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Dérivés de dihydropyrimidothiazine, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de dihudropurimidothiazine, à un procédé pour les préparer, à des compositions les contenant et à de nouveaux intermédiaires utiles dans la préparation de ces dérivés de dihydropyrimidothiazine, ainsi qu'à un procédé pour la préparation de ces intermédiaires.
Le brevet belge No. 752. 893 décrit des dérivés de dihydropyrimidothiazine non substitués en position 7. Il est indiqué que ces composés ont des propriétés anti-infiammatoires.
Les dérivés de dihydropyrimidothiazine substitués en position 7 selon la présente invention, possèdent cependant en plus de l'effet anti-inflammatoire, un intéressant effet antiangineux accompagné de propriétés diurétiques. De plus, ils exercent des effets sur le système nerveux central f effet sédatotranquillisant et/ou anti-dépresseur et spasmolytique et certains de ces composés présentent de faibles propriétés inotrope positive ou inhibitrice de sécrétion acide.
Un objet de la présente invention est de fournir de nouveaux dérivés de dihydropyrimidothiazine représentés par la Formule générale 1.
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dans laquelle : R} représente un groupe alcoxy en C 1-6, amino ou phénylamino,
R2 Représente un groupe alkyle en C 1-6 ou phényle, R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C t-e. et R4 représente un groupe alkyle en CI-n ou phényle portant éventuellement un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe nitro,
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amino, di-fafhtjie en C 1-6)--amino, alkyle en Ct-g, alcoxu en Ct-e'BthdroxL),
et des sets d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique de ceux-ci.
Le terme"afhte"utilisé ici, sa rapporte à des groupes hydrocarbonés aliphatiques satures à chaîne droite ou ramifiée, comme par exemple, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle. ipropyle, n-butyle, etc. Les groupes"alcoxy"sont des groupes éther alkylique comprenant les groupes athées définis plus haut, comme par exemple les groupes methoxy, methoxy. t-butoxy, etc. Le terme "halogène" englobe les atomes de fluor, chlore, brome et iode. Les groupes d) aihtj) amino comprennent des groupes alkyles en C 1-6 tels que définis plus haut, par exemple les groupes dimétht diméthylaminométh ! : Jle, diméthylaminoéthyle, diméthylaminopropyle, diétthylaminoèthyle, diéthylaminopropyle, etc.
Des composés de Formule généra ! e t dans ! aqueHe R est un groupe méthoxy, éthoxy ou amino, 1=12 est un groupe méthyle ou phényle, 1=13 est un atome d'hydrogène et 1=14 représente un groupe méthyle ou phényle, ce dernier portant un ou plusieurs substituant identiques ou différents choisis parmi les groupes méthoxy, halo ou nitro, et leurs sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique, possèdent des propriétés pharmaceutiques particulièrement intéressantes.
Des composés particulièrement représentatifs des composés de Formule 1 sont ! es dérivés suivants : 6- (4-diméthylaminophényi)-8-méthyl-3, 4-dihydro-2H, 6Hpynmido [2, 1-bH [1, 31 thiazine-7-carboxylate d'éthyle ; 6- (2-méthoxyphényi]-8-méthyl-3, 4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [2, l-b] [1, 3] thiazine-7-carboxylate de méthyle ; 6- (3, 4-dichlorophényl) -8-méthyl-3, 4-dihydro-2H. 6H-pyrimido [2. 1-bl , 3j thiazine-7-carboxylate de méthyle ; 6- [4-chioro-3-nitrophén < ji)-8-méthtji-3, 4-dihjjdro-2H, 6Hpylimido [2, 1-b] [1, 31 thiazine-7-carboxylate de méthyle ; ainsi que leurs sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique.
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Les composés dé Formule ! sont des bases organiques, si bien qu'ils peuvent être transformés en sels d'addition acides. Les sets d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de Formule générale 1 peuvent être formés avec des acides inorganiques ou organiques, comme par exemple, des hatohudrates comme des chlorhydrates ou des bromhydrates : des carbonates, des carbonates acides, des sulfates, des acétates, des fumarates, des matéates, des citrates, des ascorbinates, etc.
Selon un autre aspect de la présente invention, on fournit un procédé pour la préparation des composés de Formule générale 1 et de leurs sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique, qui comprend la réaction d'une 1, 2. 3. 4- tétrahydro-2-pyrimidinethione 4,5,6-tri-substituée, représentée par la Formule tt,
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dans ! aque ! ! e R L R et R sont tels que définis ptus haut, avec un dérivé dihalo de Formule générale III,
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dans laquelle R3 est tel que défini plus haut et X et Y représentent un atome d'halogène, et, si cela est désiré, la conversion du composé de Formule générale 1 ainsi obtenu en un sel d'addition acide de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique,
ou ! a libération d'une base de Formule générale 1 à partir d'un sel d'addition acide de celle-ci, ou la conversion d'un sel d'addition acide d'une base de Formule générale 1 en un autre sel d'addition acide.
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La réaction est de préférence effectuée dans un solvant organique inerte ou un mélange de tels solvants. Le mèlange réactionnel peut comprendre de préférence des alcools aliphatiques, par exemple l'éthanol ou l'isopropanol ; des dialkyl amides, par exemple le diméthylformamide ; des dialkylsulfoxydes, par exemple le diméthylsulfoxyde ; des hydrocarbures aliphatiques chlorés, par exemple le chloroforme, le tétrachlorure de carbone,
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le dichlorure de méthylène ; des hydrocarbures aromatiques, par exemple le benzène, le toluène, le xylène ; des éthers aliphatiques ou aticuctiques, pap exempte t'éthe ? diéthutique, te tétpahudpofupanne, le dioxane ; des cétones aliphatiques, par exemple l'acétone ou la méthyl ethyl cétone, ou leurs mélanges.
La réaction peut très avantageusement être conduite dans du diméthylformamide ou dans un mélange de diméthylformamide et de methyl methyl cétone ou de diméthylformamide et d'acétone.
La réaction peut être conduite en présence d'un agent fixant l'acide. A ce propos, on peut utiliser par exemple des carbonates de métal alcalin, par exemple le carbonate de sodium ou de potassium, des carbonates acides de métal alcalin, par exemple le carbonate acide de sodium ou de potassium, des hydroxydes de
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métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium, des hydroxydes de métal alcalino-terreux, par exemple l'hydroxyde de calcium, ou des amines tertiaires, par exemple la pyridine, la triethylamine ou une autre trialkylamine. Le carbonate de sodium et le carbonate de potassium sont particulièrement utiles en tant qu'agent fixant l'acide.
Pour accélérer la réaction, on utilise de préférence un catalyseur. Le catalyseur peut être par exemple choisi parmi des halogènures de métal alcalin, par exemple l'iodure de potassium, le fluorure de potassium, le bromure de sodium, et des halogénures de métal alcalino-terreux, par exemple le chlorure de calcium. Il est particulièrement avantageux d'utiliser l'iodure de potassium en tant que catalyseur.
La température de réaction dépend de la réactivité des matières de départ. On peut généralement travailler à une
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température comprise entre ! a température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel, de préférence. 9 une température d'environ 70 à 80 C. La durée de réaction dépend de l'activité des matières de départ mises en oeuvre et cette durée est généralement d'environ 5 à 36 heures.
Les composés de départ de Formules générâtes Il et Il peuvent être utilisés en quantités équimolaires, ou bien le dérivé dihalo de Formule générale III est utilisé en un excès ne dépassant pas 0,5 mole. L'agent fixant l'acide peut être appliqué en quantité équimoiaire ou en excès de 1 mole. Le catalyseur peut être utilisé en une quantité de OJ 1 à 0, 2 mole. On emploie de préférence 0, 1 mole de catalyseur.
