CA1082196A - Procede de preparation de nouveaux derives de la phenyl-piperidine et leurs sels - Google Patents
Procede de preparation de nouveaux derives de la phenyl-piperidine et leurs selsInfo
- Publication number
- CA1082196A CA1082196A CA252,419A CA252419A CA1082196A CA 1082196 A CA1082196 A CA 1082196A CA 252419 A CA252419 A CA 252419A CA 1082196 A CA1082196 A CA 1082196A
- Authority
- CA
- Canada
- Prior art keywords
- formula
- product
- derivative
- piperidine
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- LLSKXGRDUPMXLC-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpiperidine Chemical class C1CCCCN1C1=CC=CC=C1 LLSKXGRDUPMXLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 29
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 229940051803 opioid analgesics phenylpiperidine derivative Drugs 0.000 claims abstract description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 15
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 10
- MLEGMEBCXGDFQT-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1CC1=CC=CC=C1 MLEGMEBCXGDFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000004768 bromobenzenes Chemical class 0.000 claims description 6
- KBTMGSMZIKLAHN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,2-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1OC KBTMGSMZIKLAHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 claims description 5
- BBQQULRBTOMLTC-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-3-one Chemical compound C1C(=O)CCCN1CC1=CC=CC=C1 BBQQULRBTOMLTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical class C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- LBAPEDPREBPULC-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,2-bis(phenylmethoxy)benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(Br)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 LBAPEDPREBPULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- AEDYCLOZMFULLQ-UHFFFAOYSA-N (2-acetyloxy-4-piperidin-3-ylphenyl) acetate Chemical compound C1=C(OC(C)=O)C(OC(=O)C)=CC=C1C1CNCCC1 AEDYCLOZMFULLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 5
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- JOSGMXAISUHTJO-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)piperidin-3-ol Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1(O)CN(CC=2C=CC=CC=2)CCC1 JOSGMXAISUHTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GYANLPOOGMZJGJ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)piperidine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1CN(CC=2C=CC=CC=2)CCC1 GYANLPOOGMZJGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CZJXPRIKQFPPLD-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-[3,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]piperidin-3-ol Chemical compound C1C(O)(C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CCCN1CC1=CC=CC=C1 CZJXPRIKQFPPLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HGLXPBGREXUEDK-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-[3,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC=C(C=2CN(CC=3C=CC=CC=3)CCC=2)C=C1OCC1=CC=CC=C1 HGLXPBGREXUEDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YAFDJCKMSVRWAW-UHFFFAOYSA-N 4-(1-benzylpiperidin-3-yl)benzene-1,2-diol Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1C1CN(CC=2C=CC=CC=2)CCC1 YAFDJCKMSVRWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QSYQTRADRZZDKJ-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-3-ylbenzene-1,2-diol;hydrobromide Chemical compound Br.C1=C(O)C(O)=CC=C1C1CNCCC1 QSYQTRADRZZDKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 claims 1
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 claims 1
- PJIAUHYOMVCUMF-UHFFFAOYSA-N [2-acetyloxy-4-(1-benzylpiperidin-3-yl)phenyl] acetate;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=C(OC(C)=O)C(OC(=O)C)=CC=C1C1CN(CC=2C=CC=CC=2)CCC1 PJIAUHYOMVCUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 claims 1
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 58
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N N,N-Diethylethanamine Substances CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- -1 acyl radical Chemical class 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 3
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 3
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- ZYZWOSIRFVIBRH-UHFFFAOYSA-N chloroform;cyclohexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.C1CCCCC1 ZYZWOSIRFVIBRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical class II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXLLSNYRUTZORA-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-3-ylbenzene-1,2-diol Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1C1CNCCC1 UXLLSNYRUTZORA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUPXBVDHVRZMIB-UHFFFAOYSA-M C[Mg]I Chemical compound C[Mg]I AUPXBVDHVRZMIB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYGLAHSAISAEAL-UHFFFAOYSA-N Diphenadione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C1C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JYGLAHSAISAEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000619542 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase parkin Proteins 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- WLCAJVVSNAVBSM-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;piperidine Chemical compound C1CCNCC1.OC(=O)C(O)=O WLCAJVVSNAVBSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000045222 parkin Human genes 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ol Chemical compound OC1CCCNC1 BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USISRUCGEISZIB-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-one Chemical compound O=C1CCCNC1 USISRUCGEISZIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/02—Magnesium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Nouveaux dérivés de la phényl-pipéridine de formule générale (I) (I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, et un procédé pour leur préparation. Ces dérivés possèdent des propriétés dopaminergiques et certains, des propriétés hypotensives.
Description
10~19~ : ' La présente invention a pour objet de nouveaux déri-vés de la phényl-pipéridine de formule générale (I):
H
X-0 ~ (I) ', X-O ,-~ ' ., ,, '' , ' dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle renfermiant de 2 à 6 atomes de carbone, leurs 8el~ d'addi~
tion avec les acides ~in~raux ou organiques pharmaceutiquement ` ~;
;~ acceptables, ainsi qu'un procédé pour leur préparation.
i Dan~ la formule générale (I) et dans ce qui suit, le terme radical acyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone peut --désigner, par exemple, un radical acétyle, propionyle, n-butyry-le, isobutyryle, n-valéryle ou pivaloyle.
es ~els d'addition avec les acides minéraux ou orga-niques pharmaceutiquement acceptables peu~ent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, for-mique, benzoique, maléique, fumarique, succini~ue, tartrique, citrique, oxalique, glyo~ylique, aspartique, alcane~ulfoniques, tels que l~acide méthane sulfonique et arylsulfonique~, tels que a¢ide benzène eulfonique.
Parmi les produits, ~elon la présence invention, on peut oiter notamment les dérivés répondant à la formul~ générale (I) ¢i-dessus, ainsi que leurs sels d~addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, formule , . . ... .
30 dans laquelle ~ représente un atome d'hydrogène ou un radical ~ ~ -acétyle.
Parmi ces derniers produits, on ¢itera notamment leis t - - 1 - ~
.' .
~0~
dér~vés ~uivants:
- ~e bro~hydrate de la 3-(3',4'-dihydro~y phényl) pipéridine;
- ~'oxalate de la 3-(3',4~-diac~to~y phényl) pipé-ridine.
Selon l'invention, les dérivés de formule (I) et leurs ~els ~ont préparé~ par un procédé caractéri~é en ce que I l'on fait réagir un dérivé du bro~obenzène de formule (II): -CH3-0 ~ / Br . I tl (II) ~vec du ~agnéeium au sein d~un éther anhydre pour obtenir le dérivé magné3ien de formule (III):
C~-0 ~ Mg-3r (III) CH~-fait réagir ce dernier avec la N-benzyl-pipéridone d~ formule :~ (IV):
H ~
(IV) O~J
S
.:
~: :
H
X-0 ~ (I) ', X-O ,-~ ' ., ,, '' , ' dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle renfermiant de 2 à 6 atomes de carbone, leurs 8el~ d'addi~
tion avec les acides ~in~raux ou organiques pharmaceutiquement ` ~;
;~ acceptables, ainsi qu'un procédé pour leur préparation.
i Dan~ la formule générale (I) et dans ce qui suit, le terme radical acyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone peut --désigner, par exemple, un radical acétyle, propionyle, n-butyry-le, isobutyryle, n-valéryle ou pivaloyle.
es ~els d'addition avec les acides minéraux ou orga-niques pharmaceutiquement acceptables peu~ent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, for-mique, benzoique, maléique, fumarique, succini~ue, tartrique, citrique, oxalique, glyo~ylique, aspartique, alcane~ulfoniques, tels que l~acide méthane sulfonique et arylsulfonique~, tels que a¢ide benzène eulfonique.
Parmi les produits, ~elon la présence invention, on peut oiter notamment les dérivés répondant à la formul~ générale (I) ¢i-dessus, ainsi que leurs sels d~addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, formule , . . ... .
30 dans laquelle ~ représente un atome d'hydrogène ou un radical ~ ~ -acétyle.
Parmi ces derniers produits, on ¢itera notamment leis t - - 1 - ~
.' .
~0~
dér~vés ~uivants:
- ~e bro~hydrate de la 3-(3',4'-dihydro~y phényl) pipéridine;
- ~'oxalate de la 3-(3',4~-diac~to~y phényl) pipé-ridine.
Selon l'invention, les dérivés de formule (I) et leurs ~els ~ont préparé~ par un procédé caractéri~é en ce que I l'on fait réagir un dérivé du bro~obenzène de formule (II): -CH3-0 ~ / Br . I tl (II) ~vec du ~agnéeium au sein d~un éther anhydre pour obtenir le dérivé magné3ien de formule (III):
C~-0 ~ Mg-3r (III) CH~-fait réagir ce dernier avec la N-benzyl-pipéridone d~ formule :~ (IV):
H ~
(IV) O~J
S
.:
~: :
- 2 -1 0 8 21 g 6 , pour obtenir lc déri~é de formule (V): .
CH2~ ~
' ~
N ~ (V) ~0 déshydrate ce dernier au moyen d ~un acide fort pour obtenir le ~ produit de formule (VI):
,,' . ' ., lH2 ~3 .
. , ~ .
(VI) dan~ laquelle le trait pointillé repré~ente une double liaison.
en 2,3 ou en 3,4 de la pipridine et que:
a) ~oit on réduit le p~oduit de formule (VI) au moyen ~-de l'hydrogè~e en présence d'un catalyseur au ~ein d'un aloanol de ba~ poids moléculaire pour obtenir le produit de for~ule (VII):
~ tVII) -. ~ CH3-0 . ~ . . .
., ., .
: - 3 -", las2ls6 pui9 30umet ce dernier ~ l'action de l'acide bromhydr$que pour obtenir le dérivé de la phényl-p~péridine do formule (IA):
H
N ~ -~ (IA) 80u~ forme de bromhydrate, isole ledit dérivé d~ formule (IA) sou8 ~0 forme de bromhydrate ou alcalinise pour obtenir la base corre~-pondante et, le cas échéant, salifie ¢ette dernière;
b) soit on réduit le produit de formule (VI) au moyen . de l'hydrogène en présence d'un cataly~eur au ~ein d'un acétate : d'alcoyle pour obtenir un produit de formule (VIII):
.'.' : . .
~N~ :~
CH30 ~ ~J ( VIII ) . 20 CH30 /~/
que l'on ~ou~et à l'action de l'acide bromhgdrique pour obtenir ~ :
. , , ~ un produit de formule (IX):
..
'''~', I ', .:
H0 f1~ , ~ 30 ~ ( DE) ,,, .`
.
.: .
.
~ou9 forme de bromhydrate, alcalini~e pour obtenir la base cor- . :
re~pondante et, le ca~ échéant, salifie, pui8, fait r~agir le produit de formule (IX) obtenu, soue forme de ba~e ou eous for-me de sel avec un agent d'e~térification de formule (X')20 ou Hal-X', dans laquelle X' représente un radical acyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone et Hal représente un atome de chlore ou de brome, pour obtenir un produit de formule (X):
'' .
O
10 ¦ ~.
~N\
X'_O ~ ~ ,J (X) .. ~ X'--O
dans laquelle X' a la signification déjà indiquée, salifie, puis .~ .
