JP2008308501A - 抗血管形成剤としての新規なフタルイミドミミックスの合成および評価 - Google Patents

抗血管形成剤としての新規なフタルイミドミミックスの合成および評価 Download PDF

Info

Publication number
JP2008308501A
JP2008308501A JP2008165532A JP2008165532A JP2008308501A JP 2008308501 A JP2008308501 A JP 2008308501A JP 2008165532 A JP2008165532 A JP 2008165532A JP 2008165532 A JP2008165532 A JP 2008165532A JP 2008308501 A JP2008308501 A JP 2008308501A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
alkyl
halo
alkoxy
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2008165532A
Other languages
English (en)
Inventor
Milton L Brown
ミルトン・エル・ブラウン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of Virginia Patent Foundation
Original Assignee
University of Virginia Patent Foundation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of Virginia Patent Foundation filed Critical University of Virginia Patent Foundation
Publication of JP2008308501A publication Critical patent/JP2008308501A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

【課題】抗血管形成化合物として活性を有する新規なサリドマイド誘導体化合物を得る。
【解決手段】式中、R1はH、ハロ、アルキル、ハロアルキル、-NH2、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択され;R2は所望により置換されていてもよい二環式、所望により置換されていてもよいアリールからなる群から選択され;R6はHまたはC1-C8アルキルであり;R19は所望により置換されていてもよいアリールであり;かつ、mは0〜6である、明細書中に記載の一般構造を有する化合物は、抗血管形成活性を有する。
【選択図】なし

