DE4039631A1 - Neuroprotektive kombination - Google Patents
Neuroprotektive kombinationInfo
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Description
Die Erfindung betrifft eine synergistische Kombination von 5-HT1A-rezeptoragoni
stischen Wirkstoffen mit 5-HT₂-rezeptorantagonistischen Wirkstoffen, ihre Her
stellung sowie ihre Verwendung in neuroprotektiven Arzneimitteln, insbesondere
zur Behandlung von Zuständen der cerebralen Ischämie.
Cerebrale Durchblutungsstörungen haben ein Absterben von Gehirnzellen zur Folge.
Diese neuronale Degeneration, die oft erst verzögert eintritt, führt zu
Funktionsausfällen im Gehirn mit neurologischen und/oder psychischen Symptomen
[Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1, 155-185 (1981)].
Die Ursachen für cerebrale Durchblutungsstörungen können durch Arteriosklerose
bedingte Gefäßverschlüsse, Hirnblutungen u. a. nach Gefäßriß bei Bluthochdruck,
aber auch Ischämien durch Blutdruckabfall oder Embolie sein.
Es ist bekannt, daß 5-HT1A-rezeptoragonistische Wirkstoffe sowohl bei einer
prophylaktischen, als auch bei einer nach der cerebralen Ischämie erfolgten
Behandlung die neuronale Degeneration und die in Folge auftretenden Funktions
ausfälle des Gehirns vermindern [DE-OS 35 43 794].
Es wurde gefunden, daß 5-HT1A-rezeptoragonistische Wirkstoffe überraschender
weise die neuroprotektive Wirkung von 5-HT2-rezeptorantagonistischen Wirkstof
fen in synergistischer Weise verstärken.
Unter 5-HT1A-rezeptoragonistischen Wirkstoffen (Komponente A) im Rahmen der
Erfindung werden serotonin-agonistische Wirkstoffe verstanden, die bei der
Bindung an 5-HT1A-Rezeptoren eine Bindungsstärke von kleiner als 10 000 nmol/l
aufweisen.
Bevorzugt sind solche Wirkstoffe, die bei einer Bindung an 5-HT1A-Rezeptoren eine
Bindungsstärke von kleiner als 1000 nmol/l, besonders bevorzugt von 0,1 bis
100 nmol/l, insbesondere kleiner 10 nmol/l, aufweisen.
Solche Wirkstoffe können im Adenylat-Cyclaseatest (EC₅₀-Wert) identifiziert
werden [J. Pharmacol. Exp. Ther. 238, 248-253 (1986)]. 5-HT1A-Liganden mit
agonistischer bzw. partiell agonistischer Wirkung inhibieren die Forsko
lin-stimulierte Adenylat-Cyclase. Wirkstoffe, die die Enzymaktivität vermindern,
haben eine Serotonin-agonistische bzw. partiell Serotonin-agonistische Wirkung.
Der genannte Adenylat-Cyclasetest kann beispielsweise wie folgt durchgeführt
werden.
Rattenhippocampus-Membranen werden unter geeigneten Bedingungen mit α-32P-
ATP und Forskolin in Ab- und Anwesenheit von erfindungsgemäßen Verbindungen
inkubiert. Nach Abstoppen der Reaktion wird das radioaktiv markierte cycloAMP
isoliert und quantitativ bestimmt. Daraus wird die Enzymaktivität berechnet.
Die Bindungsstärke (Inhibitionskonstante bzw. Ki-Wert) ist ein Maß für die
Wechselwirkungen zwischen einem Wirkstoff und den 5-HT1A-Rezeptoren [Mole
cular Pharmacology 16, 687-699 (1979); J. Neurochem. 36, 220-226 (1981)].
Die Bindungsstärke kann beispielsweise wie folgt bestimmt werden:
Kalbshippocampus-Membranen werden mit ³H-Serotonin in An- und Abwesenheit
von zu untersuchenden Substanzen inkubiert. Die Reaktion wird durch Filtration
gestoppt und die auf den Filtern verbleibende Radioaktivität gemessen. Aus den
erhaltenen Verdrängungskurven werden IC₅₀-Werte bzw. Inhibitionskonstanten Ki
berechnet.
Bevorzugte Wirkstoffe mit Serotonin-agonistischer Wirkung, die bei der Bindung
von 5-HT1A-Rezeptoren eine Bindungsstärke (Ki-Wert) von kleiner als
10 000 nmol/l aufweisen, werden z. B. beschrieben in SCRIP's Serotonin Report,
PJB-Publications (1988) und bei J. Fozard, Trends in Pharmacological Sciences 8,
501 (1987).
Hierzu gehören beispielsweise Verbindungen aus den Substanzklassen der
Aryl- und Hetaryl-piperazine (bekannt auch u. a. aus DE-A 2 20 873; DE-A 33 21 969; EP-A 82 402; DE-A 35 29 872; DE-A 32 48 160),
Aminotetrahydrobenzindole (DE-A 33 46 573; EP-A 1 53 083; EP-A 1 62 695),
Indolamine (u. a. Fozard, Trends in Pharmacological Science 8, 501 (1987); Scrip's Serotonin-Report, PJB-Publications (1988); EP-A 2 36 930, DE-A 31 31 728; DE-A 29 40 687; DE-A 33 20 521),
Aminoalkyl-benzodioxane (u. a. Fozard, Trends in Pharmacological Science 8, 501 (1987); Scrip's Serotonin Report, PJB-Publications (1988); EP-A 2 36 930; EP-A 1 70 213),
Amino-tetraline (u. a. Fozard, Trends in Pharmacological Science 8, 501 (1987); Scrip's Serotonin-Report, PJB-Publications (1988); EP-A 41 488; EP-A 2 36 930),
Amino-chromane und -thiopyrane (DE-A 34 30 284),
Tetrahydropyridine (z. B. aus Fozard, Trends in Pharmacological Science 8, 501 (1987); Scrip's Serotonin-Report, PJB-Publications (1988); EP-A 3 199).
