FR2528835A1 - Nouvelles piperidinoguanidines substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant - Google Patents
Nouvelles piperidinoguanidines substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant Download PDFInfo
- Publication number
- FR2528835A1 FR2528835A1 FR8210515A FR8210515A FR2528835A1 FR 2528835 A1 FR2528835 A1 FR 2528835A1 FR 8210515 A FR8210515 A FR 8210515A FR 8210515 A FR8210515 A FR 8210515A FR 2528835 A1 FR2528835 A1 FR 2528835A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- piperidine
- carboxamido
- radical
- fluorophenyl
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 title description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 title 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 44
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 claims description 18
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 8
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 8
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- IKYUABIQARSVCE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylguanidine Chemical class NC(=N)NN1CCCCC1 IKYUABIQARSVCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 3
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 3
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical group CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 7
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 abstract description 4
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 abstract description 3
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 abstract description 2
- JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N Aldoclor Chemical class C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 abstract description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 abstract description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 abstract description 2
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 abstract description 2
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 abstract description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 abstract 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 abstract 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 abstract 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- ZUYSAUUUEOLKSH-UHFFFAOYSA-N 2-(piperidin-1-ylmethyl)guanidine Chemical compound N(C(=N)N)CN1CCCCC1 ZUYSAUUUEOLKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- NDVRKEKNSBMTAX-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O NDVRKEKNSBMTAX-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-LDWIPMOCSA-N (?)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@@H](C(O)=O)CC[C@@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-LDWIPMOCSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- CCODOIDFURPJTR-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;piperidine Chemical compound C1CCNCC1.OC(=O)\C=C\C(O)=O CCODOIDFURPJTR-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008642 3,4,5-trimethoxybenzoates Chemical class 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTXXTMOWISPQSJ-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluorobutan-2-one Chemical compound CC(=O)CC(F)(F)F BTXXTMOWISPQSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- BQACOLQNOUYJCE-FYZZASKESA-N Abietic acid Natural products CC(C)C1=CC2=CC[C@]3(C)[C@](C)(CCC[C@@]3(C)C(=O)O)[C@H]2CC1 BQACOLQNOUYJCE-FYZZASKESA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJNXXOUKGLCSAO-UHFFFAOYSA-N C(#N)N(C(=N)NC1CCCCC1)CC1CCNCC1 Chemical compound C(#N)N(C(=N)NC1CCCCC1)CC1CCNCC1 JJNXXOUKGLCSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N dicyandiamide Chemical compound NC(N)=NC#N QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XTDRLNBNAYMGCW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxybenzenecarboperoxoate Chemical class COOC(=O)C1=CC=CC=C1O XTDRLNBNAYMGCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002814 niacins Chemical class 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000021962 pH elevation Effects 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-amine Chemical compound NC1CCNCC1 BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- LGYLYSXWSPPCQJ-UHFFFAOYSA-N pteridine-2,4,6-triamine Chemical compound N1=C(N)N=C(N)C2=NC(N)=CN=C21 LGYLYSXWSPPCQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004764 thiosulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
L'INVENTION SE RAPPORTE A DE NOUVELLES PIPERIDINOGUANIDINES SUBSTITUEES A L'AZOTE IMIDIQUE PAR UN RADICAL CARBOXAMIDE. ELLE A POUR OBJET DES PHENYLOXOALCOYL PIPERIDINOGUANIDINES DE FORMULE GENERALE I: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE X, X, R ET R SONT DES SUBSTITUANTS N EST EGAL A 1, 2 OU 3; ET N EST EGAL A 0 OU 1. L'INVENTION SE RAPPORTE EGALEMENT A L'EMPLOI DE CES COMPOSES OU DE LEURS SELS COMME PRINCIPE ACTIF DE MEDICAMENT NOTAMMENT POUR LE TRAITEMENT DES MALADIES VASCULAIRES.
Description
L'invention a pour objet de nouvelles pipéridinoguanidines substituées, leur procédé de prépration ainsi que les compositions pharnaceutiques en renfermant.
L'invention a plus particulièrement pour objet de nouvelles pipéridinoguanidines substituées à l'azote imidique par un radical corboxamide.
Elle a spécifiquement pour objet des(phényl oxo alcoyl) pipéridinoguanidines de formule générale I
dans laquelle X1 et X2, identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcoxy inférieur, un halogène ou un radical trifluorométhyle ou forment ensemble un reste alcoylène dioxy.
dans laquelle X1 et X2, identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcoxy inférieur, un halogène ou un radical trifluorométhyle ou forment ensemble un reste alcoylène dioxy.
R3 représente un radical alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur, un radical cycloalcoyle inférieur ou un radical hétérocyclanyle ayant 5, 6 ou 7 chaînons.
R4 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou le reste acyle d'un acide organique carboxylique
ou R3 et R4 forment ensemble le reste alcoylène d'un hétérocycle azoté pouvant comporter un autre hétéroatome.
ou R3 et R4 forment ensemble le reste alcoylène d'un hétérocycle azoté pouvant comporter un autre hétéroatome.
n est égal à 1, 2 ou 3
et n' est égal b O ou à 1
La formule générale I représente une des structures possibles des carboxamidoguanidines. En milieu acide l'un quelconque des azotes de la fonction guanidine peut être protoné. Il en résulte que les composés, selon l'invention, peuvent exister sous les deux formes tautomeres imino-carboxamidoamine et (amino-carboxamido) imine.
et n' est égal b O ou à 1
La formule générale I représente une des structures possibles des carboxamidoguanidines. En milieu acide l'un quelconque des azotes de la fonction guanidine peut être protoné. Il en résulte que les composés, selon l'invention, peuvent exister sous les deux formes tautomeres imino-carboxamidoamine et (amino-carboxamido) imine.
