Procédé de préparation de nouvelles hydroxydiamines
La présente invention concerne la préparation de nouvelles hydroxydiamines de formule
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dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur, R2 et R3 sont identiques ou non et sont des atomes d'hydro- gène, des groupes alcoyles inférieurs ou hydroxy-alcoy- les inférieurs, R4 est un groupe alcoyle inférieur ou hydroxy-alcoyle, X est-(CH2) n-, n étant égal à 2 ou 3, ainsi que celle des sels d'addition non toxiques de ces composés.
Les groupes alkyle inférieurs appropriés peuvent être par exemple les groupes méthyle, éthyle, n-prop, yle, isopropyle, n-butyle, etc. Les groupes hydroxy-alkyle inférieurs peuvent être par exemple les groupes ss-hydroxyéthyle, a-méthyle < -hydroxyéthyle, a-éthyle- ss-hydroxyéthyle, a-n-propyl-ss-hydroxyétyhle, a-isopr pyl--hydroxyéthylo, etc. Les nouvelles hydroxydiami- nes de formule I ou leurs sels d'addition d'acide non toxiques sont utiles comme ingrédients actifs dans les compositions pour le traitement de la tuberculose.
Il est bien connu que la tuberculose est une maladie contagieuse qui dure habituellement très longtemps, souvent pendant des années avant la mort ou la guérison.
Les rechutes sont fréquentes. C'est l'une des causes les plus importantes de l'invalidité prolongée et de la mauvaise santé chronique. Elle est provoquée par les bacilles tubercules Mycobacterium tuberculosis. La tuberculose humaine est habituellement provoquée soit par la souche humaine, soit par la souche bovine de bacilles. Les bacilles sont comparativement résistants.
La tuberculose sattrape habituellement soit par inhalation des gouttelettes de crachats porteurs de germes frais ou sèches, soit par consommation du lait prove- nant des vaches tuberculeuses.
Jusqu'à la découverte de la streptomycine, il était impossible d'attaquer directement les bacilles tubercules. Le traitement était basé sur le repos, la nutrition, l'air frais, les bons repas et la thérapie par effondrement, en d'autres termes, sur la puissance de récupération du corps. La découverte de la streptomycine inaugure une nouvelle ère dans le traitement de la tubercu- lose. La streptomycine, toutefois, présente un certain nombre d'inconvénients gênants, tels que le fait qu'elle n'est pas toujours bien tolérée, et qu'elle doit être administrée par injection. De plus, les bacilles peuvent devenir résistants à la streptomycine de sorte que celle-ci perd de sa valeur thérapeutique. L'acide paraaminosalycilique a également été trouvé comme étant un faible agent anti-tuberculose.
Toutefois, lorsqu'il est utilisé avec la streptomycine, il renforce l'action de celle-ci et retarde l'apparition des souches de bacilles résistants. La nicotinamide et la pyrazinamide ont été également essayées, mais ces deux composés présentent également de graves inconvénients.
Les nouvelles hydroxydiamines substituées de formule I et leurs sels d'addition d'acide non toxiques résultant de la présente invention peuvent être très utiles dans le traitement des infections causées, par les bacilles tubercules, lorsqu'on les administre en quantité comprise dans l'intervalle allant de 10 mg environ à 500 mg environ par kilogramme de poids du patient, par jour. Il est surprenant que le 2, 2'- (éthylènediimi- no)-di-l-éthanol et le 2, 2, 2', 2'-(éthylènediimino)-tétra- l-méthanol connus sont absolument dépourvus de cette activité thérapeutique.
Les nouveaux composés obtenus selon la présente invention sont an général des solides cristallins blancs, solubles dans l'eau et dans les alcanols inférieurs, moins solubles dans l'acétone, le chloroforme, et d'autres matières analogues, et modérément solubles dans l'éther, le benzène, l'éther de pétrole et analogues. Les sels dichlorhydrates des nouveaux composés obtenus selon la présente invention sont en général solubles dans l'eau et dans les alkanols chauds et relativement insolubles dans les solvants organiques non polaires, tels que le benzène, l'éther, et analogues.