Le mélange réactionnel peut être traité selon des méthodes connues per se. Le produit est de préférence isolé par filtration des sels inorganiques précipités et élimination par distillation du solvant sous vide. Le résidu peut être cristallisé dans l'eau ou un solvant organique. Si cela est nécessaire, le produit ainsi obtenu peut être soumis à une purification supplémentaire, par exemple, à une recristallisation ou une chromatographie.
Les composés de Formule générale l peuvent être isolés sous forme de sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique, également, ou bien es bases de Formule générale l peuvent être converties en sels d'addition acides au cours d'une étape de réaction supplémentaire, par réaction de celles-ci avec l'acide inorganique ou organique correspondant dans un solvant inerte. Les bases de Formule générale 1 peuvent être à nouveau libérées à partir des sels d'addition acides par traitement de ceux-ci avec une base selon une méthode connue en elle-même, et si cela est désiré, elles peuvent être converties en d'autres sels d'addition acides.
Les composés de départ de Formule générale !) ! sont connus et disponibles industriellement.
Les dérivés 4, 5, 6-trisubstitués de Formule générale Il, dans laquelle R est un groupe phényle éventuellement substitué tel que défini plus haut, sont des composés connus (demande de
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brevet japonais publiée No. 59. 190. 974 ou demande de brevet européen No. 202. 654).
Les dérivés 4, 5,6-trisubstitués de 1, 2, 3, 4- tétrahydro-2-pyrimidinethione de Formule générale Il, dans laquelle R est un groupe alkyle en C 1-11, sont des composés nouveaux.
Selon un autre aspect de la présente invention, on fournit de nouveaux intermédiaires de Formule générale Il, dans laquelle R4 est un groupe alkyle en C1-11 et R1 et R2 sont tels que définis plus haut
Selon un autre aspect de la présente invention, on fournit un procédé pour la préparation de composés de Formule générale I Il, qui comprend la réaction d'un aldéhyde de Formule dénéraleIV.
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dans laquelle R4 est un groupe alkyle en C1-11,
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avec un dérivé d'acide bêta-cétocarboxylique de Formule générale V,
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dans laquelle R et RS sont tels que définis plus haut, et avec de la thiourée.
Les matières de départ peuvent être traitées dans un solvant organique inerte ou dans un mélange de ceux-ci. A ce propos, on peut utiliser des alcools aliphatiques, par exemple
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l'méthanol ou t'isopropanotj des diathutamides, par exempte te diméthutformamide ; des diathutsutfoxudes, par exempte te diméthutsuifoxude ; des hudrocarbures atiphatiques chlorés, par exemple le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichlorure de méthylène ; des hydrocarbures aromatiques, par exemple le benzène, le toluène, le xylène ; des éthers aliphatiques ou aticuctiques, par exempte t'éthcr diéthutique, te tétrahudrofuranne, le dioxan ; ou un mélange d'au moins deux des solvants ci-dessus.
Un catalyseur peut être appliqué pour accélérer la réaction. Du chlorure d'hydrogène gazeux, anhydre ou absorbé
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dans un solvant organique, peut servir de catalyseur. Il est préférable d'utiliser du chlorure d'hydrogène absorbé dans de l'iso-propanol en tant que catalyseur.
La réaction est réalisée à une température comprise entre 10 et 50. C. de préférence à la température ambiante. La durée de réaction dépend de l'activité des matières de départ mises en oeuvre et varie entre 3 et 35 heures.
Les composés de départ de Formules générâtes) V et V et la thiourée sont de préférence utilisés en quantités équimotaires, ou bien ! a thiourée est utilisée en un excès de 0,1 à 1 mole.
Le catalyseur peut être utilisé en une quantité de 1 à 7 équivalents molaires pour une mole du composé de Formule
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générale IV.
Le mélange réactionnel peut être traité selon des méthodes connues per se. Le produit ainsi obtenu peut être isolé par filtration ou bien le solvant est évaporé et le résidu est cristallisé dans t'eau ou un solvant organique, la suspension résultant étant alors filtrée.
Les matières de départ sont des composés connus et disponibles facilement dans le commerce.
Les composés de Formule générale 1 possèdent d'intéressantes propriétés anti-angineuses et anti-inflammatoires complétées par un effet diurétique. De plus, ils agissent sur le système nerveux central. Compte tenu du fait qu'en cas de maladies angineuses, les facteurs inducteurs sont souvent d'origine névrotique ou apparaissent chez des malades souffrant d'ischurie, un effet sédatif ou vivifiant accompagné de propriétés diurétiques représente un traitement plus complexe.
Les composés de Formule générale Il présentent aussi des propriétés anti-angineuses qui sont complétées par un effet analgésique.
L'activité des composés de l'invention est étudiée dans les tests suivants.
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1. Toxicité aiguë chez les souris
On utilise des souris blanches appartenant à la souche CFLP, pesant 18 à 22 gJ comprenant des mâles et femelles, à raison de 10 animaux par dose. Le compose d'essai est administré par voie orale en un volume de 20 mt/kg. Après traitement, les souris sont observées pendant une période de 14 jours. Les souris sont maintenues dans une cage plastique à température ambiante.
Les animaux reçoivent de l'eau du robinet et une nourriture standard pour souris ad libitum. Les données de toxicité sont déterminées selon la méthode de Litchfield and Wilcoxon, [J. T.
Litchfield, F. W. Wilcoxon : J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, 99 (1949)].
Les résultats sont fournis dans le Tableau 1.
Tableau 1
Toxicité aiguë chez les souris
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<tb>
<tb> Exemple <SEP> No. <SEP> DL50, <SEP> mg/kg <SEP> p.o.
<tb>
1 <SEP> 580
<tb> 2 <SEP> 170
<tb> 3 <SEP> 1000
<tb> 4 <SEP> 370
<tb> 5 <SEP> 700
<tb> 6 <SEP> > <SEP> 1 <SEP> 000
<tb> il <SEP> 600
<tb> 8 <SEP> 700
<tb> 9 <SEP> > 1000
<tb> 10 <SEP> > <SEP> 1000
<tb> 11 <SEP> > <SEP> 1000
<tb> 12 <SEP> > 1000
<tb> 13 <SEP> 1000
<tb>
2. Effet anti-angineux Méthode Le test a été réalisé sur des rats selon la méthode de
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E. Nteschutz, K. Popendiker et 1. Hoffmann [An : ne ! mtttei Forschung, 5, 680 zu
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Des rats mâles pesant 180 à 220 g ont été narcotisés avec du chloralese-uréthanne (70/700 mg/kg, i. p.). L'ECB a été enregistré avec des électrodes aciculaires en mode standard Il.
Une insuffisance coronariennes expérimentale a été induite avec de la vasopressine (4 NE/kg i. v.). La hauteur de l'onde en T dans l'ECS a été mesurée avant et après administration de la vasopressine chez les groupes traités et le groupe témoin. Les composés d'essai ont été administrés par voie intraveineuse 2 minutes avant le traitement avec la vasopressine. Les résultats sont rassemblés dans le Tableau 2.
Tableau 2
Effet anti-angineux
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<tb>
<tb> Compose <SEP> d'essai <SEP> Activité <SEP> DESO <SEP> mg/hg
<tb> (Ex. <SEP> No.) <SEP> 2 <SEP> mg/hg, <SEP> i. <SEP> v.). <SEP> v.
<tb>
8-71 <SEP> h21
<tb> 7 <SEP> -51 <SEP> 1,87
<tb> lys-51 <SEP> 1, <SEP> 45
<tb> 6-48
<tb> 12-40
<tb> 2-30
<tb> 15-40
<tb> in-57 <SEP> env. <SEP> 0, <SEP> 81
<tb> 30-43
<tb> 31 <SEP> -30
<tb> 36-32
<tb> Prenylamine-32 <SEP> 6, <SEP> 5
<tb>
Les données ci-dessus montrent que les composés les plus efficaces de la présente invention manifestent un effet anti-
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angineux 3 à 8 fois supérieur à celui de la Prenylamine. 3. Effet anti-inflammatoire Méthode
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L'effet anti-inflammatoire des nouveaux composés de l'invention a été étudié sur des rats pesant 150 à 180 g. On a injecté 0, 1 mi d'une suspension de carragheen à 1% par voie souscutanée dans la région plantaire de l'une des pattes arrières. On a fait jeûner les rats pendant 12 heures et on leur donné de l'eau ad libitum.
