CZ280445B6 - Dihydropyrimidothiazinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents
Dihydropyrimidothiazinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280445B6 CZ280445B6 CS903571A CS357190A CZ280445B6 CZ 280445 B6 CZ280445 B6 CZ 280445B6 CS 903571 A CS903571 A CS 903571A CS 357190 A CS357190 A CS 357190A CZ 280445 B6 CZ280445 B6 CZ 280445B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- carboxylate
- mol
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 29
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 4
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910001615 alkaline earth metal halide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- NTYABNDBNKVWOO-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-thiazine Chemical compound C1SC=CC=N1 NTYABNDBNKVWOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 37
- 239000000047 product Substances 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 24
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 3
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 3
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 3
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 3
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 3
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GKKZMYDNDDMXSE-UHFFFAOYSA-N Ethyl 3-oxo-3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 GKKZMYDNDDMXSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- HFJRKMMYBMWEAD-UHFFFAOYSA-N dodecanal Chemical compound CCCCCCCCCCCC=O HFJRKMMYBMWEAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 2
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- ATWLRNODAYAMQS-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromopropane Chemical compound CCC(Br)Br ATWLRNODAYAMQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WZKDKLPNROFKNG-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chloro-6-fluorophenyl)-8-methyl-n-phenyl-2,3,4,6-tetrahydropyrimido[2,1-b][1,3]thiazine-7-carboxamide Chemical compound N12CCCSC2=NC(C)=C(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)C1C1=C(F)C=CC=C1Cl WZKDKLPNROFKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHARJEJRJQPEOG-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-n,6-diphenyl-2,3,4,6-tetrahydropyrimido[2,1-b][1,3]thiazine-7-carboxamide Chemical compound N12CCCSC2=NC(C)=C(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC=C1 XHARJEJRJQPEOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBTNXZYLORSVLF-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=C(N=C2SCCCN2C1C1=CC(=C(C=C1)OC)O)C Chemical compound COC(=O)C1=C(N=C2SCCCN2C1C1=CC(=C(C=C1)OC)O)C HBTNXZYLORSVLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N Prenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCNC(C)CC1=CC=CC=C1 IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPBSHHYRSPRVEW-UHFFFAOYSA-N S1C=2N(C=CC1)CC(=CN2)C(=O)O Chemical compound S1C=2N(C=CC1)CC(=CN2)C(=O)O RPBSHHYRSPRVEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DYRDKSSFIWVSNM-UHFFFAOYSA-N acetoacetanilide Chemical compound CC(=O)CC(=O)NC1=CC=CC=C1 DYRDKSSFIWVSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- AXBXFKDSXPXAOV-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(2-chloro-6-fluorophenyl)-8-methyl-2,3,4,6-tetrahydropyrimido[2,1-b][1,3]thiazine-7-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C2SCCCN2C1C1=C(F)C=CC=C1Cl AXBXFKDSXPXAOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEAFDGFGURIOHX-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(2-chloro-6-fluorophenyl)-8-phenyl-2,3,4,6-tetrahydropyrimido[2,1-b][1,3]thiazine-7-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C=2C=CC=CC=2)N=C2SCCCN2C1C1=C(F)C=CC=C1Cl JEAFDGFGURIOHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VADCEMRLOIPJEY-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(3,4-dichlorophenyl)-8-methyl-2,3,4,6-tetrahydropyrimido[2,1-b][1,3]thiazine-7-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C2SCCCN2C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VADCEMRLOIPJEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFUSYPXASNXTKE-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(4-bromophenyl)-8-methyl-2,3,4,6-tetrahydropyrimido[2,1-b][1,3]thiazine-7-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C2SCCCN2C1C1=CC=C(Br)C=C1 JFUSYPXASNXTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXVSEOYRCJLIPR-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(4-chloro-3-nitrophenyl)-8-methyl-2,3,4,6-tetrahydropyrimido[2,1-b][1,3]thiazine-7-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C2SCCCN2C1C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 MXVSEOYRCJLIPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAESSWMGLCROQR-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(4-methoxyphenyl)-8-methyl-2,3,4,6-tetrahydropyrimido[2,1-b][1,3]thiazine-7-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C2SCCCN2C1C1=CC=C(OC)C=C1 ZAESSWMGLCROQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVRHPKDTRFXZGN-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(4-methoxyphenyl)-8-phenyl-2,3,4,6-tetrahydropyrimido[2,1-b][1,3]thiazine-7-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C=2C=CC=CC=2)N=C2SCCCN2C1C1=CC=C(OC)C=C1 SVRHPKDTRFXZGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQXMDGKJIIZMRD-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(4-nitrophenyl)-8-phenyl-2,3,4,6-tetrahydropyrimido[2,1-b][1,3]thiazine-7-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C=2C=CC=CC=2)N=C2SCCCN2C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 HQXMDGKJIIZMRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYJIWDNOVPOIQT-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-[4-(dimethylamino)phenyl]-8-methyl-2,3,4,6-tetrahydropyrimido[2,1-b][1,3]thiazine-7-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C2SCCCN2C1C1=CC=C(N(C)C)C=C1 AYJIWDNOVPOIQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRLXYTOISYKGDC-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-methyl-6-(3-nitrophenyl)-2,3,4,6-tetrahydropyrimido[2,1-b][1,3]thiazine-7-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C2SCCCN2C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZRLXYTOISYKGDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- VVQVNKKIAGFICS-UHFFFAOYSA-N methyl 3,8-dimethyl-6-(3-nitrophenyl)-2,3,4,6-tetrahydropyrimido[2,1-b][1,3]thiazine-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(N=C2SCC(CN2C1C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C)C VVQVNKKIAGFICS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAFSNCSIRBUFDU-UHFFFAOYSA-N methyl 6-(2-methoxyphenyl)-8-methyl-2,3,4,6-tetrahydropyrimido[2,1-b][1,3]thiazine-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)N=C2SCCCN2C1C1=CC=CC=C1OC DAFSNCSIRBUFDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTGDLRIKCUHAEQ-UHFFFAOYSA-N methyl 6-(4-chloro-3-nitrophenyl)-3,8-dimethyl-2,3,4,6-tetrahydropyrimido[2,1-b][1,3]thiazine-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(N=C2SCC(CN2C1C1=CC(=C(C=C1)Cl)[N+](=O)[O-])C)C RTGDLRIKCUHAEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASICFMCZBBWDOP-UHFFFAOYSA-N methyl 6-(4-chloro-3-nitrophenyl)-8-methyl-2,3,4,6-tetrahydropyrimido[2,1-b][1,3]thiazine-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)N=C2SCCCN2C1C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 ASICFMCZBBWDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTAQMHROBONBDI-UHFFFAOYSA-N methyl 6-(4-methoxyphenyl)-8-methyl-2,3,4,6-tetrahydropyrimido[2,1-b][1,3]thiazine-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)N=C2SCCCN2C1C1=CC=C(OC)C=C1 YTAQMHROBONBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMJYEKUETXLUHU-UHFFFAOYSA-N methyl 6-[4-(dimethylamino)phenyl]-8-methyl-2,3,4,6-tetrahydropyrimido[2,1-b][1,3]thiazine-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)N=C2SCCCN2C1C1=CC=C(N(C)C)C=C1 WMJYEKUETXLUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBKFINHDESNDQR-UHFFFAOYSA-N methyl 8-methyl-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2,3,4,6-tetrahydropyrimido[2,1-b][1,3]thiazine-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)N=C2SCCCN2C1C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 VBKFINHDESNDQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQUOHHSPONNXJU-UHFFFAOYSA-N methyl 8-methyl-6-(4-methylphenyl)-2,3,4,6-tetrahydropyrimido[2,1-b][1,3]thiazine-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)N=C2SCCCN2C1C1=CC=C(C)C=C1 WQUOHHSPONNXJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKOIJRIBVZWKRE-UHFFFAOYSA-N methyl 8-methyl-6-phenyl-2,3,4,6-tetrahydropyrimido[2,1-b][1,3]thiazine-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)N=C2SCCCN2C1C1=CC=CC=C1 MKOIJRIBVZWKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960001989 prenylamine Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000000280 vitalizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Dihydropyrimidothiazinové deriváty obecného vzorce I, kde R.sup.1.n. znamená alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo fenylaminoskupinu, R.sup.2.n. znamená alkyl .n.o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenyl, R.sup.3.n. znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku a R.sup.4.n. znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem stejných nebo různých substituentů ze skupiny atom halogenu, nitroskupina, aminoskupina, dialkylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku a hydroxyskupina, jakož i adiční soli této sloučeniny s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hladiska. Způsob výroby těchto látek a nových meziproduktů. Sloučeniny vzorce I mají cenné antianginosní a protizánětlivé vlastnosti.
ŕ
Description
Dihydropyrimidothiazinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká nových dihydropyrimidothiazinových derivátů, způsobu jejich výroby, farmaceutických prostředků, které je obsahují a nových meziproduktů, použitelných při jejich výrobě.