Description

本願は35 USC§119(e)の下、2001年4月23日出願の米国仮出願第60/285,745号および2001年12月10日出願の同第60/338,955号の優先権を主張するものである。なお、これらの開示内容は出典明示により本明細書の一部とする。
発明の分野
本発明は新規な置換フタルイミドおよびイソキノリン誘導体、ならびにこれらの誘導体の治療薬としての使用に向けられる。これらの化合物は抗血管形成活性を有することが見出されている。
発明の背景
不適切な血管形成は多くの病態の原因または悪化要因である。例えば、加齢性黄斑変性(ARMD)は周辺視力はそのままに中心視力が衰える症状をさす。この疾病はいくつかの形態で存在し、65歳を超えると約5人に1人が、75歳を超えると4人に1人が罹患している。これはアメリカ人ではおよそ2千万人に相当する。
黄斑変性には乾性黄斑変性と湿性黄斑変性の2つの形態がある。乾性は黄斑の細胞が徐々に崩壊し始めるもので、黄斑変性症例の90%で診断される。これは片目または両目に起こり得る。湿性は症例の10%を占めるにすぎないが、90%が盲目となる。湿性は悪化するにつれ、患者は黄斑下で成長する異常な血管を持ち始める。これらの血管は極めて脆く、体液や血液を漏出し(従って「湿性」変性)、急速な黄斑損傷を引き起こす。現在のところ利用できる特定の薬理学的治療法はない。
盲目の主因の中には湿潤型のARMDおよび新しい血管の形成(新血管新生)によって起こるその他の眼の疾病がある。従ってこのような眼の疾病を治療するための新薬を発見する必要性が大きい。1つのアプローチとしては、不適切な新血管新生を予防するために抗血管形成医薬を投与することである。
新規な抗血管形成化合物は抗癌剤としての有用性も持つ。悪性は腫瘍の増殖および拡散を特徴とする。この疾病の進行において重要な1つの因子が、一連の順序立てられた事象で毛細血管が成長する血管形成である。ひと度腫瘍が発生すると、腫瘍細胞集団全体の増殖は、腫瘍に集中して細胞に酸素および栄養を供給する新しい毛細血管が増えることで始まるはずである。従って腫瘍は付随する血管形成プログラムが活性化しないようにすれば無害なまま、それらの起源組織に制限される。腫瘍の進行における血管形成ステップは全ての病因の固形腫瘍に共通のものであることから、腫瘍関連の血管形成を阻害することができれば腫瘍に対抗する上で有望なアプローチとなる。
実験的証拠の実体が、腫瘍の血管形成が固形腫瘍の増殖および転移の基盤であるという仮説を支持している[Folkman, J. Natl. Cancer Inst., Vol. 82, pp. 4-6 (1989); N. Weidner, et al., Amer. J. Pathol., Vol. 143, pp. 401-409 (1993)]。実際、固形腫瘍の大部分は、新血管新生が起こった後まで臨床的にも検出できず、固形腫瘍でのその誘導は1以上の血管形成因子により媒介される。
さらに血管形成は、関節炎、乾癬、糖尿病性網膜症、慢性炎症、硬皮症、血管腫、水晶体後繊維増殖症および血友病者関節における異常な毛細血管増殖、長期月経および出血および婦人科生殖系のその他の疾患をはじめとする他の多くの病理プロセスにおいても重要である。
よって、血管形成関連疾患を治療するには、抗血管形成としての活性を有し、患者に安全に投与することができる化合物が必要である。本発明は、原発腫瘍の増殖、腫瘍進行および転移の阻害をはじめ、血管形成関連疾患ならびに悪性疾患の治療に用いるための、抗血管形成化合物を含む組成物に関する。より詳しくは、本発明はサリドマイド誘導体およびそれらの抗血管形成組成物としての使用に向けられる。
サリドマイドはもともと鎮静剤として処方されたものであるが、重度の出生時欠陥を引き起こす、特に四肢発達に影響を及ぼす強力な催奇形物質であることが分かった時点でその使用は中断された。サリドマイドを用いた場合に見られる肢異常(肢欠損)は発達中の胎児肢芽における血管増殖の阻害により起こるものと見られている。この作用は脈管形成的(毛細血管床の形成に作用する)であるが、研究ではサリドマイドはまた抗血管形成的(既存の血管芽からの新しい血管の形成に作用する)でもあることが証明されている。サリドマイドは妊娠していない成人が服用する場合には比較的無毒であり、現在、可能性のある抗癌剤ならびに糖尿病性網膜症、未熟児の網膜症、および黄斑変性などの血管性眼疾患の治療薬として第2フェーズの臨床試験下にある。
サリドマイドはFolkman, et. al. (PNAS, 91(9): 40825, 1994)によって、著しい抗血管形成効力を有することが報告されている。血管内皮増殖因子(VEGF)により誘導された角膜血管形成に対するサリドマイドの作用が報告されている(Kruse et al, Graefes Archive for Clinical & Experimental Ophthalmology. 236(6):461-6, 1998)。Kruse et alでは、角膜の新血管新生はウサギにおいて500または750ngのVEGFを添加した基質内ペレットにより誘導されたものであった。200mg/kgのサリドマイドを毎日2回投与した動物は治療5日後に角膜血管形成の統計学的に有意な阻害(P<0.0001)の応答を示した。この所見は、サリドマイドがVEGFにより誘導された眼の新血管の増殖に対して有意な抗血管形成作用を有することを示している。
また、サリドマイドは、塩基性繊維芽細胞増殖因子(bFGF)により誘導されるウサギ角膜マイクロポケットアッセイにおいて、また経口的にマウスモデルにおいて血管形成の対する阻害作用が証明されている(Joussen et al. Graefes Archive for Clinical & Experimental Ophthalmology, 237(12):952-61, 1999およびKenyon et al., Experimental Eye Research. 64(6):971-8, 1997)。サリドマイドおよびサリドマイド類似体(cc-1069)はin vitroにおいて内皮細胞(血管系を構成する細胞)の増殖を阻害することが報告されている。この研究の結果、サリドマイドおよび／またはcc-1069で処理した培養系の内皮細胞増殖の有意な低下が明らかとなった。これらのデータを考え合わせると、サリドマイドに関して抗血管形成能と内皮細胞増殖阻害の間の強い相関が支持される。
研究によれば、サリドマイドのS(-)-鏡像異性体はVEGFにより誘導されるもの、またbFGFにより誘導されるもの双方の角膜新血管新生において最も強力な抗血管形成活性を有することが明らかである。この鏡像異性体選択的優位性は可能性のあるレセプター媒介型の機構を支持する。本発明は新規な一連のサリドマイド類似体およびこのような類似体の血管形成阻害剤としての使用に向けられる。より詳しくは、本発明のサリドマイド類似体はサリドマイドのピペリジン-2,6ジオン部分を欠くものである。
発明の概要
本発明は一般構造:
Figure 2008308501
{式中、R1はH、ハロ、アルキル、ハロアルキル、-NR5R6、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択され;
R2は所望により置換されていてもよい二環式、所望により置換されていてもよいアリール、および
Figure 2008308501
からなる群から選択され;
R3はアルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジルおよび置換ベンジルからなる群から選択され;
R8はHまたはC1-C6アルキルからなる群から選択されるか、またはR8およびR3はともに隣接する環をともなって、所望により置換されていてもよい5または6員アリールを形成することができ;
R5およびR6は独立にHまたはC1-C8アルキルであり;
R19は所望により置換されていてもよいアリールであり;かつ、mは0〜6である}
を有する化合物に向けられる。本発明はまた、これらの化合物を含む組成物および血管形成の阻害のためのこのような組成物の使用も包含する。
発明の詳細な説明
定義
本発明を説明および請求する上で以下の用語は下記に示す定義に従って用いる。
本明細書において「精製された」および同様の用語は本来のまたは天然の環境でその分子または化合物と通常会合している夾雑物を実質的に含まない形態での分子または化合物の単離に関する。
本明細書において「治療」とは、特定の疾患または症状の予防、あるいは特定の疾患または症状に付随する徴候の緩和、および／または該徴候の予防もしくは除去を含む。
本明細書において「ハロゲン」または「ハロ」とは、Cl、Br、FおよびIを意味する。特に好ましいハロゲンとしてはCl、BrおよびFが挙げられる。本明細書において「ハロアルキル」とは、少なくとも1つのハロゲン置換基を有するC1-C4アルキル基をさし、例えばクロロメチル、フルオロエチルまたはトリフルオロメチルなどがある。
本明細書において「C1-Cnアルキル」(nは整数)とは、1から特定の数の炭素原子を有する分枝または直鎖アルキル基を表す。典型的にはC1-C6アルキル基としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
本明細書において「C2-Cnアルケニル」(nは整数)とは、2から特定の数の炭素原子と少なくとも1つの二重結合を有するオレフィン的に不飽和な分枝または直鎖基を表す。このような基の例としては、限定されるものではないが、1-プロペニル、2-プロペニル、1,3-ブタジエニル、1-ブテニル、ヘキセニル、ペンテニルなどが挙げられる。
本明細書において「C2-Cnアルキニル」(nは整数)とは、2から特定の数の炭素原子と少なくとも1つの三重結合を有する不飽和の分枝または直鎖基をさす。このような基の例としては、限定されるものではないが、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニルなどが挙げられる。
本明細書において「C3-Cnシクロアルキル」(nは整数)とは環状非アリール基をさし、例えばC3-C8シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを表す。
本明細書において「低級アルキル」とは、1〜8個の炭素原子を含む分枝または直鎖アルキル基をさし、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、ネオペンチルなどが挙げられる。
本明細書において「所望により置換されていてもよい」とは0〜4個の置換基をさし、この置換基は各々独立に選択される。独立に選択された置換基の各々は他の置換基と同一であっても異なっていてもよい。