~ réduit ledit produit de formule (X), sous forme de sel au moyen x de l'hydrogène en présence d'un catalyseur au sein d'un alcanol de bas poids moléculaire, pour obtenir le dérivé de la phényl-~ 20 pipéridine de formule (IB): ~ :
',1` ` .
H
~ . ~N ~
;...................... X'-O~,~ (IB) ~;
x~-o/b~l .:, :, -OU9 forme de sel, alcalinise, le ca~ échéant, pour obtenir la ~: base oorrespondante et, le cas échéant~ ealifie cette dernière.
.~ 30 Dans Ies conditions préférentielles de mise en oeuvre .. ~ de l'invention, le procédé de préparation des dérivé~ de formule (I) ci-dessus décrit est caractérisé en ce que:
~, , , -- 5 _ '.' ~0~3Z1~6 a) ~a réactlon du dérivé de formule (II) avec du ma-g~ésium est effectuée au sein d'un ~olvant orga~ique anhydre, tel que le tétrahydrofuranne ou l'~ther;
b) La réaction du dérivé magnésien de formule (III) avec la N-benzyl-pipéridone de formule (IV) o~t effe~tuée au sein d'un solvan~ organique anhydre, tel que le tétrahydrofuran-ne ou l'éther;
c) ~a dé~hydratation du dérivé de formule (V) est effectuée au moyen d'un acide fort, tel que l'acide chlorhydri-que à la température d'ébullition du mélange réactionnel;d) La r~duction dù produit de formule (VI) en produit de formule (VII) est e$fectuée au moyen de l'hydrogène en pré-sence d'un catalyseur, tel que le palladium ou l'hydroxyde de palladium au sein d'un alcanol de bas poids moléculaire, tel gue le méthanol, l'éthanol ou le propanol;
e) La réduction du produit de formule (VI) en produit de formule (VIII) est effectuée au moyen de l'hydrogane en pré-~ence d'un catalyseur, tel que le palladium ou l'hydroxyde de palladium au sein d'un acétate d'alcoyle, tel que l'acétate . . ~
~ 20 d'éthyle;
:., f) ~a réduction du produit de formule (X) en dérivé
de la phényl-pipéridine de formule (IB) est effectuée au moyen de l'hydrogène, en présence d'un ¢atalyseur, tel que le palladium ou l'hydroxyde de palladi w au s0in d'un alcanol de bas poids moléculaire, tel que le méthanol, l'éthanol ou le propanol. -~es dérivés de formule (I) présentent un cara¢tère basique. On peut a~antageusement préparer les ~els d'addition des dérivés de formule (I), en faieant r~agir en proportions sensiblement 6toé¢hiométriques un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable avec lesdits dérivés. ~e brom-hydrate du produit de formule (IA) peut avantageusement ~tre préparé sans i~oler la base correspondante.
.. , :
~.' .. . - . .. - . . . . .. . . .
. ~-. , . ~ .
- - . . . , - - ~. , . : ~
~082196 I,~ invention ~ise également une variante du procédé de préparation du déri~é de formule (I~), ainsi ~ue de ses sels~
ladite variante étant caractéri~ée en ce ~ue l'on fait réagir un dérivé du bromobenzène de formule (XI):
~2~ ~ r ~ ~H2- (XI) ave¢ du magné~ium au sein d'un éther anhydre pour obtenir le - dérivé magné~ien de formule (XII):
~OH2-O~/lyg-Br ( ~ CH2-0 (XII) fait réagir ce dernier avec la N-benzyl-pipéridone de formule (IV) CH2 ~3 ~3 (IV) ,,. O
.
pour obtenir le dérivé de for~ule (XIII):
.
~ 30 ', . . . .
.
0 8 ~19 6 ~2 H0 ~ ~
2- ~ (~III) ;
~ 2 '`
I déshydrate ce dernier au moyen d'un acide fort pour obtenir le produit de formule (XIV): ~
.,, 2 ~ ;~:
52 ~ (~IV) (~ 20 ~ CH2-0 : dans laquelle le trait pointillé représente une double liaison en 2,3 ou en 3,4 de la pipéridine et que l'on réduit lodit pro-duit de formule (XIV) au moyen de l'hydrogène en présen¢e d'un ~ catalyseur au sein d'un alcanol de bas poids molé~ulaire, pour ;~ obtenir un produit de formule (IA) que l'on i~ole et, le cas ~: échéant, ~alifie.
Dans les condition~ préférentielles de mi~e en oeuvre ~:~ 30 de l'invention, cette variante du procédé de préparation du dérivé de formule (IA) est caractérisé en ce ~ue: -.~ a) Ia réaction du dérivé de formule (XI) avec du .
:::
.. : .. - ~. ., . . . , . , , .
.. , ,.. , ;, .. . . . ...
. - , . - .... .....
magn~siu~ e~t effectuée au ~ein d'un ~olvant organique anhydrs, tel que le tétrahydrofuranne ou l'éther;
, b) ~a réaction du dérivé magné~ien de formule (XII) avec la N-benzyl-pipéridone de formule ~IV) 88t effcctuéc au $~ sein d'un ~olvant organique anhydre, tel que le térahydrofuran-ne ou l'éther;
c) ~a déshydratatio~ du dérivé de formule (XIII) est effectuée au moyen d'un acide fort, tel que l'acide chlorhydrique, ~..
à la températurc d'ébullition du mélange réactionnel;
; 10 d) Ia réduction du produit de formule (XIV) e~t e~fec-tuée au moyen de l'hydrogène, en présence d~un oatalyseur, tel que le palladium ou l'hydroxyde de palladium au ~ein d'un alcanol de ba~ poids moléculaire, tel que le méthanol, l'éthanol ou le propanol.
~ es produits selon la pré~ente invention possèdent de trè~ intéressantes propriétés pharmacologi~ues; ils sont doués notamment de remarquables propriétés dopaminergique~ ~U3-cept~bles d'être mises à pro~it dans le traitement de~ syndr~mes neurologiquea d'origine~ extrapyramidales. Certains produits et notamment la 3-(3',4'-dihydroxyphényl) pipéridine et ses sels possèdent, en outre, d'intéressantes propriétés hypotensives.
Ces propriétés ~ont illustrée~ plu8 loin dan~ la par-tie expérimentale.
Ces propriétés ju~tifient l'utilisation, à titre de médicaments, des dériY~3 de la phényl-pipéridine, tels que défi-nis par la formule (I), ai~si que des ~els d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptable~ de~dits dérivés.
Parmi ces médicaments, on retient plu~ particulièrement les dérivés de la phényl-pipéridine répondant ~ la formule (I), ~, .
dan~ laquelle X repré~e~te un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acide~ phar~a-i ceutiquement acceptable~.
.
_ g _ ~ :, ~0~32196 Par~i ces derniera médicament~, on retient notamment:
- Le bromhydrate de la 3-(3',4'-dihydroxy phényl) pipéridine;
- et l'oxalate de la 3-(3',4'-diacétoxy phényl) pipéridine.
Ces médicaments trouvent, par exemple, leur emploi dans le traitement de la maladie de Parkinson, dans le traite-ment de~ syndrômes parkinsoniens post-encéphalitique~, des syndr8me~ parkin~oniens d'origine artérioscléreuse ou d'étiologie toxique.
Ceux doués de propriété~ hypotensives peuvent, 0n outre, 8tre utilisés dan~ le traitement de l'hyperte~aion.
~ a dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause peut être, par exemple, de 10 mg à 1 g par jour, par voie orale che~ omme.
~ es nouveaux dérivés de la phényl-pipéridine de formule (I), ainsi que leurs sels d'addition aYec 1Q9 acides pharmaceuti-quement acceptables, peuvent être employés pour préparer des com-positions pharmaceutiqueæ renfermant, à titre de principe actif, l'un au moinsdesdits dérivé~ ou l'un au moins de~dits sels.
Ainsi, ~ titre de médicaments, les dérivés répondant à la ~ormule (I) et leur~ sels d'addition avec le~ acides phar-maceutiquemQnt acceptables peuvent 8tre incorporé~ dans des compositions pharmaceutique~ destinée~ à la voie digestive ou parentérale.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par ~xemple, solides ou liquide~ et se présenter 80U9 lea formes pharmaceutiques cour~mment utiliaée~ en médecine humaine, comme par exemple, le~ comprlmés 9 ~imple~ ou dragéifiéY, les gélule~, les capsules, le~ granulés, le~ ~uppo~itoires, les préparation~
injeotables; elles sont préparées ~elon les méthodes u~uelles.
~e ou les principes actif~ peuvent y 8tre i~corpo~és à des , ;,- ~ . .. . . ...................... . . .
- . , ~
~L0~3Z196 excipients habituellement employés dans oe~ compositions phar-maceutiques, tels que lc talc, la gomme arabique, le lacto~e, l'amidon, le stéarate de magnésium, lè beurre de cacao~ les véhicules aqueu~ ou non, lea corps gra~ d'origine animale ou Yégétale, le~ dérivés paraffiniques, les glycols, lee diver~
agent~ mouillants, disper~ants ou émulsifiants, les conserva-teurs.
~ e procedé de l'inYention per~et d'obtenir, à titre de produits industriel~ nouveaux~ utiles notamment pour la pré-paration des dérivés répondant à la formule (I), les produits ~uivants:
a) les produit~ de formule:
~2 Y-O~
' ' Y-~
dans laquelle Y représente un radical méthyle ou benzyle;
b) les produits de formule:
/~\
CH
: ~ N
Y-O ~
Y-o/
dans laquelle Y représente un radical méthyle ou benzyle et le trait pointillé représente une double liaison en 2,3 ou en 3,4 . . . .
de la pipéridine; et c~ le produit de formule:
C~2~
~ ~ (VIII) CH3-0 ~
Il va 8tre donné maintenant, à titre non limitatif, de~ exemples de mi~e en oeuvre de l'i~vention.
ExemPle 1: Bromhydrate de 3-(3't4'-dihydroxy phén~ iPéridine Stade A: N-Benz~l 3-(3'~4'-diméthox~ ~hen~l) 3-hydrox~ éridine a) Pre~aration du ma~esien__u 1-bromo 3,4-dimetho~ benzène:
On introduit 8,25 g de magnésium dans 40 cm3 de tétra-hydrofuranne, ajoute quelques gouttes d'u~e olution de 75 g de 1-bromo 3,4-diméthoxy benzène dans ~10 cm3 de tétrahydrofuranne et un cristal dtiode, pUi8 réchauffe légèrement le mélange et introduit le reste de la solution du dérivé bromé en maintenant au reflux. On pour~uit le reflux pendant 1 heure, pUi8 laisse au repos à 20C;
b) Condensatlon:
On ajoute lentement en refroidissant, 20 g de N-benzyl
CH2~ ~
' ~
N ~ (V) ~0 déshydrate ce dernier au moyen d ~un acide fort pour obtenir le ~ produit de formule (VI):
,,' . ' ., lH2 ~3 .
. , ~ .
(VI) dan~ laquelle le trait pointillé repré~ente une double liaison.
en 2,3 ou en 3,4 de la pipridine et que:
a) ~oit on réduit le p~oduit de formule (VI) au moyen ~-de l'hydrogè~e en présence d'un catalyseur au ~ein d'un aloanol de ba~ poids moléculaire pour obtenir le produit de for~ule (VII):
~ tVII) -. ~ CH3-0 . ~ . . .
., ., .
