JP3000289B2 - 新規なジアゾシン誘導体 - Google Patents
新規なジアゾシン誘導体Info
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- JP3000289B2 JP3000289B2 JP18453990A JP18453990A JP3000289B2 JP 3000289 B2 JP3000289 B2 JP 3000289B2 JP 18453990 A JP18453990 A JP 18453990A JP 18453990 A JP18453990 A JP 18453990A JP 3000289 B2 JP3000289 B2 JP 3000289B2
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- JP
- Japan
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- group
- compound
- lower alkyl
- alkyl group
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- Prior art date
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は優れた血小板凝集抑制作用を有する新規なジ
アゾシン誘導体及びこれを有効成分とする血小板凝集抑
制剤に関する。
アゾシン誘導体及びこれを有効成分とする血小板凝集抑
制剤に関する。
血小板は血栓形成において極めて重要な役割を演じて
いる。すなわち、一般に血管内における血栓の形成は、
血管内皮の損傷等に起因してアラキドン酸等が活性化さ
れ、血小板の凝集能が高まることにより血小板血栓が生
じ、次いで血液中の凝固系が活性化されることにより血
栓形成に至るといわれている。従って、血栓の形成を防
止し、血栓に起因する種々の疾患を治療するには血小板
凝集抑制剤が有用である。
いる。すなわち、一般に血管内における血栓の形成は、
血管内皮の損傷等に起因してアラキドン酸等が活性化さ
れ、血小板の凝集能が高まることにより血小板血栓が生
じ、次いで血液中の凝固系が活性化されることにより血
栓形成に至るといわれている。従って、血栓の形成を防
止し、血栓に起因する種々の疾患を治療するには血小板
凝集抑制剤が有用である。
ところでジアゾシン誘導体としては、鎮静作用、催眠
作用を有するベンゾジアゾシン誘導体（西独特許第2,62
7,461号）、精神安定作用、神経弛緩作用を有するベン
ゾジアゾシン誘導体（西独特許第2,525,094号）、利尿
作用、精神安定作用、鎮静作用、筋弛緩作用、抗炎症作
用を有するベンゾジアゾシン誘導体（Neth,Appl.75 070
92,15 Dec.1976）が知られているにすぎず、循環器系に
関する薬理作用を有するジアゾシン誘導体は全く知られ
ていなかった。
作用を有するベンゾジアゾシン誘導体（西独特許第2,62
7,461号）、精神安定作用、神経弛緩作用を有するベン
ゾジアゾシン誘導体（西独特許第2,525,094号）、利尿
作用、精神安定作用、鎮静作用、筋弛緩作用、抗炎症作
用を有するベンゾジアゾシン誘導体（Neth,Appl.75 070
92,15 Dec.1976）が知られているにすぎず、循環器系に
関する薬理作用を有するジアゾシン誘導体は全く知られ
ていなかった。
従って、本発明の目的は血小板凝集抑制作用を有する
ジアゾシン誘導体及びこれを含有する医薬を提供するこ
とにある。
ジアゾシン誘導体及びこれを含有する医薬を提供するこ
とにある。
斯かる実状において、本発明者らは鋭意検討した結
果、後記一般式（Ｉ）で表わされる新規なジアゾシン誘
導体又はその塩が極めて強い血小板凝集抑制作用を有す
ることを見出し、本発明を完成した。
果、後記一般式（Ｉ）で表わされる新規なジアゾシン誘
導体又はその塩が極めて強い血小板凝集抑制作用を有す
ることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は次の一般式（Ｉ） 〔式中、R1は低級アルキル基又はメチル基、エチル基若
しくはハロゲン原子を有してもよいフェニル基を示し、
R2は水素原子、低級アルキル基又はシアノ基を示し、R3
は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はメ
チル基、エチル基若しくはハロゲン原子を有してもよい
フェニル基を示し、R4は水素原子又は低級アルキル基を
示し、R5及びR6は同一又は異なってもよく、低級アルキ
ル基又はフェニル基を示す〕 で表わされるジアゾシン誘導体又はその塩を提供するも
のである。
しくはハロゲン原子を有してもよいフェニル基を示し、
R2は水素原子、低級アルキル基又はシアノ基を示し、R3
は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はメ
チル基、エチル基若しくはハロゲン原子を有してもよい
フェニル基を示し、R4は水素原子又は低級アルキル基を
示し、R5及びR6は同一又は異なってもよく、低級アルキ
ル基又はフェニル基を示す〕 で表わされるジアゾシン誘導体又はその塩を提供するも
のである。
上記一般式（Ｉ）中、R1、R2、R3、R4、R5及びR6で示
されるもののうち低級アルキル基としてはメチル基、エ
チル基等が挙げられる。
されるもののうち低級アルキル基としてはメチル基、エ
チル基等が挙げられる。
一般式（Ｉ）中、R1及びR3で示されるもののうち置換
基を有してもよいフェニル基としてはｏ−メチルフェニ
ル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、
ｏ−エチルフェニル基、ｍ−エチルフェニル基、ｐ−エ
チルフェニル基、ｏ−ハロゲン置換フェニル基、ｍ−ハ
ロゲン置換フェニル基、ｐ−ハロゲン置換フェニル基等
が挙げられる。ここでハロゲンとしては塩素原子、臭素
原子等が挙げられる。
基を有してもよいフェニル基としてはｏ−メチルフェニ
ル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、
ｏ−エチルフェニル基、ｍ−エチルフェニル基、ｐ−エ
チルフェニル基、ｏ−ハロゲン置換フェニル基、ｍ−ハ
ロゲン置換フェニル基、ｐ−ハロゲン置換フェニル基等
が挙げられる。ここでハロゲンとしては塩素原子、臭素
原子等が挙げられる。
また、一般式（Ｉ）中、R3で示されるもののうち低級
アルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基等が挙げ
られる。
アルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基等が挙げ
られる。
本発明化合物は、例えば次の反応式に従って、化合物
（II）に化合物（III）を反応させることにより製造す
ることができる。
（II）に化合物（III）を反応させることにより製造す
ることができる。
〔式中、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は前記と同じ意味を
有する〕 原料化合物（II）は公知方法によって得ることがで
き、例えばA.Albert:ジャーナル・オブ・オーガニック
・ケミストリー〔J.Org.Chem.（Ｂ）,427（1966）〕、
東野ら：薬学雑誌99,1031（1979）又は東野ら：ケミカ
ル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン〔Ch
em.Pharm.Bull.,27,2431（1979）〕に記載の方法に従っ
て製造することができる。
有する〕 原料化合物（II）は公知方法によって得ることがで
き、例えばA.Albert:ジャーナル・オブ・オーガニック
・ケミストリー〔J.Org.Chem.（Ｂ）,427（1966）〕、
東野ら：薬学雑誌99,1031（1979）又は東野ら：ケミカ
ル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン〔Ch
em.Pharm.Bull.,27,2431（1979）〕に記載の方法に従っ
て製造することができる。
また、原料化合物（III）は公知方法によって得るこ
とができ、例えばBull.Soc.Chim.France,1965（10）,27
87〜2793に記載の方法に従って製造することができる。
とができ、例えばBull.Soc.Chim.France,1965（10）,27
87〜2793に記載の方法に従って製造することができる。
化合物（II）と化合物（III）とから本発明化合物
（Ｉ）を製造するには、化合物（II）１モルに対し化合
物（III）を１〜３モル使用し、無溶媒又は反応に不活
性な溶媒中で室温ないし還流下１〜数十時間反応させれ
ばよい。ここで、溶媒としては、トルエン、キシレン又
はジオキサン等が使用される。
（Ｉ）を製造するには、化合物（II）１モルに対し化合
物（III）を１〜３モル使用し、無溶媒又は反応に不活
性な溶媒中で室温ないし還流下１〜数十時間反応させれ
ばよい。ここで、溶媒としては、トルエン、キシレン又
はジオキサン等が使用される。
反応終了後、反応物に水を加え、クロロホルム等の溶
媒で抽出し、水洗した後、溶媒を留去し、次いで残留物
をカラムクロマトグラフィー等で精製すれば、本発明化
合物（Ｉ）が純粋に得られる。
媒で抽出し、水洗した後、溶媒を留去し、次いで残留物
をカラムクロマトグラフィー等で精製すれば、本発明化
合物（Ｉ）が純粋に得られる。
斯くして得られた本発明化合物（Ｉ）は更に必要に応
じて常法により、塩酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、
フマール酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩等の
塩とすることができる。
じて常法により、塩酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、
フマール酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩等の
塩とすることができる。
叙上の如くして得られた本発明化合物（Ｉ）につい
て、その薬理作用を試験した結果は次の通りである。
て、その薬理作用を試験した結果は次の通りである。
アラキドン酸による血小板凝集に対する抑制作用： 雄性ウサギ（体重3kg）よりクエン酸加血液を採取
し、遠心分離して調製した多血小板血漿（PRP）を用
い、以下常法に従いアラキドン酸（100μＭ）凝集に対
する抑制作用を検討した。被検化合物は生理食塩水に溶
解し、更に、１規定水酸化ナトリウム水溶液にてpHを７
付近に調整した後、凝集剤添加２分前にPRP中に加え
た。
し、遠心分離して調製した多血小板血漿（PRP）を用
い、以下常法に従いアラキドン酸（100μＭ）凝集に対
する抑制作用を検討した。被検化合物は生理食塩水に溶
解し、更に、１規定水酸化ナトリウム水溶液にてpHを７
付近に調整した後、凝集剤添加２分前にPRP中に加え
た。
その結果を第１表に示す。
この結果から明らかな如く、本発明化合物は、アラキ
ドン酸による血小板凝集に対し強い抑制作用を示し、血
小板凝集抑制剤として有用である。
ドン酸による血小板凝集に対し強い抑制作用を示し、血
小板凝集抑制剤として有用である。
本発明化合物を含有する血小板凝集抑制剤は、経口、
非経口いずれによっても薬理作用を発揮するが、経口に
て投与されるのが好ましい。また、本発明血小板凝集抑
制剤の投与形態の具体例としては、顆粒、粉末、錠剤、
カプセル剤の経口投与用製剤；注射剤等が挙げられる。
これらの製剤とするにあたっては、滑沢剤、賦形剤、崩
壊剤、結合剤等の添加剤を配合することができる。
非経口いずれによっても薬理作用を発揮するが、経口に
て投与されるのが好ましい。また、本発明血小板凝集抑
制剤の投与形態の具体例としては、顆粒、粉末、錠剤、
カプセル剤の経口投与用製剤；注射剤等が挙げられる。
これらの製剤とするにあたっては、滑沢剤、賦形剤、崩
壊剤、結合剤等の添加剤を配合することができる。
本発明血小板凝集抑制剤の投与量は、年齢、体重、症
状等によって異なるが、経口投与の場合、本発明化合物
（Ｉ）として成人に対し、１日0.05〜50mg/kgが好まし
い。
状等によって異なるが、経口投与の場合、本発明化合物
（Ｉ）として成人に対し、１日0.05〜50mg/kgが好まし
い。
本発明化合物は、上述の如く強い血小板凝集抑制作用
を有するので、本発明の血小板凝集抑制剤は血栓形成等
に起因する循環器系諸疾患、例えば、静脈血栓、心筋梗
塞における冠状動脈閉鎖、肺塞栓、脳の血栓及び塞栓等
の治療・予防等に有用である。
を有するので、本発明の血小板凝集抑制剤は血栓形成等
に起因する循環器系諸疾患、例えば、静脈血栓、心筋梗
塞における冠状動脈閉鎖、肺塞栓、脳の血栓及び塞栓等
の治療・予防等に有用である。
次に実施例を挙げて本発明を更に説明する。
実施例１ ７−（ジエチルアミノ）−８−メチル−３−フェニル−
3H−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−ｄ〕〔1,3〕ジアゾシン
（化合物番号１）の合成： ３−フェニル−3H−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−ｄ〕ピ
リミジン2gをキシレン30mlに溶解し、これにN,N−ジエ
チル−１−プロピニルアミン2.22gを加え、７時間攪拌
しながら、還流した。冷後、水を加えクロロホルムで抽
出し、更にクロロホルム層を水洗し、無水Na2SO4で乾燥
した。次いで、クロロホルムを減圧留去し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムにて
流出）により精製し、７−（ジエチルアミノ）−８−メ
チル−３−フェニル−3H−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−
ｄ〕〔1,3〕ジアゾシン（化合物番号１）1.81gを得た。
3H−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−ｄ〕〔1,3〕ジアゾシン
（化合物番号１）の合成： ３−フェニル−3H−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−ｄ〕ピ
リミジン2gをキシレン30mlに溶解し、これにN,N−ジエ
チル−１−プロピニルアミン2.22gを加え、７時間攪拌
しながら、還流した。冷後、水を加えクロロホルムで抽
出し、更にクロロホルム層を水洗し、無水Na2SO4で乾燥
した。次いで、クロロホルムを減圧留去し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムにて
流出）により精製し、７−（ジエチルアミノ）−８−メ
チル−３−フェニル−3H−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−
ｄ〕〔1,3〕ジアゾシン（化合物番号１）1.81gを得た。
実施例２ 実施例１と同様の操作により、第２表に示す化合物２
〜９を得た。
〜９を得た。
化合物１〜９の物性値を第２表に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 佐藤藤 進 千葉県印旛郡酒々井町東酒々井６―６― ９―503 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 487/04 A61K 31/41 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】次の一般式（Ｉ） 〔式中、R1は低級アルキル基又はメチル基、エチル基若
しくはハロゲン原子を有してもよいフェニル基を示し、
R2は水素原子、低級アルキル基又はシアノ基を示し、R3
は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はメ
チル基、エチル基若しくはハロゲン原子を有してもよい
フェニル基を示し、R4は水素原子又は低級アルキル基を
示し、R5及びR6は同一又は異なってもよく、低級アルキ
ル基又はフェニル基を示す〕 で表わされるジアゾシン誘導体又はその塩。 - 【請求項２】請求項１記載のジアゾシン誘導体又はその
塩を有効成分とする血小板凝集抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18453990A JP3000289B2 (ja) | 1990-07-12 | 1990-07-12 | 新規なジアゾシン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18453990A JP3000289B2 (ja) | 1990-07-12 | 1990-07-12 | 新規なジアゾシン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0474179A JPH0474179A (ja) | 1992-03-09 |
| JP3000289B2 true JP3000289B2 (ja) | 2000-01-17 |
Family
ID=16154976
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18453990A Expired - Lifetime JP3000289B2 (ja) | 1990-07-12 | 1990-07-12 | 新規なジアゾシン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3000289B2 (ja) |
-
1990
- 1990-07-12 JP JP18453990A patent/JP3000289B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0474179A (ja) | 1992-03-09 |
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