本明細書において「アリール」とは、1または2個の芳香環を有する単環または二環式炭素環構造をさし、限定されるものではないが、フェニル、ベンジル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどが挙げられる。「所望により置換されていてもよいアリール」としては0〜4個の置換基を有するアリール化合物が挙げられ、「置換アリール」とは0〜3個の置換基(なおこれらの置換基としてはアルキル、ハロまたはアミノ 置換基が挙げられる)を有するアリール化合物が挙げられる。(C5-C8アルキル)アリールとは、アルキル基を介して親部分に結合しているアリール基をさす。
「複素環式基」とは、1〜3個のヘテロ原子(なおこれらのヘテロ原子は酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される)を含有する単環または二環式炭素環構造をさす。
本明細書において「ヘテロアリール」とは、1〜3個のヘテロ原子を含有する1または2の芳香環を有する単環または二環式炭素環構造をさし、限定されるものではないが、フリル、チエニル、ピリジルなどが挙げられる。
「二環式」とは、不飽和または飽和のいずれかの安定な7〜12員の架橋または縮合二環式炭素環を表す。この二環式環は安定な構造をとるいずれの炭素原子において結合していてもよい。この用語には、限定されるものではないが、ナフチル、ジシクロヘキシル、ジシクロヘキセニルなどが含まれる。
本明細書において「医薬上許容される担体」とは、リン酸緩衝生理食塩水、水、およびオイル／水または水／オイルエマルションなどのエマルション、ならびに種々のタイプの湿潤剤など、標準的な医薬担体をいずれも包含する。
本明細書において「有効量」とは選択された作用を得るのに十分な量を意味する。例えばフタルイミド誘導体の有効量とは、in vivoまたはin vitroのいずれかで内皮細胞増殖を低下させる、または血管増殖速度を低下させるのに十分な化合物量である。
「非経口」とは、消化管を経由せず、皮下、筋肉内、髄腔内または静脈内などの他の経路によることを意味する。
本明細書において「血管形成」とは、組織または器官での新しい血管の発生を意味する。
本明細書において「血管形成関連の」疾病または症状とは、不適切なまたは過剰な血管形成によって起こる、または悪化する病態または症状をさす。例えば血管形成関連であると見なされる疾病としては癌、ならびに糖尿病性網膜症、未熟児の網膜症および黄斑変性などの血管性眼疾患が挙げられる。
1以上の不斉炭素原子を有する本発明の化合物は光学的に純粋な鏡像異性体、または光学的に純粋なジアステレオマー、ならびに鏡像異性体混合物、ジアステレオマー混合物およびこのような立体異性体のラセミ混合物として存在し得る。本発明はその範囲にこのような全ての異性体およびその混合物を含む。
発明
本発明は抗血管形成を有すると期待される一連の新規な置換フタルイミドおよびイソキノリン誘導体に関する。より詳しくは、本発明はピペリジン-2,6-ジオン部分が以下に示すような他の構造で置換された一連のサリドマイド誘導体に向けられる。
Figure 2008308501
ある実施形態によれば、
Figure 2008308501
{式中、R1はH、ハロ、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、-NR5R7、ヒドロキシおよびC1-C8アルコキシからなる群から選択され;
R2は所望により置換されていてもよい二環式、所望により置換されていてもアリール、および
Figure 2008308501
からなる群から選択され;
R3は
Figure 2008308501
からなる群から選択され;
R8はHまたはC1-C8アルキルからなる群から選択されるか、またはR3およびR8はともに隣接する環をともなって、所望により置換されていてもよい5または6員芳香環を形成することができ;
R10およびR11はH、ハロ、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、-NR5R7、ヒドロキシおよびC1-C8アルコキシからなる群から独立に選択されるか、またはR10およびR11はともに隣接する環をともなって、所望により置換されていてもよい5または6員芳香環を形成することができ;
R5およびR7は独立にHまたはC1-C8アルキルであり;
R6はH、またはC1-C12アルキル、C2-C8アルケニルおよびC2-C8アルキニルからなる群から選択され;
nは0〜2の整数であり;かつ、mは0〜6の範囲の整数である}
の群から選択される一般構造を有する新規な化合物が提供される。
ある実施形態によれば、抗血管形成化合物は一般構造:
Figure 2008308501
{式中、R1はH、ハロ、C1-C4アルキル、カルボキシおよびC1-C8アルコキシからなる群から選択され;
R2は
Figure 2008308501
からなる群から選択され;
R3は
Figure 2008308501
からなる群から選択され;
R8はH、C1-C8アルキルからなる群から選択されるか、またはR3およびR8はともに隣接する環をともなって、所望により置換されていてもよい5または6員ヘテロアリールを形成することができ;
R4はH、C1-C8アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され;
R13およびR9はH、ハロおよびC3-C8アルコキシからなる群から独立に選択されるか、またはR13およびR9はともに隣接する環をともなって、所望により置換されていてもよいC5-C6シクロアルキルまたは所望により置換されていてもよいC5-C6芳香環を形成することができ;
R10およびR11はH、ハロ、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、-NR5R7、ヒドロキシおよびC1-C8アルコキシからなる群から独立に選択されるか、またはR10およびR11はともに隣接する環をともなって、所望により置換されていてもよいC5-C6シクロアルキルまたは所望により置換されていてもよいC5-C6芳香環を形成することができ;
R5およびR7は独立にHまたはC1-C8アルキルであり;
R6はH、またはC1-C12アルキル、C2-C8アルケニルおよびC2-C8アルキニルからなる群から選択され;
R12はH、ハロ、C1-C4ハロアルキル、-NR5R6、C1-C8アルキル、ヒドロキシおよびC1-C8アルコキシからなる群から選択され;
nは1〜3の整数であり;かつ、mは0〜6の範囲の整数である}
を有する。ある実施形態では、R1、R4およびR8は各々Hであり、nは1であり、mは0である。
ある実施形態によれば、抗血管形成化合物は一般構造:
Figure 2008308501
{式中、R1はH、ハロ、C1-C8アルキル、ヒドロキシおよびC1-C8アルコキシからなる群から選択され;R3は
Figure 2008308501
からなる群から選択され;
ここでR6はHまたはC1-C8アルキルであり;R10およびR11はH、ハロ、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、-NR5R7、ヒドロキシおよびC1-C8アルコキシからなる群から独立に選択されるか、またはR10およびR11はともに隣接する環をともなって、所望により置換されていてもよいC5-C6シクロアルキルまたはC5-C6芳香環を形成することができ;R5およびR7は独立にHまたはC1-C8アルキルであり;かつ、mは0〜6の範囲の整数である}
を有する。ある実施形態では、R1はHであり、R3はフェニル、
Figure 2008308501
{式中、R6はHまたはC1-C8アルキルであり;R10およびR11はH、ハロ、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、-NR5R7、ヒドロキシおよびC1-C8アルコキシからなる群から独立に選択され;かつ、R5およびR7は独立にHまたはC1-C8アルキルである}
からなる群から選択される。
ある実施形態によれば、抗血管形成化合物は一般構造:
Figure 2008308501
{式中、R1はH、ハロ、C1-C8アルキル、ヒドロキシおよびC1-C8アルコキシからなる群から選択され;かつ
R2は
Figure 2008308501
からなる群から選択され;
ここで、R10およびR11はH、ハロ、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、-NR5R7、ヒドロキシおよびC1-C8アルコキシからなる群から独立に選択されるか、またはR10およびR11はともに隣接する環をともなって、所望により置換されていてもよいC5-C6シクロアルキルまたは所望により置換されていてもよいC5-C6芳香環を形成することができ;
mは0〜3の範囲の整数であり;
R5およびR7は独立にHまたはC1-C8アルキルであり;
R6はH、またはC1-C12アルキル、C2-C8アルケニルおよびC2-C8アルキニルからなる群から選択され;
R12はH、ハロ、C1-C4ハロアルキル、-NR5R6、C1-C8アルキルおよびC1-C8アルコキシからなる群から選択され;かつ
nは1〜3の範囲の整数である}
を有する。
ある実施形態では本発明の化合物は一般構造:
Figure 2008308501
{式中、R2は
Figure 2008308501
からなる群から選択され;
ここで、R10およびR11はH、ハロ、C1-C4ハロアルキル、-NR5R7、ヒドロキシおよびC1-C8アルコキシからなる群から独立に選択され;かつ
R5およびR7は独立にHまたはC1-C4アルキルであり;
R12はH、ハロおよびC1-C8アルコキシからなる群から選択され;かつ
R6はC1-C8アルキルである}
を有する。ある好ましい実施形態では、R2は
Figure 2008308501
からなる群から選択され;
ここで、R10およびR11はH、ハロおよびC1-C8アルコキシからなる群から独立に選択される。
ある好ましい実施形態では、この化合物は構造:
Figure 2008308501
{式中、R6はC1-C8アルキルであり、かつ、R10およびR11はHおよびC1-C4アルコキシからなる群から独立に選択されるか、またはR10およびR11はともに隣接する環をともなって、所望により置換されていてもよい5または6員芳香環を形成することができる}
を有する。
本発明のある態様は血管形成関連の疾病または症状を治療する方法に向けられる。より詳しくは、本発明のある実施形態はヒトをはじめとする温血脊椎動物における望ましくない血管形成の阻害に向けられる。この方法は一般構造:
Figure 2008308501
{式中、R1はH、ハロ、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、-NR5R7、ヒドロキシおよびC1-C8アルコキシからなる群から選択され;
R2は所望により置換されていてもよい二環式、所望により置換されていてもアリール、および
Figure 2008308501
からなる群から選択され;
R3は
Figure 2008308501