Une heure avant le traitement avec le composé d'essai, les animaux ont été hydraté par voie orale avec 30 ml/kg d'eau du robinet. Les composés d'essai ou le véhicule ont été administrés
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par voie orale dans un volume de 0 m !/hg, pu ! s ! c cappagheen a été appliqué deux heures plus tard. Le volume de la patte traitée a été mesuré par un pléthysmomètre à mercure avant et trois heures après l'injection de telle façon qu'un déplacement du liquide résultant du changement de volume était indiqué par une échelle en millimètres. Les volumes des pattes traitées ont été comparés à ceux du groupe témoin. La dose fournissant une inhibition de 30% (0130) a été déterminée à l'aide d'une ligne de régression. Les résultats sont donnés dans le Tableau 3.
Tableau 3
Inhibition de l'oedème induit par le carragheen chez les rats
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<tb>
<tb> Composé <SEP> d'essai <SEP> DL50 <SEP> DI30 <SEP> Indice
<tb> Ex <SEP> No. <SEP> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> thérapeutique
<tb> 25 <SEP> 100-500 <SEP> 10 <SEP> 10-50
<tb> 14 <SEP> 400 <SEP> 10 <SEP> 40
<tb> 15 <SEP> > <SEP> 1 <SEP> 000 <SEP> 70 <SEP> > <SEP> 14. <SEP> 3
<tb> 16 <SEP> 1000 <SEP> 120 <SEP> 8, <SEP> 3
<tb> 18 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> 110 <SEP> > 9,1
<tb> 22 <SEP> 700 <SEP> 10 <SEP> 70
<tb> Indométhacine <SEP> 22. <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> 7, <SEP> 3
<tb> Phénylbutazone <SEP> 1000 <SEP> 40 <SEP> 25
<tb> Acide <SEP> acétylsalicylique <SEP> 1350 <SEP> 200 <SEP> 6,8
<tb> Paracétamol <SEP> 1180 <SEP> 200 <SEP> 5.
<SEP> 9
<tb>
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Les composes de Formule générale 1 sont supérieurs aux composés de référence à la fois en ce qui concerne la dose absolue et l'indice thérapeutique.
4. Narcose induite par l'hexobarbital chez les souris
Méthode
On a utilisé des groupes de 6 souris par dose. Les
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animaux ont été traités par voie orale avec le composé d'essai, puis le sommeil a été induit une heure plus tard par administration d'une dose de 40 mg/kg d'hexobarbitat aux groupes d'essai et témoin.
Evaluation
On considère que les animaux dont la durée du sommeil dépasse 2,5 fois cette du groupe témoin, présentent une réaction positive. Les valeurs de DEgo sont calculées à partir des données ainsi transformées tC. Kaergaard Nielson et coll., Arch. Int.
Pharmacodyn. 2,170 fuzz Les résultats sont rassemblés dans le Tableau 4.
Tableau 4
Narcose induite par l'hexobarbital chez les souris
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<tb>
<tb> Composé <SEP> d'essai <SEP> DE50 <SEP> Indice
<tb> Ex. <SEP> No. <SEP> mg/kg, <SEP> p. <SEP> o. <SEP> thérapeutique
<tb> 13 <SEP> ; <SEP> t <SEP> 200 <SEP> 5. <SEP> 0
<tb> 10 <SEP> 39 <SEP> 25, <SEP> 6
<tb> 6 <SEP> 25 <SEP> 40, <SEP> 0
<tb> 11 <SEP> #200 <SEP> 5,0
<tb> Méprobamate <SEP> 260 <SEP> 4, <SEP> 2
<tb>
Les composés de Formule générale 1 sont supérieurs à la substance de référence, le Méprobamates en ce qui concerne à la fois la dose absolue et l'indice thérapeutique. L'effet de potentialisation de la narcose est accompagné d'un faible effet inhibiteur de la mobilité.
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Selon un autre aspect de la présente invention, on fournit des compositions pharmaceutiques comprenant en tant que composant actif au moins un composé de Formule générale 1 ou un sel d'addition acide de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique en mèlange avec des supports pharmaceutiques solides ou liquides, inertes convenables.
Les compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent être préparées par des méthodes connues en elles-mêmes par mélange du composant actif avec des supports inertes, solides ou liquides et mise du mélange sous forme galénique.
Les compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent convenir pour une administration orale (par exemple, comprimé, pilule, dragée enrobée, dragée, gélule de gélatine dure ou tendre, solution, émulsion ou suspension), parentérale (par exemple, solution injectable) ou rectale (par exemple suppositoire).
On peut utiliser par exemple du. lactose, de l'amidon de maïs, de l'amidon de pomme de terre, du talc, du carbonate de magnésium, du stéarate de magnésium, du carbonate de calcium, de l'acide stéarique ou ses sels, etc, en tant que support pour la préparation de comprimés, dragées enrobées et gélules de gélatine dure. On peut utiliser par exemple, des huiles végétales, des graisses, des cires ou des polyols de consistance adéquate, en tant que support pour des gélules de gélatine tendre. On peut utiliser par exemple de l'eau, des polyols (polyéthylène glycol), du saccharose ou du glucose en tant que supports pour les solutions et les sirops.
Les solutions injectables peuvent comprendre par exemple de l'eau, des alcools, des polyols, du glycérol ou des huiles végétales comme support Les suppositoires peuvent être préparés à t'aide par exemple, d'huiles, de cires, de graisses ou de polyols de consistance appropriée.
De plus, les formulations pharmaceutiques peuvent comprendre des adjuvants appliqués habituellement dans l'industrie pharmaceutique, par exemple des agents mouillants, édulcorants,
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des substances aromatiques, des sels provoquant un changement de pression osmotique, des tampons, etc. Les formulations pharmaceutiques peuvent de plus comprendre d'autres composants pharmaceutiques qui ne manifestent pas d'effet synergique avec les composes de Formule générale 1.
Les composés de Formule générale 1 peuvent de préférence être utilisés dans un traitement par voie orale, sous forme de comprimés ou de gélules. On préfère en particulier des gélules ou des comprimés comprenant de 0,5 à 100 mg de composant actif.
La dose quotidienne des composés de Formule générale 1 peut varier entre de larges limites en fonction de plusieurs facteurs, par exemple de l'activité du composant actif, de l'état et de l'âge du patient, de la gravité de la maladie, etc. La dose orale préférée est généralement de 2 à 500 mg/jour. 1/faut noter que la dose donnée ci-dessus n'a qu'un caractère indicatif et que la dose administrée doit toujours être déterminée par un médecin.
Un autre aspect de la présente invention concerne l'utilisation des composés de Formule générale 1 ou de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, pour la préparation de compositions pharmaceutiques ayant des effets anti-angineux et anti-inflammatoires en particulier.
Selon encore un autre aspect de la présente invention, on fournit une méthode de traitement anti-angineux ou antiinflammatoire, qui comprend l'administration au patient, d'une quantité efficace d'un composé de Formule générale 1 ou d'un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique.
La présente invention est davantage illustrée par les exemples non limitatifs suivants.