En autre, le groupe carboxamide peut se trouver d'un côté ou de l'autre du plan déterminé par la double liaison
C = N. Il on résulte une possibilité d'isomérie syn et anti.
C = N. Il on résulte une possibilité d'isomérie syn et anti.
Les formes tautomères et les formes isomeres font partie de l'invention,
L'invention se rapporte aussi aux sels d'addition avec un acide minéral ou organique, de préférence un acide thérapeutiquement compatible, d'un composé de formule générale I.
L'invention se rapporte aussi aux sels d'addition avec un acide minéral ou organique, de préférence un acide thérapeutiquement compatible, d'un composé de formule générale I.
L'invention se rapporte encore aux formes optiquement actives des composés de formule générale I ainsi qu'aux diasté réoisoméres des composés de formule générale I.
Parmi les sels d'addition des composés de formule générale I, on pourra citer plus particulièrement les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates, thiosulfates, les formiates, acétates, maléates fumarates, benzoates, dichloro 2,6 benzoates, citrates, tartrates, (méthoxy salicylates), 3, 4, 5 triméthoxy benzoates, les vanillates, les O-carbéthoxy syringoates, les naphtoates, les benzène sulfonates, les méthane sulfonates, les iséthionates, les nicotinates, les isonicotinates, les embonates et les glucose phosphates.
Lorsque R3 et R4 forment ensemble le reste alcoylène d'un hétérocycle azoté, ils peuvent former avec l'atome d'azote auxquels ils sont reliés, un reste pyrolidinyl, pipéridinyl, hexaméthylène imino, héptaméthylene imino ou lorsqu'ils incluent en outre un autre hétéroatome, un reste morpholinyl, tétrahydrothiazinyl, hexahydropyrimidinyl, hexahydropyrazinyl, pyrazolidinyl ou imidazolidinyl.
Ut radical acyle est dérivé d'un, acide organique carboxylique ayant de 1 à 12 atomes de Carbone, comne par exemple un acide olcoyl carboxylique, un acide arylcarboxylique, un acide aryldlcoyl carboxyliaue, un acide cycloalcoyl-carboxylique ou un' acide hétéroaryl carboxylique. On pourra citer à cet éoard un acétyle, un butyryle, un benzoyle, un 3, 4, 5 - triméthoxybenzoyle, un cyclopropylcarbonyle ou un nicotinoyle.
La signification des paramètres n et n' est importonte et joue un rôle significatif dans les propriétés phannacologiques des composés de formule générale I. L'intensité ou la durée d'action des composés, selon l'invention, peut être modulée en modifiant la longueur de la chaîne carbonée de l'une ou l'autre partie de la molécule.
Pour autant que l'invention soit concernée, un' radical alcoyle inférieur est une chaîne hydrocarbonée ayant de 7 à 6 atomes de Carbone,, en chatne droite ou ramifie, comne par exemple le méthyle, l'éthyle, l'isopropyle, le secbutyle, le terbutyle, le pentyle, le néopentyle et le n- hexyle.
Un radical alcoxy inférieur a de 1 à 6 atomes de
Carbone dans la chatne alcoyle qui peut être droite ou ramifiée comme un méthoxy,un éthoxy, un isopropoxy, un terbutoxy ou un pentyloxy.
Carbone dans la chatne alcoyle qui peut être droite ou ramifiée comme un méthoxy,un éthoxy, un isopropoxy, un terbutoxy ou un pentyloxy.
Pormi les composés de l'invention on citera plus porticulierement : - la 1-[(4- p.fluorophényl 4- oxobutyl)-1] 4-[(N-carboxamido N'
méthyl guanidinyl) méthyl] pipéridine - la 1-[(4- p.fluorophényl 4- oxobutyl)-1-] 4-[(N-carboxamido N'
allyl guanidinyl) méthyle pipéridine - la 1-[(4- p.fluorophényl 4- oxobutyl)-13 4-t(N-carboxamido N'
cyclo-propyl guanidinyl) méthyle pipéridine - la 1-r(4- p. fluorophényl 4-oxobutyl) I j
4-t(N-carboxamido N-cyclohexyl guanidinyl) méthyl) pipéridine - la 1-[(4- p. fluorophényl 4-oxobutylI)
4- (N-carboxamido N'-morpholinyl) méthyl] pipéridine et son
fumarate
Les composés, selon l'invention, se distinguent par leurs propriétés pharmacologiques intéressantes et notamment par leurs propriétés anti-hypertensives. Ils manifestent à hautes doses un léger effet dépresseur sur le système nerveux central.
méthyl guanidinyl) méthyl] pipéridine - la 1-[(4- p.fluorophényl 4- oxobutyl)-1-] 4-[(N-carboxamido N'
allyl guanidinyl) méthyle pipéridine - la 1-[(4- p.fluorophényl 4- oxobutyl)-13 4-t(N-carboxamido N'
cyclo-propyl guanidinyl) méthyle pipéridine - la 1-r(4- p. fluorophényl 4-oxobutyl) I j
4-t(N-carboxamido N-cyclohexyl guanidinyl) méthyl) pipéridine - la 1-[(4- p. fluorophényl 4-oxobutylI)
4- (N-carboxamido N'-morpholinyl) méthyl] pipéridine et son
fumarate
Les composés, selon l'invention, se distinguent par leurs propriétés pharmacologiques intéressantes et notamment par leurs propriétés anti-hypertensives. Ils manifestent à hautes doses un léger effet dépresseur sur le système nerveux central.