からなる群から選択され;
R8はHおよびC1-C8アルキルからなる群から選択されるか、またはR3およびR8はともに隣接する環をともなって、所望により置換されていてもよい5または6員芳香環を形成することができ;
R10およびR11はH、ハロ、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、-NR5R7、ヒドロキシおよびC1-C8アルコキシからなる群から独立に選択されるか、またはR10およびR11はともに隣接する環をともなって、所望により置換されていてもよいC5-C6シクロアルキルまたは所望により置換されていてもよいC5-C6芳香環を形成することができ;
R5およびR7は独立にHまたはC1-C8アルキルであり;
R6はH、またはC1-C8アルキル、C2-C8アルケニルおよびC2-C8アルキニルからなる群から選択され;
nは0〜2の範囲の整数であり;かつ、mは0〜6の範囲の整数である}
の化合物の有効量を含む組成物をヒトまたは動物に投与するステップを含む。
ある実施形態では、血管形成を阻害する方法は一般構造:
Figure 2008308501
{式中、R1はH、ハロまたはC1-C4ハロアルキルであり;
R2は
Figure 2008308501
からなる群から選択され;
ここで、R10およびR11はH、ハロ、C1-C4ハロアルキル、-NR5R7、ヒドロキシおよびC1-C8アルコキシからなる群から独立に選択され;
R5およびR7は独立にHまたはC1-C4アルキルであり;
R12はH、ハロおよびC1-C8アルコキシからなる群から選択され;かつ
R6はC1-C8アルキルである}
を有する化合物を投与することを含む。ある実施形態では、R10およびR11は独立にH、ハロまたはC1-C4アルコキシであり、R1およびR12はHであり、かつ、R6はC1-C6アルキルである。
ある実施形態によれば、本発明のサリドマイド誘導体化合物は、これらの化合物と1以上の医薬上許容される担体を組み合わせることで医薬組成物として調剤することができる。これらの製剤は標準的な経路で投与することができる。一般に、これらの組合せは局所、経皮、経口、直腸または非経口(例えば、静脈内、皮下または筋肉内)経路によって投与し得る。さらにこれらの組合せは化合物の持続的放出を意図した生分解性ポリマーへ配合してもよく、これらのポリマーは薬物の送達が望まれる場所の近傍、例えば腫瘍部位に埋植する。本発明とともに用いるのに好適な生分解性ポリマーは当業者に公知であり、例えばBrem et al., J. Neurosurg. 74:441-446 (1991)に詳細に記載されている。
抗血管形成化合物としてのこのような医薬組成物の使用の他、サリドマイド誘導体化合物およびそれに対応する組成物はまたナトリウムチャネル遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、避妊薬、抗炎症薬、および抗癌剤としての有用性も持つ。ある実施形態では、本発明のサリドマイド誘導体を含む組成物は加齢性黄斑変性の治療に用いられる。
ある実施形態によれば、本組成物は経口または非経口いずれかで投与される。経口投与の場合、これらの化合物は溶液、粉末、錠剤、カプセル剤またはトローチ剤として投与される。これらの化合物は錠剤、カプセル剤、トローチ剤およびその他の経口投与可能な形態の製造に用いられる1以上の通常の医薬添加剤または賦形剤と組み合わせて使用することができる。非経口投与、より好ましくは静注による投与の場合、本発明の誘導体は生理食塩水および／または通常のIV溶液と混合することができる。
有効化合物の用量は治療する症状、特定の化合物、ならびにヒトまたは動物の体重および状態などのその他の臨床的要因、そして化合物の投与経路によって異なる。本発明はヒトおよび獣医学用途の双方に用途を持つと考えられる。ヒトへの経口投与については、約0.1〜300mg/kg/日の間、好ましくは約0.5〜50mg/kg/日の間、最も好ましくは約1〜10mg/kg/日の間の用量で一般に十分である。
有効な抗血管形成化合物の他、本発明の組成物は可溶化剤、不活性増量剤、希釈剤、賦形剤および香味剤をはじめ、当技術分野で通常のその他の薬剤を含んでもよいと考えるべきである。
ある実施形態によれば、角膜の新血管新生に関連する疾病は一般構造:
Figure 2008308501
{式中、R1はH、ハロ、アルキル、ハロアルキル、-NR5R6、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択され;
R2は
Figure 2008308501
からなる群から選択され;
R3は
Figure 2008308501
からなる群から選択され;
R8はHおよびアルキルからなる群から選択されるか、またはR3およびR8はともに隣接する環をともなって、所望により置換されていてもよいC5-C6シクロアルキルまたはC5-C6芳香環を形成することができ;
R10およびR11はH、ハロ、C1-C4ハロアルキル、-NR5R7、ヒドロキシおよびC1-C8アルコキシからなる群から独立に選択されるか、またはR10およびR11はともに隣接する環をともなって、所望により置換されていてもよいC5-C6シクロアルキルまたは所望により置換されていてもよいC5-C6芳香環を形成することができ;
R5およびR7は独立にHまたはC1-C4アルキルであり;
R12はH、ハロ、およびC1-C8アルコキシからなる群から選択され;
mは0〜4の範囲の整数であり;かつ
R6はC1-C8アルキルである}
を有する化合物を含む組成物を投与することにより治療することができる。ある実施形態では、この化合物は一般構造:
Figure 2008308501
{式中、R1はHまたはハロであり;かつ
R2は
Figure 2008308501
からなる群から選択され;
ここで、R10およびR11は独立にH、ハロまたはC1-C4アルコキシであり、R1およびR12はHであり、かつ、R6はC1-C6アルキルである}
を有する。
本発明に従って治療することができるもう1つの疾病は慢性関節リウマチである。関節の滑膜内層の血管は血管形成を受けると考えられている。新しい血管網を形成する他、内皮細胞はパンヌスの増殖と軟骨の崩壊をもたらす因子および反応性酸素種を放出する。血管形成に関与する因子は慢性関節リウマチの慢性炎症状態に能動的に寄与し、その維持を助ける。
本発明のサリドマイド誘導化合物はまた、糖尿病性網膜症、未熟児の網膜症、角膜移植拒絶、血管新生緑内障、および水晶体後繊維増殖症、表皮角結膜炎、ビタミンA欠乏症、コンタクトレンズの疲労、アトピー性角膜炎、上輪部角膜炎、乾性表皮爪膜角膜炎、シェーグレン症候群、酒さ性座瘡、フリクテン症(phylectenulosis)、梅毒、マイコバクテリア感染症、脂質変性、化学火傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染症、水痘帯状疱疹感染症、原生動物感染症、カポジ肉腫、モーレン潰瘍、テリエン角膜周辺変性、辺縁表皮剥離、外傷、慢性関節リウマチ、全身性狼瘡、多発性動脈炎、ウェジナー類肉腫症、強膜炎、スチーブン・ジョンソン病、類天疱瘡様放射状角膜切開術(pemphigold radial keratotomy)、および角膜移植拒絶(corneal graph graft> rejection)をはじめ、血管形成に関連する多様な疾病または症状を治療する上での用途を有するものと期待される。本発明に従って治療も可能である網膜／脈絡膜の新血管新生に関連する疾病としては、限定されるものではないが、糖尿病性網膜症、黄斑変性、鎌形赤血球貧血、類肉腫、梅毒、弾性繊維性偽黄色腫、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、頸動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎／ビトリティス(vitritis)、マイコバクテリア感染症、ライム病、全身性紅斑性狼瘡、未熟児の網膜炎、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎または脈絡膜炎を起こす感染症、推定眼ヒストプラスマ症、ベスト病、近視、眼の穿孔、シュタルガルト病(Stargarts disease)、扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラスマ症、外傷、およびレーザ照射合併症が挙げられる。
一連の新規なイソキノリンのデザインを助けるため分子モデリングを用いた。まず、一般構造:
Figure 2008308501
の化合物を製造するためにイミド環に炭素1つの付加を考えた。ポリADP-リボースポリメラーゼの結晶構造においてドッキングしているこのフタルイミド類似体のコンホメーション解析により、提案されている構造模倣物のフタルイミドとのコンホメーション類似性が明らかとなった。このことを念頭におき、最初の2シリーズの類似体の合成を予備的な合成ターゲットセットとして提案した。
Figure 2008308501
Figure 2008308501
これらの化合物はイソキノリンの重要な構造および鏡像異性体選択的関係を検討する第一世代の類似体に当たる。ミミックス1-10の合成はスキームIに概略を示し、文献で報告されている合理的有機成分置換に相当する。この合成スキームの有用性は多様な官能基の挿入を考慮していることである。さらにまたこの合成デザインは選択されたキラルアミノ酸の付加により鏡像異性体的に純粋な最終生成物の直接合成を意図している。
スキームI 本研究における類似体の合成スキーム
Figure 2008308501
サリドマイドのピペリジン-2,6-ジオン部分が一般構造:
Figure 2008308501
{式中、R22はアリールであって、R23はH、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニルまたはC2-C12アルキニルであるか、またはR22およびR23はともに介在する炭素をともなって、アリールを形成する}
を有する剛性または開環構造で置換されているさらなる化合物を製造した。これらの化合物の製造に用いた合成スキームは以下の通りである。
Figure 2008308501
化合物5〜7も以下の反応により製造した。
Figure 2008308501
2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-イソインドール-1,3-ジオンの合成
Figure 2008308501
Figure 2008308501
2-(10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタン-5-イル)-イソインドール-1,3-ジオンの合成
Figure 2008308501
2-(1-ナフタレン-2-イル-プロピル)-イソインドール-1,3-ジオンの合成
Figure 2008308501