Exemple 1
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6-phénut-8-méthut-3, 4-dihudro-2H, 6H-purimido [ 1b] [1, 31 thiazine-7-carboxutate d'éthyle et ses bromh ! drate et chtorhudrate 27, 6 g (0, 1 mole de 4-phényi-6-méthyl-1, 2, 3, 4-
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tétrahydro-2-pyrimidinethione-5-carboxylate d'éthyle et 30,3 g (0,15 mole) de 1, 3-dibromopropane sont chauffés à reflux dans un mélange de 500 ml de méthyléthyl cétone et de 50 ml de diméthylformamide, en présence de 27,6 g (0,2 mole) de carbonate de potassium et de 2,0 g (0,012 mole) d'iodure de potassium pendant 15 heures. Le mélange réactionnel est laissé refroidir à la température ambiante, filtré et le filtrat est évaporé. Le résidu est cristallisé dans l'acétate d'éthyle, filtré et séché.
On obtient ainsi 25,8 g (65 %) du bromhydrate du composé désiré. P. f. : 192 à 194 C.
Le bromhydrate ainsi obtenu est dissous dans 530 ml d'eau et la solution est ajustée à pH 7 avec une solution de carbonate acide de sodium. Les cristaux précipités sont séparés par filtration, lavés à l'eau et séchés.
On obtient ainsi 19,5 g (95 %) du composé désiré sous forme de base libre. P. f. : 110 à 112 C.
La base ainsi obtenue est dissoute dans 225 ml d'acétate d'éthyle et une solution éthanolique contenant une quantité équimolaire de chlorure d'hydrogène est ajoutée. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure, la suspension est refroidie, filtrée, lavée avec de l'acétate d'éthyle et séchée.
On obtient ainsi 21,3 g du chlorhydrate du composé désiré.
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Analyse pour la formule C17H20N202S'HCl (352, 879) Val. cale. : C% =57, 68 H% =6, 0 N% =7, 94 S% =9, 08 Cl-=10, 05 V. trouv. : C% =58, 87 H% =6, 17 N% =7, 87 S% =9, 18 Cl-=10, 25 Exemple 2 6- (2-fluoro-6-chlorophényl)-8-méthyl-3, 4-dihydro- 2H, 6H-pyrimido (2, 1-b]j, 3J thiazine-7-carboxylate d'éthyle
32,9 g (0,1 mole) de 4- (2-fluoro-6-chlorophényl- 6-méthyl-1, 2,3, 4-tétrahydro-2-pyrimidinethione-5-carboxylate d'éthyle et 30, 3 g (0,15 noie) de 1, 3-dibroropropane sont traités selon la procédure de l'exemple 1 pendant 20 heures. Le résidu est cristallisé dans l'eau, filtré et séché.
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On obtient ainsi 35 g (94, 9%) du composé désiré.
P. f. : 129 à 13 1 OC.
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Analyse pour la Formule CTHgCIFN2O2S (368, 855) Val. cale. : Cl = 55, 36 H% = 4, 92 N% = 7, 59 S% = 8, 69 CI- = 9, 61 V. trouv. : C% = 55, 82 H% = 5, 00 N = 7, 57 S% = 8. 76 C !' = 9, 57 Exemple 3 6- (3, 4-dichlorophénut]-8-méthul-3, 4-dihydro-2H, 6Hpurimido [2J-b] [L3i th ! az) ne-7-car'boxu ! ate d'éthuie 34, 5 g (0, 1 mole) de 4- (3, 4-dichlorophényl-6-méth ! : Jl- 1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-pyrimidinethione-5-carboxylate d'éthyle et 30, 3 g (0, 15 mole) de 1, 3-dibromopropane sont traités selon la procédure de l'exemple 1 pendant 26 heures. Le résidu est cristallisé dans l'eau, filtré et séché.
On obtient ainsi 37 g zu du composé désiré.
P. f. : 116 à 118. C.
EMI15.2
Analyse pour la Formule Cl7H 18N2CI202S (385, 315) Val. calc. : GY. = 52, 99 H% = 4, 71 N% = 7, 27 S*/. = 8, 32 Ci-= 18, 40 V. trouv. : 0= 52, 71 H% =4, 71 N% = 7, 27 fiZO = 8, 32 Ci-= 18, 40 Exemple 4 6-t3-nitrophénui !-8-méthyl-3. 4-dihudro-2H < 6H- purimido [2,1-b][1,3]thiazine-7-carboxylate de méthyle
30. 7 g tO. 1 mole) de 4-(3-nitrophényl-6-méthyl- 1, 2, 3, 4-tétrahydro-2-pyrimidinethione-5-carboxylate de méthyle
EMI15.3
et 30, 3 g (0, 15 mole) de 1, 3-dibromopropane sont traités selon la procédure de l'exemple 1 pendant 13 heures. Le résidu est cristallisé dans l'eau, filtré et séché.
On obtient ainsi 29, 2 g (84%) du composé désiré.
P. f.: 178 à 180 C.
Analyse pour la Formule C16H17N3O4S (347,391) Val. calc. : C% = 55, 32 H% = 4,93 N% = 12,09 5% = 9, 23
EMI15.4
V. trouv. : C% = 55, 27 H% = 4, 86 N% = 12, 03 si. = 9, 11
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EMI16.1
Exemple 5 Anilide d'acide 6-phényl-8-méthyl-3, 4-dihydr-o-2H, 6Hengl-8 41-3-1. 4-dihqdm-2H, 6H- pyrimido [2,1-b][1,3] thiazine-7-carboxylique et son chlorhydrate 32,3 g (0,1 mole) d'anilide d'acide 4-phényl-6-méthyl- 1, 2, 3, 4-tétrahydro-2-pyrimidinethione-5-carboxylique et 30,3 g (0, 15 mole) de 1, 3-dibromopropane sont traités selon la procédure de l'exemple 1 pendant 6 heures. Le résidu est cristallisé dans l'éthanol, filtré et séché.
On obtient ainsi 2 1,8 g (60%) du composé désiré.
P ; f. : 222 à 224. C.
On met en suspension 18, 2 g de la base ainsi obtenue
EMI16.2
dans de l'acétate d'éthyle et u ajoute une solution éthanolique ocntenant une quantité équimolaire de chlorure d'hydrogène. La suspension est agitée pendant une heure, puis refroidie à 5. C, filtrée, lavée à t'acétate d'éthyle et séchée.
On obtient ainsi 17,6 g (88%) du chlorhydrate du composé désiré.
P. f.:206 à 209 C.
Analyse pour la Formule C21H21N3O6S, HCl (399,938) Val. ca ! c. : C% = 63,07 H% = 5, 54 N% = 10, 51 S% = 8, 02 CI- = 8. 86
EMI16.3
V. trouv. : C% = 62, 59 H% = 5, 69 N% = 10, 20 S% = 7, 84 Ci-= 8, 75 Exemple 6
Anilide d'acide 6-(2-fluoro-6-chlorophényl)-8-méthyl-
3, 4-dihydro-2H,6H-pyrimido [2,1-b] [1,3] thiazine-7- carboxylique
37, 6 g (0,1 mole) d'anilide d'acide 4-[2-fluoro-6- chlorophényl)-6-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-2-pyrimidinethione-5- carboxylique et 23, 2 g (0, 115 mole) de 1,3-dibromopropane sont traités dans 200 mi de diméthylformamide, en présence de 13, 8 g tO, 1 mote) de carbonate de potassium à 70. C pendant 7 heures.
Le mélange est laissé refroidir à la température ambiante, filtré et le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu est cristallisé dans l'eau, filtré et séché. On obtient ainsi 40,3 g (97%) du composé désiré.
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EMI17.1
Pjf. : 210à 25'C.
