DE69435039T2 - Verwendung von thiazolidindionen zur vorbeugung oder verzögerung des auftretens des nichtinsulinabhängigen diabetes mellitus (niddm) - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Anzahl von Verbindungen, die bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der beeinträchtigten Glucosetoleranz zur Verhinderung oder Verzögerung des Auftretens des nicht insulinabhängigen Diabetes mellitus (NIDDM; „non insulin dependent diabetes mellitus") verwendet werden können. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist spezifischer eine Ausführungsform bestimmter bekannter Thiazolidindion-Derivate und verwandter Antihyperglykämika zur Verabreichung an einen Patienten, welche die Nüchterninsulinspiegel reduzieren und die normale Glucosetoleranz eines Patienten wiederherstellen, wobei sie folglich das Auftreten von NIDDM oder sich daraus ergebende Komplikationen verhindern oder verzögern.
  • HINTERGRUND
  • Diabetes stellt eine der prävalentesten chronischen Erkrankungen weltweit dar, die mit signifikanten persönlichen und finanziellen Kosten sowohl für Patienten und ihre Familien als auch für die Gesellschaft einhergehen. Es existieren verschiedene Diabetestypen mit distinkten Ätiologien und Pathogenesen. So stellt zum Beispiel Diabetes mellitus eine Störung des Kohlenhydratstoffwechsels dar, die durch Hyperglykämie und Glykosurie gekennzeichnet ist und auf eine inadäquate Produktion oder Verwertung von Insulin zurückzuführen ist.
  • Diabetes mellitus entwickelt sich häufig bei bestimmten Risikopopulationen, wobei zu einer derartigen Population Menschen mit beeinträchtigter Glucosetoleranz (IGT) zählen. Die beeinträchtigte Glucosetoleranz stellt einen Zustand intermediär zwischen manifestem nicht insulinabhängigem Diabetes mellitus und normaler Glucosetoleranz dar, wobei die postprandiale Glucoseantwort der betroffenen Person normabweichend ist, wie anhand der Plasmaglucosespiegel 2 Stunden postprandial bewertet wird. Diese beeinträchtigte Glucosetoleranz schreitet bei dieser Population zu einer bestimmten Form des Diabetes mellitus, spezifisch des nicht insulinabhängigen Diabetes mellitus (NIDDM), fort.
  • NIDDM oder anderweitig als Typ-II-Diabetes bezeichnet, stellt die Form des Diabetes mellitus dar, die prädominant bei Erwachsenen auftritt, bei denen eine adäquate Insulinproduktion zur Nutzung stattfindet, bei denen jedoch ein Defekt bei der insulinvermittelten Verwertung und Verstoffwechselung von Glucose in den peripheren Geweben vorliegt. Es wurde gezeigt, dass für einige Menschen mit Diabetes eine genetische Prädisposition zu einer Mutation in dem/den Gen(en) führt, das/die für Insulin und/oder den Insulinrezeptor und/oder den/die insulinvermittelten Signaltransduktionsfaktor(en) kodiert/kodieren, was zu unwirksamen Insulinwirkungen und/oder insulinvermittelten Wirkungen führt, wodurch die Verwertung oder die Verstoffwechselung von Glucose beeinträchtigt wird. Die Progression zu NIDDM in der Population mit beeinträchtigter Glucosetoleranz erfolgt bei einer Rate von 5% bis 10% der Fälle pro Jahr.
  • Bleibt NIDDM unbehandelt, so kann dies aufgrund einer kardiovaskulären Erkrankung und anderer diabetischer Komplikationen, einschließlich Retinopathie, Nephropathie und peripherer Neuropathie zur Mortalität führen. Über viele Jahre hinweg hat die Behandlung von NIDDM ein Programm beinhaltet, das auf die Senkung des Blutzuckers mit einer Kombination aus Diät und körperlichen Übungen abgezielt war. Als Alternative beinhaltete die Behandlung von NIDDM die Gabe oraler Hypoglykämika, wie zum Beispiel von Sulfonylharnstoffen allein oder in Kombination mit Insulininjektionen. In letzter Zeit wurde gezeigt, dass α-Glucosidase-Inhibitoren, wie zum Beispiel Acarbose, bei der Reduktion des postprandialen Blutglucoseanstiegs wirksam sind (Lefevre et al., Drugs 1992; 44: 29–38). In Europa und Kanada besteht eine andere, hauptsächlich bei adipösen Diabetikern eingesetzte Behandlung aus Metformin, einem Biguanid.
  • Was auf alle Fälle erforderlich ist, ist ein Verfahren zur Behandlung von Populationen mit beeinträchtigter Glucosetoleranz zur Verhinderung oder Verzögerung des Auftretens von NIDDM, um auf diese Weise eine Linderung der Symptome, eine Verbesserung der Lebensqualität, eine Prävention akuter und Langzeitkomplikationen, eine Reduktion der Mortalität und Behandlung von Begleiterkrankungen für diejenigen mit Risiko für NIDDM herbeizuführen. Die Verfahren zur Verwendung der offenbarten Verbindungen zur Behandlung der Populationen mit beeinträchtigter Glucosetoleranz zur Verhinderung oder Verzögerung des Auftretens von NIDDM, wie hierin gelehrt, entsprechen diesen Zielsetzungen.
  • Zur praktischen Ausführung der vorliegenden Erfindung nützliche Verbindungen und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sind bekannt. Einige dieser Verbindungen sind in WO 91/07107 ; WO 92/02520 ; WO 94/01433 ; WO 89/08651 ; JP Kokai 69383/92 ; US-Patenten Nr. 4287200 ; 4340605 ; 4438141 ; 4444779 ; 4461902 ; 4572912 ; 4687777 ; 4703052 ; 4725610 ; 4873255 ; 4897393 ; 4897405 ; 4918091 ; 4948900 ; 5002953 ; 5061717 ; 5120754 ; 5132317 ; 5194443 ; 5223522 ; 5232925 ; und 5260445 offenbart. Die in diesen Veröffentlichungen offenbarten aktiven Verbindungen sind als Therapeutika zur Behandlung von Diabetes, Hyperglykämie, Hypercholesterinämie und Hyperlipidämie nützlich. Die Offenbarung dieser Veröffentlichungen ist hierin unter Verweis insbesondere in Bezug auf die hierin offenbarten aktiven Verbindungen und Verfahren zur Herstellung davon inkorporiert. Diese erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Behandlung der beeinträchtigten Glucosetoleranz (IGI) zur Verhinderung oder Verzögerung des Auftretens von NIDDM und sich daraus ergebenden Komplikationen nützlich.
  • Fujita et al., Diabetes (1983), 32/9, S. 804–810, offenbaren die Verabreichung eines Thiazolidindions, Ciglitazon, an Beaglehunde in einer Studie, in der etabliert wurde, dass diese Verbindung die Erhöhung der Blutglucosespiegel aufhält; die Autoren folgern daraus, dass Ciglitazon ein Potential in der Behandlung von adipösen und/oder an Typ-II-Diabetes leidenden Patienten aufweist.
  • Iwamoto et al., Diabetes Care (1991), Vol. 14, Nr. 11, S. 1083–1086 und Fujiwara et al., Diabetes (1998), Vol. 37, Nr. 11, S. 1549–1558 offenbaren die Wirksamkeit von Troglitazon (CS-045) bei der Verbesserung der Glucosetoleranz und Insulinantwort bei Patienten mit NIDDM.
  • Ikeda et al., Arzneimittelforschung/Drug Research (1990), Vol. 40(1), Nr. 2, S. 156–162 offenbaren, dass auf der Basis der an verschiedenen Tiermodellen durchgeführten Tests, Pioglitazon die Erhöhungen der Blutgluosespiegel verhindern kann, was es in der Behandlung von adipösen und/oder an NIDDM leidenden Patienten von potenziellem Nutzen macht.
  • In den vorstehend identifizierten Literaturhinweisen liegt keine Offenbarung hinsichtlich der in dieser vorliegenden Anmeldung identifizierten Anwendung der Verbindungen in der Behandlung von Populationen mit einer beeinträchtigten Glucosetoleranz zur Verhinderung oder Verzögerung des Auftretens von NIDDM und sich daraus ergebenden Komplikationen vor.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung der Verwendung verschiedener bekannter Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der beeinträchtigten Glucosetoleranz zur Verhinderung oder Verzögerung des Auftretens von NIDDM. Es ist bekannt, dass Menschen mit beeinträchtigter Glucosetoleranz eine viel höhere Progressionsrate zu NIDDM als Menschen mit normaler Glucosetoleranz aufweisen, Saad, et al., New Engl. J. Med. 1988; 319: 1500–1506. Wenn die beeinträchtigte Glucosetoleranz normalisiert werden kann, ist es möglich, dass die Progression zu NIDDM in dieser Population verzögert oder verhindert wird.