2-[1-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ヘプチル]-イソインドール-1,3-ジオンの合成
Figure 2008308501
2-イソキノリン-1-イル-イソインドール-1,3-ジオンの合成
Figure 2008308501
N-(2-フェニルエチル)-フタルイミドの合成
Figure 2008308501
フェニル置換フタルイミドの合成
Figure 2008308501
4-ヒドロキシ-2H-イソキノリン-1-オンの合成
Figure 2008308501
ピロロ[1,2-b]イソキノリン-5,10-ジオンの合成
Figure 2008308501
3H-キナゾリン-4-オンの合成
Figure 2008308501
これらの化合物を角膜の新血管新生および内皮細胞の増殖を阻害する能力に関して評価する。
内皮細胞増殖アッセイ
ヒト血管内皮細胞(HUVECS)を20%血清中で密集付近(80%)まで培養し、サリドマイド(標品)またはその類似体(40〜400μM)で処理した。20時間後、[3H]-チミジン(2μCi/ml)を培地に2〜4時間の間、添加した。[3H]-チミジンの組み込みを氷冷PBS(3回洗浄)で停止させ、細胞を4℃にて10分間、冷10%トリクロロ酢酸(TCA)でインキュベートした。細胞をさらに室温で10分間TCAでインキュベートし、PBSで3回洗浄した。細胞を一晩1N NaOHで可溶化し、等量の1N HClで中和した後、放射活性を測定した。サリドマイドまたはその類似体の抗増殖活性は20%血清(ウシ胎児血清)に対するHUVECS細胞分裂応答の阻害率%として算出した。
内皮細胞への3H-チミジンの組み込みの阻害に関するサリドマイドの評価から、この化合物が200μMのIC50を有することが明らかである。最初の化合物パネルに関する事前のIC50データから、4つの化合物(5、29、32および50)が内皮細胞への3H-チミジンの組み込みの阻害においてサリドマイドよりも2〜4倍高い効果を有することが明らかである(表１参照)。この構造活性関係(SAR)により、ピペリジン-2,6-ジオン部分は内皮細胞増殖の阻害の増強には必要でないことが確認される。
Figure 2008308501
一般構造:
Figure 2008308501
(ここでnは1〜4である)
を有する4-オキソ-キナゾリン誘導体は以下のスキームに従って製造できる。
Figure 2008308501
Figure 2008308501
Figure 2008308501
拡張環構造の形成:
Figure 2008308501

Claims (6)

  1. Figure 2008308501
     {式中、R1はH、ハロ、C1-C4アルキル、カルボキシおよびC1-C8アルコキシからなる群から選択され;
    R3は
    Figure 2008308501
     からなる群から選択され;
    R8はH、C1-C8アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択されるか、またはR3およびR8はともに隣接する環をともなって、非置換5または6員ヘテロアリールまたは置換5または6員ヘテロアリールを形成することができ;
    R4はH、C1-C8アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され;
    R10およびR11はH、ハロ、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、-NR5R7、ヒドロキシおよびC1-C8アルコキシからなる群から独立に選択されるか、またはR10およびR11はともに隣接する環をともなって、非置換C5-C6シクロアルキルまたは置換C5-C6シクロアルキル、または非置換C5-C6芳香環または置換C5-C6芳香環を形成することができ;
    R5およびR7は独立にHまたはC1-C8アルキルであり;
    R6はH、またはC1-C12アルキル、C2-C8アルケニルおよびC2-C8アルキニルからなる群から選択され;
    nは1〜3の整数であり;かつ
    mは0〜6の範囲の整数である}
    の群から選択される一般構造で示される化合物。
  2. R1がHまたはハロであり;
    R3が
    Figure 2008308501
     からなる群から選択され;
    R4およびR8がHであり;
    R6がC1-C8アルキルであり;
    R10およびR11がH、ハロおよびC1-C8アルコキシからなる群から独立に選択されるか、またはR10およびR11がともに隣接する環をともなって、非置換C5-C6シクロアルキルまたは置換C5-C6シクロアルキル、または非置換C5-C6芳香環または置換C5-C6芳香環を形成することができ;
    R12がH、ハロおよびC1-C4アルコキシからなる群から選択される、
    請求項１に記載の化合物。
  3. 請求項１に記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
  4. 温血脊椎動物において血管形成の阻害に適合させた医薬の製造における、
    Figure 2008308501
     {式中、R1はH、ハロ、C1-C4アルキル、カルボキシおよびC1-C8アルコキシからなる群から選択され;
    R3は
    Figure 2008308501
     からなる群から選択され;
    R8はH、C1-C8アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択されるか、またはR3およびR8はともに隣接する環をともなって、非置換5または6員ヘテロアリールまたは置換5または6員ヘテロアリールを形成することができ;
    R10およびR11はH、ハロ、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、-NR5R7、ヒドロキシおよびC1-C8アルコキシからなる群から独立に選択されるか、またはR10およびR11はともに隣接する環をともなって、非置換C5-C6シクロアルキルまたは置換C5-C6シクロアルキル、または非置換C5-C6芳香環または置換C5-C6芳香環を形成することができ;
    R5およびR7は独立にHまたはC1-C8アルキルであり;
    R6はH、またはC1-C12アルキル、C2-C8アルケニルおよびC2-C8アルキニルからなる群から選択され;かつ
    mは0〜6の範囲の整数である}
    の群から選択される一般構造で示される化合物の使用。
  5. Figure 2008308501
     {式中、R1はHまたはハロであり;
    R3は
    Figure 2008308501
     からなる群から選択され;
    R10およびR11はH、ハロ、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、-NR5R7、ヒドロキシおよびC1-C8アルコキシからなる群から独立に選択されるか、またはR10およびR11はともに隣接する環をともなって、非置換C5-C6シクロアルキルまたは置換C5-C6シクロアルキル、または非置換C5-C6芳香環または置換C5-C6芳香環を形成することができ;
    R5およびR7は独立にHまたはC1-C8アルキルであり;
    R6はH、またはC1-C12アルキル、C2-C8アルケニルおよびC2-C8アルキニルからなる群から選択され;かつ
    mは0〜2の範囲の整数である}
    の群から選択される一般構造で示される化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
  6. R1がHであり、かつ、R10およびR11がHおよびC1-C8アルコキシからなる群から独立に選択される、請求項５に記載の組成物。
JP2008165532A 2001-04-23 2008-06-25 抗血管形成剤としての新規なフタルイミドミミックスの合成および評価 Pending JP2008308501A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28574501P 2001-04-23 2001-04-23
US33895501P 2001-12-10 2001-12-10

