Procédé de préparation de nouvelles hydroxydiamines
La présente invention concerne la préparation de nouvelles hydroxydiamines de formule
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dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur, R2 et R3 sont identiques ou non et sont des atomes d'hydro- gène, des groupes alcoyles inférieurs ou hydroxy-alcoy- les inférieurs, R4 est un groupe alcoyle inférieur ou hydroxy-alcoyle, X est-(CH2) n-, n étant égal à 2 ou 3, ainsi que celle des sels d'addition non toxiques de ces composés.
Les groupes alkyle inférieurs appropriés peuvent être par exemple les groupes méthyle, éthyle, n-prop, yle, isopropyle, n-butyle, etc. Les groupes hydroxy-alkyle inférieurs peuvent être par exemple les groupes ss-hydroxyéthyle, a-méthyle < -hydroxyéthyle, a-éthyle- ss-hydroxyéthyle, a-n-propyl-ss-hydroxyétyhle, a-isopr pyl--hydroxyéthylo, etc. Les nouvelles hydroxydiami- nes de formule I ou leurs sels d'addition d'acide non toxiques sont utiles comme ingrédients actifs dans les compositions pour le traitement de la tuberculose.
Il est bien connu que la tuberculose est une maladie contagieuse qui dure habituellement très longtemps, souvent pendant des années avant la mort ou la guérison.
Les rechutes sont fréquentes. C'est l'une des causes les plus importantes de l'invalidité prolongée et de la mauvaise santé chronique. Elle est provoquée par les bacilles tubercules Mycobacterium tuberculosis. La tuberculose humaine est habituellement provoquée soit par la souche humaine, soit par la souche bovine de bacilles. Les bacilles sont comparativement résistants.
La tuberculose sattrape habituellement soit par inhalation des gouttelettes de crachats porteurs de germes frais ou sèches, soit par consommation du lait prove- nant des vaches tuberculeuses.
Jusqu'à la découverte de la streptomycine, il était impossible d'attaquer directement les bacilles tubercules. Le traitement était basé sur le repos, la nutrition, l'air frais, les bons repas et la thérapie par effondrement, en d'autres termes, sur la puissance de récupération du corps. La découverte de la streptomycine inaugure une nouvelle ère dans le traitement de la tubercu- lose. La streptomycine, toutefois, présente un certain nombre d'inconvénients gênants, tels que le fait qu'elle n'est pas toujours bien tolérée, et qu'elle doit être administrée par injection. De plus, les bacilles peuvent devenir résistants à la streptomycine de sorte que celle-ci perd de sa valeur thérapeutique. L'acide paraaminosalycilique a également été trouvé comme étant un faible agent anti-tuberculose.
Toutefois, lorsqu'il est utilisé avec la streptomycine, il renforce l'action de celle-ci et retarde l'apparition des souches de bacilles résistants. La nicotinamide et la pyrazinamide ont été également essayées, mais ces deux composés présentent également de graves inconvénients.
Les nouvelles hydroxydiamines substituées de formule I et leurs sels d'addition d'acide non toxiques résultant de la présente invention peuvent être très utiles dans le traitement des infections causées, par les bacilles tubercules, lorsqu'on les administre en quantité comprise dans l'intervalle allant de 10 mg environ à 500 mg environ par kilogramme de poids du patient, par jour. Il est surprenant que le 2, 2'- (éthylènediimi- no)-di-l-éthanol et le 2, 2, 2', 2'-(éthylènediimino)-tétra- l-méthanol connus sont absolument dépourvus de cette activité thérapeutique.
Les nouveaux composés obtenus selon la présente invention sont an général des solides cristallins blancs, solubles dans l'eau et dans les alcanols inférieurs, moins solubles dans l'acétone, le chloroforme, et d'autres matières analogues, et modérément solubles dans l'éther, le benzène, l'éther de pétrole et analogues. Les sels dichlorhydrates des nouveaux composés obtenus selon la présente invention sont en général solubles dans l'eau et dans les alkanols chauds et relativement insolubles dans les solvants organiques non polaires, tels que le benzène, l'éther, et analogues.
Les nouvelles hydroxydiamines obtenues selon la présente invention qui sont les ingrédients thérapeuti- quement actifs des nouvelles compositions précitées peuvent être administrées soit sous la forme de base libre, soit sous la forme des sels d'addition d'acide non toxiques. Les acides inorganiques qui peuvent être employés pour préparer ces sels d'addition d'acide peuvent être par exemple l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, ou nitrique. Les acides organiques qui peuvent être employés pour préparer ces sels d'addition d'acide peuvent être par exemple l'acide benzoique, acétique, tartrique, citrique, lactique, ou para-ami nosalycilique.