Analyse pour la Formule C21 H 1 gIFN3OS (415, 914) Val. ca ! c. : C% = 60, 65 HX = 4, 60 NX = 10, 10 S% = 7, 7 C !" = 8, 52 V. trouv. : CX =59, 68 HX=4, 59 NX= 9, 94 3=7, 71 C !-=8, 49 Exemple 7 6-t4-méthoxuphénu) !-8-méthul-3, 4-dihydro-2H, 6Hp-yrimido [2, 1-bLU, 3]thiazine-7-carbolate d'éthyle 30, 6 g (0, 1 mole) de 4- (4-méthoxyphényl)-6-méthyli, 2, 3, 4-tétrahydro-2-pyrimidinethione-5-carboxylate d'ethyle et 30,3 g (0,15 mole) de 1,3-dibromopropane sont traités selon la procédure de l'exemple 1 pendant 13 heures. Le résidu est cristallisé dans l'i-isopropanol, filtré et séché.
On obtient ainsi 18 g (52%) du composé désiré.
EMI17.2
P. f. : 148 à 150. C.
Analyse pour ta Formule C 18H22N203S (346, 447) Val. calc. : CJ =62.40 H%=6,40 N%=8,09 S%=9,25 V. trouv. : C% = 62, 33 H% = 6, 33 N% =8,13 S%=9,10 Exemple 8
EMI17.3
6- (4-chloro-3-nitrophényU-8-méthyl-3, 4-dihydro- 2H, 6H-pyrimido [2, 1-bleu, tL3lthiazine-7-carboxu < ate de méthyle 34, 2 g (0, 1 mole) de 4- (4-chtoro-3-nitrophénut-6méthyl-1, 2, 3, 4-tétrahydro-2-pyrimidinethione-5-carboxylate de méthyle et 30, 3 g (0, 15 mole) de L3-dibromopropane sont traités selon la procédure de l'exemple 1 pendant 13 heures. Le résidu est cristallisé dans l'eau, filtré et séché.
On obtient ainsi 37, 4 g (98%) du composé désiré.
P. f. : 146 à 148 C.
Analyse pour la Formule C 16H16CIN3O4S(381,834) Val. calc.: C%=50,33 H% = 4, 22 N%=11,0 S%=8,40 Cl-=9,28
EMI17.4
V. trouv. : C% = 49, 00 H% = 4, 33 N% = 10, 78 S% = 8, 07 Ci-= 9, 32
<Desc/Clms Page number 18>
EMI18.1
Exemple 9 6- [4-chloro-3-nitrophényl)-3, 8-diméthul-3, 4-dihydro- 2H, 6H-punmimido [2J-bi M, 3 ! thiazine-7-carboxulate de méthyle 34, 2 g t 1 mole) de 4- (4-chloro-3-nitrophényl)-6méthyl-1, 2, 3, 4-tétrahydro-2-pyrimidinethione-5-carboxylate de méthyle et 19, 7 g (0, 115 mole) de 2-méthyl-1,3-chlorobromopropane sont traités selon la procédure de l'exemple 1 pendant 16 heures. Le résidu est cristallisé dans l'eau, filtré et séché.
On obtient ainsi 29, 7 g (75%) du composé désiré.
P. f. : 139 à 142. C.
EMI18.2
Analyse pour la Formule C 1 7H 1 sCIN304S (395, 861) Val. ca < c. : C=5L58 H% = 4, 58 N% 0, 61 5=8, 10 C !'=8, 96 V. tpouv. : C=5LI2 H% = 4, 46 N% = 10, 61 S% = 8, 06 CI- = 8, 97 Exemple 10 6- {3-nitrophény ! l-3, 8-diméthyl-3, 4-dihydro-2H, 6Hpyrimtdo 12, 1-b ! t !, 3} thiazine-7-carboxu ! ate de méthyle
30,7 g (0, 1 mole) de 4-(3-nitrophényl)-6-méthyl- 1,2,3,4-tétrahydro-2-pyrimidinethione-5-carboxylate de méthyle et 19, 7 g (0, 115 mole) de 2-méthyl-1,3-chlorobromopropane sont traités selon la procédure de l'exemple 6 pendant 24 heures à 1 C. Le résidu est cristallisé dans l'eau, filtré et séché.
On obtient ainsi 31 1,4 g t87, 1 %) du composé désiré.
P. f.: 145 à 150 C.
Analyse pour la Formule C17H19N3O4S (360,411) Val. calc. : ci = 56, 65 H%=5,03 N%=11,66 S%=8,89
EMI18.3
V. tpouv. : C% = 56, 78 H% = 5, 34 N% = 11, 54 5% = 9, 06 Exemple 11 6-t4-bromophénun-8-méthul-3, 4-dihudro-2H, 6Hpurimido [2J-b ! {L3ithiazine-7-carboxu ! ate d'éthule 35, 5 g (0, 1 mole) de 4- {4-bromophényJ) -6-méthyl- 1, 2,3,4-tétrahydro-2-pyrimidinethione-5-carboxylate d'éthyle et 30, 3 g (0,15 mole) de 1,3-dibromopropane sont traités selon la
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procédure de l'exemple 1 pendant 13 heures. Le résidu est cristallisé dans t'eau, filtré et séché.
On obtient ainsi 28,2 g (71,3%) du composé désiré.
EMI19.1
P. f. : 150 à 153. C.
Analyse pour la Formule C 17H 1 gBrN202S (395, 393) Val. calf. : C% = 51, 65 H% = 4, 84 N% = 7, 09 S% = 8, 11 Ber-= 20, 21 V. trouv. : C% = 52, 00 H% = 4, 93 N% = 7, 42 S% = 7, 94 Br- = 20, 06 Exemple 12 6- (2- fluoro-6-chlorophényl} -8-phén'J'- 3, 4-dihydro- 2FilsFi--ur, ! mL 2H. 6H-punmido t2J-bH 3] thiazine-7-carboxulate d'éthuse 39, 1 g tOJ mo mole) de 4- (2-fluoro-6-chloro-phényi)-6phenyl-1, 2, 3, 4-tétrahydro-2-pyrimidinethione-5-carboxylate d'éthyle et 23, 2 g tu, 115 mole) de 1, 3-dibromopropane sont traités selon la procédure de l'exemple 6 pendant 5 heures. Le résidu est cristallisé dans l'eau, filtré et séché.
On obtient ainsi 39, 6 g (92%) du composé désiré.
P. f. : 168 à 170. C.
Analyse pour la Formule C22H20CIFN2O2S (430,926) Val. calc.: C%=61,32 H%=4,68 N%=6,50 S%=7,44 Cl-=8, 23 V. trouv. : C% = 60,40 H%=4, 64 N%=6,49 S%=7, 44 Cri-= 8, 12 Exemple 13
EMI19.2
6-f4-nitrophénut1-8-phénu)-3. 4-dihydro-2H, 6Hurimido [2J-b] H, 3] thia2 : ! ne-7-carboxuiate d'éthute 38, 3 g (0, 1 mole) de 4-t4-nitrophényl)-6-phényl- 1, 2, 3, 4-tétrahydro-2-pyrimidinethione-5-carboxylate d'éthyle et 30, 3 g (0, 15 mole) de l, 3-dibromopropane sont traités selon la procédure de l'exemple 1 pendant 6 heures. Le résidu est cnsta ! ! isé dans t'éthanot, fittré et séché.
On obtient ainsi 19,1 g (45%) du composé désiré.
P. f. : 190 192 C.
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EMI20.1
- Analyse pour la Formule C22H2 fN304S (423. 49) Vat. calc. : C% = 62, 40 H% = 5, 0 N% = 9, 92 S% = 7, 54 V. trouv. : C% = 62, 77 H% =5, 06 N=9, 73 3=7, 47 Exemple 14 6, 8-diméthyl-3, 4-dihydro-2H. 6H-Durimido t2, 1-bi g ¯pqrimido [2, 1 [1, 3 ! thiazine-7-carboxutate de méthyle 20, 0 g (O, 1 mole) de 4, 6-diméthyl-l, 2, 3, 4-tétrahydro- 2-pyrimidinethione-5-carboxylate de méthyle et 30, 3 g (0,1 15 mole) de i, 3-dibromopropane sont traités dans un mélange de 500 ml d'acétone et de 50 ml de diméthylformamide, en présence de 27,6 g (0, 2 mole) de carbonate de potassium et de 2,0 g (0,012 mole) d'iodure de potassium pendant 32 heures au point d'ébullition du mélange réactionnel, puis laissés refroidir à température ambiante.