: - 3 -", las2ls6 pui9 30umet ce dernier ~ l'action de l'acide bromhydr$que pour obtenir le dérivé de la phényl-p~péridine do formule (IA):
H
N ~ -~ (IA) 80u~ forme de bromhydrate, isole ledit dérivé d~ formule (IA) sou8 ~0 forme de bromhydrate ou alcalinise pour obtenir la base corre~-pondante et, le cas échéant, salifie ¢ette dernière;
b) soit on réduit le produit de formule (VI) au moyen . de l'hydrogène en présence d'un cataly~eur au ~ein d'un acétate : d'alcoyle pour obtenir un produit de formule (VIII):
.'.' : . .
~N~ :~
CH30 ~ ~J ( VIII ) . 20 CH30 /~/
que l'on ~ou~et à l'action de l'acide bromhgdrique pour obtenir ~ :
. , , ~ un produit de formule (IX):
..
'''~', I ', .:
H0 f1~ , ~ 30 ~ ( DE) ,,, .`
.
.: .
.
~ou9 forme de bromhydrate, alcalini~e pour obtenir la base cor- . :
re~pondante et, le ca~ échéant, salifie, pui8, fait r~agir le produit de formule (IX) obtenu, soue forme de ba~e ou eous for-me de sel avec un agent d'e~térification de formule (X')20 ou Hal-X', dans laquelle X' représente un radical acyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone et Hal représente un atome de chlore ou de brome, pour obtenir un produit de formule (X):
'' .
O
10 ¦ ~.
~N\
X'_O ~ ~ ,J (X) .. ~ X'--O
dans laquelle X' a la signification déjà indiquée, salifie, puis .~ .
~ réduit ledit produit de formule (X), sous forme de sel au moyen x de l'hydrogène en présence d'un catalyseur au sein d'un alcanol de bas poids moléculaire, pour obtenir le dérivé de la phényl-~ 20 pipéridine de formule (IB): ~ :
',1` ` .
H
~ . ~N ~
;...................... X'-O~,~ (IB) ~;
x~-o/b~l .:, :, -OU9 forme de sel, alcalinise, le ca~ échéant, pour obtenir la ~: base oorrespondante et, le cas échéant~ ealifie cette dernière.
.~ 30 Dans Ies conditions préférentielles de mise en oeuvre .. ~ de l'invention, le procédé de préparation des dérivé~ de formule (I) ci-dessus décrit est caractérisé en ce que:
~, , , -- 5 _ '.' ~0~3Z1~6 a) ~a réactlon du dérivé de formule (II) avec du ma-g~ésium est effectuée au sein d'un ~olvant orga~ique anhydre, tel que le tétrahydrofuranne ou l'~ther;
b) La réaction du dérivé magnésien de formule (III) avec la N-benzyl-pipéridone de formule (IV) o~t effe~tuée au sein d'un solvan~ organique anhydre, tel que le tétrahydrofuran-ne ou l'éther;
c) ~a dé~hydratation du dérivé de formule (V) est effectuée au moyen d'un acide fort, tel que l'acide chlorhydri-que à la température d'ébullition du mélange réactionnel;d) La r~duction dù produit de formule (VI) en produit de formule (VII) est e$fectuée au moyen de l'hydrogène en pré-sence d'un catalyseur, tel que le palladium ou l'hydroxyde de palladium au sein d'un alcanol de bas poids moléculaire, tel gue le méthanol, l'éthanol ou le propanol;
e) La réduction du produit de formule (VI) en produit de formule (VIII) est effectuée au moyen de l'hydrogane en pré-~ence d'un catalyseur, tel que le palladium ou l'hydroxyde de palladium au sein d'un acétate d'alcoyle, tel que l'acétate . . ~
~ 20 d'éthyle;
:., f) ~a réduction du produit de formule (X) en dérivé
de la phényl-pipéridine de formule (IB) est effectuée au moyen de l'hydrogène, en présence d'un ¢atalyseur, tel que le palladium ou l'hydroxyde de palladi w au s0in d'un alcanol de bas poids moléculaire, tel que le méthanol, l'éthanol ou le propanol. -~es dérivés de formule (I) présentent un cara¢tère basique. On peut a~antageusement préparer les ~els d'addition des dérivés de formule (I), en faieant r~agir en proportions sensiblement 6toé¢hiométriques un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable avec lesdits dérivés. ~e brom-hydrate du produit de formule (IA) peut avantageusement ~tre préparé sans i~oler la base correspondante.
.. , :
~.' .. . - . .. - . . . . .. . . .
. ~-. , . ~ .
- - . . . , - - ~. , . : ~
~082196 I,~ invention ~ise également une variante du procédé de préparation du déri~é de formule (I~), ainsi ~ue de ses sels~
ladite variante étant caractéri~ée en ce ~ue l'on fait réagir un dérivé du bromobenzène de formule (XI):
~2~ ~ r ~ ~H2- (XI) ave¢ du magné~ium au sein d'un éther anhydre pour obtenir le - dérivé magné~ien de formule (XII):
~OH2-O~/lyg-Br ( ~ CH2-0 (XII) fait réagir ce dernier avec la N-benzyl-pipéridone de formule (IV) CH2 ~3 ~3 (IV) ,,. O
.
pour obtenir le dérivé de for~ule (XIII):
.
~ 30 ', . . . .
.
0 8 ~19 6 ~2 H0 ~ ~
2- ~ (~III) ;
~ 2 '`
I déshydrate ce dernier au moyen d'un acide fort pour obtenir le produit de formule (XIV): ~
.,, 2 ~ ;~:
52 ~ (~IV) (~ 20 ~ CH2-0 : dans laquelle le trait pointillé représente une double liaison en 2,3 ou en 3,4 de la pipéridine et que l'on réduit lodit pro-duit de formule (XIV) au moyen de l'hydrogène en présen¢e d'un ~ catalyseur au sein d'un alcanol de bas poids molé~ulaire, pour ;~ obtenir un produit de formule (IA) que l'on i~ole et, le cas ~: échéant, ~alifie.
Dans les condition~ préférentielles de mi~e en oeuvre ~:~ 30 de l'invention, cette variante du procédé de préparation du dérivé de formule (IA) est caractérisé en ce ~ue: -.~ a) Ia réaction du dérivé de formule (XI) avec du .
:::
.. : .. - ~. ., . . . , . , , .
.. , ,.. , ;, .. . . . ...
. - , . - .... .....
magn~siu~ e~t effectuée au ~ein d'un ~olvant organique anhydrs, tel que le tétrahydrofuranne ou l'éther;
, b) ~a réaction du dérivé magné~ien de formule (XII) avec la N-benzyl-pipéridone de formule ~IV) 88t effcctuéc au $~ sein d'un ~olvant organique anhydre, tel que le térahydrofuran-ne ou l'éther;
c) ~a déshydratatio~ du dérivé de formule (XIII) est effectuée au moyen d'un acide fort, tel que l'acide chlorhydrique, ~..
à la températurc d'ébullition du mélange réactionnel;
; 10 d) Ia réduction du produit de formule (XIV) e~t e~fec-tuée au moyen de l'hydrogène, en présence d~un oatalyseur, tel que le palladium ou l'hydroxyde de palladium au ~ein d'un alcanol de ba~ poids moléculaire, tel que le méthanol, l'éthanol ou le propanol.
~ es produits selon la pré~ente invention possèdent de trè~ intéressantes propriétés pharmacologi~ues; ils sont doués notamment de remarquables propriétés dopaminergique~ ~U3-cept~bles d'être mises à pro~it dans le traitement de~ syndr~mes neurologiquea d'origine~ extrapyramidales. Certains produits et notamment la 3-(3',4'-dihydroxyphényl) pipéridine et ses sels possèdent, en outre, d'intéressantes propriétés hypotensives.
Ces propriétés ~ont illustrée~ plu8 loin dan~ la par-tie expérimentale.
Ces propriétés ju~tifient l'utilisation, à titre de médicaments, des dériY~3 de la phényl-pipéridine, tels que défi-nis par la formule (I), ai~si que des ~els d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptable~ de~dits dérivés.
Parmi ces médicaments, on retient plu~ particulièrement les dérivés de la phényl-pipéridine répondant ~ la formule (I), ~, .
dan~ laquelle X repré~e~te un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acide~ phar~a-i ceutiquement acceptable~.
.
_ g _ ~ :, ~0~32196 Par~i ces derniera médicament~, on retient notamment:
- Le bromhydrate de la 3-(3',4'-dihydroxy phényl) pipéridine;
- et l'oxalate de la 3-(3',4'-diacétoxy phényl) pipéridine.
Ces médicaments trouvent, par exemple, leur emploi dans le traitement de la maladie de Parkinson, dans le traite-ment de~ syndrômes parkinsoniens post-encéphalitique~, des syndr8me~ parkin~oniens d'origine artérioscléreuse ou d'étiologie toxique.
Ceux doués de propriété~ hypotensives peuvent, 0n outre, 8tre utilisés dan~ le traitement de l'hyperte~aion.
~ a dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause peut être, par exemple, de 10 mg à 1 g par jour, par voie orale che~ omme.
~ es nouveaux dérivés de la phényl-pipéridine de formule (I), ainsi que leurs sels d'addition aYec 1Q9 acides pharmaceuti-quement acceptables, peuvent être employés pour préparer des com-positions pharmaceutiqueæ renfermant, à titre de principe actif, l'un au moinsdesdits dérivé~ ou l'un au moins de~dits sels.
Ainsi, ~ titre de médicaments, les dérivés répondant à la ~ormule (I) et leur~ sels d'addition avec le~ acides phar-maceutiquemQnt acceptables peuvent 8tre incorporé~ dans des compositions pharmaceutique~ destinée~ à la voie digestive ou parentérale.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par ~xemple, solides ou liquide~ et se présenter 80U9 lea formes pharmaceutiques cour~mment utiliaée~ en médecine humaine, comme par exemple, le~ comprlmés 9 ~imple~ ou dragéifiéY, les gélule~, les capsules, le~ granulés, le~ ~uppo~itoires, les préparation~
injeotables; elles sont préparées ~elon les méthodes u~uelles.
~e ou les principes actif~ peuvent y 8tre i~corpo~és à des , ;,- ~ . .. . . ...................... . . .
- . , ~
~L0~3Z196 excipients habituellement employés dans oe~ compositions phar-maceutiques, tels que lc talc, la gomme arabique, le lacto~e, l'amidon, le stéarate de magnésium, lè beurre de cacao~ les véhicules aqueu~ ou non, lea corps gra~ d'origine animale ou Yégétale, le~ dérivés paraffiniques, les glycols, lee diver~
agent~ mouillants, disper~ants ou émulsifiants, les conserva-teurs.
~ e procedé de l'inYention per~et d'obtenir, à titre de produits industriel~ nouveaux~ utiles notamment pour la pré-paration des dérivés répondant à la formule (I), les produits ~uivants:
a) les produit~ de formule:
~2 Y-O~
' ' Y-~
dans laquelle Y représente un radical méthyle ou benzyle;
b) les produits de formule:
/~\
CH
: ~ N
Y-O ~
Y-o/
dans laquelle Y représente un radical méthyle ou benzyle et le trait pointillé représente une double liaison en 2,3 ou en 3,4 . . . .
de la pipéridine; et c~ le produit de formule:
C~2~
~ ~ (VIII) CH3-0 ~
Il va 8tre donné maintenant, à titre non limitatif, de~ exemples de mi~e en oeuvre de l'i~vention.
