CA1089766A - Application comme medicaments de derives du piperidyl- indole - Google Patents
Application comme medicaments de derives du piperidyl- indoleInfo
- Publication number
- CA1089766A CA1089766A CA240,857A CA240857A CA1089766A CA 1089766 A CA1089766 A CA 1089766A CA 240857 A CA240857 A CA 240857A CA 1089766 A CA1089766 A CA 1089766A
- Authority
- CA
- Canada
- Prior art keywords
- piperidyl
- indole
- hydrogen atom
- formula
- carbon atoms
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- HNQZRUDJRPSFAU-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-yl-1h-indole Chemical class C1CCCCN1C1=CC2=CC=CC=C2N1 HNQZRUDJRPSFAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims abstract description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 241000238876 Acari Species 0.000 claims description 2
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 abstract description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 abstract description 3
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RJTZUHVCZIGJMB-UHFFFAOYSA-N hydron;1h-indole;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2NC=CC2=C1 RJTZUHVCZIGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 3
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 3
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N (6ar)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 241001136782 Alca Species 0.000 description 1
- 240000002234 Allium sativum Species 0.000 description 1
- HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N C[CH]C Chemical compound C[CH]C HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 240000005702 Galium aparine Species 0.000 description 1
- 235000014820 Galium aparine Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241001401345 Piperia Species 0.000 description 1
- 101100014660 Rattus norvegicus Gimap8 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010042008 Stereotypy Diseases 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 description 1
- 241000218220 Ulmaceae Species 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 229960003990 apomorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 235000004611 garlic Nutrition 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229960004717 insulin aspart Drugs 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N novorapid Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 210000004916 vomit Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
: La présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques utilisées dans le traitement des troubles psychiques, des troubles du comportement, des troubles caractériels ainsi que dans le traitement des états akinétiques. Ces compositions renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des dérivés du pipéridyl-indole de formule I : (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy renfermant au plus 5 atomes de carbone, R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant au plus 5 atomes de carbone, ou l'un au moins de leurs sels d'addition avec les acide minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, en association avec un excipient pharmaceutique.
Description
~, L'invention a pour objet des cornpositions phar-maceutiques renEermant, à titre de principe actif, l'un au moins des derives du pi.peridyl-indole de formule I:
R _ ~ (I) Rl 2 dans laquelle R représente un atome d'hydrogane ou un radical alcoxy renfermant au plus 5 atomes de carbone, Rl et R2 iden- ~ .. .
tiques ou differents, representent un atome d'hydrog~ne ou un radical alcoyle re~ermant:au plus 5 atomes de carbone, ou l'un au moins de leurs sels d'addition avec les acides mineraux . .
ou organiques pharmaceutiquement acceptables, en association avec un excipient pharmaceutique.
. .
Dans la formule I et dans ce qui suit, le terme :
radical alcoxy renferman-t au plus 5 atomes de carbone designe par exemple un radical méthoxy, éthoxy, propoxy; le terme radical alcoyle renfermant au pLus 5 atomes de carbone désigne par exemple un radical méthyle, ethyle, propyle, isopropyle ; ;
ou butyle.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent 8tre, par exemple, les.sels Eormés avec les acides bromhyd.rique, iodh~dri~ue, nitrique, SU L~u.rique, phosphorique, acétic~ue, ~ormique, benzo~que, malé~que, Eumari- .. .
que, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, :~
aspart.i.que, alca}les~Lfolliques, arylsul:eon.iques et notammen-t ~'acide chlorhydrique.
: .
Dans les compositions pharmaceutiques décrites .~.
précédemment, on peut utiliser les derives du piperidyl-indole .~ .
- - - :: . , ~ ,. .. . . . . .
lU~0~7~i~
de formule 1 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou ull radica.l. méthoxy,Rl et R2, identiques ou différents, -elleselltel)t Ull atollle d'l-lydroyène ou un ra(lical methyle.
Parmi les sels d'addition des derives du piperidyl-indole de formule I, telle que définie ci-dessus, avec les acides mineraux ou organiques pl~armaceutiquement acceptables, on retient plus particulièrement les - -chlorhydrates e~ notammen-t ceux décrits dans les e emples I~e~ dérivés du pipéridyl--indole répondant a la formule I
et leur~ sel~ po~èdènt de tr~s intére3santes propriétés pharma- :`
cologiques ils sont doué~ notal~ment de remarquables propriétés sntidépressives~ ant-lparkinsoniennes et antiémétiques.
En rai~on de ces propriétés, ces dérivés, ain~qi que leurs ~els d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables~ peuvent etre employ~s comme médicaments, par exemple~ ~
dan~ le traitement des trouble~ psychiques, des -troubles du ~ ~ `
~0 comportement, de~ troubles caractériels, ainsi que dans le traitement des états akinétiques.
~ a dose usuelle 9 variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'af~ection en cause peut etre, par exemple, de 5 mg à 500 mg par jour, par voie orale chez l'homme. `
~es dérivés répondant à la ~ormule L et leurs sels ~:
d'addi-tion avec le8 acide~ pharmaceutiquement acceptables peuvent ~tr~ inoorpore~s dans des composition~ pharmaceutiques de~tinées à
la voie digestive ou parentérale -, aes compositions pharmaceutiques peuvent 8tre, par exemple, solidas ou liquides et se présenter sou~ les ~ormes pharmaceutiques couramment utili~ée9 en médecine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéi~ié~, les g~lule~, les i~
granulés, les suppoqitoires, les pr~parations injectables; elle~
eont pr~par~ elon les m~thode3 usuelle~. ~e ou le9 princlpes acti~ peuvent y ê-tre incorporés à des e~cipients habituellement employé~ dan~ ces compo~itions pharmaceutiques, tels que le talc, la gol~me arabique, le lactose~ l'amidon, le stearate de magnésiu~, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corp~ gras d'origine animale ou végétale, les dérivés para~finiques, le~
glycol~S les clivers agent~ mouillant~, di~per~ant~ ou emulsi~iant~, les conservateur~.
aertain~ d~ri~es du piperidyl-i~dole répondant ~ la ~2- :
~ 3766 formule I peuvent être préparés comme indiqué dans le brevet belge No. 802.912.