Dosavadní stav techniky
V BE č. 752 863 se popisují dihydropyrimidothiazinové deriváty, nesubstituované v poloze 7. Tyto sloučeniny jsou popisovány jako látky s protizánětlivým účinkem.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří nové dihydropyrimidothiazinové deriváty, které jsou substituovány v poloze 7 a mají kromě protizánětlivého účinku také cenný antianginosní účinek, spojený s diuretickým účinkem. Mimoto mají tyto látky účinek na centrální nervový systém, a to uklidňující a/nebo antidepresivní a protikřečový a v případě některých sloučenin je možno prokázat také slabší inotropní účinek nebo inhibiční účinek na sekreci žaludeční kyseliny.
Předmětem vynálezu jsou tedy nové dihydropyrimidothiazinové deriváty obecného vzorce I
(I) kde
R1 znamená alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo fenylaminoskupinu,
R2 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenyl,
R3 znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku a
R4 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem stejných nebo různých substituentů ze skupiny atom halogenu, nitroskupina, aminoskupina, dialkylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku a hydroxyskupina, jakož i adiční soli této sloučeniny s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska.
-1CZ 280445 B6
Pod pojmem alkyl se rozumí nasycený alifatický uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl a podobně. Pod pojmem alkoxyskupina se rozumí alkyletherové skupiny s obsahem shora uvedených alkylových skupin, jako methoxyskupiny, ethoxyskupina, terc.butoxyskupina a podobně. Pod pojmem atom halogenu se rozumí atom fluoru, chloru, bromu a jodu. Dialkylaminoskupina ve shora uvedeném významu je například dimethylaminomethyl, dimethylaminoethyl, dimethylaminopropyl, diethylaminoethyl, diethylaminopropyl.
Sloučeniny podle obecného vzorce I, v němž R1 znamená metho2 Ω xyskupinu nebo ethoxyskupinu, R znamena methyl nebo fenyl, R znamená atom vodíku a R4 znamená methyl nebo fenyl, substituovaný jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty ze skupiny methoxyskupina, atom halogenu nebo nitroskupina, jakož i adiční soli těchto látek s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska mají zvláště cenné farmaceutické vlastnosti.
Zvláště výhodnými látkami obecného vzorce I jsou následující sloučeniny:
ethyl-/6-(4-dimethylaminofenyl)-8-methyl-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido/2,l-b//l,3/thiazin-7-karboxylát/, methyl-/8-methyl-6-(2-methoxyfenyl)-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido/2,l-b//l,3/thiazin-7-karboxylát, methyl/6-(3,4-dichlorfenyl)-8-methyl-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido/2,l-b//l,3/thiazin-7-karboxylát/, methyl-/6-(4-chlor-3-nitrofenyl)-8-methyl-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido/2,l-b//l,3/thiazin-7-karboxylát, jakož i adiční soli těchto látek s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou organické báze a je možno je převádět na adiční soli s kyselinami. Adiční soli, přijatelné z farmaceutického hlediska je možno vytvářet s anorganickými nebo organickými kyselinami, jde například o hydrohalogenidy, jako hydrochloridy nebo hydrobromidy, uhličitany, hydrogenuhličitany, sírany, octany, fumaráty, maleáty, citráty, soli s kyselinou askorbovou a podobně.
Vynález se také týká způsobu výroby sloučeniny obecného vzorce I a jejich adičních solí s kyselinami, přijatelných z farmaceutického hlediska tak, že se uvede do reakce 4,5,6-trisubstituovaný 1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidinthion obecného vzorce II
COR
Ν' H (II)
-2CZ 280445 B6 kde R1, R2 a R4 mají shora uvedený význam, s dihalogenovým derivátem obecného vzorce III
X - ch2 - CH - CH2 - Y (III) kde R3 má shora uvedený význam a X a Y znamenají atomy halogenu, potom se popřípadě převede takto získaná sloučenina obecného vzorce I na svou adični sůl s kyselinou, přijatelnou z farmaceutického hlediska nebo se uvolní báze z adični soli s kyselinou nebo se přivede adični sůl s kyselinou na jinou adični sůl s kyselinou.
Reakce se s výhodou provádí v inertním organickém rozpouštědle nebo ve směsi těchto rozpouštědel. Reakčním prostředím je s výhodou alifatický alkohol, jako ethanol nebo isopropanol, dialkylamidy, jako dimethylformamid, dialkylsulfoxidy, jako jako dimethylsulfoxid, chlorované alifatické uhlovodíky, jako chloroform, tetrachlormethan nebo methylendichlorid, aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo xylen, alifatické nebo alicyklické ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, alifatické ketony, jako aceton nebo methylethylketon nebo směsi těchto látek. Reakce se zvláště výhodně provádí v dimethylformamidu nebo ve směsi dimethylformamidu a methylethylketonu nebo ve směsi dimethylformamidu a acetonu.
Reakci je možno provádět v přítomnosti činidla, které váže kyselinu. Jde například o uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan sodný nebo draselný, hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako hydrogenuhličitan sodný nebo draselný, hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxid sodný nebo draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako hydroxid vápenatý nebo terciální aminy, jako pyridin, triethylamin nebo jiné trialkylaminy. Zvláště výhodný je uhličitan sodný a uhličitan draselný.
K urychlení reakce se s výhodou užije katalyzátoru, například halogenidů alkalických kovů, jako jodidu draselného, fluoridu draselného nebo bromidu sodného, halogenidů kovů alkalických zemin, jako chloridu vápenatého a podobně. Zvláště výhodným katalyzátorem je jodid draselný.
Reakční teplota závisí na reaktivitě výchozích látek. Postup je možno provádět obecně při teplotě místnosti až teplotě varu reakční směsi, s výhodou při teplotě 70 až 80 °C. Doba reakce závisí na aktivitě výchozích látek, reakční doba je obvyklá 5 až 36 hodin.
Výchozí látky obecných vzorců II a III je možno užít v ekvimolárním množství nebo je možno užít dihalogenový derivát obecného vzorce III v přebytku nejvýše 0,5 molů. Činidlo, které váže kyselinu je možno užít v ekvimolárním množství nebo v přebytku 1 mol. Katalyzátor je možno užít v množství 0,1 až 0,2 molu, s výhodou se užije 0,1 molu katalyzátoru.
-3CZ 280445 B6
Reakční směs je možno zpracovat známým způsobem. Produkt se s výhodou izoluje tak, že se odfiltrují vysrážené anorganické soli a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Odparek je možno nechat krystalizovat z vody nebo organického rozpouštědla. V případě potřeby je možno získaný produkt dále čistit například překrystalováním nebo chromatografií.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno izolovat ve formě adičních solí s kyselinami, přijatelných z farmaceutického hlediska nebo je možno volné báze obecného vzorce I převádět na adiční soli s kyselinami v dalším reakčním stupni reakcí s odpovídající anorganickou nebo organickou kyselinou v inertním rozpouštědle. Báze obecného vzorce I je možno znovu uvolnit z adičních solí s kyselinami působením baze známým způsobem a popřípadě je možno je převést na jinou adiční sůl s kyselinou.
Výchozí látky obecného vzorce III jsou známé a běžně dodávané produkty.
4,5,6-trisubstituované deriváty obecného vzorce II, v němž R4 znamená fenyl, popřípadě substituovaný shora uvedeným způsobem jsou známy ze zveřejněné japonské přihlášky č. 59 190 974 nebo
Z EP č. 202 654.
4,5,6-trisubstituované 1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidinthiony, v nichž R4 znamená alkyl o 1 až 11 atomech uhlíku jsou nové sloučeniny .
Předmětem vynálezu jsou také nové meziprodukty obecného vzorce II, v němž R4 znamená alkyl o 1 až 11 atomech uhlíku a R1 a R2 mají shora uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce II je možno získat tak, že se uvede do reakce aldehyd obecného vzorce IV
R4 - CHO (IV) kde R4 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, s derivátem kyseliny beta-ketokarboxylové obecného vzorce V
R2 - C - CH2 - COR1 (V)
It o
kde R1 a R2 mají shora uvedený význam, a s thiomočovinou.
Výchozí látky je možno uvádět do reakce v inertním organickém rozpouštědle nebo ve směsi těchto rozpouštědel. K tomuto účelu se užijí alifatické alkoholy jako ethanol nebo isopropanol, dialkylamidy, s výhodou dimethylformamid, dialkylsulfoxidy, s výhodou dimethylsulfoxid, chlorované alifatické uhlovodíky, jko
-4CZ 280445 B6 chloroform, tetrachlormethan nebo methylendichlorid, aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo xylen, alifatické nebo alicyklické ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo je možno použít směs alespoň dvou ze shora uvedených rozpouštědel .
K urychlení reakce je možno použít katalyzátor. Jde například o plynný chlorovodík, a to bud’ bezvodý, nebo v organickém rozpouštědle. Výhodné je použít chlorovodík v isopropanolu.
Reakce se provádí při teplotě 10 až 50 °C, s výhodou při teplotě místnosti. Doba reakce závisí na aktivitě výchozích látek a pohybuje se v rozmezí 3 až 35 hodin.
Výchozí látky obecných vzorců IV a V a thiomočovina se s výhodou užijí v ekvimolárním množství, nebo se thiomočovina užije v přebytku 0,1 až 1 mol.
Katalyzátor je možno užít v množství 1 až 7 molárních ekvivalentů, vztaženo na 1 mol sloučeniny obecného vzorce IV.