Ils ne sont pas vasodilatateurs périphériques. Ils n'influencent pas la diurèse.Du fait de leur haut niveau d'activité, les composés de formule générale I ou leurs sels d'addition trouvent un emploi en thérapeutique humaine ou animale comme principes actifs de médicaments destinés à combattre ou à réduire les effets de la maladie hypertensive, ou à traiter des affections vasculaires périphériques ou cérébrales,
A ces fins ils sont utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques destinées à l'administration par voie parentérale, buccale, rectale ou sublinguale.
A ces fins ils sont utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques destinées à l'administration par voie parentérale, buccale, rectale ou sublinguale.
Les compositions pharmaceutiques renferment, comme principe actif, au moins un composé de formule générale I ou un de ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique, en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte pharmaceutiquement acceptable.
On pourra citer comme formes d'administrations préférées les comprimés nus ou enrobés, les capsules, les gélules, les dragées, les comprimés à noyaux multiples, les gouttes, les solutions ou suspensions buvables ; les solutés ou suspensions injectables répartis en ampoules, en flacons multidoses ou en seringues auto-injectables ; les suppositoires ; les comprimés sublinguaux.
Les compositions pharmaceutiques, selon l'invention, peuvent, en outre, renfermer un ou d'autres principes actifs d'action similaire, complémentaire ou synergique, On pourra ainsi ajouter un diurétique du type thiazidique ou du type triaminoptéri- dine ; ou un agent beta bloqueur comne le propranolol, le pindolol ou l'aténolol.
La posologie journalière peut varier entre des limites larges en fonction de l'indication thérapeutique, de la voiè d'administrotion, du malade et de l'ancienneté de la maladie hypertensive. En règle générale, chez l'adulte la posologie s'échelonne entre 0,1 et 50 mg par prise et entre 0,1 et 150 mg par jour.
D'une manière préférée, les compositions pharmaceutiques, selon l'invention, renferment entre 0,1 et 20 mg par prise unitaire.
Les composés de formule générale I peuvent être préparés par un procédé qui consiste à soumettre un cétal de (4- phényloxoolcoyl) pipéridine de formule générale Il
dans laquelle les substituants X1, X2, H3, R4, n et n' ont les significations fournies antérieurement.
dans laquelle les substituants X1, X2, H3, R4, n et n' ont les significations fournies antérieurement.
Xi et R2 sont des radicaux alcoyle inférieur ou forment ensemble une chatne alcoylène inférieur/ l'action d'un acide fort en milieu aqueux. pour obtenir la carboxamidoguanidine de formule générale I que l'on peut si désiré, lorsque R4 est de l'hydrogène, acyler par action d'un dérivé fonctionnel d'acide carboxylique pour former une N' - acyl N-carboxamido-guanidine de formule générale I
dans laquelle Xi, X2, 93, n et n' ont les définitions antérieures et R4 le reste acyle d'un acide carboxylique ayant de t à 12 atomes de carbone ou bien encore dédoubler par action d'un acide organique optiquement- actif en ses somères optiques ou bien encore salifier par addition d'un acide minéral ou organique.
dans laquelle Xi, X2, 93, n et n' ont les définitions antérieures et R4 le reste acyle d'un acide carboxylique ayant de t à 12 atomes de carbone ou bien encore dédoubler par action d'un acide organique optiquement- actif en ses somères optiques ou bien encore salifier par addition d'un acide minéral ou organique.
D'une manière préférée, l'acide fort est un acide minéral et notamment un acide halohydrique - comme l'acide chlorhydrique ou bromhydrique - ou l'acide sulfurique.
La réaction d'hydrolyse s'effectue de préférence en chauffant et en particulier à reflux du milieu réactionnel.
Toutefois, des températures de réaction plus basses sont également possibles. Seul le temps de la réaction se trouve modifié.
Cette réaction d'hydrolyse simultanée de la fonction cétal en cétone et de la fonction nitrile en carboxamide demande un temps de chauffage bref et en général des temps de chauffage compris entre 7 minute et 60 minutes conviennent parfaitement.
Il est toutefois possible d'effectuer ces deux réactions en deux temps. On peut ainsi libérer la fonction cétone dans un premier temps par échange de fonction avec un acide cétonique ou un acide aldéhydique puis hydrolyser ensuite la fonction nitrile en carboxamide par action d'un acide fort.
La libération de la fonction cétone peut se faire commodément par action de l'acide glyoxyliquo ou de l'acide pyruvique.
L'hydrolyse de la fonction nitrile s'effectue par action de l'acide sulfurique ou chlorhydrique.
La salification des composés de formule générale I se fait commodoment par action d'un acide minéral ou organique de préférence thérapeutiquement compatible en milieu aqueux, ou éthanolique, ou acétonique. Les sels ainsi obtenus sont généralement assez solubles dans l'eau et notamment les chlorhydrates.
Les sels peu solubles dans l'eau servent de moyens d'identification ou de purification.