Les nouvelles hydroxydiamines obtenues selon la présente invention qui sont les ingrédients thérapeuti- quement actifs des nouvelles compositions précitées peuvent être administrées soit sous la forme de base libre, soit sous la forme des sels d'addition d'acide non toxiques. Les acides inorganiques qui peuvent être employés pour préparer ces sels d'addition d'acide peuvent être par exemple l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, ou nitrique. Les acides organiques qui peuvent être employés pour préparer ces sels d'addition d'acide peuvent être par exemple l'acide benzoique, acétique, tartrique, citrique, lactique, ou para-ami nosalycilique.
Une unité de dosage des nouvelles hydroxydiami- nes de formule I, ou de leurs sels d'addition d'acide non toxiques comprend de 10 mg environ à 500 mg environ par kg de poids du patient, par jour. Dans le traitement de la tuberculose, on emploie des unités de dosage telles qu'un total de 0, 6 g à 30 g de l'hydroxy- diamine de formule I, ou de son sel d'addition d'acide, pour un patient adulte, soit administré par voie orale pendant une période de 24 h.
L'intervalle préféré pour les patients adultes est de 1, 25 à 10 g de la nouvelle hydroxydiamine de formule I ou de son sel d'addition d'acide pendant une période de 24 h, donné sous la forme d'unités de dosage de 0, 5 à 2 g. Par exemple, cinq comprimés comprenant chacun 0, 25 g, ou cinq comprimés contenant chacun 2 g peuvent être employés pendant chaque période de 24 h avec des résultats bénéfiques.
Une forme préférée d'unité de dosage est un comprimé contenant la nouvelle hydroxydiamine de formule I ou son sel d'addition d'acide non toxique e comme ingrédient thérapeutiquement actif. Pour les adultes, ces comprimés peuvent contenir de 0, 5 à 2 g d'hydroxydiamine de formule I ou de son sel d'addition d'acide. Bien entendu, un comprimé rainure de stiné à être cassé en unités de dosage telles que décri- tes précédemment, ou bien un certain nombre de comprimés à prendre en une seule fois pour constituer une unité de dosage, peut également être employé.
Une seconde forme préférée d'unité de dosage est une capsule contenant comme ingrédient thérapeutiquement actif de 0, 5 à 2 g de la nouvelle hydroxydiamine de formule I ou de son sel d'addition d'acide. La capsule peut être du type dur ou mou, et peut être fabriquée en une matière appropriée quelconque pour capsule, qui se désintègre dans les voies digestives pendant une période de 1 à 4 h environ. Les exemples de matière pour capsule sont la gélatine et la méthylcellulose.
Bien entendu, les formes d'unité de dosage des nouvelles hydroxydiamines de formule I ou de leurs sels d'addition d'acide non toxiques obtenus selon la présente invention peuvent également contenir des s matières inertes ou médicalement actives. Par exemple lorsque la forme d'unité de dosage est un comprimé ou des granulés, elle peut également contenir divers liants diverses charges de remplissage, ou divers diluants solides. Elle peut également contenir diverses matières médicalement actives telles que par exemple l'acide para-aminosalicylique, ou l'hydrazide de l'acide isonicotinique. Lorsque la forme d'unité de dosage est une capsule, elle peut contenir en plus des matières du type précité, un véhicule solide tel qu'une huile grasse.
Indépendamment de la forme de l'unité de dosage, il peut y avoir divers composants aromatisants et divers excipients. Bien entendu, les matières utilisées pour préparer les formes d'unités de dosage doivent être pratiquement pures et pratiquement non toxiques en quantité employée.
Le procédé selon la présente invention consiste à condenser une ou deux moles de
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avec une mole de
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dans lesquelles Y est un halogène, un groupe sulfate (OSOSH) ou sulfonate (SOSH), m est égal à 2 ou 3, et
B est un groupe hydroxyle qui peut être estérifié avec un acide carboxylique ou éthérifié, et dans ces derniers cas, on libère le groupe hydroxyle.