Reakční směs je možno zpracovávat běžným způsobem. Reakční produkt je možno izolovat filtrací nebo je možno odpařit rozpouštědlo a odparek nechat krystalizovat z vody nebo z organického rozpouštědla a získanou suspenzi zfiltrovat.
Výchozí látky jsou známé a běžně dodávané sloučeniny.
Sloučeniny obecného vzorce I mají cenné antianginosní a protizánětlivé vlastnosti, doplněné diuretickým účinkem. Mimoto ovlivňují centrální nervový systém. Vzhledem k tomu, že v případě anginosních onemocnění jsou vyvolávající faktory často neurotického původu nebo se objevují u nemocných, trpících ischurií, zajišťuje sedativní nebo vitalizující účinek, spojený s diuretickým účinkem komplexnější léčbu.
Sloučeniny obecného vzorce II mají také antianginosní vlastnosti, doplněné analgetickým účinkem.
Účinnost sloučenin podle vynálezu je možno prokázat v následujících testech.
1. Akutní toxicita u myši
Bílé myši kmene CFLP, obojího pohlaví s hmotností 18 až 22 g se užijí vždy po 10 zvířatech pro každou dávku. Zkoumaná látka se podá perorálně v objemu 20 ml/kg. Potom se zvířata pozorují 14 dnů, přičemž se udržují v klecích z plastické hmoty při teplotě místnosti. Zvířatům se podává voda z vodovodu a standardní krmivo pro myši podle libosti. Toxicita se stanoví podle publikace Lichtfield J. T., Wilcoxon F. W., J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, 99 (1949). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
-5CZ 280445 B6
Tabulka 1
Akutní toxicita pro myš příklad č. LD50mg/kg p.o.
| 1 | 580 | |
| 2 | 170 | |
| 3 | 1 | 000 |
| 4 | 370 | |
| 5 | 700 | |
| 6 | >1 | 000 |
| 7 | 600 | |
| 8 | 700 | |
| 9 | >1 | 000 |
| 10 | >1 | 000 |
| 11 | >1 | 000 |
| 12 | >1 | 000 |
| 13 | 1 | 000 |
2. Antianginosní účinek
Metoda způsobem podle publikace I., Arzneimittel Forschung,
Zkoušky byly prováděny na krysách Nieschulz E., Popendiker K. a Hoffmann 5, 680 (1955).
220 g byly narkotizovány mg/kg ip. ECG byl zaznamePokusná koroKrysí samci o hmotnosti 180 až (chloralese-urethan) v dávce 70 až 700 náván ze standardního II svodu jehlovou elektrodou, vyvolána podáním vasopressinu v dávce podání vasopressinu látky byly prodány Výsledky jsou uvenární insufficience byla 4 NE/kg i.v.
u kontrolních nitrožilně 2 minuty před děny v tabulce II.
Výška vlny T na EKG před a po i pokusných skupin. Zkoumané podáním vasopresinu.
Tabulka II
Antianginosní účinek zkoumaná látka příklad č.
účinnost mg/kg i.v.
ED50 mg/kg
i. v.
| 8 | -71 | 1,21 |
| 7 | -51 | 1,87 |
| 19 | -51 | 1,45 |
| 6 | -48 | |
| 12 | -40 | |
| 2 | -30 | |
| 15 | -40 | |
| 16 | -57 | přibližně 0 |
| 30 | -43 | |
| 31 | -30 | |
| 36 | -32 | |
| nylamin | -32 | 6,5 |
,81
-6CZ 280445 B6
Jak je zřejmé z údajů v tabulce, mají nejúčinnější sloučeniny podle vynálezu antianginosní účinek, který je třikrát až osmkrát vyšší než účinek prenylaminu.
3. Protizánětlivý účinek
Metoda
Protizánětlivý účinek nových látek byl zkoumán na krysách s hmotností 150 až 180 g. Těmto krysám bylo vstřiknuto do plantární oblasti jedné ze zadních tlapek podkožně 0,1 ml 1% suspenze karrageninu. Krysy byly chovány 12 hodin na lačno a dostávaly pitnou vodu podle libosti. 1 hodinu před podáním zkoumané látky bylo zvířatům perorálně podáno 30 ml/kg vody z vodovodu. Zkoumaná látka byla perorálně podána v objemu 10 ml/kg v nosném prostředí a po 2 hodinách byl aplikován karragenin. Potom byl objem tlapky měřen rtuťovým plethysmometrem, před a 3 hodiny po podání karrageninu tak, aby změny objemu byly zaznamenávány na stupnici, dělené po milimetrech. Objem tlapek byl srovnáván s objemem u kontrolní skupiny. Byla stanovena dávka ID30, způsobující 30% inhibici vzniku otoku. Výsledky jsou uvedeny v tabulce III.
Tabulka III
Inhibice otoku, vyvolaného karageninem u krys
| zkoumaná látka příklad č. | ld50 (mg/kg) | ID30 (mg/kg) | therapeutický index |
| 25 | 100 až 500 | 10 | 10 až 50 |
| 14 | 400 | 10 | 40 |
| 15 | >1 000 | 70 | >14,3 |
| 16 | 1 000 | 120 | 8,3 |
| 18 | >1 000 | 110 | >9,1 |
| 22 | 700 | 10 | 70 |
| indometacin | 22,5 | 3 | 7,3 |
| fenylbutazon acetylsalicylová | 1 000 | 40 | 25 |
| kyselina | 1 350 | 200 | 6,8 |
| paracetamol | 1 180 | 200 | 5,9 |
Sloučeniny obecného vzorce I jsou ve srovnání s kontrolními látkami výhodnější jak pokud jde o velikost absolutní dávky, tak pokud jde o hodnoty therapeutického indexu.
4. Hexobarbitalová narkosa u myší
Metoda
Bylo užito vždy 6 myší pro každou dávku. Zvířatům byla perorálně podána zkoumaná látka a za 1 hodinu byla zvířata uspána dávkou hexobarbitalu 40 mg/kg i.v. Uspány byly kontrolní i pokusné skupiny.
-7CZ 280445 B6
Vyhodnocení
Zvířata, u nichž doba spánku byla více než 2,5x delší než u zvířat kontrolní skupiny, byla hodnocena jako positivní reakce. Tímto způsobem byly vypočítány hodnoty ED50 podle publikace Kaergaard Nielsen C. a další, Arch. Int. Pharmacodyn. 2, 170 (1967). Výsledky jsou uvedeny v tabulce IV
Tabulka IV
Hexobarbitalová narkóza u myši zkoumaná látka příklad č.
ed50 (mg/kg p.o.) therapeutický index
13200
1039
625
11V 200 meprobamat260
5,0
25,6 40,0
5,0
4,2
Sloučeniny obecného vzorce I jsou výhodnější ve srovnání s meprobamatem jak pokud jde o absolutní dávku, tak pokud jde o therapeutický index. Potenciační účinek na narkózu je doprovázen slabým inhibičním účinkem na hybnost.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků, které obsahují jako svou účinnou složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její adiční sůl s kyselinou, přijatelnou z farmaceutického hlediska ve směsi s vhodným inertním pevným nebo kapalným farmaceutickým nosičem.
Tyto farmaceutické prostředky je možno připravit známým způsobem tak, že se smísí účinná složka s vhodným inertním pevným nebo kapalným nosičem a směs se zpracuje na lékovou formu.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být vhodné pro perorální podání, jde například o tablety, pilulky, povlékané pilulky, dražé, kapsle z tvrdé nebo měkké želatiny, roztoky, emulze nebo suspenze, pro parenterální podání, například injekční roztoky a pro rektální podání, jde například o čípky.
Jako nosič pro výrobu tablet, povlékaných tablet, dražé a kapslí z tvrdé želatiny je možno použít například laktozu, kukuřičný škrob, bramborový škrob, mastek, uhličitan hořečnatý, stearan hořečnatý, uhličitan vápenatý, kyselinu stearovou nebo její soli a podobně. Jako nosič pro kapsle z měkké želatiny je možno užít například rostlinné oleje, tuky, vosky nebo polyoly vhodné konsistence. Jako nosiče pro roztoky a sirupy je možno užít například vodu, polyoly jako polyethylenglykol, sacharózu nebo glukózu. Injekční roztoky mohou obsahovat například vodu, alkoholy, polyoly, glycerol nebo rostlinné oleje jako nosiče. Čípky je možno připravit například při použití olejů, vosků, tuků nebo polyolů vhodné konsistence.
-8CZ 280445 B6
Mimoto mohou farmaceutické prostředky obsahovat pomocné látky, obvykle užívané ve farmaceutickém průmyslu, jako smáčedla, sladidla, aromatické látky, soli k úpravě osmotického tlaku, pufry a podobně. Farmaceutické prostředky mohou dále obsahovat i jiné účinné složky, které nemají synergní účinek.
Sloučeniny obecného vzorce I se podávají s výhodou perorálně ve formě tablet nebo kapslí. Zvláště výhodné jsou kapsle nebo tablety, které obsahují 0,5 až 100 mg účinné složky.