D ' autres sont decrits dans la litterature.
Le procédé de préparation des sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des dérivés du pipé-ridyl-indole de formule I définie ci-dessus est caractéris~
en ce que l'on fait réagir en proportions sensiblement stoechiométriques, un acide minéral ou organique avec lesdits dérivés.
~e procédé de préparation des chlorhydrates des dérivés du pipéridyl-indole de formule I telle que définie ci-dessus est décrit dans les exemples de la présente demande.
Les exemples suivants illustrent l'invention -sans toutefois la limiter.
Exemple l : Chlorhydrate du 3-(4'-piperidyl) indole On met en suspension 12 g de 3-(4' pipéridyl) indole dans 70 cm3 de méthanol. On refroidit le mélange par un bain d'eau glacée et ajoute lentement une solution méthanolique saturée d'acide chlorhydrique jusqu'à pH l (soit 20 cm3). On laisse cristalliser 30 minutes à 0C, filtre, rince au methanol et sèche sous vide. On recueille 12.5 g de chlorhydrate brut /-que l'on dissout dans 160 cm3 de methanol au reflux.
On concentre jusqu'à environ 100 cm3, laisse cris-talliser 3 heures a tempera~ure ambiante et une heure à 0.
On Eiltre, rince au methanol et sèche 90US vide. On recueille 8.4 g de chlorhydrate du 3-(4'-piperidyl) indole sous forme d'un produit crème fondant à 228C.
~na]~se C13llL7ClN2 CalcuLé : C% 65.9S H% 7.Z4 N% 11.83 Cl% 14.98 Trouvé : 65.9 7.3 11.7 15.0 Exemple 2 : Chlorhydrate de l-méthyl 3-(4'-piperidyl) indole On dissou-t 26 g de l-methyl 3-(4'-piperidyl) indole dans 210 cm3 d'acetate d'ethyle. On glace, ajoute sous agitation 30 r~ - 3 -, 9 7 ~
cm3 d'ac~tal-e dtc-thyle ~aturé d'acid~ chlorhydrique et laisae cri~talli~er au bain de glace.
.. ~ . . .
On ~iltre et ri~ce ~ l'acétate dtéthyle. On ob-tient 19.2 g de chlorhydrate que l'onlpurifie par chaud et ~roid dan~
l'~thanol au re~lux, On recueille 12 g de chlorhydrate de 1-méthyl 3-(4t-pipérid~l) indole sous forme de cristau~ incolores fondant ~ 26~C.
An~l,y~e : C1 4H1 gClN2 ~alculé : C% 67~05 H~ 7,63 N7~o 11~17 Cl~o 14~14 ~rouve : Ç6.9 7.4 11.1 14,2 E8~
On dissout 10 g de 5 méthoxy 3-(4'-pipéridyl) indole dan~ 100 cm3 de méthanol. On glace, ajoute 30 cm~ d'acétate d'éthyle saturé d'acide chlorhydrique pui9~ lentement, 100 cm3 d'ac~tate d'ethyle e-t lai~se cristalliser au bain de glace. 0 ~iltre et rince à l'acétate d'éthyle. On obtient 11 g de chlorhydrate que l'on purifie par chaud et froid dan~ l'i5thanol au reflu~. On recueille 7.5 g de chlorhydrate de 5-~étho~y 3-(4'-pip~ridyl) indole 90us forme de cri~taux incolor~s fondant ~ 217C, ~9~ Q C14~19ClN2 o Calculé : 63.03 H% 7.18 al% 13.29 N% 10.50 '~rouv~ : 62,9 7.1 13.1 10.3 m~ L ~ 7 indole On di~out 1293 g de 6-mé-thox~ 2-méthyl ~-~4'-pipéridyl) -lndole dans 200 cm3 d'éthanol, On glace, ajoute sou~ agi-tation et en maintenant la temp~rature inférieure ~ 10C, une solution ~thanolique d'aciae chlorhydrique jusqu'à obtention de pH 1~ On concentre sous viAe et lai~se cri~talliser au réfrig~rateur.
On filtre, rince a l'éthanol et ~che sous vide. On obtient 12 g de chlorh~drate que l'on purifie par chaud et froid . . .
. .
dan~ l'ethanol aU re~lux. 0~ recueille 1.2 g de chlorhydrate de 6~-méthoxy 2 méthyl 3-(4'~piperia~l) indole ~OU9 forme de cri~-taux beige fondant ~ 252C.
Anal,yse : C15H21ClN20 Ca~culé : C% 64.16 H% 7.54 Cl% 12.63 N~ 9 98 ~rouv~ : 64 0 7.~ 12.5 9.9 - -E3~ le 5 : ~
On dissout 907 g de 6-méthoxy 3-(4'-pipéridyl) indole ~-dan~ 60 cm3 d'i~opropanol ~ chaud. On ajoute 15 cm~ d'une solution d'isopropanol saturé d'acide chlorhydriqueO
On reais~out ~ chaud, filtre et concentre. On lais~e refroidir9 glaceg e~ore9 lave à l'i~opropanol et ~ac~e ~ou~ vide.
