JPS62270564A - ピラジン誘導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １０発明の背景 技術分野 本発明は新規なピラジン誘導体およびこれを含有する血
小板凝集抑制剤に関する。

本発明のピラジン誘導体は強力な血小板凝集抑制作用を
有するので、血小板凝集に起因する疾患即ち面枠症等の
予防に有効である。また、一般にシクロオキシゲナーゼ
阻害作用を有する化合物は、抗炎症作用を有することが
知られており、本発明のピラジン誘導体は上記阻害作用
を有するので、抗炎症剤としての使用も期待される。

先行技術 抗血小板凝集作用を有する物質は種々知られているが、
作用が弱いものであり、より改善された薬剤の出現が望
まれている。また、心筋梗塞や脳血栓といっな内栓症は
、近年成人病の中で大きな割合を占めるに至っており、
これを有効に予防する抗血栓症剤の出現が強く望まれて
いる。

従来種々のピラジン誘導体が知られており、例えばジャ
ーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー、第
２１巻、第１０３〜１０６頁には２，３−ジフェニルピ
ラジンが記載されている。しかしながらこれらのピラジ
ン誘導体が抗血小板凝集抑制作用を有することはこれま
で知られていない。

■１発明の目的 本発明者等は多くの新規なピラジン誘導体を合成し、そ
れらの薬理活性を鋭意研究した結果、特定のピラジン誘
導体が優れた血小板凝集抑制作用を有することを見い出
し、本発明を完成させた。

したがって本発明は血小板凝集抑制剤として有用な新規
なピラジン誘導体を提供することを目的とする。

さらに本発明は有効成分としてピラジン誘導体を含有す
る血小板凝集抑制剤を提供することを目的とする。

かかる目的を達成するため本発明は下記の構成を有する
。

１、式 〔式中Ｘは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、
低級アルコキシ基またはジ低級アルキルアミノ基を示す
。〕 を存するピラジン誘導体。

２、　前記一般式（Ｉ＞を有するピラジン誘導体を含有
する血小板凝集抑制剤。

■１発明の詳細な説明 本発明によれば前記式（Ｉ）を有する新規なピラジン誘
導体が提供される。

前記式ＣＩ＞においてＸは水素原子、ハロゲン原子（例
えば塩素、臭素、弗素原子）、低級アルキル基（例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル）、低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブ
Ｉ−’Ｐシ）またはジ低級アルキルアミノ基（例えばジ
メチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、
メチルプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、ジプロ
ピルアミノ）を示す。

前記式（Ｉ）を有するピラジン誘導体の好適な化合物の
例としては次のものがあげられる。

２．３−ジフェニル−５−メチルピラジン、２□３−ビ
ス（ｐ−クロロフェニル）−５＝メチルピラジン、 ２．３−ビス（ｐ−ブロモフェニル）−５−メチルピラ
ジン、 ２．３−ビス（ｐ−メチルフェニル）−５−メチルピラ
ジン、 ２．３−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−５−メチルピ
ラジン、 ２．３−ビス（ｐ−ジメチルアミノフェニル）＝５−メ
チルピラジン。

ピラジン誘導体（Ｉ）は式 〔式中Ｘは前述したものと同一意義を有する〕を有する
ベンジル誘導体と式 Ｈ２Ｎ＼ を有する１、２−ジアミン誘導体を適当な有機溶媒（例
えばエタノール）中で加熱して式 〔式中Ｘは前述したものと同一意義を有する〕を有する
ジしドロピラジンを製造し、ついでこれを硫黄とともに
１００〜１８０℃で加熱することによって製造される。

さらに、ピラジン誘導体（Ｉ）は、２，３−ジフェニル
ピラジン誘導体を過マレイン酸（ｐｅｒｍａｌｅｉｃ　
ａｃｉｄ）で酸化してモノ−Ｎ−オキサイド体を得、つ
いでこれをオキシ塩化燐で塩素化して２，３−ジフェニ
ル−４−クロロピラジン誘導体とし、これをトリアルキ
ル硼素と反応させることによって製造することもできる
。

本発明のピラジン誘導体（Ｉ＞は、血小板の凝集を阻害
する作用を有するので、血小板凝集抑制剤として脳血栓
等の予防に有効に使用される。さらに本発明のピラジン
誘導体（Ｉ）はシクロオキシゲナーゼ阻害作用を有し、
抗炎症剤としても使用されうる。投り、量は一般に成人
１日量的３０〜６００■であり、必要により１〜３回に
分けて投与するのがよい。投与方法は投与に適した任意
の形態をとることができ、特に経口投与が望ましいが、
静注も可能である。

