JPH03148284A - ジヒドロピリミドチアジン誘導体、それを主成分とする抗炎症剤等製剤組成物、その製造の際の中間体、およびそれらの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規ジヒドロピリミドチアジン誘導体、また
は製剤上許容し得るその酸付加塩、それらの製造方法、
それを含有する製剤組成物、および前記ジヒドロピリミ
ドチアジン誘導体の製造の際の有用な新規中間体に関し
、更に、前記中間体の製造方法にも関する。

［従来の技術］ ベルギー国特許第７５２，８６３号明細書には、７位が
置換されていないジヒドロピリミドチアジン誘導体が開
示されている。このような化合物は、抗炎症性を有する
ことが報告されている。

しかるに、７位が置換されたジヒドロピリミドチアジン
誘導体は、抗炎症作用に加えて、利尿性を伴う優れた抗
狭心症作用を有することが発見された。更に、これらの
化合物は、中枢神経系に対する作用（精神安定・鎮静作
用または抗抑密作用、および鎮痙作用）も有し、ある誘
導体のごときは、弱陽性の筋変カ性、あるいは酸の分泌
を阻害する性質を示す。

［発明が解決しようとする課題］ 本発明の目的は、新規ジヒドロピリミドチアジン誘導体
、その製造方法、およびそれを含有する製剤組成物を提
供することにある。

［課題を解決するための手段］ 上記の目的は、一般式 ［式中、Ｒ１は炭素原子数１〜６のアルコキシ基、アミ
ノ基またはフェニルアミノ基を　Ｒ２は炭素原子数１〜
６のアルキル基またはフェニル基を、Ｒ８は水素または
炭素原子数１〜６のアルキル基を、それぞれ意味し、Ｒ
４は、ハロゲノ基、ニトロ基、アミノ基、ジ（Ｃ，〜６
−アルキル）アミノ基、炭素原子数１〜６のアルキル基
、炭素原子数１〜６のアルコキシ基およびヒドロキシル
基よりなる群から選択される１乃至それ以上の同一また
は異なる置換基を選択的に結合させた、炭素原子数ｌ〜
１１のアルキル基またはフェニル基を意味する。］で示
されるジヒドロピリミドチアジン誘導体、および製剤上
許容し得るその酸付加塩によって遠戚される。

本明細書を通じて使用される「アルキル基」なる用語は
、直鎖の、または側鎖を有する飽和脂肪族炭化水素基、
例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロ
ピル基、ｎ−ブチル基などの基を指す。「アルキコシ基
」とは、上記に定義のアルキル基からなるアルキルエー
テルの基、例えばメトキシ基、エトキシ基、第三ブトキ
シ基などの基のことである。「ハロゲン」なる用語には
、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素の原子が含まれる
。ジアルキルアミノ基は、炭素原子数１〜６の上記に定
義のアルキル基、例えばジメチルアミノメチル基、ジメ
チルアミノエチル基、ジメチルアミノプロピル基、ジエ
チルアミノエチル基、ジエチルアミノプロピル基などの
基からなるものとする。

一般式（１）において、Ｒ′がメトキシ基、エトキシ基
またはアミノ基であり　Ｒ２がメチル基またはフェニル
基であり、Ｒ３が水素であって、Ｒ４が、メトキシ基、
ハロゲノ基またはニトロ基を置換基として１乃至それ以
上の同一または異なる前記置換基と結合させた、メチル
基またはフェニル基である場合の化合物、および製剤上
許容し得るその酸付加塩は、特に有用な薬剤特性を有す
る。

一般式（Ｉ）で示される化合物の特に好適な代表例は、
下記の誘導体、すなわち、エチル−［６−（４−ジメチ
ルアミノフェニル）−８−メチル−３，４−ジヒドロー
２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂｌ［１，３コチアジ
ン−７−カルボキシラート］、メチル−［８−メチル−
６−（２−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２゜１−ｂｌ［１，３コチアジン
−７−カルポキシラート］、メチル−［６−（３，４−
ジクロロフェニル）−８−メチル−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂｌ［１，３］チアジ
ン−７−カルポキシラート］、メチル−［６−（４−ク
ロロ−３−二トロフェニル）−８−メチル−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ，６）１−ピリミド［２，１−ｂｌ［１，
３コチアジン−７−カルボキシラート］、および製剤上
許容し得るその酸付加塩である。

一般式（Ｉ）で示される化合物は有機塩基であるから、
これをその酸付加塩に変換することができる。一般式（
Ｉ）で示される化合物の製剤上許容し得る酸付加塩を形
成するには、無機または有機の酸、例えば塩化水素や臭
化水素などのハロゲン化水素、炭酸塩、炭酸水素塩、硫
酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩
、アスコルビン酸塩などを用いることができる。

更に、本発明は、一般式（１）で示される化合物、およ
び製剤上許容し得るその酸付加塩の製造方法であって、
一般式 （式中　、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、前記の式における
と同じ。） で示される１、２，３．４−テトラヒドロ−２−ピリミ
ジンチオンの４．５．６−トリス置換体を一般式（式中
、Ｒ３は前記の式におけると同じであり、ＸおよびＹは
ハロゲンを意味する。） で示されるニハロゲン化誘導体と反応させる段階と、所
望の場合に、上記によって得られた一般式（１）で示さ
れる化合物を製剤上許容し得るその酸付加塩に転化し、
またはその酸付加塩から、一般式（１）で示される塩基
性化合物を、遊離させる段階、あるいは、一般式（１）
で示される塩基性化合物を、別の酸付加塩に転化する段
階とからなる製造方法をも提供する。

この反応は、不活性有機溶媒、あるいはそのような溶媒
の混合物中でこれを進行させるのが好ましい。反応媒体
としては、好ましくは、脂肪族アルコール（例えばエタ
ノールまたは２−プロパツール）、ジアルキルアミド（
例えばジメチルホルムアミド）、ジアルキルスルホキシ
ド（例えばジメチルスルホキシド）、塩素化脂肪族炭化
水素（例えばクロロホルム、四塩化炭素、塩化メチレン
）、芳香族炭化水素（例えばベンゼン、トルエン、キシ
レン）、脂肪族または脂環式エーテル（例えばジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、脂肪族
ケトン（例えばアセトン、またはエチルメチルケトン）
、あるいはそれらの混合物を用いることができる。ジメ
チルホルムアミド中で、あるいは、ジメチルホルムアミ
ドとエチルメチルケトンとの、またはジメチルホルムア
ミドとアセトンとの混合物中では、非常に好適に反応さ
せることができる。

酸結合剤の存在下で反応させることもできる。

この目的には、例えば、アルカリ性炭酸塩（例えば炭酸
ナトリウムまたはカリウム〉、アルカリ性炭酸水素塩（
例えば炭酸水素ナトリウムまたはカリウム）、アルカリ
性水酸化物（例えば水酸化ナトリウムまたはカリウム）
、アルカリ土類金属の水酸化物（例えば水酸化カルシウ
ム）、あるいは第三アミン（例えばピリジン、トリエチ
ルアミンその他のトリアルキルアミン）を用いることが
できる。

炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムは、酸結合剤として
特に有用である。

反応を加速するには、触媒を用いるのが好適である。触
媒としては、例えば、アルカリ性ハロゲン化物（例えば
ヨウ化カリウム、フッ化カリウム、臭化ナトリウム）、
およびハロゲン化アルカリ土類金属（例えば塩化カルシ
ウム）を用いることができる。触媒として、ヨウ化カリ
ウムを用いるのが特に好適である。

反応温度は、開始物質の反応性に左右される。

−数的には、室温乃至反応混液の沸点の間の温度で、好
ましくは７０〜８０℃で反応させることができる。反応
時間も用いる開始物質の反応性に左右され、−数的には
約５〜３６時間である。

開始化合物である一般式（ＩＩ）で示される化合物と一
般式（ＩＩＩ）で示される化合物とを等モル量で用いる
ことができ、あるいは、一般式（Ｉｆｆ）のニハロゲン
化誘導体の量を０．５モルを超えない程度に過剰にして
用いることもできる。酸結合剤は、等モル量として、あ
るいは１モルの過剰量としてこれを用いることができる
。０．１〜０．２モルの量の触媒を用いることができる
。０．１モルの量の触媒を用いるのが好適である。

反応混液は、それ自体公知の方法を用いてこれを反応さ
せることができる。沈澱した無機塩を濾過し、次いで、
真空中で溶媒を蒸発させる段階を用いて、生成物を単離
するのが好適である。蒸発後の残渣を水または有機溶媒
から結晶化させることができる。必要とあれば、上記に
よって得られた生成物を（例えば再結晶法、あるいはク
ロマトグラフィーを用いて）更に精製することもできる
。