On recueille 9.55 g de chlorhydrate de 6~merthoxy 3~(4'-pipéridyl) indole ~ou~ forme de cristauæ incolores ~ondant ~ 21~C.
Anal~se : C H ClN O
Calculé : C% 63,03 H% 7,18 Cl~ 13,29 N% 10,5 ~rouvé : 63~1 7,3 13,5 10,3 Exemple~ de compo~ition~ pharm~aceutique~
1/ On a prép~ré des comprimé~ répondant à la ~ormule :
~ Chlorhydrate du 3-(4'-pipéridyl) indole ...... ,,.,,. 25 ~g ;
- Excipient q.~O pour un comprimé termin~ à........ ~. 200-~g .
(D~tail de l'excipient : lactose, amidon, t~lo, stéarate de magné~ium)~
R _ ~ (I) Rl 2 dans laquelle R représente un atome d'hydrogane ou un radical alcoxy renfermant au plus 5 atomes de carbone, Rl et R2 iden- ~ .. .
tiques ou differents, representent un atome d'hydrog~ne ou un radical alcoyle re~ermant:au plus 5 atomes de carbone, ou l'un au moins de leurs sels d'addition avec les acides mineraux . .
ou organiques pharmaceutiquement acceptables, en association avec un excipient pharmaceutique.
. .
Dans la formule I et dans ce qui suit, le terme :
radical alcoxy renferman-t au plus 5 atomes de carbone designe par exemple un radical méthoxy, éthoxy, propoxy; le terme radical alcoyle renfermant au pLus 5 atomes de carbone désigne par exemple un radical méthyle, ethyle, propyle, isopropyle ; ;
ou butyle.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent 8tre, par exemple, les.sels Eormés avec les acides bromhyd.rique, iodh~dri~ue, nitrique, SU L~u.rique, phosphorique, acétic~ue, ~ormique, benzo~que, malé~que, Eumari- .. .
que, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, :~
aspart.i.que, alca}les~Lfolliques, arylsul:eon.iques et notammen-t ~'acide chlorhydrique.
: .
Dans les compositions pharmaceutiques décrites .~.
précédemment, on peut utiliser les derives du piperidyl-indole .~ .
- - - :: . , ~ ,. .. . . . . .
lU~0~7~i~
de formule 1 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou ull radica.l. méthoxy,Rl et R2, identiques ou différents, -elleselltel)t Ull atollle d'l-lydroyène ou un ra(lical methyle.
Parmi les sels d'addition des derives du piperidyl-indole de formule I, telle que définie ci-dessus, avec les acides mineraux ou organiques pl~armaceutiquement acceptables, on retient plus particulièrement les - -chlorhydrates e~ notammen-t ceux décrits dans les e emples I~e~ dérivés du pipéridyl--indole répondant a la formule I
et leur~ sel~ po~èdènt de tr~s intére3santes propriétés pharma- :`
cologiques ils sont doué~ notal~ment de remarquables propriétés sntidépressives~ ant-lparkinsoniennes et antiémétiques.
En rai~on de ces propriétés, ces dérivés, ain~qi que leurs ~els d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables~ peuvent etre employ~s comme médicaments, par exemple~ ~
dan~ le traitement des trouble~ psychiques, des -troubles du ~ ~ `
~0 comportement, de~ troubles caractériels, ainsi que dans le traitement des états akinétiques.
~ a dose usuelle 9 variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'af~ection en cause peut etre, par exemple, de 5 mg à 500 mg par jour, par voie orale chez l'homme. `
~es dérivés répondant à la ~ormule L et leurs sels ~:
d'addi-tion avec le8 acide~ pharmaceutiquement acceptables peuvent ~tr~ inoorpore~s dans des composition~ pharmaceutiques de~tinées à
la voie digestive ou parentérale -, aes compositions pharmaceutiques peuvent 8tre, par exemple, solidas ou liquides et se présenter sou~ les ~ormes pharmaceutiques couramment utili~ée9 en médecine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéi~ié~, les g~lule~, les i~
granulés, les suppoqitoires, les pr~parations injectables; elle~
eont pr~par~ elon les m~thode3 usuelle~. ~e ou le9 princlpes acti~ peuvent y ê-tre incorporés à des e~cipients habituellement employé~ dan~ ces compo~itions pharmaceutiques, tels que le talc, la gol~me arabique, le lactose~ l'amidon, le stearate de magnésiu~, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corp~ gras d'origine animale ou végétale, les dérivés para~finiques, le~
glycol~S les clivers agent~ mouillant~, di~per~ant~ ou emulsi~iant~, les conservateur~.
aertain~ d~ri~es du piperidyl-i~dole répondant ~ la ~2- :
~ 3766 formule I peuvent être préparés comme indiqué dans le brevet belge No. 802.912.
D ' autres sont decrits dans la litterature.
Le procédé de préparation des sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des dérivés du pipé-ridyl-indole de formule I définie ci-dessus est caractéris~
en ce que l'on fait réagir en proportions sensiblement stoechiométriques, un acide minéral ou organique avec lesdits dérivés.
~e procédé de préparation des chlorhydrates des dérivés du pipéridyl-indole de formule I telle que définie ci-dessus est décrit dans les exemples de la présente demande.
Les exemples suivants illustrent l'invention -sans toutefois la limiter.
Exemple l : Chlorhydrate du 3-(4'-piperidyl) indole On met en suspension 12 g de 3-(4' pipéridyl) indole dans 70 cm3 de méthanol. On refroidit le mélange par un bain d'eau glacée et ajoute lentement une solution méthanolique saturée d'acide chlorhydrique jusqu'à pH l (soit 20 cm3). On laisse cristalliser 30 minutes à 0C, filtre, rince au methanol et sèche sous vide. On recueille 12.5 g de chlorhydrate brut /-que l'on dissout dans 160 cm3 de methanol au reflux.