Aryl- und Hetaryl-piperazine (bekannt auch u. a. aus DE-A 2 20 873; DE-A 33 21 969; EP-A 82 402; DE-A 35 29 872; DE-A 32 48 160),
Aminotetrahydrobenzindole (DE-A 33 46 573; EP-A 1 53 083; EP-A 1 62 695),
Indolamine (u. a. Fozard, Trends in Pharmacological Science 8, 501 (1987); Scrip's Serotonin-Report, PJB-Publications (1988); EP-A 2 36 930, DE-A 31 31 728; DE-A 29 40 687; DE-A 33 20 521),
Aminoalkyl-benzodioxane (u. a. Fozard, Trends in Pharmacological Science 8, 501 (1987); Scrip's Serotonin Report, PJB-Publications (1988); EP-A 2 36 930; EP-A 1 70 213),
Amino-tetraline (u. a. Fozard, Trends in Pharmacological Science 8, 501 (1987); Scrip's Serotonin-Report, PJB-Publications (1988); EP-A 41 488; EP-A 2 36 930),
Amino-chromane und -thiopyrane (DE-A 34 30 284),
Tetrahydropyridine (z. B. aus Fozard, Trends in Pharmacological Science 8, 501 (1987); Scrip's Serotonin-Report, PJB-Publications (1988); EP-A 3 199).
Aus der Gruppe der Aryl- und Hetaryl-piperazino sind die 2-Pyrimidinyl-1-piper
azin-Derivate der Formel (I)
bzw. die Aryl-1-piperazin-derivate der Formel (II)
in der
n für eine der Zahlen 2, 3 oder 4 steht,
R für einen der Reste
n für eine der Zahlen 2, 3 oder 4 steht,
R für einen der Reste
steht,
worin
R¹ für Wasserstoff, C₁-C₄-Alkoxy oder Halogen steht, und
R², R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl bedeuten oder
R², R³ gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Piperidinrings einen Cyclopentyl- oder -hexylring bilden,
und deren Salze bevorzugt.
worin
R¹ für Wasserstoff, C₁-C₄-Alkoxy oder Halogen steht, und
R², R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl bedeuten oder
R², R³ gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Piperidinrings einen Cyclopentyl- oder -hexylring bilden,
und deren Salze bevorzugt.
Außerdem seien noch (+)-N-[2-[4-[2,3-Dihydro-2-(hydroxymethyl)-1,4-benzo
dioxin-5-yl]-1-piperazinyl]ethyl]-4-fluorobenzamidhydrochlorid (INN: Flesinox
anhydrochlorid) und 6-[[3-[4-[o-Methoxyphenyl]-1-piperazinyl]propyl]amino]-1,3-dimethyle-nacil (INN:
Urapidil) genannt.
Besonders bevorzugt seien die folgenden Wirkstoffe genannt:
8-[4-N-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-8-azaspiro[4,5]-deca-n-7,9-dion hydrochlorid (nach INN: Buspiron),
4,4-Dimethyl-1-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-2,6-piper-idindionhydro chlorid (nach INN: Gepiron),
2-(4-(4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-1,2-benzoisothiazol-3--(2H)-on- 1,1-dioxidhydrochlorid (nach INN: Ipsapiron).
8-[4-N-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-8-azaspiro[4,5]-deca-n-7,9-dion hydrochlorid (nach INN: Buspiron),
4,4-Dimethyl-1-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-2,6-piper-idindionhydro chlorid (nach INN: Gepiron),
2-(4-(4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-1,2-benzoisothiazol-3--(2H)-on- 1,1-dioxidhydrochlorid (nach INN: Ipsapiron).
Insbesondere bevorzugt ist Ipsapiron.
Die Piperazinderivate sind an sich bekannt [DE 20 57 845/US 37 17 634, DE
33 21 969; DE 32 48 160/US 44 23 049; Scrip-Report, PJB-Publications (1988)] und
können nach den dort angegebenen Verfahren hergestellt werden.
Aus der Gruppe der Tetrahyrobenzindiole sind die 1,3,4,5-Tetrahydrobenz-
[c,d]indole der Formel
in welcher
X für H, OCH₃, OH, SCH₃, Halogen, CN oder CONH₂ steht,
R⁴ für Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl steht, und
R⁵ die für R⁴ angegebene Bedeutung hat oder für eine Gruppe -Y-Z steht,
wobei
Y eine geradkettige Alkylenkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und
Z Amino, C₁-C₄-Alkoxy, Sulfonamido, Carbonamido oder den 1,6-Di oxido-3-oxo-2H-, 1,2-benzisothiazol-2-yl- oder 4,4-Dimethyl-2,6-di oxo-piperidin-1-yl-Rest bedeutet,
und deren Salze bevorzugt.
