニルクロリドを順次添加し、反応さ
せることにより、構造式： 【化４】 （式中、Ｒ１及びＲ２はＯＣＨ３であるか又は、Ｒ１と
Ｒ２は一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−を示す）で表される
新規なリグナンを製造する方法。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3262823A JPH0570402A (ja) | 1991-09-13 | 1991-09-13 | 新規なリグナン類、その中間体及び前記中間体の製造方法 |
| KR1019920016529A KR930005953A (ko) | 1991-09-13 | 1992-09-09 | 리그난, 이의 중간체 및 이러한 중간체의 제조방법 |
| EP19920308250 EP0532328A3 (en) | 1991-09-13 | 1992-09-10 | Novel lignans, intermediates thereof and a process for preparing the intermediates |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3262823A JPH0570402A (ja) | 1991-09-13 | 1991-09-13 | 新規なリグナン類、その中間体及び前記中間体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0570402A true JPH0570402A (ja) | 1993-03-23 |
Family
ID=17381111
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3262823A Pending JPH0570402A (ja) | 1991-09-13 | 1991-09-13 | 新規なリグナン類、その中間体及び前記中間体の製造方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0532328A3 (ja) |
| JP (1) | JPH0570402A (ja) |
| KR (1) | KR930005953A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100781581B1 (ko) * | 2006-05-11 | 2007-12-03 | 김호철 | 신경보호 활성을 갖는 오미자로부터 분리한 고미신 ａ를유효성분으로 함유하는 약학 조성물 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100376281B1 (ko) * | 1995-12-26 | 2003-09-26 | 에스케이케미칼주식회사 | 리그난의 제조방법 |
-
1991
- 1991-09-13 JP JP3262823A patent/JPH0570402A/ja active Pending
-
1992
- 1992-09-09 KR KR1019920016529A patent/KR930005953A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-09-10 EP EP19920308250 patent/EP0532328A3/en not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100781581B1 (ko) * | 2006-05-11 | 2007-12-03 | 김호철 | 신경보호 활성을 갖는 오미자로부터 분리한 고미신 ａ를유효성분으로 함유하는 약학 조성물 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0532328A3 (en) | 1993-04-07 |
| EP0532328A2 (en) | 1993-03-17 |
| KR930005953A (ko) | 1993-04-20 |
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