On concentre jusqu'à environ 100 cm3, laisse cris-talliser 3 heures a tempera~ure ambiante et une heure à 0.
On Eiltre, rince au methanol et sèche 90US vide. On recueille 8.4 g de chlorhydrate du 3-(4'-piperidyl) indole sous forme d'un produit crème fondant à 228C.
~na]~se C13llL7ClN2 CalcuLé : C% 65.9S H% 7.Z4 N% 11.83 Cl% 14.98 Trouvé : 65.9 7.3 11.7 15.0 Exemple 2 : Chlorhydrate de l-méthyl 3-(4'-piperidyl) indole On dissou-t 26 g de l-methyl 3-(4'-piperidyl) indole dans 210 cm3 d'acetate d'ethyle. On glace, ajoute sous agitation 30 r~ - 3 -, 9 7 ~
cm3 d'ac~tal-e dtc-thyle ~aturé d'acid~ chlorhydrique et laisae cri~talli~er au bain de glace.
.. ~ . . .
On ~iltre et ri~ce ~ l'acétate dtéthyle. On ob-tient 19.2 g de chlorhydrate que l'onlpurifie par chaud et ~roid dan~
l'~thanol au re~lux, On recueille 12 g de chlorhydrate de 1-méthyl 3-(4t-pipérid~l) indole sous forme de cristau~ incolores fondant ~ 26~C.
An~l,y~e : C1 4H1 gClN2 ~alculé : C% 67~05 H~ 7,63 N7~o 11~17 Cl~o 14~14 ~rouve : Ç6.9 7.4 11.1 14,2 E8~
On dissout 10 g de 5 méthoxy 3-(4'-pipéridyl) indole dan~ 100 cm3 de méthanol. On glace, ajoute 30 cm~ d'acétate d'éthyle saturé d'acide chlorhydrique pui9~ lentement, 100 cm3 d'ac~tate d'ethyle e-t lai~se cristalliser au bain de glace. 0 ~iltre et rince à l'acétate d'éthyle. On obtient 11 g de chlorhydrate que l'on purifie par chaud et froid dan~ l'i5thanol au reflu~. On recueille 7.5 g de chlorhydrate de 5-~étho~y 3-(4'-pip~ridyl) indole 90us forme de cri~taux incolor~s fondant ~ 217C, ~9~ Q C14~19ClN2 o Calculé : 63.03 H% 7.18 al% 13.29 N% 10.50 '~rouv~ : 62,9 7.1 13.1 10.3 m~ L ~ 7 indole On di~out 1293 g de 6-mé-thox~ 2-méthyl ~-~4'-pipéridyl) -lndole dans 200 cm3 d'éthanol, On glace, ajoute sou~ agi-tation et en maintenant la temp~rature inférieure ~ 10C, une solution ~thanolique d'aciae chlorhydrique jusqu'à obtention de pH 1~ On concentre sous viAe et lai~se cri~talliser au réfrig~rateur.
On filtre, rince a l'éthanol et ~che sous vide. On obtient 12 g de chlorh~drate que l'on purifie par chaud et froid . . .
. .
dan~ l'ethanol aU re~lux. 0~ recueille 1.2 g de chlorhydrate de 6~-méthoxy 2 méthyl 3-(4'~piperia~l) indole ~OU9 forme de cri~-taux beige fondant ~ 252C.
Anal,yse : C15H21ClN20 Ca~culé : C% 64.16 H% 7.54 Cl% 12.63 N~ 9 98 ~rouv~ : 64 0 7.~ 12.5 9.9 - -E3~ le 5 : ~
On dissout 907 g de 6-méthoxy 3-(4'-pipéridyl) indole ~-dan~ 60 cm3 d'i~opropanol ~ chaud. On ajoute 15 cm~ d'une solution d'isopropanol saturé d'acide chlorhydriqueO
On reais~out ~ chaud, filtre et concentre. On lais~e refroidir9 glaceg e~ore9 lave à l'i~opropanol et ~ac~e ~ou~ vide.
On recueille 9.55 g de chlorhydrate de 6~merthoxy 3~(4'-pipéridyl) indole ~ou~ forme de cristauæ incolores ~ondant ~ 21~C.
Anal~se : C H ClN O
Calculé : C% 63,03 H% 7,18 Cl~ 13,29 N% 10,5 ~rouvé : 63~1 7,3 13,5 10,3 Exemple~ de compo~ition~ pharm~aceutique~
1/ On a prép~ré des comprimé~ répondant à la ~ormule :
~ Chlorhydrate du 3-(4'-pipéridyl) indole ...... ,,.,,. 25 ~g ;
- Excipient q.~O pour un comprimé termin~ à........ ~. 200-~g .
(D~tail de l'excipient : lactose, amidon, t~lo, stéarate de magné~ium)~
2/ On a pr~paré de~ comprimé~ répond~nt ~ la ~rmule :
- 6-méthoxy 2-mé-thyl 3-(~'-plp~ri.d.yl) indole 0....... 25 mg ;
- Excipient q.s. pour un comprimé terminé ~............. 200 mg .
(Dé~ail de l'excipi.ent : lacto~e~ amidon, talc~ stéarate de magn~ium),
- 6-méthoxy 2-mé-thyl 3-(~'-plp~ri.d.yl) indole 0....... 25 mg ;
- Excipient q.s. pour un comprimé terminé ~............. 200 mg .
(Dé~ail de l'excipi.ent : lacto~e~ amidon, talc~ stéarate de magn~ium),
3/ On a préparé un ~oluté injectable de formule :
- Chlorhydrate du 3-(4'-pipcridyl) indole .............. 25 mg ;
- Excipient aqueux ~t~rile q.~.p~ .~....... ,,........... 2 ml .