Le dédoublement des composés de formule générale T s'effectue par salification à l'aide d'un acide optiquement actif comme par exemple l'acide d-tartrique, l'acide di O benzoylturtrique, l'acide di 0- toluyltartrique, l'acide d camphosulfonique, l'acide d- camphorique, l'acide abietique ou l'acide pimorique. Les sels dédoublés ainsi formes sont ensuite convertis en base optiquement- active par action d'une base minérale ou organique.
Les composés de départ de formule générale II sont obtenus par un procédé qui consiste en ce que l'on fait réagir une 4- amino-pipéridine de formule générale III
uans laquelle les substituants X1, X2, R1 , R2n n et n' ont les significations fournies anterieurement.
uans laquelle les substituants X1, X2, R1 , R2n n et n' ont les significations fournies anterieurement.
avec un réactif de- cyano imination choisi dans le groupe constitué parmi les cyano-imino isodithiocarbonates d'alcoyle de formule générale IV
ns laquelle R5 et H6 sont des radicaux alcoyle inférieur et les cyanoimino isothiocarbonates mixtes d'alcoyle de formule générale V
dans laquelle 5 et R6 représentent des radicaux alcoyle inférieur pour former une isothiourée ou une isourée de formule générale VI
dans loquelle X1, X2, R1.R2, R5, , n et n' sont définis comme précédemment que l'on fa:
avec une amine primaire ou secondaire de formule dans laquelle ; possede les significations antérieures
et R4 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur ou un radical arylalcoyle inférieur, pour former une cyanoguanidine de formule générale II
dans laquelle X1, X2, HI, R2, R3, n et n' sont définis comme précédemment et R4 est de l'hydrogène un reste alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur ou un radical arylalcoyle inférieur.
ns laquelle R5 et H6 sont des radicaux alcoyle inférieur et les cyanoimino isothiocarbonates mixtes d'alcoyle de formule générale V
dans laquelle 5 et R6 représentent des radicaux alcoyle inférieur pour former une isothiourée ou une isourée de formule générale VI
dans loquelle X1, X2, R1.R2, R5, , n et n' sont définis comme précédemment que l'on fa:
avec une amine primaire ou secondaire de formule dans laquelle ; possede les significations antérieures
et R4 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur ou un radical arylalcoyle inférieur, pour former une cyanoguanidine de formule générale II
dans laquelle X1, X2, HI, R2, R3, n et n' sont définis comme précédemment et R4 est de l'hydrogène un reste alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur ou un radical arylalcoyle inférieur.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Exemple I 1-[(4- p. fluorophényl 4-oxo)-1 butyl] 4-C(N-carboxamido N' - méthyl) guanidinylméthyll pipéridine et son fumarate
On porte 1/2 heure à l'ébullition, 9,5 grammes de
C(4 - fluorophényl 4- éthylènedioxy) - 1 butyl]-1 [(N- cyano N'-méthyl) guanidinylméthyl]-4 pipéridine et 100 ml d'acide chlorhydrique en solution normale.
On porte 1/2 heure à l'ébullition, 9,5 grammes de
C(4 - fluorophényl 4- éthylènedioxy) - 1 butyl]-1 [(N- cyano N'-méthyl) guanidinylméthyl]-4 pipéridine et 100 ml d'acide chlorhydrique en solution normale.
On refroidit, rend alcalin par de la soude, extrait à l'acétate d'éthyle, seche et concentre à sec la solution organique.
On obtient 3,3 grammes d'un produit visqueux semisolide qui est transformé en fumarate cristallisé par addition d'une solution de 1,1 grammes d'acide fumarique dans l'éthanol.
Le fumarate précipite rapidement. On le sépare par filtration et essorage. On obtient 3,4 grammes de cristaux Fi = 2200.
Le fumarate de 1- (p. fluorophényl 4-oxobutyl-1) 4-C(N-carboxamido N'- méthyl) guanidinyl méthyle pipéridine est soluble dans l'eau mais peu soluble dans les solvants organiques.
Exemple Il p. fluorophényl 4-oxo)-1 butyl] 4 N- corboxamido N'- cyclopropyl) guanidinylméthyl]pipéridine et son fumarate
On porte b l'ébullition une suspension de 5 grammes de 1-t(4- p. fluorophényl 4- éthylènedioxy) - 1 butyl 4t(N- cyano N'-cyclopropyl) guanidinyl méthyl)pipéridine 2 minutes # l'ébullition avec 100 ml d'une solution d'acide chlorhydrique normale.
On porte b l'ébullition une suspension de 5 grammes de 1-t(4- p. fluorophényl 4- éthylènedioxy) - 1 butyl 4t(N- cyano N'-cyclopropyl) guanidinyl méthyl)pipéridine 2 minutes # l'ébullition avec 100 ml d'une solution d'acide chlorhydrique normale.
Après refroidissement, on rend alcalin par de la soude et épuise la solution aqueuse par du chloroforme. Après évaporation à sec du solvant, on obtient 3,7 grammes d'une huile-épuisse qui est transformée en fumarate par ébullition 5 minutes avec une solution de 1 gramme d'acide fumarique dans 50 ml d'éthanol.
On obtient 3,5 grammes du fumarate cherché sous forme dc cristaux blancs de Fi = 1900.
