JP2002523447A - ５−ｈｔ６アンタゴニストの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療薬の製造におけるアリールスルファミドまたはアリールアミノスルホニル基を含有する５−ＨＴ６受容体アンタゴニストの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、多動性障害の治療における当業界で５−ＨＴ_６受容体アンタゴニス
トとして知られている化合物の使用に関する。より詳細には、本発明は注意欠陥
多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療におけるこのような化合物の使用に関する。

【０００２】 （背景技術） 注意欠陥多動性障害は、文献においては注意欠陥障害／多動性症候群（ＡＤＤ
／ＨＳ）とも記載されるが、衝動、伸延性、社会的状況における不適切な挙動お
よび多動性を特徴とする状態（または状態群）である。ＡＤＤ／ＨＳは、子供に
おいては３−５％（ＤＳＭ−ＩＶ判定基準を用いる）の罹患率が報告されている
（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏ
ｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ；第４版；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃ
ｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ；１９９４）。このような症例のおよ
そ３０−６０％は成人期まで存続すると考えられている（Ｚａｍｅｔｋｉｎ Ａ
．Ｊ．およびＢｏｒｃｈｅｒｄｉｎｇ Ｂ．Ｇ．、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．１
９８９、４０：４４７−５１）。この障害は社会的機能、学習および／または発
育を損なう可能性があり、したがって現在重大な問題として認識されている。さ
らに、多くのＡＤＨＤの子供は成人期において他の症状または社会的問題を起こ
しつづける。

【０００３】 臨床用語において、ＡＤＨＤは、３つの主な臨床的特徴、すなわち、不注意、
運動亢進および衝動のうちの任意の１つが２またはそれ以上の状況、例えば、家
庭および学校の両方において存続する場合に診断される（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐ
ｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ．Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎ
ｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒ
ｄｅｒｓ、第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＤＣ：Ａｍｅｒｉｃ
ａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、１９９４）。

【０００４】 ＡＤＨＤの特に重い形態は、多動症と称する。英国においては、３つの主な臨
床的特徴（不注意、活動亢進および衝動）すべてが幼少時から存在し、１以上の
状況（例えば、家庭および学校）において存続し、機能を損なう場合にのみ多動
症と診断されている（精神および挙動障害のＩＣＤ−１０分類法：研究のための
診断判定基準。ジュネーブ：世界保健機構、１９９３：１５５−７）。２００人
の子供のうち１人が多動症であるという報告がある（Ｔａｙｌｏｒ Ｅ．ら、Ｔ
ｈｅ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ Ｈｙｐｅｒａｃ
ｔｉｖｉｔｙ、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ １９９１：
９３−１１３）。

【０００５】 現在、幼児期のＡＤＨＤの治療において効力を有すると認められている治療薬
は少ない；現在のところ、有効な薬剤は、デキストロアンフェタミン、ペモリン
および、特に、メチルフェニデート（登録商標リタリン）である。抗鬱薬および
抗精神病薬、例えばリスペリドンなども有効に用いることができる場合もあるが
、これは標準的な治療法ではない。メチルフェニデートはＡＤＨＤの治療におい
ておそらく最も広く用いられる薬剤であるが、多くの欠点がある：すなわち、規
制された薬剤であり；広く代謝され、錯乱および幻覚を引き起こす可能性がある
。さらに、メチルフェニデートはＡＤＨＤの３つの主な臨床的特徴のうちの１つ
、すなわち不注意を治療せず、加えてＡＤＨＤの子供を正常化しない。したがっ
て、改良された薬理学的特性を示し、現在公知の治療薬の欠点を有さないＡＤＨ
Ｄおよび関連する障害の新しい治療法が必要とされている。

【０００６】 ＡＤＨＤの病因はまだあまりよくわかっていない。しかしながら、ＡＤＨＤは
尾状核における異常に関連することを示唆する証拠がある（Ｅｒｎｓｔら、Ｊｏ
ｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、１９９８、１８（１５）、５９
０１−５９０７）。当業界で５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストとして知られてい
るの化合物はドーパミン経路の黒線条体の活性を選択的に増進し、したがってこ
れらの異常を特異的に軽減することが見いだされている。本発明の化合物は中枢
神経系に対してさらなる効果を有する。すなわち、認識機能を増進させる。した
がって、このような化合物は、ＡＤＨＤおよび関連する障害の治療において有用
である。