ExemPle 1: Bromhydrate de 3-(3't4'-dihydroxy phén~ iPéridine Stade A: N-Benz~l 3-(3'~4'-diméthox~ ~hen~l) 3-hydrox~ éridine a) Pre~aration du ma~esien__u 1-bromo 3,4-dimetho~ benzène:
On introduit 8,25 g de magnésium dans 40 cm3 de tétra-hydrofuranne, ajoute quelques gouttes d'u~e olution de 75 g de 1-bromo 3,4-diméthoxy benzène dans ~10 cm3 de tétrahydrofuranne et un cristal dtiode, pUi8 réchauffe légèrement le mélange et introduit le reste de la solution du dérivé bromé en maintenant au reflux. On pour~uit le reflux pendant 1 heure, pUi8 laisse au repos à 20C;
b) Condensatlon:
On ajoute lentement en refroidissant, 20 g de N-benzyl
3-pipéridone dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne à 150 cm3 de la ~ ;
~olution de magnésien préparée ci-dessus. On agite pendant 1 heure à 20C, pui~ pendant 2 heures à 50C, refroidit et ajoute lentement 250 cm3 de 801ution aqueuse saturée de chlorure d'ammo-nium~ On ~xtrait à l'acétate d'éthyle, s~che et évapore le 80l-vant. On reprsnd le résidu ~ l'acétate d'éthyle, extrait à l'a-cide chlorhydrique 2N, alcalini~e cet extrait à la soude, pui~
- extrait de nouveau ~ l'acétate d'éthyle. On sèche et évapore le solvant. On chromatographie le produit brut sur silice en . ' .
_ 12 -: :
. :- :. . . . . :, .. . .. . .
108~6 éluant au mélange oyclohexane-chloroforme-triéthylamine (85 - 10 - 5) et obtient 27,8 g de produit attendu.
Stade B: N-benzyl 3-(3',4'-diméthoxy phényl) 1,2~5t6- (et 1,4,5, _ 6)-tetrahydrop~rldine:
On porte au reflux pendant 2 heures un mélange de 2 g de N-benzyl 3-(3',4'-dimétho~y phényl) 3-hydroxy pipéridine et 20 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, verse sur de la g~ace, alcali-ni~e à la oude, extrait au chlorure de méthylène, ~che et é~apore le solvant. On obtient 1,76 g de produit attendu ~OU8 forme d'un mélange d'isomères ~ 2~3 et ~ 3'4 ~ue l'on peut séparer par chromatsgraphie sur ~ilice dan~ le méla~ge cyclo-hexane-chloroforme, triéthylamine (85 - 10 - 5). On obtient 0,66 g d'isomère ~ 3'4 et 0,92 g d'isomère ~ 2,3.
Stade C: Chlorhydrate de 3-(3',4'-diméthoxy-phény~ pipéridine:
On introduit 900 mg de ¢harbon actif palladié à 10 %
dans 36 cm3 d'éthanol et on se place sous atmosphare d'hydrogène.
On introduit ensuite 198 g de mélange d'isomère3 ~ 2'3 et ~ 3'4 obtenu au ~tade B et poursuit l'hydrogénation jusqu'à fin d'ab-sorption. On filtre le catalyseur et évapore le solvant.
~e produit brut obtenu est dissout dans l'acétate d'éthyle. On acidifie par ~ddition d'une solution saturée d'aci-de chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle, essore le produit obte-nu et obtient 1,2 g de produit attendu. F = 216C.
Analyse ; C1 3H20ClN2 Calculé : C % 60,57 H % 7,82 Cl % 13,76 N % 5,43 ~rouvé : 60,5 7,9 13,6 5,5 Stade D: Bromhydrate de 3-(3'~4'-dihydrox~ ~hen~ éridine-On chauffe à 115a pendant une heure une solutio~ de 5 g du chlorhydrate obtenu ~u stade C d~ns 25 cm3 d'acide brom-~0 hydrique à 66 %. On élimine ensuite l'acide bromhydrique souspression réduit~, emp~te le résidu dans l'acétate d'éthyle, pui~ recristallise dans l'éthanol On obtient 3,85 g de produit lO~Z~96 attendu. F - 224C.
Analy~e C11~16BrN2 Calculé : C % 48,19 H ~ 5,88 Br ~ 29,15 N % 5,11 Trouvé : 47,9 6,1 28,9 5t0 Exemple 2: Bromhydrate de 3-(3l,4'-dihydro~Y Phén~yl) Pi~éridine Stade A: 3-~3',4'-d~ben~ylo~y_phényl) 3-h~droxy N-benz~l piperi-dine:
__ ~ a) Préyaration du ma~nésien du 1-bromo 3,4-dibenz~lox~
___ _____________ ___________________ ________ ___ benzène:
En opéra~t ~elon le procédé décrit dans J. Org. Chem 1968, 33 (5), p. 1760, on mélange 535 mg de magnésium et quelques cristaux d'iode, chauffe le mélange a~in de sublimer l'iode, puis refroidit, ajoute 10 cm3 de tétrahydrofuranne, quelques goutte~
d'une solution de 7,6 g de 1-bromo 3,4-dibenzyloxy benzène dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne, pui~ quelques gouttes d'iodure de méthyl magnésium préparé exte~poranément, et ajoute lentement le reste de la solution de 1-bromo 3,4-dibenxyloxy benzène en main-tenant au reflux. On pour uit le reflux pendant 2 heures et refroidit à 20QC. On obtient une ~olution de magnésien titrant 0,65 M.
, - b) Condensation:
On introduit lentement à 20C une ~olution de 0,85 g de N-benzyl 3-pipéridone dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne, dans 10 cm3 de la solutlon de magnésien préparée préoédemment. On , . .
maintient sous agitation pendant 20 heures, pui~ ajoute lente~ent 20 ¢m3 d'eau, filtre, la~e le précipité à l'acétate d'éthyle, sèche le filtrat et évapore le8 solvants. On chromatographie le résidu sur ~ilioe en éluant au mélange cyclohexane-chloroforme-triéthylamine (90 - 5 - 5). On obtient 1,43 g de produit attendu.
;~ 30 F c 80C.
Stade B: N-benz~l 3-(3'4'-dibenzyloxy phényl) 1,2!5,6-tetrahydro-` ~yridine-, '` _ 14 -.
. . ~ `
.. -. ., , : .. . .
.: . . . -:
. .. . . : . . . .
~, . . : , ~08Z~96 On chauffe au reflux pendant 6 heures un mélange de 1,5 g du produit obtenu au stade A dana 15 cm3 d'acide chlor-hydrique 2N, pui~ lai~xe au repos pendant 15 heures, refroidit, dilue au chlorure de méthylène, alcalinise par addition de soude, décante, ~èche l'extrait et é~apore le solvant. On chromatogra-phie le résidu sur silice en éluant au mélange cyclohe~ane-chloroforme-triéthyla~ine (90 - 5 - 5) et obtient 0,76 g de produit attendu, Stade C: Bromhydrate de 3-(3',4'-dihydrox~ ~henyl) ~i~éridine.
On diseout 750 mg du produit obtenu au stade ~ dans 30 cm3 d'éthanol, ajoute 375 mg de charbon actif palladié à 10 ~, pUi8 hydro~ène jusqu'à fin d'ab~orption. On filtre le catalyseur et é~apore le sol~ant.
~e produit brut obtenu est dis~out dan~ l'éthanol, on refroidit et fait barboter de l'aclde bromhydrique ju~qu'à satu-ration. On e~ore le sel formé, le lave ~ l'éthanol, le ~èche et obtient 135 mg de produit attendu. F = 224C.
~xemple 3: Oxalate de 3-(3'.4'-diacétoxy phényl) pipéridine Stade A: N-benz~l 3-(3'~4'-diméthox~ ~he~l) pi~éridine-On dis~out 5 g de mélange d'isomères ~ 2~3 et ~ 3'4 obtenu au stade B de l'exemple 1, dan3 200 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute 2,5 g de charbon actif palladié à 10 ~ et hydrogène jusqu'à absorption de la quantité thé~rique d'hydrogène. On filtre le catalyseur et évapore le solvant. On chromatographie le produit obt~nu sur 3ilice en éluant au mélange cyclohexane-chloroforme-triéthylamine (85 - 10 - 5) et obtient 2,7 g de pro-duit attendu.
Stade B: Oxalate de N-benzyl 3-~3',4'-dihydroxy phényl) pipéridine On port~ au reflux pendant une heure un mélange de 5,25 g du produit obtenu au stade A dan~ 53 cm3 d'acide bromhydri-que à 66 %, pui~ on di~tille à sec 90u9 pression réduite. On repren~ le résidu à l'eau, ajoute du chlorure de méthylène, alca-.: ' , ~ 08Z~96 linise par addition de blcarbonate de sodium, décante, s~che 1' e~trait et ~vapore le 301vant.
0~ diseout le résidu dans 50 cm3 d'isopropanol, ajoute 1 g d'acide oxalique en solution dan~ 30 cm3 d'i~opropanol, chauffe au reflux, pui~ aprè~ cristallisation, refroidit, esaore et sèche les cri~tau~. On obtient 4,9 e de produit attendu.
F = 208C.
,Analy8e : ~1 gH22N04 Calculé : C % 69,49 H ~ 6,75 N % 4,27 Trou~é : 69,4 6,6 4,1 Stade C: Oxalate de N-ben~yl 3-(3l,4~-dia¢éto~y phényl) piperidine On mélange 9,8 g du produit obtenu au stsde B et 120 cm3 d'aahydride acétique, ajoute 9,8 g d'acétate de sodium anhydre et agite pendant 3 heures à 20C. On filtre, lave le filtre à ~-l'éthanol et distille à sec 80U8 pression réduite. On roprend le résidu à l'eau et à l'acétate d'éth~le, alcalinise par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, décante, eoche l'extrait et évapore à sec.
On dissout le produit dan2 50 cm3 d'isopropanol, ajcute --20 une solution de 4 g d'acide oxalique dans 50 cm3 d'isopropanol et ' ,, .
porte au reflux. Aprèe dissolution, on laisse revenir à 20C et e~sore le précipité formé. On obtient 13,5 g de produit attendu.
F = 1~5C.
AnalY8e : C24H27~8 Calculé : C % 63,01 H ~ 5,95 N % 3,06 , ~ .
Trou~é : 63,0 6,0 3,0 Stade D: Oxalate de 3-(3',4l-diacéto~ Ehen~l? ~i~éridine-On dissout 10 g du produit obtenu au stade C dan~ 600 cm3 d'éthanol, ajouto 5 g de charbon actif palladié à 10 % et hydrog~ne jusqu'à fin d'absorption. On filtre, di~tille le 901-~ant et redissout le résidu dan~ l'éthanol. On refroidit, essore les cristaux formés, concentre les liqueurs mère3 en ajoutant ` ' .
_ 16 -, ., 1(~8~196 progre~ivement de l'éthanol et en résuidant le volume à 50 cm~.
On refroidit, es30re les cristau~ et les ~èche. On obtient 3,25 g de produit attendu. F = 160C.
Anal~se : C~7H21N08 Galculé : C % 55,58 H ~ 5,76 N % 3,81 ~rouvé : 55,5 6,0 3,8 ExemPle 4:
On a préparé dea comprimé~ répondant à la formule:
- Bromhydrate de 3-(3',4'-dihydroxy phén~l) pip~ridine .... 50 mg;
- Excipient....... q.~. pour un comprimé terminé à 150 mg.
(Détail de l'excipient: lactose, talc, amidon, 3téarate de ma~né-8iUI~ ) .
ExemPle 5:
On a preparé de~ comprimés répondant ~ la formule:
-Oxalate de 3 (3',4'-diacétoxy phényl) pipéridine............. 50 mg;
-Excipient........ ....q. 8. pour un comprimé terminé à 150 mg.
(~étail de l'éxcipient: lactose, talc, amidon, ~téarate de magné-dium) Etude ~a~macolo~i~ue 1) Anta~onisme vis-à~ de la ri~idité réser~ini~ue:
___ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ L'antagonisme de~ composés Vi8-~-ViS de la rigidité
ré~erpinique (Jurna I : Arch. Pharmak. E~p. Path. 1968, 260, 80-88) est étudié chez le rat.
~ e test consiste à cnregi3trer, au moyen d'électrodes placéea Rur les mu~cles de la loge antérieure d'une des pattes po~térieures de l'animal, l'électromyogramme (E. M. G.) provoqué
par une dorsiflexion du cou de pied.
On administre par voie intraveineuse une dose de 10 mg/Kg de réserpine; pUi8, trente minutes après, lorsque l'hypertonicit~ du muscl~ est maximale, on administre le produit étudier par la m~me voie ~ la dose de 2 mg/~g ou de 5 mg/~g.
~ es réponses électromyographiques obtenues avant et ~08Z3 ~6 après traitement 90nt comparée~ en intensité et durée.
L'inhibition obserYée sur l'électromyo~ramme traduit l'antago~isme exercé par le produit étudié Vi~ Vi8 de la rigi-dité provoquée par la réserpine. Elle est exprimée par un nom-bre croissant de ~ignes + en fonction de la dose e~primée en mg/kg.
~ es résultats obtenu3 figurent dan~ le tableau ci-après:
_ Produit des exemplesAntagonis~e vis-à-vi~ de la rigidité
provoquée par la réserpine en fonction de la dose . _ _ - , " '~' '"
1 - 2 ++ 5 mg/kg 3 ~+ 2 mg/kg . _ ~' ~ es résultat~ obtenus montrent que les produits de~
exemples 1 - 2 et 3 sont très actif~.
2) Comportement aprè~ lé~lon unilatérale du faisceau nigrostriatal Chez les animaux ayant subi une lésion unilatérale électrolytique du faisceau nigrostriatal, les sub3tances à acti-vité dopaminergique entra~nent un comportement de rotation du côté de la lésion.
~ es animaux utilisés sont des rats m~les de 250 g e~vi-ron. ~a lésion est effectuée du côté droit au niveau du stria-tum au moyen d'un courant anodique de 2mA pendant une durée de tre~te seconde~ (NE Anden et Coll, Acta pharmacol. ~oxicol. 1966, 24, 263-274) ~ es composés étudiés so~t administrés par voie intra-péritonéale. ~e~ a~imaux traités~ au nombre de 6 en moyenne, sont placés individuellement dans un rotometre qui permet de compter le nombre de rotation~ effectué par chaque animal dans le3 deux ~en~. Chaque essai e~t poursuivi pendant un temp~ au moins ....... .. .
.. . .
~(~8;~96 égal à une heure trente minutes.
Dans le~ condition~ utilisées, le~ produit3 de~
exemples 1-2 et ~ ont entrainé de~ rotations ipsilatéralee de~
la do~e de 25 mg/Kg.
Ce~ ré~ultats montrent que les produit~ étudiés po~-sèdent une importante activité dopaminergique.
Détermlnation de l'acti~ité hypoten~ive ~ 'activité hypotensive e3t étudiée sur des rats mâles de souche SPRAGUE DAW~EY S.P.F. pesant 300 g environ et ane~thé-siés au nembutal (50 mg/kg par voie intraveineuse).
~ e produit te~té e~t admini8tré par voie intraveineu~e dans le veine jugulaire. La pres~ion artérielle carotidienne est me~urée avant et aprè l'administration du produit testé.
On détermine la variation de la pression artérielle après administration du produit te~té par rapport à la pres~ion artérielle initiale (variation exprimée en %) ainsi que le temps nécessaire pour que la pres~ion revienne ~ la valeur initiale.
Da~s les conditions de l'essai, le produit de l'exemple 1-2 eserce une hypoten~ion de 20% pendant 30 minutes à la do~e de 1 mg/~g.
Etude de la toxicité aig~:
On évalue les do~es létales 50 (D~ 50) des produit~
après administration par voie intrapéritonéale chez la souris.
~a mortalité est relevée quarante-huit heure~ aprè~ l~admini~tra-tion des produits.
~ a dose létale 50 (D~ 50) du produit décrit aux exem-ples 1-2 est égale à environ 150 mg/Kg, celle du produit décrit à l'esemple 3 e~t égale à e~viron 100 mg/Kg.
. .... ..
,- . . . . .
~olution de magnésien préparée ci-dessus. On agite pendant 1 heure à 20C, pui~ pendant 2 heures à 50C, refroidit et ajoute lentement 250 cm3 de 801ution aqueuse saturée de chlorure d'ammo-nium~ On ~xtrait à l'acétate d'éthyle, s~che et évapore le 80l-vant. On reprsnd le résidu ~ l'acétate d'éthyle, extrait à l'a-cide chlorhydrique 2N, alcalini~e cet extrait à la soude, pui~
- extrait de nouveau ~ l'acétate d'éthyle. On sèche et évapore le solvant. On chromatographie le produit brut sur silice en . ' .
_ 12 -: :
. :- :. . . . . :, .. . .. . .
108~6 éluant au mélange oyclohexane-chloroforme-triéthylamine (85 - 10 - 5) et obtient 27,8 g de produit attendu.
Stade B: N-benzyl 3-(3',4'-diméthoxy phényl) 1,2~5t6- (et 1,4,5, _ 6)-tetrahydrop~rldine:
On porte au reflux pendant 2 heures un mélange de 2 g de N-benzyl 3-(3',4'-dimétho~y phényl) 3-hydroxy pipéridine et 20 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, verse sur de la g~ace, alcali-ni~e à la oude, extrait au chlorure de méthylène, ~che et é~apore le solvant. On obtient 1,76 g de produit attendu ~OU8 forme d'un mélange d'isomères ~ 2~3 et ~ 3'4 ~ue l'on peut séparer par chromatsgraphie sur ~ilice dan~ le méla~ge cyclo-hexane-chloroforme, triéthylamine (85 - 10 - 5). On obtient 0,66 g d'isomère ~ 3'4 et 0,92 g d'isomère ~ 2,3.
Stade C: Chlorhydrate de 3-(3',4'-diméthoxy-phény~ pipéridine:
On introduit 900 mg de ¢harbon actif palladié à 10 %
dans 36 cm3 d'éthanol et on se place sous atmosphare d'hydrogène.
On introduit ensuite 198 g de mélange d'isomère3 ~ 2'3 et ~ 3'4 obtenu au ~tade B et poursuit l'hydrogénation jusqu'à fin d'ab-sorption. On filtre le catalyseur et évapore le solvant.
~e produit brut obtenu est dissout dans l'acétate d'éthyle. On acidifie par ~ddition d'une solution saturée d'aci-de chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle, essore le produit obte-nu et obtient 1,2 g de produit attendu. F = 216C.
Analyse ; C1 3H20ClN2 Calculé : C % 60,57 H % 7,82 Cl % 13,76 N % 5,43 ~rouvé : 60,5 7,9 13,6 5,5 Stade D: Bromhydrate de 3-(3'~4'-dihydrox~ ~hen~ éridine-On chauffe à 115a pendant une heure une solutio~ de 5 g du chlorhydrate obtenu ~u stade C d~ns 25 cm3 d'acide brom-~0 hydrique à 66 %. On élimine ensuite l'acide bromhydrique souspression réduit~, emp~te le résidu dans l'acétate d'éthyle, pui~ recristallise dans l'éthanol On obtient 3,85 g de produit lO~Z~96 attendu. F - 224C.
Analy~e C11~16BrN2 Calculé : C % 48,19 H ~ 5,88 Br ~ 29,15 N % 5,11 Trouvé : 47,9 6,1 28,9 5t0 Exemple 2: Bromhydrate de 3-(3l,4'-dihydro~Y Phén~yl) Pi~éridine Stade A: 3-~3',4'-d~ben~ylo~y_phényl) 3-h~droxy N-benz~l piperi-dine:
__ ~ a) Préyaration du ma~nésien du 1-bromo 3,4-dibenz~lox~
___ _____________ ___________________ ________ ___ benzène:
En opéra~t ~elon le procédé décrit dans J. Org. Chem 1968, 33 (5), p. 1760, on mélange 535 mg de magnésium et quelques cristaux d'iode, chauffe le mélange a~in de sublimer l'iode, puis refroidit, ajoute 10 cm3 de tétrahydrofuranne, quelques goutte~
d'une solution de 7,6 g de 1-bromo 3,4-dibenzyloxy benzène dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne, pui~ quelques gouttes d'iodure de méthyl magnésium préparé exte~poranément, et ajoute lentement le reste de la solution de 1-bromo 3,4-dibenxyloxy benzène en main-tenant au reflux. On pour uit le reflux pendant 2 heures et refroidit à 20QC. On obtient une ~olution de magnésien titrant 0,65 M.
, - b) Condensation:
On introduit lentement à 20C une ~olution de 0,85 g de N-benzyl 3-pipéridone dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne, dans 10 cm3 de la solutlon de magnésien préparée préoédemment. On , . .
maintient sous agitation pendant 20 heures, pui~ ajoute lente~ent 20 ¢m3 d'eau, filtre, la~e le précipité à l'acétate d'éthyle, sèche le filtrat et évapore le8 solvants. On chromatographie le résidu sur ~ilioe en éluant au mélange cyclohexane-chloroforme-triéthylamine (90 - 5 - 5). On obtient 1,43 g de produit attendu.
;~ 30 F c 80C.
Stade B: N-benz~l 3-(3'4'-dibenzyloxy phényl) 1,2!5,6-tetrahydro-` ~yridine-, '` _ 14 -.
. . ~ `
.. -. ., , : .. . .
.: . . . -:
. .. . . : . . . .
~, . . : , ~08Z~96 On chauffe au reflux pendant 6 heures un mélange de 1,5 g du produit obtenu au stade A dana 15 cm3 d'acide chlor-hydrique 2N, pui~ lai~xe au repos pendant 15 heures, refroidit, dilue au chlorure de méthylène, alcalinise par addition de soude, décante, ~èche l'extrait et é~apore le solvant. On chromatogra-phie le résidu sur silice en éluant au mélange cyclohe~ane-chloroforme-triéthyla~ine (90 - 5 - 5) et obtient 0,76 g de produit attendu, Stade C: Bromhydrate de 3-(3',4'-dihydrox~ ~henyl) ~i~éridine.