La condensation est conduite de préférence dans un solvant inerte et de préférence en présence d'une base inorganique ou organique servant d'accepteur d'acide.
Les alkylènediamines à substitution alcoxy ou alcyloxy peuvent être soumises à l'hydrolyse acide et alcaline respectivement, habituellement sans nécessiter l'isolement du produit intermédiaire.
Les exemples qui suivent illustrent la préparation.
Exemple 1
N- [N'-(alpha-méthyl-bêta-hydroxyéthyl)-bêta-ami- noéthyl]-bêta-méthyl-bêta-aminoéthanol.
On chauffe au reflux pendant 1 heure un mélange de 37, 7 g (0, 50 mole) de 2-amino-l-propanol et 12, 4 g (0, 125 mole) de dichlorure d'éthylène. Au mélange refroidi, on ajoute une solution de 30 g (0, 55 mole) de méthoxyde de sodium dans 75 cm3 de méthanol, et le chlorure de sodium précipité est séparé par filtration.
La distillation donne llg (49"/o de la quantité théori- que) d'une huile visqueuse jaune : point d'ébullition 150-170 C/0, 2mm. Ce produit se cristallise dans 1e récipient et est recristallisé dans l'éthanol (6, 8 cm3/g) pour donner 2, 6 g de base méso sous la forme de cristaux blancs ayant un point de fusion de 137-145 C.
La cristallisation fractionnée du filtrat donne une quantité supplémentaire de produit dans lequel prédo- mine la base méso la base dl ne se cristallisant pas facilement. L'addition de HCI éthanolique au filtrat suivie d'une cristallisation fractionnée dans du métha- nol donne 2 g de dl dichlorhydrate sous la forme de cristaux blancs ayant un point de fusion de 184-186, 5 C.
La base méso est convertie en son dichlorhydrate qui, après recristallisation dans du méthanol, pèse 3, 5 g et a un point de fusion de 201, 5-204, 5 C.
Exemple 2
N- [N'-(alpha-éthyl-bêta-hydroxyéthyl)-betaami- noéthyl]-bêta-éthyl-bêta-aminoéthanol.
A 227 g (2, 55 moles) de 2-amino-l-butanol, on ajoute 1-00 g (1 mole) de dichlorure d'éthylène. Le mélange est chauffé au reflux et, au bout de quelques minutes, la réaction exothermique nécessite l'arrêt du chauffage extérieur. Au bout de 10 minutes, le chauffage extérieur est remis en marche pendant 20 minutes supplémentaires. Le mélange chaud est alors versé dans un ballon, avec un lavage au méthanol et une addition de 300 cm3 de méthanol. On y ajoute avec précaution 84 g (2, 1 moles) de soude dans 80 cms d'eau. Le chlorure de sodium précipité est séparé par filtration.
L'excès de 2-amino-l-butanol distille sous la forme d'une huile jaune clair à 83-87 CJ13 mm. Le résidu visqueux distille à 165-170 C/0, 6 mm sous la forme d'une huile jaune clair qui tend se solidifier dans le condenseur à air ; rendement : 108 g (58"/o de la quantité théorique).
La recristallisation. par dissolution dans 80 cms d'éthanol chaud, addition de 150cm3 environ d'éther de pétrole (point d'ébullition 90-100 C) et refroidissement à 5'C pendant une nuit, donne 64 g de cristaux blancs fondant à 128-132, 5 C. Après recristallisation dans 100 cm3 d'éthanol à 95 /o, on obtient 35 g de cristaux blancs fondant à 134, 5-136 C et une seconde rÚcolte de 10 g fondant Ó 13,5-134¯C. (Rendement total 45g, 22% de la quantitÚ thÚorique) qui est la base mÚso. Son dichlorhydrate fond Ó 202-203¯C.
A partir des filtrats éthanoliques, après addition de 130cm3 d'acide chlorhydrique éthanolique 4 N environ et refroidissirnent, on obtient 55 g de cristaux blancs fondant à 176, 5-178 C et une seconde récolte de 10g fondant à 171, 5-174, 5 C. C'est le racémate dl dichlorhydrate.
Exemple 3 N-[N'-(isopropyl)-bêta-aminoéthyl]-bêta-éthyl-bêta-
aminoéthanol.
Un mélange de 15, 8 g (0, 1 mole) de chlorhydrate de chlorure de bêta-isopropylaminoéthyle et de 35, 6 g (0, 4 mole) de 2-aminobutanol est chauffé au reflux pendant 4 heures. L'huile visqueuse refroidie est traitée par 100 cm3 de NaOH 10 N, et la couche organique est extraite par du benzène. On procède à plusieurs extractions supplémentaires au benzène et les extraits combi, nés sont séchés sur du Na2CO3 anhydre, puis concentrés et le résidu est distillé. La première fraction recueillie consiste en 2-amino-butanol ayant un point d'ébullition de 80-85 C/15 mm.
Une distillation plus poussée donne 11 g (rendement 63 /o) de produit sous la forme d'une huile jaune clair ayant un point d'ébullition de 85-86 C/0, 005 mm.
Exemple 4 N-éthyl-N-[N'-(isopropyl)-bêta-aminoéthyl]-bêta-
éthyl-bêta-aminoéthanol.
Un mélange de 25 g (0, 21 mole) de 2-éthylamino-
1-butanol et de 11, 1 g (0, 07 mole) de chlorhydrate de chlorure de bêta-isopropylaminoéthyle est chauffé à
180 C. Au bout de 20 minutes de chauffage, une réaction violente a lieu et la solution vire au rouge foncé. Le mélange est chauffé au reflux pendant 18 heures supplémentaires, après quoi, le liquide visqueux refroidi est traité par 30 cms environ de NaOH 10 N.
L'huile insoluble est extraite par du benzène, et cette extraction est suivie de plusieurs extractions successi- ves de la couche aqueuse par du benzène. Les extraits combinés sont séchés sur du Na2COs anhydre. La solution benzénique est concentrée et le résidu est distillé sous pression réduite pour éliminer l'excès de 2-éthyl-amino-1-butanol ; point d'ébullition 75-85 C/
15 mm. Une distillation plus poussée à 0, 03 mm donne 7 g de produit désiré sous la forme d'un liquide jaune pâle ayant un point d'ébullition de 82-83 C.
Exemple 5 N- [N'- (alpha-6thyl-bêta-hydroxyethyl)-gamma-ami- nopropyl]-bêta-éthyl-bêba-aminoéthanol.
20, 2 g (0, 1 mole) de 1, 3-dibromopropane sont mélangés à 44, 57 g (0, 5 mole) de 2-amino-1-butanol et dès que l'on chauffe légèrement, une réaction violente a lieu. Des fumées blanches denses sont libérées et la solution incolore vire au rouge foncé. La solution est chauffée pendant 2 heures supplémentaires puis refroidie pour donne un liquide visqueux. Le mélange est neutralisé par traitement par-un excès de NaOH 10 N et la base insoluble est extraite par de l'acétate d'é- thyle. Les extraits à l'acétate d'éthyle combinés sont sèches sur du Na2COs anhydre.
L'extrait est concentré et le résidu résultant est distillé sous une pression de 15 mm, pour-éliminer 1'excès de 2-amino-1-butanol ; point d'ébullition 80-85 C. Par distillation plus poussée du résidu, on recueille une huile visqueuse jaune bouillant à 130-170 C/0, 08 mm. L'huile est dissoute dans l'éthanol et de l'acide HC1 éthanolique est ajouté jusqu'à l'obtention d'un pH de 1.
L'addition d'acétone à la solution acide provoque la précipitation de 9, 4 g d'un sel dichlorhydrate qui, après recristallisation dans un mélange à 1 : 4 d'éthanol-acétone, donne 8, 8 g de cristaux blancs ayant un point de fusion de
139-142 C auxquels on attribue la configuration méso. La concentration de la liqueur-mère acide donne un sel dichlorhydrate gommeux, à bas point de fusion, qui ne peut pas être purifié. Le sel dichlorhydrate est converti en base correspondante par traitement par un excès d'alcali aqueux. Une huile jaune (1, 7 g) est isolée par distillation et présente un point d'ébullition de
150-170 C/0, 3 mm. Ce produit est probablement le racémate dl.
Exemple 6 N-éthyl-N-[N'-éthyl-N'-(alpha-éthyl-bêta-hydro-
xyéthyl)-bêta-aminoéthyl]-bêta-éthyl-bêta-aminoéthanol.
Un mélange de 33 g (0, 28 mole) de 2-éthylamino-
1-butanol et 13, 2 g (0, 07 mole) de dibromure d'éthy- lène est chauffé au reflux pendant 2 heures avec une réaction initiale violente. Au mélange refroidi, on
ajoute 30 cm3 de NaOH 10 N et la couche d'huile résultante est extraite par du benzène. Après séchage
sur du Na2CDo3 anhydre, le benzène et l'excès de
2-éthylamino-1-butanol sont chassés par distillation et le résidu (12 g) distille à 90-130 C/0, 02 mm.
Par nedistillation, le produit est obtenu à 125
140 C/0, 07 mm.
Exemple 7 N-[N'-(alpha-éthyl-bêta-hydroxyéthyl)-bêta-amino- éthylj-bêta-éthyl-bêta-aminoéthanol
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Un mélange de 25 g (0, 068 mole) de ditosyl-glycol et 24, 24 g (0, 272 mole) de 2-aminobutanol est chauffé au reflux pendant 18 heures donnant une huile rouge visqueuse. Les isomères dl (dichlorhydrate), point de fusion 176, 5-178 ) et méso (base, point de fusion 132, 5-134 ) du 2, 2'-(éthylènediimino)-di-1-butanol sont isolés du mélange réactionnel refroidi par un procédé similaire à celui décrit précédemment.
Process for preparing new hydroxydiamines
The present invention relates to the preparation of novel hydroxydiamines of formula
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wherein R is a lower alkyl group, R2 and R3 are the same or not and are hydrogen atoms, lower alkyl or hydroxy-lower alkyl groups, R4 is lower alkyl or hydroxy-alkyl, X is- (CH2) n-, n being equal to 2 or 3, as well as that of the non-toxic addition salts of these compounds.
Suitable lower alkyl groups can be, for example, methyl, ethyl, n-prop, yl, isopropyl, n-butyl, etc. The hydroxy-lower alkyl groups can be for example ss-hydroxyethyl, α-methyl <-hydroxyethyl, α-ethyl-ss-hydroxyethyl, α-n-propyl-ss-hydroxyethyl, α-isopr pyl-hydroxyethylo, etc. The novel hydroxydiamines of formula I or their non-toxic acid addition salts are useful as active ingredients in compositions for the treatment of tuberculosis.
It is well known that tuberculosis is a contagious disease which usually lasts a very long time, often for years before death or recovery.
Relapses are frequent. It is one of the most important causes of prolonged disability and chronic ill health. It is caused by the tubercle bacilli Mycobacterium tuberculosis. Human tuberculosis is usually caused by either the human strain or the bovine strain of bacilli. The bacilli are comparatively resistant.
Tuberculosis is usually caught either by inhaling sputum droplets carrying fresh or dry germs or by consuming milk from cows with tuberculosis.
Until the discovery of streptomycin, it was impossible to directly attack the tubercle bacilli. Treatment was based on rest, nutrition, fresh air, good meals, and collapse therapy - in other words, the body's recovering power. The discovery of streptomycin heralds a new era in the treatment of tuberculosis. Streptomycin, however, has a number of troublesome drawbacks, such as the fact that it is not always well tolerated, and that it must be given by injection. In addition, the bacilli can become resistant to streptomycin so that it loses its therapeutic value. Paraaminosalycilic acid has also been found to be a weak anti-tuberculosis agent.