【０００７】 本発明はしたがって、第一の態様において、ＡＤＨＤの治療において使用する
医薬の製造における５−ＨＴ_６受容体アンタゴニスト活性を有する化合物の使用
を提供する。 本発明において使用される５−ＨＴ_６アンタゴニストは、５−ＨＴ_６受容体に関
して選択的でなければならない。本発明において用いる場合、５−ＨＴ_６アンタ
ゴニストはＣＮＳ内の他の結合部位、特に他の５−ＨＴ受容体サブタイプおよび
ドーパミン作用性受容体よりもこの受容体について１０倍を越える選択性を有さ
なければならないことを意味する。本発明の最も好ましい化合物は、５−ＨＴ_６ 受容体について１００倍を越える選択性を示す。本発明の化合物の５−ＨＴ_６受
容体に対する選択性は当業者に周知の結合検定法を用いて定量できる。

【０００８】 本発明の好ましい化合物は、特許出願ＷＯ９８／２７０８１（ＳｍｉｔｈＫｌ
ｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ ｐ．ｌ．ｃ．）およびＷＯ９９／０２５０２（Ｓｍｉ
ｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ ｐ．ｌ．ｃ．）に開示されているものを包含
する。本発明の化合物はしたがって、それぞれＷＯ９８／２７０８１およびＷＯ
９９／０２５０２に記載された方法に従って調製できる式（Ａ）および式（Ｂ）
の化合物を包含する。

【０００９】 式（Ａ）の化合物

【化５】 ［式中： Ｐはフェニル、ナフチル、二環式複素環であるかまたは５ないし７員複素環（そ
れぞれ、酸素、窒素または硫黄から選択される１ないし４個の複素原子を含む）
であり； Ａは単結合、Ｃ_１−６アルキレンまたはＣ_１−６アルケニレン基であり； Ｒ^１はハロゲン、所望により１またはそれ以上のハロゲン原子により置換されて
いてもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ＣＯＣ_１−６アルキル
、Ｃ_１−６アルコキシ、ＯＣＦ_３、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、
ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_{１ −６} アルカノイル、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノまたはジＣ_１−６ アルキルアミノ、シアノであるかまたはＲ^１はフェニル、ナフチル、二環式複素
環であるかまたは５ないし７員複素環（それぞれが酸素、窒素または硫黄から選
択される１ないし４個の複素原子を含有する）であり； ｎは０、１、２、３、４、５または６であり； Ｒ^２は水素、Ｃ_１−６アルキルまたはアリールＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^３はＲ^５基であるかまたはＲ^５基と一緒になって（ＣＨ_２）_２Ｏまたは（ＣＨ _２ ）_３Ｏを形成するか、またはＲ^３はＲ^２と結合して（ＣＨ_２）_２または（ＣＨ _２ ）_３を形成し； Ｒ^４は−Ｘ（ＣＨ_２）_ｐ−Ｒ^６（ここで、Ｘは単結合、ＣＨ_２、Ｏ、ＮＨまたは
Ｎ−Ｃ_１−６アルキルであり、ｐは０ないし６であり、Ｒ^６は所望により置換さ
れていてもよい、窒素、硫黄または酸素から選択される１ないし３個の複素原子
を含む５ないし７員複素環であるかまたは、Ｒ^６はＮＲ^７Ｒ^８（ここで、Ｒ^７お
よびＲ^８は独立して水素、Ｃ_１−６アルキルまたはアリールＣ_１−６アルキルで
ある）である）であり； Ｒ^５は水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６ アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６ア
ルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルカノイル、ニ
トロ、トリフルオロメチル、シアノまたはアリールである］。