On diseout 750 mg du produit obtenu au stade ~ dans 30 cm3 d'éthanol, ajoute 375 mg de charbon actif palladié à 10 ~, pUi8 hydro~ène jusqu'à fin d'ab~orption. On filtre le catalyseur et é~apore le sol~ant.
~e produit brut obtenu est dis~out dan~ l'éthanol, on refroidit et fait barboter de l'aclde bromhydrique ju~qu'à satu-ration. On e~ore le sel formé, le lave ~ l'éthanol, le ~èche et obtient 135 mg de produit attendu. F = 224C.
~xemple 3: Oxalate de 3-(3'.4'-diacétoxy phényl) pipéridine Stade A: N-benz~l 3-(3'~4'-diméthox~ ~he~l) pi~éridine-On dis~out 5 g de mélange d'isomères ~ 2~3 et ~ 3'4 obtenu au stade B de l'exemple 1, dan3 200 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute 2,5 g de charbon actif palladié à 10 ~ et hydrogène jusqu'à absorption de la quantité thé~rique d'hydrogène. On filtre le catalyseur et évapore le solvant. On chromatographie le produit obt~nu sur 3ilice en éluant au mélange cyclohexane-chloroforme-triéthylamine (85 - 10 - 5) et obtient 2,7 g de pro-duit attendu.
Stade B: Oxalate de N-benzyl 3-~3',4'-dihydroxy phényl) pipéridine On port~ au reflux pendant une heure un mélange de 5,25 g du produit obtenu au stade A dan~ 53 cm3 d'acide bromhydri-que à 66 %, pui~ on di~tille à sec 90u9 pression réduite. On repren~ le résidu à l'eau, ajoute du chlorure de méthylène, alca-.: ' , ~ 08Z~96 linise par addition de blcarbonate de sodium, décante, s~che 1' e~trait et ~vapore le 301vant.
0~ diseout le résidu dans 50 cm3 d'isopropanol, ajoute 1 g d'acide oxalique en solution dan~ 30 cm3 d'i~opropanol, chauffe au reflux, pui~ aprè~ cristallisation, refroidit, esaore et sèche les cri~tau~. On obtient 4,9 e de produit attendu.
F = 208C.
,Analy8e : ~1 gH22N04 Calculé : C % 69,49 H ~ 6,75 N % 4,27 Trou~é : 69,4 6,6 4,1 Stade C: Oxalate de N-ben~yl 3-(3l,4~-dia¢éto~y phényl) piperidine On mélange 9,8 g du produit obtenu au stsde B et 120 cm3 d'aahydride acétique, ajoute 9,8 g d'acétate de sodium anhydre et agite pendant 3 heures à 20C. On filtre, lave le filtre à ~-l'éthanol et distille à sec 80U8 pression réduite. On roprend le résidu à l'eau et à l'acétate d'éth~le, alcalinise par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, décante, eoche l'extrait et évapore à sec.
On dissout le produit dan2 50 cm3 d'isopropanol, ajcute --20 une solution de 4 g d'acide oxalique dans 50 cm3 d'isopropanol et ' ,, .
porte au reflux. Aprèe dissolution, on laisse revenir à 20C et e~sore le précipité formé. On obtient 13,5 g de produit attendu.
F = 1~5C.
AnalY8e : C24H27~8 Calculé : C % 63,01 H ~ 5,95 N % 3,06 , ~ .
Trou~é : 63,0 6,0 3,0 Stade D: Oxalate de 3-(3',4l-diacéto~ Ehen~l? ~i~éridine-On dissout 10 g du produit obtenu au stade C dan~ 600 cm3 d'éthanol, ajouto 5 g de charbon actif palladié à 10 % et hydrog~ne jusqu'à fin d'absorption. On filtre, di~tille le 901-~ant et redissout le résidu dan~ l'éthanol. On refroidit, essore les cristaux formés, concentre les liqueurs mère3 en ajoutant ` ' .
_ 16 -, ., 1(~8~196 progre~ivement de l'éthanol et en résuidant le volume à 50 cm~.
On refroidit, es30re les cristau~ et les ~èche. On obtient 3,25 g de produit attendu. F = 160C.
Anal~se : C~7H21N08 Galculé : C % 55,58 H ~ 5,76 N % 3,81 ~rouvé : 55,5 6,0 3,8 ExemPle 4:
On a préparé dea comprimé~ répondant à la formule:
- Bromhydrate de 3-(3',4'-dihydroxy phén~l) pip~ridine .... 50 mg;
- Excipient....... q.~. pour un comprimé terminé à 150 mg.
(Détail de l'excipient: lactose, talc, amidon, 3téarate de ma~né-8iUI~ ) .
ExemPle 5:
On a preparé de~ comprimés répondant ~ la formule:
-Oxalate de 3 (3',4'-diacétoxy phényl) pipéridine............. 50 mg;
-Excipient........ ....q. 8. pour un comprimé terminé à 150 mg.
(~étail de l'éxcipient: lactose, talc, amidon, ~téarate de magné-dium) Etude ~a~macolo~i~ue 1) Anta~onisme vis-à~ de la ri~idité réser~ini~ue:
___ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ L'antagonisme de~ composés Vi8-~-ViS de la rigidité
ré~erpinique (Jurna I : Arch. Pharmak. E~p. Path. 1968, 260, 80-88) est étudié chez le rat.
~ e test consiste à cnregi3trer, au moyen d'électrodes placéea Rur les mu~cles de la loge antérieure d'une des pattes po~térieures de l'animal, l'électromyogramme (E. M. G.) provoqué
par une dorsiflexion du cou de pied.
On administre par voie intraveineuse une dose de 10 mg/Kg de réserpine; pUi8, trente minutes après, lorsque l'hypertonicit~ du muscl~ est maximale, on administre le produit étudier par la m~me voie ~ la dose de 2 mg/~g ou de 5 mg/~g.
~ es réponses électromyographiques obtenues avant et ~08Z3 ~6 après traitement 90nt comparée~ en intensité et durée.
L'inhibition obserYée sur l'électromyo~ramme traduit l'antago~isme exercé par le produit étudié Vi~ Vi8 de la rigi-dité provoquée par la réserpine. Elle est exprimée par un nom-bre croissant de ~ignes + en fonction de la dose e~primée en mg/kg.
~ es résultats obtenu3 figurent dan~ le tableau ci-après:
_ Produit des exemplesAntagonis~e vis-à-vi~ de la rigidité
provoquée par la réserpine en fonction de la dose . _ _ - , " '~' '"
1 - 2 ++ 5 mg/kg 3 ~+ 2 mg/kg . _ ~' ~ es résultat~ obtenus montrent que les produits de~
exemples 1 - 2 et 3 sont très actif~.
2) Comportement aprè~ lé~lon unilatérale du faisceau nigrostriatal Chez les animaux ayant subi une lésion unilatérale électrolytique du faisceau nigrostriatal, les sub3tances à acti-vité dopaminergique entra~nent un comportement de rotation du côté de la lésion.
~ es animaux utilisés sont des rats m~les de 250 g e~vi-ron. ~a lésion est effectuée du côté droit au niveau du stria-tum au moyen d'un courant anodique de 2mA pendant une durée de tre~te seconde~ (NE Anden et Coll, Acta pharmacol. ~oxicol. 1966, 24, 263-274) ~ es composés étudiés so~t administrés par voie intra-péritonéale. ~e~ a~imaux traités~ au nombre de 6 en moyenne, sont placés individuellement dans un rotometre qui permet de compter le nombre de rotation~ effectué par chaque animal dans le3 deux ~en~. Chaque essai e~t poursuivi pendant un temp~ au moins ....... .. .
.. . .
~(~8;~96 égal à une heure trente minutes.
Dans le~ condition~ utilisées, le~ produit3 de~
exemples 1-2 et ~ ont entrainé de~ rotations ipsilatéralee de~
la do~e de 25 mg/Kg.
Ce~ ré~ultats montrent que les produit~ étudiés po~-sèdent une importante activité dopaminergique.
Détermlnation de l'acti~ité hypoten~ive ~ 'activité hypotensive e3t étudiée sur des rats mâles de souche SPRAGUE DAW~EY S.P.F. pesant 300 g environ et ane~thé-siés au nembutal (50 mg/kg par voie intraveineuse).
~ e produit te~té e~t admini8tré par voie intraveineu~e dans le veine jugulaire. La pres~ion artérielle carotidienne est me~urée avant et aprè l'administration du produit testé.
On détermine la variation de la pression artérielle après administration du produit te~té par rapport à la pres~ion artérielle initiale (variation exprimée en %) ainsi que le temps nécessaire pour que la pres~ion revienne ~ la valeur initiale.
Da~s les conditions de l'essai, le produit de l'exemple 1-2 eserce une hypoten~ion de 20% pendant 30 minutes à la do~e de 1 mg/~g.
Etude de la toxicité aig~:
On évalue les do~es létales 50 (D~ 50) des produit~
après administration par voie intrapéritonéale chez la souris.
~a mortalité est relevée quarante-huit heure~ aprè~ l~admini~tra-tion des produits.
~ a dose létale 50 (D~ 50) du produit décrit aux exem-ples 1-2 est égale à environ 150 mg/Kg, celle du produit décrit à l'esemple 3 e~t égale à e~viron 100 mg/Kg.
. .... ..
,- . . . . .
Claims (12)
1. Procédé de préparation des dérivés de la phényl-pipéridine répondant à la formule générale (I):
(I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharma-ceutiquement acceptables, caractérisé en ce que:
a) l'on fait réagir un dérivé du bromobenzène de for-mule (II):
(II) avec du magnésium au sein d'un éther anhydre pour obtenir le dérivé magnésien de formule (III):
(III) fait réagir ce dernier avec la N-benzyl pipéridone de formule (IV):
(IV) pour obtenir le dérivé de formule (V):
(V) déshydrate ce dernier au moyen d'un acide fort pour obtenir le produit de formule (VI):
(VI) dans laquelle le trait pointillé représente une double liaison en 2,3 ou en 3,4 de la pipéridine et que:
1) soit on réduit le produit de formule (VI) au moyen de l'hydrogène en présence d'un catalyseur au sein d'un alcanol de bas poids moléculaire pour obtenir le produit de formule (VII):
(VII) puis soumet ce dernier à l'action de l'acide bromhydrique pour obtenir le dérivé de la phényl pipéridine de formula (IA):
(IA) sous forme de bromhydrate, isole ledit dérivé de formule (IA) sous forme de bromhydrate ou alcalinise pour obtenir la base correspondante et, le cas échéant, salifie cette dernière au moyen d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement accep-table, 2) soit on réduit le produit de formule (VI) au moyen de l'hydrogène en présence d'un catalyseur au sein d'un acétate d'alcoyle pour obtenir un produit de formule (VIII):
(VIII) que l'on soumet à l'action de l'acide bromhydrique pour obtenir un produit de formule (IX):
(IX) sous forme de bromhydrate, alcalinise pour obtenir la base cor-respondante et, le cas échéant, salifie, puis, fait réagir le produit de formule (IX) obtenu, sous forme de base ou sous forme de sel avec un agent d'estérification de formule (X') 2O ou Hal-X', dans laquelle X' représente un radical acyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone et Hal représente un atome de chlore ou de brome, pour obtenir un produit de formule (X):
(X) dans laquelle X' a la signification déjà indiquée, salifie, puis réduit ledit produit de formule X, sous forme de sel, au moyen de l'hydrogène en présence d'un catalyseur au sein d'un alcanol de bas poids moléculaire, pour obtenir le dérivé de la phényl pipé-ridine de formule (IB):
(IB) sous forme de sel, alcalinise le cas échéant pour obtenir la base correspondante et, le cas échéant, salifie cette dernière au moyen d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement ac-ceptable, ou b) on fait réagir un dérivé du bromo-benzène de formule (XI):
(XI) avec du magnésium au sein d'un éther anhydre pour obtenir le dérivé magnésien de formule (XII):
(XII) fait réagir ce dernier avec la N-benzyl pipéridone de formule (IV):
(IV) pour obtenir le dérivé de formule (III):
(XIII) déshydrate ce dernier au moyen d'un acide fort pour obtenir le produit de formule (XIV);
(XIV) dans laquelle le trait pointillé représente une double liaison en 2,3 ou en 3,4 de la pipéridine et l'on réduit ledit produit de formule (XIV) au moyen de l'hydrogène en présence d'un cata-lyseur, au sein d'un alcanol de bas poids moléculaire, pour obte-nir le produit de formule (IA) précitée que l'on isole et, le cas échéant, salifie au moyen d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable.