However, when used with streptomycin, it enhances the action of the latter and delays the appearance of resistant strains of bacilli. Nicotinamide and pyrazinamide have also been tried, but these two compounds also have serious drawbacks.
The novel substituted hydroxydiamines of formula I and their non-toxic acid addition salts resulting from the present invention can be very useful in the treatment of infections caused by tubercle bacilli, when administered in an amount comprised in the present invention. range from about 10 mg to about 500 mg per kilogram of patient body weight per day. It is surprising that the known 2,2'- (ethylenediimino) -di-l-ethanol and the 2, 2, 2 ', 2' - (ethylenediimino) -tetra-1-methanol are absolutely devoid of this therapeutic activity. .
The novel compounds obtained according to the present invention are generally white crystalline solids, soluble in water and in lower alkanols, less soluble in acetone, chloroform, and the like, and sparingly soluble in water. ether, benzene, petroleum ether and the like. The dihydrochloride salts of the new compounds obtained according to the present invention are in general soluble in water and in hot alkanols and relatively insoluble in nonpolar organic solvents, such as benzene, ether, and the like.
The novel hydroxydiamines obtained according to the present invention which are the therapeutically active ingredients of the above mentioned novel compositions can be administered either in the form of the free base or in the form of the non-toxic acid addition salts. The inorganic acids which can be employed to prepare these acid addition salts can be, for example, hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, or nitric acid. The organic acids which can be employed to prepare these acid addition salts can be, for example, benzoic, acetic, tartaric, citric, lactic, or para-amicylic acid.
A dosage unit of the novel hydroxydiamines of formula I, or their non-toxic acid addition salts comprises from about 10 mg to about 500 mg per kg of patient weight, per day. In the treatment of tuberculosis, dosage units such as a total of 0.6 g to 30 g of the hydroxy-diamine of formula I, or its acid addition salt, are employed per patient. adult or administered orally over a 24-hour period.
The preferred range for adult patients is 1.25 to 10 g of the novel hydroxydiamine of formula I or its acid addition salt over a 24 hour period, given as dosage units of 0, 5 to 2 g. For example, five tablets each comprising 0.25 g, or five tablets each containing 2 g can be used during each 24 hour period with beneficial results.
A preferred form of dosage unit is a tablet containing the novel hydroxydiamine of formula I or its non-toxic acid addition salt as a therapeutically active ingredient. For adults, these tablets may contain 0.5 to 2 g of hydroxydiamine of formula I or its acid addition salt. Of course, a stin-groove tablet to be broken into dosage units as described above, or a number of tablets to be taken at one time to constitute a dosage unit, can also be used.
A second preferred form of dosage unit is a capsule containing as therapeutically active ingredient from 0.5 to 2 g of the novel hydroxydiamine of formula I or its acid addition salt. The capsule can be of the hard or soft type, and can be made of any suitable capsule material, which disintegrates in the digestive tract over a period of about 1 to 4 hours. Examples of capsule material are gelatin and methylcellulose.
Of course, the dosage unit forms of the novel hydroxydiamines of formula I or of their non-toxic acid addition salts obtained according to the present invention may also contain inert or medically active materials. For example when the dosage unit form is a tablet or granules, it may also contain various binders, various fillers, or various solid diluents. It can also contain various medically active materials such as, for example, para-aminosalicylic acid, or isonicotinic acid hydrazide. When the dosage unit form is a capsule, it may contain, in addition to materials of the above type, a solid carrier such as a fatty oil.
Regardless of the form of the dosage unit, there may be various flavoring components and various excipients. Of course, the materials used to prepare the dosage unit forms should be substantially pure and substantially non-toxic in the amount employed.
The process according to the present invention consists in condensing one or two moles of
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with a mole of
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where Y is a halogen, a sulfate (OSOSH) or sulfonate (SOSH) group, m is 2 or 3, and
B is a hydroxyl group which can be esterified with a carboxylic acid or etherified, and in the latter cases, the hydroxyl group is released.
The condensation is preferably carried out in an inert solvent and preferably in the presence of an inorganic or organic base serving as an acid acceptor.