本発明の化合物は単独または通常の方法で製剤担体ある
いは賦形剤と混合され、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒
剤に製剤化される。担体あるいは賦形剤の例として炭酸
カルシウム、リン酸カルシウム、でんぷん、しよ糖、乳
糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム等があげられる
。本発明の化金物は、上記の固形剤の他に油性懸濁剤、
シロップのような液剤とすることもできる。

本発明の化合物をサイクロデキストリンで包接し安定化
することもできる。

次に実施例および薬埋試験例を示して本発明をさらに具
体的に説明する。

実施例　１ ４．４′　　−ジクロロベンジル２．０９Ｅをエタノー
ル３５ｍ１に溶解した溶液に、室温にて１．２−プロパ
ンジアミン０．６６　ｇを滴下した後、加熱還流下に３
０分反応させた。該反応混液を減圧下に半量まで濃縮の
後水冷し、析出した沈澱を枦取しな。該枦取物をエタノ
ールより再結晶し、融点１２５〜１２６℃の黄色針状晶
として、２，３−ビス（Ｐ−クロロフェニル）　−５，
６−ジしドロー５−メチルピラジン１．５３ｇを得た。

該化合物９３０ｍＩｒと粉末硫黄１９２■を混和し、油
浴上で１４０℃に３０分間加熱した。

反応混合物を放冷後シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、ベンゼン溶出画分より２．３−ビス（ｐ−ク
ロロフェニル）−５−メチルピラジン６３０■を得た。

このものの物理化学的データは下記式（Ｖ）の構造を支
持する。

融点１６８〜１６９℃（ｎ−ヘキサノより再結晶）元素
分析値（Ｃ１７Ｈ１２Ｎ　２　Ｃ１０）計算値：　Ｃ、
６４，７８％；Ｈ，３，８４％。

Ｎ、　　８．８９％ 実測値：　Ｃ、６４，４２％；Ｈ＋　　３．８２％；Ｎ
、　　８．７８％ ＨＡＳＳ　（ｍ／ｅ）　：　　３１４　（分子イオンピ
ーク）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣρ３）δ（ａｐｌ）：２．
６０　　（３Ｈ，ｓ）、　　８．４０　　（］、Ｈ，Ｓ
）実施例　２ ４．４′　　−ジメトキシベンジル５．４０　ｇをエタ
ー　１０　＝ ノール１００ｍ１に溶解した溶液に室温にて、１，２−
プロパンジアミン１．７８ｇを滴下した後、加熱還流下
に１時間反応させた。該反応混液を放冷後析出した不溶
物を濾去し母液より溶媒を減圧留去し、残渣を得な。該
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ
−ヘキサン・塩化メチレン１対１溶出画分より、２．３
−ビス（Ｐ−メトキシフェニル）−５，６−シヒドロー
５−メチルピラジン３．５４９　ｇを得な。該化合物１
．００１！　、、を塩化メチレン２０ｍ１に溶解した溶
液に粉末硫黄２０８１１ｇを加えた。該反応混液より塩
化メチレンを減圧留去し得られた残渣を油浴上１４０°
Ｃに１５分間加熱しな。反応混合物を放冷後シリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン溶出画分よ
り２，３−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−５−メチル
ピラジン７５４■を得な。このものの物理化学的データ
は下記式（Ｖｒ）の構造を支持する。

融点１２０〜１２１°Ｃ（メタノールより再結晶）元素
分析値（Ｃ１゜Ｈ１８Ｎ２ｏ２） 計算値、　Ｃ、７４，４ｅ％、Ｈ，５，９２％；Ｎ、　
　９．１４　　％ 実測値：　Ｃ、７４，６３％；Ｈ２Ｏ。２０％；Ｎ、　
　９．１２　　％ ＨＡＳＳ　（＋ｎ／ｅ）　：　　３０６　（分子イオン
ピーク）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣρ３）δ（ｐｐｍ）　：
２．６０　　（３Ｈ，ｓ）、　　３．７７　　（３Ｈ，
ｓ＞。

６．７７　　（２Ｈ，ｄｄ、　　Ｊ　＝　２１１ｚ、　
１０ｔｌｚ）　。

７．４２　　（２Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　１０１１
ｚ）　。

８．４０　　（］、　Ｈ，ｓ　） 薬理試験例　１ 血小板′ｌｉ集抑側抑制 作用８％クエン酸すｌ・リウム溶液（１容）を入れ−１
２＝ な注射器を用いてウサギ頚動脈より９容の血液を採取す
る。該血液を遠心分離し、血小板に富む血漿（ＰＲＰ　
：　７Ｘ１０５個／μρ）を得る。

