JP3238153B2 - 認知障害を治療するためのピペラジン誘導体の使用 - Google Patents
認知障害を治療するためのピペラジン誘導体の使用Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、認知障害の治療におけるある種のピペラジ
ン誘導体の使用に関する。
ン誘導体の使用に関する。
これらのピペラジン誘導体は、一般式： で示されるもの、および、それらの医薬上許容される酸
付加塩である。
付加塩である。
式（Ｉ）において、 Ｒは水素または低級アルキル、 R1はアリールまたは窒素含有ヘテロアリール基、 Ｘは式： −（CH2）nCR2R3.CONR4R5 （II a） または −Ａ−NR6COR7 （II b） ［式中、ｎは整数１または２の一方、 R2は水素または低級アルキル、 R3はアリール基またはアリール（低級）アルキル基、 R4は水素または低級アルキル、 R5は水素、炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子
数３〜12のシクロアルキル、またはシクロアルキル（低
級）アルキル、 あるいは、R4およびR5は、それらが結合する窒素原子
と共に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサ
ヒドロアゼピノ、モルホリノまたはピペラジノ環を表
し、これらの環は、所望により、低級アルキル、アリー
ルまたはアリール（低級）アルキルで置換されていても
よく、 Ａは、所望により、１個またはそれ以上の低級アルキ
ル基で置換されていてもよい炭素原子数２〜４のアルキ
レン鎖、 R6は単環式または二環式のヘテロアリール基、 R7は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロア
ルケニル、シクロアルキル（低級）アルキル、アリー
ル、アリール（低級）アルキル、ヘテロアリール、ヘテ
ロアリール（低級）アルキル、式：−NR8R9［式中、R8
は水素、低級アルキル、アリールまたはアリール（低
級）アルキル、R9は水素、低級アルキル、−CO（低級）
アルキル、アリール、−COアリール、アリール（低級）
アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル（低
級）アルキル、あるいは、R8およびR9は、それらがいず
れも結合する窒素原子と共に、飽和ヘテロ環（さらなる
ヘテロ原子を含有していてもよい）を表す］で示される
基、あるいは、式：−OR10［式中、R10は低級アルキ
ル、シクロアルキル、シクロアルキル（低級）アルキ
ル、アリール、アリール（低級）アルキル、ヘテロアリ
ールまたはヘテロアリール（低級）アルキル］で示され
る基である］で示される基である。
数３〜12のシクロアルキル、またはシクロアルキル（低
級）アルキル、 あるいは、R4およびR5は、それらが結合する窒素原子
と共に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサ
ヒドロアゼピノ、モルホリノまたはピペラジノ環を表
し、これらの環は、所望により、低級アルキル、アリー
ルまたはアリール（低級）アルキルで置換されていても
よく、 Ａは、所望により、１個またはそれ以上の低級アルキ
ル基で置換されていてもよい炭素原子数２〜４のアルキ
レン鎖、 R6は単環式または二環式のヘテロアリール基、 R7は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロア
ルケニル、シクロアルキル（低級）アルキル、アリー
ル、アリール（低級）アルキル、ヘテロアリール、ヘテ
ロアリール（低級）アルキル、式：−NR8R9［式中、R8
は水素、低級アルキル、アリールまたはアリール（低
級）アルキル、R9は水素、低級アルキル、−CO（低級）
アルキル、アリール、−COアリール、アリール（低級）
アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル（低
級）アルキル、あるいは、R8およびR9は、それらがいず
れも結合する窒素原子と共に、飽和ヘテロ環（さらなる
ヘテロ原子を含有していてもよい）を表す］で示される
基、あるいは、式：−OR10［式中、R10は低級アルキ
ル、シクロアルキル、シクロアルキル（低級）アルキ
ル、アリール、アリール（低級）アルキル、ヘテロアリ
ールまたはヘテロアリール（低級）アルキル］で示され
る基である］で示される基である。
式Ｉの好ましい化合物は、 ［式中、ｎ、R1、R2、R3,R4およびR5は上記と同意義］ で示されるもの、または、それらの医薬上許容される酸
付加塩である。
付加塩である。
ここで用いる「低級」なる用語は、言及する基が１〜
６個の炭素原子を含有することを意味する。好ましく
は、かかる基は１〜４個の炭素原子を含有する。「低級
アルキル」基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチルおよびイソ
ペンチルである。シクロアルキル基の例は、シクロペン
チル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。好
ましい例はシクロヘキシルである。シクロアルキル基に
は、二環式、三環式および四環式（例えば、アダマンチ
ル）の基が含まれる。好ましくは、シクロアルキル基は
３〜12個の炭素原子を含有する。
６個の炭素原子を含有することを意味する。好ましく
は、かかる基は１〜４個の炭素原子を含有する。「低級
アルキル」基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチルおよびイソ
ペンチルである。シクロアルキル基の例は、シクロペン
チル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。好
ましい例はシクロヘキシルである。シクロアルキル基に
は、二環式、三環式および四環式（例えば、アダマンチ
ル）の基が含まれる。好ましくは、シクロアルキル基は
３〜12個の炭素原子を含有する。
ここで用いる場合、「アリール」とは、６〜12個の炭
素原子を有する芳香族基（例えば、フェニルまたはナフ
チル）を意味するが、かかる基は、所望により、１個ま
たはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。好まし
い置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ（例えば、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、ハロゲ
ン、ハロ（低級）アルキル（例えば、トリフルオロメチ
ル）、ニトロ、ニトリル、アミド、（低級）アルコキシ
カルボニル、アミノ、（低級）アルキルアミノまたはジ
（低級）アルキルアミノなどの置換基である。芳香環上
の２個の置換基は、互いに結合して、別の環系を形成し
ていてもよい。
素原子を有する芳香族基（例えば、フェニルまたはナフ
チル）を意味するが、かかる基は、所望により、１個ま
たはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。好まし
い置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ（例えば、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、ハロゲ
ン、ハロ（低級）アルキル（例えば、トリフルオロメチ
ル）、ニトロ、ニトリル、アミド、（低級）アルコキシ
カルボニル、アミノ、（低級）アルキルアミノまたはジ
（低級）アルキルアミノなどの置換基である。芳香環上
の２個の置換基は、互いに結合して、別の環系を形成し
ていてもよい。
R1がアリール基である場合、オルト位に置換基を有す
るフェニル基が好ましい。R1の好ましい例は、ｏ−（低
級）アルコキシフェニル（例えば、ｏ−メトキシフェニ
ル）である。R1は、例えば、１−ナフチル基でもあり得
るが、かかる基は、所望により、２位または７位が、例
えば、（低級）アルコキシで置換されていてもよい。
るフェニル基が好ましい。R1の好ましい例は、ｏ−（低
級）アルコキシフェニル（例えば、ｏ−メトキシフェニ
ル）である。R1は、例えば、１−ナフチル基でもあり得
るが、かかる基は、所望により、２位または７位が、例
えば、（低級）アルコキシで置換されていてもよい。
アリール（低級）アルキルの好ましい例は、ベンジル
およびフェネチルであるが、かかるフェニル環は上記の
ような置換基で置換されていてもよい。
およびフェネチルであるが、かかるフェニル環は上記の
ような置換基で置換されていてもよい。
ここで用いる場合、「窒素含有ヘテロアリール基」
は、ヘテロ原子として１個またはそれ以上の窒素原子を
含有する芳香環（例えば、ピリジニル、ピリミジニルま
たはピラジニル）を意味するが、かかる基は、所望によ
り、１個またはそれ以上の低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、（低級）
アルキルアミノまたはジ（低級）アルキルアミノなどの
置換基で置換されていてもよい。好ましくは、ヘテロア
リール基は単環式である。
は、ヘテロ原子として１個またはそれ以上の窒素原子を
含有する芳香環（例えば、ピリジニル、ピリミジニルま
たはピラジニル）を意味するが、かかる基は、所望によ
り、１個またはそれ以上の低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、（低級）
アルキルアミノまたはジ（低級）アルキルアミノなどの
置換基で置換されていてもよい。好ましくは、ヘテロア
リール基は単環式である。
R6が二環式のヘテロアリール環である場合には、かか
る基の両方の環がヘテロ環原子を含んでいても、一方の
環だけがヘテロ原子を含んでいてもよい。後者の場合、
基R6は、ヘテロ原子を含有する環を介して、式（Ｉ）の
分子の残りの部分に結合している。
る基の両方の環がヘテロ環原子を含んでいても、一方の