Denní dávka sloučenin obecného vzorce I se může měnit v širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, například na účinnosti účinné složky, stavu nemocného a jeho věku, na závažnosti onemocnění a podobně. Výhodná dávka při perorálním podání je 2 až 500 mg/den. Je třeba zdůraznit, že horní hranice byla použita pouze pro informaci, skutečnou denní dávku musí vždy stanovit pouze ošetřující lékař.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli, přijatelné z farmaceutického hlediska je tedy možno použít pro výrobu farmaceutických prostředků s antianginosním a protizánětlivým účinkem.
Tyto farmaceutické prostředky je možno použít k léčbě angíny pectoris a k léčbě zánětlivých stavů podáním účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli, přijatelné z farmaceutického hlediska.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
Příklad 1
Ethyl-(6—fenyl—8—methyl—3,4-dihydro-2H-3H-pyrimido-[2,1-b][1,3]thiazin-7-karboxylát), jeho hydrobromid a hydrochlorid
27,6 g 0,1 molu ethyl-(4-fenyl-6-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidinthion-5-karboxylátu) se vaří pod zpětným chladičem ve směsi 500 ml methylethylketonu a 50 ml dimethylformamidu za přítomnosti 27,6 g, 0,2 molu uhličitanu draselného a 2,0 g, 0,012 molu jodidu draselného celkem 15 hodin. Reakční směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti, zfiltruje se a filtrát se odpaří. Odparek se nechá krystalizovat z ethylacetátu, směs se zfiltruje a produkt se usuší.
Tímto způsobem se ve výtěžku 65 % získá hydrobromid požadovaného výsledného produktu s teplotou tání 192 až 194 °C.
Takto získaný hydrobromid se rozpustí v 530 ml vody, roztok se upraví na pH 7 roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vysrážené krystalky se odfiltrují, promyjí se vodou a usuší.
Tímto způsobem se ve výtěžku 95 % získá 19,5 g požadované sloučeniny ve volné formě s teplotou tání 110 až 112 °C.
Takto získaná volná baze se rozpustí ve 225 ml ethylacetátu a potom se po kapkách přidává ethylalkohol s obsahem ekvimolárního množství chlorovodíku. Reakční směs se 1 hodinu míchá, získaná
-9CZ 280445 B6 suspenze se zchladí, zfiltruje, promyje ethylacetátem a produkt se usuší.
Tímto způsobem se získá 21,3 g hydrochloridu požadované látky.
Analýza pro C17H20N2O2S . HC1 (352.879) vypočteno C 57,68, H 6,0, N 7,94, S 9,08, Cl 10,05 % nalezeno C 58,87, H 6,17, N 7,87, S 9,18, Cl 10,25 %.
Příklad 2
Ethyl-[6-(2-fluor-6-chlorfeny1)-8-methy1-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimidoí 2,1-b][1,3]thiazin-7-karboxylát]
32,9 g, 0,1 molu ethyl-[4-(2-fluor-6-chlorfenyl)-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidinthion-5-karboxylátu] a 30,3 g, 0,15 molu 1,3-dibrompropanu se uvede do reakce na 20 hodin způsobem podle příkladu 1. Odparek se nechá krystalizovat z vody, krystalky se odfiltrují a usuší.
Ve výtěžku 94,9 % se tímto způsobem získá 35 g výsledného produktu s teplotou tání 129 až 131 °C.
Analýza pro ci7Hi8clFN2°2S (368.855) vypočteno C 55,36, H 4,92, N 7,59, S 8,69, Cl 9,61 % nalezeno C 55,82, H 5,00, N 7,57, S 8,76, Cl 9,57 %.
Příklad 3
Ethyl-[6-(3,4-dichlorfenyl)-8-methyl-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin-7-karboxylát]
34,5 g, 0,1 molu ethyl-[4-(3,4-dichlorfenyl)-6-methyl-l,2,-
3,4-tetrahydro-2-pyrimidinthion-5-karboxylátu] a 30,3 g, 0,15 molu 1,3-dibrompropanu se uvede do reakce na 26 hodin způsobem podle příkladu 1. Odparek se nechá krystalizovat z vody, produkt se odfiltruje a usuší.
Tímto způsobem se ve výtěžku 97,0 % získá 37 g požadované sloučeniny, teplota tání 116 až 118 ’C.
Analýza pro ci7Hi8NC^2N2°2S (385.315) vypočteno C 52,99, H 4,71, N 7,27, S 8,32, Cl 18,40 % nalezeno C 52,71, H 4,71, N 7,27, S 8,32, Cl 18,40 %.
Příklad 4
Methyl-[6-(3-niotrofenyl)-8-methyl-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin-7-karboxylát]
30,7 g, 0,1 molu methyl-[4-(3-nitrofenyl)-6-methyl-l,2,3,4-10-
-tetrahydro-2-pyrimidinthion-5-karboxylátu] a 30,3 g, 0,15 molu
1,3-dibrompropanu se uvede do reakce na 13 hodin způsobem podle příkladu 1. Odparek se nechá krystalizovat z vody, produkt se odfiltruje a usuší.
Tímto způsobem se ve výtěžku 84 % získá požadovaný produkt s teplotou tání 178 až 180 °C.
Analýza pro C16H-^^N3O4S (347.391) vypočteno C 55,32, H 4,93, N 12,09, S 9,23 % nalezeno C 55,27, H 4,86, N 12,03, S 9,11 %.
Příklad 5
Anilid kyseliny 6-fenyl-8-methyl-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido-[2,1-b][1,3]thiazin-7-karboxylové a jeho hydrochlorid
32,3 g, 0,1 molu anilidu kyseliny 4-fenyl-6-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidinthion-5-karboxylové a 30,3 g, 0,15 molu
1,3-dibrompropanu se uvede do reakce na 6 hodin způsobem podle příkladu 1. Odparek se nechá krystalovat z ethylalkoholu, krystalky se odfiltrují a usuší.
Ve výtěžku 60 % se tímto způsobem získá 21,8 g, výsledného produktu s teplotou tání 222 až 224 °C.
18,2 g takto získané báze se uvede do suspenze v ethylacetátu a po kapkách se přidává ethylalkohol s obsahem ekvimolárního množství chlorovodíku. Suspenze se 1 hodinu míchá, chladí se na 5 °C, zfiltruje, produkt se promyje ethylacetátem a usuší.
Ve výtěžku 88 % se získá hydrochlorid výsledného produktu s teplotou tání 206 až 209 °C.
Analýza pro C21^21N3°6 ’ HC1 (399.938) vypočteno C 63,07, H 5,54, N 10,51, S 8,02, Cl“ 8,66 % nalezeno C 62,59, H 5,69, N 10,20, S 7,84, Cl 8,75 %.
Příklad 6
Anilid kyseliny 6-(2-fluor-6-chlorfenyl)-8-methyl-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin-7-karboxylové
37,6 g, 0,1 molu anilidu kyseliny 4-(2-fluor-6-chlorfenyl)-6-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidinthion-5-karboxylové a
23,2 g, 0,115 molu 1,3-brompropanu se uvede do reakce ve 200 ml dimethylformamidu za přítomnosti 13,8 g, 0,1 molu uhličitanu draselného na 7 hodin při teplotě 70 °C. Potom se nechá reakční směs zchladnout na teplotu místnosti, zfiltruje se a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se nechá vykrystalovat z vody, produkt se odfiltruje a usuší. Ve výtěžku 97 % se získá 40,3 g výsledného produktu s teplotou tání 210 až 215 °C.
Analýza pro C2^H3gClFN3OS (415.914)
-11CZ 280445 B6 vypočteno C 60,65, H 4,60, N 10,10, nalezeno C 59,68, H 4,59, N 9,94,
S 7,71, Cl 8,52 %
S 7,71, Cl 8,49 %.
Příklad 7
Ethyl-[8-methyl-6-(4-methoxyfenyl)-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin-7-karboxylát]
30,6 g, 0,1 molu ethyl-[6-methyl-4-(4-methoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidinthion-5-karboxylátu] a 30,3 g, 0,15 molu
1,3-dibrompropanu se uvede do reakce na 13 hodin způsobem podle příkladu 1. Odparek se nechá krystalizovat z isopropanolu, produkt se odfiltruje a usuší.
Ve výtěžku 52 % se tímto způsobem získá 18 g požadovaného produktu s teplotou tání 148 až 150 °C.
Analýza pro ci8H22N2°3S (346.447) vypočteno C 62,40, H 6,40, N 8,09, S 9,25 % nalezeno C 62,33, H 6,33, N 8,13, S 9,10 %.
Příklad 8
Methyl-[6-(4-chlor-3-nitrofenyl)-8-methyl-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]thiaz in-7-karboxylát]
34,2 g, 0,1 molu methyl-[4-(4-chlor-3-nitrofenyl)-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidinthion-5-karboxylátu a 30,3 g, 0,15 molu 1,3-dibrompropanu se uvede do reakce na 13 hodin způsobem podle příkladu 1. Získaný odparek se nechá krystalizovat z vody, produkt se odfiltruje a usuší.
Tímto způsobem se ve výtěžku 98 % získá 37,4 g výsledného produktu s teplotou tání 146 až 148 °C.
Analýza pro C16H16C1N3O4S (381.834) vypočteno C 50,33, H 4,22, N 11,0, Cl 9,28, S 8,40 % nalezeno C 49,00, H 4,33, N 10,78, Cl 9,32, S 8,07 %.