【００１０】 式（Ｂ）の化合物

【化６】 ［式中： Ｐはフェニル、ナフチル、アントラセニル、二環式複素環、三環式芳香族環また
は５ないし７員複素環（それぞれ、酸素、窒素または硫黄から選択される１ない
し４個の複素原子を含有する）であり； Ａは単結合、Ｃ_１−６アルキレンまたはＣ_１−６アルケニレン基であり； ＢはＳＯ_２であり； Ｒ^１はハロゲン、所望により１またはそれ以上のフッ素原子により置換されてい
てもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ _２−６ アルキニル、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルコキシ、ＯＣＦ_３、ヒ
ドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_{１ −６} アルコキシＣ_１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ＮＲ^１０Ｒ^１１（式中、
Ｒ^１０およびＲ^１１は独立して水素、Ｃ_１−６アルキルまたは所望により置換さ
れていてもよいフェニルである）、ＳＲ^１１（式中、Ｒ^１１は前記定義の通りで
ある）であるかまたはＲ^１は所望により置換されていてもよいフェニル、ナフチ
ル、二環式複素環であるかまたは５ないし７員複素環（それぞれ、酸素、窒素ま
たは硫黄から選択される１ないし４個の複素原子を含有する）であるか、または
Ｒ^１は第二のＲ^１置換基と一緒になって、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ Ｏ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−を形成し； ｎは０、１、２、３、４、５または６であり； Ｒ^２は水素、Ｃ_１−６アルキルまたはアリールＣ_１−６アルキルであるかまたは
Ｐ基と一緒になって所望により１またはそれ以上のＣ_１−６アルキル基で置換さ
れていてもよい５ないし８員環を形成し； Ｒ^３は水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６ アルカノイル、所望により１またはそれ以上のフッ素原子で置換されていてもよ
いＣ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシ
Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ、ニトロ、トリフ
ルオロメチル、シアノまたはアリールであるかまたはＲ^５基と一緒になって所望
により１またはそれ以上のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい（ＣＨ_２ ）_２Ｏまたは（ＣＨ_２）_３Ｏを形成し； Ｒ^４は−Ｘ（ＣＨ_２）_ｐ−Ｒ^６（ここで、Ｘは単結合、ＣＨ_２、Ｏ、ＮＨまたは
Ｎ−アルキルであり、ｐは０ないし６であり、Ｒ^６は所望により置換されていて
もよい、窒素、硫黄または酸素から選択される１ないし３個の複素原子を含む４
ないし７員複素環であり、Ｒ^６はＮＲ^７Ｒ^８（ここで、Ｒ^７およびＲ^８は独立し
て水素、Ｃ_１−６アルキルまたはアリールＣ_１−６アルキルである）である）で
あり； Ｒ^５はＲ^３基であるかまたはＲ^３と一緒になって、所望により１またはそれ以上
のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい（ＣＨ_２）_２Ｏまたは（ＣＨ_２） _３ Ｏ基を形成する］。

【００１１】 本発明において用いられる他の化合物は、特許出願ＷＯ９７／２７０５８（Ｓ
ｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）ならびに欧州特許出願ＥＰ０８１５８６
１（Ｈｏｆｆｍａｎ−ｌａ−Ｒｏｃｈｅ）およびＥＰ０９３０３０２（Ｈｏｆｆ
ｍａｎ−ｌａ−Ｒｏｃｈｅ）に一般的、具体的に開示されているものを包含する
。

【００１２】 本発明の特に好ましい化合物は、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−２−スルホン酸（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルフェニル）ア
ミド（ＷＯ９８／２７０８１における実施例８３）、すなわち式（Ｉ）の化合物
：

【化７】 およびＮ−（２，５−ジブロモ−３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−３−
ピペラジン−１−イルベンゼンスルホンアミド（ＷＯ９９／０２５０２における
実施例１４０）、すなわち、式（ＩＩ）の化合物：

【化８】 を包含する。

【００１３】 ５−ＨＴ_６アンタゴニスト活性を示す化合物は、公知の医薬上許容される酸、
例えばマレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、
硫酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸およびメタンスルホン酸等の酸と酸
付加塩を形成することができる。５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストの塩はしたが
って本発明の一態様をなす。適当には、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は塩酸
塩として用いられる。 ５−ＨＴ_６アンタゴニスト活性を示す化合物は、立体異性形態において存在す
ることができるものもある。本発明はこれらの化合物のすべての幾何および光学
異性体ならびにラセミ体を含むその混合物を包含すると理解される。互変異性体
も本発明の一態様をなす。

【００１４】 本発明はさらに、ＡＤＨＤおよび他の関連する障害を治療する方法であって、
それを必要とする宿主に有効量の５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストまたはその医
薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法を提供する。 治療において用いられる場合、５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストは通常標準的
医薬組成物に処方される。このような組成物は標準的方法を用いて調製すること
ができる。

【００１５】 本発明の医薬組成物は、適当には外界温度、大気圧で混合することにより調製
でき、通常、経口、非経口または経直腸投与で適用され、したがって錠剤、カプ
セル、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、復元可能な散剤、注射可能また
は注入可能な溶液または懸濁液あるいは坐剤の形態にすることができる。経口投
与可能な組成物が一般に好ましい。 経口投与される錠剤およびカプセルは単位剤型にすることができ、通常の賦形
剤、例えば結合剤、フィラー、打錠滑剤、崩壊剤、および許容される湿潤剤を含
むことができる。錠剤は標準的調剤慣例において周知の方法に従ってコートする
ことができる。

【００１６】 経口液体製剤は、例えば水性または油性懸濁液、溶液、乳液、シロップまたは
エリキシルの形態であるか、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元
される乾燥製品の形態であってもよい。このような液体製剤は、通常の添加剤、
例えば懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）、保存剤、
および所望により通常のフレーバーまたは着色剤を含むことができる。

【００１７】 非経口投与の場合、流動性単位剤型は、本発明の化合物またはその医薬上許容
される塩および滅菌ビヒクルを用いて調製される。化合物は、用いられるビヒク
ルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁できるかまたは溶解できるかのいずれ
かである。溶液の調製においては、化合物は注射用に溶解し、濾過滅菌した後に
適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封することができる。有利には、
局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤などのアジュバントをビヒクル中に溶解させる
。安定性を向上させるために、組成物をバイアル中に充填した後に凍結させ、水
を真空下で除去することができる。非経口懸濁液は、化合物をビヒクル中に溶解
させるかわりに懸濁させ、滅菌を濾過により行うことができない以外は実質的に
同様にして調製される。化合物は滅菌ビヒクル中に懸濁する前に酸化エチレンに
暴露することにより滅菌することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤
を組成物中に組み入れて、化合物の均一な分散を促進する。

【００１８】 組成物は、投与方法に応じて０．１重量％ないし９９重量％、好ましくは１０
重量％ないし６０重量％の活性物質を含むことができる。前記障害の治療におい
て用いられる化合物の用量は、障害の重さ、患者の体重、および他の同様の要因
によって通常通り変わる。しかしながら、一般的な適当な単位用量は、０．０５
ないし１０００ｍｇ、より適当には１．０ないし２００ｍｇであり、このような
単位用量を１日に１回以上、例えば１日に２回または３回投与することができる
。このような療法は数週間または数ヶ月におよぶ。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/20 Ａ６１Ｐ 25/20 43/00 １０５ 43/00 １０５ １１１ １１１ Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｃ０７Ｄ 295/08 Ａ 333/62 333/62 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 チャールズ・アラン・リービル イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 キャロル・ルートレッジ イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ Ｆターム(参考） 4C084 AA17 NA14 ZA032 ZA052 ZA222 ZC421 4C086 AA01 BC50 GA04 GA07 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA03 ZA05 ZA22 ZC42