Exemple 3 1-t(4- p. fluorophényl 4-oxo) - 1 butyl 4-tN-carboxamido
N' - allyl) guanidinylméthyl] - pipéridine et son fumarate
6 grammes de 1-t(4- p. fluorophényl 4,4 éthylene- dioxy) butyl] 4-[N- cyano N'-allyl) guanidinylméthyl] pipéridine sont mis en solution dans JÇ ml d'acide sulfurique normal.
N' - allyl) guanidinylméthyl] - pipéridine et son fumarate
6 grammes de 1-t(4- p. fluorophényl 4,4 éthylene- dioxy) butyl] 4-[N- cyano N'-allyl) guanidinylméthyl] pipéridine sont mis en solution dans JÇ ml d'acide sulfurique normal.
Après un repos d'unc semaine à température ambiante, la solution est rendue alcoline par addition de soude et extraite au chloroforme. Les phases chloroformiques sont séparées, levées à l'eau acide puis b l'eau, séchées et concentrées à sec. On obtient 5,7 g d'un produit huileux que l'on convertit en fumarate au moyen de 1,6 grammes d'acide fumarique dans l'éthanol.
Les cristaux formés sont séparés par filtration, lavés et séchés. On obtient 6,1 g du fumarate du produit cherché, qui cristallise avec une demi-molécule d'eau Fi r 190-2 .
Exemple 4 1-[(4- p. fluorophényl 4- oxo) butyl - I 4-[(N-carboxamido Ncyclohexyl) guanidinylméthyl] pipéridine
Stade A 1-[(4- p. fluorophényl 4-oxo) butyl -1] 4-[(N-cyano
N' - cyclohexyl) guanidinylméthylpipéridine
On porte à l'ébullition 5 grammes de 1- (4- p.
Stade A 1-[(4- p. fluorophényl 4-oxo) butyl -1] 4-[(N-cyano
N' - cyclohexyl) guanidinylméthylpipéridine
On porte à l'ébullition 5 grammes de 1- (4- p.
fluorophényl 4,4 éthylenedioxy) butyl 4-t(N-cyano S méthylisothiouréldo) - méthyle pipéridine, 20 ml de pyridine et 30 ml de cyclohexylamine. La réaction est suivie par chromatographie en couche mince et après 5 heures, la réaction est totale.
On concentre alors à sec le milieu réactionnel et l'huile obtenue est traitée par l'éther isopropylique. Le solide formé est filtré, lavé et séché à sec puis recristallisé dans l'acétonitrile.
On obtient 3,6 g de 1-[(4- p. fluorophényl 4,4 éthylenedioxy) butyl]4-[N- cyano N'-cyclohexyl guanidinométhyl) pipéridine de PF = 131-2 .
Pour hydrolyser le cétal, on met ce produit en solution dans 150 ml d'acide chlorhydrique et 100 ml d'éthanol.
Après quelques heures de repos à la température ambiante, il se dépose de beaux cristaux incolores. Lc chlorhydrate du produit cherché ainsi formé est séparé par filtration, lavé et séché.
On recueille 3 grammes de produit de Fi = 170 .
La base est libérée par traitement à la soude et extraction b l'acétate d'éthyle.
On obtient ainsi un produit visqueux qui cristallise par reprise avec de l'acétonitrile. Le dérivé cyclohexylé est séparé par filtration, lové à l'acétonitrile et séché sous vide.
On récupere de cette façon le produit cherché sous forme de cristaux blancs fondant à 145-146 .
Stade B 1-[(4-p.fluorophényl 4- oxo) butyl -1] 4-EN- carboxamido N' cyclohexyl) guaidinylméthyl] pipéridine et son fumarate.
On met en suspension 2910 de 1-t(4- p. fluorophényl 4- oxo) butyl - I 4-[(N-cyano N'- cyclohexyl guanidinyl) méthyl] pipéridine dans 50 ml d'une solution normale d'acide chlorhydrique.
On porte le mélange au reflux pendant 30 minutes, puis on laisse revenir à température ordinaire.
On ajoute de la soude jusqu'à réaction franchement alcaline du milieu. On puise alors au chlorure de méthylène a trois reprises. On réunit les phases organiques, on les lave à l'eau, on les sèche et on les filtre. On amene ensuite sec par distillation sous pression réduite.
On recupere ainsi un résidu huileux pesant 1g21.
On le transforme en fumarate par reprise dans le minimum d'éthanol chaud et addition d'une solution de 1g1 d'acide fumariquc dans 25 ml d'éthanol. On amorce la cristallisation par grattage puis laisse reposer 12 heures en chambre froide.
On sépare alors les cristaux par filtration, les essore, les rince avec quelques ml d'éthanol puis les seche sous vide.
Le fumarate récupéré se présente sous forme de cristaux incolores fondant à 136-137 .
Exemple 5 1-[(4- p.fluorophényl 4- oxo) butyl - 1] 4-t(N- carboxamido
N' - morpholyl) guanidinylméthyl pipéridine
Stade A i-t (4- p. fluorophényl 4-oxo) butyl]4-[(N- cyans N'morpholyl) guanidinylméthyl]pipéridine
On porte 16 heures à l'ébullition, un mélange de 1-t(4- p. fluorophényl 4,4 - éthylenedioxy) butyli- 4-[(N-cyano S- méthylisothiouréîdo) - méthyl] pipéridine et de 100 ml de morpholine.