一般式（１）で示される化合物は、これを製剤上許容し
得るその酸付加塩の形態で単離することもできる。すな
わち、一般式（Ｉ）で示される化合物は塩基であるから
、これを更に不活性溶媒中で、対応する無機または有機
酸と反応させるという段階によって、酸付加塩に転化す
ることができるのである。塩基を用い、それ自体公知の
方法で処理することによって、酸付加塩から一般式（１
）の塩基を遊離させることも可能であり、また、所望の
場合、これを他の酸付加塩に転化することもできる。

一般式（ＩＩＩ）で示される開始化合物は公知であって
、市販により入手可能な製品である。

前記の定義においてＲ４が選択的に置換されたフェニル
基である場合の、一般式（ＩＩ）で示される４゜５．６
４リス置換誘導体は、公知の化合物である（例えば日本
国特開昭第５９−１９０，９７４号公報、あるいはヨー
ロッパ特許公開公報第２０２，６５４号）。

しかし、Ｒ４が炭素原子数１〜１１のアルキル基である
場合の１．２，３．４−テトラヒドロ−２−ピリミジン
チオンの４．５．６−　トリス置換誘導体は、新規化合
物である。

したがって、本発明は更に、一般式（ｎ）で示され、式
中　Ｒ１およびＲ１が前記と同じであって、Ｒ４が炭素
原子数１〜１１のアルキル基である場合の新規中間体を
も提供する。

更に、本発明は、一般式（ｎ）で示される化合物の製造
方法であって、一般式 ％式％（） （式中、Ｒ４は炭素原子数１〜１１のアルキル基を意味
する。） で示されるアルデヒドを、一般式 （式中、Ｒ１およびＲ２は前記の式におけると同じ。

で示されるβケトカルボン酸誘導体、およびチオ尿素と
反応させる段階が含まれる中間体の製造方法をも提供す
る。

反応開始物質は、これを不活性有機溶媒またはその混合
液中で反応させることができる。この目） 的には、脂肪族アルコール（例えばエタノールまたは２
−プロパツール）、ジアルキルアミド（好ましくはジメ
チルホルムアミド）、ジアルキルスルホキシド（好まし
くはジメチルスルホキシド）、塩素化脂肪族炭化水素（
例えばクロロホルム、四塩化炭素、塩化メチレン）、芳
香族炭化水素（例えばベンゼン、トルエン、キシレン）
、脂肪族または脂環式エーテル（例えばジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、あるいは上記
溶媒の少なくとも２種類の混合物を用いることができる
。

反応を加速するために、触媒を用いることもできる。気
相の塩化水素を（無水物としても、有機溶媒に吸収させ
ても）触媒として働かせることができる。２−プロパツ
ールに吸収させた塩化水素を触媒として用いるのが好適
である。

１０〜５０℃の温度で、好ましくは室温で反応させる。

反応時間は、開始物質の活性に左右され、３〜３５時間
の変動幅がある。

一般式（ＩＶ）および（Ｖ）で示される開始化合物、お
よびチオ尿素を等モル量として用いるのが好適であるが
、あるいは、チオ尿素を０．１〜１モルだけ過剰量とし
て用いる。

一般式（ＩＶ）で示される化合物１モルに対して、１〜
７モル相当量の触媒を用いることができる。

反応混液は、それ自体公知の方法を用いてこれを反応さ
せることができる。得られた生成物は、濾過によって単
離することができ、あるいは、溶媒を蒸発させ、残渣を
水または有機溶媒から結晶化させ、得られた懸濁液を濾
過することによって単離する。開始物質は、公知の化合
物であって、容易に入手可能な市販製品である。

一般式（１）で示される化合物は、優れた抗狭心症性お
よび抗炎症性を保有し、加えて、利尿作用もある。更に
、中枢神経にも作用する。狭心症性の疾病の場合、誘発
因子はしばしば神経症に起源を有し、あるいは、尿閉症
の患者にこれが出現することを考慮すると、利尿性を伴
う鎮静作用または鼓舞作用は、より複合的な治療法が可
能なことを示している。

一般式（ｎ）で示される化合物もまた、鎮痛作用の加わ
った抗狭心症性を示す。

以下の試験によって、本発明の化合物の活性を検査する
。

１、マウスに　　る　　の ＣＦＬＰ系の白色マウス（メスおよびオス、体重１８〜
２２ｇ）を、各投与量に対して１０匹ずつ用いた。試験
化合物は、体重１ｋｇあたり２０ｍ１の量を経口投与す
る。投与後１４日間にわたって動物を観察する。

プラスチック製の飼育カゴの中で、室温にてマウスを飼
育し、水道水およびマウス用標準飼料を随意に摂取させ
る。毒性試験データは、リッチフィールド（Ｊ、Ｔ、　
Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ）およびウィルコクスン（Ｆ、Ｗ
、　Ｗｉｌｃｏｘｏｎ）の方法［ジャーナル・オブ・フ
ァーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピ
ー（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、
）、第９６巻（１９４９年）９９ベージ］の援用による
。結果を要約して第１表に示す。

（以下余白） 第」−表 友法 ラットに対して、二一シュルツ（Ｅ、　Ｎ１ｅｓｃｈｕ
ｌｚ）、ボーペンデイカー（Ｋ、　Ｐｏｐｅｎｄｉｋｅ
ｒ）、およびホフマン（１，Ｈｏｆｆｍａｎｎ）の方法
［アルッナイミッテル・フオルシュンク（Ａｒｚｎｅｉ
ｍｉｔｔｅｌ　Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ）、第５巻（１９５
５年）６８０ベージ］を用いて試験を実施した。

体重１８０〜２２０ｇのオスのラットをフロラロース・
ウレタン（体重７００ｋｇに対して７０ｍｇを腹腔内投
与）を用いて麻酔する。針状電極を用い、標準誘導■で
誘導して心電図を記録する。バソプレッシン（体重１ｋ
ｇあたり４ＮＥを静注）を用いて、実験的に冠動脈不全
を誘発させる。対照群および投与群の双方に対するバソ
プレッシン投与の前後に、心電図のＴ波の高さを測定す
る。バンブレッシン投与の２分前に、試験化合物を静脈
注射によって投与する。結果を要約して第２表に示す。

上記のデータが示す通り、本発明の最も薬効の強い化合
物は、プレニルアミンのそれの３〜８倍もの強い抗狭心
症作用を示す。

−１−七Ｕ炬旦 亙法 体重１５０〜１８０ｇのラットについて、本発明の新規
化合物の抗炎症作用を調べた。１％カラゲニン懸濁液０
　、１ｍｌを一方の後址の足誼部に皮下注射する。ラッ
トを１２時間絶食させ、水は随意に摂取させる。試験化
合物の投与の１時間前に、体重１　ｋｇあたり３０ｍ１
の水道水を経口的に与える。体重１　ｋｇあたり１０ｍ
１の容積として試験化合物または賦形剤を経口投与し、
２時間後にカラゲニンを与える。

注射前、および注射の３時間後に、水銀肢体容積計を用
い、体積変化から生じた液体の変位がミリメートルの尺
度で示されるようにして、投与した後鉦の体積を測定す
る。投与した後鉦の体積を対照群のそれと比較する。回
帰分析のグラフを援用して、３０％の阻害が生じる投与
ｆｆ１（ＩＤｓｏ）を求めた。

結果を第３表に示す。

（以下余白） 寒ｌ玉 一般式Ｉの化合物は、投与絶対量および治療指数が基準
化合物よりも優れている。

４　ヘキソバルビタールによるマウスの亙造 各投与量につき６匹のマウスからなる群を用いた。試験
化合物を動物に経口投与し、それによって、試験群およ
び対照群の双方に対する、体重１ｋｇあたり４０ｍｇの
静脈内へキソバルビタール投与の１時間後に睡眠を誘発
する。

跣菫 睡眠時間が対照群のそれよりも２４５倍以上長かった動
物を、陽性反応を示したものと見なす。このように変換
したデータからＥＤ、。の値を算出した［ケルゴール・
ニールセン（Ｋａｅｒｇａａｒｄ　Ｎ１ｅｌｓｅｎ　Ｃ
，）ら：アルシブ・アンチルナジオナール・ド・ファル
マコディナミ−（Ａｒｃｈ、　Ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｄｙｎ、）、第１７０巻（１９６７年）２ページコ
。結果を第４表に示す。