  • Für die praktische Ausführung der vorliegenden Erfindung nützliche Verbindungen reduzieren die Nüchterninsulinspiegel, verbessern die Insulinsensitivität und bringen bei vielen Menschen die Glucosetoleranz in den Normalbereich zurück Als Mittel mit den vorstehenden Wirkungen (bei der Wiederherstellung der Glucosetoleranz) erweisen sich die Verbindungen der folgenden Formeln bei der prophylaktischen Behandlung von Menschen zur Verhinderung oder Verzögerung des Auftretens von NIDDM als nützlich.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demzufolge die Verwendung von Verbindungen der Formel II, wie nachstehend definiert, bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der beeinträchtigten Glucosetoleranz zur Verhinderung oder Verzögerung des Auftretens von nicht insulinabhängigem Diabetes mellitus:
    Figure 00030001
    worin R11 Folgendes darstellt: eine substituierte oder nicht substituierte Alkyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl-, Phenylalkyl-, Phenyl- oder aromatische Acylgruppe, eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Heteroatom(e) einschließt, das/die aus der Gruppe ausgewählt ist/sind, bestehend aus Stickstoff Sauerstoff und Schwefel, oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00030002
    worin R13 und R14 gleich oder verschieden sind und jedes ein niederes Alkyl darstellt oder R13 und R14 entweder direkt miteinander kombiniert sind oder durch ein Heteroatom unterbrochen sind, das aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Stickstoff Sauerstoff und Schwefel zur Bildung eines 5- oder 6-gliedrigen Rings;
    worin R12 eine Bindung oder eine niedere Alkylengruppe bedeutet; und
    worin L1 und L2 gleich oder verschieden sind und jedes Wasserstoff oder ein niederes Alkyl darstellt oder L1 und L2 zur Bildung einer Alkylengruppe oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon kombiniert sind.
  • Unter Bezugnahme auf die allgemeine Formel II können die Substituenten jedwede von 1 bis 3 darstellen, die aus Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkoxy, Halogen, Alkyl oder Hydroxy ausgewählt sind, die aromatische Acylgruppe kann Benzoyl und Naphthoyl darstellen. Die Alkylgruppe R11 kann ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl aus 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en), wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl und n-Decyl, darstellen; die Cycloalkylgruppe R11 kann eine Cycloalkylgruppe von 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, darstellen; und die Phenylalkylgruppe R11 kann eine Phenylalkylgruppe von 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Benzyl und Phenethyl, darstellen. Als Beispiele der heterocyclischen Gruppe R11 können 5- oder 6-gliedrige Gruppen erwähnt werden, die jeweils 1 oder 2 Heteroatom(e) einschließen, das/die aus Stickstoff Sauerstoff und Schwefel, wie zum Beispiel Pyridyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl usw., ausgewählt ist/sind. Wenn R11
    Figure 00040001
    darstellt, können die niederen Alkyle R13 und R14 jeweils ein niederes Alkyl von 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl und n-Butyl, darstellen. Wenn R13 und R14 zur Bildung einer 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe mit dem benachbarten N-Atom zusammengenommen kombiniert werden, kann diese heterocyclische Gruppe weiter ein Heteroatom einschließen, das aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wie durch Piperidino, Morpholino, Pyrrolidino und Piperazino erläutert, ausgewählt ist.
  • Die niedere Alkylengruppe R12 kann 1 bis 3 Kohlenstoffatom(e) enthalten und kann folglich zum Beispiel Methylen, Ethylen oder Trimethylen darstellen. Die Bindung R12 entspricht dem Symbol „-", „." oder dergleichen, das in chemischen Strukturformeln verwendet wird.
  • Spezifische Beispiele von erfindungsgemäß nützlichen Verbindungen werden in der folgenden Auflistung angegeben:
    5-[4-[(1-Methylcyclohexyl)methoxy]benzyl]thiadiazolidin-2,4-dion (Ciglitazon); und
    5-[4-[2-(5-Ethylpyridin-2-yl)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Pioglitazon).