環だけがヘテロ原子を含んでいてもよい。後者の場合、
基R6は、ヘテロ原子を含有する環を介して、式（Ｉ）の
分子の残りの部分に結合している。
ヘテロアリール基R6の例には、１個のヘテロ原子を含
有する単環式の基（例えば、所望により、置換されてい
てもよいピリジル（特に、２−ピリジル））、２個のヘ
テロ原子を含有する単環式の基（例えば、チアゾリル
（特に、２−チアゾリル））および１または２個のヘテ
ロ原子を含有する二環式の基（例えば、キノリニルまた
はイソキノリニル（特に、２−キノリニル））が含まれ
る。
有する単環式の基（例えば、所望により、置換されてい
てもよいピリジル（特に、２−ピリジル））、２個のヘ
テロ原子を含有する単環式の基（例えば、チアゾリル
（特に、２−チアゾリル））および１または２個のヘテ
ロ原子を含有する二環式の基（例えば、キノリニルまた
はイソキノリニル（特に、２−キノリニル））が含まれ
る。
式（Ｉ）のピペラジン誘導体およびそれらの製造方法
は、例えば、 GB 2230780A GB 2230781A GB 2248836A GB 2255337A に開示されている。
は、例えば、 GB 2230780A GB 2230781A GB 2248836A GB 2255337A に開示されている。
GB 2230780Aに開示されている化合物は、抗うつ薬お
よび／または抗不安薬として説明されている。GB 22307
81A、GB 2248836AおよびGB 2255337Aに開示されている
化合物は、不安症などのCNS疾患の治療に有用な５−HT
1A拮抗物質として、抗うつ薬、血圧降下薬として、なら
びに、睡眠／覚醒周期、摂食行動および／または性的機
能を調節する薬剤として、開示されている。
よび／または抗不安薬として説明されている。GB 22307
81A、GB 2248836AおよびGB 2255337Aに開示されている
化合物は、不安症などのCNS疾患の治療に有用な５−HT
1A拮抗物質として、抗うつ薬、血圧降下薬として、なら
びに、睡眠／覚醒周期、摂食行動および／または性的機
能を調節する薬剤として、開示されている。
式（Ｉ）の好ましい化合物は： Ｎ−tert−ブチル−３−［４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル］−２−フェニルプロパンア
ミドもしくはその（Ｓ）−エナンチオマー、 2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−１−［４−［１−［４
−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］］−２−フ
ェニル］ブタノイル−1H−アゼピン、 （−）−（Ｒ）−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−１−
［４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１
−イル］−２−フェニル］ブタノイル−1H−アゼピン、 Ｎ−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル］エチル］−Ｎ−（２−ピリジニル）シクロ
ヘキサンカルボキサミド、 および、それらの医薬上許容される酸付加塩である。
ル）ピペラジン−１−イル］−２−フェニルプロパンア
ミドもしくはその（Ｓ）−エナンチオマー、 2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−１−［４−［１−［４
−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］］−２−フ
ェニル］ブタノイル−1H−アゼピン、 （−）−（Ｒ）−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−１−
［４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１
−イル］−２−フェニル］ブタノイル−1H−アゼピン、 Ｎ−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル］エチル］−Ｎ−（２−ピリジニル）シクロ
ヘキサンカルボキサミド、 および、それらの医薬上許容される酸付加塩である。
本発明は、ある実施態様では、認知障害を治療する方
法を提供する。かかる方法は、それを必要とするヒト
に、上で定義される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上
許容される酸付加塩の有効量を投与することからなる。
第２の実施態様では、本発明は、上で定義される式
（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される酸付加塩
の、認知障害を治療するための医薬品の製造への使用を
提供する。
法を提供する。かかる方法は、それを必要とするヒト