一般式（１）で示される化合物は、投与絶対量および治
療指数が、基準物質であるメブロバメートよりも優れて
いる。麻酔相乗作用には、弱い固有運動性阻害作用が伴
う。

本発明は更に、活性成分として、一般式（１）で示され
る化合物のうち少なくとも１種類またはその製剤上許容
し得る酸付加塩が、適当な不活性かつ固相または液相の
製薬用担体との混合物中に含まれる製剤組成物をも提供
する。

本発明の製剤組成物は、活性成分を適当な不活性かつ固
相または液相の担体と混合し、混合物を生薬の形態とな
すことによって、それ自体公知の方法を用いてこれを調
製することができる。

本発明の製剤組成物は、経口薬（例えば錠剤、丸薬、被
覆丸薬、糖衣錠、固形または軟ゼラチンのカプセル、溶
液、乳濁液または懸濁液）、非経口薬（例えば注射液）
、あるいは経直腸薬（例えば座薬）として投与するのに
適するものと思われる。

錠剤、被覆錠、糖衣錠、および固形ゼラチンカプセルで
ある製剤の担体としては、例えば、乳糖、トウモロコシ
澱粉、馬鈴薯澱粉、タルク、炭酸マグネシウム、ステア
リン酸マグネシウム、炭酸カルシウム、ステアリン酸ま
たはその塩などを用いることができる。軟ゼラチンカプ
セルの担体としτけ　　πＩｆ；Ｉ−！　　　砧物仙　
　■鳴胎　　ス＾　　太スｈＩ→滴度に粘稠な多価アル
コールを用いることができる。

溶液およびシロップの担体としては、例えば、水、多価
アルコール（ポリエチレングリコール〉、蔗糖、あるい
はグルコースを用いることができる。注射液には、例え
ば、水、アルコール、多価アルコール、グリセリン、あ
るいは植物油を担体として含有させることができる。座
薬は、例えば、油、ろう、脂肪、あるいは適度に粘稠な
多価アルコールを援用して調製することができる。

更に、製剤処方物には、製剤業界で慣用の佐剤、例えば
、湿潤剤、甘味料、芳香性物質、浸透圧を変化させる塩
類、緩衝剤などを含有させることができる。製剤処方物
には更に、一般式（Ｉ）で示される化合物とは相乗作用
を示さない、他の活性成分を含有させることもできる。

一般式（Ｉ）で示される化合物は、好ましくは錠剤また
はカプセルの形態で、これを経口的治療に用いることが
できる。特に好適なのは、活性成分を０．５〜１００ｍ
ｇ含有するカプセルまたは錠剤である。

一般式（Ｉ）で示される化合物の投与日量には、いくつ
かの要因、例えば、活性成分の活性、患者の年齢および
状態、疾病の重篤度などに応じて、広範囲な変動幅を持
たせることができる。好適な経口投与量は、１日あたり
２〜５００ｍｇとするのが一般的である。上記投与量は
参考としてのものであるに過ぎず、実際の投与量は、常
に、内科の専門的治療医によって決定されねばならない
ことが強調される。

本発明は更に、特に抗狭心症作用および抗炎症作用に優
れた製剤組成物の調製を目的とする、−膜内（１）で示
される化合物または製剤上許容し得るその塩の使用方法
をも提供する。

更にまた、本発明は、抗狭心症療法、あるいは抗炎症療
法であって、有効量の一般式（Ｉ）で示される化合物ま
たは製剤上許容し得るその塩を患者に投与する段階が含
まれる治療法をも提供する。

［実施例］ 以下、非制約的な実施例を用いて、本発明を更に詳細に
説明する。

友施透１ エチル−６−フェニル−８−メチル−３４−ジヒドロ−
２Ｈ壜 ２７．６ｇ（０，１モル）のエチル−（４−フェニル−
６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピリ
ミジンチオン−５−カルボキシラード）と１．３−ジブ
ロモプロパン３０．３ｇ（０，１５モル）とを、炭酸カ
リウム２７．６ｇ（０，２モル）、およびヨウ化カリウ
ム２．０ｇ（０，０１２モル）の存在下で、メチルエチ
ルケトン５００ｍ１とジメチルホルムアミド５０ｍ１と
の混合液中で１５時間還流する。反応混液を室温まで冷
却、濾過して、濾液を蒸発させる。残渣を酢酸エチルか
ら結晶化させ、濾過および乾燥を施す。

上記により、所望の化合物の臭化水素酸塩２５．８ｇ（
６５％）が得られる。

融点：１９２〜１９４℃ 得られた臭化水素酸塩を水５３０ｍ１に溶解させ、重炭
酸ナトリウム溶液を用いて溶液をｐＨ７に調整する。沈
澱する結晶を濾取し、水洗して乾燥させる。

上記により、所望の化合物１９．５ｇ（９５％）が遊離
塩基の形態で得られる。

融点：　１１０〜１１２℃ このようにして得られた塩基を酢酸エチル２２５ｍ１に
溶解させ、等モル量の塩化水素を含有するエチルアルコ
ール溶液をこれに滴下する。反応混液を１時間攪拌し、
懸濁液を冷却、濾過、次いで酢酸エチルで洗浄し、乾燥
させる。

上記により、所望の化合物の塩酸塩２１．３ｇが得られ
る。

実験式Ｃ＋　Ｊ２゜Ｎ２０２Ｓ−ＨＣＩ（３５２，８７
９）の分析：計算値：Ｃ％＝　５７．６８、Ｈ％＝６．
０、Ｎ％、、７．９４、Ｓ％＝　９．０８、ＣＩ−％＝
　１０．０５実際値＝Ｃ％＝５８．８７、Ｈ％＝６．１
７、Ｎ％＝　７．８７、Ｓ％＝９．１８、Ｃ１−％＝　
１０．２５３コチアジン−７−カルボキシラート ３２．９ｇ（０，１モル）のエチル−［４−（２−フル
オロ−６−クロロフェニル）−６−メチル−１，２，３
，４−テトラヒドロ−２−ピリミジンチオン−５−カル
ボキシラード］と１．３−ジブロモプロパン３０．３ｇ
（０，１５モル）とを実施例１に記載の要領で２００時
間反応せる。残渣を水から結晶化させ、濾過および乾燥
を施す。

上記により、所望の化合物３５ｇ（９４，９％）が得ら
れる。

融点＝１２９〜１３１’Ｃ 実験式ＣｘｔＨｔａＣＩＦＮ雪０□５（３６８，８５５
）の分析；計算値二〇％＝５５．３６、Ｈ％＝４．９２
、Ｈ％＝７．５９、Ｓ％＝８．６９、Ｃ１％＝　９．６
１ 実際値二〇％＝　５５．８２、Ｈ％＝Ｓ、０Ｏ１Ｎ％＝
　７．５７、Ｓ％＝８．７６、Ｃ１％＝９．５？ ３４．５ｇ（０，１モル）のエチル−［４−（３，４−
ジクロロフェニル）−６−メチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２−ピリミジンチオン−５−カルボキシラ
ード］と１．３−ジブロモプロパン３０．３ｇ（０，１
５モル）とを実施例１に記載の要領で２６時間反応させ
る。残渣を水から結晶化させ、濾過および乾燥を施す。

上記により、所望の化合物３７ｇ（９７，０％）が得ら
れる。

融点：１１６〜１１８℃ 実験式Ｃ□ｙＨ１，Ｎｃ１ｔＮ＊０＊５（３８５，３１
５）の分析：計算値＝Ｃ％＝５２．９９、Ｈ％＝４．７
１、Ｈ％＝７．２７、Ｓ％＝８．３２、Ｃ１％＝　１８
．４０実際値：Ｃ％＝５２．７１、Ｈ％＝４．７１．　
Ｎ％＝　７．２７、Ｓ％＝　８．３２、Ｃ１％＝　１８
．４０３０．７ｇ（０，１モル）のメチル−［４−（３
−ニトロフェニル）−６−メチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２−ピリミジンチオン−５−カルボキシラ
ード］と１．３−ジブロモプロパン３０．３ｇ（０，１
５モル）とを実施例１に記載の要領で１３時間反応させ
る。残渣を水から結晶化させ、濾過および乾燥を施す。