Příklad 9
Methyl-[3,8-dimethyl-6-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimidoi 2,1-b][1,3]thiazin-7-karboxylát]
34,2 g, 0,1 molu methyl-[4-(4-chlor-3-nitrofenyl)-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidinthion-5-karboxylátu] a 19,7 g, 0,115 molu 2-methyl-l,3-chlorbrompropanu se uvede do reakce na 16 hodin způsobem podle příkladu 1. Odparek se nechá krystalizovat z vody, produkt se odfiltruje a usuší.
Ve výtěžku 75 % se tímto způsobem získá 29,7 g, požadované látky s teplotou tání 139 až 142 °C.
-12CZ 280445 B6
Analýza pro C17H18C1N3O4S (395.861) vypočteno C 51,58, H 4,58, N 10,61, S 8,10, Cl 8,96 % nalezeno C 51,12, H 4,46, N 10,61, S 8,06, Cl 8,97 %.
Příklad 10
Methyl-[3,8-dimethyl-6-(3-nitrofenyl)-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin-7—karboxylát]
30,7 g, 0,1 molu methyl-[4-(3-nitrofenyl)-6-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidinthion-5-karboxylát] a 19,7 g, 0,115 molu 2-methyl-l,3-chlorbrompropanu se uvede do reakce na 24 hodin způsobem podle příkladu 6 při teplotě 100 °C. Odparek se nechá krystalizovat z vody, produkt se odfiltruje a usuší.
Tímto způsobem se ve výtěžku 87,1 % získá 31,4 g výsledného produktu s teplotou tání 145 až 150 ’C.
Analýza pro C17H17N3O4S (360.411) vypočteno C 56,65, H 5,03, N 11,66, S 8,89 % nalezeno C 56,78, H 5,34, N 11,54, S 9,06 %.
Příklad 11
Ethyl-[6—(4-bromfenyl)-8-methyl-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido-[2,1-b][1,3]thiazin-7-karboxylát]
35,5 g, 0,1 molu ethyl-[4-(4-bromfenyl)-6-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidinthion-5-karboxylátu] a 30,3 g, 0,15 molu
1,3-dibrompropanu se uvede do reakce na 13 hodin podle příkladu 1. Odparek se nechá krystalizovat z vody, produkt se odfiltruje a usuší.
Tímto způsobem se ve výtěžku 71,3 % získá 28,2 g produktu s teplotou tání 150 až 153 C.
Analýza pro C37H3gBrN2O2S (395.393) vypočteno C 51,65, H 4,84, N 7,09, Br 20,21, S 8,11 % nalezeno C 52,00, H 4,93, N 7,42, Br 20,06, S 7,94 %.
Příklad 12
Ethyl-[8-fenyl-6-(2-fluoro-6-chlorfenyl)-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin-7-karboxylát]
39,1 g, 0,1 molu ethyl-6-fenyl-4-(2-fluor-6-chlorfenyl)-1,-
2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidinthion-5-karboxylát] a 23,2 g,
0,115 mol 1,3-dibrompropanu se uvede do reakce na 5 hodin způsobem podle příkladu 6. Odparek se nechá krystalizovat z vody, produkt se odfiltruje a usuší.
-13CZ 280445 B6
Tímto způsobem se ve výtěžku 92 % získá 39,6 g produktu s teplotou tání 168 až 170 °C.
Analýza pro C22H20C1FN202S (430.926) vypočteno C 61,32, H 4,68, N 6,50, S 7,44, Cl 8,23 % nalezeno C 60,40, H 4,64, N 6,49, S 7,44, Cl 8,12 %.
Příklad 13
Ethyl-[8—fenyl-6-(4-nitrofenyl)-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido-[2,1-b][1,3]thiazin-7-karboxylát]
38,3 g, 0,1 molu ethyl-[6-fenyl-4-(4-nitrofenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidinthion-5-karboxylátu] a 30,3 g, 0,15 molu
1,3-dibrompropanu se uvede do reakce na 6 hodin způsobem podle příkladu 1. Odparek se nechá krystalizovat z ethylalkoholu, produkt se odfiltruje a usuší.
Tímto způsobem se ve výtěžku 45 % získá 19,1 g výsledného produktu s teplotou tání 190 až 192 °C.
Analýza pro C22H21N3O4S (423.49) vypočteno C 62,40, H 5,0, N 9,92, S 7,54 % nalezeno C 62,77, H 5,06, N 9,73, S 7,47 %.
Příklad 14
Methyl-(6,8-dimethyl-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[2,1-d] [ 1,3 ] -thiazin-7-karboxylát)
20,0 g, 0,1 molu methyl-(4,6-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidinthion-5-karboxylátu) a 30,3 g, 0,15 molu 1,3-dibrompropanu se uvede do reakce ve směsi 500 ml acetonu a 50 ml dimethylformamidu za přítomnosti 27,6 g, 0,2 molu uhličitanu draselného a 2,0 g, 0,012 molu jodidu draselného na 32 hodin za varu reakční směsi. Potom se reakční směs nechá zchladnout na teplotu místnosti, zfiltruje se a filtrát se odpaří. Odparek se nechá krystalizovat z vody, krystalky se odfiltrují a usuší.
Tímto způsobem se ve výtěžku 80 % získá 19,2 g výsledné látky s teplotou tání 92 až 94 °C.
Analýza: pro CX1H16N2O2S (240.323) vypočteno C 54,98, H 6,71, N 11,66, S 13,34 % nalezeno C 55,37, H 6,78, N 11,35, S 13,22 %.
Příklad 15
Methyl-[8-methyl-6-(4-methoxyfenyl)-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin-7-karboxylát]
29,2 g, 0,1 molu methyl-[6-methyl-(4-methoxyfenyl)-1,2,3,4-14CZ 280445 B6
-tetrahydro-2-pyrimidinthion-5-karboxylátu] a 30,3 g, 0,15 molu
1,3-dibrompropanu se nechá reagovat 36 hodin způsobem podle příkladu 14. Odparek se nechá krystalizovat z isopropanolu, krystalky se odfiltrují a usuší.
Tímto způsobem se ve výtěžku 83,9 % získá 27,9 g, výsledné látky s teplotou tání 185 až 186 °C.
Analýza pro C17H20N2°3S (332.43) vypočteno C 61,42, H 6,06, N 8,43, S 9,64 % nalezeno C 61,95, H 6,30, N 8,40, S 9,46 %.
Příklad 16
Methyl-[6-(3,4-dichlorprofenyl)-8-methyl-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[2,1-b][3,1]thiazin-7-karboxylát]
33,1 g, 0,1 molu methyl-[4-(3,4-dichlorfenyl)-6-methyl-l,2,-
3,4-tetrahydro-2-pyrimidinthion-5-karboxylátu] a 30,3 g, 0,015 molu 1,3-dibrompropanu se uvede na 23 hodin do reakce způsobem podle příkladu 14. Odparek se nechá krystalizovat z vody, krystalky se odfiltrují a usuší.
Tímto způsobem se ve výtěžku 95 % získá 35,3 g výsledné látky s teplotou táni 151 až 152 °C.
Analýza pro C16H16C12N2°2S (371.288) vypočteno C 51,76, H 4,34, N 7,54, S 8,63, Cl 19,10 % nalezeno C 52,02, H 4,43, N 7,62, S 8,71, Cl 18,38 %.
Příklad 17
Ethyl-[8-methyl-6-(3-nitrofenyl)-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin-7-karboxylát]
32,1 g, 0,1 molu ethyl-[6-methyl-4-(3-nitrofenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidinthion-5-karboxylátu] a 30,3 g, 0,15 molu
1,3-dibrompropanu se uvede do reakce na 30 hodin způsobem podle příkladu 14. Odparek se nechá krystalizovat z vody, krystalky se odfiltrují a usuší.
Tímto způsobem se ve výtěžku 93 % získá 33,6 g výsledné látky s teplotou tání 163 až 165 °C.
Analýza pro ci7HigN3°4S (361.419) vypočteno C 56,49, H 5,30, N 11,63, S 8,87 % nalezeno C 56,89, H 5,05, N 11,48, S 8,76 %.
Příklad 18
Methyl-[8-methyl-6-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin-7-karboxylát]
-15CZ 280445 B6
35,2 g, 0,1 molu methyl-[6-methyl-4-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidinthion-5-karboxylátu] a 30,3 g, 0,15 molu 1,3-dibrompropanu se uvede do reakce na 32 hodin způsobem podle příkladu 14. Odparek se nechá krystalizovat z isopropanolu, krystalky se odfiltrují a usuší.
Tímto způsobem se ve výtěžku 19,6 g (50 % teoretického množství) získá výsledný produkt s teplotou tání 137 až 138 C.
Analýza pro CigH24N2O5S (392.473) vypočteno C 58,15, H 6,16, N 7,14, S 8,17 % nalezeno C 57,28, H 5,96, N 7,02, S 8,01 %.
Příklad 19
Ethyl-[8-fenyl-6-(4-methoxyfenyl)-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin-7-karboxylát]
36,8 g, 0,1 molu ethyl-[6-fenyl-4-(4-methoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidinthion-5-karboxylátu] a 30,3 g, 0,15 molu
1,3-dibrompropanu se uvede do reakce na 9 hodin způsobem podle příkladu 1. Krystalky se odfiltrují, promyjí se isopropanolem a usuší.