に、上で定義される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上
許容される酸付加塩の有効量を投与することからなる。
第２の実施態様では、本発明は、上で定義される式
（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される酸付加塩
の、認知障害を治療するための医薬品の製造への使用を
提供する。
これらの化合物は、記憶障害や痴呆状態などの認知障
害の治療に有用である。かかる状態の例は、例えば、老
年痴呆（例えば、アルツハイマー病）、卒中や脳の外傷
によって引き起こされる脳の障害、ならびに、加齢と関
係した記憶障害に見られる。
害の治療に有用である。かかる状態の例は、例えば、老
年痴呆（例えば、アルツハイマー病）、卒中や脳の外傷
によって引き起こされる脳の障害、ならびに、加齢と関
係した記憶障害に見られる。
本明細書では、「治療」および「治療する」なる用語
は、上記化合物を投与して、障害を予防するだけでな
く、障害を治療したり、障害の症状を緩和することに関
する。
は、上記化合物を投与して、障害を予防するだけでな
く、障害を治療したり、障害の症状を緩和することに関
する。
認知障害を治療する上記化合物の効力は、２通りの方
法で調べることができる。第一に、正常な動物の学習や
記憶に対する化合物の影響を、化合物で処理した動物の
成績を賦形剤で処理した対照動物と比較することによっ
て調べる方法である。学習や記憶を向上させる化合物
は、成績を向上させると期待されるのに対し、学習や記
憶を妨害する化合物は学習や記憶の課題における成績を
降下させると予想される。第二に、特定の疾患モデルを
形成する試みでは、学習や記憶の障害を実験的に誘発
し、得られた認知障害を好転させる目的物質の能力を調
べることができる。例えば、認知障害を誘発し、中枢性
グルタミン酸作動性の神経伝達における障害（アルツハ
イマー病に見られる）のモデルを形成するには、グルタ
ミン酸レセプターの拮抗物質を動物に投与すればよく、
これら動物は、次いで、適当な行動法（例えば、放射状
分岐迷路）で試験される。この方法では、選択的な５−
HT1A拮抗物質の（−）−（Ｒ）−2,3,4,5,6,7−ヘキサ
ヒドロ−１−［４−［４−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジン−１−イル］−２−フェニル］ブタノイル−1H
−アゼピンがグルタミン酸レセプター拮抗物質のMK801
によって引き起こされる認知障害を好転させることが示
されている。動物は、報酬である餌の位置を確認するこ
とができる装置の各部分を学習し記憶することを要求さ
れる。MK−801を投与（0.1mg/kg i.p.）すると、これら
の動物が誤りを犯す回数は、賦形剤で前処理した対照と
比較して有為に増加した。0.3および3.0mg/kgs.c.の投
与量では、５−HT1A拮抗物質の（−）−（Ｒ）−2,3,4,
5,6,7−ヘキサヒドロ−１−［４−［４−（２−メトキ
シフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−フェニル］
ブタノイル−1H−アゼピンは、MK−801によって誘発さ
れた認識障害を有為に好転させた。
法で調べることができる。第一に、正常な動物の学習や
記憶に対する化合物の影響を、化合物で処理した動物の
成績を賦形剤で処理した対照動物と比較することによっ
て調べる方法である。学習や記憶を向上させる化合物
は、成績を向上させると期待されるのに対し、学習や記
憶を妨害する化合物は学習や記憶の課題における成績を
降下させると予想される。第二に、特定の疾患モデルを
形成する試みでは、学習や記憶の障害を実験的に誘発
し、得られた認知障害を好転させる目的物質の能力を調
べることができる。例えば、認知障害を誘発し、中枢性
グルタミン酸作動性の神経伝達における障害（アルツハ
イマー病に見られる）のモデルを形成するには、グルタ
ミン酸レセプターの拮抗物質を動物に投与すればよく、
これら動物は、次いで、適当な行動法（例えば、放射状
分岐迷路）で試験される。この方法では、選択的な５−
HT1A拮抗物質の（−）−（Ｒ）−2,3,4,5,6,7−ヘキサ
ヒドロ−１−［４−［４−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジン−１−イル］−２−フェニル］ブタノイル−1H
−アゼピンがグルタミン酸レセプター拮抗物質のMK801
によって引き起こされる認知障害を好転させることが示
されている。動物は、報酬である餌の位置を確認するこ
とができる装置の各部分を学習し記憶することを要求さ
れる。MK−801を投与（0.1mg/kg i.p.）すると、これら
の動物が誤りを犯す回数は、賦形剤で前処理した対照と
比較して有為に増加した。0.3および3.0mg/kgs.c.の投
与量では、５−HT1A拮抗物質の（−）−（Ｒ）−2,3,4,
5,6,7−ヘキサヒドロ−１−［４−［４−（２−メトキ
シフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−フェニル］