~5--9 ~ ~ ~
~/ On a préparé de~ comprimés répondant ~ la formule :
- Chlorhydrate de 1 méthyl 3-(~9-pipéridyl) indole 25 mg ;
- Excipient q, 3, pour un c03nprimé terminé à ,.,~,,, 200 mg , (Détail de l'excipient : lactoxe, amldon, talcg ~t~arate de magnésium), .:
5/ Ona préparé un soluté injectable répondant à la fromule :
Chlorhydrate de 5-méthoxy 3-(4'-pipéridgl) indole 25 mg ;
- Excipient a~ueux stérile q,s,p, ,,,,,.,0,~.,,,,, 2 ml .
6/ On ~ préparé de~ comprimés répondant ~ la fro~ule :
_ Chlorhydrate de 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4'-pipéridyl) indole ,,.,..,,,,,,.,.,,,,,,,,,..,.,,,,,,.,,,,,.,, 25 mg`, ~ Excipient q,~, pour un comprimé terminé à,,,,,,,,. 200 mg , (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium).
Etude ~harm-colop,~gLue On a étudié plu~ partiouliarement l'activité du chlorhydrate du 3-(4.' pipéridyl) indole (composé ~), du 6-méthoxy 2-m~thyl 3-(4'-pipéridyl) indole (cQmposé B), du chlorhydra-te du 1-m~thyl 3-(4' pipéridyl) indole (composé C), du chlorhydrate du 5-méthoxy 3-(4'-pipéridyl) indole (composé D)9 du chlorhydrate du 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4'-pipéridyl) indole (compose E), 1/ ~est ~ ot~n lali~ation de ~ amphétamine ~
~ e~ e3~ai~ ~ont r~ali~ ur de~ lo-t~ de 5 rat~ m~les de 150 ~ 180 g, ahaque animal e~t plac~ lndivlduellement dan~
une cage grillagée (29 x 25 x 17 cm) contenant quclques débris de frisure de bois, Un d~lai d'ulle heure e~-t observé entre l'administration : -du compo~é étudié et l'in~ection de 5 mg/kg de ~ulfate de dexamphétamine.
~e comportement ae~ animaux e~t noté ensuite toutes le9 :~
1/2 heure~ pendant 5 heure~ avec la cotati.on préconi~ée par I-IAI.~I',VE~:C et Coll, (Brit, J, Pharmacol, 19649 23, 330 350)0 , , ~ :. ~ , . , - , . .
~...... .
1(?89 7 ~ ~
I~animal e~-t endormi ~O)j il est éveille mais in~obile (1)t il tourne dans la cage ( 2 ) 9 il en reni~le le couvercle ( ~ ) 9 .; ,-il en lèche les parois ~4), il touohe les copeau~ ou les barreau~
de la cage avec le~ dents (5), il mord les copeaux ou le~ bar-reaux de la cage (6).
Ltin-tensité des stéréotypies est exprimée ~OU9 la ~orme d'un score compri~ entre 0 et 30 corre~pondant ~ la somme des valeurs obtenues sur les 5 rats d'un lot à chaque temps. ~a so~me des score~ relevés en 5 heures est calculée.
~es composés sont administrés par voie intrapéritonéale.
~es composés A) C, D et ~ sont mis en s~lution aqueuse9~1e composé B en ~uspension aqueu~e.
~a aose des composés qui augmente d'environ 100~o la ~omme des score~ en 5 heure~ est de 20 mg/kg pour le compo~ A~
de 5 mg/kg pour le compos~ upérieure à 20 mg~kg pour le compo~ a, égale à environ 1 mg/kg pour le compos~ D et égale environ 5 mg/kg pour le composé E, 2/ ~ e ~ hlor-~ zine :
~es es~is sont réalisés sur des lots de 5 ~ats mâles de 100 g. environ~
~e~ compos~ étuaiés sont administr~ par voie intra--péritonéale ou par voie orale, ~imultan~ment aveo un~ do9e de 15 mg/kg de prochlorpcmazine par vole intrap~ritoneale~
~a cataleqsie est appréciée toutes les heure~ pendant 7 heures ~uivant la test de croisement des pattes homolatérales (BOI~SIER~` SIMON~ ~h~rapie, 1963, 18, 1257-1277) avec la ootation suivante :
~'animal re~use le croisement des patte~ an-térieures avec les patte~ postér-ieure~ homolatérale3 (O), il accepte le croi~ement recherché seulement d'un coté (0.5), il accepte le crol~ement de~ deu~ c8tés (1).
7~ :
Les composés A, C et ~ sont mis en solution aqueuse.
Le composé A s'oppose à la catalepsie induite par le pro-chlorpemazine dès la dase de ~5 mg/kg par voie intrapérito- .
néale et dès la d~se de 2 mg/kg par vaie orale.
Le composé C s'oppose à la catalepsie induite par la pro- .. -chlorpemazi.ne dès la dose de 10 mg/kg par voie intrapér.ito-néale. Le composé D s'oppose à la catalepsie induite par la pro-chlorpemazine dès la dose de 2 mg/kg par voie intrapéritonéale.
3/ Activité antiémétique:. ..
L'antagonisme vis-à-vis des vomissements provoqués par l'apomorphine est étudié chez le chien (CHEN et ENSOR J. Pharmac.
Exp. Therap. 1959, ~3. 24$-250). :.
Le nombre de vomissements provoqués par une injection sous-c.utanée de 0.1 mg/kg de c~llorh~drate d'apomorphine est déterminé
sur chaque animal 8 jours avant l'essai. ; .