N' - morpholyl) guanidinylméthyl pipéridine
Stade A i-t (4- p. fluorophényl 4-oxo) butyl]4-[(N- cyans N'morpholyl) guanidinylméthyl]pipéridine
On porte 16 heures à l'ébullition, un mélange de 1-t(4- p. fluorophényl 4,4 - éthylenedioxy) butyli- 4-[(N-cyano S- méthylisothiouréîdo) - méthyl] pipéridine et de 100 ml de morpholine.
Apres concentration à sec, on obtient 9 grammes d'huile incristallisable, qui sont mis en solution dans 250 ml d'acide chlorhydrique normal et ce mélange est laissé au repos il heures à température ordinaire.
Après alcalinisation du milieu par addition de soude puis extraction à l'acétate d'éthyle de la phase aqueuse, on obtient après amenée à sec 4 grammes d'huile qui est purifiée par chromatographie sur silice H Merk en employant le mélange
CHCL3 - isopropylamine (9:1) comme éluant.
CHCL3 - isopropylamine (9:1) comme éluant.
On obtient 3 grammes de produit sous forme d'huile qui cristallise alors par reprise à l'éther isopropylique.
La 1-1(4- p. fluorophényl 4-oxo) butyl -1] 4-((N-cyano
N'- morpholyl) guanidinylméthyl) pipéridine se présente sous forme de cristaux incolores fondant à 121-122 .
N'- morpholyl) guanidinylméthyl) pipéridine se présente sous forme de cristaux incolores fondant à 121-122 .
Stade B 1-[(4-p. fluorophényl 4-oxo) butyl]- 1] 4-[N- carboxamido
N' - morph-olyl) guanidinylméthyli pipéridine.
N' - morph-olyl) guanidinylméthyli pipéridine.
On dissout 294 de 1-[(4- p.fluorophényl 4-oxo) butyli- 1 4-t(N- cyano N' - morpholyl) guanidinyl méthyl] pipéridine obtenue au stade A du présent exemple dans 35 ml de Dioxane et on y ajoute 15 ml d'acide chlorhydrique 5N.
On porte le mélange au reflux du solvant pendant 45 mn. On laisse ensuite refroidir à température ordinaire, on alcalinise franchement le milieu réactionnel par addition proyressive de lessive de soude, puis on épuise la phase aqueuse au chlorure de méthylène. Les phases méthyléniques sont réunies, laves à l'eau, sechées et évaporées à sec.
Le résidu visqueux est repris par de l'éther isapropylique à chaud. Par refroidissement la carboxamidoguanidine précipitc.
On sépare les cristaux qu'on essore, lave à l' ther isopropylique puis sèche sous vide.
On obtient ainsi 1905 de carboxamido-guanidine sous fcrme de cristaux incolores fondant ?i 105-106 . Le fuma rate fond à 170 .
Exemple VI
Réalisation ds comprimés à 5 mg de principe actif.
Réalisation ds comprimés à 5 mg de principe actif.
Fumarate de 1-[(4- p. fluorophényl 4-oxo) butyl - 17 4-t(N-carboxamido N'- méthyl) guanidinyl méthyl]pipéridine 65,1 9
(correspondant à 50 g de base)
Amidon de blé 625 g
Amidon de mais 545 g
Cellulose micro-cristalline 46 g
Carboxyméthyl amidon 17 g 5
Méthylcellulose 4 g 5
Stéarate de magnésium 22 g 5
Talc 22 g 5 pour 10.000 comprimés terminés au poids moyen de OG150
Exemple VII
Etude pharmacologique des composés selon l'invention.
(correspondant à 50 g de base)
Amidon de blé 625 g
Amidon de mais 545 g
Cellulose micro-cristalline 46 g
Carboxyméthyl amidon 17 g 5
Méthylcellulose 4 g 5
Stéarate de magnésium 22 g 5
Talc 22 g 5 pour 10.000 comprimés terminés au poids moyen de OG150
Exemple VII
Etude pharmacologique des composés selon l'invention.
a) Détermination de la toxicité diguë
Une dose léthale moyenne (DL50) approchée a été déterminée après administration par voie orale des composés, selon l'invention, à doses croissantes à des lots de 10 Souris femelles
EOPS d'élevage CESAL, par la méthode de D.E.J. Campbell et
W. Richter (Acta Pharmacol, and Toxicol. 25 (1967) 345).
Une dose léthale moyenne (DL50) approchée a été déterminée après administration par voie orale des composés, selon l'invention, à doses croissantes à des lots de 10 Souris femelles
EOPS d'élevage CESAL, par la méthode de D.E.J. Campbell et
W. Richter (Acta Pharmacol, and Toxicol. 25 (1967) 345).
Les animaux ont été gardés en observation pendant 5 jours. Les morts quand il y en a sont dénombrés. Les doses léthales moyennes sont de l'ordre de 1200 mg/kg.
b) Recherche d'un effet sur le système nerveux central
Aux doses élevées (60 mg/kg) on constate chez les
Souris une hypothermie importante, une ptose des paupières, une diminution de la motricité et des réactions d'éveil.
Aux doses élevées (60 mg/kg) on constate chez les
Souris une hypothermie importante, une ptose des paupières, une diminution de la motricité et des réactions d'éveil.
c) Détermination de l'effet anti-hypertensif
L'essai a été réalisé sur des lots de rats mâles vigiles rendus hypertendus par liature de l'aorte abdominale.
L'essai a été réalisé sur des lots de rats mâles vigiles rendus hypertendus par liature de l'aorte abdominale.