Une unité de dosage des nouvelles hydroxydiami- nes de formule I, ou de leurs sels d'addition d'acide non toxiques comprend de 10 mg environ à 500 mg environ par kg de poids du patient, par jour. Dans le traitement de la tuberculose, on emploie des unités de dosage telles qu'un total de 0, 6 g à 30 g de l'hydroxy- diamine de formule I, ou de son sel d'addition d'acide, pour un patient adulte, soit administré par voie orale pendant une période de 24 h.
L'intervalle préféré pour les patients adultes est de 1, 25 à 10 g de la nouvelle hydroxydiamine de formule I ou de son sel d'addition d'acide pendant une période de 24 h, donné sous la forme d'unités de dosage de 0, 5 à 2 g. Par exemple, cinq comprimés comprenant chacun 0, 25 g, ou cinq comprimés contenant chacun 2 g peuvent être employés pendant chaque période de 24 h avec des résultats bénéfiques.
Une forme préférée d'unité de dosage est un comprimé contenant la nouvelle hydroxydiamine de formule I ou son sel d'addition d'acide non toxique e comme ingrédient thérapeutiquement actif. Pour les adultes, ces comprimés peuvent contenir de 0, 5 à 2 g d'hydroxydiamine de formule I ou de son sel d'addition d'acide. Bien entendu, un comprimé rainure de stiné à être cassé en unités de dosage telles que décri- tes précédemment, ou bien un certain nombre de comprimés à prendre en une seule fois pour constituer une unité de dosage, peut également être employé.
Une seconde forme préférée d'unité de dosage est une capsule contenant comme ingrédient thérapeutiquement actif de 0, 5 à 2 g de la nouvelle hydroxydiamine de formule I ou de son sel d'addition d'acide. La capsule peut être du type dur ou mou, et peut être fabriquée en une matière appropriée quelconque pour capsule, qui se désintègre dans les voies digestives pendant une période de 1 à 4 h environ. Les exemples de matière pour capsule sont la gélatine et la méthylcellulose.
Bien entendu, les formes d'unité de dosage des nouvelles hydroxydiamines de formule I ou de leurs sels d'addition d'acide non toxiques obtenus selon la présente invention peuvent également contenir des s matières inertes ou médicalement actives. Par exemple lorsque la forme d'unité de dosage est un comprimé ou des granulés, elle peut également contenir divers liants diverses charges de remplissage, ou divers diluants solides. Elle peut également contenir diverses matières médicalement actives telles que par exemple l'acide para-aminosalicylique, ou l'hydrazide de l'acide isonicotinique. Lorsque la forme d'unité de dosage est une capsule, elle peut contenir en plus des matières du type précité, un véhicule solide tel qu'une huile grasse.
Indépendamment de la forme de l'unité de dosage, il peut y avoir divers composants aromatisants et divers excipients. Bien entendu, les matières utilisées pour préparer les formes d'unités de dosage doivent être pratiquement pures et pratiquement non toxiques en quantité employée.
Le procédé selon la présente invention consiste à condenser une ou deux moles de
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avec une mole de
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dans lesquelles Y est un halogène, un groupe sulfate (OSOSH) ou sulfonate (SOSH), m est égal à 2 ou 3, et
B est un groupe hydroxyle qui peut être estérifié avec un acide carboxylique ou éthérifié, et dans ces derniers cas, on libère le groupe hydroxyle.
La condensation est conduite de préférence dans un solvant inerte et de préférence en présence d'une base inorganique ou organique servant d'accepteur d'acide.
Les alkylènediamines à substitution alcoxy ou alcyloxy peuvent être soumises à l'hydrolyse acide et alcaline respectivement, habituellement sans nécessiter l'isolement du produit intermédiaire.
Les exemples qui suivent illustrent la préparation.
Exemple 1
N- [N'-(alpha-méthyl-bêta-hydroxyéthyl)-bêta-ami- noéthyl]-bêta-méthyl-bêta-aminoéthanol.
On chauffe au reflux pendant 1 heure un mélange de 37, 7 g (0, 50 mole) de 2-amino-l-propanol et 12, 4 g (0, 125 mole) de dichlorure d'éthylène. Au mélange refroidi, on ajoute une solution de 30 g (0, 55 mole) de méthoxyde de sodium dans 75 cm3 de méthanol, et le chlorure de sodium précipité est séparé par filtration.
La distillation donne llg (49"/o de la quantité théori- que) d'une huile visqueuse jaune : point d'ébullition 150-170 C/0, 2mm. Ce produit se cristallise dans 1e récipient et est recristallisé dans l'éthanol (6, 8 cm3/g) pour donner 2, 6 g de base méso sous la forme de cristaux blancs ayant un point de fusion de 137-145 C.
La cristallisation fractionnée du filtrat donne une quantité supplémentaire de produit dans lequel prédo- mine la base méso la base dl ne se cristallisant pas facilement. L'addition de HCI éthanolique au filtrat suivie d'une cristallisation fractionnée dans du métha- nol donne 2 g de dl dichlorhydrate sous la forme de cristaux blancs ayant un point de fusion de 184-186, 5 C.
La base méso est convertie en son dichlorhydrate qui, après recristallisation dans du méthanol, pèse 3, 5 g et a un point de fusion de 201, 5-204, 5 C.
Exemple 2
N- [N'-(alpha-éthyl-bêta-hydroxyéthyl)-betaami- noéthyl]-bêta-éthyl-bêta-aminoéthanol.
A 227 g (2, 55 moles) de 2-amino-l-butanol, on ajoute 1-00 g (1 mole) de dichlorure d'éthylène. Le mélange est chauffé au reflux et, au bout de quelques minutes, la réaction exothermique nécessite l'arrêt du chauffage extérieur. Au bout de 10 minutes, le chauffage extérieur est remis en marche pendant 20 minutes supplémentaires. Le mélange chaud est alors versé dans un ballon, avec un lavage au méthanol et une addition de 300 cm3 de méthanol. On y ajoute avec précaution 84 g (2, 1 moles) de soude dans 80 cms d'eau. Le chlorure de sodium précipité est séparé par filtration.
L'excès de 2-amino-l-butanol distille sous la forme d'une huile jaune clair à 83-87 CJ13 mm. Le résidu visqueux distille à 165-170 C/0, 6 mm sous la forme d'une huile jaune clair qui tend se solidifier dans le condenseur à air ; rendement : 108 g (58"/o de la quantité théorique).
La recristallisation. par dissolution dans 80 cms d'éthanol chaud, addition de 150cm3 environ d'éther de pétrole (point d'ébullition 90-100 C) et refroidissement à 5'C pendant une nuit, donne 64 g de cristaux blancs fondant à 128-132, 5 C. Après recristallisation dans 100 cm3 d'éthanol à 95 /o, on obtient 35 g de cristaux blancs fondant à 134, 5-136 C et une seconde rÚcolte de 10 g fondant Ó 13,5-134¯C. (Rendement total 45g, 22% de la quantitÚ thÚorique) qui est la base mÚso. Son dichlorhydrate fond Ó 202-203¯C.
A partir des filtrats éthanoliques, après addition de 130cm3 d'acide chlorhydrique éthanolique 4 N environ et refroidissirnent, on obtient 55 g de cristaux blancs fondant à 176, 5-178 C et une seconde récolte de 10g fondant à 171, 5-174, 5 C. C'est le racémate dl dichlorhydrate.
Exemple 3 N-[N'-(isopropyl)-bêta-aminoéthyl]-bêta-éthyl-bêta-
aminoéthanol.
Un mélange de 15, 8 g (0, 1 mole) de chlorhydrate de chlorure de bêta-isopropylaminoéthyle et de 35, 6 g (0, 4 mole) de 2-aminobutanol est chauffé au reflux pendant 4 heures. L'huile visqueuse refroidie est traitée par 100 cm3 de NaOH 10 N, et la couche organique est extraite par du benzène. On procède à plusieurs extractions supplémentaires au benzène et les extraits combi, nés sont séchés sur du Na2CO3 anhydre, puis concentrés et le résidu est distillé. La première fraction recueillie consiste en 2-amino-butanol ayant un point d'ébullition de 80-85 C/15 mm.
Une distillation plus poussée donne 11 g (rendement 63 /o) de produit sous la forme d'une huile jaune clair ayant un point d'ébullition de 85-86 C/0, 005 mm.
Exemple 4 N-éthyl-N-[N'-(isopropyl)-bêta-aminoéthyl]-bêta-
éthyl-bêta-aminoéthanol.
Un mélange de 25 g (0, 21 mole) de 2-éthylamino-
1-butanol et de 11, 1 g (0, 07 mole) de chlorhydrate de chlorure de bêta-isopropylaminoéthyle est chauffé à
180 C. Au bout de 20 minutes de chauffage, une réaction violente a lieu et la solution vire au rouge foncé. Le mélange est chauffé au reflux pendant 18 heures supplémentaires, après quoi, le liquide visqueux refroidi est traité par 30 cms environ de NaOH 10 N.
L'huile insoluble est extraite par du benzène, et cette extraction est suivie de plusieurs extractions successi- ves de la couche aqueuse par du benzène. Les extraits combinés sont séchés sur du Na2COs anhydre. La solution benzénique est concentrée et le résidu est distillé sous pression réduite pour éliminer l'excès de 2-éthyl-amino-1-butanol ; point d'ébullition 75-85 C/
15 mm. Une distillation plus poussée à 0, 03 mm donne 7 g de produit désiré sous la forme d'un liquide jaune pâle ayant un point d'ébullition de 82-83 C.
Exemple 5 N- [N'- (alpha-6thyl-bêta-hydroxyethyl)-gamma-ami- nopropyl]-bêta-éthyl-bêba-aminoéthanol.
20, 2 g (0, 1 mole) de 1, 3-dibromopropane sont mélangés à 44, 57 g (0, 5 mole) de 2-amino-1-butanol et dès que l'on chauffe légèrement, une réaction violente a lieu. Des fumées blanches denses sont libérées et la solution incolore vire au rouge foncé. La solution est chauffée pendant 2 heures supplémentaires puis refroidie pour donne un liquide visqueux. Le mélange est neutralisé par traitement par-un excès de NaOH 10 N et la base insoluble est extraite par de l'acétate d'é- thyle. Les extraits à l'acétate d'éthyle combinés sont sèches sur du Na2COs anhydre.
L'extrait est concentré et le résidu résultant est distillé sous une pression de 15 mm, pour-éliminer 1'excès de 2-amino-1-butanol ; point d'ébullition 80-85 C. Par distillation plus poussée du résidu, on recueille une huile visqueuse jaune bouillant à 130-170 C/0, 08 mm. L'huile est dissoute dans l'éthanol et de l'acide HC1 éthanolique est ajouté jusqu'à l'obtention d'un pH de 1.
L'addition d'acétone à la solution acide provoque la précipitation de 9, 4 g d'un sel dichlorhydrate qui, après recristallisation dans un mélange à 1 : 4 d'éthanol-acétone, donne 8, 8 g de cristaux blancs ayant un point de fusion de
139-142 C auxquels on attribue la configuration méso. La concentration de la liqueur-mère acide donne un sel dichlorhydrate gommeux, à bas point de fusion, qui ne peut pas être purifié. Le sel dichlorhydrate est converti en base correspondante par traitement par un excès d'alcali aqueux. Une huile jaune (1, 7 g) est isolée par distillation et présente un point d'ébullition de
150-170 C/0, 3 mm. Ce produit est probablement le racémate dl.
Exemple 6 N-éthyl-N-[N'-éthyl-N'-(alpha-éthyl-bêta-hydro-
xyéthyl)-bêta-aminoéthyl]-bêta-éthyl-bêta-aminoéthanol.
Un mélange de 33 g (0, 28 mole) de 2-éthylamino-
1-butanol et 13, 2 g (0, 07 mole) de dibromure d'éthy- lène est chauffé au reflux pendant 2 heures avec une réaction initiale violente. Au mélange refroidi, on
ajoute 30 cm3 de NaOH 10 N et la couche d'huile résultante est extraite par du benzène. Après séchage
sur du Na2CDo3 anhydre, le benzène et l'excès de
2-éthylamino-1-butanol sont chassés par distillation et le résidu (12 g) distille à 90-130 C/0, 02 mm.
Par nedistillation, le produit est obtenu à 125
140 C/0, 07 mm.
Exemple 7 N-[N'-(alpha-éthyl-bêta-hydroxyéthyl)-bêta-amino- éthylj-bêta-éthyl-bêta-aminoéthanol
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Un mélange de 25 g (0, 068 mole) de ditosyl-glycol et 24, 24 g (0, 272 mole) de 2-aminobutanol est chauffé au reflux pendant 18 heures donnant une huile rouge visqueuse. Les isomères dl (dichlorhydrate), point de fusion 176, 5-178 ) et méso (base, point de fusion 132, 5-134 ) du 2, 2'-(éthylènediimino)-di-1-butanol sont isolés du mélange réactionnel refroidi par un procédé similaire à celui décrit précédemment.