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2002583593A Division JP2004532848A (ja) 2001-04-23 2002-04-22 好血管形成剤としての新規なフタルイミドミミックスの合成および評価

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2008308501A true JP2008308501A (ja) 2008-12-25

Family

ID=26963359

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2002583593A Pending JP2004532848A (ja) 2001-04-23 2002-04-22 好血管形成剤としての新規なフタルイミドミミックスの合成および評価
JP2008165532A Pending JP2008308501A (ja) 2001-04-23 2008-06-25 抗血管形成剤としての新規なフタルイミドミミックスの合成および評価

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2002583593A Pending JP2004532848A (ja) 2001-04-23 2002-04-22 好血管形成剤としての新規なフタルイミドミミックスの合成および評価

Country Status (7)

Country Link
US (1) US7893071B2 (ja)
EP (1) EP1389103A4 (ja)
JP (2) JP2004532848A (ja)
CN (1) CN1518447A (ja)
AU (1) AU2002257195A1 (ja)
CA (1) CA2444704C (ja)
WO (1) WO2002086078A2 (ja)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7803982B2 (en) 2001-04-20 2010-09-28 The Mount Sinai School Of Medicine Of New York University T1R3 transgenic animals, cells and related methods
EP1574499A1 (en) * 2004-03-08 2005-09-14 DKFZ Deutsches Krebsforschungszentrum Inhibitors of DNA methylation in tumor cells
JP4991527B2 (ja) 2004-06-01 2012-08-01 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファンデーション 二つの部分からなる低分子量の癌および血管新生の抑制剤
US20060257337A1 (en) * 2005-04-28 2006-11-16 David Sherris Compositions and methods to treat skin diseases characterized by cellular proliferation and angiogenesis
CN102138921B (zh) * 2005-11-08 2012-12-26 北京恩华医药研究院 邻苯二甲酰亚胺衍生物在制备抗新血管生成的药物中的用途
KR101068835B1 (ko) * 2007-10-26 2011-09-30 한국과학기술연구원 베타-아밀로이드 집적체 및 피브릴에 우수한 결합 친화도를가지는 이소인돌론 화합물 및 이의 제조 방법
CA2774871C (en) * 2009-10-20 2018-05-29 Tokyo Institute Of Technology Screening method utilizing thalidomide-targeting factor
US9381187B2 (en) 2011-02-16 2016-07-05 Paloma Pharmaceuticals, Inc. Radiation countermeasure agents
CA2842730C (en) * 2011-07-22 2018-08-21 Beijing Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Polymorphic forms of compounds as prolyl hydroxylase inhibitor, and uses thereof
CN103086947A (zh) * 2011-11-04 2013-05-08 赵庆春 具有抗血管生成活性的邻苯二甲酰亚胺类化合物及其用途
CN104693101A (zh) * 2015-02-13 2015-06-10 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种双酰肼类衍生物、其制备方法及其用途
CN104693093A (zh) * 2015-02-13 2015-06-10 佛山市赛维斯医药科技有限公司 双酰肼类FXa抑制剂、制备方法及其用途
AU2021409956A1 (en) * 2020-12-22 2023-07-13 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Exo vii inhibitor and quinolone antibiotic combination useful for treating bacterial infection

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5271485A (en) * 1975-12-05 1977-06-14 Erba Carlo Spa 3*44dihydrooquinazoline derivatives and their production and composition having antiiallergy effect containing same
JPS57150604A (en) * 1981-02-20 1982-09-17 American Cyanamid Co Method of changing or controlling growth and/or life cycle of various vegetable seeds