Les produits, selon l'invention, ont été administrés par voie orale aux doses de 2,5 ou 10 mg/kg. Ils entraînent une baisse de pression nette et prolongée.
Par ailleurs, ces mêmes composés entraînent en outre une tres nette hypotension pour des doses de 10C ct 500 lug/kg lorsqu'ils sont administrés par voie intraveineuse à des rats normotendus ou à des chiens normotendus anesthésiés.
d) echercho d'un effet vasodilatateur
Les composés, selon l'invention, ne provoquent pas d'effet vasodilatateur périphérique. On ne constate chez le ra-t, particulièrement au niveau des pattes postérieures, aucune vosodilotation ni d'augmentation de la température cutanée. Cet effet ne se manifeste pas même pour des doses allant jusqu'a 10 mg/kg.
Les composés, selon l'invention, ne provoquent pas d'effet vasodilatateur périphérique. On ne constate chez le ra-t, particulièrement au niveau des pattes postérieures, aucune vosodilotation ni d'augmentation de la température cutanée. Cet effet ne se manifeste pas même pour des doses allant jusqu'a 10 mg/kg.
Cette absence d'effet vaso-dilatateur se confirme par l'absence d'effet inhibiteur sur la diurese. Aux doses tres élevées (50 mg/kg) on constate même une légère a,ugmentation de la diurèse.
Claims (8)
- 20) Les sels d'addition des composés selon la revendication 1 )avec un acide minéral ou organique
- 30) Un composé selon une des revendications 10 ou 20 à savoir16 1-[(4- p. fluorophényl 4-oxo) butyl-1] 4-[(N-carboxamidoN'-- méthyl) guanidinylméthyl] pipéridine et son fumarate
- 40) Un composé selon l'une des revendications 10 ou 20 à savoirla 1-[(4-p. fluorophényl 4-oxo) butyl - 1] 4-[(N-carboxamidoN'-cyclopropyl) guanidinylméthyl] pipéridine et son fumarate5 ) Un composé selon l'une des revendications 10 ou 20 à savoirla 1-[(4-p. fluorophényl 4- oxo) butyl - 1] 4-[(N-carboxamidoN' - allyl) guanidinylméthyl] pipéridine et son fuma rate
- 60) Un composé selon l'une des revendications 10 ou 20 à savoirla 1-t(4-p. fluorophényl 4-oxo) butyl - 1]4-[(N- carboxamidoN'- cyclohexyl)]guanidinylméthyl ) pipéridine et son fumarate
- 70) Un composé selon la revendication 10) à savoir la 1[(4-p. fluorophényl 4-oxo) butyl- 1) 4-t(N- carboxamidoN' - morpholyl) guanidinylméthyll pipéridine
- 8 ) Les compositions pharmaceutiques renfermant, à titre deprincipe actif, au moins un composé selon l'une des revendications 10 à 70 en association ou en mélange avec un excipientou un véhicule inerte.9 ) Les compositions pharmaceutiques, selon la revendication 80,dans lesquelles le véhicule ou l'excipient inerte est un deceux adaptés pour l'administration par voie buccale, parentérale,rectale, percutanée ou sublinguale.10 ) Les compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 80 ou 90 qui renferment en outre un ou d'autresprincipes actifs d'action similaire, complémentaire ousynergique.
- 11 ) Les compositions pharmaceutiques, selon l'une des revendications EO à 100 dans lesquelles la teneur en principeactif, selon la revendication 10, s'échelcnne de 0,1 à20 mg par prise unitaire.
- 120) Un procédé d'obtention des composés de formule générale I,selon la revendication 10
dans laquelle les substituants X1, X2, R3, R4, n et n' gardent les significations antérieures caractérisé en ce que l'on soumet un cétal de (4- phényloxoalcoyl) pipéridine de formule générale II
dans laquelle les substituants X1, X2, R3, R4, n et n' ont les significations fournies antérieurement R1 et R2 sont des radicaux alcoyle inférieur ou forment ensemble une chaine alcoylène inférieur-à l'action d'un acide fort en milieu aqueux pour obtenir la carboxamidoguanidine de formule générale I que l'on peut si désiré lorsque R4 est de l'hydrogéne, acyler par action d'un dérivé fonctionnel d'acide carboxylique pour former une N' - acylN- carboxamidoguanidine de formule générale I
dans laquelle X1, X2, R4, n et n' ont les définitions actérieures et ;24 est le reste acyle d'un acide carboxylique ayant de 1 à 12 atomes dc Carbonc ou bien-encore dédoubler par action d'un acide organique optiquement actif on ses isomeres optiques ou bien encore solifier par addition d'un acide minérol ou organique.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8210515A FR2528835A1 (fr) | 1982-06-16 | 1982-06-16 | Nouvelles piperidinoguanidines substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant |
| CA000430338A CA1211441A (fr) | 1982-06-16 | 1983-06-14 | Procede de preparation de nouvelles piperidinoguanidines substituees, et des compositions pharmaceutiques en renfermant |
| IT48518/83A IT1172268B (it) | 1982-06-16 | 1983-06-16 | Piperidinoguanidine sostituite,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
| ES523350A ES8403870A1 (es) | 1982-06-16 | 1983-06-16 | Procedimiento de obtencion de las (feniloxoalcoil) piperidinoguanidinas |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8210515A FR2528835A1 (fr) | 1982-06-16 | 1982-06-16 | Nouvelles piperidinoguanidines substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2528835A1 true FR2528835A1 (fr) | 1983-12-23 |
| FR2528835B3 FR2528835B3 (fr) | 1985-04-26 |
Family
ID=9275066
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8210515A Granted FR2528835A1 (fr) | 1982-06-16 | 1982-06-16 | Nouvelles piperidinoguanidines substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| CA (1) | CA1211441A (fr) |