X für H, OCH₃, OH, SCH₃, Halogen, CN oder CONH₂ steht,
R⁴ für Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl steht, und
R⁵ die für R⁴ angegebene Bedeutung hat oder für eine Gruppe -Y-Z steht,
wobei
Y eine geradkettige Alkylenkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und
Z Amino, C₁-C₄-Alkoxy, Sulfonamido, Carbonamido oder den 1,6-Di oxido-3-oxo-2H-, 1,2-benzisothiazol-2-yl- oder 4,4-Dimethyl-2,6-di oxo-piperidin-1-yl-Rest bedeutet,
und deren Salze bevorzugt.
Besonders bevorzugt genannt seien 4-(N,N-Dipropyl)amino-6-methoxy-1,3,4,5-
tetrahydrobenz-[c,d]indol, 4-[4-(N-1,2-Benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxido)]butyl
amino-6-methoxy-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol.
Insbesondere bevorzugt wird hiervon 4-(N,N-Dipropyl)-amino-6-methoxy-1,3,4,5-
tetrahydrobenz[c,d]indol.
Die Tetrahydrobenzindol-Derivate sind an sich bekannt (DE-A 33 46 573; EP-A
1 53 083; EP-A 1 62 685) und können nach den dort angegebenen Verfahren
hergestellt werden.
Aus der Gruppe der Indolamine sind die Tryptamin-Derivate der Formel
wobei
m für 1 und
R⁸ für CONR²R³ oder SO₂NR²R³ steht, wobei R², R³ oben angegebene Bedeutung haben, und
R⁶, R⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Niederalkyl (C₁ bis etwa C₆) bedeuten, oder
m für die Zahl 0,
R⁸ für CONR²R³ steht, wobei R², R³ die oben angegebene Bedeutung haben und
R⁶, R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben, oder
m für die Zahl 0,
R⁸ für H, OH, OCH₃ steht,
R⁶ Wasserstoff oder Methyl bedeutet und
R⁷ für den Rest
m für 1 und
R⁸ für CONR²R³ oder SO₂NR²R³ steht, wobei R², R³ oben angegebene Bedeutung haben, und
R⁶, R⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Niederalkyl (C₁ bis etwa C₆) bedeuten, oder
m für die Zahl 0,
R⁸ für CONR²R³ steht, wobei R², R³ die oben angegebene Bedeutung haben und
R⁶, R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben, oder
m für die Zahl 0,
R⁸ für H, OH, OCH₃ steht,
R⁶ Wasserstoff oder Methyl bedeutet und
R⁷ für den Rest
steht,
wobei p für die Werte 2, 3, 4 oder 5 steht,
und/oder deren Salze bevorzugt.
wobei p für die Werte 2, 3, 4 oder 5 steht,
und/oder deren Salze bevorzugt.
Besonders bevorzugt seien die folgenden Wirkstoffe genannt:
5-Carboxaminotryptamin, N,N-Dipropyl-5-carboxamidotryptamin, 3-(2-Amino
ethyl)-1H-indol-5-(N-methyl)acetamid (AH-25 086), 3-(2-Dimethylaminoethyl)-
1H-indol-5-(N-methyl)methansulfonamid (GR 43 175), 3-(2-[4-[2-(1,2-Benzisothia
zol-3(2H)-on-1,1-dioxido)]butyl]amino)ethyl-5-methoxy-1H-indol.
Insbesondere bevorzugt wird hiervon N,N-Dipropyl-5-carboxyamidotryptamin und
3-(2-Dimethylaminoethyl)-1H-indol-5-(N-methyl)methansulfonamid.
Die Tryptamin-Derivate sind an sich bekannt (Fozard, Trends in Pharmacological
Sciences 8, 501 (1987); Scrip's Serotonin-Report, PJB-Publications (1988); EP-A
2 36 930; DE-A 31 31 728; DE-A 29 40 687, DE-A 33 20 521) und können nach den
dort angegebenen Verfahren hergestellt werden.
Aus der Gruppe der Aminoalkyl-benzodioxane sind die 2-Aminomethyl-Derivate
der Formel
wobei
A, B für Wasserstoff oder gemeinsam für -CH=CH-CH=CH- stehen und einen Ring bilden,
R⁹ Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R¹⁰ für
A, B für Wasserstoff oder gemeinsam für -CH=CH-CH=CH- stehen und einen Ring bilden,
R⁹ Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R¹⁰ für
wobei
n für die Zahlen 2, 3 oder 4 steht, oder
-NR⁹R¹⁰ für [1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on]-8-yl steht
und/oder deren Salze bevorzugt.
n für die Zahlen 2, 3 oder 4 steht, oder
-NR⁹R¹⁰ für [1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on]-8-yl steht
und/oder deren Salze bevorzugt.
Besonders bevorzugt seien die folgenden Wirkstoffe genannt:
8-(1,4-Benzodioxan-2-yl-methyl)-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan--4-on (nach
INN: Spiroxatrin), 8-[4-(1,4-benzodioxan-2-ylmethylamino)butyl]-8-azaspiro[4,5]-
decan-7,9-dion (MDL 72832), 2-[4-(1,4-benzodioxan-2-ylmethylamino)butyl]-1,2-
benzisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid.
Insbesondere bevorzugt wird hiervon 2-[H-(1,4-Benzodioxan-2-ylmethylamino)-
butyl]-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid.
Die Aminomethyl-benzodioxan-Derivate sind an sich bekannt (EP-A 2 36 930;
Fozard, Trends in Pharmacological Sciences 8, 501 (1987); Scrip's Serotonin-
Report, PJB-Publications (1988); EP 1 70 213) und können nach den dort angege
benen Verfahren hergestellt werden.