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3567827A (en) * 1968-06-03 1971-03-02 Squibb & Sons Inc Method of controlling flies utilizing 2,3-dihydro-2-phenyl-4(1h)-quinazolinone
US4159330A (en) * 1976-11-02 1979-06-26 Carlo Erba S.P.A. 2-Disubstituted phenyl-3,4-dihydro-4-oxo-quinazoline derivatives and process for their preparation
US4183931A (en) * 1977-09-08 1980-01-15 Research Corporation 2-Ketoalkyl-4(3H)-quinazolinones
FI70036C (fi) * 1980-01-31 1986-09-12 Ciba Geigy Ag Kromogena kinazolinfoereningar
IL64012A (en) * 1980-11-10 1986-09-30 Roussel Uclaf Process for the preparation of triazoloquinazolinone and some novel 3-amino-2-(amino-alkylamino)-4(3h)quinazolinone derivatives therefor
EP0054132B1 (de) * 1980-12-12 1984-10-10 Dr. Karl Thomae GmbH Neue Pyrimidinone, ihre Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt an diesen Stoffen
US4431440A (en) * 1981-02-20 1984-02-14 American Cyanamid Company Method to alter or control the development and/or the life cycle of various plant species
DE3220898A1 (de) * 1982-06-03 1983-12-08 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Verfahren zur herstellung von pyrimidinonen und ihren saeureadditionssalzen
JPS6136273A (ja) * 1984-07-26 1986-02-20 Mitsubishi Yuka Yakuhin Kk ２−フエニルアルキル−４（３ｈ）−キナゾリノン誘導体
DE3814552A1 (de) * 1988-04-29 1989-11-09 Hoechst Ag 9-oxo-1,9a-10-triaza-9-hydro-anthracen- verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als farbmittel
GB8827988D0 (en) * 1988-11-30 1989-01-05 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB9126260D0 (en) * 1991-12-11 1992-02-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5629327A (en) 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
JP3837673B2 (ja) 1993-12-27 2006-10-25 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 アントラニル酸誘導体
NZ277556A (en) 1993-12-27 1997-06-24 Eisai Co Ltd N-phenyl(alkyl)- and n-pyridyl(alkyl)anthranilic acid derivatives; intermediates
CA2192470A1 (en) 1994-01-14 1995-07-20 Paul A. Brown Method for treating diseases mediated by cellular proliferation in response to pdgf, egf, fgf and vegf
US6429221B1 (en) 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
WO1997029079A1 (fr) 1996-02-06 1997-08-14 Japan Tobacco Inc. Composes chimiques et utilisation pharmaceutique
JPH1081666A (ja) 1996-06-12 1998-03-31 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd フタルイミド誘導体又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物
JPH1072346A (ja) 1996-06-24 1998-03-17 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd Ｎ−フェニルフタルイミド誘導体を含有する腫瘍壊死因子産生抑制剤又は血管新生阻害剤
US6429212B1 (en) 1996-08-16 2002-08-06 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Medicinal composition
JPH10109975A (ja) 1996-08-16 1998-04-28 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd 医薬組成物
JPH10231285A (ja) 1996-12-17 1998-09-02 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd フタルイミド誘導体又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物
US6028075A (en) 1997-02-11 2000-02-22 Pines; Mark Quinazolinone containing pharmaceutical compositions for prevention of neovascularization and for treating malignancies
AU7449198A (en) 1997-05-21 1998-12-11 Japan Tobacco Inc. Phthalimide derivatives and pharmaceutical containing said derivatives
JP2921760B2 (ja) 1997-05-21 1999-07-19 日本たばこ産業株式会社 フタルイミド誘導体及びそれら誘導体を含んでなる医薬
IL133621A0 (en) 1997-06-26 2001-04-30 Lilly Co Eli Antithrombotic agents
IL127496A0 (en) * 1997-12-19 1999-10-28 Pfizer Prod Inc The use of MMP inhibitors for the treatment of ocular angiogenesis
US6355636B1 (en) 1999-04-21 2002-03-12 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano-[1.7],[1.5], and [1.8] naphthyridine inhibitors of tyrosine kinases
US6667316B1 (en) * 1999-11-12 2003-12-23 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5271485A (en) * 1975-12-05 1977-06-14 Erba Carlo Spa 3*44dihydrooquinazoline derivatives and their production and composition having antiiallergy effect containing same
JPS57150604A (en) * 1981-02-20 1982-09-17 American Cyanamid Co Method of changing or controlling growth and/or life cycle of various vegetable seeds

Also Published As

Publication number Publication date
CA2444704C (en) 2012-07-10
CN1518447A (zh) 2004-08-04
WO2002086078A2 (en) 2002-10-31
US20040122030A1 (en) 2004-06-24
JP2004532848A (ja) 2004-10-28
US7893071B2 (en) 2011-02-22
CA2444704A1 (en) 2002-10-31
EP1389103A2 (en) 2004-02-18
AU2002257195A1 (en) 2002-11-05
EP1389103A4 (en) 2005-09-14
WO2002086078A3 (en) 2003-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2008308501A (ja) 抗血管形成剤としての新規なフタルイミドミミックスの合成および評価
JP4361273B2 (ja) 潜在的な血管形成阻害剤としてのサリドマイド類似体
AU2002306596A1 (en) Analogs of thalidomide as potential angiogenesis inhibitors
JP2008088182A (ja) サリドマイドを有効成分とする医薬品製剤
JP2002523447A (ja) ５−ｈｔ６アンタゴニストの使用
JPH02121935A (ja) 大脳卒中の治療のための薬剤
EP0682947B1 (en) Medicament for therapeutic and prophylactic treatment of diseases caused by smooth muscle cell hyperplasia
JPH04264030A (ja) 抗喘息剤
CA2234342A1 (en) Pancreatitis remedy
RU2236407C2 (ru) Производные пиримидина
KR20070029133A (ko) 혈관 내막 비후 억제약
JPH0840893A (ja) インターロイキン−１産生抑制剤
TW322473B (ja)
EP2004614B1 (en) Tetrahalogenated compounds useful as inhibitors of angiogenesis
JP3000288B2 (ja) 新規なジアゾシン誘導体
JP2004051594A (ja) 血管新生抑制剤
JP2955768B2 (ja) 新規なジアゾシン誘導体
JPH0834734A (ja) 平滑筋細胞増殖に起因する疾患の治療・予防剤
JP3000289B2 (ja) 新規なジアゾシン誘導体
JPH1017469A (ja) 新規フィブリノーゲン受容体拮抗物質
JPS58174323A (ja) 線溶促進剤
JPH0881374A (ja) 皮膚そう痒症の予防または治療薬
JP2016029037A (ja) 後眼部疾患の予防または治療剤
TH63073A (th) อนุพันธ์อินโดลิลเพอริดีนในฐานะเป็นสารต้านฮิสทามีนและสารต้านภูมิแพ้

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20111108

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20120403