上記により、所望の化合物２９．２ｇ（８４％）が得ら
れる。

融点：１７８〜１８０℃ 実験式Ｃｌ６ＨｔｔＮｓ０４Ｓ（３４７，３９１）の分
析；計算値：Ｃ％＝５５．３２、Ｈ％＝４．９３、Ｎ％
＝　１２．０９、Ｓ％＝９．２３ 実際値：Ｃ％＝５５．２７、Ｈ％＝４．８６、Ｎ％＝　
１２．０３、Ｓ％＝９．１１ ３２．３ｇ（０，１モル）の４−フェニル−６−メチル
−１，２，３゜４−テトラヒドロ−２−ピリミジンチオ
ン−５−カルボン酸アニリドと１．３−ジブロモプロパ
ン３０．３ｇ（０，１５モル）とを実施例１に記載の要
領で６時間反応させる。残渣をエチルアルコールから結
晶化させ、濾過および乾燥を施す。

上記により、所望の化合物２１．８ｇ（６０％）が得ら
れる。

融点：２２２〜２２４℃ 上記によって得られた塩基１８．２ｇを酢酸エチルに懸
濁させ、等モル量の塩化水素を含有するエチルアルコー
ル溶液をこれに滴下する。懸濁液を１時間攪拌し、次い
で、５℃に冷却、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させる。

上記により、所望の化合物の塩酸塩１７．６ｇ（８８％
）が得られる。

融点＝２０６〜２０９℃ 実験式Ｃ＊ｔＨ＊ｘＮｓＯｓ　−ＨＣＩ（３９９，９３
８）の分析：計算値：Ｃ％＝６３．０７、Ｈ％＝５．５
４、Ｎ％＝　１０．５１、Ｓ％＝　８．０２、ＣＩ−％
＝８．８６実際値二〇％＝６２．５９、Ｈ％＝５．６９
、Ｎ％＝　１０．２０、Ｓ％＝　７．８４、Ｃ１−％＝
８．７５７〜カルボン　アニリド ・３７．６ｇ（０，１モル）の４−（２−フルオロ−６
−クロロフェニル−６−メチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２−ピリミジンチオン−５−カルボン酸アニ
リド、および１．３−ジブロモプロパン２３．２ｇ（０
，１１５モル）を、炭酸カリウム１３．８ｇ（０，１モ
ル）の存在下で、ジメチルホルムアミド２００ｍ１中で
７０℃にて７時間反応させる。次いで、室温まで冷却、
濾過して、濾液を真空中で蒸発させる。残渣を水から結
晶化させ、濾過および乾燥を施す。

上記により、所望の化合物４０．３ｇ（９７％）が得ら
れる。

融点＝２１Ｏ〜２１５℃ 実験式Ｃ＊ｔＨｔ。ＣＩＦＮ、０Ｓ（４１５，９１４）
の分析；計算値：Ｃ％＝６０．６５、Ｈ％＝４．６０、
Ｈ％＝１０．１０゜Ｓ％＝７．７１、Ｃ１％＝８．５２ 実際値：Ｃ％＝５９．６８、Ｈ％＝４．５９、Ｎ％＝　
９．９４、Ｓ％＝７．７１．　Ｃ１％＝　８．４９ジヒ
ドロ−２Ｈ６Ｈ−ピリミド２ｌ−ｂ１３チアジン−７−
カルボキシラード ３０．６ｇ（（１，１モル）のエチル−［６−メチル−
４−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２−ピリミジンチオン−５−カルボキシラー
ド］と１．３−ジブロモプロパン３０．３ｇ（０，１５
モル）とを実施例１に記載の要領で１３時間反応させる
。残渣を２−プロパツールから結晶化させ、濾過および
乾燥を施す。

上記により、所望の化合物１８ｇ（５２％）が得られる
。

融点：１４８〜１５０℃ 実験式Ｃ，，Ｈ，、Ｎ、０ＩＳ（３４６，４４７）の分
析：計算値＝Ｃ％＝６２．４０、Ｈ％＝６．４０、Ｈ％
＝８．０９、Ｓ％＝　９．２５ 実際値＝Ｃ％＝６２．３３、Ｈ％＝６．３３、Ｎ％冨８
．１３、Ｓ％＝９．１０ ３４．２ｇ（０，１モル）のメチル−［４−（４−クロ
ロ−３−ニトロフェニル）−６−メチル−１，２，３，
４−テトラヒドロ−２−ピリミジンチオン−５−カルボ
キシラード］と１．３−ジブロモプロパン３０．３ｇ（
０，１５モル）とを実施例１に記載の要領で１３時間反
応させる。残渣を水から結晶化させ、濾過および乾燥を
施す。

上記により、所望の化合物３７．４ｇ（９８％）が得ら
れる。

融点：１４６〜１４８℃ 実験式Ｃ１ａＨｓｓＣＩＮｓＯａＳ（３８１，８３４）
の分析；計算値二〇％＝　５０．３３、Ｈ％＝４．２２
、Ｎ％＝　１１．０、Ｃ１％＝９．２８、Ｓ％＝　８．
４０ 実際値：Ｃ％＝４９．００、Ｈ％＝４．３３、Ｈ％＝１
０．７８．０１％＝９．３２、Ｓ％＝８．０７ ３４．２ｇ（０，１モル）のメチル−［４−（４−クロ
ロ−３−ニトロフェニル）−６−メチル−１，２，３，
４−テトラヒドロ−２−ピリミジンチオン−５−カルボ
キシラード］と２−メチル−１，３−クロロブロモプロ
パン１９．７ｇ（０，１１５モル）とを実施例１に記載
の要領で１６時間反応させる。残渣を水から結晶化させ
、濾過および乾燥を施す。

上記により、所望の化合物２９．７ｇ（７５％）が得ら
れる。

融点＝１３９〜１４２℃ 実験式Ｃｍ　ｔＨ□、ＣＩＮ、Ｏ，５（３９５，８６１
）の分析；計算値：Ｃ％＝５１．５８、Ｈ％＝４．５８
、Ｎ％＝　１０．６１゜Ｓ％＝８．１０、Ｃ１％＝８．
９６ 実際値二〇％＝５１．１２、Ｈ％＝４．４６、Ｎ％＝　
１０．６１゜Ｓ％＝　８．０６、Ｃ１％＝８．９７ ３０．７ｇ（０，１モル）のメチル−［４−（３−ニト
ロフェニル）−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２−ピリミジンを一オンー５−カルボキシラード
］と２−メチル−１，３−クロロブロモプロパン１９．
７ｇ（０，１１５モル）とを実施例６に記載の要領で１
００℃にて２４時間反応させる。

残渣を水から結晶化させ、濾過および乾燥を施す。

上記により、所望の化合物３１．４ｇ（８７，１％）が
得られる。

融点：１４５〜１５０℃ 実験式Ｃ，，）１１ｓＮ、Ｏ，５（３６０，４１１）の
分析：計算値＝Ｃ％＝　５６．６５、Ｈ％＝５．０３、
Ｎ％＝　１１．６６、Ｓ％＝８．８９ 実際値：Ｃ％＝５６．７８、Ｈ％＝　５．３４、Ｎ％＝
　１１．５４、Ｓ％＝９．０６ ３５．５ｇ（０，１モル）のエチル−［４−（４−ブロ
モフェニル）−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２−ピリミジンチオン−５−カルボキシラード］
と１．３−ジブロモプロパン３０．３ｇ（０，１５モル
）とを実施例１に記載の要領で１３時間反応させる。残
渣を水から結晶化させ、濾過および乾燥を施す。

上記により、所望の化合物２８．２ｇ（７１，３％）が
得られる。

融点＝１５０〜１５３°Ｃ 実験式ＣｔｔＨｔ＊ＢｒＮｔＯ＊５（３９５，３９３）
の分析；計算値：Ｃ％＝５１．６５、Ｈ％＝４．８４、
Ｎ％＝　７．０９、Ｂｒ％＝２０．２１ＳＳ％＝８．１
１ 実際値二〇％＝５２．０Ｏ１Ｈ％＝４．９３、Ｎ％＝　
７．４２、Ｂｒ％＝２０．０６、Ｓ％＝７．９４ ３９．１ｇ（０，１モル）のエチル−［６−フェニル−
４−（２−フルオロ−６−クロロフェニル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−ピリミジンチオン−５−カ
ルボキシラード］と１．３−ジブロモプロパン２３　、
２ｇ（０、１１５モル）とを実施例６に記載の要領で５
時間反応させる。残渣を水から結晶化させ、濾過および
乾燥を施す。