| ES (1) | ES8403870A1 (fr) |
| FR (1) | FR2528835A1 (fr) |
| IT (1) | IT1172268B (fr) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2676053A1 (fr) * | 1991-05-03 | 1992-11-06 | Sanofi Elf | Nouveaux composes dialkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| FR2676226A1 (fr) * | 1991-05-03 | 1992-11-13 | Sanofi Elf | Nouveaux intermediaires pour la synthese de composes dialkylenepiperidino. |
| FR2676225A1 (fr) * | 1991-05-03 | 1992-11-13 | Sanofi Elf | Nouveaux intermediaires pour la synthese de composes dialkylenepiperidino. |
-
1982
- 1982-06-16 FR FR8210515A patent/FR2528835A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-06-14 CA CA000430338A patent/CA1211441A/fr not_active Expired
- 1983-06-16 IT IT48518/83A patent/IT1172268B/it active
- 1983-06-16 ES ES523350A patent/ES8403870A1/es not_active Expired
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2676053A1 (fr) * | 1991-05-03 | 1992-11-06 | Sanofi Elf | Nouveaux composes dialkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| EP0512902A1 (fr) * | 1991-05-03 | 1992-11-11 | Sanofi | Nouveaux composés dialkylènepipéridino et leurs énantiomères, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2676226A1 (fr) * | 1991-05-03 | 1992-11-13 | Sanofi Elf | Nouveaux intermediaires pour la synthese de composes dialkylenepiperidino. |
| FR2676225A1 (fr) * | 1991-05-03 | 1992-11-13 | Sanofi Elf | Nouveaux intermediaires pour la synthese de composes dialkylenepiperidino. |
| US5300648A (en) * | 1991-05-03 | 1994-04-05 | Societe Anonyme: Elf Sanofi | Dialkylenepiperidino compounds and their enantiomers, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them |
| US5446052A (en) * | 1991-05-03 | 1995-08-29 | Sanofi | Dialkylenepiperidino compounds and their enantiomers, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them |
| US5877321A (en) * | 1991-05-03 | 1999-03-02 | Sanofi | Dialkylenepiperidino compounds and their enantiomers, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT8348518A0 (it) | 1983-06-16 |
| ES523350A0 (es) | 1984-04-01 |
| CA1211441A (fr) | 1986-09-16 |
| IT1172268B (it) | 1987-06-18 |
| ES8403870A1 (es) | 1984-04-01 |
| FR2528835B3 (fr) | 1985-04-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH628344A5 (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives du piperidyl-indole et de leurs sels. | |
| CH639637A5 (fr) | Derives de la benzene propanamine et leurs sels, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
| EP0012639B1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'acide 3-quinoléine carboxylique, leur procédé de préparation, leur application comme médicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0092458A2 (fr) | Dérives d'imidazo(1,2-a)pyridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0239461A1 (fr) | Dérivés de N-¬¬(hydroxy-2 phényl) (phényl) méthylène amino-2 éthyl acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2621588A1 (fr) | Nouveaux derives de la 1,1-dioxo 1,2-benzoisothiazol 3-one, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
| CA1231950A (fr) | Procede d'obtention de nouveaux derives substitues du 2,5-diamino 1,4-diazole et des compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| WO1993020045A1 (fr) | Derives d'indane-1,3-dione et d'indane-1,2,3-trione, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique | |
| CH616647A5 (fr) | ||
| FR2528835A1 (fr) | Nouvelles piperidinoguanidines substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| CH659469A5 (fr) | Derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur preparation et les medicaments et compositions les renfermant. | |
| FR2547822A1 (fr) | Acylpiperazinoquinazolines substituees utiles comme medicaments et procede pour leur preparation | |
| EP0196943B1 (fr) | Nouveaux dérivés 8-thiotétrahydroquinoléines et leurs sels | |
| EP0157762B1 (fr) | Nouvelles piperidinoguanidines substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| FR2605008A1 (fr) | Derives d'imidazo (4,5-b)pyridinone-2, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| BE1004489A3 (fr) | Derives de dihydropyrimidothiazine, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| CH674845A5 (fr) | ||
| EP0106860B1 (fr) | Nouvelles carboxamidoguanidines, leur procede d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| FR2475544A1 (fr) | Nouveaux derives de l'indane, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0200583B1 (fr) | Dérivés du 7-hydroxy indole, leurs sels, procédé de préparation, application à titre de médicaments, compositions les renfermant et intermédiaires | |
| EP0105881A1 (fr) | Nouvelles cyanoguanidines, leur procede d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant. | |
| FR2551753A2 (fr) | Benzotriazine-1,2,3-ones-4, procede de preparation et medicaments les contenant | |
| WO1983004022A1 (fr) | Nouvelles phenyloxoalcoyle piperidines, leurs procedes d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| FR2553776A1 (fr) | Derives de (1,3)oxazino(4,3-a)isoquinoleine, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| FR2621917A1 (fr) | Nouveaux derives du 6, 7, 8, 9 tetrahydro 1-dibenzofurannol, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |