JP3000288B2 - 新規なジアゾシン誘導体 - Google Patents
新規なジアゾシン誘導体Info
- Publication number
- JP3000288B2 JP3000288B2 JP18453890A JP18453890A JP3000288B2 JP 3000288 B2 JP3000288 B2 JP 3000288B2 JP 18453890 A JP18453890 A JP 18453890A JP 18453890 A JP18453890 A JP 18453890A JP 3000288 B2 JP3000288 B2 JP 3000288B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- present
- action
- platelet aggregation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は優れた血小板凝集抑制作用を有する新規なジ
アゾシン誘導体及びこれを有効成分とする血小板凝集抑
制剤に関する。
アゾシン誘導体及びこれを有効成分とする血小板凝集抑
制剤に関する。
血小板は血栓形成において極めて重要な役割を演じて
いる。すなわち、一般に血管内における血栓の形成は、
血管内皮の損傷等に起因してアラキドン酸等が活性化さ
れ、血小板の凝集能が高まることにより血小板血栓が生
じ、次いで血液中の凝固系が活性化されることにより血
栓形成に至るといわれている。従って、血栓の形成を防
止し、血栓に起因する種々の疾患を治療するには血小板
凝集抑制剤が有用である。
いる。すなわち、一般に血管内における血栓の形成は、
血管内皮の損傷等に起因してアラキドン酸等が活性化さ
れ、血小板の凝集能が高まることにより血小板血栓が生
じ、次いで血液中の凝固系が活性化されることにより血
栓形成に至るといわれている。従って、血栓の形成を防
止し、血栓に起因する種々の疾患を治療するには血小板
凝集抑制剤が有用である。
ところでジアゾシン誘導体としては、鎮静作用、催眠
作用を有するベンゾジアゾシン誘導体（西独特許第2,62
7,461号）、精神安定作用、神経弛緩作用を有するベン
ゾジアゾシン誘導体（西独特許第2,525,094号）、利尿
作用、精神安定作用、鎮静作用、筋弛緩作用、抗炎症作
用を有するベンゾジアゾシン誘導体（Neth,Appl.75 070
92,15 Dec.1976）が知られているにすぎず、循環器系に
関する薬理作用を有するジアゾシン誘導体は全く知られ
ていなかった。
作用を有するベンゾジアゾシン誘導体（西独特許第2,62
7,461号）、精神安定作用、神経弛緩作用を有するベン
ゾジアゾシン誘導体（西独特許第2,525,094号）、利尿
作用、精神安定作用、鎮静作用、筋弛緩作用、抗炎症作
用を有するベンゾジアゾシン誘導体（Neth,Appl.75 070
92,15 Dec.1976）が知られているにすぎず、循環器系に
関する薬理作用を有するジアゾシン誘導体は全く知られ
ていなかった。
従って、本発明の目的は血小板凝集抑制作用を有する
ジアゾシン誘導体及びこれを含有する医薬を提供するこ
とにある。
ジアゾシン誘導体及びこれを含有する医薬を提供するこ
とにある。
斯かる実状において、本発明者らは鋭意検討した結
果、後記一般式（Ｉ）で表わされる新規なジアゾシン誘
導体又はその塩が極めて強い血小板凝集抑制作用を有す
ることを見出し、本発明を完成した。
果、後記一般式（Ｉ）で表わされる新規なジアゾシン誘
導体又はその塩が極めて強い血小板凝集抑制作用を有す
ることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は次の一般式（Ｉ） 〔式中、R1はアルキルスルホニル基、ベンゼンスルホニ
ル基、ｐ−トルエンスルホニル基又はシアノ基を示し、
R2は水素原子又は低級アルキル基を示し、R3及びR4は同
一又は異なってもよく、低級アルキル基又はフェニル基
を示し、 （R5は低級アルキル基又はフェニル基を示す）を示す〕 で表わされるジアゾシン誘導体又はその塩を提供するも
のである。
ル基、ｐ−トルエンスルホニル基又はシアノ基を示し、
R2は水素原子又は低級アルキル基を示し、R3及びR4は同
一又は異なってもよく、低級アルキル基又はフェニル基
を示し、 （R5は低級アルキル基又はフェニル基を示す）を示す〕 で表わされるジアゾシン誘導体又はその塩を提供するも
のである。
上記一般式（Ｉ）中、R1で示されるもののうちアルキ
ルスルホニル基としてはメチルスルホニル基、エチルス
ルホニル基等が挙げられ、置換基を有してもよいアリー
ルスルホニル基としてはベンゼンスルホニル基、ｐ−ト
ルエンスルホニル基等が挙げられる。
ルスルホニル基としてはメチルスルホニル基、エチルス
ルホニル基等が挙げられ、置換基を有してもよいアリー
ルスルホニル基としてはベンゼンスルホニル基、ｐ−ト
ルエンスルホニル基等が挙げられる。
一般式（Ｉ）中、R2で示されるもののうち、低級アル
キル基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙
げられる。
キル基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙
げられる。
また、一般式（Ｉ）中R3、R4及びR5で示されるものの
うち低級アルキル基としては、メチル基、エチル基等が
挙げられる。
うち低級アルキル基としては、メチル基、エチル基等が
挙げられる。
本発明化合物は、例えば次の反応式に従って、化合物
（II）に化合物（III）を反応させることにより製造す
ることができる。
（II）に化合物（III）を反応させることにより製造す
ることができる。
〔式中、R1、R2、R3、R4及び は前記と同じ意味を有する〕 原料化合物（II）は公知方法によって得ることがで
き、例えば次の文献に記載の方法に従って製造すること
ができる。
き、例えば次の文献に記載の方法に従って製造すること
ができる。
薬学雑誌105,129−141（1985） ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティ
ン〔Chem.Pharm.Bull.,37,13〜17（1989）〕 ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティ
ン〔Chem.Pharm.Bull.,35,2686〜2693（1987）〕、ケミ
カル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン
〔Chem.Pharm.Bull.,35,514〜523（1987）〕 また、原料化合物（III）は公知方法によって得るこ
とができ、例えばBull.Soc.Chim.France,1965（10）,27
87〜2793に記載の方法に従って製造することができる。
ン〔Chem.Pharm.Bull.,37,13〜17（1989）〕 ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティ
ン〔Chem.Pharm.Bull.,35,2686〜2693（1987）〕、ケミ
カル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン
〔Chem.Pharm.Bull.,35,514〜523（1987）〕 また、原料化合物（III）は公知方法によって得るこ
とができ、例えばBull.Soc.Chim.France,1965（10）,27
87〜2793に記載の方法に従って製造することができる。
化合物（II）と化合物（III）とから本発明化合物
（Ｉ）を製造するには、化合物（II）１モルに対し化合
物（III）を１〜３モル使用し、無溶媒又は反応に不活
性な溶媒中で室温ないし還流下１〜数十時間反応させれ
ばよい。ここで、溶媒としては、トルエン、キシレン又
はジオキサン等が使用される。
（Ｉ）を製造するには、化合物（II）１モルに対し化合
物（III）を１〜３モル使用し、無溶媒又は反応に不活
性な溶媒中で室温ないし還流下１〜数十時間反応させれ
ばよい。ここで、溶媒としては、トルエン、キシレン又
はジオキサン等が使用される。
反応終了後、反応物に水を加え、クロロホルム等の溶
媒で抽出し、水洗した後、溶媒を留去し、次いで残留物
をカラムクロマトグラフィー等で精製すれば、本発明化
合物（Ｉ）が純粋に得られる。
媒で抽出し、水洗した後、溶媒を留去し、次いで残留物
をカラムクロマトグラフィー等で精製すれば、本発明化
合物（Ｉ）が純粋に得られる。
斯くして得られた本発明化合物（Ｉ）は更に必要に応
じて常法により、塩酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、
フマール酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩等の
塩とすることができる。
じて常法により、塩酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、
フマール酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩等の
塩とすることができる。
叙上の如くして得られた本発明化合物（Ｉ）につい
て、その薬理作用を試験した結果は次の通りである。
て、その薬理作用を試験した結果は次の通りである。
アラキドン酸による血小板凝集に対する抑制作用： 雄性ウサギ（体重3kg）よりクエン酸加血液を採取
し、遠心分離して調製した多血小板血漿（PRP）を用
い、以下常法に従いアラキドン酸（100μＭ）凝集に対
する抑制作用を検討した。被検化合物は生理食塩水に溶
解し、更に、１規定水酸化ナトリウム水溶液にてpHを７
付近に調整した後、凝集剤添加２分前にPRP中に加え
た。
し、遠心分離して調製した多血小板血漿（PRP）を用
い、以下常法に従いアラキドン酸（100μＭ）凝集に対
する抑制作用を検討した。被検化合物は生理食塩水に溶
解し、更に、１規定水酸化ナトリウム水溶液にてpHを７
付近に調整した後、凝集剤添加２分前にPRP中に加え
た。
その結果を第１表に示す。
この結果から明らかな如く、本発明化合物は、アラキ
ドン酸による血小板凝集に対し強い抑制作用を示し、血
小板凝集抑制剤として有用である。
ドン酸による血小板凝集に対し強い抑制作用を示し、血
小板凝集抑制剤として有用である。
本発明化合物を含有する血小板凝集抑制剤は、経口、
非経口いずれによっても薬理作用を発揮するが、経口に
て投与されるのが好ましい。また、本発明血小板凝集抑
制剤の投与形態の具体例としては、顆粒、粉末、錠剤、
カプセル剤の経口投与用製剤；注射剤等が挙げられる。
これらの製剤とするにあたっては、滑沢剤、賦形剤、崩
壊剤、結合剤等の添加剤を配合することができる。
非経口いずれによっても薬理作用を発揮するが、経口に
て投与されるのが好ましい。また、本発明血小板凝集抑
制剤の投与形態の具体例としては、顆粒、粉末、錠剤、
カプセル剤の経口投与用製剤；注射剤等が挙げられる。
これらの製剤とするにあたっては、滑沢剤、賦形剤、崩
壊剤、結合剤等の添加剤を配合することができる。
本発明血小板凝集抑制剤の投与量は、年齢、体重、症
状等によって異なるが、経口投与の場合、本発明化合物
（Ｉ）として成人に対し、１日0.05〜50mg/kgが好まし
い。
状等によって異なるが、経口投与の場合、本発明化合物
（Ｉ）として成人に対し、１日0.05〜50mg/kgが好まし
い。
本発明化合物は、上述の如く強い血小板凝集抑制作用
を有するので、本発明の血小板凝集抑制剤は血栓形成等
に起因する循環器系諸疾患、例えば、静脈血栓、心筋梗
塞における冠状動脈閉鎖、肺塞栓、脳の血栓及び塞栓等
の治療・予防等に有用である。
を有するので、本発明の血小板凝集抑制剤は血栓形成等
に起因する循環器系諸疾患、例えば、静脈血栓、心筋梗
塞における冠状動脈閉鎖、肺塞栓、脳の血栓及び塞栓等
の治療・予防等に有用である。
〔実施例〕 次に実施例を挙げて本発明を更に説明する。
実施例１ ６−（ジエチルアミノ）−５−メチル−１−フェニル−
1H−ピラゾロ〔3,4−ｄ〕〔1,2〕ジアゾシン−９−カル
ボニトリル（化合物番号１）の合成： １−フェニル−1H−ピラゾロ〔3,4−ｄ〕ピリダジン
−７−カルボニトリル1.5gをジオキサン20mlに溶解し、
これにN,N−ジエチル−１−プロピニルアミン1.51gを加
え、５時間攪拌下還流した。冷後、氷水中に注入し、ク
ロロホルムにて抽出後、クロロホルム層を水洗し、無水
Na2SO4で乾燥した。次いで、クロロホルムを減圧留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベ
ンゼン：酢酸エチル＝20:1）により精製し、６−（ジエ
チルアミノ）−５−メチル−１−フェニル−1H−ピラゾ
ロ〔3,4−ｄ〕〔1,2〕ジアゾシン−９−カルボニトリル
（化合物番号１）、0.9gを得た。
1H−ピラゾロ〔3,4−ｄ〕〔1,2〕ジアゾシン−９−カル
ボニトリル（化合物番号１）の合成： １−フェニル−1H−ピラゾロ〔3,4−ｄ〕ピリダジン
−７−カルボニトリル1.5gをジオキサン20mlに溶解し、
これにN,N−ジエチル−１−プロピニルアミン1.51gを加
え、５時間攪拌下還流した。冷後、氷水中に注入し、ク
ロロホルムにて抽出後、クロロホルム層を水洗し、無水
Na2SO4で乾燥した。次いで、クロロホルムを減圧留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベ
ンゼン：酢酸エチル＝20:1）により精製し、６−（ジエ
チルアミノ）−５−メチル−１−フェニル−1H−ピラゾ
ロ〔3,4−ｄ〕〔1,2〕ジアゾシン−９−カルボニトリル
（化合物番号１）、0.9gを得た。
実施例２ 実施例１と同様の操作により、第２表に示す化合物２
〜４を得た。
〜４を得た。
化合物１〜４の物性値を第２表に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 佐藤 進 千葉県印旛郡酒々井町東酒々井６―６― ９―503 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 487/04 A61K 31/41,31/415 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】次の一般式（Ｉ） 〔式中、R1はアルキルスルホニル基、ベンゼンスルホニ
ル基、ｐ−トルエンスルホニル基又はシアノ基を示し、
R2は水素原子又は低級アルキル基を示し、R3及びR4は同
一又は異なってもよく、低級アルキル基又はフェニル基
を示し、 （R5は低級アルキル基又はフェニル基を示す）を示す〕 で表わされるジアゾシン誘導体又はその塩。 - 【請求項２】請求項１記載のジアゾシン誘導体又はその
塩を有効成分とする血小板凝集抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18453890A JP3000288B2 (ja) | 1990-07-12 | 1990-07-12 | 新規なジアゾシン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18453890A JP3000288B2 (ja) | 1990-07-12 | 1990-07-12 | 新規なジアゾシン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0474178A JPH0474178A (ja) | 1992-03-09 |
| JP3000288B2 true JP3000288B2 (ja) | 2000-01-17 |
Family
ID=16154957
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18453890A Expired - Lifetime JP3000288B2 (ja) | 1990-07-12 | 1990-07-12 | 新規なジアゾシン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3000288B2 (ja) |
-
1990
- 1990-07-12 JP JP18453890A patent/JP3000288B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0474178A (ja) | 1992-03-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2086549C1 (ru) | Производные бис-бензо- или бензопиридо-циклогептапиперидина, пиперидилидена и пеперазина и фармацевтическая композиция на их основе | |
| WO1997028130A1 (fr) | Derives de l'isoquinoline et medicaments associes | |
| JPH054983A (ja) | イソキノリノン誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する５−ｈｔ３ レセプター拮抗剤 | |
| JP2008308501A (ja) | 抗血管形成剤としての新規なフタルイミドミミックスの合成および評価 | |
| US4212979A (en) | 2-Substituted benzisothiazolones | |
| JPS6230780A (ja) | １，７−ナフチリジン誘導体及びこれを含有する薬剤 | |
| JPH0565288A (ja) | 新規なアシルアミノ置換ヘトラゼピン誘導体、その製法及びそれを含有する医薬組成物 | |
| JPS61246183A (ja) | 置換１，８‐ナフチリジノン類、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物 | |
| JP2001002571A (ja) | 医薬組成物 | |
| JPS6322082A (ja) | １―（ヒドロキシスチリル）―５ｈ―２，３―ベンゾジアゼピン誘導体およびその製造方法、並びに前記誘導体を含む薬剤 | |
| CN107922448B (zh) | 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用 | |
| JPH05213755A (ja) | 肝臓障害治療薬 | |
| JP3000288B2 (ja) | 新規なジアゾシン誘導体 | |
| US3935214A (en) | 2-or 3 keto-3-or-2-phenyl-1,4-disubstituted piperazines | |
| JPS62270564A (ja) | ピラジン誘導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤 | |
| JP2955768B2 (ja) | 新規なジアゾシン誘導体 | |
| JP3000289B2 (ja) | 新規なジアゾシン誘導体 | |
| HU224958B1 (en) | Use of teophyllin derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of shock | |
| JP2962186B2 (ja) | ピペリジン誘導体及びそれを含有するセロトニン拮抗薬 | |
| JP2003513097A (ja) | Ｃｎｓ障害治療用のイソキノリンおよびキナゾリン誘導体 | |
| JPH0455193B2 (ja) | ||
| JP2798005B2 (ja) | 平滑筋細胞増殖に起因する疾患の治療・予防剤 | |
| CN1342153A (zh) | 具有有利性质的苄酰基胍衍生物,其制法及其在制造药物中的用途 | |
| JPH03218361A (ja) | ９―アシルアミノテトラヒドロアクリジン誘導体 | |
| JP3215676B2 (ja) | ピペリジン誘導体 |