Le résidu est cristallisé dans l'eau, filtré et séché.
On obtient ainsi 19, 2 g (80%) du composé désiré.
P. f.:92 à 94 C.
Analyse pour la Formule C 11 H 16N2O2S (240,323)
EMI20.2
Vat. caic. : C% = 54, 98 HX = 6, 7) NX =)), 66 S% =) 3, 34 V. trous. : 4 = 55, 37 H% = 6, 78 N% = 11, 35 S% = 13, 22 Exemple 15 6- (4-méthoxuphénu) !-8-méthul-3, 4-dihudro-2H, 6Hrmido [aj-bl¯ [1-7-carbox e I2Ynmido [2, 1-bH), 3 ! thiazine-7-carboxulate de méthyle 29, 2 g (0,) mole) de 4-t4-méthoxuphénu !)-6-méthui- 1, 2,3,4-tétrahydro-2-pyrimidinethione-5-carboxylate de méthyle et 30,3 g (0,1 5 mole) de 1,3-dibromopropane sont traités selon la procédure de l'exemple 14 pendant 36 heures. Le résidu est cristallisé dans l'isopropanol, filtré et séché.
On obtient ainsi 27,9 g (83, 9%) du composé désiré.
P. f. : 185 à 186'C.
Analyse pour la Formule C l7H20N202S (332, 43) Val. calc.: C%=61,42 H%=6,06 N%=8,43 S%=9,64 V. trouv.: C%=61,95 H%=6,30 N%=8,40 S% = 9, 46
<Desc/Clms Page number 21>
EMI21.1
Exemple 16 6- (3, 4-d) chtorophénu ! i-8-méthu)-3. 4-dihudro-2H, 6HDUimido (g, J -bLU, 3]thiazine-7-cal"'boxylate de méthyle 33, 1 g (0, 1 mole) de 4- (3, 4-dichlorophényll-6-méthyl- 1,2,3,4-tétrahydro-2-pyrimidinethione-5-carboxylate de méthyle et 30, 3 g (0,15 mole) de 1,3-dibromopropane sont traités selon la procédure de l'exemple 14 pendant 23 heures. Le résidu est cristallisé dans l'eau, filtré et séché.
On obtient ainsi 35, 3 g (95%) du composé désiré.
P. f. : 151 à 152 C.
Analyse pour la Formule C16H16Cl2N2O2S (371,288) Val. calc.: C%=51,76 H%=4,34 N%=7,54 S%=8,63 Cl-=19,10 V. trouv. : CX = 52, 02 H% = 4,43 N% = 7,62 S% = 8, 71 CI- = 18, 38
Exemple 17 6-(3-nitrophényl)-8-méthyl-3,4-dihydro-2H,6H- puhmido [2,1-b][1,3]thiazine-7-carboxylate d'éthyle
32, 1 g (0, 1 mole) de 4- (3-nitrophényi)-6-méthyl- 1, 2,3,4-tétrahydro-2-pyrimidinethione-5-carboxylate d'éthyle et 30, 3 g (0, 15 mole) de 1, 3-dibromopropane sont traités selon la procédure de l'exemple 14 pendant 30 heures. Le résidu est cristallisé dans l'eau, filtré et séché.
On obtient ainsi 33, 6 g (93%) du composé désiré.
P. f.: 163 à 165 C.
Analyse pour la Formule C 17H19N3O4S (361,419)
EMI21.2
Va !, catc. : C% = 56, 49 H% = 5, 30 N% = 11, 63 5% = 8, 87 V. trouv. : C% = 56, 89 MY. = 5, 05 N% = 11, 48 S% = 8, 76 Exemple 18 6- (3, 4, 5-triméthoxuphénut)-8-méthut-3, 4-dthudro- 2H, 6H-purimido [2J-b ! fL3ïthiazine-7-carboxulate de méthyle
35, 2 g (0,1 mole) de 4-(3,4,5-triméthoxyphényl)-6méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-2-pyrimidinethione-5-carboxylate de méthyle et 30, 3 g (0,15 mole) de 1,3-dibromopropane sont traités
<Desc/Clms Page number 22>
selon la procédure de l'exemple 14 pendant 32 heures. Le résidu est cristallisé dans l'isopropanol, filtré et séché.
On obtient ainsi 19, 6 g (50%) du composé désiré.
P. f. : 137 à 138 C.
Analyse pour la Formule C19H24N2O5S (392,473) Val. calc.: C%=58,15 H%=6,16 N%=7,14 S%=8,17 V. trouv.: C%=57,28 H%=5,96 N%=7,02 S%=8,01
Exemple 19
EMI22.1
8- (4-méthoxyphénui)-8-phénui-3, 4-dihudro-2H, 8Hunmido 2,1-bi M. 3lthiazine-7-carboxglate d'éthyle 36, 8 g (O, 1 mole) de 4- [4-méthoxuphénu))-8-phéng < - 1, 2, 3, 4-tétrahydro-2-pyrimidinethione-5-carboxylate d'éthyle et 30, 3 g (0, 15 mole) de 1, 3-dibromopropane sont traités selon la procédure de l'exemple 1 pendant 9 heures. Les cristaux précipités sont séparés par filtration, lavés dans l'isopropanol et séchés.
On obtient ainsi 32,7 g (80%) du composé désiré.
P. f. : 180 à 182. C.
Analyse pour ta Formule C23H24N203S (408, 518) Val. l. calc.: C%=67,62 H%=5, 92 NX =6,86 S%=7, 85 V. trouv. : C% =67,33 H%=5,90 N%=6,93 S%=7,69
Exemple 20
EMI22.2
6- (4-méthu) phénu !)-8-méthu)-3. 4-dihudro-2H, 6Hpurimido [2,1-b] [1, 3ïthiazine-7-carboxuiate de méthyle 27, 6 g (0, 1 mole) de 4- (4-méthylphényl)-6-méthyl- 1, 2, 3, 4-tétrahydro-2-pyrimidinethione-5-carboxylate de méthyle et 30, 3 g (0, 15 mole) de 1, 3-dibromopropane sont traités selon la procédure de l'exemple 14 pendant 25 heures. Le résidu est lavé à l'acétone, filtré et séché.
On obtient ainsi 24, 7 g (78%) du composé désiré.
P. f. : 184 à 18S. C.
Analyse pour la Formule C17H20N2O2S (316,404) Val. calc.: C%=64,53 H%=6,37 N%=8,85 S% = 10, 13 V. trouv. : C% 64, 67 H% = 6, 46 NY. = 8, 89 S% = 10, 11
<Desc/Clms Page number 23>
EMI23.1
Exemple 21 8- (3, 4, 5-triméthoxuphénu))-8-méthu)-3, 4-d ! hudro- 2H, H-purimido{2,1-b] H, 3 ! thiazine-7-carboxufate d'éthyle 36, 6 g (0, 1 mole) de 4- (3, 4, 5-triméthoxyphényl)-6méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-2-pyrimidinethione-5-carboxylate d'éthyle et 30, 3 g (0, 15 molle) de 1, 3-dibromopropane sont traités selon la procédure de l'exemple 14 pendant 28 heures. Le résidu est cristallisé dans l'eau, filtré et séché.
On obtient ainsi 34 g (83, 6%) du composé désiré.
P. f.: 104 à 105 C.
Analyse pour la Formule C20H26N205S (404, 480)
EMI23.2
Vat. ca ! c. : C= 59, 09 HX=6, 45 N=6, 89 S% =7, 88 V. trouv. : C% = 58, 94 H% =8, 50 N=8, 82 S% =7, 78 Exemple 22 6-(4-diméthylaminophényl)-8-méthyl-3,4-dihydro- 2H, 6H-pyrimido [2,1-b][1,3]thiazine-7-carboxylate
EMI23.3
d'éthyle t"h 1 e 31, 9 g (0, 1 mole) de 4- (4-diméthylaminophényil-6méthyl-1, 2, 3, 4-tétrahydro-2-pyrimidinethione-5-carboxylate d'éthyle et 30, 3 g (0, 15 mole) de 1, 3-dibromopropane sont traités selon la procédure de l'exemple 14 pendant 30 heures. Le résidu est cristallisé dans l'eau, filtré et séché.
EMI23.4
On obtient ainsi 31, 3 g (87, 1%) du composé désiré.
P. f. : 128 à 130. C.
Analyse Pour la Formule C 1 gH24N2OsS (392, 473) Val. cale. : Cl = 63, 48 HX = 7, 01 N% = 11. 69 S% = 8, 92 V. trouv. : CX = 63, 91 HX = 6, 97 N% = 11, 69 S% = 8, 80 Exemple 23 6-éthy !-8-phénut-3, 4-dihudro-2H, 6H-purimido [2, 1-b ! [1, 3ïthiaztne-7-carboxutate d'éthute 29 g (0, 1 mole) de 4-éthyl-6-phényl-1, 2, 3, 4tétrahudro-2-pur ! m ! d ! neth ! one-5-carboxLjtate d'éthute et 30, 3 g
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(0, 15 mole) de 1,3-dibromopropane sont traités selon la procédure de l'exemple 14 pendant 28 heures. Le résidu est cristallisé dans l'eau, filtré et séché.
On obtient ainsi 27 g (81, 7%) du composé désiré.
P. f.:74 à 76 C.
Analyse pour la Formule C 18H22N202S (330, 448) Val. calc.: C% = 65,43 H% = 6, 71 N% =8, 48 S% = 9, 70
EMI24.1
V. trouv.., C% = 64, 11 H% = 6, 61 N% = 8, 33 55 ;., = 9, 41 Exemple 24 6-phényl-8-méthyl-3 4-dihydro-2H, 6H-purimido [2, 1bU1. [L3ithiazine-7-carboxu!ate de méthyle
26, 2 g (0, 1 mole) de 4-phényl-6-méthyl-1,2,3,4tétrahydro-2-pyrimidinethione-5-carboxylate de méthyle et 30,3 g (0, 15 mole) de 1,3-dibromopropane sont traités selon la procédure de l'exemple 14 pendant 17 heures. Le résidu est cristallisé dans l'eau, filtré et séché.
On obtient ainsi 19 g (62,8%) du composé désiré.
P. f. : 194 à 196 C.
EMI24.2
Analyse pour la Formule C 1 gH] gN202S (302, 393) Val. calc. : C% = 63, 55 fui% = 6, 00 N% = 9, 26 S% == 10, 60 V. trouv. : C% = 62, 98 H% = 5, 91 N% = 9, 02 S% = 10, 25 Exemple 25 6-t2-méthoxuphénul)-8-méthut-3, 4-dihydro-2H, 6Hunmtdot2J-bi t1, 3 ! thiazine-7-carboxylate de méthyle P-qrqmido 12,-L 29 g (0, 1 mole) de 4- (2-méthoxyphéngil-6-méthyl- 1, 2, 3, 4-tétrahydro-2-pyrimidinethione-5-carboxylate de méthyle et 30, 3 g (0, 15 mole) de l, 3-dibromopropane sont traités selon la procédure de l'exemple 1 pendant 15 heures. Le mélange réactionnel est évaporé, les cristaux précipités sont filtrés, lavés à l'éther et séchés.
On obtient ainsi 20, 9 g (60,9%) du composé désiré.
P. f. : 133 à 135 C.
Analyse pour la Formule C 17H220N203S (332, 42)
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EMI25.1
Val. calc. : C=61, 42 H% =6, 06 N=8, 43 S% =9, 64 V. trouv. : C% = 62, 12 H% = 6, 20 N% = 8, 34 S% = 9, 48 Exemple 26 6- (3-nitrophénul-3, 8-diméthul-3. 4-dihydro-2H, 6H- 4 purimido {2, 1-b ! M, 3 ! thiazine-7-carboxylate d'éthute 32, 1 g (0, 1 mole) de 4- (3-nitrophényl) -6-méthyl- 1, 2, 3, 4-tétrahydro-2-pyrimidinethione-5-capboxylate d'éthyle et 1oui7 g (0, 115 mole) de 2-methyl-ji-L3-chlorobromopropane sont traités selon la procédure de l'exemple 6 pendant 15 heures. Le résidu est cristallisé dans l'eau, filtré et séché.
On obtient ainsi 19,5 g(51,9%) du composé désiré.
P. f.: 124 à 126 C.
Analyse pour la Formule C18H21N3O4S (330,446) Vat. ca ! c. : C% = 57, 58 H% = 5,64 N% = Il, 19 S% = 8, 54 V. trouv.: C%=56,48 H% = 5, 73 N% = Il, 18 S% = 8. 73 Exemple 27 6-(4-diméthylaminophényl)-8-méthyl-3,4-dihydro-
2H, 6H-pyrimido [2,1-b][1,3]thiazine-7-carboxylate de méthyle
30, 5 g (0, 1 mole) de 4-(4-diméthylaminophényl)-6- méthyle-1, 2,3,4-tétrahydro-2-pyrimidinethione-5-carboxylate de méthyle et 30,3 g (O. 15 mole) de 1. 3-dibromopropane sont traités selon la procédure de l'exemple 14 pendant 32 heures. Le résidu est cristallisé dans t'eau, filtré et séché.
On obtient ainsi 26,6 g (77%) du composé désiré.
P. f. : 128 à 130 C.
EMI25.2
Analyse pour la Formule CisH23N302S (345, 463) Val. cale. : C% = 62, 58 H% = 6, 71 N% = 12, 16 S% = 9, 28 V. trouv. : C% = 62, 50 H ? & =6, 76 N=12, 11 5=9, 14
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EMI26.1
Exemple 28 6-f4-chloro-3-nitrophénu ! I-8-méthu !-3, 4-dihudro- 2H, 6H-purimtdo {2, 1-bH !, 3tthiaz) ne-7-carboxu ! ate d'éthyle 35, 6 g (0, 1 mole) de 4- (4-chloro-3-nitrophénylJ-6méthyl-1, 2, 3, 4-tétrahydro-2-pyrimidinethione-5-carboxylate d'éthyle et 30, 3 g (0, 15 mole) de 1, 3-dibromopropane sont traités selon la procédure de l'exemple 14 pendant 13 heures. Le résidu est cristallisé dans l'eau, filtré et séché.
On obtient ainsi 36, 4 g (92%) du composé désiré.
P. f. : 126 à 128. C.
Analyse pour la Formule C 17H 1 sCIN304S (395, 861) Val. cale. : C ; { = 51, 58 H% =4, 58 N% = 10, 61 S% =8, 10C !'% =8, 96 V. trouv. : C% = 51, 08 H% = 4, 65 N% = 10, 32 S% = 8, 00 CI-% = 8, 95 Exemple 29 6- {3-hudpoxu-4-méthoxuphénu < !-8-méth < .})-3, 4- éthoxqrb"n 1).-8-méthwL-3 dihudro-2H, 6H-Duimido [2, 1-b ! [L3 ! thiaz) ne-7- 1 ¯ [I,. 2] thiazine carboxylate de méthyle 30. 8 g (0. 1 mo ! e ! de 4-j [3-hudroxu-4-méthoxuphénui)- 6-méthyl-1, 2, 3, 4-tétrahydro-2-pyrimidinethione-5-carboxylate de méthyle et 30, 3 g (0, 15 mole) de 1, 3-dibromopropane sont traités selon la procédure de l'exemple 14 pendant 30 heures. Le mélange réactionnel est refroidi, les cristaux précipités sont filtre, lavés à l'eau et sèches.