Aus der Gruppe der Amino-tetraline sind die 2-Amino-Derivate der Formel
in welcher
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben und
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben und
- a) R¹¹ für OH, OCH₃, NH₂, OCOR₁, NHCOR₁ oder NHSO₂CH₃ steht, wobei R₁ oben angegebene Bedeutung hat falls R⁵=Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist, oder
- b) R¹¹ für OH, OCH₃ steht, falls R⁵ die oben angegebene Bedeutung von -Y-Z besitzt, oder
- c) R¹¹ für -Y-Z oder -O-Y-Z steht, wobei -Y-Z die oben angegebene Bedeutung hat, falls R⁵ für C₁-C₄-Alkyl steht,
und deren Salze bevorzugt.
Besonders bevorzugt seien die folgenden Wirkstoffe genannt:
2-(N,N-Dipropylamino)-8-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 2-{4-[2-(1,2-benz
isothiazol-3(2H)on-1-dioxido)]butyl}amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphtha
lin.
Insbesondere bevorzugt wird hiervon 2-(N,N-Dipropylamino)-8-hydroxy-1,2,3,4-
tetrahydronaphthalin.
Die Aminotetralin-Derivate sind an sich bekannt (EP-A 41 488; EP-A 2 36 930;
Arvidsson et al. J. Med. Chem. 30, 2105, 1987) und können nach den dort
beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Aus der Gruppe der Amino-chromane und -thiopyrane sind die 3-Aminochroman-
und -thiopyran-Derivate der Formel
wobei
W für Sauerstoff oder Schwefel steht,
R¹³, R¹⁴ die für R⁴, R⁵ angegebene Bedeutung haben oder für Phenyl stehen,
R¹² für Wasserstoff, Hydroxy oder C₁-C₄-Alkoxy steht
und/oder deren Salze bevorzugt.
W für Sauerstoff oder Schwefel steht,
R¹³, R¹⁴ die für R⁴, R⁵ angegebene Bedeutung haben oder für Phenyl stehen,
R¹² für Wasserstoff, Hydroxy oder C₁-C₄-Alkoxy steht
und/oder deren Salze bevorzugt.
Besonders bevorzugt seien die folgenden Wirkstoffe genannt:
3-N,N-Dipropylamino-5-hydroxy-thiochroman, 3-N,N-Dipropylamino-5-ethoxy-
thiochroman, 3-N,N-Dipropylamino-5-ethoxy-chroman.
Insbesondere bevorzugt wird hiervon 3-N,N-Dipropylamino-5-hydroxy-thio
chroman.
Die 3-Aminochroman- und -thiopyran-Derivate sind an sich bekannt (EP-A
2 22 996) und können nach den dort angegebenen Verfahren hergestellt werden.
Aus der Gruppe der Indolylalkylpiperidine sind die 1-[2-(3-Indolyl)ethyl-Derivate
der Formel
wobei
R¹⁵ für H, Halogen, Methyl, CN oder CONH₂ steht, und
R¹⁶, R¹⁷ gleich oder verschieden sind und für Methyl oder Ethyl stehen,
und/oder deren Salze bevorzugt.
R¹⁵ für H, Halogen, Methyl, CN oder CONH₂ steht, und
R¹⁶, R¹⁷ gleich oder verschieden sind und für Methyl oder Ethyl stehen,
und/oder deren Salze bevorzugt.
Besonders bevorzugt seien die folgenden Wirkstoffe genannt:
1-[2-(3-Indolyl)]-ethyl-2,6-dimethyl-piperidin,
1-{2-[3-(5-Carboxamido)indolyl]}ethyl-2,6-dimethyl-piperidin.
1-[2-(3-Indolyl)]-ethyl-2,6-dimethyl-piperidin,
1-{2-[3-(5-Carboxamido)indolyl]}ethyl-2,6-dimethyl-piperidin.
Insbesondere bevorzugt wird hiervon
1-{2-[3-(5-Carboxamido)indolyl]}ethyl-2,6-dimethyl-piperidin.
1-{2-[3-(5-Carboxamido)indolyl]}ethyl-2,6-dimethyl-piperidin.
Die 1-[2-(3-Indolyl)]ethyl-piperidin-Derivate sind an sich bekannt (DE-A
34 30 284) und können nach den dort beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Aus der Gruppe der Tetrahydropyridine sind die Indolyl-tetrahydropyridin-Derivate
der Formel
wobei
R¹⁸ für H, OCH₃, O-Ethyl, O-Propyl oder Halogen steht,
und/oder deren Salze bevorzugt.
R¹⁸ für H, OCH₃, O-Ethyl, O-Propyl oder Halogen steht,
und/oder deren Salze bevorzugt.
Besonders bevorzugt seien die folgenden Wirkstoffe genannt:
5-Methoxy-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol (RU 24 924),
5-Methoxy-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-5-yl)-1H-indol.
5-Methoxy-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol (RU 24 924),
5-Methoxy-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-5-yl)-1H-indol.
Insbesondere bevorzugt wird hiervon 5-Methoxy-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-
4-yl)-1H-indol.
Die Indolyl-tetrahydropyridin-Derivate sind an sich bekannt (EP-A 3 199; SCRIP's
Serotonin report, PJB-Publications (1988); Fozard, Trends in Pharmacological
Sciences 8, 501 (1987)) und können nach den dort beschriebenen Verfahren
hergestellt werden.