Tímto způsobem se ve výtěžku 80 % získá 32,7 g produktu s teplotou tání 180 až 182 °C.
Analýza pro C23H24N2°3S (408.518) vypočteno C 67,62, H 5,92, N 6,86, S 7,85 % nalezeno C 67,33, H 5,90, N 6,93, S 7,69 %.
Příklad 20
Methyl-[8-methyl-6-(4-methylfenyl)-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin-7-karboxylát]
27,6 g, 0,1 molu methyl-[6-methyl-4-(4-methylfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidinthion-5-karboxylátu] a 30,3 g, 0,15 molu
1,3-dibrompropanu se uvede do reakce na 25 hodin způsobem podle příkladu 14. Odparek se promyje acetonem, odfiltruje a usuší.
Tímto způsobem se ve výtěžku 78 % získá 24,7 g výsledného produktu s teplotou tání 184 až 186 °C.
Analýza pro C-^yH2QN2O2S (316.404) vypočteno C 64,53, H 6,37, N 8,85, S 10,13 % nalezeno C 64,67, H 6,46, N 8,89, S 10,11 %.
Příklad 21
Ethyl-[8-methyl-6-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[2,1-b][3,1]thiazin-7-karboxylát]
-16CZ 280445 B6
36,6 g, 0,1 molu ethyl-[6-methyl-4-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-1 -,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidinthion-5-karboxylátu] a 30,3 g, 0,15 molu 1,3-dibrompropanu se uvede do reakce na 28 hodin způsobem podle příkladu 14. Odparek se nechá krystalizovat z vody, krystalky se odfiltrují a usuší.
Tímto způsobem se ve výtěžku 83,6 % získá 34 g výsledného produktu s teplotou tání 104 až 105 °C.
Analýza pro C20H26N2°5S (404.480) vypočteno C 59,09, H 6,45, N 6,89, S 7,88 % nalezeno C 58,94, H 6,50, N 6,82, S 7,76 %.
Příklad 22
Ethyl-[6-(4-dimethylaminofenyl)-8-methyl-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimidoí 2,1-b][3,1]thiazin-7-karboxylát]
31,9 g, 0,1 molu ethyl-[4-(dimethyl-aminofenyl)-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidinthion-5-karboxylátu] a 30,3 g, 0,15 molu 1,3-dibrompropanu se uvede do reakce na 30 hodin způsobem podle příkladu 14. Odparek se nechá krystalizovat z vody, krystalky se odfiltrují a usuší.
Tímto způsobem se ve výtěžku s teplotou tání 128 až 130 °C.
Analýza pro C3gH24N3O2S (358.335) vypočteno C 63,48, H 7,01, N 11,69, nalezeno C 63,91, H 6,97, N 11,69,
87,1 % získá 31,3 g produktu
S 8,92 %
S 8,80 %.
Příklad 23
Ethyl-(6-ethyl-8-fenyl-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido-[2,1-b][1,3]— thiazin-7-karboxylát] g, 0,1 molu ethyl-(4-ethyl-6-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidinthion-5-karboxylátu) a 30,3 g, 0,15 molu 1,3-dibrompropanu se uvede do reakce na 28 hodin způsobem podle příkladu 14. Odparek se nechá krystalizovat z vody, krystalky se odfiltrují a usuší.
Tímto způsobem se ve výtěžku 81,7 % získá 27 g produktu s teplotou tání 74 až 76 °C.
Analýza pro C18H22N2°2S (330-448) vypočteno C 65,43, H 6,71, N 8,48, S 9,70 % nalezeno C 64,11, H 6,61, N 8,33, S 9,41 %.
-17CZ 280445 B6
Příklad 24
Methyl-(6-fenyl-8-methyl-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido-[2,1-b][1,3]thiazin-7-karboxylát)
26,2 g, 0,1 molu methyl-(4-fenyl-6-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidinthion-5-karboxylátu) a 30,3 g, 0,15 molu 1,3-dibrompropanu se uvede do reakce na 17 hodin způsobem podle příkladu 14. Odparek se nechá krystalizovat z vody, krystalky se odfiltrují a usuší.
Tímto způsobem se ve výtěžku 62,8 % získá 19 g produktu s teplotou tání 194 až 196 °C.
Analýza pro C16H18N2O2S (302.393) vypočteno C 63,55, H 6,00, N 9,26, S 10,60 % nalezeno C 62,98, H 5,91, N 9,02, S 10,25 %.
Příklad 25
Methyl-[8-methyl-6-(2-methoxyfenyl)-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin-7-karboxylát]
29,3 g, 0,1 molu methyl-[6-methyl-4-(2-methoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidinthion-5-karboxylátu] a 30,3 g, 0,15 molu
1,3-dibrompropanu se uvede do reakce na 15 hodin způsobem podle příkladu 1. Potom se reakční směs odpaří, vysrážené krystalky se odfiltrují, promyjí se etherem a usuší.
Tímto způsobem se ve výtěžku 62,9 % získá 20,9 g požadovaného výsledného produktu s teplotou tání 133 až 135 C.
Analýza pro ci7H20N2°3S (332.42) vypočteno C 61,42, H 6,06, N 8,43, S 9,64 % nalezeno C 62,12, H 6,20, N 8,34, S 9,48 %.
Příklad 26
Ethyl-[3,8-dimethyl-6-(3-nitrofenyl)-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[2,1-b][3,1]thiazin-7-karboxylát]
32,1 g, 0,1 molu ethyl-[6-methyl-4-(3-nitrofenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidinthion-5-karboxylátu] a 19,7 g, 0,115 molu 2-methyl-l,3-chlorbrompropanu se uvede do reakce na 15 hodin způsobem podle příkladu 6. Odparek se nechá krystalizovat z vody, krystalky se odfiltrují a usuší.
Tímto způsobem se ve výtěžku 51,9 % získá 19,5 g požadovaného výsledného produktu s teplotou tání 124 až 126 °C.
Analýza pro ci8H21N3°4S (375.446) vypočteno C 57,58, H 5,64, N 11,19, S 8,54 % nalezeno C 56,48, H 5,73, N 11,18, S 8,73 %.
-18CZ 280445 B6
Příklad 27
Methyl-[6-(4-dimethylaminofenyl)-8-methyl-3,4-dihydro-2H,6Hpyrimido[ 2,1-b][1,3]thiazin-7-karboxylát]
30,5 g, 0,1 molu methyl-[4-(4-dimethylaminofenyl)-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidinthion-5-karboxylátu] a 30,3 g, 0,15 molu 1,3-dibrompropanu se uvede do reakce na 32 hodin způsobem podle příkladu 14. Odparek se nechá krystalizovat z vody, krystalky se odfiltrují a usuší.
Tímto způsobem se ve výtěžku 77 % získá 26,6 g požadovaného výsledného produktu s teplotou tání 128 až 130 °C.
Analýza pro CigH23N3O2S (345.463) vypočteno C 62,58, H 6,71, N 12,16, S 9,28 % nalezeno C 62,50, H 6,76, N 12,11, S 9,14 %.
Příklad 28
Ethyl-[6-(4-chlor-3-nitrofenyl)-8-methyl-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimidoi 2,1-b][1,3]thiazin-7-karboxylát]
35,6 g, 0,1 molu ethyl-[4-(4-chlor-3-nitrofenyl)-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidinthion-5-karboxylátu] a 30,3 g, 0,15 molu 1,3-dibrompropanu se uvede do reakce na 13 hodin způsobem podle příkladu 14. Odparek se nechá krystalizovat z vody, krystalky se odfiltrují a usuší.
Tímto způsobem se ve výtěžku 92 % získá 36,4 g požadovaného výsledného produktu s teplotou tání 126 až 128 °C.
Analýza pro ci7Hi8clN3°4s (395.861) vypočteno C 51,58, H 4,58, N 10,61, Cl 8,96, S 8,10 % nalezeno C 51,08, H 4,65, N 10,32, Cl 8,95, S 8,00 %.
Příklad 29
Methyl-[6-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-8-methyl-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin-7-karboxylát]
30,8 g, 0,1 molu methyl-[4-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidinthion-5-karboxylátu] a
30,3 g, 0,15 molu 1,3-dibrompropanu se uvede do reakce na 30 hodin způsobem podle příkladu 14. Potom se reakční směs zchladí, vysrážené krystalky se odfiltrují, promyjí se vodou a usuší.
Tímto způsobem se ve výtěžku 65,1 % získá 21,9 g požadovaného výsledného produktu s teplotou tání 275 až 277 °C.
Analýza pro ci6H20N2°4S (336.408) vypočteno C 57,13, H 5,99, N 8,33, S 9,53 % nalezeno C 56,98, H 6,05, N 8,28, S 9,45 %.