該ＰＲＰ２６８μρをキュベツトに入れ、３７℃恒温槽
で２分間加温し、試験するピラジン誘導体のエタノール
溶液２μρを加え３分間インキュベートした後、血小板
の？ｌ！集惹起剤であるアラキドン酸溶液あるいはコラ
ーゲン溶液を加え血小板凝集をボーン（Ｂｏｒｎ）の比
濁法〔たとえばジャーナル・オブ・フィジオロジー（Ｊ
、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、第１６８巻、第１７８頁、　１９
６８年発行）に記載されている〕で測定した。アラキド
ンｖＩ（ｓｏマイクロモル）またはコラーゲン（１０μ
ｇ　／　ｍ！　＞によって惹起される血小板凝集に対す
る５０％抑制濃度を表１に示す。

アセチルサリチル酸を比較例として用いた。

表１に示す如く本発明のピラジン誘導体は顕著な抗血小
板凝集活性を見出した。また、表１に示さない本発明に
係るピラジン誘導体についても同様な抗血小板凝集活性
を有することが確認された。

尚、表中５０％阻害濃度とは本発明に係るピラジン誘導
体を導入しない場合の血小板の凝集能を１００％とした
場合、該ピラジン誘導体の導入により前記血小板の凝集
能を５０％まで抑制する為に要したピラジン誘導体溶液
濃度を意味する。

表１．　抗血小板″／Ｄ集活性 試験例　２ シクロオキシゲナーゼ阻害作用 ３．８％クエン酸ナトリウム溶液（１容）を入れた注射
器を用いてウサギ腹部大動脈より９容の血液を採取する
。遠心分離により多血小板血漿を得る。多血小板血漿に
その１／１０容の７７ｒｎＨＥ旧へ溶液を加えよく混合
後、室温にて２５００回転／分、１０分間遠心分離操作
を行う。上清を捨て洗浄液（塩化ナトリウム１３４ｍＭ
　、トリスアミノメタン１５ｎ＋ＨＥＤＴ＾　１１ＨＤ
−グルコース５ＩＩＩＨを蒸留水に溶解し、１規定塩化
水素でｐｌ＋７．４に調整したもの）約３ｍｌで血小板
を再懸濁し、室温にて２０００回転／分、１０分間遠心
分離する。上清を捨て沈澱している血小板をｐｌ＋８．
０リン酸緩衝液で再懸濁し、血小板数を１×１０６個／
μρに調整する。

こうして得られた洗浄血小板をシクロオキシゲナーゼ酵
素源とする。

アラキドン酸３μｇ、１４Ｃ標識アラキドン酸０．２μ
Ｃ１（１μｇ）を共栓付試験管に入れ、プロピレングリ
コール／エタノール混合液（１：３容）を１滴加え窒素
ガス下でエタノールを蒸発させる。ここに検体溶液を５
０μρ加え、さらに洗浄血小板を４５０μｐ加え、３７
℃で３分間反応させる。

氷冷しなから１規定塩化水素１滴を加えｐｌ＋を２〜３
にする。酢酸エチル２ｍｌを加え１０分分間上う抽出を
行い４°Ｃで２５００回転／分、１０分間遠心分離を行
う。

上清をフラスコに移し濃縮後、残渣を１００μβエタノ
ールに溶解しシリカゲル薄層板（メルク社製６０Ｆ２５
４）に全量スポットする。

展開溶媒（クロロポルム／メタノール／酢酸／水−７０
：　Ｆ３　：　１．　：　０．８）で約１８■展開後、
ラジオクロマトスキャナーでプロスタグランジンＦ２ａ
、トロンボキサンＢ２、プロスタグランジンＥ２ａ。

プロスタグランジンＤ２及びＨ）ＩＴの放射活性の和を
測定し、阻害活性をみた。結果を表２に示す。

表２．　シクロオキシゲナーゼ阻害活性急性毒性 ＩＣＲ系雄性マウス（５週令）を用いて、経口投与によ
る急性毒性試験を行った。本発明のピラジン誘導体のＬ
　Ｄ　５０値はいずれも３００■／　ｋｇ以−りであり
、高い安全性が確認された。

夏■２発明の効果 本発明によれば新規なピラジン誘導体およびこれを含有
する血小板１集抑制剤が提供される。

本発明の上記化合物はアラキドン酸あるいはコラーゲン
（こよって誘起される血小板凝集作用を顕著に抑制する
ので、血小板凝集に起因する疾患、特に心筋梗塞、脳出
血後の虚血性発作、脳梗塞等血小板凝集の関与する血栓
症の予防剤として使用することができる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｘは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、
   低級アルコキシ基またはジ低級アルキルアミノ基を示す
   。〕 を有するピラジン誘導体。
2. （２）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｘは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、
   低級アルコキシ基またはジ低級アルキルアミノ基を示す
   。〕 を有するピラジン誘導体を含有する血小板凝集抑制剤。