Le composé ét~die, m.is en solution aqueuse, est administré
par voie sous-cutanee à des doses variables une demi-heure avant le chlorhydrate d'apomorphine. . .
Le composé A.antagonise les vomissements provoqués par .
l'apomorphine à partir de la.dose de 0.5 mg/kg par voie sous- :
cutanée.
~/ _tude de la toxicité ai~u8: ..
.
La toxicité aigu~ est déterminée sur des lot~ de dix souris pesant 20 g environ auxquelles on administre par voie intra-péritonéale et par voie oral.e des doses croissantes du composé :.
étudié.
La mortalité est relevée 48 heures après l'administration du composé.
Les doses-létales 50 ~DL50) du composé A par les voies intrapéritonéales et orales sont respectivement de 95 et de 200 mg/kg.
-- 8 -- .
.
)7f~/~
Les dosqs létales 50 (~L5~) des composés C, ~ et E~
administrés par voie intrapéritonéale, sont respectivement de 60 mg/kg, 100 mg/kg et 95 mg/kg,
- Chlorhydrate du 3-(4'-pipcridyl) indole .............. 25 mg ;
- Excipient aqueux ~t~rile q.~.p~ .~....... ,,........... 2 ml .
~5--9 ~ ~ ~
~/ On a préparé de~ comprimés répondant ~ la formule :
- Chlorhydrate de 1 méthyl 3-(~9-pipéridyl) indole 25 mg ;
- Excipient q, 3, pour un c03nprimé terminé à ,.,~,,, 200 mg , (Détail de l'excipient : lactoxe, amldon, talcg ~t~arate de magnésium), .:
5/ Ona préparé un soluté injectable répondant à la fromule :
Chlorhydrate de 5-méthoxy 3-(4'-pipéridgl) indole 25 mg ;
- Excipient a~ueux stérile q,s,p, ,,,,,.,0,~.,,,,, 2 ml .
6/ On ~ préparé de~ comprimés répondant ~ la fro~ule :
_ Chlorhydrate de 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4'-pipéridyl) indole ,,.,..,,,,,,.,.,,,,,,,,,..,.,,,,,,.,,,,,.,, 25 mg`, ~ Excipient q,~, pour un comprimé terminé à,,,,,,,,. 200 mg , (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium).
Etude ~harm-colop,~gLue On a étudié plu~ partiouliarement l'activité du chlorhydrate du 3-(4.' pipéridyl) indole (composé ~), du 6-méthoxy 2-m~thyl 3-(4'-pipéridyl) indole (cQmposé B), du chlorhydra-te du 1-m~thyl 3-(4' pipéridyl) indole (composé C), du chlorhydrate du 5-méthoxy 3-(4'-pipéridyl) indole (composé D)9 du chlorhydrate du 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4'-pipéridyl) indole (compose E), 1/ ~est ~ ot~n lali~ation de ~ amphétamine ~
~ e~ e3~ai~ ~ont r~ali~ ur de~ lo-t~ de 5 rat~ m~les de 150 ~ 180 g, ahaque animal e~t plac~ lndivlduellement dan~
une cage grillagée (29 x 25 x 17 cm) contenant quclques débris de frisure de bois, Un d~lai d'ulle heure e~-t observé entre l'administration : -du compo~é étudié et l'in~ection de 5 mg/kg de ~ulfate de dexamphétamine.
~e comportement ae~ animaux e~t noté ensuite toutes le9 :~
1/2 heure~ pendant 5 heure~ avec la cotati.on préconi~ée par I-IAI.~I',VE~:C et Coll, (Brit, J, Pharmacol, 19649 23, 330 350)0 , , ~ :. ~ , . , - , . .
~...... .
1(?89 7 ~ ~
I~animal e~-t endormi ~O)j il est éveille mais in~obile (1)t il tourne dans la cage ( 2 ) 9 il en reni~le le couvercle ( ~ ) 9 .; ,-il en lèche les parois ~4), il touohe les copeau~ ou les barreau~
de la cage avec le~ dents (5), il mord les copeaux ou le~ bar-reaux de la cage (6).
Ltin-tensité des stéréotypies est exprimée ~OU9 la ~orme d'un score compri~ entre 0 et 30 corre~pondant ~ la somme des valeurs obtenues sur les 5 rats d'un lot à chaque temps. ~a so~me des score~ relevés en 5 heures est calculée.
~es composés sont administrés par voie intrapéritonéale.
~es composés A) C, D et ~ sont mis en s~lution aqueuse9~1e composé B en ~uspension aqueu~e.
~a aose des composés qui augmente d'environ 100~o la ~omme des score~ en 5 heure~ est de 20 mg/kg pour le compo~ A~
de 5 mg/kg pour le compos~ upérieure à 20 mg~kg pour le compo~ a, égale à environ 1 mg/kg pour le compos~ D et égale environ 5 mg/kg pour le composé E, 2/ ~ e ~ hlor-~ zine :
~es es~is sont réalisés sur des lots de 5 ~ats mâles de 100 g. environ~
~e~ compos~ étuaiés sont administr~ par voie intra--péritonéale ou par voie orale, ~imultan~ment aveo un~ do9e de 15 mg/kg de prochlorpcmazine par vole intrap~ritoneale~
~a cataleqsie est appréciée toutes les heure~ pendant 7 heures ~uivant la test de croisement des pattes homolatérales (BOI~SIER~` SIMON~ ~h~rapie, 1963, 18, 1257-1277) avec la ootation suivante :
~'animal re~use le croisement des patte~ an-térieures avec les patte~ postér-ieure~ homolatérale3 (O), il accepte le croi~ement recherché seulement d'un coté (0.5), il accepte le crol~ement de~ deu~ c8tés (1).