上記により、所望の化合物３９．６ｇ（９２％）が得ら
れる。

融点：１６８〜１７０℃ 実験式Ｃ１１！Ｈ！。ＣＩＦＮ＊０＊５（４３０，９２
６）の分析；計算値二〇％＝６１．３２、Ｈ％＝４．６
８、Ｎ％＝　６．５０、Ｓ％＝　７．４４、Ｃ１％＝８
．２３ 実際値二〇％＝６０．４０、Ｈ％＝４．６４、Ｎ％＝　
６．４９、Ｓ％＝　７．４４、Ｃ１％＝８．１２ ３８．３ｇ（０，１モル）のエチル−［６−フェニル−
４−（４−ニトロフェニル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２−ピリミジンチオン−５−カルボキシラード
］と１．３−ジブロモプロパン３０．３ｇ（０，１５モ
ル）とを実施例１に記載の要領で６時間反応させる。残
渣をエチルアルコールから結晶化させ、濾過および乾燥
を施す。

上記により、所望の化合物１９．１ｇ（４５％）が得ら
れる。

融点：１９０〜１９２℃ 実験式Ｃ！！Ｈ□Ｎ１０４Ｓ（４２３，４９）の分析；
計算値：Ｃ％＝６２．４０、 Ｓ％＝７．５４ 実際値＝Ｃ％＝６２．７７、 Ｓ％＝７．４７ Ｈ％＝５．０゜ Ｈ％＝５．０６、 Ｎ％＝９．９２、 Ｎ％＝９．７３． ２０．０ｇ（０，１モル）のメチル−（４，６−シメチ
ルー１．２，３゜４−テトラヒドロ−２−ピリミジンチ
オン−５−カルボキシラード）と１．３−ジブロモプロ
パン３０．３ｇ（０，１５モル）とを、炭酸カリウム２
７．６ｇ（０，２モル）、およびヨウ化カリウム２．０
ｇ（０，０１２モル）の存在下で、アセトン５００ｍ１
とジメチルホルムアミド５０ｍ１との混合液中で反応混
液の沸点にて３２時間反応させる。

次いで、反応混液を室温まで冷却、濾過して、濾液を蒸
発させる。残渣を水から結晶化させ、濾過および乾燥を
施す。

上記により、所望の化合物１９．２ｇ（８０％）が得ら
れる。

融点：９２〜９４℃ 実験式Ｃ５ｔＨｔｓＮ＊０□５（２４０，３２３）の分
析；計算値＝Ｃ％＝５４．９８、Ｈ％＝　６．７１、Ｈ
％＝１１．６６、Ｓ％＝　１３．３４ 実際値＝Ｃ％＝５５．３７、Ｈ％＝６．７８、Ｈ％＝１
１．３５、Ｓ％＝　１３．２２ ２９．２ｇ（０，１モル）のメチル−［６−メチル−４
−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２−ピリミジンチオン−５−カルボキシラード
］と１．３−ジブロモプロパン３０．３ｇ（０，１５モ
ル）とを実施例１４に記載の要領で３６時間反応させる
。残渣を２−プロパツールから結晶化させ、濾過および
乾燥を施す。

上記により、所望の化合物２７．９ｇ（８３，９％）が
得られる。

融点：１８５〜１８６℃ 実験式Ｃ１ｔＨｔ。Ｎ２０ａＳ（３３２，４３）の分析
：計算値＝Ｃ％＝　６１．４２、Ｈ％＝６．０６、Ｈ％
＝　８．４３、Ｓ％＝９．６４ 実際値：Ｃ％＝６１．９５、Ｈ％＝６．３０、Ｈ％＝８
．４０゜Ｓ％＝９．４６ ３３．１ｇ（０，１モル）のメチル−［４−（３，４−
ジクロロフェニル）−６−メチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２−ピリミジンチオン−５−カルボキシラ
ード］と１．３−ジブロモプロパン３０．３ｇ（０，１
５モル）とを実施例１４に記載の要領で２３時間反応さ
せる。残渣を水から結晶化させ、濾過および乾燥を施す
。

上記により、所望の化合物３５．３ｇ（９５，０％）が
得られる。

融点：１５１〜１５２℃ 実験式ＣｔｓＨｔｓＮＣＩＪｚ０２Ｓ（３７１，２８８
）（７）分析；計算値＝Ｃ％＝５１．７６、Ｈ％＝４．
３４、Ｈ％＝７．５４、Ｓ％＝８．６３、Ｃ１％＝　１
９．１０実際値：Ｃ％＝５２．０２、Ｈ％＝４．４３、
Ｈ％＝　７．６２、Ｓ％＝８．７１゜ Ｃ１％＝　１８．３８ ３２．１ｇ（０，１モル）のエチル−［６−メチル−４
−（３−ニトロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２−ピリミジンチオン−５−カルボキシラード］
と１．３−ジブロモプロパン３０．３ｇ（０，１５モル
）とを実施例１４に記載の要領で３００時間反応せる。

残渣を水から結晶化させ、濾過および乾燥を施す。

上記により、所望の化合物３３．６ｇ（９３％）が得ら
れる。

融点＝１６３〜１６５℃ 実験式Ｃ５Ｊ１ｓＮａ０４Ｓ（３６１，４１９）の分析
；計算値：Ｃ％＝５６．４９、Ｈ％＝５．３０、Ｈ％＝
　１１．６３、Ｓ％＝　８．８７ 実際値＝Ｃ％＝５６．８９、Ｈ％＝５．０５、Ｈ％＝１
１．４８、Ｓ％＝８．７６ 太１４ｔｕ メチル−８−メチル−６−３４５−トリメトキシフエ３
５．２ｇ（０，１モル）のエチル−［６−メチル−４−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，
４−テトラヒドロ−２−ピリミジンチオン−５−カルボ
キシラード］と１．３−ジプロモブロバン３０．３ｇ（
０，１５モル）とを実施例１４に記載の要領で３２時間
反応させる。残渣を２−プロパツールから結晶化させ、
濾過および乾燥を施す。

上記により、所望の化合物１９．６ｇ（５０％）が得ら
れる。

融点：１３７〜１３８℃ 実験式Ｃ１゜Ｈ，、Ｎ、Ｏ，５（３９２，４７３）の分
析；計算値＝Ｃ％＝５８．１５、Ｈ％＝６．１６、Ｈ％
＝７．１４、Ｓ％＝ｌｊ、１７ 実際値：Ｃ％＝５７．２８、Ｈ％＝５．９６、Ｈ％＝７
．０２、Ｓ％＝　８．０１ ４−ジヒドロ−２Ｈ６８−ピリミド２ｌ−ｂ１３チアジ
ンー７−カルボキシラート ３６．８ｇ（０，１モル）のエチル−［６−フェニル−
４−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２−ピリミジンチオン−５−カルボキシラー
ド］と１．３−ジブロモプロパン３０．３ｇ（０，１５
モル）とを実施例１に記載の要領で９時間反応させる。

沈澱した結晶を濾取し、２−プロパツールで洗浄して、
乾燥させる。

上記により、所望の化合物３２．７ｇ（８０％）が得ら
れる。

融点＝１８０〜１８２℃ 実験式Ｃｓ５ＨｔＪ＊０ｍ５（４０８，５１８）の分析
；計算値二Ｃ％＝６７．６２、Ｈ％＝５．９２、Ｎ％＝
６．８６、Ｓ％＝７．８５ 実際値＝Ｃ％＝６７．３３、Ｈ％＝５．９０、Ｎ％＝　
６．９３、Ｓ％＝　７．６９ ２７．６ｇ（０，１モル）のメチル−［６−メチル−４
−（４−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２−ピリミジンチオン−５−カルボキシラード］
と１．３−ジブロモプロパン３０．３ｇ（０，１５モル
）とを実施例１４に記載の要領で２５時間反応させる。

残渣をアセトンで洗浄し、濾過および乾燥を施す。

上記により、所望の化合物２４．７ｇ（７８％）が得ら
れる。

融点：１８４〜１８６℃ 実験式Ｃｔ　Ｊ＊。Ｎ、０１Ｓ（３１６，４０４）の分
析：計算値＝Ｃ％＝６４．５３、Ｈ％＝６．３７、Ｎ％
＝　８．８５、Ｓ％＝１０．１３ 実際値＝Ｃ％＝６４．６７、Ｈ％＝６．４６、Ｎ％＝８
．８９、Ｓ％＝１０．１１ ３６．６ｇ（０，１モル）のエチル−［６−メチル−４
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３
，４−テトラヒドロ−２−ピリミジンチオン−５−カル
ボキシラード］と１．３−ジプロモプロパン３０．３ｇ
（０，１５モル）とを実施例１４に記載の要領で２８時
間反応させる。残渣を水から結晶化させ、濾過および乾
燥を施す。