-19CZ 280445 B6
Příklad 30
Methyl-(4,6-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidinthion-5-karboxylát)
13,2 g, 0,3 molu acetaldehydu, 22,8 g, 0,3 molu thiomočoviny a 34,8 g, 0,3 molu methylacetoacetátu se uvede do reakce ve 100 ml isopropanolu s obsahem 15 % chlorovodíku na 12 hodin při teplotě místnosti. Potom se suspenze zchladí, zfiltruje, filtrát se promyje isopropanolem a usuší. Tímto způsobem se ve výtěžku 50 % získá 30 g požadovaného produktu s teplotou tání 203 až 206 °C.
Analýza pro CgH12°2s (200.257) vypočteno C 47,98, H 6,04, N 13,99, S 16,0 % nalezeno C 48,05, H 5,98, N 13,87, S 15,59 %.
Příklad 31
Methyl-(4-ethyl-6-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidinthion-5-karboxylát)
17,4 g, 0,3 molu propionaldehydu, 22,8 g, 0,3 molu thiomočoviny a 34,8 g, 0,3 molu methylacetoacetátu se uvede do reakce na 35 hodin způsobem podle příkladu 30. Potom se reakční směs zchladí, zfiltruje, filtrát se promyje a odpaří.
Tímto způsobem se ve výtěžku 20 % získá 12,8 g produktu s teplotou tání 180 až 182 °C.
Analýza pro CgH14N2O2S (214.284) vypočteno C 50,45, H 6,58, N 13,07, S 14,96 % nalezeno C 50,52, H 6,81, N 12,85, S 14,95 %.
Příklad 32
Ethyl-(4,6-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidinthion-5-karboxylát)
13,2 g, 0,3 molu acetaldehydu, 22,8 g, 0,3 molu thiomočoviny a 39 g, 0,3 molu ethylacetoacetátu se uvede do reakce na 35 hodin způsobem podle příkladu 30. Potom se reakční směs zchladí, zfiltruje, filtrát se promyje a odpaří.
Tímto způsobem se ve výtěžku 20 % získá 12,8 g, požadovaného výsledného produktu s teplotou tání 180 až 182 °C.
Analýza pro CgH14N2O2S (214.284) vypočteno C 50,45, H 6,54, N 13,07, S 14,96 % nalezeno C 50,52, H 6,81, N 12,85, S 14,95 %.
-20CZ 280445 B6
Příklad 33
Ethyl-(4,6-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidinthion-5-karboxylát)
13,2 g, 0,3 molu acetaldehydu, 39,0 g, 0,3 molu ethylacetoacetátu a 22,8 g, 0,3 molu thiomočoviny se uvede do reakce na 15 hodin způsobem podle příkladu 30. Reakční směs se zchladí, zfiltruje, filtrát se promyje a odpaří.
Tímto způsobem se ve výtěžku 46,7 % získá 30 g požadovaného výsledného produktu s teplotou tání 198 až 200 °C.
Analýza pro CgH14N2O2S (214.284) vypočteno C 50,45, H 6,58, N 13,07, S 14,96 % nalezeno C 50,45, H 6,58, N 13,10, S 14,80 %.
Příklad 34
Ethyl-(4-ethyl-6-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidinthion-5-karboxylát)
17,4 g, 0,3 molu propionaldehydu, 22,8 g, 0,3 molu thiomočoviny a 39 g, 0,3 molu ethylacetoacetátu se uvede do reakce ve 400 ml isopropanolu s obsahem 15 % chlorovodíku na 35 hodin. Potom se reakční směs odpaří ve vakuu, odparek se nechá krystalizovat z vody, krystalky se odfiltrují a usuší.
Tímto způsobem se ve výtěžku 30 % získá 20,5 g požadovaného výsledného produktu s teplotou tání 143 až 145 °C.
Analýza pro C10H16N2O2S (228.312) vypočteno C 52,9, H 7,07, N 12,50, S 14,37 % nalezeno C 52,61, H 7,06, N 12,27, S 14,04 %.
Příklad 35
Ethyl-(4-methyl-6-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidinthion-5-karboxylát)
13,2 g, 0,3 molu acetaldehydu, 22,8 g, 0,3 molu thiomočoviny a 57,7 g, 0,3 moly ethylesteru kyseliny benzoyloctová se uvede do reakce na 30 hodin způsobem podle příkladu 30. Reakční směs se zchladí, zfiltruje, filtrát se promyje a odpaří.
Tímto způsobem se ve výtěžku 38 % získá 31,5 g produktu s teplotou tání 220 až 235 °C.
Analýza pro ci4Hi6N2°2s (276.356) vypočteno C 60,85, H 5,83, N 10,14, S 11,60 % nalezeno C 60,47, H 5,76, N 10,11, S 11,72 %.
-21CZ 280445 B6
Příklad 36
Ethyl-(4-ethyl-6-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidinthion-5-karboxylát)
17,4 g, propionaldehydu, 22,8 g, 0,3 moly thiomočoviny a 57,7 g, 0,3 moly ethylesteru kyseliny benzoyloctové se uvede do reakce na 30 hodin způsobem podle příkladu 30. Reakční směs se zchladí, zfiltruje, filtrát se promyje a odpaří.
Tímto způsobem se ve výtěžku 35 %, získá 30,5 g požadovaného výsledného produktu s teplotou tání 219 až 221 °C.
Analýza pro ci5Hi8N2°2s (290.382) vypočteno C 62,05, H 6,25, N 9,65, S 11,04 % nalezeno C 62,20, H 6,31, N 9,74, S 11,10 %.
Příklad 37
Anilid kyseliny 4-undecyl-6-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidinthion-5-karboxylové
55,3 g, 0,3 moly aldehydu kyseliny laurové, 22,8 g, 0,3 moly thiomočoviny a 53,2 g, 0,3 moly anilidu kyseliny acetooctové se uvede do reakce na 30 hodin způsobem podle příkladu 30. Reakční směs se zchladí, zfiltruje, filtrát se promyje a odpaří.
Tímto způsobem se ve výtěžku 24,1 % získá 29 g produktu s teplotou tání 158 až 160 ’C.
Analýza pro C23H35N3OS (401.614) vypočteno C 68,79, H 8,78, N 10,46, S 7,98 % nalezeno C 67,46, H 8,94, N 10,12, S 7,82 %.
Claims (15)
1. Dihydropyrimidothiazinové deriváty obecného vzorce I
COR (I)
-22CZ 280445 B6 kde
Ί
R znamena alkoxyskupinu o 1 az 6 atomech uhlíku nebo fenylaminoskupinu,
R znamena alkyl o 1 az 6 atomech uhlíku nebo fenyl,
Q * *
R znamena atom vodíku nebo alkylovy zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku a
R4 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem stejných nebo různých substituentů ze skupiny atom halogenu, nitroskupina, aminoskupina, dialkylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku a hydroxyskupina, jakož i adični soli této sloučeniny s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska.
2. Dihydropyrimidothiazinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že R1 znamená o
methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu, R znamena methyl nebo fenyl, R3 znamená atom vodíku a R4 znamená methyl nebo fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem stejných nebo různých substituentů ze skupiny methoxyskupina, atom halogenu a nitroskupina, jakož i adični soli těchto sloučenin s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska.
3. Dihydropyrimidothiazinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, a to ethyl-/6-(4-dimethylaminofenyl)-8-methyl-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido/2,l-b//l,3/thiazin-7-karboxylát/, methyl-/8-methyl-6-(2-methoxyfenyl)-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido/2,1-b//l,3/thiazin-7-karboxylát/, methyl-/6-(3,4-dichlorfenyl)-8-methyl-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido/2,l-b//l,3/-thiazin-7-karboxylát/, methyl-/6-(4-chlor-3-nitrofenyl)-8-methyl-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido/2,l-b//l,3/thiazin-7-karboxylát/ a adični soli těchto látek s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska.
4. Způsob výroby dihydropyrimidothiazinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se uvede do reakce 4,5,6-trisubstituovaný 1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidinthion obecného vzorce II (II) kde
R1, R2 a R4 mají shora uvedený význam, s dihalogenovaným derivátem obecného vzorce III
-23CZ 280445 B6
- ch2 - Y (III)
X - CH9 - CH
I R3 kde
O
R ma shora uvedený význam a
X a Y znamenají atomy halogenu, potom se popřípadě převede takto získaná sloučenina obecného vzorce I na svou adiční sůl s kyselinou, přijatelnou z farmaceutického hlediska nebo se z takto získané adiční soli s kyselinou uvolní volná látka obecného vzorce I nebo se převede adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou na adiční sůl s jinou kyselinou.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecných vzorců II a III uvádějí do reakce v ekvimolárních množstvích.
6. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se dihalogenované deriváty obecného vzorce III užijí v přebytku nejvýše 0,5 molu.
7. Způsob podle nároků 4 až 6, vyznačující se tím, že se reakce provádí za přítomnosti látky, která váže kyselinu.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se jako látka, která váže kyselinu, užije uhličitan, hydrogenuhličitan nebo hydroxid alkalického kovu, hydroxid kovu alkalických zemin nebo terciární amin.
9. Způsob podle nároků 4 až 8, vyznačující se tím, že se reakce provádí v inertním rozpouštědle, s výhodou v dimethylformamidu nebo ve směsi dimethylformamidu a acetonu nebo dimethylformamidu a methylethylketonu.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že se jako inertní organické rozpouštědlo užije dialkylamid, dialkylsulfoxid, alifatický alkohol, alifatický keton, chlorovaný alifatický uhlovodík, aromatický uhlovodík, alifatický nebo alicyklický ether nebo směs těchto látek.