The alkoxy or alkyloxy substituted alkylenediamines can be subjected to acid and alkaline hydrolysis respectively, usually without requiring the isolation of the intermediate.
The following examples illustrate the preparation.
Example 1
N- [N '- (alpha-methyl-beta-hydroxyethyl) -beta-aminoethyl] -beta-methyl-beta-aminoethanol.
A mixture of 37.7 g (0.50 mol) of 2-amino-1-propanol and 12.4 g (0.125 mol) of ethylene dichloride is refluxed for 1 hour. To the cooled mixture is added a solution of 30 g (0.55 mol) of sodium methoxide in 75 cm 3 of methanol, and the precipitated sodium chloride is filtered off.
Distillation gives 11 g (49% of the theoretical amount) of a viscous yellow oil: boiling point 150-170 C / 0.2 mm. This product crystallizes in the vessel and is recrystallized from ethanol. (6.8 cm3 / g) to give 2.6 g of meso base as white crystals having a melting point of 137-145 C.
Fractional crystallization of the filtrate gives an additional amount of product in which the meso base predominates and the dl base does not crystallize easily. Addition of ethanolic HCl to the filtrate followed by fractional crystallization from methanol gives 2 g of dl dihydrochloride as white crystals having a melting point of 184-186.5C.
The meso base is converted to its dihydrochloride which, after recrystallization from methanol, weighs 3.5 g and has a melting point of 201.5-204.5 C.
Example 2
N- [N '- (alpha-ethyl-beta-hydroxyethyl) -betaaminoethyl] -beta-ethyl-beta-aminoethanol.
To 227 g (2.55 moles) of 2-amino-1-butanol is added 1-00 g (1 mole) of ethylene dichloride. The mixture is heated to reflux and, after a few minutes, the exothermic reaction necessitates stopping the external heating. After 10 minutes, the outdoor heating is turned back on for another 20 minutes. The hot mixture is then poured into a flask, with a methanol wash and an addition of 300 cm3 of methanol. 84 g (2.1 moles) of sodium hydroxide in 80 cms of water are carefully added to it. The precipitated sodium chloride is separated by filtration.
The excess of 2-amino-1-butanol distilled off as a light yellow oil at 83-87 CJ13 mm. The viscous residue distills at 165-170 C / 0.6 mm in the form of a light yellow oil which tends to solidify in the air condenser; yield: 108 g (58% of the theoretical amount).
Recrystallization. by dissolving in 80 cms of hot ethanol, adding about 150cm3 of petroleum ether (boiling point 90-100 C) and cooling to 5 ° C overnight, gives 64 g of white crystals melting at 128-132 , 5 C. After recrystallization in 100 cm3 of 95% ethanol, 35 g of white crystals, melting at 134.5-136 ° C., are obtained and a second harvest of 10 g melting at 13.5-134¯C. (Total yield 45g, 22% of the theoretical quantity) which is the base mÚso. Its dihydrochloride melts at Ó 202-203¯C.
From the ethanolic filtrates, after addition of 130cm3 of approximately 4N ethanolic hydrochloric acid and cooling, 55 g of white crystals melting at 176.5-178 C and a second harvest of 10g melting at 171.5-174 are obtained, C. It is the dihydrochloride racemate.
Example 3 N- [N '- (isopropyl) -beta-aminoethyl] -beta-ethyl-beta-
aminoethanol.
A mixture of 15.8 g (0.1 mole) of beta-isopropylaminoethyl chloride hydrochloride and 35.6 g (0.4 mole) of 2-aminobutanol is heated under reflux for 4 hours. The cooled viscous oil is treated with 100 cm3 of 10 N NaOH, and the organic layer is extracted with benzene. Several additional extractions with benzene are carried out and the combined extracts are dried over anhydrous Na2CO3, then concentrated and the residue is distilled. The first fraction collected consists of 2-amino-butanol having a boiling point of 80-85 C / 15 mm.
Further distillation gave 11 g (yield 63 / o) of product as a light yellow oil having a boiling point of 85-86 C / 0.005 mm.