上記により、所望の化合物３４ｇ（８３゜６％）が得ら
れる。

融点：　１０４〜１０５℃ 実験式Ｃ１゜Ｈ□Ｎ、０．８（４０４，４８０）の分析
；計算値二〇％＝　５９．０９、Ｈ％＝６．４５、Ｎ％
＝　６．８９、Ｓ％＝７．８８ 実際値＝Ｃ％＝５８．９４、Ｈ％＝６．５０ＳＮ％＝６
．８２、Ｓ％＝　７．７６ ３１．９ｇ（０，１モル）のエチル−［４−（ジメチル
アミノフェニル）−６−メチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２−ピリミジンチオン−５−カルボキシラー
ド］と１．３−ジブロモプロパン３０．３ｇ（０，１５
モル）とを実施例１４に記載の要領で３００時間反応せ
る。残渣を水から結晶化させ、濾過および乾燥を施す。

上記により、所望の化合物３１．３ｇ（８７，１％）が
得られる。

融点：１２８〜１３０’Ｃ 実験式Ｃ＋Ｊ＊ＪｒＮｉＯｔＳ（３５８，３３５）の分
析；計算値＝Ｃ％＝　６３．４８、Ｈ％＝　７．０１、
Ｎ％＝　１１．６９、Ｓ％＝８．９２ 実際値：Ｃ％＝６３．９１ＳＨ％＝６．９７、Ｎ％＝　
１１．６９、Ｓ％＝　８．８０ ２９ｇ（０，１モル）のエチル−（４−エチル−６−フ
ェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピリミジ
ンチオン−５−カルボキシラード）と１．３−ジブロモ
プロパン３０．３ｇ（０゜１５モル）とを実施例１４に
記載の要領で２８時間反応させる。残渣を水から結晶化
させ、濾過および乾燥を施す。

上記により、所望の化合物２７ｇ（８１，７％）が得ら
れる。

融点＝７４〜７６℃ 実験式Ｃｓ　ａＨ＊Ｊ＊０＊５（３３０，４４８）の分
析：計算値＝Ｃ％＝　６５．４３、Ｈ％＝　６．７１、
Ｈ％＝　８．４８、Ｓ％＝９．７０ 実際値：Ｃ％＝６４．１１ＳＨ％＝６．６１．　Ｈ％＝
　８．３３、Ｓ％＝９．４１ ２６．２ｇ（０，１モル）のメチル−（４−フェニル−
６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピリ
ミジンチオン−５−カルボキシラード）と１．３−ジブ
ロモプロパン３０．３ｇ（０，１５モル）とを実施例１
４に記載の要領で１７時間反応させる。残渣を水から結
晶化させ、濾過および乾燥を施す。

上記により、所望の化合物１９ｇ（６２，８％）が得ら
れる。

融点：１９４〜１９６℃ 実験式Ｃｓ５Ｈ＊５ＮｔＯ＊５（３０２，３９３）の分
析；計算値＝Ｃ％＝　６３．５５、Ｈ％＝Ｓ、０Ｏ１Ｎ
％＝　９．２６、Ｓ％＝１０．６０ ゛実際値：Ｃ％＝６２．９８、Ｈ％＝　５．９１、Ｈ％
＝　９．０２、Ｓ％＝１０．２５ ２９．３ｇ（０，１モル）のメチル−［６−メチル−４
−（２−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２−ピリミジンチオン−５−カルボキシラード
］と１．３−ジブロモプロパン３０．３ｇ（０，１５モ
ル）とを実施例１に記載の要領で１５時間反応させる。

次いで、反応混液を蒸発させ、沈澱した結晶を濾過し、
エーテルで洗浄して、乾燥させる。

上記により、所望の化合物２０．９ｇ（６２，９％）が
得られる。

融点：１３３〜１３５℃ 実験式Ｃ１？Ｌ。Ｎｆｆ１Ｏ，５（３３２゜４２）の分
析；計算値：Ｃ％＝　６１．４２、 Ｓ％＝　９．６４ 実際値＝Ｃ％＝６２．１２、 Ｓ％＝９．４８ Ｈ％＝６．０６、 Ｈ％＝６．２０、 Ｎ％＝８．４３、 Ｎ％＝８．３４． ３２．１ｇ（０，１モル）のエチル−［６−メチル−４
−（３−ニトロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２−ピリミジンチオン−５−カルボキシラード］
と２−メチル−１゜３−クロロブロモプロパン１９．７
ｇ（０，１１５モル）とを実施例６に記載の要領で１５
時間反応させる。残渣を水から結晶化させ、濾過および
乾燥を施す。

上記により、所望の化合物１９．５ｇ（５１，９％）が
得られる。

融点：　１２４〜１２６℃ 実験式ＣｔａＨｔｔＮｓ０４Ｓ（３７５，４４６）の分
析；計算値：Ｃ％＝５７．５８、Ｈ％＝５．６４、Ｈ％
＝　１１．１９、Ｓ％＝Ｌ５４ 実際値：Ｃ％＝５６．４８、 Ｈ％＝５．７３、 Ｈ％＝　１１．１８、 Ｓ％＝８．７３ ３０．５ｇ（０，１モル）のエチル−［４−（ジメチル
アミノフェニル）−６−メチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２−ピリミジンチオン−５−カルボキシラー
ド］と１．３−ジブロモプロパン３０．３ｇ（０，１５
モル）とを実施例１４に記載の要領で３２時間反応させ
る。残渣を水から結晶化させ、濾過および乾燥を施す。

上記により、所望の化合物２６．６ｇ（７７％）が得ら
れる。

融点：１２８〜１３０℃ 実験式Ｃ１ｓＨ＊５Ｎｓｏ＊５（３４５，４６３）の分
析；計算値二〇％＝６２．５８、Ｈ％＝　６．７１、Ｈ
％＝１２．１６、Ｓ％＝９．２８ 実際値：Ｃ％＝６２．５０、Ｈ％＝６．７６、Ｈ％＝１
２．１１゜Ｓ％＝９．１４ 太１４４劉 ３５．６ｇ（０，１モル）のエチル−［４−（４−クロ
ロ−３−ニトロフェニル）−６−メチル−１，２，３，
４−テトラヒドロ−２−ピリミジンチオン−５−カルボ
キシラード］と１．３−ジブロモプロパン３０．３ｇ（
０，１５モル）とを実施例１４に記載の要領で１３時間
反応させる。残渣を水から結晶化させ、濾過および乾燥
を施す。

上記により、所望の化合物３６．４ｇ（９２％）が得ら
れる。

融点＝１２６〜１２８℃ 実験式ＣｔｔＨｔｓＣＩＮｓ０４Ｓ（３９５，８６１）
の分析；計算値＝Ｃ％＝５１．５８、Ｎ％＝４．５８、
Ｎ％＝　１０．６１゜Ｃ１％＝８．９６、Ｓ％＝８．１
０ 実際値二〇％＝５１．０８、Ｎ％＝４．６５、Ｎ％＝１
０．３２．０１％＝　８．９５、Ｓ％＝８．ＯＯ Ｏ１２１■ メチル−６−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル−
８−メチル−３４−ジヒドロ−２Ｈ６Ｈ−ピリミド［２
，１−ｂ３０．８ｇ（０，１モル）のメチル−［４−（
３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−６−メチル
−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピリミジンチオ
ン−５−カルボキシラード］と１．３−ジブロモプロパ
ン３０．３ｇ（０，１５モル）とを実施例１４に記載の
要領で３００時間反応せる。次いで、反応混液を冷却し
、沈澱した結晶を濾過し、水で洗浄して、乾燥させる。

上記により、所望の化合物２１．９ｇ（６５，１％）が
得られる。

融点：２７５〜２７７°Ｃ 実験式ｃ、　１１８２゜Ｎ、０４Ｓ（３３６，４０８）
の分析；計算値：Ｃ％＝５７．１３、Ｈ％＝５．９９、
Ｎ％＝　８．３３、Ｓ％＝９．５３ 実際値：Ｃ％＝　５６．９８、Ｈ％＝６．０５、Ｎ％＝
　８．２８、Ｓ％＝　９．４５ ピリミジンチオン−５−カルボキシラードアセトアルデ
ヒド１３．２ｇ（０，３モル）、チオ尿素２２゜８ｇ（
０，３モル）、およびアセト酢酸メチル３４．８ｇ（０
，３モル）を、１５％塩化水素を含有する２−プロパツ
ール溶液１００ｍ１中で室温にて１２時間反応させる。