(I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharma-ceutiquement acceptables, caractérisé en ce que:
a) l'on fait réagir un dérivé du bromobenzène de for-mule (II):
(II) avec du magnésium au sein d'un éther anhydre pour obtenir le dérivé magnésien de formule (III):
(III) fait réagir ce dernier avec la N-benzyl pipéridone de formule (IV):
(IV) pour obtenir le dérivé de formule (V):
(V) déshydrate ce dernier au moyen d'un acide fort pour obtenir le produit de formule (VI):
(VI) dans laquelle le trait pointillé représente une double liaison en 2,3 ou en 3,4 de la pipéridine et que:
1) soit on réduit le produit de formule (VI) au moyen de l'hydrogène en présence d'un catalyseur au sein d'un alcanol de bas poids moléculaire pour obtenir le produit de formule (VII):
(VII) puis soumet ce dernier à l'action de l'acide bromhydrique pour obtenir le dérivé de la phényl pipéridine de formula (IA):
(IA) sous forme de bromhydrate, isole ledit dérivé de formule (IA) sous forme de bromhydrate ou alcalinise pour obtenir la base correspondante et, le cas échéant, salifie cette dernière au moyen d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement accep-table, 2) soit on réduit le produit de formule (VI) au moyen de l'hydrogène en présence d'un catalyseur au sein d'un acétate d'alcoyle pour obtenir un produit de formule (VIII):
(VIII) que l'on soumet à l'action de l'acide bromhydrique pour obtenir un produit de formule (IX):
(IX) sous forme de bromhydrate, alcalinise pour obtenir la base cor-respondante et, le cas échéant, salifie, puis, fait réagir le produit de formule (IX) obtenu, sous forme de base ou sous forme de sel avec un agent d'estérification de formule (X') 2O ou Hal-X', dans laquelle X' représente un radical acyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone et Hal représente un atome de chlore ou de brome, pour obtenir un produit de formule (X):
(X) dans laquelle X' a la signification déjà indiquée, salifie, puis réduit ledit produit de formule X, sous forme de sel, au moyen de l'hydrogène en présence d'un catalyseur au sein d'un alcanol de bas poids moléculaire, pour obtenir le dérivé de la phényl pipé-ridine de formule (IB):
(IB) sous forme de sel, alcalinise le cas échéant pour obtenir la base correspondante et, le cas échéant, salifie cette dernière au moyen d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement ac-ceptable, ou b) on fait réagir un dérivé du bromo-benzène de formule (XI):
(XI) avec du magnésium au sein d'un éther anhydre pour obtenir le dérivé magnésien de formule (XII):
(XII) fait réagir ce dernier avec la N-benzyl pipéridone de formule (IV):
(IV) pour obtenir le dérivé de formule (III):
(XIII) déshydrate ce dernier au moyen d'un acide fort pour obtenir le produit de formule (XIV);
(XIV) dans laquelle le trait pointillé représente une double liaison en 2,3 ou en 3,4 de la pipéridine et l'on réduit ledit produit de formule (XIV) au moyen de l'hydrogène en présence d'un cata-lyseur, au sein d'un alcanol de bas poids moléculaire, pour obte-nir le produit de formule (IA) précitée que l'on isole et, le cas échéant, salifie au moyen d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable.
2. Procédé selon la revendication 1, pour la prépara-tion du dérivé de formule (IA):
(IA) ainsi que de ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé du bromobenzène de formule (II):
(II) avec du magnésium au sein d'un éther anhydre pour obtenir le dérivé magnésien de formule (III):
(III) fait réagir ce dernier avec la N-benzyl pipéridone de formule (IV):
(IV) pour obtenir le dérivé de formule (V):
(V) déshydrate ce dernier au moyen d'un acide fort pour obtenir le produit de formule (VI):
(VI) dans laquelle le trait pointillé représente une double liaison en 2,3 ou en 3,4 de la pipéridine, que l'on réduit au moyen de l'hydrogène en présence d'un catalyseur au sein d'un alcanol de de bas poids moléculaire pour obtenir le produit de formule (VII):
(VII) puis soumet ce dernier à l'action de l'acide bromhydrique pour obtenir le dérivé de la phényl pipéridine de formule (IA) sous forme de bromhydrate, isole ledit dérivé de formule (IA) sous forme de bromhydrate ou alcalinise pour obtenir la base corres-pondante et, le cas échéant, salifie cette dernière au moyen d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable.
(IA) ainsi que de ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé du bromobenzène de formule (II):
(II) avec du magnésium au sein d'un éther anhydre pour obtenir le dérivé magnésien de formule (III):
(III) fait réagir ce dernier avec la N-benzyl pipéridone de formule (IV):
(IV) pour obtenir le dérivé de formule (V):
(V) déshydrate ce dernier au moyen d'un acide fort pour obtenir le produit de formule (VI):
(VI) dans laquelle le trait pointillé représente une double liaison en 2,3 ou en 3,4 de la pipéridine, que l'on réduit au moyen de l'hydrogène en présence d'un catalyseur au sein d'un alcanol de de bas poids moléculaire pour obtenir le produit de formule (VII):
(VII) puis soumet ce dernier à l'action de l'acide bromhydrique pour obtenir le dérivé de la phényl pipéridine de formule (IA) sous forme de bromhydrate, isole ledit dérivé de formule (IA) sous forme de bromhydrate ou alcalinise pour obtenir la base corres-pondante et, le cas échéant, salifie cette dernière au moyen d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable.
3. Procédé selon la revendication 1, pour la prépara-tion du dérivé de formule (IA):
(IA) ainsi que de ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé du bromobenzène de formule (XI):
(XI) avec du magnésium au sein d'un éther anhydre pour obtenir le dérivé magnésien de formule (XII):
(XII) fait réagir ce dernier avec la N-benzyl pipéridone de formule (IV):
(IV) pour obtenir le dérivé de formule (XIII):
(XIII) déshydrate ce dernier au moyen d'un acide fort pour obtenir le produit de formule (XIV):
(XIV) dans laquelle le trait pointillé représente une double liaison en 2,3 ou en 3,4 de la pipéridine et l'on réduit ledit produit de formule (XIV) au moyen de l'hydrogène en présence d'un cata-lyseur, au sein d'un alcanol de bas poinds moléculaire, pour obtenir le produit de formule (IA) que l'on isole et, le cas échéant, salafie au moyen d'un acide minéral ou organique phar-maceutiquement acceptable.
(IA) ainsi que de ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé du bromobenzène de formule (XI):
(XI) avec du magnésium au sein d'un éther anhydre pour obtenir le dérivé magnésien de formule (XII):
(XII) fait réagir ce dernier avec la N-benzyl pipéridone de formule (IV):
(IV) pour obtenir le dérivé de formule (XIII):
(XIII) déshydrate ce dernier au moyen d'un acide fort pour obtenir le produit de formule (XIV):
(XIV) dans laquelle le trait pointillé représente une double liaison en 2,3 ou en 3,4 de la pipéridine et l'on réduit ledit produit de formule (XIV) au moyen de l'hydrogène en présence d'un cata-lyseur, au sein d'un alcanol de bas poinds moléculaire, pour obtenir le produit de formule (IA) que l'on isole et, le cas échéant, salafie au moyen d'un acide minéral ou organique phar-maceutiquement acceptable.
4. Procédé selon la revendication 1, pour la prépara-tion des dérivés de formule (IB):
(IB) dans laquelle X' représente un radical acyle renfermant de 2 à
6 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé du bromobenzène de formule (II):
(II) avec du magnésium au sein d'un éther anhydre pour obtenir le déri-vé magnésien de formule (III):
(III) fait réagir ce dernier avec la N-benzyl pipéridone de formule (IV):
(IV) pour obtenir le dérivé de formule (V):
(V) déshydrate ce dernier au moyen d'un acide fort pour obtenir le produit de formule (VI):
(VI) dans laquelle le trait pointillé représente une double liaison en 2,3 ou en 3,4 de la pipéridine, que l'on réduit au moyen de l'hydrogène en présence d'un catalyseur au sein d'un acétate d'alcoyle pour obtenir un produit de formule (VIII):
(VIII) que l'on soumet à l'action de l'acide bromhydrique pour obtenir un produit de formule (IX):
(IX) sous forme de bromhydrate, alcalinise pour obtenir la base cor-respondante et, le cas échéant, salifie, puis fait réagir le produit de formule (IX) obtenu, sous forme de base ou sous forme de sel avec un agent d'estérification de formule (X')2O ou Hal-X', dans laquelle X' représente un radical acyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone et Hal représente un atome de chlore ou de brome, pour obtenir un produit de formule (X):
(X) dans laquelle X' a la signification déjà indiquée, salifie, puis réduit ledit produit de formule X, sous forme de sel, au moyen de l'hydrogène en présence d'un catalyseur au sein d'un alcanol de bas poids moléculaire, pour obtenir le dérivé de la phényl pipéridine de formule (IB) sous forme de sel, alcalinise le cas échéant pour obtenir la base correspondante et, le cas échéant, salifie cette dernière au moyen d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable.
(IB) dans laquelle X' représente un radical acyle renfermant de 2 à
6 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé du bromobenzène de formule (II):
(II) avec du magnésium au sein d'un éther anhydre pour obtenir le déri-vé magnésien de formule (III):
(III) fait réagir ce dernier avec la N-benzyl pipéridone de formule (IV):
(IV) pour obtenir le dérivé de formule (V):
(V) déshydrate ce dernier au moyen d'un acide fort pour obtenir le produit de formule (VI):
(VI) dans laquelle le trait pointillé représente une double liaison en 2,3 ou en 3,4 de la pipéridine, que l'on réduit au moyen de l'hydrogène en présence d'un catalyseur au sein d'un acétate d'alcoyle pour obtenir un produit de formule (VIII):
(VIII) que l'on soumet à l'action de l'acide bromhydrique pour obtenir un produit de formule (IX):
(IX) sous forme de bromhydrate, alcalinise pour obtenir la base cor-respondante et, le cas échéant, salifie, puis fait réagir le produit de formule (IX) obtenu, sous forme de base ou sous forme de sel avec un agent d'estérification de formule (X')2O ou Hal-X', dans laquelle X' représente un radical acyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone et Hal représente un atome de chlore ou de brome, pour obtenir un produit de formule (X):
(X) dans laquelle X' a la signification déjà indiquée, salifie, puis réduit ledit produit de formule X, sous forme de sel, au moyen de l'hydrogène en présence d'un catalyseur au sein d'un alcanol de bas poids moléculaire, pour obtenir le dérivé de la phényl pipéridine de formule (IB) sous forme de sel, alcalinise le cas échéant pour obtenir la base correspondante et, le cas échéant, salifie cette dernière au moyen d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable.
5. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir le 1-bromo 3,4-diméthoxy benzène avec du magnésium au sein du tétrahydrofuranne, fait réagir le magné-sien du 1-bromo 3,4-diméthoxy benzène obtenu avec la N-benzyl 3-pipéridone pour obtenir la N-benzyl 3-(3',4'-diméthoxy phényl) 3-hydroxy pipéridine que l'on déshydrate au moyen d'un acide fort pour obtenir un mélange des isomères N-benzyl 3-(3',4'-diméthoxy phényl) 1,2,5,6- et 1,4,5,6-tétrahydropyridine, réduit ce mélange d'isomères au moyen de l'hydrogène en présence de charbon actif palladié au sein de l'éthanol et soumet le produit résultant à l'action de l'acide bromhydrique pour obtenir le bromhydrate de la 3-(3',4'-dihydroxy phényl) pipéridine.
6. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on fait réagir le 1-bromo 3,4-dibenzyloxy benzène avec du magnésium au sein du tétrahydrofuranne, fait réagir le ma-gnésien du 1-bromo 3,4-dibenzyloxy benzène obtenu avec la N-benzyl 3-pipéridone pour obtenir la 3-(3',4'-dibenzyloxy phényl) 3-hydroxy N-benzyl pipéridine que l'on déshydrate au moyen d'un acide fort pour obtenir la N-benzyl 3-(3',4'-dibenzyl-oxy phényl) 1,2,5,6-tétrahydropyridine, réduit ce dernier produit au moyen de l'hydrogène en présence de charbon actif, palladié
et soumet le produit résultant à l'action de l'acide bromhydrique pour obtenir le bromhydrate de la 3-(3',4'-dihydroxy phényl) pipéridine.
et soumet le produit résultant à l'action de l'acide bromhydrique pour obtenir le bromhydrate de la 3-(3',4'-dihydroxy phényl) pipéridine.
7. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on fait réagir le 1-bromo 3,4-diméthoxy benzène avec du magnésium au sein du tétrahydrofuranne, falt réagir le magné-sien du 1-bromo 3,4-diméthoxy benzène obtenu avec la N-benzyl 3-pipéridone pour obtenir la N-benzyl 3-(3',4'-diméthoxy phényl) 3-hydroxy pipéridine que l'on déehydrate au moyen d'un acide fort pour obtenir un melange des isomères N-benzyl 3-(3',4'-diméthoxy phényl) 1,2,5,6- et 1,4,5,6-tétrahydropyridine, réduit ce mélange d'isomères au moyen de l'hydrogène en précence de charbon actif palladié au sein de l'acétate d'éthyle pour obtenir la N-benzyl 3-(3',4'-diméthoxy phényl) pipéridine que l'on soumet à l'action de l'acide bromhydrique pour obtenir la N-benzyl 3-(3',4'-dihydroxy phényl) pipéridine sous forme de bromhydrate, alcalinise pour obtenir la base correspondante, salifie cette dernière au moyen de l'acide oxalique, fait réa-gir l'oxalate de la N-benzyl 3-(3',4'-dihydroxy phényl) pipéri-dine obtenu avec de l'anhydride acétique, salifie le produit résultant au moyen de l'acide oxalique pour obtenir l'oxalate de la N-benzyl 3-(3',4'-diacétoxy phényl) pipéridine que l'on réduit ensuite au moyen de l'hydrogène en présence de charbon actif au sein de l'éthanol et obtient l'oxalate de la 3-(3',4'-diacétoxy phényl) pipéridine.
8. Les dérivés de la phényl-pipéridine répondant à
la formule générale (I):
(I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharma-ceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimique manifestes.
la formule générale (I):
(I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharma-ceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimique manifestes.
9. Le dérivé de formule (IA):
(IA) ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou orga-niques pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon les revendications 2 ou 3, ou leurs equivalents chimiques manifestes.
(IA) ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou orga-niques pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon les revendications 2 ou 3, ou leurs equivalents chimiques manifestes.
10. Les dérivés de formule (IB):
(IB) dans laquelle X' représente un radical acyle renfermant de 2 à
6 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendi-cation 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.
(IB) dans laquelle X' représente un radical acyle renfermant de 2 à
6 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendi-cation 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.
11. Le bromhydrate de la 3-(3',4'-dihydroxy phenyl) pipéridine, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon les revendications 5 ou 6, ou leurs équivalents chimiques manifestes.
12. L'oxalate de la 3-(3',4'-diacétoxy phényl) pipéridine, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 7 ou ses équivalents chimiques manifestes.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7515381A FR2310761A1 (fr) | 1975-05-16 | 1975-05-16 | Nouveaux derives de la phenyl-piperidine et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments |
FR7515381 | 1975-05-16 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CA1082196A true CA1082196A (fr) | 1980-07-22 |
Family
ID=9155351
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CA252,419A Expired CA1082196A (fr) | 1975-05-16 | 1976-05-13 | Procede de preparation de nouveaux derives de la phenyl-piperidine et leurs sels |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4046901A (fr) |
JP (1) | JPS51141877A (fr) |
BE (1) | BE841793A (fr) |
CA (1) | CA1082196A (fr) |
CH (1) | CH612181A5 (fr) |
DE (1) | DE2621535A1 (fr) |
DK (1) | DK209076A (fr) |
FR (1) | FR2310761A1 (fr) |
GB (1) | GB1492247A (fr) |
IE (1) | IE43830B1 (fr) |
LU (1) | LU74939A1 (fr) |
NL (1) | NL7605271A (fr) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4147872A (en) * | 1977-09-13 | 1979-04-03 | Pfizer Inc. | 3-[2-Hydroxy-4-(substituted)-phenyl]azacycloalkanes and derivatives thereof as analgesic agents and intermediates therefor |
US4332942A (en) * | 1977-09-13 | 1982-06-01 | Pfizer, Inc. | 3-(2-Hydroxy-4-(substituted)phenyl)azacycloalkanes as analgesics |
US4387229A (en) * | 1977-09-13 | 1983-06-07 | Pfizer Inc. | 3-[2-Hydroxy-4-(substituted)phenyl]azacycloalkanols and derivatives thereof |
EP0084920B1 (fr) | 1979-12-05 | 1989-04-19 | Per Arvid Emil Carlsson | Composés utiles comme intermédiaires ou produits de départ pour la préparation de phényl-azacycloalkanes utiles en thérapeutique |
FR2496099A1 (fr) * | 1980-12-15 | 1982-06-18 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'hydroxyphenyl tetrahydropyridine, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
US6096759A (en) * | 1997-09-19 | 2000-08-01 | Georgetown University | Method for treating essential hypertension |
DE102004036349A1 (de) * | 2004-07-27 | 2006-03-23 | Grünenthal GmbH | Substituierte 3-Phenylpiperidin-Derivate |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1403942A (en) * | 1973-04-05 | 1975-08-28 | Ciba Geigy Ag | Piperidine derivatives |
-
1975
- 1975-05-16 FR FR7515381A patent/FR2310761A1/fr active Granted
-
1976
- 1976-05-12 DK DK209076A patent/DK209076A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-05-13 US US05/686,076 patent/US4046901A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-05-13 LU LU74939A patent/LU74939A1/xx unknown
- 1976-05-13 BE BE166998A patent/BE841793A/fr not_active IP Right Cessation
- 1976-05-13 CA CA252,419A patent/CA1082196A/fr not_active Expired
- 1976-05-14 JP JP51054478A patent/JPS51141877A/ja active Pending
- 1976-05-14 DE DE19762621535 patent/DE2621535A1/de active Pending
- 1976-05-14 CH CH608776A patent/CH612181A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-05-17 NL NL7605271A patent/NL7605271A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-05-17 IE IE1045/76A patent/IE43830B1/en unknown
- 1976-05-17 GB GB20310/76A patent/GB1492247A/en not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CH612181A5 (fr) | 1979-07-13 |
IE43830L (en) | 1976-11-16 |
NL7605271A (nl) | 1976-11-18 |
GB1492247A (en) | 1977-11-16 |
US4046901A (en) | 1977-09-06 |
JPS51141877A (en) | 1976-12-07 |
DK209076A (da) | 1976-11-17 |
FR2310761A1 (fr) | 1976-12-10 |
LU74939A1 (fr) | 1977-05-06 |
BE841793A (fr) | 1976-11-16 |
IE43830B1 (en) | 1981-06-03 |
FR2310761B1 (fr) | 1978-07-28 |
DE2621535A1 (de) | 1976-11-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1103676A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives du piperidyl-indole et leurs sels | |
FR2460919A1 (fr) | Amino-ethers oxydes, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
CA1193247A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives du 3-amino- pregn-5ene et de leurs sels | |
FR2548666A1 (fr) | Nouveaux derives du nor-tropane et du granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
CA1082196A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de la phenyl-piperidine et leurs sels | |
CH617923A5 (fr) | ||
CA1095520A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de 20,21- dinoreburnamenine | |
FR2595695A1 (fr) | Derives de n-(((hydroxy-2 phenyl) (phenyl) methylene) amino-2) ethyl) acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
CA1087192A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de la m- trifluoromethyl-phenyl piperidine et leurs sels | |
FR2540109A1 (fr) | Imino-2 pyrrolidines, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique | |
FR2522658A1 (fr) | Application a titre de medicaments de derives du trans 4-amino benz (c,d) indol-5-ol ainsi que de leurs sels, compositions les renfermant, nouveaux derives et leur procede de preparation | |
CA1150265A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de l'indole | |
FR2662442A1 (fr) | Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines n-substituees procede pour leur preparation, intermediaires du procede et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
FR2502622A1 (fr) | Derives d'imidazo (1,2-a) pyrimidines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
EP0089894A1 (fr) | (Benzimidazolyl-1)-1,N-((hydroxy-4 méthoxy-3 phényl)-2 hydroxy-2 éthyl) amino-3 butane et ses sels et hydrates à activité bêta-adrénergique, leurs applications thérapeutiques, et procédé pour les préparer | |
FR2753970A1 (fr) | Derives de n-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
CH675998A5 (fr) | ||
CH449652A (fr) | Procédé de préparation de nouvelles hydroxydiamines | |
FR2503705A1 (fr) | Derives de phenethanolamine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
CA1115294A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de la 5h-benzocyclohepten-7-amine et leurs sels | |
CA1082716A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de 5- thiazole methane amine | |
EP0005091B1 (fr) | Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
CA1200554A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de l'aminomethyl 14-indole-4-methanol et de leurs sels | |
CA1060020A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de la dibenzo/b,c/ thiepine et leurs sels | |
EP0082040B1 (fr) | Dérivés de diaza-3,7a cyclohepta(j,k)fluorènes, leur préparation et leur application en thérapeutique |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MKEX | Expiry |