  • Wie hierin definiert, versteht man unter „Komplikationen von NIDDM" kardiovaskuläre Komplikationen oder mehrere der Stoffwechsel- und Kreislaufstörungen, die mit Hyperglykämie, wie z. B. Insulinresistenz, Hyperinsulinämie und/oder Hyperproinsulinämie, verzögerter Insulinausschüttung, Dyslipidämie, Retinopathie, peripherer Neuropathie, Nephropathie und Hypertonie, einhergehen.
  • Die Verbindungen der Formel (II) sind ferner zur Bildung pharmazeutisch verträglicher Basensalze fähig.
  • Die Verbindungen der Formel (II) sind zur Bildung von pharmazeutisch verträglichen Säureaddition- und/oder Basensalzen fähig. Alle diese Formen fallen in den Umfang der vorliegenden Erfindung.
  • Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze von den Verbindungen der Formel (II) schließen folgende ein: Salze, die sich aus nicht toxischen anorganischen Sauren herleiten, wie zum Beispiel Salz-, Salpeter-, Phosphor-, Schwefel-, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Fluorwasserstoff- und phosphorige Säure und dergleichen, ebenso wie die Salze, die sich aus nicht toxischen organischen Säuren herleiten, wie zum Beispiel aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierten Alkansäuren, Hydroxyalkansäuren, Alkandisäuren, aromatischen Säuren, aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren usw. Derartige Salze schließen folglich Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Nitrat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Trifluoracetat, Propionat, Caprylat, Isobutyrat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Mandelat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Phthalat, Benzensulfonat, Toluensulfonat, Phenylacetat, Citrat, Lactat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat und dergleichen ein. Auch in Betracht gezogen werden Salze von Aminosäuren, wie zum Beispiel Arginat und dergleichen und Gluconat, Galacturonat, n-Methylglucamin (siehe zum Beispiel Berge S.M., et al., „Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 1977; 66: 1–19).
  • Die Säureadditionssalze von den basischen Verbindungen werden durch Inkontaktbringen der freien Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Saure zur Herstellung des Salzes auf die übliche Weise hergestellt. Die freie Basenform kann durch Inkontaktbringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf die übliche Weise oder wie vorstehend regeneriert werden. Die freien Basenformen unterscheiden sich etwas von ihren respektiven Salzformen hinsichtlich bestimmter physikalischer Eigenschaften, wie zum Beispiel Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, anderweitig entsprechen die Salze jedoch ihren respektiven freien Basen für die erfindungsgemäßen Zwecke.
  • Pharmazeutisch verträgliche Basenadditionssalze werden mit Metallen oder Aminen, wie zum Beispiel Alkali- und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen, gebildet. Beispiele von als Kationen verwendeten Metallen stellen Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und dergleichen dar. Beispiele geeigneter Amine stellen N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Dicyclohexylamin, Ethylendiamin, N-Methylglucamin und Procain dar (siehe zum Beispiel Berge S.M., et al., „Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 1977; 66: 1–19).
  • Die Basenadditionssalze von sauren Verbindungen werden durch Inkontaktbringen der freien Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base zur Herstellung des Salzes auf die übliche Weise hergestellt. Die freie Säureform kann durch Inkontaktbringen der Salzform mit einer Saure und Isolieren der freien Saure auf die übliche Weise oder wie vorstehend regeneriert werden. Die freien Säureformen unterscheiden sich etwas von ihren respektiven Salzformen hinsichtlich bestimmter physikalischer Eigenschaften, wie zum Beispiel der Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, anderweitig entsprechen die Salze jedoch ihren respektiven freien Sauren für die erfindungsgemäßen Zwecke.