Unter 5-HT₂-rezeptorantagonistischen Wirkstoffen (Komponente B) im Rahmen der
Erfindung werden serotoninantagonistische Wirkstoffe verstanden, die bei der
Bindung an 5-HT₂-Rezeptoren eine Bindungsstärke von kleiner als 1000 nmol/l,
bevorzugt von 0,1 bis 100 nmol/l, insbesondere kleiner 10 nmol/l, aufweisen.
Solche Wirkstoffe können im Phosphoinositol-Umsatz-Test untersucht werden [J.
Pharmacol. Exp. Ther. 244, 1051-1056 (1988)]. 5-HT₂-Liganden mit antagonisti
scher Wirkung inhibieren den Serotonin-stimulierten Phosphoinositol-Umsatz. Der
gesamte Test kann beispielsweise wie folgt durchgeführt werden:
Cortex-Schnitte 8 Tage alter Ratten werden unter geeigneten Bedingungen mit
³H-myo-Inositol und Serotonin in An- und Abwesenheit von den zu untersuchenden
Verbindungen inkubiert. Nach Abstoppen der Reaktion werden die radioaktiv
markierten Inositolphosphate isoliert und quantitativ bestimmt.
Bevorzugte 5HT₂-antagonistische Wirkstoffe, die bei einer Bindung an 5-HT₂-Re
zeptoren eine Bindungsstärke von 1000 nmol/l aufweisen, sind beispielsweise
4-Fluorphenylderivate wie in Fortschritte der Arzneimittelforschung 30, 367-456
(1986) beschrieben.
Aus dieser Gruppe sind die 4-Fluorphenylverbindungen der allgemeinen Formel
worin
R für eine Gruppe der Formel
R für eine Gruppe der Formel
steht,
T für eine Gruppe der Formel
T für eine Gruppe der Formel
steht,
worin
D Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder Phenyl bedeutet und
q für eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 steht und deren Salze bevorzugt.
worin
D Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder Phenyl bedeutet und
q für eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 steht und deren Salze bevorzugt.
Besonders bevorzugt seien die folgenden Wirkstoffe genannt:
1-(4-Fluorphenyl)-4-(4-piperidino-4-carbamoylpiperidino)-1-butanon (INN: Pipam peron);
4-Phenyl-8-[3-(4-fluorbenzoyl)propyl]-1-oxo-2,4,8-triazaspiro[4,5]de-can (INN: Spiperon);
3-[2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-ethyl]-2,4[1H, 3H]-quinazolinedion (INN: Ketanserin)
Pirenperin (INN) sowie Ritanserin (INN).
1-(4-Fluorphenyl)-4-(4-piperidino-4-carbamoylpiperidino)-1-butanon (INN: Pipam peron);
4-Phenyl-8-[3-(4-fluorbenzoyl)propyl]-1-oxo-2,4,8-triazaspiro[4,5]de-can (INN: Spiperon);
3-[2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-ethyl]-2,4[1H, 3H]-quinazolinedion (INN: Ketanserin)
Pirenperin (INN) sowie Ritanserin (INN).
Insbesondere bevorzugt ist Ketanserin.
Die 4-Fluorphenyl-Derivate sind an sich bekannt [EP 13 612; BE 6 10 830; US
31 55 669; US 31 55 670; US 31 61 644; EP 37 265] und können nach den dort
beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Wie bereits beschrieben, verstärken die 5HT1A-rezeptoragonistischen Wirkstoffe
in synergistischer Weise die neuroprotektive Wirkung von 5-HT₂-rezeptorantagoni
stischen Wirkstoffen in der Weise, daß sogar bei Mengen, bei denen der 5-HT1A-
Agonist keine neuroprotektive Wirkung zeigt, durch Kombination mit einem
geeigneten 5-HT₂-Antagonisten, der ebenfalls keine oder nur geringe neuropro
tektive Wirkung hat, sowohl bei prophylaktischer als auch bei einer nach der
cerebralen Ischämie erfolgenden Behandlung die neuronale Degeneration und die in
Folge auftretenden Funktionsausfälle des Gehirns deutlich vermindert.
Bezogen auf einen Gewichtsteil des 5-HT1A-agonistischen Wirkstoffes (Kompo
nente A) können 0,01 bis 100 Gewichtsteile, bevorzugt 0,1 bis 10 Gewichtsteile des
5-HT₂-antagonistischen Wirkstoffes (Komponente B) eingesetzt werden.
Besonders gute neuroprotektive Wirkung haben Kombinationen Ipsapiron, Gepiron
und Buspiron als Komponente A mit Ketanserin als Komponente B.
Besonders gute neuroprotektive Wirkung hat die Kombination von Ipsapiron mit
Ketanserin, bevorzugt in einem Mengenverhältnis von 1 bis 10 Gewichtsteilen
Ketanserin zu 1 bis 5 Gewichtsteilen Ipsapiron. Sie ist deshalb ganz besonders
bevorzugt.
Die Kombination kann hergestellt werden, indem man die Einzelkomponenten in
diese auflösende inerte Lösungsmittel auflöst und gegebenenfalls nach Abdampfen des
Lösemittels die Kombination in üblicher Weise mit Hilfsstoffen vermischt. Als
inerte Lösemittel seien beispielhaft Alkohole wie Ethanol oder Polyethylenglykol
genannt. Die Komponenten können auch als Feststoff gemischt werden.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen, die
neben inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfs- und Trägerstoffen
die erfindungsgemäße Kombination enthalten, die aus der erfindungsgemäßen
Kombination bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Die Kombination soll in diesen Zubereitungen in einer Konzentration von 0,1 bis
99,5 Gew.-%, bevorzugt von 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden
sein.