次いで、懸濁液を冷却、濾過し、濾液を２−プロパツー
ルで洗浄して、乾燥させる。

上記により、所望の化合物３０ｇ（５０％）が得られる
。

融点＝２０３〜２０６℃ 実験式ＣａＨｓ　Ｊ＊０ｔＳ（２００，２５７）の分析
；計算値＝Ｃ％＝４７．９８、Ｈ％＝６．０４、Ｎ％＝
１３．９９、Ｓ％＝　１６．０ 実際値：Ｃ％＝４８．０５、Ｈ％＝５．９８、Ｎ％＝　
１３．８７、Ｓ％＝　１５．５９ プロピオンアルデヒド１７．４ｇ（０，３モル）、チオ
尿素２２．８ｇ（０，３モル）、およびアセト酢酸メチ
ル３４．８ｇ（０，３モル）を実施例３０の要領で３５
時間反応させる。

次いで、反応混液を冷却、濾過し、濾液を洗浄して、乾
燥させる。

上記により、所望の化合物１２．８ｇ（２０％）が得ら
れる。

融点：１８０〜１８２℃ 実験式Ｃ，Ｈ１，Ｎ２０１Ｓ（２１４，２８４）の分析
；計算値：Ｃ％＝５０．４５、Ｈ％＝６．５８、Ｎ％＝
　１３．０７、Ｓ％＝　１４．９６ 実際値：Ｃ％＝５０．５２、Ｈ％＝６．８１．　Ｎ％＝
　１２．８５、Ｓ％＝　１４．９５ アセトアルデヒド１３．２ｇ（０，３モル）、チオ尿素
２２．８ｇ（０，３モル）、およびアセト酢酸エチル３
９ｇ（０゜３モル）を実施例３０の要領で３５時間反応
させる。次いで、反応混液を冷却、濾過し、濾液を洗浄
して、乾燥させる。

上記により、所望の化合物１２ｙ８ｇ（２０％）が得ら
れる。

融点：１８０〜１８２°Ｃ 実験式Ｃ＊Ｈｔ　ａＮ＊ｏｓｓ（２１４，２８４）の分
析；計算値：Ｃ％＝　５０．４５、Ｈ％＝６．５４、Ｎ
％＝　１３．０７、Ｓ％＝　１４．９６ 実際値＝Ｃ％＝５０．５２、Ｈ％＝６．８１、Ｎ％＝　
１２．８５、Ｓ％＝　１４．９５ アセトアルデヒド１３．２ｇ（ＯＪモル）、アセト酢酸
エチル３９．０ｇ（０，３モル〉、およびチオ尿素２２
．８ｇ（０，３モル）を実施例３０の要領で１５時間反
応させる。

次いで、反応混液を冷却、濾過し、濾液を洗浄して、乾
燥させる。

上記により、所望の化合物３０ｇ（４６，７％）が得ら
れる。

融点＝１９８〜２００℃ 実験式Ｃ＊ＨｔａＮｓＯｔＳ（２１４，２８４）の分析
；計算値二〇％＝５０．４５、Ｈ％＝６．５８、Ｎ％＝
　１３．０７、Ｓ％＝１４．９６ 実際値：Ｃ％＝　５０．４５、 Ｈ％＝６．５８、 Ｈ％＝１３．１０、 Ｓ％＝　１４．８０ プロピオンアルデヒド１７．４ｇ（０，３モル）、チオ
尿素２２．８ｇ（０，３モル）、およびアセト酢酸エチ
ル３９ｇ（０，３モル）を１５％塩化水素を含有する２
−プロパツール溶液４００ｍ１中で３５時間反応させる
。次いで、反応混液を真空中で蒸発させ、残渣を水から
結晶化させ、濾過および乾燥を施す。

上記により、所望の化合物２０．５ｇ（３０％）が得ら
れる。

融点：１４３〜１４５℃ 実験式Ｃ８゜Ｈ１６Ｎ２０２Ｓ（２２８，３１２）の分
析；計算値二〇％＝５２．９、Ｎ％＝７．０７、Ｎ％＝
　１２．５０、Ｓ％＝　１４．３７ 実際値：Ｃ％＝５２．６１ＸＨ％＝７．０６、Ｎ％＝　
１２．２７、Ｓ％＝　１４．０４ 実東犯を廷 エチル−４−メチル−６−フェニル−１２３，４−テト
ラヒアセトアルデヒド１３．２ｇ（０，３モル）、チオ
尿素２２．８ｇ（０，３モル）、およびベンゾイル酢酸
エチルエステル５７．７ｇ（０，３モル）を実施例３０
の要領で３００時間反応せる。反応混液を冷却、濾過し
、濾液を洗浄して、乾燥させる。

上記により、所望の化合物３１．５ｇ（３８％）が得ら
れる。

融点＝２２０〜２３５℃ 実験式（＋Ｊｔ６ＮａＯ＊５（２７６，３５６）の分析
：計算値＝Ｃ％＝　６０．８５、Ｈ％＝　５．８３、Ｈ
％＝１０．１４、Ｓ％＝　１１．６０ 実際値＝Ｃ％＝　６０．４７、Ｈ％＝５．７６、Ｎ％＝
　１０．１１゜Ｓ％＝１１．７２ プロピオンアルデヒド１７．４ｇ（０，３モル）、チオ
尿素２２．８ｇ（０，３モル）、およびベンゾイル酢酸
エチルエステル５７．７ｇ（０，３モル）を実施例３０
の要領で３００時間反応せる。反応混液を冷却、濾過し
、濾液を洗浄して、乾燥させる。

上記により、所望の化合物３０．５ｇ（３５％）が得ら
れる。

融点：２１９〜２２１℃ 実験式Ｃ＋ｓＨ＋ｓＮ＊０＊５（２９０，３８２）の分
析；計算値＝Ｃ％＝６２．０５、Ｈ％＝６．２５、Ｎ％
＝　９．６５、Ｓ％＝１１．０４ 実際値：Ｃ％＝　６２．２０、Ｈ％＝６．３１．　Ｎ％
＝９．７４、Ｓ％＝　ｔｔ、ｔ。

ラウリルアルデヒド５５．３ｇ（０，３モル）、チオ尿
素２２．８ｇ（０，３モル）、およびアセト酢酸アニリ
ド５３．２ｇ（０，３モル）を実施例３０の要領で３０
０時間反応せる。

反応混液を冷却、濾過し、濾液を洗浄して、乾燥させる
。

上記により、所望の化合物２９ｇ（２４，１％）が得ら
れる。

融点＝１５８〜１６０℃ 実験式ｃ＊ｓｕｍｓＮｓｏｓ（４ｏｔ、６１４）の分析
；計算値：Ｃ％＝６８．７９、Ｈ％＝８．７８、Ｎ％＝
　１０．４６、Ｓ％＝　７．９８ 実際値＝Ｃ％＝　６７．４６、Ｈ％＝８．９４、Ｎ％＝
１０．１２、Ｓ％＝　７．８２