On obtient ainsi 21, 9 g (65, 1 %) du composé désiré.
P. f. : 275 à 277"C.
Analyse pour la Formule C 16H20N204S (336, 408) Vat. caic. : C% =57, 13 H=5, 99 N=8, 33 5=9, 53 V. trouv. : C% = 56, 98 H% = 6, 05 N% = 8. 28 S% = 9, 45
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Exemple 30
4,6-diméthyl-1,2,3,4-tétrahydro-2-pyrimidinethione- 5-carboxulate de méthule 13. 2 g (0, 3 mole) d'acétaldéhyde, 22, 8 g (0, 3 mole) de thiourée et 34, 8 g (0, 3 mole) d'acétoacétate de méthyle sont traités dans 100 ml d'une solution isopropanolique contenant 15% de chlorure d'hydrogène pendant 12 heures à température ambiante. La suspension est ensuite refroidie, filtrée et le filtrat est lavé avec de l'isopropanol et séché.
On obtient ainsi 30 g (50%) du composé désiré.
P. f. : 203 à 206. C.
Analyse pour la Formule CsH 1 2N202S (200, 257) Val. calc.: C% = 47, 98 H% = 6,04 N% = 13, 99 5% = 16, 0 V. trouv. : C% =48,05 H%=5,98 N%=13,87 S%=15,59 Exemple 31
EMI27.1
4-éthyl-6-méthyl-l, 2. 3, 4-tétrahydro-2purimidinethione-5-carbo) ate de méthuie 17, 4 g (0, 3 mole) de propionaldéhyde, 22, 8 g (0, 3 mole) de thiourée et 34, 8 g (0. 3 mo ! e) d'acétoacétate de méthyle sont traités selon la procédure de l'exemple 30 pendant 35 heures. Le mélange réactionnel est refroidi, filtré et le filtrat est lavé et séché.
On obtient ainsi 12, 8 g (20%) du composé désiré.
P. f. : 180 à 182'C.
Analyse pour la Formule C9H14N2O2S (214,284) Val. calc. : C% =50,45 H%=6,58 N%=13,07 S%=14,96 V. trouv.: C%=50,52 H%=6,81 N%=12,85 S%=14,95 Exemple 32
EMI27.2
4, 6-diméthyi- , 2, 3, 4-tétrahydro-2-purimidinethione- 5-carboxuiate d'éthule 13, 2 g (0, 3 mole] d'acétaldéhyde, 22, 8 g (0, 3 mole) de thiourée et 39 g (0, 3 mole) d'acétoacétate d'éthyle sont traités selon ! a procédure de l'exemple 30 pendant 35 heures. Le mélange
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réactionnel est ensuite refroidi, filtré, le filtrat est lavé et séché.
On obtient ainsi 12,8 g (20%) du composé désiré.
P. f. : 180 à 182. C.
Analyse pour la Formule C9H14N2O2S (214,284) Val. calc. : C% = 50,45 H%=6,54 N%=13,07 S% = 14, 96 V. trouv.: C%=50,52 H%=6,81 N%=12,85 S%=14,95 Exemple 33
EMI28.1
4. 6-diméthui-1, 2, 3, 4-tétrahudro-2-pyrimidinethione- 5-carboxilate d'éthule 13, 2 g (0, 3 mole) d'acétaldéhyde, 22, 8 g (0, 3 mole) de thiourée et 39 g (0,3 mole) d'acétoacétate d'éthyle sont traités selon la procédure de l'exemple 30 pendant 15 heures. Le mélange réactionnel est refroidi, filtré et le filtrat est lavé et séché.
On obtient ainsi 30 g (46,7%) du composé désiré.
P. f.: 198 à 200 C.
Analyse pour la Formule C9H 14N202S (214, 284) Val. calc. : C%=50,45 H%=6,54 N%=13,07 S%= 14, 96
EMI28.2
V. trouv. : C% = 50, 45 H% = 6, 58 N% = 13, 10 3= 14, 80 Exemple 34 4-éthui-8-méthut-, 2, 3, 4-tétrahydro-2- 4-'thL UL-. 1purtmidinethione-5-carboxutate d'éthuie 17, 4 g (0, 3 mole) de propionaldéhyde, 22, 8 g (0, 3 mole) de thiourée et 39 g (0, 3 mole) d'acétoacétate d'éthyle sont traités dans 400 ml d'une solution isopropanolique contenant 15% de chlorure d'hydrogène pendant 35 heures. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé sous vide, le résidu est cristallisé dans l'eau. filtré et séché.
On obtient ainsi 20, 5 gaz du composé désiré.
P. f.: 143 à 145 C.
Analyse pour la Formule C 1 OH 16N2O2S (228,312) Val. calc.: C%=52,9 H%=7,07 N%=12, 50 S% = 14, 37 V. trouv. : C%=52,61 H%=7,07 N%= 12,27 S% = 14, 04
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EMI29.1
Exemple 35 4-méth ! 41-6-phényt- 1, 2, 3, 4-tétrahqdro-2QYrlmidinethione-5-carboxylate d'éthyle 13, 2 g (0, 3 mole) d'acétaldéhyde, 22, 8 g (0, 3 mole) de thiourée et 57, 7 g (0, 3 mole) de benzoylacétate d'éthyle sont traités selon la procédure de l'exemple 30 pendant 30 heures. Le mélange réactionnel est refroidi, filtré et le filtrat est lavé et séché.
On obtient ainsi 3L5 g (38X) du composé désiré.
P. f. : 220 à 235'C.
Analyse pour la Formule C H 1 gN202S (276, 356) Val. cale. : Cl = 60, 85 H% = 5, 83 N% = , M SX = 11, 60 V. trouv. : CX = 60, 47 HX = 5, 76 NX = i 0, 11 SX = H, 72 Exemple 38 4-éthu)-6-phényl-1, 2, 3, 4-tétrahydro-2punmidinethione-5-carboxu ! ate d'éthqle 17, 4 g (0, 3 mole de propionaldéhyde, 22, 8 g (0, 3 mole) de thiourée et 57, 7 g (0, 3 mole) de benzoylacétate d'éthyle sont traités selon la procédure de l'exemple 30 pendant 30 heures. Le mélange réactionnel est refroidi, filtré et le filtrat est lavé et séché.
On obtient ainsi 30, 5 g {35%} du composé désiré.
P. f. : 219 à 221. C.
Analyse pour la Formule C 5H 1 8N202S (290, 382) Val. cale. : C% = 62, 05 H% = 6, 25 N% = 9, 65 six = H, 04 V. trouv. : Cl = 62, 20 HX = 6, 31 N% = 9, 74 SX = 11, 10 Exemple 37 Anilide d'acide 4-undécyl-6-méthul- , 2, 3, 4tétrahydro-2-pyrimidinethione-5-carboxyligue e ILC- 55, 3 g (0, 3 mole] d'aldéhyde laurique, 22, 8 g (0, 3 mole) de thiourée et 53, 2 g (0, 3 mole) d'anilide d'acide acétoacétique sont traités selon la procédure de l'exemple 30 pendant 30 heures. Le mélange réactionnel est refroidi. filtré et le filtrat est lavé et
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séché.
On obtient ainsi 29 g (24, 1 %) du composé désiré.
P. f. : 158 à 160 C.
Analyse pour la Formule C23H35N3OS (401,614) Val. calc.: C% = 68,79 H% = 8, 78 N% = 10,46 S% = 7, 98
EMI30.1
V. trouv. : C% = 67, 46 HX = 8, 94 N% = 10, 12 5% = 7, 82