11. Způsob podle nároků 4 až 10, vyznačující se tím, že se na jeden mol sloučeniny obecného vzorce II užije 0,1 až 0,2 molu katalyzátoru.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se jako katalyzátor užije halogenid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin.
13. Způsob podle nároků 4 až 12, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě místnosti až teplotě varu reakční směsi, s výhodou při teplotě 70 až 80 °C.
14.Meziprodukty pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, podle nároku 1, 4,5,6-trisubstituované 1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidinthionové deriváty obecného vzorce II
COR (II)
Ν' H kde
R4 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a
R a R mají shora uvedený význam.
15.Farmaceutický prostředek s antianginosním a protizánětlivým účinkem, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jeden dihydropyrimidothiazinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU365989A HU205123B (en) | 1989-07-19 | 1989-07-19 | Process for producing dihydropyrimidino thiazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| HU893658A HU203878B (en) | 1989-07-19 | 1989-07-19 | Process for producing tetrahydro-pyrimidine carboxylic acid derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ357190A3 CZ357190A3 (en) | 1995-10-18 |
| CZ280445B6 true CZ280445B6 (cs) | 1996-01-17 |
Family
ID=26317670
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS903571A CZ280445B6 (cs) | 1989-07-19 | 1990-07-18 | Dihydropyrimidothiazinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5071849A (cs) |
| EP (1) | EP0409223A3 (cs) |
| JP (1) | JPH03148284A (cs) |
| KR (1) | KR940006637B1 (cs) |
| AT (1) | AT399879B (cs) |
| BE (1) | BE1004489A3 (cs) |
| BG (1) | BG60209B2 (cs) |
| CA (1) | CA2021556A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ280445B6 (cs) |
| DD (1) | DD296930A5 (cs) |
| ES (1) | ES2027492A6 (cs) |
| FR (1) | FR2649981B1 (cs) |
| GB (1) | GB2234508B (cs) |
| GR (1) | GR910300031T1 (cs) |
| HU (1) | HU203878B (cs) |
| IL (1) | IL95091A (cs) |
| IT (1) | IT1249212B (cs) |
| PL (1) | PL163653B1 (cs) |
| RU (1) | RU2022965C1 (cs) |
| YU (1) | YU47949B (cs) |
| ZA (1) | ZA905456B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5677300A (en) * | 1993-03-29 | 1997-10-14 | The Green Cross Corporation | Pyridothiazineacetic acid compound, production thereof and use thereof |
| CA2287298A1 (en) * | 1997-04-02 | 1998-10-08 | Konstantin Andreevich Krasnov | Tetracyclical derivatives from pyrimidine |
| RU2169732C1 (ru) * | 1997-04-02 | 2001-06-27 | Ашкинази Римма Ильинична | Производные 5-оксо-5н-[1]-бензопирано-[5,6-b]4-оксо-4н-[1,2]-пиримидо-1,4,5,6-тетрагид ро-1,3-тиазина |
| WO2002066443A2 (en) * | 2001-02-21 | 2002-08-29 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine derivatives |
| CN104844628B (zh) * | 2015-04-16 | 2017-01-18 | 石家庄学院 | 2H,6H‑嘧啶并[2,1‑b][1,3]噻嗪类衍生物及其应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1275804A (en) * | 1969-07-03 | 1972-05-24 | Seperic | Improvements in or relating to new sulphur containing derivatives of pyrimidine, their preparation and their applications |
| US4753946A (en) * | 1987-04-08 | 1988-06-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyrimidinecarboxylic acid derivatives |
-
1989
- 1989-07-19 HU HU893658A patent/HU203878B/hu not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-07-12 ZA ZA905456A patent/ZA905456B/xx unknown
- 1990-07-12 BE BE9000710A patent/BE1004489A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-07-16 IL IL9509190A patent/IL95091A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-17 PL PL90286086A patent/PL163653B1/pl unknown
- 1990-07-18 KR KR1019900010863A patent/KR940006637B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-18 CZ CS903571A patent/CZ280445B6/cs unknown
- 1990-07-18 DD DD90342877A patent/DD296930A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-18 YU YU141290A patent/YU47949B/sh unknown
- 1990-07-18 JP JP2188163A patent/JPH03148284A/ja active Pending
- 1990-07-19 BG BG092478A patent/BG60209B2/bg unknown
- 1990-07-19 FR FR9009223A patent/FR2649981B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-19 US US07/555,943 patent/US5071849A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-19 ES ES9001960A patent/ES2027492A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-19 CA CA002021556A patent/CA2021556A1/en not_active Abandoned
- 1990-07-19 IT IT02098290A patent/IT1249212B/it active IP Right Grant
- 1990-07-19 GB GB9015831A patent/GB2234508B/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-19 EP EP19900113841 patent/EP0409223A3/de not_active Ceased
- 1990-07-19 AT AT0152890A patent/AT399879B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-19 RU SU904830599A patent/RU2022965C1/ru active
-
1991
- 1991-11-15 GR GR91300031T patent/GR910300031T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2649981A1 (fr) | 1991-01-25 |
| IT1249212B (it) | 1995-02-20 |
| HU203878B (en) | 1991-10-28 |
| IT9020982A1 (it) | 1992-01-19 |
| YU47949B (sh) | 1996-07-24 |
| CZ357190A3 (en) | 1995-10-18 |
| IL95091A0 (en) | 1991-06-10 |
| KR940006637B1 (ko) | 1994-07-23 |
| US5071849A (en) | 1991-12-10 |
| KR910002875A (ko) | 1991-02-26 |
| DD296930A5 (de) | 1991-12-19 |
| RU2022965C1 (ru) | 1994-11-15 |
| AT399879B (de) | 1995-08-25 |
| ES2027492A6 (es) | 1992-06-01 |
| JPH03148284A (ja) | 1991-06-25 |
| GB9015831D0 (en) | 1990-09-05 |
| PL286086A1 (en) | 1991-07-29 |
| YU141290A (sh) | 1992-12-21 |
| FR2649981B1 (fr) | 1993-07-30 |
| HUT54352A (en) | 1991-02-28 |
| ZA905456B (en) | 1994-08-09 |
| PL163653B1 (pl) | 1994-04-29 |
| GB2234508A (en) | 1991-02-06 |
| BE1004489A3 (fr) | 1992-12-01 |
| EP0409223A3 (en) | 1991-11-21 |
| EP0409223A2 (de) | 1991-01-23 |
| GB2234508B (en) | 1993-01-06 |
| GR910300031T1 (en) | 1991-11-15 |
| IL95091A (en) | 1994-11-11 |
| BG60209B2 (bg) | 1993-12-30 |
| CA2021556A1 (en) | 1991-01-20 |
| ATA152890A (de) | 1994-12-15 |
| IT9020982A0 (it) | 1990-07-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3985758A (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives | |
| IE47363B1 (en) | Imidazole derivatives | |
| HU186560B (en) | Process for producing pharmaceutically active new bracket-3-amino-propoxy-bracket closed-biaenzyl derivatives | |
| JPS6040428B2 (ja) | 新規３−アリ−ル−２−オキサゾリジノン誘導体、その製法及び該誘導体を含有する抗抑うつ剤 | |
| US3974158A (en) | 2-(Substituted anilino)methylmorpholines | |
| US4062870A (en) | Chroman derivatives | |
| IE901665L (en) | Arylthiazolylmethylimidazoles | |
| EP1142885B1 (en) | 2-(n-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives | |
| US4940711A (en) | Antihypertensive N-piperazinylalkanoylanilides | |
| EP0129258B1 (en) | Imidazoquinazoline compound | |
| CZ280445B6 (cs) | Dihydropyrimidothiazinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| US4109088A (en) | 2-(indenyloxymethyl) morpholine derivatives | |
| US5120736A (en) | 4-methyl-5-(2-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)thiazole derivatives their method of preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present | |
| CS216525B2 (en) | Method of making the phenylpiperazine derivatives | |
| US4588725A (en) | 2-piperazinyl-quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1207774A (en) | 1-phenylindazol-3-one compounds, a method of preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| DK166779B1 (da) | 1,5-benzoxatiepinderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf, samt farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse | |
| US4709031A (en) | Imidazothiadiazolealkylene carboxylic acids | |
| CA1095524A (en) | Antiinflammatory imidazothiazoles | |
| GB2171995A (en) | Pharmaceutically active 8-heteroarylthio-5, 6, 7, 8-tetrahydroquinolines | |
| US4543354A (en) | Anti-hypertensive 9-aminomethyl-benzo[f]quinoline-3,10-dione derivatives | |
| US4713382A (en) | N-phenyl-4-phenyl-1-piperazinecarboxamidines and related compounds as antiarrhythmic agents | |
| US3691176A (en) | 1-(4-fluorophenoxypropyl)-4-anilino-piperidines | |
| EP0084292B1 (en) | N,n-disubstituted alkenamides and phenylalkenamides, processes for their production and their use as pharmaceuticals | |
| SU1438611A3 (ru) | Способ получени производных 1,5-бензоксатиепина или его кислотно-аддитивных солей |