Neben der Kombination können die pharmazeutischen Zubereitungen auch andere
pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können in üblicher Weise
nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise mit dem oder den
Hilfs- oder Trägerstoffen.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, die Kombination in
Gesamtmengen von etwa 0,01 bis etwa 100 mg/kg, bevorzugt in Gesamtmengen von
etwa 1 mg/kg bis 50 mg/kg, Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form
mehrerer Einzelgaben zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen.
Es kann aber gegebenenfalls vorteilhaft sein, von den genannten Mengen abzu
weichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und vom Körpergewicht des
behandelten Objekts, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament der
Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und Applikation, sowie
dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt.
Die Wirkungsweise der erfindungsgemäßen Kombination zu präventiven und
nachfolgenden Behandlung von cerebralen Ischämien lassen sich anhand des
Gerbil-Modells (Rennmäuse-Modell) der transienten globalen Vorderhirn-Ischämie
nachweisen.
Für die Auslösung einer transienten Vorderhirn-Ischämie wurden bei mongolischen
Wüstenrennmäusen (Gerbil) beide Halsschlagadern 5 Minuten lang unter Halothan
narkose (1%ig in Raumluft) abgeklemmt. Sieben Tage nach der Ischämie wurden
die Tiere transkardinal zwecks Paraffineinbettung der Gehirne perfundiert. Es wurden
7 µm dicke Frontalschnitte der Gehirne hergestellt. Aus 4 verschiedenen Ebenen
wurde jeweils ein Schnitt mikroskopisch mittels einer Camera-lucida-Projektion
ausgewertet. Die im CA1-Bereich überlebenden Pyramidenzellen wurden innerhalb
standardisierter Rahmen gezählt. Für jedes Tier wurden sämtliche Zahlen addiert.
Die Signifikanz der unterschiedlichen Durchschnittswerte wurde durch eine
Varianzanalyse nach Schaffe ermittelt. P 0,05 wurde als Signifikanzniveau
festgelegt.
15 Minuten vor Eintritt der Ischämie und zweimal täglich an den 3 folgenden Tagen
wurden Medikamente intraperitoneal in 300 µl 0,9%igem NaCl injiziert.
Ketanserin wurde in einer Dosis von 5 mg/kg verabreicht, die eine submaximale
Wirkung mit einem 52%igen Schutz der Pyramidenzellen (s. Zeichnung) hervorrief.
Durch Zusatz zunehmender Dosen Ipsapiron wurde die neuroprotektive Wirkung
von Ketanserin, selbst bei einer Dosis (1 mg/kg), bei der Ipsapiron unwirksam war
(*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001), weiterverbessert.
Diagramm 1: Ipsapiron [5-HT1A-Agonist]
Diagramm 2: Ketanserin [5-HT₂-Antagonist]
Diagramm 3: Ipsapiron + Ketanserin-Kombination
Diagramm 2: Ketanserin [5-HT₂-Antagonist]
Diagramm 3: Ipsapiron + Ketanserin-Kombination
Claims (11)
1. Kombinationspräparat, enthaltend mindestens einen Wirkstoff mit
Serotonin-agonistischer Wirkung, die bei der Bindung an 5-HT1A-Rezep
toren eine Bindungsstärke von kleiner als 10 000 nmol/l aufweisen
(Komponente A) sowie Wirkstoffe mit Serotonin-antagonistischer Wirkung,
die bei der Bindung an 5-HT₂-Rezeptoren eine Bindungsstärke von
kleiner als 1000 nmol/l aufweisen (Komponente B).
2. Kombinationspräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als
Komponente A
- 1) ein 2-Pyrimidinyl-1-piperazin-Derivat der Formel
oder Aryl-1-piperazin-Derivate der Formel
in der
n für eine der Zahlen 2, 3 oder 4 steht,
R für einen der Reste steht,
worin
R¹ für Wasserstoff, C₁-C₄-Alkoxy oder Halogen steht, und
R², R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl bedeuten oder
R², R³ gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Piperidinrings einen Cyclopentyl- oder -hexylring bilden, oder - 2) 1,3,4,5-Tetrahydrobenz[c,d]indole der Formel
in welcher
X für H, OCH₃, OH, SCH₃, Halogen, CN oder CONH₂ steht,
R⁴ für Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl steht, und
R⁵ die für R⁴ angegebene Bedeutung hat oder für eine Gruppe -Y-Z steht,
wobei
Y eine geradkettige Alkylenkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und
Z Amino, C₁-C₄-Alkoxy, Sulfonamido, Carbonamido oder den 1,6-Di oxido-3-oxo-2H-1,2-benzisothiazol-2-yl- oder 4,4-Dimethyl-2,6-di oxo-piperidin-1-yl-Rest bedeutet, oder - 3) ein Tryptamin-Derivat der Formel