7~ :
Les composés A, C et ~ sont mis en solution aqueuse.
Le composé A s'oppose à la catalepsie induite par le pro-chlorpemazine dès la dase de ~5 mg/kg par voie intrapérito- .
néale et dès la d~se de 2 mg/kg par vaie orale.
Le composé C s'oppose à la catalepsie induite par la pro- .. -chlorpemazi.ne dès la dose de 10 mg/kg par voie intrapér.ito-néale. Le composé D s'oppose à la catalepsie induite par la pro-chlorpemazine dès la dose de 2 mg/kg par voie intrapéritonéale.
3/ Activité antiémétique:. ..
L'antagonisme vis-à-vis des vomissements provoqués par l'apomorphine est étudié chez le chien (CHEN et ENSOR J. Pharmac.
Exp. Therap. 1959, ~3. 24$-250). :.
Le nombre de vomissements provoqués par une injection sous-c.utanée de 0.1 mg/kg de c~llorh~drate d'apomorphine est déterminé
sur chaque animal 8 jours avant l'essai. ; .
Le composé ét~die, m.is en solution aqueuse, est administré
par voie sous-cutanee à des doses variables une demi-heure avant le chlorhydrate d'apomorphine. . .
Le composé A.antagonise les vomissements provoqués par .
l'apomorphine à partir de la.dose de 0.5 mg/kg par voie sous- :
cutanée.
~/ _tude de la toxicité ai~u8: ..
.
La toxicité aigu~ est déterminée sur des lot~ de dix souris pesant 20 g environ auxquelles on administre par voie intra-péritonéale et par voie oral.e des doses croissantes du composé :.
étudié.
La mortalité est relevée 48 heures après l'administration du composé.
Les doses-létales 50 ~DL50) du composé A par les voies intrapéritonéales et orales sont respectivement de 95 et de 200 mg/kg.
-- 8 -- .
.
)7f~/~
Les dosqs létales 50 (~L5~) des composés C, ~ et E~
administrés par voie intrapéritonéale, sont respectivement de 60 mg/kg, 100 mg/kg et 95 mg/kg,
Claims (3)
1. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des dérivés du pipéridyl-indole de formule I:
(I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy renfermant au plus 5 atomes de carbone, R1 et R2, iden-tiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle rendermant au plus 5 atomes de carbone, ou l'un au moins de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, en association avec un excipient pharmaceutique.
(I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy renfermant au plus 5 atomes de carbone, R1 et R2, iden-tiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle rendermant au plus 5 atomes de carbone, ou l'un au moins de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, en association avec un excipient pharmaceutique.
2. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1, caractérisées en ce que dans la formule I, R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy, R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
3. Composition pharmaceutiques selon la revendication 1, caractérisées en ce que le principe actif est constitué par le 3-(4'-pipéridyl) indole ou le chlorhydrate correspondant.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7440233A FR2293931A1 (fr) | 1974-12-09 | 1974-12-09 | Application a titre de medicaments de derives du piperidyl-indole |
| FR7440233 | 1974-12-09 | ||
| FR7532483 | 1975-10-23 | ||
| FR7532483A FR2328468A2 (fr) | 1975-10-23 | 1975-10-23 | Application a titre de medicaments de derives du piperidyl-indole |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA1089766A true CA1089766A (fr) | 1980-11-18 |
Family
ID=26218630
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA240,857A Expired CA1089766A (fr) | 1974-12-09 | 1975-12-01 | Application comme medicaments de derives du piperidyl- indole |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3993764A (fr) |
| JP (1) | JPS5186475A (fr) |
| AU (1) | AU498955B2 (fr) |
| CA (1) | CA1089766A (fr) |
| CH (1) | CH605915A5 (fr) |
| DE (1) | DE2552869C2 (fr) |
| DK (1) | DK139580B (fr) |
| ES (1) | ES442910A1 (fr) |
| GB (2) | GB1529329A (fr) |
| IE (1) | IE42618B1 (fr) |
| IL (1) | IL48508A (fr) |
| LU (1) | LU73947A1 (fr) |
| MX (1) | MX3046E (fr) |
| NL (1) | NL7514255A (fr) |
| SE (1) | SE408422B (fr) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2362628A1 (fr) * | 1976-08-26 | 1978-03-24 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du piperidyl-indole et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments |
| FR2421899A1 (fr) * | 1978-01-16 | 1979-11-02 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du tetrahydropyridinyl-indole et leurs sels, le procede de preparation et l'application a titre de medicaments de ces nouveaux produits |
| FR2444678A2 (fr) * | 1978-12-22 | 1980-07-18 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de derives du piperidyl-indole et de leurs sels |
| FR2460947A1 (fr) * | 1979-07-13 | 1981-01-30 | Roussel Uclaf | Nouveau derives n-substitues du tetrahydropyridinyl-indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
| SE8004129L (sv) * | 1979-07-13 | 1981-01-14 | Roussel Uclaf | Nya tetrahydropyridin-4-yl-indolderivat samt salter derav, framstellning och anvendning derav sasom lekemedel samt kompositioner innehallande dessa foreningar |
| IE58370B1 (en) * | 1985-04-10 | 1993-09-08 | Lundbeck & Co As H | Indole derivatives |
| US4742057A (en) * | 1985-12-05 | 1988-05-03 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Antiallergic thiazole compounds |
| DK733788A (da) * | 1988-01-14 | 1989-07-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Indolylpiperidinderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf |
| MX19185A (es) * | 1989-01-20 | 1993-12-01 | Pfizer | Procedimiento para preparar 3-(1,2,5,6-tretrahidropiridil)-pirrolopiridinas. |