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１は炭素原子数１〜６のアルコキシ基、ア
   ミノ基、またはフェニルアミノ基を、Ｒ＾２は炭素原子
   数１〜６のアルキル基、またはフェニル基を、Ｒ＾３は
   水素または炭素原子数１〜６のアルキル基を、それぞれ
   意味し、Ｒ＾４は、ハロゲノ基、ニトロ基、アミノ基、
   ジ（Ｃ＿１〜＿６−アルキル）アミノ基、炭素原子数１
   〜６のアルキル基、炭素原子数１〜６のアルコキシ基お
   よびヒドロキシル基よりなる群から選択される１乃至そ
   れ以上の同一または異なる置換基を選択的に結合させた
   、炭素原子数１〜１１のアルキル基またはフェニル基を
   意味する。］で示されるジヒドロピリミドチアジン誘導
   体、および製剤上許容し得るその酸付加塩。
2. （２）Ｒ＾１がメトキシ基、エトキシ基またはアミノ基
   であり、Ｒ＾２がメチル基またはフェニル基であり、Ｒ
   ＾３が水素であって、Ｒ＾４が、メトキシ基、ハロゲノ
   基またはニトロ基を置換基として１乃至それ以上の同一
   または異なる前記置換基を結合させた、メチル基または
   メトキシ基である請求項（１）記載のジヒドロピリミド
   チアジン誘導体、および製剤上許容し得るその酸付加塩
   。
3. （３）一般式（ I ）で示される化合物が、 エチル−［６−（４−ジメチルアミノフェニル）−８−
   メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２
   ，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボキシラート
   ］、 メチル−［８−メチル−６−（２−メトキシフェニル）
   −３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−
   ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボキシラート］、 メチル−［６−（３，４−ジクロロフェニル）−８−メ
   チル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，
   １−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボキシラート］
   、または メチル−［６−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−
   ８−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド
   ［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボキシラ
   ート］ である請求項（１）記載のジヒドロピリミドチアジン誘
   導体、および製剤上許容し得るその酸付加塩。
4. （４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１は炭素原子数１〜６のアルコキシ基、ア
   ミノ基またはフェニルアミノ基を、Ｒ＾２は炭素原子数
   １〜６のアルキル基またはフェニル基を、Ｒ＾３は水素
   または炭素原子数１〜６のアルキル基を、それぞれ意味
   し、Ｒ＾４は、ハロゲノ基、ニトロ基、アミノ基、ジ（
   Ｃ＿１〜＿６−アルキル）アミノ基、炭素原子数１〜６
   のアルキル基、炭素原子数１〜６のアルコキシ基および
   ヒドロキシル基よりなる群から選択される１乃至それ以
   上の同一または異なる置換基を選択的に結合させた、炭
   素原子数１〜１１のアルキル基またはフェニル基を意味
   する。］で示される化合物またはその酸付加塩の製造方
   法であって、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾４は、前記の式にお
   けると同じ。） で示される１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピリミ
   ジンチオンの４，５，６−トリス置換体を、一般式▲数
   式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾３は前記の式におけると同じであり、Ｘお
   よびＹはハロゲンを意味する。） で示される二ハロゲン化誘導体と反応させる段階と、必
   要に応じ、上記によって得られた一般式（ I ）で示さ
   れる化合物を、製剤上許容し得るその酸付加塩に転化し
   、またはその酸付加塩から、一般式（ I ）で示される
   塩基性化合物を遊離させる段階、あるいは、一般式（
   I ）で示される塩基性化合物を別の酸付加塩に転化する
   段階とからなるジヒドロピリミドチアジン誘導体または
   製剤上許容し得るその酸付加塩の製造方法。
5. （５）一般式（II）で示される化合物と一般式（III）
   で示される化合物とを、等モルの量で反応させる段階を
   含む請求項（４）記載のジヒドロピリミドチアジン誘導
   体または製剤上許容し得るその酸付加塩の製造方法。
6. （６）一般式（III）で示される化合物の二ハロゲン化
   誘導体の量を、０．５モルを超えない程度に過剰にして
   用いる段階を含む請求項（４）記載のジヒドロピリミド
   チアジン誘導体または製剤上許容し得るその酸付加塩の
   製造方法。
7. （７）酸結合剤の存在下で反応させる段階を含む請求項
   （４）〜（６）のいずれかに記載のジヒドロピリミドチ
   アジン誘導体または製剤上許容し得るその酸付加塩の製
   造方法。
8. （８）酸結合剤として、アルカリ性炭酸塩、アルカリ性
   炭酸水素塩、アルカリ性水酸化物、アルカリ土類金属の
   水酸化物、あるいは第三アミンを用いる段階を含む請求
   項（７）記載のジヒドロピリミドチアジン誘導体または
   製剤上許容し得るその酸付加塩の製造方法。
9. （９）不活性溶媒、好ましくは、ジメチルホルムアミド
   、あるいは、ジメチルホルムアミドとアセトンとの、ま
   たはジメチルホルムアミドとメチルエチルケトンとの混
   合物中で反応させる段階を含む請求項（４）〜（８）の
   いずれかに記載のジヒドロピリミドチアジン誘導体また
   は製剤上許容し得るその酸付加塩の製造方法。
10. （１０）不活性有機溶媒として、ジアルキルアミド、ジ
    アルキルスルホキシド、脂肪族アルコール、脂肪族ケト
    ン、塩素化脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、脂肪族ま
    たは脂環式エーテル、あるいはそれらの混合物を用いる
    段階を含む請求項（９）記載のジヒドロピリミドチアジ
    ン誘導体または製剤上許容し得るその酸付加塩の製造方
    法。
11. （１１）一般式（II）の化合物１モルに対して、０．１
    〜０．２モルの量の触媒を用いる段階を含む請求項（４
    ）〜（１０）のいずれかに記載のジヒドロピリミドチア
    ジン誘導体または製剤上許容し得るその酸付加塩の製造
    方法。
12. （１２）触媒として、アルカリ性ハロゲン化物またはハ
    ロゲン化アルカリ土類金属を用いる段階を含む請求項（
    １１）記載のジヒドロピリミドチアジン誘導体または製
    剤上許容し得るその酸付加塩の製造方法。
13. （１３）室温乃至反応混液の沸点の間の温度、好ましく
    は７０〜８０℃で反応させる段階を含む請求項（４）〜
    （１２）のいずれかに記載のジヒドロピリミドチアジン
    誘導体または製剤上許容し得るその酸付加塩の製造方法
    。
14. （１４）ジヒドロピリミドチアジン誘導体の製造におけ
    る中間体であって、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＾１は炭素原子数１〜１１のアルキル基を、
    Ｒ＾２は炭素原子数１〜６のアルキル基またはフェニル
    基を、それぞれ意味し、Ｒ＾４は、ハロゲノ基、ニトロ
    基、アミノ基、ジ（Ｃ＿１〜＿６−アルキル）アミノ基
    、炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数１〜６の
    アルコキシ基およびヒドロキシル基よりなる群から選択
    される１乃至それ以上の同一または異なる置換基を選択
    的に結合させた、炭素原子数１〜１１のアルキル基また
    はフェニル基を意味する。］ で示される１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピリミ
    ジンチオンの４，５，６−トリス置換誘導体。
15. （１５）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１は炭素原子数１〜１１のアルキル基を、
    Ｒ＾２は炭素原子数１〜６のアルキル基またはフェニル
    基を、Ｒ＾４は炭素原子数１〜１１のアルキル基を、そ
    れぞれ意味する。） で示される、ジヒドロピリミドチアジン誘導体の製造に
    おける中間体の製造方法であって、一般式Ｒ＾４−ＣＨ
    Ｏ（IV） （式中、Ｒ＾４は前記の式におけると同じ。）で示され
    るアルデヒドを、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は、前記の式におけると同
    じ。） で示されるβケトカルボン酸誘導体、およびチオ尿素と
    反応させる段階を有する中間体の製造方法。
16. （１６）等モル量の一般式（IV）および（Ｖ）で示され
    る化合物、および前記一般式（IV）および（Ｖ）で示さ
    れる化合物１モルに対して、１．０〜２．０モル量のチ
    オ尿素と反応させる段階を含む請求項（１５）記載の中
    間体の製造方法。
17. （１７）不活性有機溶媒中で反応させる請求項（１５）
    または（１６）記載の中間体の製造方法。
18. （１８）不活性有機溶媒として、脂肪族アルコール、脂
    肪族ケトン、ジアルキルアミド、ジアルキルスルホキシ
    ド、塩素化脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、脂肪族ま
    たは脂環式エーテル、あるいはそれらの混合物を用いる
    段階を含む請求項（１７）記載の中間体の製造方法。
19. （１９）触媒、好ましくは気相無水塩化水素を用いる段
    階を含む請求項（１４）〜（１８）のいずれかに記載の
    中間体の製造方法。
20. （２０）一般式（IV）IVの化合物１モルに対して１〜７
    モル、好ましくは１．３〜１．３５モル量の触媒を用い
    る段階を含む請求項（１９）記載の中間体の製造方法。
21. （２１）１０〜５０℃の温度、好ましくは室温で反応さ
    せる請求項（１４）〜（２０）のいずれかに記載の中間
    体の製造方法。
22. （２２）活性成分として、一般式（ I ）の化合物のう
    ち少なくとも１種類または製剤上許容し得るその酸付加
    塩が、適当な不活性かつ固相または液相の製薬用担体と
    の混合物中に含まれる製剤組成物。
23. （２３）一般式（ I ）の化合物または製剤上許容し得
    るその酸付加塩を適当な不活性かつ固相または液相の製
    薬用担体と混合する段階を有する製剤組成物の製造方法
    。
24. （２４）特に抗狭心症または抗炎症作用を有する製剤組
    成物の製造を目的とする、一般式（ I ）で示されるの
    化合物または製剤上許容し得るその酸付加塩の使用方法
    。
25. （２５）有効量の一般式（ I ）で示される化合物また
    は製剤上許容し得るその酸付加塩を、患者に投与し、抗
    狭心症または抗炎症を治療する方法。