wobei
m für 1 und
R⁸ für CONR²R³ oder SO₂NR²R³ steht, wobei R², R³ oben angegebene Bedeutung haben, und
R⁶, R⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Niederalkyl (C₁ bis etwa C₆) bedeuten, oder
m für die Zahl 0,
R⁸ für CONR²R³ steht, wobei R², R³ die oben angegebene Bedeutung haben und
R⁶, R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben, oder
m für die Zahl 0,
R⁸ für H, OH, OCH₃ steht,
R⁶ Wasserstoff oder Methyl bedeutet und
R⁷ für den Rest steht,
wobei p für die Werte 2, 3, 4 oder 5 steht, - 4) 2-Aminomethyl-Derivate der Formel
wobei
A, B für Wasserstoff oder gemeinsam für -CH=CH-CH=CH- stehen und einen Ring bilden,
R⁹ Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R¹⁰ für wobei
n für die Zahlen 2, 3 oder 4 steht, oder
-NR⁹R¹⁰ für [1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on]-8-yl steht
oder - 5) ein 2-Amino-Derivat der Formel
in welcher
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben und- a) R¹¹ für OH, OCH₃, NH₂, OCOR₁, NHCOR₁ oder NHSO₂CH₃ steht, wobei R₁ oben angegebene Bedeutung hat, falls R⁵=Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist, oder
- b) R¹¹ für OH, OCH₃ steht, falls R⁵ die oben angegebene Bedeutung von -Y-Z besitzt, oder
- c) R¹¹ für -Y-Z oder -O-Y-Z steht, wobei -Y-Z die oben angegebene Bedeutung hat, falls R⁵ für C₁-C₄-Alkyl steht, oder
- 6) ein 3-Aminochroman- und -thiopyran-Derivate der Formel
wobei
W für Sauerstoff oder Schwefel steht,
R¹³, R¹⁴ die für R⁴, R⁵ angegebene Bedeutung haben oder für Phenyl stehen,
R¹² für Wasserstoff, Hydroxy oder C₁-C₄-Alkoxy steht, oder - 7) ein 1-[2-(3-indolyl)]ethyl-Derivate der Formel
wobei
R¹⁵ für H, Halogen, Methyl, CN oder CONH₂ steht, und
R¹⁶, R¹⁷ gleich oder verschieden und für Methyl oder Ethyl stehen, oder - 8) Indolyl-tetrahydropyridin-Derivate der Formel
wobei
R₁₈ für H, OCH₃, O-Ethyl, O-Propyl oder Halogen steht,
und/oder deren Salze eingesetzt wird.
3. Kombinationspräparat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als
Komponente A folgende Wirkstoffe eingesetzt werden:
8-[4-N-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-8-azaspiro[4,5]-de can-7,9-dionhydrochlorid (nach INN: Buspiron),
4,4-Dimethyl-1-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-2,6-piper-i dindionhydrochlorid (nach INN: Gepiron),
2-(4-(4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-1,2-benzoisothiazol-3-- (2H)-on-1,1-dioxidhydrochlorid (nach INN: Ipsapiron),
(+)-N-[2-[4-[2,3-Dihydro-2-(hydroxymethyl)-1,4-benzodioxin-5-yl]-1-p-ipe razinyl]ethyl-4-fluorobenzamidhydrochlorid (INN: Flesinoxanhydrochlorid),
6-[[3-[4-[o-Methoxyphenyl]1-piperazinyl]propyl]amino]-1,3-Dimethylen-acin (INN: Urapidil),
5-Carboxaminotryptamin,
N,N-Dipropyl-5-carboxamidotryptamin, 3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-(N- methyl)acetamid (AH 25 086),
3-(2-Dimethylaminoethyl)-1H-indol-5-(N-methyl)methansulfonamido (GR 43 175),
3-(2-[4-[2-(1,2-Benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxido)butyl]amino)- ethyl-5-methoxy-1H-indol,
8-(1,4-Benzodioxan-2-yl-methyl)-1-methyl-1,3,8-triaspiro[4.5]decan-4--on (nach INN: Spiroxatrin),
8-[4-(1,4-Benzodioxan-2-yl-methylamino)butyl]-8-azaspiro[4.5]decan- 7,9-dion (MDL 72832),
2-[4-(1,4-Benzodioxan-2-yl-methylamino)butyl]-1,2-benzisothioazol- 3-(2H)-on-1,1-dioxid,
2-(N,N-Dipropylamino)-8-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
2-{4-[2-(1,2-Benzisothiazol-3(2H)on-1-dioxido)]butyl}amino-8-meth oxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
3-N,N-Dipropylamino-5-hydroxy-thiochroman,
3-N,N-Dipropylamino-5-ethoxy-thiochroman,
3-N,N-Dipropylamino-5-ethoxy-chroman,
1-[2-(3-Indolyl)]-ethyl-2,6-dimethyl-piperidin,
1-{2-[3-(5-Carboxamido)indolyl}ethyl-2,6-dimethyl-piperidin,
5-Methoxy-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol (RU 24 924) oder
4-(N,N-Dipropyl)amino-6-methoxy-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol oder
4-[4-(N-1,2-Benzisothiazol-3-(2H)on-1,1-dioxido)]butylamino-6-meth oxy-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-hydrochlorid eingesetzt wird.