ブタノイル−1H−アゼピンは、MK−801によって誘発さ
れた認識障害を有為に好転させた。
上記化合物は、それらの遊離塩基の形態で、あるい
は、酸付加塩として、認知障害を治療するのに用いれば
よい。
は、酸付加塩として、認知障害を治療するのに用いれば
よい。
酸付加塩の例は、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、
酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酢酸、ギ
酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュ
ウ酸およびコハク酸などの無機酸や有機酸から形成され
るものである。
酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酢酸、ギ
酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュ
ウ酸およびコハク酸などの無機酸や有機酸から形成され
るものである。
式Ｉの化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を
含有するので、これらの化合物は様々な立体異性体の形
態で存在することができる。これらの化合物は、例え
ば、ラセミ化合物または光学活性体として存在すること
ができる。
含有するので、これらの化合物は様々な立体異性体の形
態で存在することができる。これらの化合物は、例え
ば、ラセミ化合物または光学活性体として存在すること
ができる。
上記化合物は、医薬組成物の形態で、認知障害を治療
するのに用いればよい。かかる医薬組成物は、医薬上許
容される担体と組み合わせた式Ｉの化合物またはその医
薬上許容される酸付加塩を含有する。かかる医薬組成物
は、当該分野で公知のいかなる適当な担体を用いても製
造することができる。かかる組成物において、担体は、
一般的に、固体または液体、あるいは固体または液体の
混合物である。
するのに用いればよい。かかる医薬組成物は、医薬上許
容される担体と組み合わせた式Ｉの化合物またはその医
薬上許容される酸付加塩を含有する。かかる医薬組成物
は、当該分野で公知のいかなる適当な担体を用いても製
造することができる。かかる組成物において、担体は、
一般的に、固体または液体、あるいは固体または液体の
混合物である。
固形の組成物には、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤
（例えば、硬質および軟質ゼラチンカプセル）、坐剤お
よび膣坐剤が含まれる。固形担体は、例えば、香味剤、
滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、滑剤、圧縮助
剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる一種ま
たはそれ以上の物質であり得る；それはカプセル化材料
でもあり得る。散剤の場合、担体は細かく粉砕された固
体であり、やはり細かく粉砕された有効成分と混合され
ている。錠剤の場合、有効成分は、必要な圧縮性を有す
る担体と適当な割合で混合され、所望の形状および寸法
に圧縮される。散剤および錠剤は、好ましくは99％ま
で、例えば0.03％〜99％、好ましくは１％〜80％の有効
成分を含有する。適当な固形担体には、例えば、リン酸
カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂
糖、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロ
ース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスお
よびイオン交換樹脂が含まれる。
（例えば、硬質および軟質ゼラチンカプセル）、坐剤お
よび膣坐剤が含まれる。固形担体は、例えば、香味剤、
滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、滑剤、圧縮助
剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる一種ま
たはそれ以上の物質であり得る；それはカプセル化材料
でもあり得る。散剤の場合、担体は細かく粉砕された固
体であり、やはり細かく粉砕された有効成分と混合され
ている。錠剤の場合、有効成分は、必要な圧縮性を有す
る担体と適当な割合で混合され、所望の形状および寸法
に圧縮される。散剤および錠剤は、好ましくは99％ま
で、例えば0.03％〜99％、好ましくは１％〜80％の有効
成分を含有する。適当な固形担体には、例えば、リン酸
カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂
糖、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロ
ース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスお
よびイオン交換樹脂が含まれる。
「組成物」なる用語は、カプセル化材料を担体として
有効成分を処方し、カプセル剤を与えることを含むこと
を意図している。ここで、有効成分は担体（場合によっ
ては、他の担体を用いてもよい）に取り囲まれており、
それゆえ、それと組み合わされている。同様に、カシェ
剤も含まれる。
有効成分を処方し、カプセル剤を与えることを含むこと
を意図している。ここで、有効成分は担体（場合によっ
ては、他の担体を用いてもよい）に取り囲まれており、
それゆえ、それと組み合わされている。同様に、カシェ
剤も含まれる。
液状組成物には、例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、シロ
ップ剤、エリキシル剤および加圧組成物が含まれる。有
効成分は、例えば、水、有機溶媒、両方の混合物または
医薬上許容される油脂などの医薬上許容される液状担体
に溶解または懸濁することができる。液状担体は、溶解
補助剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸
濁化剤、濃稠化剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤または
浸透圧調節剤などの他の適当な医薬用添加剤を含有する
ことができる。経口および非経口投与用の液状担体の適
当な例には、水（特に、上記の添加剤、例えば、セルロ
ース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナ
トリウム溶液を含有する）、アルコール、例えば、グリ
セリンおよびグリコール）およびそれらの誘導体、なら
びに、油（例えば、分別ヤシ油および落花生油）が含ま
れる。非経口投与の場合、オレイン酸エチルやミリスチ
ン酸イソプロピルなどの油状エステルを担体とすること
もできる。無菌の液状担体は、非経口投与用の無菌液状
組成物に用いられる。
ップ剤、エリキシル剤および加圧組成物が含まれる。有
効成分は、例えば、水、有機溶媒、両方の混合物または
医薬上許容される油脂などの医薬上許容される液状担体
に溶解または懸濁することができる。液状担体は、溶解
補助剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸
濁化剤、濃稠化剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤または
浸透圧調節剤などの他の適当な医薬用添加剤を含有する
ことができる。経口および非経口投与用の液状担体の適
当な例には、水（特に、上記の添加剤、例えば、セルロ
ース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナ
トリウム溶液を含有する）、アルコール、例えば、グリ
セリンおよびグリコール）およびそれらの誘導体、なら
びに、油（例えば、分別ヤシ油および落花生油）が含ま
れる。非経口投与の場合、オレイン酸エチルやミリスチ
ン酸イソプロピルなどの油状エステルを担体とすること
もできる。無菌の液状担体は、非経口投与用の無菌液状
組成物に用いられる。
無菌液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、例え
ば、筋肉内、腹腔内または皮下注射によって利用するこ
とができる。無菌液剤は静脈内投与することもできる。
上記化合物が経口的に活性である場合には、液状または
固形組成物の形態で経口的に投与することができる。
ば、筋肉内、腹腔内または皮下注射によって利用するこ
とができる。無菌液剤は静脈内投与することもできる。
上記化合物が経口的に活性である場合には、液状または
固形組成物の形態で経口的に投与することができる。
好ましくは、上記医薬組成物は、単位投与形態、例え
ば、錠剤またはカプセル剤である。このような形態で
は、かかる組成物は適当量の有効成分を含有する単位投
与量に細かく分割される；単位投与形態は、包装された
組成物、例えば、分包散剤、バイアル、アンプル、予め
充填した注射器または液体を入れた小袋などとすること
ができる。単位投与形態は、例えば、カプセル剤または
錠剤それ自体であるか、あるいは、かかる組成物を適当
数だけ包装形態にしたものであり得る。単位投与量の組
成物中における有効成分の量は様々に変更し得るもので
あるが、特別の必要性や有効成分の活性によって、0.5m
g以下〜750mg以上に調節すればよい。
ば、錠剤またはカプセル剤である。このような形態で
は、かかる組成物は適当量の有効成分を含有する単位投
与量に細かく分割される；単位投与形態は、包装された
組成物、例えば、分包散剤、バイアル、アンプル、予め
充填した注射器または液体を入れた小袋などとすること
ができる。単位投与形態は、例えば、カプセル剤または
錠剤それ自体であるか、あるいは、かかる組成物を適当
数だけ包装形態にしたものであり得る。単位投与量の組
成物中における有効成分の量は様々に変更し得るもので