  • Bestimmte der erfindungsgemäßen Verbindungen können in nicht solvatisierten Formen ebenso wie in solvatisierten Formen, einschließlich in hydratisierten Formen existieren. Im Allgemeinen entsprechen die solvatisierten Formen, einschließlich der hydratisierten Formen, den nicht solvatisierten Formen, und es ist beabsichtigt, dass sie in den Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen werden sollen. Bestimmte der erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ein Chiralitätszentrum oder mehr Chiralitätszentren, und jedes Zentrum kann in verschiedenen Konfigurationen existieren. Die Verbindungen können deshalb Stereoisomere bilden. Obwohl diese alle hierin durch eine begrenzte Anzahl von Molekularformeln dargestellt sind, schließt die vorliegende Erfindung die Verwendung von sowohl den individuellen, isolierten Isomeren als auch Gemischen, einschließlich Racematen davon ein. Wenn stereospezifische Syntheseverfahren eingesetzt werden oder optisch aktive Verbindungen als Ausgangsmaterialien bei der Herstellung der Verbindungen eingesetzt werden, können individuelle Isomere direkt hergestellt werden; wenn andererseits ein Gemisch von Isomeren hergestellt wird, können die individuellen Isomere durch übliche Trennungsverfahren erhalten werden, oder das Gemisch kann so wie es ist, ohne Trennung, verwendet werden.
  • Der Thiazolidenteil von der Verbindung der Formel (II) kann überdies in der Form tautomerer Isomere existieren. Alle Tautomere sind durch die Formel (II) dargestellt, und es ist beabsichtigt, dass sie einen Teil der vorliegenden Erfindung bilden.
  • Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den erfindungsgemäßen Verbindungen können pharmazeutisch verträgliche Träger entweder fest oder flüssig sein. Präparate in fester Form schließen Pulver, Tabletten, Dragees, Kapseln, Cachets, Suppositorien und dispergierbare Granulate ein. Bin fester Träger kann eine oder mehr Substanz(en) darstellen, die auch als Verdünnungsmittel, Geschmacksstoffe, Bindungsmittel, Konservierungsmittel, Tablettenzerfallsmittel oder ein Einhüllungsmaterial wirken kann/können.
  • In Pulvern stellt der Träger einen fein verteilten Feststoff dar, der sich in einem Gemisch mit dem fein verteilten Wirkstoff befindet.
  • In Tabletten wird der Wirkstoff mit dem die notwendigen Bindungseigenschaften in geeigneten Proportionen aufweisenden Träger gemischt und in die gewünschte Form und Größe kompaktiert.
  • Die Pulver und Tabletten enthalten bevorzugt von fünf oder zehn bis ca. siebzig Prozent des Wirkstoffs. Geeignete Träger stellen Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talcum, Zucker, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrig schmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen dar. Es ist beabsichtigt, dass der Begriff „Präparat" die Formulierung des Wirkstoffs mit dem Einhüllungsmaterial als einen Träger einschließen soll, wobei eine Kapsel bereitgestellt wird, worin der Wirkstoff oder ohne andere Träger, von einem Träger umgeben ist, der folglich in Assoziation mit ihm steht. Auf ähnliche Weise sind Cachets und Lutschtabletten eingeschlossen. Tabletten, Pulver, Kapseln, Dragees, Cachets und Lutschtabletten können als zur oralen Verabreichung geeignete feste Arzneiformen angewendet werden.
  • Zur Herstellung von Suppositorien wird ein niedrig schmelzendes Wachs, wie zum Beispiel ein Gemisch am Fettsäureglyzeriden oder Kakaobutter, zuerst geschmolzen und der Wirkstoff wird, zum Beispiel durch Rühren, homogen darin dispergiert. Das geschmolzene homogene Gemisch wird dann in Formen einer zweckmäßigen Größe gegossen, abkühlen und dadurch verfestigen lassen.
  • Präparate in flüssiger Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, wie zum Beispiel Wasser oder wässrige Propylenglykol-Lösungen ein. Flüssigpräparate zur parenteralen Injektion können in Lösung in wässriger Polyethylenglykol-Lösung formuliert werden.
  • Zur oralen Anwendung geeignete wässrige Lösungen können gegebenenfalls durch Auflösen des Wirkstoffs in Wasser und Zufügen geeigneter Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Stabilisierungs- und Verdickungsmittel hergestellt werden.
  • Zur oralen Anwendung geeignete wässrige Suspensionen können durch Dispergieren des fein verteilten Wirkstoffs in Wasser mit viskosem Material, wie zum Beispiel natürlichen oder synthetischen Gummis, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen weithin bekannten Suspensionsmitteln hergestellt werden.
  • Auch eingeschlossen sind Präparate in fester Form, die kurz vor Gebrauch in Präparate in flüssiger Form zur oralen Verabreichung umgewandelt werden sollen. Solche Flüssigformen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein.