8-[4-N-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-8-azaspiro[4,5]-de can-7,9-dionhydrochlorid (nach INN: Buspiron),
4,4-Dimethyl-1-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-2,6-piper-i dindionhydrochlorid (nach INN: Gepiron),
2-(4-(4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-1,2-benzoisothiazol-3-- (2H)-on-1,1-dioxidhydrochlorid (nach INN: Ipsapiron),
(+)-N-[2-[4-[2,3-Dihydro-2-(hydroxymethyl)-1,4-benzodioxin-5-yl]-1-p-ipe razinyl]ethyl-4-fluorobenzamidhydrochlorid (INN: Flesinoxanhydrochlorid),
6-[[3-[4-[o-Methoxyphenyl]1-piperazinyl]propyl]amino]-1,3-Dimethylen-acin (INN: Urapidil),
5-Carboxaminotryptamin,
N,N-Dipropyl-5-carboxamidotryptamin, 3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-(N- methyl)acetamid (AH 25 086),
3-(2-Dimethylaminoethyl)-1H-indol-5-(N-methyl)methansulfonamido (GR 43 175),
3-(2-[4-[2-(1,2-Benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxido)butyl]amino)- ethyl-5-methoxy-1H-indol,
8-(1,4-Benzodioxan-2-yl-methyl)-1-methyl-1,3,8-triaspiro[4.5]decan-4--on (nach INN: Spiroxatrin),
8-[4-(1,4-Benzodioxan-2-yl-methylamino)butyl]-8-azaspiro[4.5]decan- 7,9-dion (MDL 72832),
2-[4-(1,4-Benzodioxan-2-yl-methylamino)butyl]-1,2-benzisothioazol- 3-(2H)-on-1,1-dioxid,
2-(N,N-Dipropylamino)-8-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
2-{4-[2-(1,2-Benzisothiazol-3(2H)on-1-dioxido)]butyl}amino-8-meth oxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
3-N,N-Dipropylamino-5-hydroxy-thiochroman,
3-N,N-Dipropylamino-5-ethoxy-thiochroman,
3-N,N-Dipropylamino-5-ethoxy-chroman,
1-[2-(3-Indolyl)]-ethyl-2,6-dimethyl-piperidin,
1-{2-[3-(5-Carboxamido)indolyl}ethyl-2,6-dimethyl-piperidin,
5-Methoxy-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol (RU 24 924) oder
4-(N,N-Dipropyl)amino-6-methoxy-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol oder
4-[4-(N-1,2-Benzisothiazol-3-(2H)on-1,1-dioxido)]butylamino-6-meth oxy-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-hydrochlorid eingesetzt wird.
4. Kombination nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Komponente
A Ipsapiron, Gepiron, Buspiron,
4-(N,N-dipropyl)-amino-6-methoxy-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol,
2-[H-(1,4-benzodioxan-2-yl-methylamino)butyl]-1,2-benzisothiazol- 3(2H)-on-1,1-dioxid,
N,N-Dipropyl-5-carboxyamidotryptamin-3-(2-Dimethylaminoethyl)-1H-in dol-5-(N-methyl)methansulfonamid,
5-Methoxy-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol,
2-(N,N-Dipropylamino)-8-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
1-{2-[3-(5-carboxamido)]}ethyl-2,6-dimethylpiperidin, oder
3-N,N-Dipropylamino-5-hydroxy-thiochroman verwendet.
4-(N,N-dipropyl)-amino-6-methoxy-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol,
2-[H-(1,4-benzodioxan-2-yl-methylamino)butyl]-1,2-benzisothiazol- 3(2H)-on-1,1-dioxid,
N,N-Dipropyl-5-carboxyamidotryptamin-3-(2-Dimethylaminoethyl)-1H-in dol-5-(N-methyl)methansulfonamid,
5-Methoxy-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol,
2-(N,N-Dipropylamino)-8-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
1-{2-[3-(5-carboxamido)]}ethyl-2,6-dimethylpiperidin, oder
3-N,N-Dipropylamino-5-hydroxy-thiochroman verwendet.
5. Kombination nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als
Komponente B einen 4-Fluorphenylderivat der Formel
worin
R für eine Gruppe der Formel steht,
T für eine Gruppe der Formel steht,
worin
D Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder Phenyl bedeutet und
q für eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 steht und deren Salze verwendet.
R für eine Gruppe der Formel steht,
T für eine Gruppe der Formel steht,
worin
D Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder Phenyl bedeutet und
q für eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 steht und deren Salze verwendet.
6. Kombinationspräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
als Komponente B Pipamperon, Spiperon, Ketanserin, Pirenperin oder
Ritanserin einsetzt.
7. Kombinationspräparat nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet,
daß sie auf 1 Gewichtsteil der Komponente A 0,01 bis 100 Gewichtsteile der
Komponente B enthalten.
8. Verwendung der Kombinationen nach den Ansprüchen 1 bis 7 zur Behand
lung von cerebralen Ischämien.
9. Verwendung von Serotonin-agonistischen Wirkstoffen, die bei der Bindung
an 5-HT1A-Rezeptoren eine Bindungsstärke von kleiner als 10 000 nmol/l
aufweisen zur Verstärkung der neuroprotektiven Wirkung von Serotonin-
antagonistischen Wirkstoffen, die bei der Bindung an 5-HT₂-Rezeptoren eine
Bindungsstärke von kleiner als 1000 nmol/l aufweisen.
10. Verfahren zur Herstellung eines Kombinationspräparates nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß man die Einzelkomponenten in diese
aufhörende inerte Lösemittel auflöst und gegebenenfalls nach Abdampfen
des Lösemittels die Kombinationen in üblicher Weise mit Hilfsmitteln
vermischt.
Priority Applications (1)
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DE19904039631 DE4039631A1 (de) | 1990-12-12 | 1990-12-12 | Neuroprotektive kombination |
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DE19904039631 DE4039631A1 (de) | 1990-12-12 | 1990-12-12 | Neuroprotektive kombination |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
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DE4039631A1 true DE4039631A1 (de) | 1992-06-17 |
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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DE19904039631 Withdrawn DE4039631A1 (de) | 1990-12-12 | 1990-12-12 | Neuroprotektive kombination |
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