Example 4 N-ethyl-N- [N '- (isopropyl) -beta-aminoethyl] -bêta-
ethyl-beta-aminoethanol.
A mixture of 25 g (0.21 mole) of 2-ethylamino-
1-butanol and 11.1 g (0.07 mole) of beta-isopropylaminoethyl chloride hydrochloride is heated to
180 C. After 20 minutes of heating, a violent reaction takes place and the solution turns dark red. The mixture is heated at reflux for a further 18 hours, after which the cooled viscous liquid is treated with about 30 cms of 10 N NaOH.
The insoluble oil is extracted with benzene, and this extraction is followed by several successive extractions of the aqueous layer with benzene. The combined extracts are dried over anhydrous Na2COs. The benzene solution is concentrated and the residue is distilled off under reduced pressure to remove the excess of 2-ethyl-amino-1-butanol; boiling point 75-85 C /
15 mm. Further distillation to 0.03 mm gives 7 g of the desired product as a pale yellow liquid having a boiling point of 82-83 C.
Example 5 N- [N'- (alpha-6yl-beta-hydroxyethyl) -gamma-aminopropyl] -beta-ethyl-beta-aminoethanol.
20.2 g (0.1 mole) of 1, 3-dibromopropane are mixed with 44.57 g (0.5 mole) of 2-amino-1-butanol and as soon as it is slightly heated, a violent reaction has location. Dense white fumes are released and the colorless solution turns dark red. The solution is heated for an additional 2 hours then cooled to give a viscous liquid. The mixture is neutralized by treatment with an excess of 10N NaOH and the insoluble base is extracted with ethyl acetate. The combined ethyl acetate extracts are dried over anhydrous Na2COs.
The extract is concentrated and the resulting residue is distilled under a pressure of 15 mm, to remove the excess of 2-amino-1-butanol; boiling point 80-85 ° C. By further distillation of the residue, a viscous yellow oil is collected, boiling at 130-170 C / 0.08 mm. The oil is dissolved in ethanol and ethanolic HCl acid is added until a pH of 1 is obtained.
Addition of acetone to the acidic solution causes the precipitation of 9.4 g of a dihydrochloride salt which, after recrystallization from a 1: 4 mixture of ethanol-acetone, gives 8.8 g of white crystals having a melting point of
139-142 C to which the meso configuration is assigned. Concentration of the acidic mother liquor gives a gummy, low melting point hydrochloride salt which cannot be purified. The dihydrochloride salt is converted to the corresponding base by treatment with excess aqueous alkali. A yellow oil (1.7 g) is isolated by distillation and has a boiling point of
150-170 C / 0.3 mm. This product is probably the dl racemate.
Example 6 N-ethyl-N- [N'-ethyl-N '- (alpha-ethyl-beta-hydro-
xyethyl) -beta-aminoethyl] -beta-ethyl-beta-aminoethanol.
A mixture of 33 g (0.28 mol) of 2-ethylamino-
1-Butanol and 13.2 g (0.07 mole) of ethylene dibromide is heated under reflux for 2 hours with a violent initial reaction. With the cooled mixture, we
add 30 cm3 of 10 N NaOH and the resulting oil layer is extracted with benzene. After drying
on anhydrous Na2CDo3, benzene and excess
2-ethylamino-1-butanol are removed by distillation and the residue (12 g) distilled at 90-130 C / 0.02 mm.
By distillation, the product is obtained at 125
140 C / 0.07 mm.
Example 7 N- [N '- (alpha-ethyl-beta-hydroxyethyl) -beta-amino-ethylj-beta-ethyl-beta-aminoethanol
EMI3.1
A mixture of 25 g (0.068 mole) of ditosyl-glycol and 24.24 g (0.272 mole) of 2-aminobutanol is heated at reflux for 18 hours giving a viscous red oil. The dl (dihydrochloride), melting point 176.5-178) and meso (base, melting point 132, 5-134) isomers of 2,2 '- (ethylenediimino) -di-1-butanol are isolated from the reaction mixture. cooled by a process similar to that described above.