| US5643784A (en) * | 1990-12-04 | 1997-07-01 | H, Lundbeck A/S | Indan derivatives |
| DK36291D0 (da) * | 1991-03-01 | 1991-03-01 | Lundbeck & Co As H | Anvendelse af piperidylsubstituerede indolderivater til behandling af kognitive lidelser |
| NZ243065A (en) * | 1991-06-13 | 1995-07-26 | Lundbeck & Co As H | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2193584B1 (fr) * | 1972-07-28 | 1975-08-08 | Roussel Uclaf |
-
1975
- 1975-11-20 IL IL48508A patent/IL48508A/xx unknown
- 1975-11-24 ES ES442910A patent/ES442910A1/es not_active Expired
- 1975-11-25 DE DE2552869A patent/DE2552869C2/de not_active Expired
- 1975-11-27 SE SE7513391A patent/SE408422B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-28 US US05/636,098 patent/US3993764A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-12-01 CA CA240,857A patent/CA1089766A/fr not_active Expired
- 1975-12-01 GB GB49210/75A patent/GB1529329A/en not_active Expired
- 1975-12-01 GB GB2344/78A patent/GB1529330A/en not_active Expired
- 1975-12-02 MX MX004196U patent/MX3046E/es unknown
- 1975-12-02 AU AU87173/75A patent/AU498955B2/en not_active Expired
- 1975-12-08 LU LU73947A patent/LU73947A1/xx unknown
- 1975-12-08 CH CH1594675A patent/CH605915A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-08 DK DK553175AA patent/DK139580B/da unknown
- 1975-12-08 JP JP50145182A patent/JPS5186475A/ja active Pending
- 1975-12-08 NL NL7514255A patent/NL7514255A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-12-09 IE IE2675/75A patent/IE42618B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1529329A (en) | 1978-10-18 |
| SE7513391L (sv) | 1976-06-10 |
| MX3046E (es) | 1980-03-04 |
| DK553175A (fr) | 1976-06-10 |
| IE42618L (en) | 1976-06-09 |
| CH605915A5 (fr) | 1978-10-13 |
| AU498955B2 (en) | 1979-03-29 |
| IL48508A0 (en) | 1976-01-30 |
| IE42618B1 (en) | 1980-09-10 |
| GB1529330A (en) | 1978-10-18 |
| AU8717375A (en) | 1977-06-09 |
| US3993764A (en) | 1976-11-23 |
| DK139580B (da) | 1979-03-12 |
| SE408422B (sv) | 1979-06-11 |
| NL7514255A (nl) | 1976-06-11 |
| IL48508A (en) | 1979-10-31 |
| JPS5186475A (fr) | 1976-07-29 |
| DK139580C (fr) | 1979-08-27 |
| ES442910A1 (es) | 1979-05-01 |
| LU73947A1 (fr) | 1976-11-11 |
| DE2552869A1 (de) | 1976-06-10 |
| DE2552869C2 (de) | 1981-09-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1103676A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives du piperidyl-indole et leurs sels | |
| EP0003199B1 (fr) | Nouveaux dérivés du tétrahydro pyridinyl indole et leurs sels, le procédé de préparation, l'application à titre de médicaments de ces nouveaux produits et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| CA1089766A (fr) | Application comme medicaments de derives du piperidyl- indole | |
| CS208664B2 (en) | Method of making the new r,s-n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1-alkyl-3-/4-substituted phenyl/propylamines | |
| CH639653A5 (fr) | Aminothiazoles et composition pharmaceutique les contenant. | |
| EP0012639B1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'acide 3-quinoléine carboxylique, leur procédé de préparation, leur application comme médicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| CA1087192A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de la m- trifluoromethyl-phenyl piperidine et leurs sels | |
| EP0022705B1 (fr) | Nouveaux dérivés du tétrahydropyridinyl-indole et leurs sels, leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant | |
| FR2488891A1 (fr) | Nouveaux derives du 4h-1,2,4-triazole, leur procede de preparation et leur application comme medicament | |
| CA2112866C (fr) | Nouveaux derives 2-cyano 3-hydroxy propenamides, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| CA1128946A (fr) | Procede de preparation de derives du piperidyl-indole | |
| CA1081222A (fr) | Procede de preparation de nouvelles benzazepines et leurs sels | |
| FR2465710A1 (fr) | Nouveaux amino-2 benzoyl-3 phenylacetamides et leurs homologues cycliques utiles comme medicaments et compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant | |
| CH449652A (fr) | Procédé de préparation de nouvelles hydroxydiamines | |
| CA1146559A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives du tetrahydropyridin-4-yl indole et de leurs sels | |
| EP0003200B1 (fr) | Dérivés du tétrahydro pyridinyl-indole et leurs sels, pour leur utilisation dans une méthode de traitement thérapeutique du corps humain ou animal, et compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0001947B1 (fr) | Dérivés de l'amino-2 thiazoline, procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| FR2559771A1 (fr) | Derives de la 3-pyrrolidinopropiophenone et procede pour leur preparation | |
| FR2462420A1 (fr) | Esters o-alcoxycarbonyl-phenyliques d'un acide anthranilique, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| CA1115276A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de l'acide 2/(4-quinoleinyl) amino/ 5-fluorobenzoique | |
| CA1105022A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de la benzophenone | |
| FR2649981A1 (fr) | Derives de dihydropyrimidothiazine, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| FR2528835A1 (fr) | Nouvelles piperidinoguanidines substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| US3502687A (en) | Dioxinopiperidines | |
| EP0022737B1 (fr) | Imines dérivées de l'amino-5 benzodioxole-1,3 utiles comme médicaments et leur préparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MKEX | Expiry |