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ＡＤＨＤの治療において用いられる医薬の製造における５−
   ＨＴ_６受容体アンタゴニスト活性を有する化合物の使用。
2. 【請求項２】 ５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストが式（Ａ）： 【化１】 ［式中： Ｐはフェニル、ナフチル、二環式複素環または５ないし７員複素環（それぞれ
   、酸素、窒素または硫黄から選択される１ないし４個の複素原子を含有する）で
   あり； Ａは単結合、Ｃ_１−６アルキレンまたはＣ_１−６アルケニレン基であり； Ｒ^１はハロゲン、１またはそれ以上のハロゲン原子により置換されていてもよ
   いＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ＯＣＦ_３ 、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、
   Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルカノイル、ニトロ、アミ
   ノ、Ｃ_１−６アルキルアミノまたはジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、シアノである
   か、またはＲ^１はフェニル、ナフチル、二環式複素環であるかまたは５ないし７
   員複素環（それぞれが酸素、窒素または硫黄から選択される１ないし４個の複素
   原子を含有する）であり； ｎは０、１、２、３、４、５または６であり； Ｒ^２は水素、Ｃ_１−６アルキルまたはアリールＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^３はＲ^５基であるかまたはＲ^５基と一緒になって（ＣＨ_２）_２Ｏまたは（Ｃ
   Ｈ_２）_３Ｏを形成するか、あるいはＲ^３はＲ^２と結合して（ＣＨ_２）_２または（
   ＣＨ_２）_３を形成し； Ｒ^４は−Ｘ（ＣＨ_２）_ｐ−Ｒ^６（ここで、Ｘは単結合、ＣＨ_２、Ｏ、ＮＨまた
   はＮ−Ｃ_１−６アルキルであり、ｐは０ないし６であり、Ｒ^６は置換されていて
   もよい、窒素、硫黄または酸素から選択される１ないし３個の複素原子を含む５
   ないし７員複素環であるか、またはＲ^６はＮＲ^７Ｒ^８（ここで、Ｒ^７およびＲ^８ は独立して水素、Ｃ_１−６アルキルまたはアリールＣ_１−６アルキルである）で
   ある）であり； Ｒ^５は水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_{１− ６} アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６ アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルカノイル、
   ニトロ、トリフルオロメチル、シアノまたはアリールを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の使用。
3. 【請求項３】 ５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストが式（Ｉ）： 【化２】 の化合物、すなわち、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ス
   ルホン酸（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルフェニル）アミドまたはそ
   の医薬上許容される塩である、請求項１または２記載の使用。
4. 【請求項４】 ５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストが式（Ｂ）： 【化３】 ［式中： Ｐはフェニル、ナフチル、アントラセニル、二環式複素環、三環式芳香族環で
   あるかまたは５ないし７員複素環（それぞれ、酸素、窒素または硫黄から選択さ
   れる１ないし４個の複素原子を含有する）であり； Ａは単結合、Ｃ_１−６アルキレンまたはＣ_１−６アルケニレン基であり； ＢはＳＯ_２であり； Ｒ^１はハロゲン、1またはそれ以上のフッ素原子により置換されていてもよい
   Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６ア
   ルキニル、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルコキシ、ＯＣＦ_３、ヒドロキシ
   、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アル
   コキシＣ_１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ＮＲ^１０Ｒ^１１（ここで、Ｒ^１０ およびＲ^１１は独立して水素、Ｃ_１−６アルキルまたは置換されていてもよいフ
   ェニルである）、ＳＲ^１１（ここで、Ｒ^１１は前記定義の通りである）であるか
   またはＲ^１は置換されていてもよいフェニル、ナフチル、二環式複素環であるか
   または５ないし７員複素環（それぞれ、酸素、窒素または硫黄から選択される１
   ないし４個の複素原子を含有する）であるか、またはＲ^１は第二のＲ^１置換基と
   一緒になって、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ _２ −または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−を形成し； ｎは０、１、２、３、４、５または６であり； Ｒ^２は水素、Ｃ_１−６アルキル、アリールＣ_１−６アルキルであるかまたはＰ
   基と一緒になって１またはそれ以上のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよ
   い５ないし８員環を形成し； Ｒ^３は水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_{１− ６} アルカノイル、１またはそれ以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_{１− ６} アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６ アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメ
   チル、シアノまたはアリールであるかまたはＲ^５基と一緒になって１またはそれ
   以上のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい（ＣＨ_２）_２Ｏまたは（ＣＨ _２ ）_３Ｏを形成し； Ｒ^４は−Ｘ（ＣＨ_２）_ｐ−Ｒ^６（ここで、Ｘは単結合、ＣＨ_２、Ｏ、ＮＨまた
   はＮ−アルキルであり、ｐは０ないし６であり、Ｒ^６は置換されていてもよい、
   窒素、硫黄または酸素から選択される１ないし３個の複素原子を含む４ないし７
   員複素環であるか、またはＲ^６はＮＲ^７Ｒ^８（ここで、Ｒ^７およびＲ^８は独立し
   て水素、Ｃ_１−６アルキルまたはアリールＣ_１−６アルキルである）である）で
   あり； Ｒ^５はＲ^３基であるかまたはＲ^３と一緒になって、１またはそれ以上のＣ_{１− ６} アルキル基で置換されていてもよい（ＣＨ_２）_２Ｏまたは（ＣＨ_２）_３Ｏ基を
   形成する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１記
   載の使用。
5. 【請求項５】 ５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストが式（ＩＩ）： 【化４】 の化合物、すなわち、Ｎ−（２，５−ジブロモ−３−フルオロフェニル）−４−
   メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホンアミドまたはその医薬上
   許容される塩である、請求項１および４記載の使用。
6. 【請求項６】 請求項２ないし５のいずれか１つに記載の化合物と医薬上許
   容される担体とを含むＡＤＨＤの治療において用いられる医薬組成物。