  • Diese Präparate können zusätzlich zum Wirkstoff, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßmittel, Dispergiermittel, Verdickungsmittel, Lösungsvermittler und dergleichen enthalten.
  • Das pharmazeutische Präparat liegt bevorzugt in Unit-Arzneiform („unit dosage form") vor. In dieser Form wird das Präparat in Unit-Dosen („unit doses"), die die entsprechenden Mengen des Wirkstoffs enthalten, unterteilt. Die Unit-Arzneiform kann ein verpacktes Präparat darstellen, wobei die Packung diskrete Mengen des Präparats enthält, wie zum Beispiel abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Durchstichfläschchen oder Ampullen. Die Unit-Arzneiform kann auch eine Kapsel, eine Tablette, ein Cachet oder selbst eine Lutschtablette darstellen oder sie kann die entsprechende Anzahl von jedweden von diesen in verpackter Form darstellen.
  • Die Menge des Wirkstoffs in einem Unit-Dosis-Präparat kann von 0,1 mg bis 100 mg, bevorzugt 0,5 mg bis 100 mg gemäß der entsprechenden Applikation und der Potenz des Wirkstoffs variiert oder angepasst werden. Die Zusammensetzung kann gegebenenfalls auch andere kompatible Therapeutika enthalten.
  • Bei therapeutischer Anwendung in der Behandlung von Risikopopulationen, wie zum Beispiel denjenigen mit beeinträchtigter Glucosetoleranz, zur Verhinderung oder Verzögerung des Auftretens von NIDDM und daraus entstehenden Komplikationen, werden die in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Verfahren verwendeten Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger in der Initialdosierung von ca. 0,01 mg bis ca. 20 mg pro Kilogramm täglich verabreicht. Ein Tagesdosisbereich von ca. 0,01 mg bis ca. 10 mg pro Kilogramm ist bevorzugt. Die Dosierungen können jedoch abhängig von den Bedürfnissen des Patienten, dem Schweregrad der zu behandelnden Erkrankung und der eingesetzten Verbindung variiert werden. Die Ermittlung der richtigen Dosierung für eine bestimmte Situation liegt im Rahmen der Fähigkeiten des Fachmanns. Die Behandlung wird im Allgemeinen mit kleineren Dosierungen, die geringer als die optimale Dosis der Verbindung sind, eingeleitet. Danach wird die Dosierung in kleinen Inkrementen gesteigert, bis die optimale Wirkung unter den gegebenen Umständen erreicht ist. Aus Zweckmäßigkeitsgründen kann die tägliche Gesamtdosierung falls gewünscht aufgeteilt und in Portionen über den Tag verteilt verabreicht werden.

Claims (3)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel (II), wie nachstehend definiert, bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der beeinträchtigten Glucosetoleranz zur Verhinderung oder Verzögerung des Auftretens des nicht insulinabhängigen Diabetes mellitus:
    Figure 00080001
    worin R11 Folgendes darstellt: eine substituierte oder nicht substituierte Alkyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl-, Phenylalkyl-, Phenyl- oder aromatische Acylgruppe, eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Heteroatom(e) einschließt, das/die aus der Gruppe ausgewählt ist/sind, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00080002
    worin R13 und R14 gleich oder verschieden sind und jedes ein niederes Alkyl darstellt oder R13 und R14 entweder direkt miteinander kombiniert sind oder durch ein Heteroatom unterbrochen sind, das aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Stickstoff Sauerstoff und Schwefel zur Bildung eines 5- oder 6-gliedrigen Rings; worin R12 eine Bindung oder eine niedere Alkylengruppe bedeutet; und worin L1 und L2 gleich oder verschieden sind und jedes Wasserstoff oder ein niederes Alkyl darstellt oder L1 und L2 zur Bildung einer Alkylengruppe oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon kombiniert sind.
  2. Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung der Formel (II), worin die Verbindung 5-[4-[-2-(5-Ethylpyridin-2-yl)ethoxy]benzyl]thiadiazolidin-2,4-dion (Pioglitazon) darstellt.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung der Formel (II), worin die Verbindung 5-[4-[(1-Methylcyclohexyl)methoxy]benzyl]thiadiazolidin-2,4-dion (Ciglitazon) darstellt.
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