あるが、特別の必要性や有効成分の活性によって、0.5m
g以下〜750mg以上に調節すればよい。
以下の実施例は本発明を説明するものである。
活性化合物、セルロース、およびコーンスターチの一
部をすべて混合し、10％コーンスターチ・パスタ剤に造
粒する。得られた顆粒をふるいにかけ、乾燥させ、残り
のコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムを配
合する。次いで、得られた顆粒を、１錠あたり有効成分
を１、５および10mg含有する錠剤に圧縮成形する。
部をすべて混合し、10％コーンスターチ・パスタ剤に造
粒する。得られた顆粒をふるいにかけ、乾燥させ、残り
のコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムを配
合する。次いで、得られた顆粒を、１錠あたり有効成分
を１、５および10mg含有する錠剤に圧縮成形する。
かかる製剤の製造は、これら成分を上記の割合で混合
し、得られた混合物の所要量を二つ割り型の硬質ゼラチ
ンカプセルに充填して、10または15mgの活性化合物を含
有するカプセルを得ることによって、行われる。
し、得られた混合物の所要量を二つ割り型の硬質ゼラチ
ンカプセルに充填して、10または15mgの活性化合物を含
有するカプセルを得ることによって、行われる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フレッチャー，アラン イギリス、バークシャー・エスエル１・ ３ジーダブリュー、スラフ、ファーンハ ム・ロード、グレース・コート２番 (72)発明者 ホワイト，アラン・チャップマン イギリス、サリー・ティーダブリュー 20・０エヌエス、エングルフィールド・ グリーン、バルケリー・クロース７番 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/495 C07D 241/04 C07D 295/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】一般式（Ｉ）： ［式中、Ｒは水素または低級アルキル、 R1はアリールまたは窒素含有ヘテロアリール基、 Ｘは式： −（CH2）nCR2R3.CONR4R5 （II a） または −Ａ−NR6COR7 （II b） ［式中、ｎは整数１または２の一方、 R2は水素または低級アルキル、 R3はアリール基またはアリール（低級）アルキル基、 R4は水素または低級アルキル、 R5は水素、炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数
３〜12のシクロアルキル、またはシクロアルキル（低
級）アルキル、 あるいは、R4およびR5は、それらが結合する窒素原子と
共に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサヒ
ドロアゼピノ、モルホリノまたはピペラジノ環を表し、
これらの環は、所望により、低級アルキル、アリールま
たはアリール（低級）アルキルで置換されていてもよ
く、 Ａは、所望により、１個またはそれ以上の低級アルキル
基で置換されていてもよい炭素原子数２〜４のアルキレ
ン鎖、 R6は単環式または二環式のヘテロアリール基、 R7は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアル
ケニル、シクロアルキル（低級）アルキル、アリール、
アリール（低級）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロア
リール（低級）アルキル、式：−NR8R9［式中、R8は水
素、低級アルキル、アリールまたはアリール（低級）ア
ルキル、R9は水素、低級アルキル、−CO（低級）アルキ
ル、アリール、−COアリール、アリール（低級）アルキ
ル、シクロアルキルまたはシクロアルキル（低級）アル
キル、あるいは、R8およびR9は、それらがいずれも結合
する窒素原子と共に、飽和ヘテロ環（さらなるヘテロ原
子を含有していてもよい）を表す］で示される基、ある
いは、式：−OR10［式中、R10は低級アルキル、シクロ
アルキル、シクロアルキル（低級）アルキル、アリー
ル、アリール（低級）アルキル、ヘテロアリールまたは
ヘテロアリール（低級）アルキル］で示される基であ
る］で示される基である］ で示されるピペラジン誘導体またはその医薬上許容され
る酸付加塩と医薬上許容される担体とからなる、認知障
害を治療するための医薬組成物。 - 【請求項２】一般式（Ｉ）で示される化合物が、式： ［式中、ｎ、Ｒ、R1、R2、R3、R4およびR5は請求項１と
同意義］ を有する請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項３】一般式（Ｉ）で示される化合物が、Ｎ−te
rt−ブチル−３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペ
ラジン−１−イル］−２−フェニルプロパンアミドもし
くはその（Ｓ）−エナンチオマー、 2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−１−［４−［１−［４−
（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］］−２−フェ
ニル］ブタノイル−1H−アゼピン、 （−）−（Ｒ）−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−１−
［４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１
−イル］−２−フェニル］ブタノイル−1H−アゼピン、
または、 Ｎ−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル］エチル］−Ｎ−（２−ピリジニル）シクロヘ
キサンカルボキサミドである請求項１記載の医薬組成
物。
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| GB929223153A GB9223153D0 (en) | 1992-11-05 | 1992-11-05 | Piperazine derivatives |
| PCT/GB1993/002197 WO1994009780A1 (en) | 1992-11-05 | 1993-10-25 | Use of piperazine derivatives for the treatment of cognitive disorders |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08502743A JPH08502743A (ja) | 1996-03-26 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51081394A Expired - Fee Related JP3238153B2 (ja) | 1992-11-05 | 1993-10-25 | 認知障害を治療するためのピペラジン誘導体の使用 |
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| CA (1) | CA2148593C (ja) |
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| DK (1) | DK0877612T3 (ja) |
| ES (1) | ES2149216T3 (ja) |
| GB (1) | GB9223153D0 (ja) |
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| LV (1) | LV12734B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US6271234B1 (en) * | 1997-08-01 | 2001-08-07 | Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | 1,4-disubstituted piperazines |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| GB8909209D0 (en) * | 1989-04-22 | 1989-06-07 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
| US4902687A (en) * | 1989-03-27 | 1990-02-20 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists |
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| KR0173310B1 (ko) * | 1989-04-22 | 1999-02-01 | 폴 에이 리쳐 | 피페라진 유도체 |
| EP0398413A1 (en) * | 1989-05-16 | 1990-11-22 | Duphar International Research B.V | "3,4-dehydropiperidine derivatives having psychotropic activity |
| ES2130135T3 (es) * | 1990-01-11 | 1999-07-01 | Upjohn Co | Nuevos compuestos heterociclicos de 6,7,8,9-tetrahidro-3h-benz(e)indol con actividad terapeutica sobre el sistema nervioso central. |
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